UNIVERZITET U BEOGRADU
MEDICINSKI FAKULTET
Slavenko R. Ostojić
ZNAČAJ IZBORA RESEKCIONIH PROCEDURA U
LEČENJU KARCINOMA VATEROVE PAPILE U
Tis,T1 i T2 STADIJUMU
Doktorska disertacija
Beograd, 2015
UNIVERSITY OF BELGRADE
SCHOOL OF MEDICINE
Slavenko R. Ostojić
THE IMPORTANCE OF CHOICE IN THE TREATMENT OF
RESECTION PROCEDURES OF CARCINOMA OF THE
PAPILLA VATER IN Tis, T1 AND T2 STAGE
Doctoral Dissertation
Belgrade, 2015
PODACI O DOKTORSKOJ DISERTACIJI
Naslov doktorske disertacije:
ZNAČAJ IZBORA RESEKCIONIH PROCEDURA U LEČENJU KARCINOMA
VATEROVE PAPILE U T is, T1 i T2 STADIJUMU
REZIME
Uvod.Ampula Vateri je kompleksna funkcionalna struktura koja se formira zajedničkim ušćem
pankreasnog i bilijarnog završnog voda. U ovoj regiji javljaju se različiti benigni i maligni
tumori, a najčešći su adenokarcinomi. U serijama autopsija incidenca je u rasponu od 0,028% do
0,040% što čini 6 do 8% svih periampularnih tumora i manje od 3% svih digestivnih neoplazmi.
Specifično biološko ponašanje, koje uslovljava izraženiji lokalni rast a manje izraženo limfno
širenje, daje im značajno bolju prognozu u odnosu na karcinome pankreasa i distalnog
holedohusa. Ovakva biološka svojstva, uz ranije otkrivanje tumora, omogućavaju stopu
resektabilnosti i do 90%. Aktuelni prikazi navode ukupne stope petogodišnjeg preživljavanja od
30 do 67 %. Iako je DP standardna procedura kod pacijenata sa malignim tumorima papile Vateri,
ona je još uvek povezana sa značajno visokim morbiditetom i mortalitetom. Uprkos stalnom
razvoju savremene hirurške tehnike i danas su stope komplikacija nakon DP od 35 do 45 %.
Osnovni nedostatak LR je visoka stopa recidiva. Različite studije prikazuju stopu recidiva nakon
LR od 25 do 45 % u intervalu od 12 do 36 meseci. Zato je neophodna precizna preoperativna
procena i detaljna analiza svih prognostičkih faktora kako bi se sprovela optimalna hirurška
metoda lečenja.
Cilj U ovoj studiji želimo da ispitamo prognostičke faktore u lečenju ampularnih karcinoma u
ranim stadijumima, i damo doprinos u izboru optimalne hirurške procedure.
Pacijenti i metode Sprovedena studija obuhvatila je 109 pacijentata operisanih u periodu od
01.01.1999. godine do 31.12. 2008. godine na Klinici za digestivnu hirurgiju- Prva hirurška
klinika KCS. U studiju su uključeni pacijenti kod kojih su patohistološki dokazani
adenokarcinomi porekla ampule Vateri, bez udaljenih metastaza, isključivo tretirani resekcionim
procedurama.  LR ili DP je sprovedena kod pacijenata gde je endoskopski utvrđen tumor promera
do 20mm i koji na osnovu  ENDO US pregleda nije infiltrisao tkivo pankreasa (pT1/T2). Tumori
promera više od 20mm, sa ENDO US potvrdjenom infiltracijom u pankreas (pT3/T4) tretirani su
isključivo DP. Iz studije su isključeni pacijenti kod kojih su dokazani adenomi papile Vateri i
pacijenti koji su imali tumore porekla duodenuma, pankreasa ili glavnog žučnog voda, a koji
sekundarno infiltrišu ampulu Vateri. Od 118 pacijenata iz studije je naknadno isključeno 9
pacijenata koji su tretirani DP ili LR i umrli u postoperativnom periodu. Obuhvaćeni su analizom
intrahospitalnog mortaliteta.
Obrađivani su podaci iz elektronske baze: demografske karakteristike, veličina tumora,
preoperativni simptomi, patološki stadijum tumora i limfnih čvorova ( pT i pN), perineuralna i
vaskularna invazija, stepen diferencijacije tumora, sprovedena hirurška procedura i status
resekcionih margina. Analiziran je opšti morbiditet, specifične komplikacije i intrahospitalni
mortalitet. Sa posebnom pažnjom analizirani su prognostički faktori  za nastanak recidiva i
faktori dugoročnog preživljavanja.
Protokol praćenja je podrazumevao redovne  kontrolne preglede na 3meseca tokom prve dve
godine a potom na 6 meseci do navršenih pet godina, a nakon toga jednom godišnje.
Kontrolisani su:  vrednosti TU markera Ca 19-9, laboratorijski parametri, obavezni endoskopski
pregledi i EndoUS nakon LR, a MSCT ili NMR nakon DP, kako bi se utvrdila pojava
lokoregionalnog recidiva i/ ili diseminovane bolesti. Podaci o preživljavanju i kvalitetu života
dobijeni su u direktnim kontaktima sa pacijentima lično ili sa članovima njihovih porodica.
Preživljavanje je proveravano i u evidencijama matičnih službi po mestu boravka gde nije bio
moguć lični kontakt.
Rezultati Od 109 pacijenata sa karcinomom, DP je urađena kod 83 (76%) pacijenata, dok je LR
sprovedena kod 26 (24%). Prosečna starost u grupi LR je 66±10,17 godina a kod DP 60± 6,23sto
je bilo značajno više  (p=0,008). Veličina tumora je bila značajno veća u DP grupi nego u LR
grupi ( 26±10,31mm vs 17±8,91 mm) (p=0.001). Opstruktivna žutica je dominantni simptom,
nešto češće zastupljena u grupi sa DP u odnosu na LR ali bez značajnosti. Abdominalni bol
(20%vs9%), gubitak težine (41% vs36%), jeza i drhtavica (28% vs18%), mučnina i povraćanje
(31%vs23%) bili su prisutni u obe grupe ali se nisu značajno razlikovali. Kod 9-14% pacijenata
nije bilo specifičnih tegoba i bolest je slučajno otkrivena rutinskim endoskopskim ili UZ
pregledom. Kada je analiziran T1/T2 stadijum nije postojala značajna razlika u distribuciji
između DP i LR(p=0,000). Pacijenti u stadijumu T3/T4 nisu tretirani LR već isključivo DP.
Invazija tumora u limfne čvorove bila je značajno češća u grupi sa DP u odnosu na LR (56,6% vs
15,3%; p=0,001). Perineuralna i vaskularna invazija je značajno izraženija u grupi pacijenata sa
DP. Nije bilo statistički značajne razlike u stepenu diferencijacije tumora izmedju dve ispitivane
grupe. Najveći broj pacijenata je imao dobro diferentovan G1 i srednje diferentovan tumor G2,
više od 80%. Pozitivna hirurška margina je bila češće prisutna u LR(15,3%) grupi nego u DP
grupi(2,40%).. Recidiv bolesti se češće javljao nakon LR( 23,1%) nego kod bolesnika sa DP
(4,8%).
Opšti morbiditet nakon DP (33.7%) i LR (7.7%) bio je statistički značajno različit.
Postoperativne komplikacije su se javljale češće češće u DP grupi nego u LR grupi. Incidenca
pankreasnih fistula je bila viša kod pacijenata sa DP (31.3%) u poređenju sa LR (0%) ; Pojava
bilijarne fistule se statistički nije značajno razlikovala između dve grupe (DP 3,6% vs LR 7,7%.
Krvarenje i abdominalni absces su češće registrovani kod DP (15,7% i 18%) nego kod LR (0%).
Obzirom na vrstu operacije odloženo gastrično pražnjenje registrovano je samo u DP grupi kod
16,8%pacijenata. Srednje vreme ostajanja u bolnici bilo je kraće kod bolesnika sa LR (8 dana)
nego DP (13 dana).
Bolesnici koji su operisani u ranom stadijumu T1/T2 su značajno duže živeli nego pacijenti u
T3/T4 (71,24 vs 38,44 meseci;  Pacijenti kod kojih nije bila prisutna tumorska invazija u limfne
noduse pN0 su značajno duže živeli u poređenju sa pacijentima sa limfo-nodalnom invazijom
pN1 (74,89 vs 39,10 meseci.Operisani bolesnici bez tumorske invazije na resekcionoj margini R0
su imali značajno duže preživljavanje nego pacijenti kod kojih je histološki potvrđena tumorska
infiltracija na liniji resekcije R1 (61,59 vs 31,38 mesec. Prisutna perineuralna invazija
(31,11meseci vs 66,84), limfatička (41,67vs75,64) i vaskularna invazija(33,30 vs 69,03; ) takođe
je značajno uticala na kraće vreme ukupnog preživljavanja. Analizom uticaja stepena
diferencijacije tumora na ukupno preživljavanje nije bilo statistički značajne razlike medju
pacijentima sa dobro i umereno diferentovanim tumorima G1/G2. Međutim, poređenjem grupa
pacijenata sa dobro i slabo diferentovanim tumorima G1/G3 (65,08 vs 39,15meseci) potvrđena je
statistički značajna razlika u dužini ukupnog preživljavanja;  Pacijenti kod kojih je sprovedena
DP živeli su duže od pacijenata sa LR ( 76,91 vs 62,88 meseci) ali ova razlika nije bila statistički
značajna;
Nije postojala statistički značajna razlika u dužini preživljavanja (srednja vrednost) među
bolesnicima u stadijumu T1/T2 koji su tretirani DP i LR (76,35vs74,21mesec. )
U N1 stadijumu pacijenti sa DP su značajno duže živeli od pacijenata tretiranih LR (49,67 vs
28,68 meseci. Pacijenti sa tumorskom invazijom na liniji resekcije –R1 su znatno kraće živeli u
odnosu na R0 ali nije bilo značajne razlike u ovoj grupi između dve operativne procedure (
45,67vs 36,91mesec;)
U stadijumu T1/T2 recidiv je potvrđen kod 4,0% pacijenta sa DP i kod 23,07 % pacijenata sa
LR. U N0 stadijumu nije bilo statistički značajne razlike u pojavi recidiva između dve ispitivane
grupe(5,55%vs13,76%). Ali, u grupi sa pozitivnim limfnim čvorovima -N1, recidiv se značajno
češće javljao nakon LR u odnosu na DP (75,0% vs 4,25%). Analizom pojave recidiva kod
pacijenata sa pozitivnim resekcionim marginama - R1 utvrđeno je da se recidiv značajno češće
javljao kod pacijenata nakon LR (75% vs20%).
Diskusija
Karcinomi papile se retko javljaju u odnosu na ostale malignome digestivnog trakta. Zbog
ovakve distribucije bolesti važni podaci o hirurškom tretmanu tumora papile Vateri nisu
dovoljni.
Onkološka radikalnost i potencijalna kurabilnost DP u lećenju malignoma ampule su jasne.
Indikacije za LR su predmet debate koja traje čitav vek. LR se predlaže kao metoda izbora kod
ampularnih tumora promera manjeg od 2-3cm; kod tumora sa teškom displazijom ili kancerom
niskog rizika u viloznom adenomu; u slučaju postojanja karcinoma in situ (Tis);
adenokarcinoma u stadijumu pT1N0M0/G1-G2; kod starijih pacijenata sa pratećim hroničnim
bolestima koji su visoko rizični za ekstenzivne operacije kakava je DP; kod bolesnika koji
odbijaju DP ; Beger i sar. dozvoljavaju lokalnu resekciju uz obavezno uklanjanje limfnih
nodusa prednje i zadnje strane glave pankreasa i supraduodenalnih nodusa.
Postoje brojni problemi koji se tiču dijagnoze i precizne preoperativne procene stadijuma bolesti.
Diferencijacija benignih i malignih ampularnih lezija ne može biti precizno utvrđena veličinom
tumora ili simptomima. Više od 40% tumora koji na endoskopskoj biopsiji budu shvaćeni kao
adenomi na definitivnoj histologiji budu potvrđeni adenokarcinomi.
U proceni lokalne uznapredovalosti tumora Endoskopski ultrazvuk (EUS) je najpouzdaniji
imidžing metod. Ukupna tačnost EUZ u određivanju stadijuma bolesti varira od 62% do 95%.
Do pre 15 godina DP je bila povezana sa stopama mortaliteta i preko 20%. Razvojem hirurške
tehnike i postoperativnog monitoringa u velikim centrima navodi se mortalitet od 2- 5%.Uprkos
značajno redukovanom mortalitetu postoperativne komplikacije nakon DP ostaju i dalje visoke i
njihova incidenca je do 45%. Visoka stopa recidiva je osnovni nedostatak lokalne resekcije.
Različite studije prikazuju stope recidiva nakon LR od 25 do 45 % u intervalu od 16 do 35
meseci.Cameron navodi 20% recidiva nakon lokalne resekcije kod pacijenata koji su mogli biti
lečeni naknadnom DP.Branum i Lindell prikazuju izuzetno visoke stope recidiva nakon LR od 75
i 80% na maloj seriji pacijenata. Feng i sar nalaze recidiv kod 48% pacijenata nakon LR. Carter u
studiji iz 2008.g. prikazuje rezultate lečenja LR bez recidiva i stope dugogodišnjeg preživljavanja
komparabilne sa DP.
U našoj studiji prosečno preživljavanje u stadijumu T1/T2 nakon DP 76,35 meseci, a nakon LR
74,21meseci. Nema značajne razlike u dužini petogodišnjeg preživljavanja između DP i LR (64%
vs 58%;. Na dužinu preživljavanja su značajno uticali rani stadijum tumora, limfni čvorovi bez
tumorske invazije N0, izostanak perineuralne invazije, čiste resekcione margine R0 i dobra
diferentovanost tumora G1,G2.
Zaključak
Lokalna resekcija, obzirom na manji morbiditet i mortalitet, zaslužuje da bude razmotrena kao
razumna alternativa kod starijih pacijenata sa značajnim komorbiditetom i onih koji odbijaju DP.
U ranim stadijumima bolesti, bez limfne invazije i kada se radi o dobro diferentovanim
tumorima, LR može obezbediti dugo preživljavanje koje se ne razlikuje značajno od DP.
Međutim, preoperativno nije lako precizno utvrditi stadijum bolesti, niti stepen diferencijacije
tumora. U stadijumu pT1i T2 procenat invazije u limfne čvorove prisutan je kod 10 do 28%
operisanih. Invazija u limfne čvorove i pozitivne hirurške margine značajno utiču na pojavu
recidiva. Zato DP mora biti strategija prvog izbora u lečenju svih tumora ampule Vateri.
Ključne reči: papilla Vateri, karcinom, Duodenopankreatektomija, lokalna resekcija
Naučna oblast: Medicina
Uža naučna oblast: Hirurgija                   UDK broj:
DATA ON DOCTORAL DISSERTATION
The Doctoral thesis title:
THE IMPORTANCE OF CHOICE IN THE TREATMENT OF RESECTION PROCEDURES OF
CARCINOMA OF THE PAPILLA VATER IN Tis, T1 AND T2 STAGE
ABSTRACT
INTRODUCTION The ampulla of Vater is a complex functional structure formed by the union
of the pancreatic duct and the common bile duct. Various benign and malignant tumors can occur
in this region, the most common are adenocarcinomas. They may arise from pancreatic, biliary
epithelium or epithelium of common channel. In the autopsy series, incidence is in the range of
0.028% to 0.040% which is 6 to 8% of all periampullar tumors and less than 3% of the digestive
system neoplasms. Specific biological behavior, which causes stronger local growth and less
pronounced lymphatic dissemination, gives them a significantly better prognosis than carcinomas
of the pancreas and distal common bile duct. Such biological properties, with earlier detection of
tumors, enabling resectability rate and up to 90%. The current state displays the total five-year
survival rates of 30-67%. Although the DP standard procedure in patients with malignant tumors
of the ampulla of Vater, it is still associated with a significantly higher morbidity and mortality.
Despite the constant development of modern surgical techniques and today the rates of
complications after DP 35-45%. The main disadvantage of LR is a high rate of recurrence.
Different studies show the rate of recurrence after LR from 25 to 45%, in the range from 12 to 36
months.
