NAUČNOM VEĆU MEDICINSKOG FAKULTETA
UNIVERZITETA U BEOGRADU
IZVEŠTAJ KOMISIJE ZA OCENU I ODBRANU URAĐENE DOKTORSKE DISERTACIJE
Na sednici Naučnog veća Medicinskog fakulteta u Beogradu, održanoj dana 07.05.2015.
godine, broj 4600/14, imenovana je komisija za ocenu završene doktorske disertacije pod
naslovom:
ZNAČAJ IZBORA RESEKCIONIH PROCEDURA U LEČENJU KARCINOMA
VATEROVE PAPILE U Tis, T1 i T2 STADIJUMU
kandidata mr sci med dr Slavenka Ostojića, zaposlenog na Klinici za digestivnu hirurgiju u
Kliničkom Centru Srbije u Beogradu. Mentor je Prof. dr Srbislav Knežević, hirurg.
Komisija za ocenu završene doktorske disertacije imenovana je u sastavu:
1. Akademik Prof. dr Predrag Peško, redovni profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu
2. Prof. dr Dragoljub Bilanović, redovni profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu
3.  Prof. dr Vladimir Jurišić, redovni profesor FMN u Kragujevcu
Na osnovu analize priložene doktorske disertacije, komisija za ocenu završene doktorske
disertacije jednoglasno podnosi Naučnom veću Medicnskog fakulteta sledeći
IZVEŠTAJ
A) Prikaz sadržaja doktorske disertacije
Doktorska disertacija mr sci med  Dr Slavenka Ostojića napisana je na 131 strane i podeljena je
na sledeća poglavlja: uvod, ciljevi rada, ispitanici i metode, rezultati, diskusija, zaključci i
literatura. U disertaciji se nalazi ukupno 28 slika, 7 tabela i 12 grafikona. Doktorska disertacija
sadrži sažetak na srpskom i engleskom jeziku, biografiju kandidata, podatke o komisiji i spisak
skraćenica korišćenih u tekstu.
U uvodu su prikazani aktuelni epidemiološki podaci o učestalosti karcinoma Vaterove papile.
Istaknuto je specifično biološko ponašanje ovih tumora koje ih bitno razlikuje od karcinoma
glave pankreasa i završnog holedohusa. Predstavljeni su anatomski i fiziološki podaci koji imaju
klinički značaj u hirurškom lečenju tumora papile Vateri. Istaknuti su genetski faktori i objašnjeni
do sada poznati histogenetski mehanizmi u nastanku karcinoma. Navedeni su histološki subtipovi
karcinoma i povezanost karcinoma papile sa drugima malignitetima u digestivnom traktu.
Detaljno su opisani retki tumori papile Vateri. Predstavljene su savremene dijagnostičke
procedure u otkrivanju tumora i aktuelne klasifikacije tumora. Precizno su objašnjenje metode
savremenog hirurškog lečenja karcinoma papile Vateri, dileme i kontroverze u izboru optimalne
hirurške procedure i ukazano na postoperativne komplikacije. Dat je dosadašnji pregled literature
u vezi sa izborom racionalne hirurške procedure u lečenju ovih karcinoma u ranim stadijumima.
Ciljevi rada su precizno definisani. Sastoje se u identifikaciji faktora dugogodišnjeg
preživljavanja nakon resekcije karcinoma papile, i na osnovu tih  rezultata predlog kriterijuma za
izbor najadekvatnije operativne procedure. Da bi se to postiglo neophodno je odrediti kliničko
patološke karakteristike ampularnih karcinoma, uporediti intra i postoperativne podatke za
duodenopankreatektomiju i lokalnu resekciju, ispitati povezanost postoperativnog morbiditeta i
intrahospitalnog mortaliteta sa vrstom  sprovedene resekcione procedure, utvrditi učestalost i
vreme javljanja lokalnog ili sistemskog recidiva. Na kraju analizirati povezanost između  vrste
resekcionih procedura i dužine preživljavanja  pacijenata.
U poglavlju Ispitanici i metode navedeno je da je studija obuhvatila pacijente operisane u
periodu od 01.01.1999. godine do 31.12.2008.godine. na Klinici za digestivnu hirurgiju - Prva
hirurška klinika, Kliničkog Centra Srbije. Jasno su navedeni precizni kriterijumi za uključivanje
pacijenata u istraživanje kao i kriterijumi po kojima su pacijenti isključeni iz studije. Studija je
prethodno prezentovana i dobila dozvolu od Etičkog komiteta Medicinskog fakulteta i Kliničkog
centra Srbije.