Objectives Ampula of Vater’s, with its strategic location and its remarkable predisposition to the
development tovarious malignant tumors, makes this region very challenging for surgery. In this
study we want to examine the prognostic factors in the treatment of carcinoma of the ampulla of
Vater in early stages, and contribute to the choice of optimal surgical procedure.
PATIENTS AND METHODS
Conducted prospective study included 109 patients operated from 1/1/1999 to 12/31/2008 at the
Clinic for digestive surgery, Clinical center of Serbia. The study included patients who had
histologically proven adenocarcinomas of origin of the ampulla of Vater, without distant
metastases, treated exclusively by resection procedures. Both LR or DP were carried out in
patients who had endoscopically proven tumor diameter up to 20mm and which, based on a EUS
examination, without pancreatic tissue infiltration (pT1/T2). Tumors diameter more than 20mm,
with EUS confirmed infiltration in the pancreas  ( pT3/T4), were treated by DP. From the study
were excluded those patients with proven adenomas and patients with tumors of origin of the
duodenum, pancreas or the main bile duct, which secundary infiltrating the ampulla of Vater. Of
the118 patients in the study was subsequently excluded 9 patients treated with DP or LR in the
different stages of tumor, and died in the interval up to 45 days ofoperation. They are included in
the analysis of in-hospital mortality.
In the study were processed data from the electronic database: demographic characteristics, tumor
size, preoperative symptoms, tumor stage and nodal stage, perineural and vascular invasion,
degree of tumor diferentiation, performed surgical procedure as well asresection margin status.
There were analysed general morbidity, further complications, as well as intrahospital mortality.
With special attention there were analysed prognostic factors for recurrence and longterm
survival factors.
According to the UICC classification,TNM stage II includes pT2 node negative, as well pT3
negative tumors. Many studies have shown that in stage pT2 and pT3 already exists 20-40% of
positive lymph nodes, therefore –N1.4,5,6,9 Futher, theUICC generally puts patients with positive
lymph nodes only in stage III, still does not divide pT1, pT2 and pT3 tumors. Therefore,in our
study, we did not classify the patientsin TNM stages of the disease, than we analyzed in
according to local stage of the tumor- pT stage and especially pN stage.
Monitoring protocol is meant regular check-ups at 3 months during the first two years and then
every 6 months until the age of five years, and annually there after. The following parametres
were controlled: the value of tumor  marker Ca 19-9, laboratory parameters, required endoscopic
examinations and EUS after LR, and MSCT or NMR after DP, in order to determine the
occurrence of locoregional recurrence or disseminated disease. Data on survival and quality of
life were obtained in direct contact with patients in person or their family members.
RESULTS
Clinicopathological characteristics of patients with carcinoma of the ampulla of Vater are shown
in Table 1.
Of 109 patients with ampullary carcinoma, DP was performed in 83 (76%) patients, while the LR
was conducted in 26 (24%). The average age of the patients in LR group was 66 ± 10.17 years
and for DP group 60 ± 6.23, which was significantly higher (p = 0.008). Men were more affected
by this cancer: 64 (59%) compared to 45 women (41%).Tumor size was significantly higher in
the DP group than in the LR group (26 ± 10,31mm vs 17 ± 8.91 mm) (p = 0. 001). Obstructive
jaundice, abdominal pain, weight loss, chills and shivering, nausea and vomiting were present in
both groups but there was no significantly difference. In 9-14% of patients there was no specific
symptoms. When analyzed T1 / T2 stage, there was no significant difference in distribution
between the DP and LR (p = 0.000). Patients in stage T3 / T4 were not treated with LR but only
DP. Invasion of tumor in lymph nodes was significantly higher in the group with DP compared to
LR (56.6% vs 15.3%; p = 0.001). Perineural (p=0,000) and vascular invasion (p=0,025) was
significantly more pronounced in the group of patients with DP. There were no statistically
significant differences in the degree of tumor differentiation between the two study groups. Most
patients had well differentiated-G1 and moderately differentiated-G2 tumor. Positive surgical
margin was more present in the LR  group (15.3%) than in the DP group (12.00%) and the
difference was not statistically significant (p = 0. 841). Recurrence of the disease is more
prevalent after LR (23.1%) than in patients with DP (4.8%), which was statistically significant (p
= 0.003).
Data related to the surgery and postoperative period are shown in Table 2.
The mean blood loss was significantly higher in patients who underwent DP compared with LR
(680ml vs 360 mL; p = 0.009). The duration of surgery was longer in DP group compared with
LR (340 vs 170 min; p = 0. 046). The incidence of pancreatic fistula was higher in patients with
DP (31.3%) compared with LR (0%); (p=0,040) . The occurrence of biliary fistula were not
statistically significantly different between the two groups (DP 3,6% vs LR 7,7%;p = 0,397) .
Bleeding and abdominal abscess are more often registered in the DP group of patients (15.7%
and 18%) than in LR (0%), which was statistically significant (p = 0.032 and p = 0.020).
Considering the type of operation, delayed gastric emptying was registered only in the DP group,
in 16.8% of the patients. The rate of hospital mortality in DPgroup (9 of 92 patients- 9.78%) was
not statistically different from the group with LR 0%; p = 0. 080).
Table 3 shows the univariate Cox regression analysis of overall survival for carcinoma of the
ampulla of Vater.
Patients who underwent surgery in early stage T1 / T2 were significantly longer lived compared
to patients in the T3 / T4 stage (70.08 vs 38.44 months; Figure 1; p = 0.000). Patients who had no
lymph node invasion-pN0 were significantly longer lived compared to patients with lymph node
invasion pN1 (74.89 vs. 39.10 months; Figure 2; p = 0.000). Patients who underwent surgery and
with tumor-free resection margin-R0, had significantly longer survival than the patients with
histologically confirmed tumor infiltration on the resection line -R1 (60.68 vs 32.73 months;
Figure 3; p = 0.001). Perineural invasion (31,11 months vs 66.84), lymphatic (41,67vs75,64) and
vascular invasion (33.30 vs 69.03; p = 0.000) were also significantly contributed to shorter
overall survival. Comparing groups of patients with well and poorly differentiated tumors G1/ G3
(65.08 vs 34,92 months) there has been confirmed a statistically significant difference in the
length of overall survival (Figure 4; p = 0.002). Patients who has conducted DP lived longer than
patients with LR (76.91 vs 62.88 months) but this difference was not statistically significant (p =
0.536);
Table 4 shows the survival (medium and longer than 5 years) in various stages of tumor, and
depending on the condition of resection margin status, analyzed between the DP and LR.
There was not statistically significant difference in length of survival (median) among patients in
stage T1/T2 treated by DP and LR (76,35 vs 74,21 months; p = 0.154). Patients who are pre- or
intraoperatively classified as T3 or T4 stage disease have not been treated with LR, but only DP.
By analyzing median and five-year survival between the patients with early stage T1 / T2 and
patients with T3 / T4 stage, which are treated exclusively by DP, it is striking that the patients in
early stages live longer (76.35 vs 38.44 months). Comparing the length of survival of patients
who have not been established tumor invasion into the lymph nodes - pN0 stage, there were no
statistically significant differences among patients treated with DP vs LR
(77,13vs64,47;p=0,135). However, in N1 stage patients with DP significantly longer lived than
patients treated with LR (49.67 vs. 28.68 months; p =0.010). Analysis of the influence of
resection margin status on survival showed that there is no statistically significant difference
between patients with DP vs LR, when the margins were free of tumor elements - R0 (71,12 vs
63,0 months; p=0,576). Patients with neoplastic invasion of the resection line -R1 were much
shorter lived compared to R0, but there were no significant difference in this group between the
two operating procedures (45,67 vs 38,91 months; p = 0.786).
Table 5 shows the occurrence of relapses in different stages of tumor and depending on the
condition of resection margin status, between DP and LR.
In stage T1 / T2 relapse was confirmed in 4.0% of patients with DP and in 23.07% of patients
with LR which is statistically significant (p = 0.022). In N0 stage there was no statistically
significant difference in the recurrence of the disease between the two study groups (5.55% vs
13,76%; p = 0.166). But, in the group with positive lymph nodes, recurrence was significantly
more prevalent after LR with respect to DP (75.0% vs 4.25%; p = 0.002). The analysis of relapse
in patients with positive surgical margins - R1 has showed that the relapse significantly more
prevalent in patients after LR (75% vs 20%; p = 0.040). Logistic regression analysis showed
that, in the early stages of the disease, pN stage-N1  and the status of resection margins R1 are
associated with 1.119 and 3.083 times increased risk for re-emergence of the disease in LR
group, compared with DP.
DISCUSSION
Ampullary carcinomas are rare compared to other malignancies of the digestive tract. Because of
such disease distribution, important data on surgical treatment of tumors of the ampulla of Vater
are not enough. Oncological radicality and potential curability of DP in the treatment of
malignancies of the ampulla of Vater are clear. Indications for LR are the subject of debate that
lasts a century. LR is proposed as a method of choice in the tumors of ampulla diameter less than
2 cm; in tumors with severe dysplasia or cancer in low-risk villous adenoma; in the case of
carcinoma in situ (Tis); adenocarcinoma in stage pT1N0M0/G1-G2; in elderly patients with
associated chronic diseases who are at high risk for extensive surgery as a DP; in patients who
refuse DP.Beger et al. allow local resection with obligatory removal of lymph nodes of the front
and back of the head of the pancreas and supraduodenal nodes.
There are numerous problems concerning the diagnosis and accurate preoperative assessment of
the stage of disease. More than 40% of the tumors on endoscopic biopsy be construed as an
adenoma of the definitive histology are confirmed adenocarcinoma. The total accuracy of EUS
in staging varies from 62% to 95%.
Until 15 years ago, DP was associated with mortality rates of over 20%. With the development
of surgical techniques and postoperative monitoring, mortality rate in large centers is about 2-
5%. The results of our study show in-hospital mortality after DP 9,7%, and  after LR 0%.
Despite the significantly reduced mortality rate, postoperative complications after DP remain
high, and their incidence is up to 45%. In our study, the incidence of postoperative complications
was 31% after performing DP, which was significantly higher than after LR: 8,0% .
The high rate of tumor recurrence is a basic lack of local resection. Different studies show
recurrence rates after LR of 25 to 45% in the interval of 16 to 35 months.Cameron reports 20%
local recurrence after LR. Branum and Lindell show extremely high rates of recurrence after LR,
75 and even 80% in a small series of patients.Feng et al. found a relapse in 48% of patients after
LR. Of the five patients in Spertí’ s study, three patients developed local relapse. Park et al.
claimed that the presence of lymph node metastasisis the most significant factor for tumor
recurrence. However, Carter in the 2007 study.g., shows the results of treatment by LR:
recurrence-free.
In our study, relapse occurred in 23.07% (6/26) of patients after LR in the range of one to three
years. In 3 patients there was local recurrence and they underwent subsequent
duodenopancreatectomy. In the other 3 patients confirmed the dissemination of the disease and
they are treated with palliative procedures, and died within 4 to 7 months. In the DP group in
stage T1 / T2, relapse occurred in 4% (2/50), and in stage T3 / T4 at 6.06% (2/33). All patients
had proven systemic relapse and subsequently treated with chemotherapy and symptomatic
therapy. On the occurrence of disease recurrence significantly influenced tumor invasion into the
lymph nodes N1 and proven tumor at the resection line - R1.
Carter in his study finds that five-year survival rates after LR approaching survival rates after
DP. Lindell et al have shown that the 5-year survival rate after DP, for carcinomas of the  ampulla
is 35%, while the only 10% after LR. In a Feng's study, rate of 5-year survival in the DP group
was 53.5% and in the LR group 48. 0%. Barauskas reported overall survival rate of 92% in the
early stages of the disease, T1 / T2. Castro has reported  5-year survival rate of 75% after
primarily made LR and 5-year survival after DP in adenocarcinoma of 38%. Di Georgio shows
the official five-year survival rate of 64.6% after DP. Nikfarjam showed that LR was a suitable
alternative to PD in patients with T1 andT2 adenocarcinomas.
In our study, median survival in stage T1 / T2 after the DP is 76.35 months and 74.21 months
after LR. There is no significant difference in the length of five-year survival between DP and LR
(64% vs 58%; p=0.154). The length of survival was significantly influenced by early stage of the
tumor, lymph nodes without tumor invasion N0, the absence of perineural invasion, clean R0
resection margins and good differentiation of the tumor G1, G2.
CONCLUSIONS Local resection, due to lower morbidity and mortality, deserves to be
considered as a reasonable alternative in elderly patients with significant comorbidities, as well as
those who refuse DP. In the early stages of the disease, without lymphatic invasion, and in the
case of well-differentiated tumors, LR can provide a long survival that is not significantly
different from the DP.
However, preoperative not easy to accurately determine the stage of disease, neither the degree of
tumor differentiation. In the stage pT1 and T2, nodal invasion is approved in 10% to 28%
procents of operated patients. Nodal invasion and positive resection margins significantly affect
the relapse. Because of that, DP must be strategy of first choice in the treatment of all tumors of
the ampulla of Vater.
Keywords: ampulla of Vater,carcinom,duodenopancreatectomy, local resection
Research area: Medical sciences
Specific research area: Surgery                      UDK number:
PODACI O MENTORU I ČLANOVIMA KOMISIJE
Mentor : Prof dr Srbislav Knežević
Univerzitet u Beogradu
Medicinski fakultet
Članovi komisije: Akademik Prof. dr Predrag Peško
Univerzitet u Beogradu
Medicinski fakultet
SANU
Prof. dr Dragoljub Bilanović
Univerzitet u Beogradu
Medicinski fakultet
Prof. dr Vladimir Jurišić
Univerzitet u Kragujevcu
Fakultet Medicinskih nauka
Datum odbrane:
Zahvaljujem se
Mentoru, Prof dr Srbi Kneževiću, za moj profesionalni razvoj, za strpljenje,
razumevanje, i neprekidnu prijateljsku podršku na putu hepatobilijarne i
pankreasne hirurgije i naučno istraživačkog rada
Akademiku Prof Dr Predragu Pešku, koji me je uporno podsticao na naučno
istraživački rad, bio strog ali dobronameran kritičar, kome sam se uvek mogao
obatiti u vezi sa bilo kojim problemom i koji mi nikad nije uskratio pomoć…
zahvaljujem se i za životne mudrosti koje sam naučio u trenucima kada nismo
govorili o hirurgiji
Prof  dr  Dragoljubu Bilanoviću uz koga sam počeo da učim hirurgiju, koji me je
svih ovih godina prijateljski savetovao i podržavao
Prof dr Vladimiru Jurišiću od koga sam dobio mnogo novih saznanja iz savremene
onkologije i koji mi je puno pomogao u oblikovanju i publikovanju naučnog rada
Zahvaljujem se mojim profesorima i svim kolegama i osoblju Prve Hirurške klinike
KCS koji su mi nesebično pomagali u radu od prvog dana mog boravka na klinici
Mladim kolegama Dr Ivani Pavlović, Dr Marku Bogdanoviću i kumu Aleksandru
Drobnjaku koji su dali ogroman doprinos u naučnom istraživanju i tehničkoj
obradi teksta
Mojoj porodici, supruzi Oliveri i ćerki Milici koje su ljubavljui i strpljenjem
podržavale moj rad i dale mu smisao
Slavenko Ostojić
Mojim roditeljima, Miri i Radu
1SADRŽAJ
1.UVOD ................................................................ 1
1.1  Epidemiološki podaci ....................................................... 1
1.2 Biološko ponašanje ...................................................... 1
1.3 Klinički podaci ....................................................... 2
1.4 Anatomija ....................................................... 6
1.4.1  Anatomske varijacije pankreatikusa i
holedohusa u regiji papile major ............................... 7
1.4.2 Funkcija Odijevog sfinktera u papil ................... 8
1.4.3 Vaskularizacija duodenalne papile .................... 9
1.4.4 Inervacija bilijarnog trakta ............................... 9
1.5 Histologija ................................................................. 10
1.5.1 Genetski faktori u nastanku karcinoma papile
Vateri ....................................................................... 11
1.5.2 Histogeneza karcinoma papile Vateri ................ 13
1.5.3 Patogeneza karcinoma papile Vateri ................ 14
1.5.4 Makroskopski izgled tumora ............................. 17
1.5.5 Mikroskopska klasifikacija – histološki tipovi ... 19
1.5.6 Imunohistohemijske karakteristike karcinoma
papile Vateri ............................................................. 21
1.6  Povezanost karcinoma papile sa drugim malignitetima .... 21
1.7  Patološke i kliničke karakteristike različitih karcinoma
papile ..................................................................................... 22
1.7.1 Adenom i neinvazivni papilarni karcinom ......... 22
1.7.2 Adenokarcinom ......................................... 24
1.8  Retki tumori ampule
1.8.1 High-grade neuroendokrini karcinom .......... 25
1.8.2 Dobro diferentovane endokrine neoplazme ....... 26
1.8.2.1. Karcinoidi ................................................ 26
1.8.2.2 Glandularni duodenalni karcinoid
(ampularni somatostatinom)....................................... 27
1.8.2.3 Gastrinom ................................................ 27
1.8.2.4 Gangliocitni paragangliom ........................ 28
1.9 Klinička slika karcinoma papile Vateri ..................... 29
1.10 Dijagnoza i stejdžing maligniteta papile ..................... 29
1.10.1 Tumorski markeri ......................................... 29
21.10.1.1 Tumorski marker  Ca 19-9................. 30
1.11 Endoskopski pregled ..................................................... 31
1.12  Endoskopski ultrazvuk (EUZ) ............................... 33
1.13  Intraduktalni ultrazvuk .......................................... 35
1.14 Kompjuterizovana tomografija ............................... 36
1.15 Nuklearna magnetna rezonanca (NMR) .................. 36
1.16 Hirurško lečenje karcinoma papile Vateri ........ 37
1.16.1  Lokalna resekcija ( LR ) ............................. 39
1.16.1.1 Hirurška tehnika LR .................. 40
1.16.2 Cefalična duodenopankreatektomija (DP) ... 43
1.16.2.1 Operativna tehnika DP .................. 45
1.16.3 Dugoročni rezultati hirurške resekcije ........... 48
1.17 Postoperativno lečenje ......................................... 48
1.17.1 Postoperativne komplikacije .................. 50
1.17.1.1 Pankreasna fistula .......................... 51
1.17.1.2 Intraabdominalni absces ....... 52
1.7.1.3 Krvarenje ....................................... 53
1.17.1.4 Odloženo gastrično pražnjenje (OGP) 54
1.18 Metode endoskopske resekcije ....................................... 55
1.18.1 Endoskopska ablacija ampularnih tumora –
fotodestrukcija .................................................... 56
1.18.2 Endoskopska palijacija kod duodenalne opstrukcije 56
1.18.3 Palijacija putem endoskopske retrogradne
holangiopankreatografije ......................................... 57
1.19 Uloga laparoskopije u lečenju karcinoma papile .......... 57
1.20  Recidiv  bolesti .................................................... 57
1.21 Hemioterapija .................................................... 58
2. CILJEVI  ISTRAŽIVANJA .............................. 59
3. ISPITANICI I METODE ..................................... 60
4. REZULTATI  ISTRAŽIVANJA .................. 64
5. DISKUSIJA ........................................................... 80
6. ZAKLjUČCI ........................................................... 112
37. LITERATURA ........................................................... 118
11.UVOD
Papila Vateri je prominencija na sluznici nishodnog dela dvanaestopalačnog creva koja
predstavlja otvor zajedničkog voda pankreasnog i žučnog kanala. Iako ova struktura
obuhvata mali prostor u odnosu na celokupan pankreatikobilijarni i intestinalni sistem,
njena strateška pozicija, kao i značajna predispozicija za nastanak različitih tumora, čine
je veoma izazovnom za hirurško lečenje [1]. U Vaterovoj ampuli se javljaju brojni
benigni i maligni tumori. Preko 90% malignih tumora su adenokarcinomi. Oni vode
poreklo od pankreasnog, bilijarnog ili epitela zajedničkog kanala i javljaju se veoma
retko.
1.1 Epidemiološki podaci
Adenokarcinom Vaterove papile je redak tumor. Čini približno 0,2 % svih tumora
gastrointestinalnog trakta, a manje od 3% od svih digestivnih malignih neoplazmi.
Incidenca u neselektovanim serijama autopsija je u rasponu od 0,028% do 0,040 % što
čini 6% svih periampularnih tumora [2].
Karcinomi papile Vateri su češći od karcinoma distalnog holedohusa, ređi od karcinoma
glave pankreasa (u odnosu 1:12), sa kojima predstavljaju entitet „periampularnih tumora“
[1]. Karcinomi ampule su učestaliji nego karcinomi tankog creva, van periampularne
regije [1,2]. Pik incidence sporadične pojave ovih karcinoma je u sedmoj i osmoj deceniji
života. Češće se javljaju kod muškaraca nego kod žena u odnosu 1,48:1 [2].
1.2 Biološko ponašanje
Karcinomi papile imaju drugačije biološko ponašanje od ostalih periampularnih tumora.
Njih karakteriše izraženije lokalno širenje a manje agresivna limfna tumorska difuzija.
2Ove biološke karakteristike čine papilarne lezije posebnim kliničkim entitetom, dajući im
značajno bolju prognozu, posebno u stanjima kada tumorska infiltracija ne prodire u
pankreasno tkivo [3]. Nakon radikalne resekcije, pacijenti sa ovim tumorima imaju duže
preživljavanje nego pacijenti sa tumorima koji su porekla duktalnog epitela pankreasa ili
holedohusa [4].
1.3 Klinički podaci
Iako se radi o potencijalno najkurabilnijem malignom tumoru iz grupe periampularnih
karcinoma još uvek postoje brojni problemi koji se tiču dijagnoze i izbora optimalnog
hirurškog tretmana u lečenju ovih neoplazmi.
Radikalna duodenopankreatektomija (DP) danas je standardna procedura kod pacijenata
sa malignim tumorima papile Vateri. Međutim, ona je još uvek povezana sa značajno
visokim postoperativnim morbiditetom i mortalitetom. Uprkos razvoju savremene
hirurške tehnike i danas su stope komplikacija nakon DP oko 35 do 45 % [1]. Zato je
lokalna resekcija papile (LR) nekada razumna alternativa, posebno za pacijente sa
histološki potvrđenim dobro diferentovanim i lokalizovanim karcinomima, i pacijente sa
pratećim hroničnim bolestima koji su zbog toga visoko rizični za ekstenzivne operacije
kakava je DP [2,11].
Publikacije iz raznih centara prikazuju slične stope petogodišnjeg preživljavanja nakon
lokalne resekcije i duodenopankreatetkomije. Noviji prikazi  dokumentuju ukupne stope
petogodišnjeg preživljavanja od 32 % do 67 % [1,4].
Lokalna resekcija papile Vateri podrazumeva raziličite varijacije papilarne resekcije - od
jednostavne ekscizije ograničene na mukozu do široke ekscizije koja obuhvata zadnji zid
duodenuma, distalni deo holedohusa i pankreasni duktus. Ovu operaciju je tehnički lakše
izvesti, manje je traumatična za pacijenta i ima znatno niži morbiditet i mortalitet od DP.
Da bi lokalna resekcija bila racionalna i kurativna operacija kod karcinoma papile
neophodno je uzeti u obzir sledeće faktore:
1) tačnost preoperativne i intraoperativne dijagnoze
2) operativnu kurabilnost
33) mortalitet i morbiditet procedure.
Stoga, ukoliko lokalna resekcija papile garantuje operativno izlečenje onda bi ona mogla
biti prihvatljivija za rane stadijume karcinoma papile od DP.  Ipak, visoka stopa recidiva
je osnovni nedostatak lokalne resekcije. Različite studije prikazuju stopu recidiva nakon
lokalne resekcije od 25 do 45 %, pri čemu je većina pacijenata često bila loše
preoperativno procenjena i inicijalno zahtevala DP [4].
Kada se uzme u obzir da prva operacija uvek nudi najbolju mogućnost da se sprovede
sigurna i kompletna resekcija, neuspeh lokalne resekcije može pomeriti optimalno vreme
za kurativnu operaciju, promeniti uslove za ponovnu operaciju i konačno usloviti loš
rezultat.
Postoje brojni problemi koji se tiču dijagnoze i izbora hirurškog tretmana u lečenju ovih
neoplazmi [2].
Uobičajene dijagnostičke procedure kao što su ultrazvuk (UZ), kompjuterizovana
tomografija (CT), nuklearna magnetna rezonanca (NMR), u dijagnostici tumora papile su
nešto manje senzitivne nego kada se koriste za druge lokalizacije tumora. Ove procedure
ne mogu detektovati male tumore ali upućuju na prisustvo tumora indirektnim znacima –
npr. dilatacija holedohusa ili pankreasnog kanala i dr. Ipak, CT i NMR su najbolje
metode za procenu prisustva udaljenih metastaza u jetri ili limfnim čvorovima.
Endoskopski ultrazvuk (EUZ) je važan dijagnostički metod u proceni tumora papile
Vateri, zato što može jasno prikazati sve slojeve zida duodenuma u papilarnoj regiji i
precizno utvrditi prisustvo i stepen tumorske invazije u duodenum, glavu pankreasa ili
distalni deo holedohusa.
Endoskopska retrogradna holangiopankreatografija (ERCP) sa multiplim biopsijama
papilarne regije i duktusa je široko prihvaćena tehnika za razjašnjavanje dijagnoze ovih
tumora [9]. Ipak, iako je regija papile lako dostupna za biopsiju, endoskopska histološka
ispitivanja mogu da promaše dijagnozu u čak 40 do 60% slučajeva i ne mogu se smatrati
pouzdanim za određivanje stadijuma tumorske bolesti. Zato, pošto negativna biopsija ne
isključuje mogućnost invazivnog karcinoma, i kako je «adenom-displazija-karcinom»
sekvenca veoma verovatna za ove tumore, za lezije sa niskom ili umerenom displazijom
obavezno je sistematsko praćenje sa ponavljanim endoskopskim pregledima i biopsijama.
4Sve ovo predstavlja odluku o definitivnoj operativnoj strategiji veoma
kompleksnom!
Stadijum bolesti kod ovih karcinoma je definisan na osnovu TNM klasifikacije koju je
dala UICC :
Stadijum I       T1 N0 M0
Stadijum II      T2–3 N0 M0
Stadijum III T1–3 N1 M0
Stadijum IV T4 svaki N M0
Lokalni stadijum tumora – pT stadijum :
T1stadijum - tumor ograničen na ampulu Vateri
T2 stadijum - tumor infiltriše duodenalnu mukozu ili submukozu
T3stadijum - tumor infiltriše pankreasno tkivo < 2 cm
T4 stadijum - tumor je infiltrisao > 2 cm pankreasnog tkiva
Nakon što se otkrije tumor papile, najvažniji korak je procena prisustva ili odsustva
karcinoma, njegove lokalne raširenosti, procena limfonodalne invazije i stepena
diferentovanosti tumora.
Nekoliko autora je predložilo kriterijume koji dozvoljavaju primenu lokalne resekcije za
neoplazme ampule Vateri [2,3] :
- kod pacijenata sa teškom displazijom ili kancerom niskog rizika u viloznom adenomu
- u slučaju potvrđenog karcinoma in situ ( Tis)
- ili adenokarcinoma u stadijumu pT1N0M0/G1-G2.
Lokalna resekcija se uopšteno smatra operacijom koja čuva organ i ima  nizak morbiditet
i mortalitet. Novije studije pokazuju operativni mortalitet od 0 % kod lokalne resekcije
karcinoma Vaterove papile.
5Nekoliko tehničkih principa mora biti zadovoljeno kako bi se minimizirala pojava
recidiva tumora. Najvažniji cilj je postizanje resekcionih margina bez tumorske invazije,
što je ponekad veoma teško ako se radi o velikim tumorima. Tumorska infiltracija žučnog
i pankreasnog voda uvek obavezuje na duktalnu resekciju na približno 1 cm do u zdravo!
Kod papilarnih tumora koji se ne mogu ukloniti sa adekvatnom marginom bez
kompromitovanja ampularnog otvora neophodno je ekscidirati ampulu i rekonstruisati
otvore i žučnog i pankreasnog voda.
U koliko intraoperativni nalazi pokažu karcinom koji je uznapredovao više od stadijuma
T2, zatim  nodus pozitivan tumor ili stepen tumorske diferencijacije lošiji od G2, dakle
G3 ili G4, procedura mora da se proširi na duodenopankreatektomiju.
Ovo treba da bude princip čak i u slučaju da se postoperativno Tis ili T1 N0 kancer na
osnovu definitivne histologije reklasifikuje kao pT2 N pozitivan ili se dokaže slabije
diferentovani T1 – dakle G3 ili G4!
Brojni prikazi koji se odnose na karcinom Vaterove ampule se pojavljuju u literaturi, ali
je većina ovih serija ili previše mala ili multicentrična kako bi se postavili kriterijumi
načina hirurškog lečenja i utvrdile varijable koje mogu uticati na prognozu ovih
bolesnika.
Najveća studija u literaturi prikazuje 459 pacijenata koji su posmatrani u 57 centara u
Japanu između 1949. i 1974. godine, a najveća studija iz jednog japanskog centra je
obuhvatala 106  karcinoma papile Vateri koji su lečeni hirurški. Prema dostupnim
podacima, ni na našim prostorima ne postoje studije koje su u većem obimu analizirale
načine hirurškog lečenja karcinoma papilarne regije.
Na aktuelne prikaze iz raznih hirurških centara utiču predrasude  autora o selekciji
pacijenata. To za posledicu ima da neki od bolesnika sa manje uznapredovalim tumorom
budu tretirani preobimnom duodenopankreatektomijom i budu izloženi riziku znatnog
postoperativnog morbiditeta i mortaliteta. A druga grupa pacijenata, sa uznapredovalim
stadijumom tumorske bolesti bude podvrgnuta nedovoljnoj lokalnoj eksciziji i ugrožena
ranom pojavom recidiva i bez šanse za izlečenje ili duže preživljavanje.
6Sagledavajući aktuelnu problematiku, uz precizne ciljeve, savremenu metodologiju,
adekvatnu statističku obradu naših podataka, želeli smo u ovoj studiji da dođemo do
zaključaka koji će dobrineti izboru najadekvatnije resekcione procedure i unaprediti
hirurško lečenje tumora papile Vateri.
1.4 Anatomija
Iako je Bottfried Bidloo prvi ilustrovao anatomska istraživanja papile još 1685.godine,
zasluge za otkriće ampularne regije date su nemačkom anatomu Abrahamu Vateru, koji je
1720.godine detaljno opisao njenu strukturu.
Kada se posmatra iz lumena, papila Vateri je blaga elevacija duodenalne mukoze, mesto
gde se dilatirani spoj pankreasnog i žučnog voda uliva u duodenum. Obično je
lokalizovana na 80 mm od pilorusa [5]. Papila se najčešće nalazi na descendentnom delu
duodenuma (82%), povremeno na prelazu descedentnog u horizontalni (12%) ili na
horizontalnom delu (6%). Ukoliko se papila nalazi na horizontalnom delu duodenuma,
distalni deo holedohusa je vertikalan. Papila se u duodenum projektuje u visini manjoj od
10 mm, mada postoje značajne individualne razlike.
Kada se pregleda endoskopski, papila je polukružna ili ovalna formacija. Cirkularni nabor
mukoze na oralnoj strani, koji sa naziva „prekrivnim naborom“, često pokriva
duodenalnu papilu. Dijagonalno postavljena duga oralna protruzija, slična dugoj
mukoznoj membrani, takođe je lokalizovana na oralnoj strani. Sličan nabor, zvani
frenulum, pruža se vertikalno duž aboralne strane papile. Ukoliko je duodenalna papila
sakrivena u mukozi duodenuma, ovaj vertikalni nabor je koristan pokazatelj njene
lokalizacije tokom endoskopije. Longitudinalni nabor ponekad uključuje oralni nabor,
kao i frenulum. Međutim, papila nema uvek ove nabore i frenulum. Papila se, ne retko,
može nalaziti u divertikulumu duodenuma ili peridivertikularno, što klinički otežava
njenu vizuelizaciju i kanulaciju [5].