Navedeno je da je analizirano 109 pacijenata koji su bili podeljeni u dve grupe na osnovu vrste
sprovede operativne procedure : Lokalna resekcija, (rađena u stadijumu tumora Tis/, T1/T2);
Duodenopankreatektomija, sprovedena u stadijumima Tis, T1/T2 i T3/T4.
Podaci za ovo istraživanje dobijeni su analizom rezultata laboratorijskih ispitivanja,
preoperativnih kliničkih pregleda, nalaza iz operativnih listi i nalaza histoloških ispitivanja .
Analiza je rađena na osnovu elektronske baze podataka koja je prospektivno popunjavana od
Januara 1998. godine i uključivala je preoperativne,intraoperativne i postoperativne parametre.
Analizirani su prognostički faktori za nastanak recidiva i faktori dugoročnog preživljavanja.
Podaci o preživljavanju i kvalitetu života dobijeni su najčešće u direktnim kontaktima sa
pacijentima lično ili sa članovima njihovih porodica. Preživljavanje je proveravano i u
evidencijama matičnih službi po mestu boravka kada nije bio moguć lični kontakt.
U poglavlju Rezultati detaljno su opisani i jasno predstavljeni svi dobijeni rezultati.
Diskusija je napisana jasno i pregledno, uz prikaz podataka drugih istraživanja sa uporednim
pregledom dobijenih rezultata ove doktorske disertacije.
Zaključci sažeto prikazuju najvažnije nalaze koji su proistekli iz rezultata istraživanja.
Korišćena literatura sadrži spisak od 152 reference.
B) Kratak opis postignutih rezultata
Ovo istraživanje je pokazalo da je od 109 pacijenata sa karcinomom, DP urađena kod 83
pacijenta, dok je LR sprovedena kod 26. Prosečna starost u grupi LR je 66 godina a kod DP 60
sto je bilo značajno više. Veličina tumora je bila značajno veća u DP grupi nego u LR grupi
(26 vs 17mm) . Opstruktivna žutica je dominantni simptom, i češće zastupljena u grupi sa DP u
odnosu na LR. Kod 9-14% pacijenata nije bilo specifičnih tegoba i bolest je slučajno otkrivena
rutinskim endoskopskim pregledom. Invazija tumora u limfne čvorove bila je značajno češća u
grupi sa DP u odnosu na LR (56,6% vs 15,3%). Perineuralna i vaskularna invazija je značajno
izraženija u grupi pacijenata sa DP. Nije bilo značajne razlike u stepenu diferencijacije tumora
izmedju dve ispitivane grupe. Najveći broj pacijenata je imao dobro diferentovan G1 i srednje
diferentovan tumor G2, više od 80%. Pozitivna hirurška margina je bila češće prisutna u
LR(15,3%) grupi nego u DP grupi(2,40%). Recidiv bolesti se češće javljao nakon LR (23,1%)
nego kod bolesnika sa DP (4,8%).
Opšti morbiditet nakon DP (33.7%) i LR (7.7%) bio je statistički značajno različit. Specifične
postoperativne komplikacije su se javljale češće češće u DP grupi nego u LR grupi. Incidenca
pankreasnih fistula je bila viša kod pacijenata sa DP (31.3%) u poređenju sa LR (0%) . Pojava
bilijarne fistule se statistički nije značajno razlikovala između dve grupe (DP 3,6% vs LR 7,7%.
Krvarenje i abdominalni absces su češće registrovani kod DP (15,7% i 18%) nego kod LR (0%).
Obzirom na vrstu operacije odloženo gastrično pražnjenje registrovano je samo u DP grupi kod
16,8%pacijenata. Srednje vreme ostajanja u bolnici bilo je kraće kod bolesnika sa LR (8 dana)
nego DP (13 dana).