71.4.1 Anatomske varijacije pankreatikusa i holedohusa u regiji papile major
Postoje tri najčešće varijacije odnosa holedohusa, pankreasnog kanala i duodenalne
papile: 1) dugačak zajednički kanal holedohusa i Wirsunga sa formiranjem ampule;
2)kratak zajednički kanal; 3) holedous i Wirsung se odvojeno ulivaju u duodenum. U tom
slučaju otvor žučnog voda je uvek lociran gore i ulevo od otvora pankreasnog duktusa.
Autopsije su pokazale da 55-85% pojedinaca ima zajednički duktus koji formira ampulu
[6].
Dowdy i saradnici su još početkom šezdesetih godina, prikazali da je dužina zajedničkog
kanala 1-12mm, sa prosečnom dužinom od 4.4 mm. Dijametar zajedničkog duktusa je
1 - 4 mm, sa prosekom od 2.6 mm. Na dužinu zajedničkog dukutsa utiče ugao pod kojim
kanal ulazi u zid duodenuma. Prisustvo i dužina zajedničkog duktusa su tesno povezani
sa simptomima refluksa pankreasnog soka u bilijarno stablo. Ovaj zajednički kanal je
regija od izuzetne važnosti u histogenezi tumora papile [6,7].
Slika 1. Varijacije bilio-pankreatičnog spoja, sa i bez formiranja ampule Vateri
8Slika 2. Presek kroz papilu Vateri
Mukoza duodenalne papile i zajedničkog duktusa se sastoji od različitih papilarnih
struktura. Proptoza iz mukozne membrane, nazvana papilarnim naborom, u lumen
duodenalne papile, prevenira refluks duodenalnog sadržaja. Ovaj nabor se razvija u
predelu između zajedničkog duktusa i završnog dela žučnog voda. [5]
Kod abnormalnog spajanja pankreasnog i žučnog voda van zida duodenuma, kontrakcija
Odijevog sfinktera funkcionalno ne deluje na spoj, te dolazi do dvosmerne regurgitacije.
Pošto je pritisak u pankreatikusu generalno viši nego u žučnom vodu, dešava se refluks
pankreasnog soka. [9]
1.4.2 Funkcija Odijevog sfinktera u papili
Oko završetaka pankreasnog voda i holedohusa nalaze se zasebni i zajednički sfinkterni
mišići (po Boydenu 4 sfinktera: gornji i donji sfinkter holedohusa, sfinkter pankreasnog
kanala i zajednički sfinkter-sfinkter ampule). Dužina ovog kompleksa varira od 6-30mm.
Sfinkter holedohusa je najbolje razvijen, reguliše oticanje žuči i sprečava slobodnu
9komunikaciju između pankreasnog i žučnog voda. Odijev sfinkter funkcioniše nezavisno
od muscularis proprie duodenuma i njegov najveći deo nastaje ispod mukozne membrane
iz jedinstvenog mišićnog sloja [8]. U zavisnosti od ugla pod kojom distalni deo
holedohusa prolazi kroz duodenalni zid, proksimalni deo sfinktera može se prostirati
izvan zida duodenuma u intrapankreatični deo holedohusa, zbog čega sfinkterotomija
uvek počinje anterolateralno i ne ide u dužinu više od 1cm, kako bi se izbegla povreda
pankreasa [5,6]. Bazični pritisak Odijevnog sfinktera je 4-5 mm Hg viši nego u žučnom
vodu. Odijev sfinkter kontroliše protok žuči u duodenum i izbacuje žuč u duodenum
peristaltičnim kontrakcijama. Protok žuči zavisi od ukupnog volumena žuči koji sekretuje
jetra, kontrakcija žučne kese i pritiska Odijevog sfinktera.
1.4.3 Vaskularizacija duodenalne papile
Pleksus arterija duodenalne papile najčešće uključuje arterije porekla želuca i zadnje
strane duodenuma. Prosečna dužina od otvaranja duodenalne papile do duodenalnog
arterijskog pleksusa iznosi 5.5 mm, i kod 5% pacijenata ona se može videti prilikim
endoskopske sfinkterotomije (EST). Maksimalni dijametar arterija pleksusa papile je
1.6mm (prosečno 1mm) i rizik od krvarenja nakon endoskopske papilotomije (EPT) je
dosta nizak [10].
1.4.4 Inervacija bilijarnog trakta
Bilijarno stablo i papilu bazično kontroliše autonomni nervni sistem- celijačni ganglion i
vagusni nerv, koji su delovi simpatičkog i parasimpatičkog nervnog sistema. Nerv koji je
grana hepatičnog nervnog pleksusa, a koji formiraju simpatički i vagalni nervi, se
distribuira u žučnu kesu, žučni vod i duodenalnu papilu i kontroliše bilijarno stablo.
Nervna grana iz gornjeg mezenterijalnog pleksusa nastaje iz pankreasnog pleksusa
nervnog sistema koji kontroliše distalni žučni vod i papilu Vateri [5].
10
1.5 Histologija
Tumori Vaterove ampule se često nazivaju “ampulomi”. Benigni tumori uključuju lipome,
hamartome, limfangiome, hemangiome, leiomiofibrome, neurofibrome. Najčešći benigni
tumori su adenomi, i to tubulovilozni (40%), vilozni (30%), tubularni (10%), i neepitelni
(20%) [11].
Maligni tumori papile predstavljaju posebnu grupu karcinoma koji nastaju od specifičnog
tkiva Vaterove ampule.
Većina karcinoma ampule javlja se sporadično. U nastanku i ovih karcinoma duvanski
dim se smatra faktorom rizika. Takođe, hronična infekcija jetre metiljima (Fasciola
hepatis) predstavlja značajnu predispoziciju za ovaj tip tumora [1,13]. Karcinomi ampule
kod vrlo mladih pacijenata i blizanaca verovatno nastaju na genetskoj osnovi [14,15].
Neoplazme Vaterove ampule mogu nastati kao rezultat familijarne genetske
predispozicije, spontane mutacije, ili spontano.
Najčešći uzrok genetski nastale neoplazme ampule je Familijarna adenomatozna
polipoza (FAP) [12,13]. Klasični oblik FAP-a nastaje usled autozomno dominantne
mutacije, koja dovodi do pojave multiplih adenoma u čitavom gastrointestinalnom traktu,
uključujući i ampularno i periampularno tkivo. Skoro svi pacijenti sa FAP-om će ispoljiti
neki stepen neoplazme ampule, od benignih adenomatoznih promena do ozbiljnog
maligniteta [13]. Makroskopski, ampula je zahvaćena malignitetom u 58% slučajeva
ovog sindroma. Prema dugoročnim studijama, 70%  pacijenata sa FAP-om će razviti
adenom ili adenokarcinom ampule [14]. Kod FAP-a, region ampule je drugo najčešće
mesto pojave karcinoma, nakon kolorektuma [16]. Karcinomi ampule kod FAP-a se
javljaju kasnije nego kolorektalni karcinomi, u prosečnoj dobi od 45 godina, a mnogo
ranije nego sporadični slučajevi [28,29]. Pojedinačni slučajevi karcinoma
ekstrahepatičnog bilijarnog trakta i ampule su ispitivani u porodicama sa “Naslednim
nepolipoznim kolorektalnim karcinomom” (HNPCC) [24]. Ipak, opšta učestalost
maligniteta ampule u ovoj naslednoj familijarnoj bolesti je veoma niska.
11
Sporadični slučajevi ampularnih maligniteta mogu imati genetsku osnovu, ali izgleda da
lokalni faktori igraju ključnu ulogu. Histološke studije su pokazale da se najranije promene u
histološkoj strukturi tumorskih lezija sreću u predelu zajedničkog kanala ampule, što upućuje
na potencijalne mutagene efekte žuči [15]. Naime, visoka koncentracija žuči može rezultirati
apoptozom normalnih epitelnih ćelija, stvarajući na taj način populaciju epitelnih ćelija
sklonih malignoj transformaciji [15].
Izgleda da sekvenca „adenom-displazija-karcinom“ predstavlja glavni mehanizam nastanka
maligniteta ampule. Kod približno 25% adenoma, zabeležena je histološka progresija u
desetogodišnjem periodu [16]. Sa porastom stepena maligniteta, proporcionalno raste i
benigno adenomatozno tkivo. Detaljnije informacije dobijaju se posmatranjem histoloških
„prelaznih“ stadijuma, od adenoma sa blagom, srednjom i teškom ćelijskom atipijom do
invazivnog karcinoma . Stadijumi progresije prisutni kod ampularnih tumora veoma liče na
promene epitela koje su zabeležene u razvoju karcinoma kolona od adenomatoznog tkiva
[17].
1.5.1 Genetski faktori u nastanku karcinoma papile Vateri
Novija genetska saznanja danas mogu predvideti ne samo rizik za nastanak nego i klinički tok
i prognozu karcinoma Vaterove ampule.
Smatra se da najmanje tri spontane genetske mutacije imaju važnu ulogu u nastanku tumora
ampule Vateri. To su mutacije proteina K-ras, p16, i p53, koje se najčešće sreću [18]. Danas
su poznata i ciljna mesta inaktivacije tumor-supresorskih gena na hromozomima 5q, 9p, i 17p.
Ostala kritična mesta inaktivacije, na drugim, često izgubljenim lokusima, nisu još uvek
dovoljno ispitana. Status hromozoma 17 smatra se nezavisnim prognostičkim faktorom u
okviru karcinoma ampule u istom stadijumu. Stopa mortaliteta tokom petogodišnjeg praćenja
za pacijente koji imaju deleciju na hromozomu 17p bila je čak 11 puta veća nego kod
pacijenata koji su imali intaktan hromozom 17p, bez obzira na stadijum tumora [19].
Tipovi alela povezani sa kancerom ampule predstavljaju karakteristične hromozomske
alteracije i razlikuju se od onih viđenih kod kancera pankreasa [19].
12
Pošto tumori ampule mogu nastati od intestinalnog ili od pankreatikobilijarnog epitela,
najranije mutacije koje se odigravaju razlikuju se za ova dva tipa tkiva i njihove načine rasta
[12]. K-ras mutacije su karakteristične za intestinalni tip tumora. Ostale mutacije nisu
specifične za vrstu tkiva, ali imaju ulogu u kliničkoj prognozi [12]. Multivarijantnom
analizom je pokazano da je prekomerna ekspresija p53 jak pokazatelj limfatične invazije,
invazije pankreasa, kao i perineuralne invazije. Izgleda da se molekularni događaji koji vode
do akumulacije p53 u neoplazmi Vaterove ampule dešavaju relativno kasno tokom procesa
onkogeneze. Akumulacija β-katenina javlja se kod malog broja ampularnih tumorskih ćelija i
može ukazati na lošu prognozu [21].
U genetskim istraživanjima  pacijenata obolelih od ampularnog karcinoma, srednji indeks
ekspresije p53 je bio povećan kod adenoma na 88 a kod karcinoma na 114, u poređenju sa
12,5 koliko iznosi za normalni epitel ampule. Takođe je primećena značajna razlika u Ki67
indeksu proliferacije između normalnog susednog epitela (13%), adenoma (34%), i karcinoma
(53%), kao i između adenomatozno izmenjenog epitela (34%), i karcinoma (53%). Vilozni
ampularni adenokarcinom je prisutan kod 65% pacijenata sa viloznim adenomom (87%, ako
se ubrajaju i pacijenti sa karcinomom in situ, koji je dokazan biopsijom) [22].
Studije sa p53 i Ki67 markerima sugerišu da oni mogu biti korisni u prepoznavanju viloznih
karcinoma ampule koji nisu utvrđeni rutinskom biopsijom. Gubitak  DPC4  genske ekspresije,
koja je uobičajena za kancer pankreasa, ređe se javlja kod tumora ampule, a veoma retko kod
benignih lezija ampule [23]. Ne postoji korelacija između K-ras genske mutacije i DPC4
ekspresije, kao ni između ovih varijabli i preživljavanja. Gubitak DPC4 ekspresije zabeležen
je kod oko trećine invazivnih ampularnih tumora ali nije viđen kod adenoma. Prema tome, do
gubitka DPC4 ekspresije dolazi kasno u karcinogenezi [23].
Profil metilacije genetskih mutacija zastupljen kod tumora ampule, dosta se razlikuje od onog
koji je karakterističan za malignitete duodenuma, što ukazuje na različitu osnovu maligniteta
[26]. Aberacije pRb (protein retinoblastoma) igraju ključnu ulogu u karcinogenezi [27].
Negativna ekspresija proteina p16INK4 značajno korelira sa karakteristikama progresije
tumora, kao što su uznapredovali stadijumi tumora, metastaze u limfnim nodusima, invazija
pankreasa i duodenuma.
13
Apoptoza je važan mehanizam kontrole ćelijske proliferacije tumora. Poznato je da Bax
protein koji pripada familiji bcl-2 proteina, reguliše apoptozu, i to je proapoptotski član
familije. Gubitak kontrole apoptoze kroz gubitak ekspresije BAX gena korelira sa
preživljavanjem pacijenata sa reseciranim kancerom papile [28]. Ukupno preživljavanje
pacijenata  nakon resekcije maligniteta papile takođe je u vezi sa ekspresijom ciklooksigenaze
(COX)-2. Gubitak kontrole nekog od inhibitora apoptoze  ne utiče na ukupno preživljavanje u
populaciji pacijenata [29].
1.5.2 Histogeneza karcinoma papile Vateri
Upadljivo povezana ekspresija obrasca dva različita tipa imunohistohemijskih markera
(citokeratini i apomucin MUC2), epitela pankreatikobilijarnog kanala i
pankreatikobilijarnog tipa karcinoma (CK7, CK17, CK20, MUC2), kao i intestinalnog
epitela i intestinalnog tipa adenokarcinoma (CK7, CK17, CK20, MUC2) ukazuje na to da
se ovi tipovi tumora razvijaju iz dva različita tipa tkiva. Topološka analiza veoma malih
ampularnih karcinoma naglašava ovaj histogenetski koncept neinvazivne prekursorske
lezije intestinalnog tipa karcinoma uvek uključuju ampulo-duodenalni deo papile ili su
ograničeni na ovaj region [17]. Intramukozni delovi pankreatikobilijarnih karcinoma
često ne uključuju ampuloduodenum, i očigledno nastaju u dubljim delovima papile
Vateri [18]. Zbog toga se da predpostaviti da pankreasni sok može uticati na razvoj i
morfologiju ovih karcinoma [18].
Samo su dve studije opisale udruženost intrapankreatičnih prekursorskih lezija sa
ampularnim karcinomimima. Liu i sar. su zaključili da su intraduktalne neoplazme u
velikim pankreasnim kanalima nađene u 22% slučajeva reseciranih ampularnih
carcinoma [40]. U drugoj seriji reseciranih tumora, 2 od 5 ampularnih adenoma i 7 od 17
ampularnih adenokarcinoma su bili povezani sa pankreasnim intraduktalnim
neoplazmama visokog gradusa (PanIN) [41]. Na žalost, tačan histološki tip  karcinoma
nije utvrđen. Dakle, pitanje da li je posebno pankreatikobilijarni tip karcinoma papile
povezan sa PanIN-om ostaje za sada bez odgovora.
14
1.5.3 Patogeneza karcinoma papile Vateri
Kada se razmatra patogeneza karcinoma papile, od velike je važnosti istražiti mesto
nastanka. Outerbridge je još 1913. godine prikazao da karcinom papile teoretski može
nastati iz :
1. epitela zajedničkog pankreatiko-bilijarnog voda (Ac)
2. epitela završnog dela holedohusa (Ab)
3. epitela završnog dela pankreatikusa (Ap)
4. duodenalne mukoze koja prekriva papilu (Ad)
5. Brunnerovih žlezda
6. aberantnih pankreasnih acinusa u zidu holedohusa
Slika 3. Šematski prikaz mesta nastanka karcinoma papile. Zajednički pankreatiko-bilijarni kanal
(Ac), Intraduodenalni deo završnog bilijarnog kanala (Ab), Intraduodenalni deo pankreasnog
kanala (Ap), Duodenalna mukoza (Ad). CBD, common bile duct; PD, pancreatic duct; P,
Pancreas; Sm, Submucosa; Pm, Musclaris propria
15
Nakon fiksacije formalinom mogu se napraviti serijski preseci kroz papilu:
Kada se papila seče duž linije A prikazuje se epitel zajedničkog kanala; sečenjem duž
linije B prikazuje se epitel intraduodenalnog holedohusa i pankreatikusa (Slika 4.)
Slika 4. Šema serijskih preseka kroz papilu – prikaz zajedničkog kanala i završnog dela holedousa
i pankreatikusa
Kriterijumi atipije epitela papile Vateri su klasifikovani u sledećih 5 gradusa, na osnovu
ćelijske i strukturne atipije (Slika 5-8):
Gradus 1: normalno
Gradus 2: blaga atipija
Gradus 3: umerena atipija
Gradus 4: teška atipija
Gradus 5: siguran karcinom
16
Slika 5. I normalan epitel, bez atipije. II blaga atipija epitela
Slika 6. a,b. Epitel gradusa III - umerena atipija i granične lezije izmedju benignih i prekancerskih
Slika 7. a,b . Epitel gradusa IV, teška atipija koja snažno sugeriše na malignu leziju ali bez
definitivnog dokaza karcinoma
Slika 8. a,b. Epitel gradusa V - nedvosmislen karcinom sa stromalnom invazijom
W. Kimura et al.: Neoplastic diseases of the papilla of Vater. J Hepatobiliary Pancreat Surg
(2004) 11:223–231
17
U istraživanju Kimure i sar. incidence epitela grupe 3 i 4 u zajedničkom vodu su bile
značajno više od onih u intraduodenalnoj porciji žučnog voda, pankreatikusa ili
duodenalnog epitela. Rezultati su pokazali da je atipija epitela najčešća u zajedničkom
vodu. Ova studija autopsija je ukazala na mogućnost da je zajednički vod najvažnije
mesto u patogenezi karcinoma papile Vateri [8].
Kada su ispitivani resecirani uzorci, zajednički vod je bio najčešće mesto mogućeg
nastanka karcinoma. Rezultati su bili isti nakon ispitivanja pacijenata sa ranim
karcinomom papile Vateri. Tačnije, od svih mesta u papili Vateri, karcinom je najčešće
pronađen u zajedničkom vodu, gde se pankreasni sok i žuč fiziološki mešaju [8].
1.5.4 Makroskopski izgled tumora
Karcinomi ampule prema lokalizaciji mogu biti intraampularni, periampularni i mešoviti
Ovakva klasifikacija je veoma značajna i za procenu lokalnog statusa tumora
preoperativno, procenu nodalne zahvaćenosti i planiranje operacije.
Na osnovu izgleda iz duodenuma definisana su tri makrotipa karcinoma ampule [24]:
1.intramuralni protrudirajući (intraampularni) - tip karcinoma koji
podrazumeva polipoidne tumore zajedničkog kanala, bez duodenalne
luminalne komponente;
2. ekstramuralni protrudirajući (periampularni) - polipoidni tumori koji vrše
protruziju papile u duodenum;
3. egzulcerišući karcinom ampule
18
Egzulcerisani karcinomi se obično dijagnostikuju u višem stadijumu nego protrudirajući
karcinomi. Obično su limfo i hemangio invazivni, pri čemu su limfni čvorovi dva puta
češće zahvaćeni nego kod protrudirajućih karcinoma u vreme resekcije [34].
Egzulcerišući karcinomi obično nemaju prekursorske lezije [19] i povezani su sa
prekomernom ekspresijom p53 proteina, češće nego polipoidni karcinomi (67% u
poređenju sa 32%) [26].
Slika 9. Makroskopski tipovi ampularnog karcinoma. A.periampularni karcinom
B. predominantno intraampularni karcinom
19
1.5.5 Mikroskopska klasifikacija – histološki tipovi
Dva osnovna histološka tipa karcinoma ampule su intestinalni i pankreatikobilijarni tip
karcinoma.
Intestinalni histološki tip strukturno je sličan karcinomu tankog creva i podseća na
tubularni adenokarcinom kolona. Sastoji se od razvijenih tubularnih i izduženih žlezda
kao i kribriformnih delova. Žlezde su oivičene pseudoslojevitim epitelom sa izduženim
jedrima. Citoplazma je eozinofilna.
Pankreatikobilijarni tip adenokarcinoma sličan je karcinomima pankreasa ili
ekstrahepatičnih žučnih puteva. Njegovu strukturu čine jednostavne ili razgranate žlezde
okružene izrazito dezmoplastičnom stromom. Žlezde su oivičene jednim slojem
kuboidnih do nisko cilindričnih ćelija. Jedra su više ovalna, u odnosu na intestinalni
tip.Citoplazma je bistra. Tumorske ćelije iste žlezde variraju u veličini i obliku.
Slika 10. Histološki tipovi karcinoma papile
a) intestinalni tip b) pankreatikobilijarni tip
20
Paneth-ćelije, argirofilne ćelije pozitivno bojene Grimelius bojom i ćelije koje su
pozitivno obojene na anti-lizozomna antitela su češće nađene u intestinalnom, nego u
pankreatiko-bilijarnom tipu.
Incidenca i velikih ulceracija i histološke invazije pankreasa je češća u pankreatiko-
bilijarnom nego u intestinalnom tipu. Incidenca histoloških metastaza u limfnim
nodusima je značajno veća u slučajevima pankreatiko-bilijarnog tipa, nego u
intestinalnom tipu!
Dugogodišnje preživljavanje nakon resekcije tumora je značajno veće kod pacijenata sa
intestinalnim tipom nego kod pacijenata sa pankreatiko-bilijarnim tipom.
Istraživanja američkih naučnika su pokazala zastupljenost intestinalnog tipa od 49% i
pankreatikobilijarog tipa od 21% , za razliku od Japana, gde je pankreatikobilijarni tip
preovlađivao sa 75% , a intestinalni je bio zastupljen u preostalih 25% ampularnih
karcinoma [12]. Takođe, u nemačkim serijama pankreatikobilijarni tip adenokarcinoma
je dosta češći (44.8%) nego intestinalni (26.9%) [13].
Zbog različitih stavova patologa nekada se određeni procenat ovih tumora  ne može
definitivno svrstati u neki od tipova ampularnog adenokarcinoma isključivo na osnovu
histološke građe.Ta činjenica se mora uzeti u obzir u slučaju da se histološka klasifikacija
koristi kao kriterijum pri donošenju odluka u vezi sa terapijom.
Ova dva tipa karcinoma treba lečiti različitim operativnim procedurama ili adjuvantnim
terapijama. Kada je karcinom intestinalnog tipa, veoma radikalna disekcija limfnih
nodusa ne mora biti neophodna. Ipak, kompletna i detaljna disekcija limfnih nodusa
tokom operacije i intenzivna adjuvantna terapija, kao što je hemoterapija ili radijacija,
najčešće je neophodna u slučajevima pankreatiko-bilijarnog tipa karcinoma papile Vateri
[12].
21
1.5.6 Imunohistohemijske karakteristike karcinoma papile Vateri
Različiti histološki tipovi karcinoma ampule se mogu mnogo bolje diferencirati
imunohistohemijski [18,21,32].
Pankreatikobilijarni tip adenokarcinoma skoro uvek eksprimira citokeratine 7 i 17, ređe
intestinalni apomucin MUC2, i u skoro svim slučajevima je negativan na citokeratin 20.
Ovi markeri su isti kao i za normalni pankreatikobilijarni epitel kanala i epitel
peripapilarnih žlezda papile Vateri.
Intestinalni tip adenokarcinoma uglavnom sadrži citokeratin 20 i apomucin MUC2 i često
citokeratin 7 u manjoj meri, identično kao i intestinalni epitel. Isto tako, mnogi ređi
karcinomi papilarnog regiona se mogu podeliti na intestinalni i pankreatikobilijarni tip
mukoze: većina slabo diferentovanih karcinoma  kao i većina papilarnih karcinoma
pokazuju imunohistohemijsku sličnost sa mukozom pankreatikobilijarnih karcinoma.
Mucinozni i tumor ćelija „pečatnog prstena“ eksprimiraju  intestinalni apomucin MUC2.
Takođe, karcinom ćelija „pečatnog prstena“ ima citokeratinski profil intestinalnog epitela
i eksprimira CDX2 [28]. Neki karcinomi negativni na citokeratine i MUC2, razvijaju se
iz prekursorskih lezija koji imaju spektar markera specifičan za intestinalnu ili
pankreatikobilijarnu mukozu [21].
1.6 Povezanost karcinoma papile sa drugim malignitetima
Pacijenti sa karcinomom papile imaju povećan rizik za dobijanje drugog maligniteta, i to
naj češće primarnog kolorektalnog karcinoma. Ovi nalazi ukazuju na to da ampularni i
kolorektalni maligniteti imaju zajedničke faktore rizika- faktore okruženja i/ili genetike
[24].
Drugi  povezani maligniteti su karcinom želuca i karcinom uterusa .
22
1.7 Patološke i kliničke karakteristike različitih karcinoma papile
1.7.1 Adenom i neinvazivni papilarni karcinom
Relativno česta ampularna neoplazma je adenom, preinvazivna polipoidna neoplazma,
morfološki i genetski slična adenomima debelog creva. Iako u najvećem broju kliničkih
studija invazivni karcinomi premašuju po broju čiste adenome, rezidualni adenomi se
najčešće pronalaze zajedno sa invazivnim karcinomima. Za većinu ampularnih
adenokarcinoma, posebno onih sa intestinalnin fenotipom, smatra se da nastaju iz
prekursora adenoma. Sa druge strane, mnogi adenomi papile sadrže fokuse sa invazivnim
karcinomom, što zahteva detaljnu histološku evaluaciju [13].
Sporadični ampularni adenomi su obično solitarni. Oni koji nastaju kod pacijenata sa
familijarnom adenomatoznom polipozom, praćeni su većim brojem adenoma u
periampularnom duodenumu, ponekad formiraju i “ tepih polipa“. Ampularni adenomi
kod pacijenata sa familajrnom adenomatoznom polipozom se obično detektuju u ranijem
uzrastu (prosek je 41 godina) nasuprot sporadičnim adenomima (prosek 62 godine) [14].
Simptomatski pacijenti se obično prezentuju bilijarnom opstrukcijom, iako se ampularni i
duodenalni adenomi detektuju u sve većem broju kod asimptomatskih pacijenata sa FAP
zahvaljujući endoskopskom skriningu.
Makroskopski izgled ampularnih adenoma zavisi od specifičnog epitela iz kojeg nastaju.
Mnogi su egzofitni, pre svega zahvataju intestinalni epitel papile i okolnu periampularnu
duodenalnu mukozu; drugi nastaju primarno u samoj ampuli, izgledaju kao submukozna
masa prekrivena glatkim epitelom papile. Ampularni adenomi mogu biti promera
nekoliko milimetara (kada se incidentalno otkriju skrining endoksopijom) ili mogu imati
nekoliko centimetara u promeru. Rizik od pronalaženja invazivnog karcinoma unutar
ampularnog adenoma je proporcionalan veličini adenoma i veći je za datu veličinu u
poređenju sa adenomima debelog creva.
Mikroskoski, ampularni adenomi podsećaju na adenome debelog creva i mogu biti
tubularni, vilozni i mešoviti (tubulovilozni). Epitel intestinalnog tipa pokazuje
pseudostratifikaciju ili elongirane nukleuse i postoji dodatna ćelijska atipija i
23
arhitektonska kompleksnost u zavisnosti od stepena displazije. Područja displazije
visokog stepena se karakterišu kompleksnim, kribriformnim žlezdama sa značajnom
ćelijskom atipijom i gubitkom epitelijalnog polariteta. Adenomatozne promene se mogu
proširiti i zahvatiti multipli epitel, uključujući mukozu papile zajedničkog kanala,
distalnog pankreasnog i bilijarnog duktusa. Pored toga, ekstenziju adenomatoznih
promena u subepitelijalne duktuluse oko ampule može biti teško odvojiti od invazivnog
karcinoma. Imunohistohemijsko bojenje otkriva porast endokrinih ćelija i Paneth-ovih
ćelija u ampularnim adenomima i ova dva ćelijska tipa ponekad mogu biti dovoljno
prominentna za prepoznavanje u rutinski bojenom materijalu.
Ampularni adenomi se mogu dobro lečiti endoskopskom resekcijom ili
transduodenalnom ampulektomijom (pre nego duodenopankreatektomijom). Kada se
učini ova procedura, neophodno je da patolog proceni leziju pažljivo kako bi se odredila
kompletnost resekecije i tražili suptilni lokusi invazivnog karcinoma. Ponekad ova
evaluacija može biti sprovedena ex tempore biopsijama.
Mnogo ređe preinvazivne neoplastične lezije ampule uključuju flat karcinom in situ i
neinvazivni papilarni karcinom.
Flat karcinom in situ je lezija sa displazijom epitela koja ne formira makroskopski
polipoidnu masu. Sa druge strane, displastični epitel uključuje nativnu arhitekturu
ampule.
Neinvazivni papilarni karcinom je polipoidna lezija koja generalno zahvata
intraampularni region. Iako makroskopski podseća na adenom, neinvazivni papilarni
karcinomi imaju veoma kompleksnu mikroskopsku arhitekturu i sastoje se od tubula,
papila i mikropapila koje su oivičene kuboidalnim ćelijama sa okruglim nukleusima koje
više podsećaju na papilarne karcinome bilijarnog stabla nego na intestinalni tip adenoma.
Veliki broj promena pokazuje displaziju visokog stepena, stoga i naziv „papilarni
karcinom“.
24
1.7.2 Adenokarcinom papile
Adenokarcinomi su najčešći maligniteti ampule. Slično adenomima iz kojih većina njih i
nastaje, ampularni adenokarcinomi su češći od adenokarcinoma bilo koje druge regije u
tankom crevu. Pacijenti sa ampularnim adenokarcinomima se klasično prezentuju
bilijarnom opstrukcijom sa distendiranom, palpabilnom žučnom kesom, iako je u suštini
palpabilna žučna kesa redak nalaz. Tačna preoperativna dijagnoza zavisi od stepena
invazivnosti i od tehnike endoskopske biopsije. Invazivne komponente se obično nalaze
duboko unutar adenoma, tako da površinski uzorci biopsija ne moraju da otkriju invaziju.
Endoskopska papilotomija može biti od pomoći u dostizanju dijagnostičkih area, posebno
za karcinome lokalizovane u zajedničkom kanalu.
Ampularni adenokarcinomi su često relativno mali u trenutku otkrivanja, verovatno zbog
ranih simptoma. Blizu 20% su manji od 1cm, a više od 75% su manji od 4 cm u vreme
postavljanja dijagnoze. Slično ampularnim adenomima, makroskopski izgled zavisi od
specifičnog epitela koji je zahvaćen. Neki su predominantno egzofitni, rastu iz mukoze
papile, dok su drugi predominantno intraampularni i pokriveni intaktnom mukozom.
Nasuprot adenomima, adenokarcinomi su obično ulcerisani i mogu imati centralno
udubljenje, nalik krateru. Veliki tumori mogu maskirati normlanu ampularnu strukturu,
otežavajući tačno određivanje porekla tumora.
Mikroskopski, većina ampularnih adenokarcinoma podseća na karcinome debelog creva i
svrstavaju se u intestinalni tip. Približno 25% ampularnih adenokarcinoma podseća na
duktalne adenokarcinome pankreasa ili holedohusa i svrstavaju se u pankreatiko-bilijarni
tip adenokarcinoma. Najčešće, intestinalni tip ampularnih adenokarcinoma nastaje
zajedno sa adenomima, iako određeni adenokarcinomi  pankreato-bilijarnog tipa takođe
prikazuju rezidualnu komponentu adenoma. Ampularni adenokarcinomi tipično daju
invaziju muskularnog dela Oddijevog sfinktera, šire se kroz duodenalnu submukozu i
muscularis propriu i daju invaziju pankreasnog parenhima ili peripankreatičnog mekog
tkiva. Metastaze u limfnim nodusima su česte i mogu se naći i u superficijalnim
invazivnim karcinomima.
Opisan je veliki broj histoloških varijanti ampularnih adenokarcinoma, uključujući
adenoskvamozni karcinom, clear-cell karcinom, mucinozni adenokarcinom i signet-ring
25
cell karcinom. Iako su morfološke karakteristike ovih podtipova precizne, specifične
kliničke ili genetske razlike od uobičajenijih histoloških tipova treba tek opisati.