Bolesnici operisani u ranom stadijumu T1/T2 su značajno duže živeli nego pacijenti u T3/T4
(71,24 vs 38,44 meseci). Pacijenti kod kojih nije bila prisutna tumorska invazija u limfne noduse
su značajno duže živeli u poređenju sa pacijentima sa limfo-nodalnom invazijom (74,89 vs 39,10
meseci). Operisani bolesnici bez tumorske invazije na resekcionoj margini R0 su imali značajno
duže preživljavanje nego pacijenti kod kojih je histološki potvrđena tumorska infiltracija na liniji
resekcije R1 (61,59 vs 31,38 mesec). Prisutna perineuralna invazija (31,11meseci vs 66,84),
limfatička (41,67vs75,64) i vaskularna invazija(33,30 vs 69,03; ) takođe je značajno uticala na
kraće vreme ukupnog preživljavanja. Poređenjem pacijenata sa dobro i slabo diferentovanim
tumorima G1/G3 (65,08 vs 39,15meseci) potvrđena je statistički značajna razlika u dužini
ukupnog preživljavanja;  Pacijenti kod kojih je sprovedena DP živeli su duže od pacijenata sa LR
( 76,91 vs 62,88 meseci) ali ova razlika nije bila statistički značajna;
Nije postojala statistički značajna razlika u dužini preživljavanja (srednja vrednost) među
bolesnicima u stadijumu T1/T2 koji su tretirani DP i LR (76,35vs74,21mesec. )
U N1 stadijumu pacijenti sa DP su značajno duže živeli od pacijenata tretiranih LR (49,67 vs
28,68 meseci. Pacijenti sa tumorskom invazijom na liniji resekcije –R1 su znatno kraće živeli u
odnosu na R0, ali nije bilo značajne razlike u ovoj grupi između dve operativne procedure
( 45,67vs 36,91mesec;)
U stadijumu T1/T2 recidiv je potvrđen kod 4,0% pacijenta sa DP i kod 23,07 % pacijenata sa
LR. U N0 stadijumu nije bilo statistički značajne razlike u pojavi recidiva između dve ispitivane
grupe(5,55% vs13,76%). Ali, u grupi sa pozitivnim limfnim čvorovima -N1, recidiv se značajno
češće javljao nakon LR u odnosu na DP (75,0% vs 4,25%). Analizom pojave recidiva kod
pacijenata sa pozitivnim resekcionim marginama - R1 utvrđeno je da se recidiv značajno češće
javljao kod pacijenata nakon LR (75% vs20%).
B) Uporedna analiza doktorske disertacije sa rezultatima iz literature
Poređenjem preživljavanja, srednjeg i petogodišnjeg, među pacijentima u ranom stadijumu T1/T2
i u stadijumu T3/T4 , a koji su tretirani DP, utvrđeno je da su pacijenti u ranim stadijumima
ukupno duže živeli i imali značajno duže petogodišnje preživljavanje (64% vs12%). U stadijumu
T1/T2 nije bilo značajne razlike u petogodišnjem preživljavanju između dve grupe
DP 64% vs LR 58%.
U stadijumu T1/T2 recidiv se javio znatno ćešće nakon LR 23,07% a kod pacijenta sa DP u 4%
operisanih, što je bilo statistički značajno (p=0,022).
U studiji Wintera i Camerona ukupno 5-godišnje preživljavanje za pacijente sa pT1
adenokarcinomom je bilo procenjeno na 62%, dok za pacijente sa pT2  ukupno 5-godišnje
preživljavanje pada na 55%. Patološka istraživanja su pokazala da 17% ispitanika sa pT1
adenokarcinomom  ima pozitivne limfne čvorove (pN1a), dok su 11% imali 2 ili više pozitivnih
limpfnih čvorova (pN1b). Barauskas u svojoj studiji navodi  da je u stadijumu T1/2  petogodišnje
preživljavanje pacijenata 92,3%, dok je stopa preživljavanja 43% kod pacijenata sa
uznapredovalom bolešću T3/4.Zanimljivi su podaci Cartera  za visoko rizične bolesnike, sa
definisanim ranim stadijumom tumora (pT1), kod kojih je sprovedena LR, dobro i umereno
diferentovanih (G1/2) karcinoma i koji pokazuju  redukovane komplikacije, sa ratama
preživljavanja sličnim ili boljim od onih sa pankreatoduodenektomijom.
Studije o lokalnim resekcijama pT1 karcinoma ampule su uglavnom epizodične i nepristrasni
stavovi sa značajno velikim brojem komparabilnih slučajeva još nedostaju, jer je DP prihvaćen
standard u operativnoj proceduri svih resektabilnih karcinoma papile Vateri.
Do pre 20 godina DP je bila povezana sa stopama mortaliteta  od 20% do 30%. Usavršavanjem
hirurške tehnike i postoperativnog monitoringa danas je mortalitet u velikim centrima 2 – 5 %.