Ampularni karcinomi imaju relativno dobro preživljavanje u poređenju sa duktalnim
karcinomima pankreasa; pacijenti sa lokalizovanom bolešću imaju 5-godišnje
preživljavanje više od 50% i pacijenti sa LN metastazama imaju 5-godišnje
preživljavanje više od 28%. Iako su neki autori postavili pitanje da li ovakav ishod
reflektuje različitu biologiju ampularnih karcinoma (nasuprot prostom ranijem otkrivanju
u ranijem stadijumu zbog ranijeg nastajanja simptoma), čak i pacijenti sa ampularnim
karcinomima sa pozitivnim limfnim nodusima imaju bolje preživljavanje nego bilo koja
grupa pacijenata sa karcinomom pankreasa.
1.8 Retki tumori ampule
1.8.1 High-grade neuroendokrini karcinom
Iako su ampularni „high-grade neuroendokrini karcinomi“ retki, češći su na ovoj lokaciji nego
u pankreasu. Klinički nalaz je sličan onome kod ampularnih adenokarcinoma.Funkcionalno
značajna hormonska aktivnost je retka.
Mnogi high-grade neuroendokrini karcinomi nastaju sa adenomima a neki sadrže mešovite
komponente adenokarcinoma. Poznata su dva histološka tipa: Sitnoćelijski karcinomi imaju
fuziformne male ćelije sa minimalnom citoplazmom, fino granuliranim hromatinom i
jedarnim otiskom. Njihovo biološko ponašanje je nekada slično sitnoćelijskom karcinomu
pluća. Krupnoćelijski neuroendokrini karcinomi imaju umerenu količinu citoplazme i
okrugla jedra sa prominentnim jedrima [34]. Oba tipa se jasno razlikuju od dobro
diferentovanih endokrinih neoplazmi na osnovu svoje visoke stope mitoze i abudantne
nekroze. Imunohistohemijski dokaz neuroendokrine diferencijacije se generalno ne može
identifikovati (neophodan je za dokazivanje krupnoćelijskog tipa), ali bojenje hromograninom
i sinaptofizinom je manje rašireno nego kod karcinoidnih tumora. High-grade neuroendokrini
karcinomi su visoko agresivni. Većina pacijenata se prezentuje invazijom limfnih nodusa i
26
imaju rani recidiv nakon operacije. U izveštajima se prikazuju stope mortaliteta pacijenata od
čak 64%  u okviru nekoliko godina [34].
1.8.2 Dobro diferentovane endokrine neoplazme
1.8.2.1. Karcinoidi
Dobro diferentovani karcinoidni tumori mogu biti lokalizovani na ampuli i imati povoljnu
prognozu nakon uspešne resekcije [34]. Obično ne daju simptome povezane sa produkcijom
hormona [35].
Karcinoidni tumori se od high-grade neuroendokrinih karcinoma razlikuju po izrazito
organoidnom modelu rasta, sa gnezdima i trakama ćelija, svojom niskom mitotskom
aktivnošću i relativnim nedostatkom nekroze. Ovi tumori predominantno zahvataju
submukozu i muskularis duodenuma i ampule. Iako je ekstenzija u mukozu obično
prisutna, endoskopski dobijeni uzorci biopsije najčešće daju dijagnostičko tkivo [36].
Medjutim, nekada lezija može imati subepitelijalni položaj, otežavajući endoskopsku
dijagnozu [37]. Jedan broj pacijenata sa karcinoidom (oko 26%), ima neurofibromatozu
[38]. Mnogi periampularni karcinoidni tumori su relativno mali, promera od nekoliko
milimetara do nekoliko centimetara. Tumori koji direktno zahvataju ampulu Vateri rano se
manifestuju bilijarnom opstrukcijom, dok su tumori koji su situirani u okolnom
duodenumu obično asimptomatski, ukoliko nisu povezani sa endokrinim
paraneoplastičnim sindromom. Periampularni karcinoidi su povezani sa nekoliko
naslednih genetičkih sindroma, uključujući neurofibromatozu tip 1 i MEN 1. Neki
karcinoidni tumori koji nastaju kod ovih pacijenata imaju karakteristične kliničke ili
morfološke odlike. Mnogi periampularni karcinoidi ipak nisu u vezi sa kliničkim
sindromom ili određenom morfologijom i oni veoma retko daju karcinoidni sindrom,
obično nakon razvoja metastaza u jetri. Ovi karcinoidni tumori podsećaju na karcinoide
želuca i gornjeg GIT-a, sa predominantno solidnom, zbijenom arhitekturom i citološkom
uniformnošću. Imunohistohemijski, tumori pokazuju jaku ekspresiju opštih endokrinih
markera hromogranina i sinaptofizina i mnogi se vezuju za keratin. Mali karcinoidni
tumori ( 1cm) koji su ograničeni na mukozu i submukozu, obično ne daju metastaze u
27
limfne noduse, i mogu se dobro lečiti lokalnom ekscizijom [36]. Sa povećanjem veličine,
rizik za limfo nodalne metastaze raste. Pacijente sa pozitivnim limfnim čvorovima ili
jetrinim metastazama je u principu teško lečiti, ali bolest ima produžen klinički tok i
dugogodišnje preživljavanje, čak i sa metastazama u jetri.
1.8.2.2 Glandularni duodenalni karcinoid (ampularni somatostatinom)
Ovi tumori su visoko karakteristični za periampularni region. To su dobro diferentovani
karcinoidni tumori sa isključivo glandularnim modelom rasta. Mnogi od ovih tumora
produkuju somatostatin, tako da postoji i alternativni naziv ampularni somatostatinom.
Ipak, ovi tumori gotovo nikada ne izazivaju somatostatinski sindrom (za razliku od
pankreasnih somatostatinoma). Pored svoje arhitekture formiranja žlezda, oni često
ispoljavaju psamomska telašca. Iako su karakteristike jedra kao kod dobro diferentovanih
endokrinih neoplazmi, njihova glandularna arhitektura može izazavati konfuziju zbog
adenokarcinoma. Pored toga, postoji abudantna, lako eozinofilna citoplazma, koja
uzrokuje sličnost neoplastičnih žlezda sa submukoznim Brunerovim žlezdama
duodenuma na biopsijskim uzorcima, pa ih je moguće pomešati sa Bruneromima.
Glandularni duodenalni karcinoidi su relativno agresivni i obično daju metastaze u jetru i
limfne čvorove [36].
1.8.2.3 Gastrinom
Gastrinomi regije papile Vateri su neuroendokrini tumori povezani sa hipersekrecijom
gastrina, što rezultira peptičnim ulceracijama (Zollinger-Ellison sindrom). Periampularni
gastrinomi su praktično najčešći kod pacijenata sa MEN 1 sindromom i premašuju broj
pankreasnih gastrinoma kao uzrok Zollinger-Ellisonovog sindroma.
Za razliku od primarnih pankreasnih tumora, gastrinomi papile su često jako mali ( 1
cm). Metastaze u regionalnim limfnim nodusima iz ovih malih tumora mogu biti veće
nego kod  primarnih tumora i u određenom slučaju teško je identifikovati primarne
tumore. Histološki, gastrinomi se ne mogu razlikovati od nefunkcionalnih karcinoidnih
tumora. Produkcija gastrina se obično može otkriti imunohistohemijski. Iako su
metastaze u regionalnim LN obično prisutne, periampularni gastrinomi imaju bolju
28
dugogodišnju prognozu od pankreasnih gastrinoma, koji su obično značajno veći u vreme
dijagnoze.
1.8.2.4 Gangliocitni paragangliom
Patološki karakterističan tumor koji je suštinski ograničen na ampularni region,
gangliocitni paragangliom sadrži veliki broj različitih ćelijskih tipova koji su pobili
logično histogenetsko objašnjenje. Većina pacijenata su odrasle osobe koji se prezentuju
minimalnim simptomima, ukoliko tumor nije dovoljno blizu papili kako bi uslovio
bilijarnu opstrukciju. Neki slučajevi su povezani sa neurofibromatozom tip I, ali je ta
povezanost slabija nego za glandularne duodenalne karcinoidne tumore. Gangliocitni
paragangliomi se nalaze u submukozi, slično karcinoidnim tumorima i neki od njih su
polipoidni ili pedunkularni [41]. Obično su veličine od 1 do 3 cm. Mikroskopski,
karakteristično je da tri različite ćelijske komponente variraju od slučaja do slučaja.
Gnezda epiteloidnih endokrinih ćelija su obično predominantna. Individualne
ganglionske ćelije imaju abudantnu citoplazmu i velika, okrugla jedra sa prominantnim
nukleolusima. Konačno, postoji i ćelijska komponenta nalik vretenu koja reprezentuje
Schwanove ćelije. Ćelije gangliona daju ekspresiju sinaptofizina i neurofilamenata, a
švanomska komponenta se boji na S100 protein. Većina gangliocitnih paraganglioma
takođe produkuju pankreasni polipeptid. Poreklo ovih tumora je predmet debate zato što
sadrže endodermalno nastale, karcinoidu nalik elemente, i od neuralne cevi nastale
švanomske elemente. Većina gangliocitnih paraganglioma su benigni. Literatura beleži
retke slučajeve ampularnih paraganglioma sa  malignim karakteristikama [41].
29
1.9 Klinička slika karcinoma papile Vateri
Simptomi i znaci ampularnog karcinoma se mogu javiti kao posledica rasta tumorske mase ili
se lezija može otkriti slučajno, tokom rutinskog pregleda [11].
Klinička slika, u zavisnosti od lokalizacije tumora, varira od nespecifičnih abdominalnih
tegoba, do gubitka apetita, gubitka u TT i pojave obstruktivne žutice. Epigastrični bol se javlja
kod 20 do 40% pacijenata.
Mehanička žutica je uobičajeni znak karcinoma papile [30]. Najčešće nastaje usled
opstrukcije žučnog voda, što je uobičajeno, ili ređe kao rezultat metastaza u jetri. Mada je
pacijenti opisuju kao naglo nastalu, ona uglavnom ima spor i progresivan tok [42].
Opstruktivna žutica je znak uznapredovalog maligniteta i loš je prediktor preživljavanja.
Temperatura i groznica zbog ascedentnog holangitisa se retko javljaju čak i kod dugotrajnih
bilijarnih opstrukcija, ukoliko se bilijarno stablo ne kontaminira stentovanjem ili ERCP-om.
Čest znak, inače klinički inaparentne ampularne neoplazme, predstavlja okultno
gastrointestinalno krvarenje. Kod mnogih pacijenata sa sideropenijskom anemijom, gornjom
endoskopijom se vizuelizuje tumorska masa u predelu papile. Obilnije krvarenje se retko
sreće kao rani znak [11].
Opstrukcija duodenuma je kasna sekvela u prirodnom toku ampularnog maligniteta. Prisutna
je i kod nastanka lokalnog recidiva nakon lokalne ili endoskopske resekcije. Karcinom papile
nekada se može manifestovati u početnoj fazi kliničkom slikom akutnog pankeatitisa.
1.10 Dijagnoza i stejdžing maligniteta papile
1.10.1 Tumorski markeri
Kada se koriste na odgovarajući način, serološki testovi mogu imati korisnu ulogu u
dijagnozi i praćenju efekata terapije. Oni su neinvazivni, nisu skupi, pa se mogu često i
ponavljati. Ipak, zapaženo je da nemaju veliki klinički značaj. To je uglavnom rezultat
nerealnih očekivanja, kombinovanih sa nedovoljnim razumevanjem bioloških
mehanizama koji dovode do prisustva tumorskih markera u serumu.
30
Nijedan tumorski marker nije potpuno specifičan za određeni karcinom. Epitelni
karcinomi najčešće sadrže glikoproteine koji su na neki način izmenjeni u poređenju sa
normalnim tkivom istog organa. Te promene su obično više kvantitativne nego
kvalitativne. Najbolji tumorski markeri koji su trenutno dostupni su oni koji sadrže
karbohidratni antigen nošen mucinom, koji se u velikim količinama oslobađa u krv kod
bolesnika sa karcinomom papile. S obzirom da su isti mucini obično prisutni i u
normalnoj žuči, lažno pozitivni rezultati su česti kod bolesnika sa obstruktivnim
ikterusom, bez obzira na etiologiju.
Takođe je važno napomenuti da senzitivnost i specifičnost zavise i od granične vrednosti
izabrane za normalnu vrednost. Povećanje granične vrednosti obično će smanjiti
senzitivnost a poboljšati specifičnost, dok svi stvarno negativni rezultati ne budu
uključeni u navedenu normalnu vrednost. Slično, desetostruko povećanje vrednosti u
koncentraciji tumorskog markera, će imati daleko veću pozitivnu predviđajuću vrednost
nego dvostruko povećanje. Povećana vrednost kod bolesnika koji nisu ikterični takođe
ima veću pozitivnu predviđajuću vrednost nego kod bolesnika koji su ikterični, što je
veoma značajno za karcinom papile.
1.10.1.1 Tumorski marker Ca 19-9
Danas se kao tumorski marker najčešće koristi Ca 19-9. On je pronađen još 1979. godine,
originalno poznat kao gastrointestinalni karcinomski antigen (GICA). Otkriven je kod
kolorektalne ćelijske linije „SW 1116“. Ima dvostruku tkivnu ekspresiju, kao
monosialogangliozid, i kao mukusni glikoprotein, a oba se mogu izlučivati u krv.
Imunohistohemijski je pokazano da je Ca 19-9 antigen prisutan u normalnom pankreasu
odraslih i normalnom fetalnom pankreasu, a takodje je nađen i u jednjaku, želucu,
tankom crevu, žučnoj kesi, žučnim vodovima i pljuvačnim žlezdama. Kada je reč o
tumorima, izgleda da postoji smanjeno prebojavanje kod slabo diferentovanih tipova.
Takođe je nađen i u normalnom pankreasnom soku.
Senzitivnost ovog testa je oko 70-90%, dok je specifičnost 68-97%. Lažno pozitivni nalaz
se može javiti kod bolesnika sa obstruktivnom žuticom (lažno povećanje zbog hepatične
insuficijencije i nemogućnosti razgradnje i ekskrecije metabolita CA 19-9), sa cirozom,
31
pankreatitisom, kao i bolesnika sa nekim drugim malignitetom (karcinom pluća ili
jajnika). U pokušaju diferenciranja karcinoma papile od gore navedenih stanja, neki su
autori smatrali korisnim odredjivanje više granične vrednosti (120 U/ml) za normalnu, u
odnosu na uobičajenu (35 U/ml).
Određivanje tačnog preoperativnog stadijuma bolesti je težak i neizvesan dijagnostički
zadatak. Danas je dostupan veliki broj metoda u dijagnostici ampularnih neoplazmi :
ekstrakorporalni UZ, EGDS, CT, MRCP, biopsija, endoskopski UZ, ERCP, intraduktalni
UZ i angiografija.Tačan preoperativni stejdžing je obavezan u donošenju  terapijskih
odluka.
1.11 Endoskopski pregled
Široko primenjena upotreba endoskopije danas doprinosi ranom otkrivanju i
asimptomatskih neoplazmi papile.
Za ispitivanje i biopsiju tumora kao najbolji izbor koristi se endoskop sa bočnim vizirom.
Dijagnostička tačnost endoskopskih biopsija regije papile je relativno niža nego za ostale
malignitete. Prethodno urađena sfinkterotomija znatno otežava senzitivnost za otkrivanje
maligniteta [38]. Ispitivanjem je ustanovljena  tačnost biopsija od 68%, i to značajno više
u grupi sa karcinomom ampule (82.7%) nego u grupi pacijenata sa adenomom (50%)
[47].
Tipičan endoskopski nalaz adenoma papile je lobulirani kupasti tumor izmenjene boje.
Crvenkasti nodularni tumor povezan sa erozijama i lakim krvarenjem ukazuje na
malignitet. Ulceracije ili konvergencije okolnih duodenalnih nabora sugeriše tumorsku
invaziju u zid duodenuma ili pankreasni parenhim. Pored toga što omogućava dobijanje
tkiva za postavljanje histološke dijagnoze, endoskopska vizuelizacija daje podatke i o
biološkom ponašanju lezije. Pouzdani endoskopski znaci koji ukazuju na mogućnost
maligne transformacije uključuju induraciju i rigidnost papile prilikom sondiranja,
ulceracije i submukozni mass-efekat koji sugerise postojanje tumorskog širenja u zidu
duodenuma. Prisustvo ovih znakova uvek mora da pobudi sumnju na karcinom [58].
32
Nije uvek moguće razdvojiti adenom od karcinoma samo duodenoskopijom. Zato je
histološka evaluacija biopsijom obavezna za postavljanje definitivne dijagnoze. Pošto
karcinom obično nastaje iz ampularne porcije holedohusa/pankreatikusa ili zajedničkog
kanala, uzorci dobijeni forceps biopsijom treba da budu i iz predela otvora holedohusa i
pankreatikusa. Dijagnostička tačnost  biopsije kod ampularnih neoplazmi po prikazima
varira od 55% do 65%.
Uchiyama i sar. koriste uveličavajuću endoskopiju sa imidžingom uskog polja, što može
da obezbedti endoskopske slike mikrosudova i površinske strukture tumora, kod
pacijenata sa suspektnom ampularnom neoplazmom. Endoskopski nalazi su klasifikovali
izmenjene mikrosudove po gradusima. Abnormalni sudovi su uvek nađeni samo kod
pacijenata sa adenokarcinomom. Za uspostavljanje dijagnostičkih kriterijuma ove nove
tehnike su neophodna dalja ispitivanja.
Slika 11. Endoskopski nalaz karcinoma papile Vateri
33
1.12 Endoskopski ultrazvuk (EUZ)
EUZ se danas rutinski i  bezbedno izvodi i ima nisku učestalost komplikacija vezanih za
proceduru.To je pouzdano dijagnostičko sredstvo pre svega zbog mogućnosti da se
ultrazvučni transdjuser smesti u neposrednu blizinu ampule. On pruža detaljne
informacije o makroskopskom  izgledu, lokalizaciji, kao i stadijumu tumora [48].
Pomoću EUZ-a se može pouzdano ustanoviti veličina tumora, dubina invazije, postojanje
metastaza u limfnim nodusima, na osnovu čega se određuje preoperativni status T i N
komponenti i TNM klasifikacija.
Aspiraciona biopsija tankom iglom, pod kontrolom EUZ-a, može pomoći u postavljanju
dijagnoze [41]. Dragocenu prednost ove metode u odnosu na biopsiju endoskopskim
putem predstavlja mogućnost preciznog dobijanja subepitelnog tkiva u cilju dokazivanja
maligniteta. Dakle, u postavljanju dijagnoze, proceni lokalne invazije i postojanja
metastaza u limfnim nodusima, EUZ je najpouzdaniji imidžing metod [48].
Slika 12. Visoko frekventni ultrazvučni prikaz malignoma papile Vateri
Arifon i saradnici su prikazali komparativnu studiju o EUZ nasuprot CT  u stejdžingu
ampularnih kancera. Kod  pacijenata sa ampularnim karcinomom koji su podvrgnuti
EUZ, CT i hirurškoj resekciji, EUZ je bio senzitivniji i specifičniji od CT-a u tumorskom
i nodalnom stejdžingu [52].
34
Dijagnostička tačnost EUZ u stejdžingu tumora se prikazuje 0%-100% u T1, 45-100% u
T2 i 75-100% u T3-T4.  Ukupna tačnost EUZ u stejdžingu varira od 62% do 90%.
Tačnost EUZ u dijagnozi metastaza regionalnih limfnih nodusa je 55 do 85% [71].
U serijama sa po 20 pacijenata sa malignitetom ampule, EUZ je bio najpouzdaniji test u
otkrivanju i postavljanju dijagnoze, sa senzitivnošću blizu 100% [48,49]. Nasuprot tome,
senzitivnost ultrazvuka i CT je iznosila samo 15%, odnosno 20% [52].
U detekciji maligne adenopatije senzitivnost, specifičnost i preciznost EUS iznose: 61%,
100% i 84%, u poređenju sa CT-om: 33%, 92% i 68% [52]. Dijagnostička tačnost, što se
tiče proširenosti tumora (pTstadijum) iznosi 82%, a za detekciju metastatskih limfnih
nodusa (Nstadijum) 71%.
Slika 13. Endo UZ prikaz T2 stadijuma karcinoma papile Vateri
EUZ, koji može jasno da odvoji slojevitu anatomiju duodenalnog zida, može da identifikuje
dubinu tumorske invazije sa tacnoscu 75% do 85%. Ukoliko se T2 tumor (invazija
duodenalnog zida) ili zahvaćenost okolnih struktura, jasno pokaže EUZ –om, i pored
negatvne biopsije, savetuje se radikalna hirurška procedura.
Na žalost, područja fokalne inflamacije takođe mogu imati sličan hipoehogeni izgled,
zbog čega specifičnost endoskopskog ultrazvuka opada. Prisustvo endo-bilijarnog stenta
takođe može otežati određivanje stadijuma bolesti pomoću EUZ-a [54].
35
Znaci neresektabilnosti, kao što su vaskularna invazija i maligna adenopatija, takođe se mogu
detektovati uz pomoć EUZ-a ili CT-a. Na osnovu navedenih studija, zaključeno je da je EUZ
senzitivniji od CT-a  i u detekciji vaskularne invazije peripapilarnog tumora, i da bi trebalo da
bude uključen u protokole stejdžinga, posebno kada su nalazi na CT-u dvosmisleni [53].
Stejdžing ampularnih maligniteta putem EUZ-a takođe je upoređivan i sa NMR i
angiografijom. Serija sa 50 pacijenata je pokazala da je EUS superiorniji od  NMR u proceni
T stadijuma, ali ne i N stadijuma ampularnih lezija [54].
1.13 Intraduktalni ultrazvuk
Transpapilarni intraduktalni UZ je dragocen jer može biti sproveden u jednom aktu sa
holangiopankreatografijom, biopsijom i plasiranjem bilijarnog stenta.
Perkutani transhepatični intraduktalni UZ ima nekoliko mana, pre svega produženo
vreme hospitalizacije zbog maturacije fistule, rizik za diseminaciju tumora u trbušnu
duplju ili sinusni vod, i nemogućnost pankreatografije.
Intraduktalni UZ ima visoku rezoluciju zahvaljujući upotrebi visoke frekvencije UZ (20-
30 MHz) u poređenju sa onima koja se koriste u EUZ (5-10MHz).
Itoh i sar su prikazali dijagnostičku tačnost intraduktalnog UZ i EUZ u prospektivnoj
studiji koja je uključivala 32 pacijenta sa ampularnim karcinomom koji su podvrgnuti
hirurškoj resekciji. Intraduktalni UZ je rađen perkutano i transpapilarno. Tačnost
stejdžinga pomoću intraduktalnog UZ na osnovu TNM klasifikacije je iznosila 88%. Iako
su zaključili da je intraduktalni UZ superiorniji od EUZ u opisivanju Odijevog sfinktera i
detaljnijeg stejdžinga, tačnost EUZ u stejdžingu tumora na osnovu TNM klasifikacije je
bila viša (90%) nego kod intraduktalnog UZ.
36
1.14 Kompjuterizovana tomografija
Slika 14 . Kompjuterska tomografija - nalaz karcinoma papile Vateri
Kompjuterizovana tomografija (CT) može da bude i inicijalna imidžing metoda jer pruža
precizne informacije u pogledu stepena proširenosti maligniteta papile. Danas je u širokoj
upotrebi i Multislajsni CT (MDCT) koji kreira visoko kvalitetne zakrivljene
multiplanarne reformacije u cilju procene  ampularnih neoplazmi. Prednost CT-a je u
detekciji udaljenih metastaza i udaljenih malignih limfadenopatija. U koliko nema
znakova udaljenih metastaza na CT-u, endoskopskim ultrazvukom (EUS) se može
detaljno pregledati ampula, što omogućava postavljanje dijagnoze i određivanje
stadijuma bolesti ultrazvučnim putem [43,44].
1.15 Nuklearna magnetna rezonanca (NMR)
Nuklearna magnetna rezonanca omogućava detaljan prikaz ampule i periampularnog
tkiva [45]. Kod 95% tumora, NMR pomoću visoke prostorne rezolucije prikazuje
lokalizaciju i širenje periampularnih tumora. Senzitivnost, specifičnost, preciznost i
37
pozitivna prediktivna vrednost  visoko rezolutivne NMR za procenu tumorske invazije u
okolno tkivo iznosi 88%, 100%, 96%, i 100% [46]. Ostaje nejasno da li NMR može
pružiti dodatne informacije vezane za stadijum tumora.
Slika 15. NMR nalaz - karcinom papile Vateri
Pozitronska emisiona tomografija (PET) može detektovati primarni ampularni malignitet, ali ,
njegova senzitivnost nije veća nego kod CT-a ili EUS-a. Svakako, ova imidžing tehnika se
smatra izuzetno senzitivnom metodom za detekciju okultnih udaljenih metastaza [44].
1.16 Hirurško lečenje karcinoma papile Vateri
Svi ampularni tumori se moraju recesirati. Najčešći benigni tumori ampule Vateri su
vilozni i tubuvilozni adenomi. Iako su klasifikovani kao benigni, oni su suštinski
premaligne neoplazme. Posledice njihove maligne transformacije sa sigurnošću se mogu
sprečiti samo kompletnim uklanjanjem. Ovi adenomi  su prilično zbunjujući i
razlikovanje adenoma od karcinoma je dosta kompleksan problem. Za adenome se zna da
38
sadrže skrivene fokuse karcinoma, sa prikazanom incidencom koegzistirajucih karcinoma
od 35% do 60%. Lažno negativne endoskopske biopsije su opisane kod 25% do 60%
pacijenata sa karcinomom. Kompletna ekscizija je jedini siguran način utvrđivanja da li
ampularni adenom sadrži nedetektovane fokuse karcinoma. Konačno, među različitim
tipovima periampularnih karcinoma, ukupno 5-godišnje preživljavanje je najveće za
ampularne i duodenalne kancere. Bettschart i sar. su 2004. godine prikazali da je
preživljavanje nakon resekcije karcinoma papile mnogo bolje nego nakon resekcije
drugih periampularnih kancera. Stopa resektabilnosti ampularnih karcinoma je viša nego
kod drugih periampularnih tumora i iznosi do 92%. Prihvatanje agresivnog pristupa
lečenju ampularnih tumora je danas jedino opravdano!
Iako postoji opšte slaganje da je duodenopankreatektomija metoda izbora za karcinome
papile, optimalno lečenje za benigne neoplazme sa ili bez displazije, i imaligne lezije sa
mikroinvazijom, ostaje kontraverzno. Neki autori se zalažu za to da DP treba uraditi čak
i kod benignih lezija, navodeći visoku incidencu maligniteta u ampularnim tumorima i
povećanu tendenciju recidiva ovih lezija nakon lokalne ekscizije. Recidivi viloznih
tumora nakon lokalne resekcije se javljaju u incidenci od 32% za 5 godina i 43% za 10
godina, a što je još važnije, mogu se ponovo razviti kao invazivni karcinom. U prilog
tome ide činjenica da LR podrazumeva potrebu za endoskopskim postoperativnim
praćenjem u slučajevima sporadičnih adenoma. Druga grupa ipak smatra da je LR
prihvatljiva i adekvatna forma lečenja sa značajno smanjenim morbiditetom i
mortalitetom u poredjenju sa DP. Posner i sar su 2000.g pokazali da su posle LR
benignih ampularnih tumora, čak i onih sa različitim stepenom displazije, stope recidiva
niske. Beger i sar. su 1999.godine primetili da LR lezija samo sa submukuznom
invazijom ne kompromituje višegodišnje preživljavanje. Transduodenalni pristup je
povezan sa značajno kraćim vremenom trajanja operacije, ima znatno smanjenu
incidencu morbiditeta vezanog za operaciju i posledično, značajno kraći postoperativni
boravak u bolnici te nižu cenu lečenja [149]. Čak i nakon recidiva, većina benignih lezija
neće dovesti do smrti pacijenta i mnogi se mogu lečiti endoskopski ili ponovnom
ekscizijom.
Postavljene su određene indikacije po kojima je LR razumna opcija koja uključuje veće
od 2cm vilozne ili tubulovilozne adenome papile, adenome papile sa displazijom visokog
39
stepena i adenome sa karcinomom in situ [64]. Beger i saradnici su 1999. godine
predložili LR za pT1N0M0/G1-G2 kancere mukoze sa dodatkom  limfadenektomije
prednje i zadnje nodalne grupe glave pankreasa i supraduodenalnih limfnih nodusa [133].
Kod pacijenata koji nisu pogodni za duodenopankreatektomiju  smatra se da LR daje
šansu za dobru paliaciju i izlečenje.
1.16.1 Lokalna resekcija ( LR )
Prošlo je više od 100 godina od prve uspešne lokalne resekcije ampularnog karcinoma,
koju je uradio William Halsted (1852-1922), iz John Hopkins bolnice, 1899 godine. On je
uklonio karcinom papile uz eksciziju dela duodenuma i dela pankreasa oko papile, pri
čemu je implantirao pankreasni kanal i završni deo holedohusa u reparirani deo
duodenuma. Zabeleženo je  da se stenoza holedohusa javila 3 meseca kasnije, dok je
bolesnik umro nakon 6 meseci. Na autopsiji je otkriven recidiv tumora u predelu glave
pankreasa i duodenuma. U ranim godinama XX veka, većina ampularnih karcinoma je
lečena transduodenalnim pristupom, sličnom ovom objavljenom od strane Halsteda. Prvu
“ en block” resekciju glave pankreasa i duodenuma kod ampularnog karcinoma je uradio
Codivilla 1908.godine.
Slika 16. Alessandro Codivilla (1861-1912)
40
Lokalna resekcija danas predstavlja manje invazivnu  metodu lečenja benignih tumora i malih
površnih malignih tumora [56]. Ona se smatra organ prezervirajućom operacijom koja
obezbeđuje bolji kvalitet života. Zbog bezbednosti Whipple-ove resekcije i tehničkih
prednosti endoskopske ekscizije, transduodenalna lokalna resekcija je rezervisana za pacijente
sa malignitetima niskog stepena i benignim tumorima promera do 3 cm, jer se mogu
bezbedno resecirati do u zdravo bez komromitovanja zatvaranja defekta zida duodenuma[64].
Prednost ovog postupka je i u većoj efikasnosti u odnosu na cenu [67].
Alternativno, danas je moguće izvesti resekciju ampularnog maligniteta laparoskopskim
putem, kroz duodenotomiju [69]. Međutim, još uvek nema dovoljno iskustva sa ovim
postupkom.
1.16.1.1 Hirurška tehnika LR
Trbuh se otvara medijalnom laparotomijom, za slučaj  neophodnosti  konverzije u Whipple-
ovu proceduru. Učini se izdašni Kocher-ov manevar kako bi se kompletno mobilisala druga
porcija duodenuma. Tri do četiri podržna šava se plasiraju duž antimezenterijalne ivice na
prednjem zidu duodenuma kako bi se olakšalo odizanje duodenuma ka prednjem trbušnom
zidu i sama duodenotomija. Longitudinalna duodenatomija u dužini od 6 do 8cm se načini u
obliku razvučenog slova ”S” duž antimezenterijalne ivice nasuprot pankreasu. Incizija se drži
otvorenom pomoću podržnih šavova. Cirkumferetni šavovi se plasiraju na oko 1cm od ivice
tumorske lezije. Koriste se monofolametni resorptivni konci 5-0.
Slika 17. Ekscizija tumorske lezije papile elektrokauterom
41
Ekscizija lezije se vrši elektrokauterom, kako bi se minimiziralo krvarenje duž resekcione
margine koja je unutar kruga formiranog cirkumferetnim šavovima.
Duboki šav se plasira kroz tumorsku masu kako bi se tumor i sama papilla povukli
naviše. Disekcija se sprovodi oko predela tumora korak po korak. Neophodno je da se
sprovede ekscizija cele tumorske infiltracije, često uključujući i bilio-pankreatični spoj.
Duktalna resekcija se sa sigurnošću može izvesti do 1 cm u zdravo [150]. Ovo je
neophodno zbog česte maligne infiltracije žučnog i pankreasnog duktusa.