Zanimljivo je zapažanje Di Georgia koji se citira u ovoj tezi da je mortalitet kod pacijenata koji
su podvrgnuti DP pre 1992.godine bio 23%, a kod  pacijenata operisanih nakon 2000.godine je
bio 0%. Za pacijente koji su podvrgnuti LR smrtnost u njegovoj studiji je bila 3,0% .
Klempnauer u studiji koja je trajala od 1971. do 1995. godine nalazi da je bolnički mortalitet
iznosio 9,6% u prvoj dekadi. Medjutim,u poslednjoj dekadi mortalitet pada na 5,6%. Najčešći
razlozi smrti su bili sepsa i MOF kod svih, osim kod jednog pacijenta koji je umro zbog
masivnog krvarenja. Osnovni uzrok sepse je bila insuficijencija pankreasne anastomoze
Uprkos visokoj stopi resektabilnosti i povoljnom biološkom ponašanju, približno 40% ukupno
operisanih ampularnih karcinoma recidivira. Kada se analizira ponovna pojava bolesti nakon LR,
različite studije prikazuju stope recidiva od 25 do 45%, u intervalu od 16 do 35 meseci
Postoji vrlo malo studija u literaturi koje su se fokusirale na recidiv karcinoma Vaterove ampule
nakon hirurške resekcije, i pored činjenice da to ima veliki uticaj na konačan ishod. Park  tvrdi da
su metastaze u limfnim nodusima najznačajniji faktor rizika za ponovno javljanje bolesti nakon
kurative resekcije. Branum i saradnici su prikazali da 6 od 8 pacijenata dobije recidiv nakon
lokalne ampulektomije . Lindell i saradnici su pokazali da se lokalni recidiv dijagnostikuje kod
22% pacijenata naon DP i kod 80% pacijenata nakon LR.Cameron navodi 20% recidiva nakon
lokalne resekcije kod pacijenata koji su naknadno mogli biti lečeni DP . Feng i sar. nalaze recidiv
kod 48% pacijenata nakon LR. Od pet pacijenata u studiji Spertija tri su dobila lokalni recidiv.
Međjutim, Carter u svojoj studiji prikazuje rezultate lečenja LR bez recidiva i stope
dugogodišnjeg preživljavanja komparabilne sa DP.
U ovoj studiji kandidat navodi da se recidiv javio kod 23,07% (6/26) pacijenata nakon LR u
stadijumu T1/T2. U DP grupi, u stadijumu T1/T2, recidiv se javio kod 4% (2/50). Kod bolesnika
sa DP u stadijumu T3/T4 recidiv se razvio kod 6,06% (2/33) operisanih, i kod ovih pacijenata je
na ponovnoj operaciji nađen sistemski recidiv i naknadno su tretirani samo simptomatskom th.
Karcinom porekla Vaterove papile je povezan sa dobrom prognozom posle resekcije.
Petogodišnje preživljavanje je 40% do 65%, što je mnogo bolje nego kod karcinoma distalnog
holedohusa (25-27%)  ili  karcinoma glave pankreasa  (12 do 15%) .Carter tvrdi da stope
petogodišnjeg preživljavanja nakon LR prilaze stopama preživljavanja posle DP. On prikazuje
pacijenta u stadijmu TNM IV koji je preživeo 190 meseci, bez progresije bolesti, sa histološki
dokazanim adenokarcinomom ampule, kao i pozitivnim limfnim čvorovima u blizini aorte i
mezenterijuma tankog creva. Lindell i saradnici su pokazali da je 5-godišnje preživljavanje nakon
DP za ampularne karcinome 35%, dok je kod LR samo 10% . U studiji Fenga stopa 5-godišnjeg
preživljavanja je u grupi DP bila 53,5%, a u LR grupi 48.0%, i nije bilo značajne razlike među
grupama. Barauskas navodi opšte preživljavanje od 92% u ranim stadijumima bolesti (T1/T2) .
Qiao prikazuje stope ukupnog preživljavanja nakon  3, 5 i 10 godina koje su iznosile  46%, 43% i
35%.Zanimljivo je zapažanje Klempnauera koji tvrdi da u koliko je pacijent preživeo pet godina
nakon resekcije, šansa da preživi još 5 godina iznosi 83%.De Castro nalazi  5-godišnje
preživljavanje od 75% posle primarno rađene LR. Opšte 5-godišnje preživljavanje posle DP kod
adenoma i adenokarcinoma u njegovoj studiji je 86% i 38% [148].U grupi LR pacijenata Klein
nalazi 44% operisanih koji su preživel 5 godina, dok je ukupno petogodišnje preživljavanje u DP
grupi bilo 73% [149]. Di Georgio prkazuje zvanične stope petogodišnjeg preživljavanja od 64,6%
nakon DP. Ovi rezultati se slažu sa velikom serijom Begera  i potvrđeni su drugom većim
studijom Howe-a  koja je pokazala da resekcija, negativne linije i negativni LN status značajno
utiču na povoljnu prognozu. U studiji Wintera i Camerona, jednogodišnje, dvo i petogodišnje
ukupno preživljavanje bolesnika podvrgnutih resekciji ampularnog adenoma bilo je 99%, 96% i
86%. Bolesnici podvrgnuti resekciji zbog invazivnog adenokarcinoma imali su lošije dugoročno
preživljavanje, sa jedno, dvo i petogodišnjim preživljavanjem od 82%,64% i 45% prosečno.U
studiji Di Georgia zvanične stope petogodišnjeg preživljavanja su bile 64,6% nakon radikalne
resekcije, a pacijenti bez resekcije imali su srednje vreme preživljavanja 9 meseci.
U studiji kandidata dr Ostojića navodi se prosečno preživljavanje u stadijumu T1/T2 od
74±12meseci. Ne nalazi značajne razlike u dužini petogodišnjeg preživljavanja između pacijenata
u DP i LR grupi (65% vs 60%;  p=0,154). Na dužinu preživljavanja su značajno uticali rani
stadijum tumora, limfni čvorovi bez tumorske invazije N0, izostanak perineuralne invazije, čiste
resekcione margine R0 i dobra diferentovanost tumora G1,G2.
D) Objavljeni radovi koji čine deo doktorske disertacije:
1. Slavenko R Ostojić, Srbislav M Knežević, Đorđe M Knežević , Mirjana Perišić and
Vladimir Jurišić. THE IMPORTANCE OF CHOICE OF RESECTION PROCEDURES
IN T1 AND T2 STAGE  OF CARCINOMA OF THE AMPULLA OFVATER
(rad je prihvaćen za publikovanje 25.04.2015.godine u J. BUON (vol.20, no.5, 2015
issue).
E) Zaključak (obrazloženje naučnog doprinosa)
Doktorska disertacija „ ZNAČAJ IZBORA RESEKCIONIH PROCEDURA U
LEČENJU KARCINOMA VATEROVE PAPILE U Tis, T1 i T2 STADIJUMU “
dr Slavenka Ostojića, predstavlja originalni naučni doprinos u izboru optimalne hirurške
procedure u lečenju karcinoma papile Vateri u ranom stadijumu. Rezultati ovakvih analiza treba
da predstavljaju osnovu racionalnog i pragmatičnog hirurškog lečenja. Identifikacija
prognostičkih faktora mora da pomogne u izboru pacijenata koji imaju šansu za dugogodišnje
preživljavanje, ali i onih drugih, koji su u riziku za nastajanje ranog recidiva tumora.
Sagledavajući aktuelnu problematiku, uz precizne ciljeve, savremenu metodologiju,  adekvatnu
statističku obradu kliničkih podataka, u ovoj studiji se došlo do zaključaka koji će dobrineti
izboru najadekvatnije resekcione procedure i unaprediti hirurško lečenje tumora papile Vateri.
Ova doktorska disertacija je urađena prema svim principima naučnog istraživanja. Ciljevi su bili
precizno definisani, naučni pristup je bio originalan i pažljivo izabran, a metodologija rada je bila
savremena. Rezultati su pregledno i sistematično prikazani i diskutovani, a iz njih su izvedeni
pravilni zaključci.
Na osnovu svega navedenog, i imajući u vidu dosadašnji naučni rad kandidata, komisija predlaže
Naučnom veću Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu, da prihvati doktorsku disertaciju
dr Slavenka R. Ostojića i odobri njenu javnu odbranu radi sticanja akademske titule doktora
medicinskih nauka.
U Beogradu, 05.06.2015.
Članovi Komisije: Mentor:
1.Akademik Prof. dr Predrag Peško Prof dr Srbislav Knežević
_______________________ _______________________
2.Prof. dr Dragoljub Bilanović
_______________________
3.  Prof. dr Vladimir Jurišić
_______________________
Beograd, 05.06. 2015.g.