Slika 18. Šema tumorske infiltracije žučnog i pankresnog završnog kanala
Nakon identifikacije oba duktusa, kroz zid duktusa se plasiraju šavovi nakon što je
učinjena kompletna ekscizija. Potom se preparat pažljivo obeleži za patologa kako bi se
olakšala “ex tempore” biopsija. Ukoliko su margine negativne, nastavlja se sa
rekonstrukcijom, koja počinje ušivanjem pankreatikusa i žučnog voda, kreiranjem
zajedničkog septuma. Dalja rekonstrukcija podrazumeva implantaciju ovog novog kanala
nazad u zid duodenuma korišćenjem monofilamentnih 5-0 resorptivnih šavova, kako bi se
42
zid duodenuma približio spojenim izvodima pankreatikusa i holedohusa. Suficijentnost
duktusa  se proveri pre zatvaranja duodenotomije ubacivanjem tečnosti pod pritiskom
kroz holedohus. Incizija na duodenumu se zatvara uvek u dva sloja. U holedohus se
plasira “T” dren. Abdominalni drenovi se rutinski plasiraju u blizini duodenotomije.
Slika 19. Široka ekscizija tumora uz identifikaciju otvora žučnog i pankreasnog kanala
Slika 20. Inplantacija novog bilio pankreasnog spoja (“neopapila”) u zadnji zid duodemuma
43
Slika 21. Ekscizija karcinoma papile, I Hirurška klinika
Slika 22. Završna reinsercija žučnog i pankreasnog voda intraoperativni nalaz, I Hirurška klinika
1.16.2 Cefalična duodenopankreatektomija (DP)
Walter Kausch, poznati hirurg iz Berlina, uradio je prvu uspešnu parcijalnu
duodenopankreatektomiju u dva akta 1912. godine. U prvom aktu kreirao je holecisto-
jejuno anastomozu, a zatim je na drugoj operaciji učinio zadnju latero-lateralnu gastro-
entero anastomozu uz resekciju glave pankreasa sa tumorom, kao i resekciju prve i druge
porcije duodenuma. Anastomozirao je treću porciju duodenuma sa ostatkom pankreasa.
44
Nije bilo recidiva, primarni tumor je bio karcinom papile. Bolesnik je živeo 9 meseci i
nakon toga umro zbog akutnog holecistitisa. Godine 1914. Hirshel je objavio prvu
uspešnu duodenopankreatektomiju u jednom aktu. Allen Oldfather Whipple je objavio
tri slučaja sa karcinomom papile kod kojih je uradjena duodenopankreatektomija u dva
akta 1935 godine. On je u prvom aktu radio gastro-jejuno anastomozu, holecisto-gastro
anastomozu i ligiranje holedohusa, dok bi u drugom aktu ekcidirao duodenum i glavu
pankreasa, prešio oralni i aboralni kraj duodenuma i ostatak pankreasa. Whipple je u
svojoj karijeri uradio 37 duodenopankreatektomija najpre u dva, a zatim i u jednom aktu.
Operacija u jednom aktu je podrazumevala rekonstrukciju T-T holedoho-jejuno
anastomozu, T-L pankreatiko-jejuno anastomozu i T-L gastro-jejuno anastomozu, sve sa
vijugom proksimalnog jejunuma koja je provučena retrokolično. Od tada je
duodenopankreatektomija postala standardna procedura za karcinome papile.
Slika 23. Allen Oldfather Whipple (1881-1963)
Godine 1944. Watson je uradio prvu pilorus prezervirajuću duodenopankreatektomiju
(PPPD) zbog karcinoma papile Vateri. Medjutim, ovaj izveštaj je ostao usamljen do
1978. godine kada su Traverso i Longmire objavili svoje iskustvo sa PPPD kod dva
bolesnika. Za razliku od Watsona predlog Traversa i Longmire-a je brzo dobio široku
podršku. Od tada su standardna Whipple-ova operacija i pilorus prezervirajuća
duodenopankreatektomija (PPPD) najčešće u upotrebi. Osnovni problem koji se postavlja
je pitanje radikalnosti kod PPPD. Ono na šta treba obratiti pažnju je prisustvo direktne
infiltracije prve porcije duodenuma kod velikih tumora papile, i metastaza u
45
perigastričnim limfnim nodusima. Ukoliko postoji infiltracija prve porcije duodenuma
mora se resecirati želudac, dok ukoliko ona ne postoji, treba pokušati disekciju
perigastričnih limfnih nodusa da bi se povećala radikalnost operacije. Ali, takođe treba
imati na umu, da hirurška intervencija u području ovih nodusa može narušiti
vaskularizaciju pilorusa i prve porcije duodenuma što je od velikog značaja za
bezbednost anastomoze docnije.
Prema nekim ispitivanjima učestalost metastaza u perigastričnim limfnim nodusima bez
infiltracije početnog duodenuma iznosi oko 7, 5% kod karcinoma glave pankreasa, dok je
kod drugih periampularnih karcinoma 0%. Imajući ovo u vidu smatra se da PPPD ima
ravnopravnu stopu radikalnosti. Da bi se utvrdila indikacija za PPPD preporučuje se
intraoperativna biopsija perigastričnih limfnih nodusa.
1.16.2.1 Operativna tehnika DP
Trbuh se otvara medijalnom ili obostranom subkostalnom incizijom. Eksploracijom
proveri eventualno prisustvo sekundarnih depozita u jetri i po serozama. Učini se
Koherov manevar, eksploracija glave pankreasa u cilju procene infiltracije karcinoma
papile u pankreasno tkivo, i isključi infiltracija retroperitoneuma u predelu v. mesenterice
sup.
Slika 24. Presecanje pankreasa iznad portne vene i presecanje duodenuma
46
Mesto presecanja pankreasa je obično u visini vrata ispred vene porte odnosno v.
mezenterike superior, pri čemu je obavezna “ex tempore” biopsija resekcione linije na
pankreasu u stadijumu tumora T3 i T4 kada postoji infiltracija parenhima pankreasa.
Slika 25. Preparat resecirane glave pankreasa i duodenuma sa karcinomom papile Vateri,
I Hirurška klinika
S obzirom da su morbiditet i mortalitet direktno povezani sa popuštanjem pankreasne
anastomoze, neophodno je veliku pažnju posvetiti postupanju sa preostalim pankreasom.
Postoje dva opšta pravila prilikom rekonstrukcije: 1) veoma je bitno dovoljno mobilisati
preostali pankreas od okolnog retroperitoneuma kako bi se izbegla tenzija na samoj
anastomozi (dobra ekspozicija i vizualizacija); 2) mora se pažljivo proceniti adekvatnost
vaskularizacije na presečenoj površini pankreasa.
Najčešće korišćena metoda rekonstrukcije je PJA - terminolateralna (jednoslojna ili
dvoslojna) „duct to mucosa“ anastomoza, sa ili bez unutrašnjeg ili spoljašnjeg stenta.
47
Slika 26. Kreiranje pankreatiko-jejuno anastomoze Slika 27. Definitivna rekonstrukcija nakon DP
Mnogi autori opravdavaju upotrebu DP činjenicama kao što su mali procenat benignih lezija
papile, odsustvom postoperativnog mortaliteta, i boljom dugoročnom prognozom [70,71].
Takođe, s obzirom na nepouzdanost površnih endoskopskih biopsija, hirurška ekscizija se
preporučuje u slučaju sumnje na neotkriveni malignitet.
Resekcija po Kausch-Whipple –u ili Pankreatikoduodenektomija uz očuvanje pilorusa (PPPD)
omogućava 5-godišnju mogućnost preživljavanja od 50-65% [71]. Stopa postoperativnog
mortaliteta u specijalizovanim centrima iznosi ispod 5 %. Najčešća postoperativna
komplikacija je pankreasna fistula, koja se javlja kod 20 do 30% pacijenata. Kod oko 10%
pacijenata sa T1 tumorom, i 25–65% sa pT2 i pT3 tumorom, primećena je zahvaćenost
limfnih nodusa. Limfni nodusi ispred i iza glave pankreasa predstavljaju primarno mesto
diseminacije kancerskih ćelija. Kod više od trećine pacijenata, limfni čvorovi u
interaortokavalnom prostoru, oko gornje mezenterične arterije, i u pankreatičnom segmentu
hepatoduodenalnog ligamenta budu zahvaćeni.
Novija multicentrična randomizovana studija je istraživala postojanje potencijalne razlike u
kvalitetu života nakon standardne Whipple operacije  nasuprot ekstenzivnoj Whipple operaciji
sa limfadenektomijom i očuvanjem pilorusa. Zaključeno je  da nema razlike u dugoročnom
kvalitetu života između standardne i ekstenzivne resekcije [70].
48
1.16.3 Dugoročni rezultati hirurške resekcije
Opšti uspeh Whipple-ove resekcije za malignitete papile iznosi 90% [70]. Sa druge strane,
svega 10-20 % bolesnika sa karcinomom pankreasa su kandidati za resekciju, i dugoročno
preživljavanje.
Prosečna dužina preživljavanja je više od 4 godine u dugim serijama pacijenata sa uspešnom
resekcijom [70].
Pacijenti sa neresektabilnim ampularnim malignitetom imaju medijanu preživljavanja od 8
meseci [70]. Ukupno 5-godišnje preživljavanje po Kaplan-Meier-u, procenjeno je na 67,7%.
Prosečno 5-godišnje postoperativno preživljavanje  za nodus-negativne  i nodus-pozitivne
pacijente iznosi 76,5% i 53,4%. Pacijenti sa dokazanom perineuralnom invazijom tumora
imaju 5-godišnje preživljavanje od 29,2% u poređenju sa 78,8%  za one bez perineuralne
invazije.
1.17 Postoperativno lečenje
Nakon operacije, pacijenti moraju da budu pod monitoringom u jedinici intenzivne nege.
Nazogastrična sonda se obično odstranjuje unutar 24 do 36 sati od ekstubacije.
Intravenski antiemetici se daju profilaktički. Abdominalni drenovi se vade obično unutar
prva 3 do 4 postoperativna dana. Ukoliko je produkcija na drenove velika (> 1000
mL/dnevno), drenovi ostaju i dalje. Ukoliko je sadržaj u drenovima braonkast i zamućen i
ukazuje na curenje pankreasnog soka, sadržaj drena se mora ispitati na amilaze. Ovaj
nalaz se poredi sa amilazama u serumu pacijenta. Ukoliko su vrednosti amilaza u
sadržaju drena pet puta veće od serumskih ili je vrednost preko 5000U/mL, drenovi
ostaju i pacijent se leči kao pankreasna fistula.
Postoperativna nutriciona potpora je popularna tema za istraživanje. Mnogi pacijenti sa
malignom bolešću imaju značajan gubitak u težini. Postoje dva kritična momenta koja se
odnose na postoperativno obezbeđivanje nutrijenata: vreme i način primene. Lewis i
saradnici su 2001.godine izmenili dugogodišnju praksu obustave unosa per os nakon
gastrointestinalne hirurgije i sproveli su sistematični pregled teme i meta-analizu
kontrolisanih studija [80]. Pokazali su da rano uzimanje hrane, per os ili preko sonde
49
direktno u tanko crevo, unutar 48 sata od operacije, značajno smanjuje rizik za bilo koju
vrstu infekcije i prosečno vreme boravka u bolnici. Rizik je takođe smanjen i za
dehiscenciju anastomoze, infekciju rane, pneumoniju, instraabdominalni absces i
mortalitet.
Kada se radi o idealnom načinu primene, istraživači Memorial Sloan-Kettering Cancer
centra predstavljaju prospektivnu, randomiziranu studiju ranog enteralnog hranjenja
(EEN) imunološki pojačanom formulom kod pacijenata sa malignitetima gornjeg
gastrointestinalnog trakta. Oni su pronašli da EEN putem jejunostomije nema bolji efekat
od postoperativne podrške kristaloidima kod dobro uhranjenih pacijenata. Novije
publikacije prikazuju slične nalaze. Braga i sar. su 2001. godine primetili da EEN ne
poboljšava ishod u poređenju sa TPN u opštoj populaciji. Ipak su pronašli da u podgrupi
pothranjenih pacijenata EEN je povezana sa značajno kraćim hospitalnim lečenjem,
verovatno sekundarno zbog niže stope ukupnih komplikacija, posebno stope infekcija.
EEN je idealan metod za nutritivnu podršku, ali u selektovanim slučajevima. EEN nije
bez rizika. Pokazana je značajno viša incidenca odloženog gastričnog pražnjenja u grupi
sa enteralnom nutricijom u poređenju sa grupom bez enteralne nutricije. Korišćenje sonde
za feeding-jejunostomiju je samo po sebi podložno neželjenim efektima, kao što je
dislokacija sonde, opstrukcija i curenje. Posmatrajući odnos rizik-benefit nameće se stav
da EEN treba selektivno usmeriti na grupu pothranjenih pacijenata kod kojih je došlo do
nevoljnog gubitka više od 10% telesne težine (u odnosu na njihovu prosečnu telesnu
težinu) u prethodnih 6 meseci. TPN se uvodi kada se nutricioni ciljevi ne mogu dostići
enteralnom ishranom zbog gastrointestinalne disfunkcije.
Uvođenje ranog unosa per os je pokazalo pozitivne efekte u grupi randomiziranih koji su
uzimali bistre tečnosti nakon operacije, što je praćeno lakom dijetom u koliko je pacijent
mogao da toleriše 500ml tečnosti. Steed i sar. 2002.godine su pokazali da je dužina
boravka u bolnici značajno redukovana, dok su stope ileusa, povraćanja i morbiditeta
ostale identične kao u kontrolnoj grupi. Bistre tečnosti “ad libitum” mogu pomoći
pacijentu nakon ekstubacije prvog postoperativnog dana. Stoga, količina i tip oralnog
unosa se progresivno koriguje na osnovu tolerancije pacijenta. Većina pacijenata toleriše
čvrstu hranu trećeg ili četvrtog postoperativnog dana. Oralni unos se obustavlja ili se
50
vraća na tečnu hranu samo u koliko pacijent povraća i nazogastrična sonda se ponovo
stavlja ukoliko pacijent povrati više puta.
Nivo glukoze u krvi treba pažljivo pratiti na 4-6 sati u toku prvih 24 do 48 sati. Iako se
mnogi pacijenti obično žale na određenu formu proliva, ovaj simptom se brzo reši nakon
supstitucije visokim dozama pankreasnih enzima.
Epiduralna analgezija ili pacijent-kontrolisana  analgezija se nastavlja u toku prva 72 sata.
Sa oralnom analgezijom se počinje čim pacijent počne da toleriše oralni unos. Prvog
postoperativnog dana se počinje aktivnom fizioterapijom pluća putem motivišuće
spirometrije. Abdominalne poveske se povremeno stavljaju pacijentima kako bi se
smanjio bol operativne rane tokom vežbi  disanja. Pacijentima se pomaže da sede na
krevetu prvog postoperativnog dana. Gradirana mobilizacija podrazumeva pokretanje
udova, potom asistiranu mobilizaciju sve do nezavisnog kretanja.
1.17.1 Postoperativne komplikacije
Gotovo svaki noviji rad na temu pankreasne resekcije ističe značajan pad stope hiruškog
mortaliteta nakon DP, posebno u velikim centrima. Ne isključujući specijalizovane
centre, stope morbiditeta ostaju visoke, često u rasponu od 30% do 60%. Nalaz da
pacijenti sa jednom ili više komplikacija nakon resekcije pankreasa imaju mortalitet od
18% nasuprot samo 5,2% za pacijente bez komplikacija i dalje ističe značaj inicijativa da
se redukuju stope morbiditeta.
Incidenca postoperativnih komplikacija je funkcija pacijentovog komorbiditeta i
fizioloških poremećaja, kao što su malnutricija i ikterus, te obima i kvaliteta hirurgije.
Osim obima operacije, na ove druge faktore se može uticati boljom preoperativnom
pripremom, boljom anesteziološkom negom i preciznim postoperativnim monitoringom.
Hirurzi imaju ključnu odgovornost u prevenciji morbiditeta vezanog za hirušku
proceduru. Iako mnoge od ovih komplikacija reaguju na konzervativni tretman i
radiološke ili endoskopske interventne procedure, komplikacije koje zahtevaju
reoperaciju nose rizik za mortalitet od 23% do 67%. Odnos između iskustva hirurga, u
ovim tehnički zahtevnim procedurama, i postoperativni ishod, su poslužili kao argument
51
onima koji su se zalagali za centralizaciju operativnog lečenja. Opravdanje za to je da u
specijalizovanim centrima ne samo što određeni broj hirurga razvija visoko tehničko
umeće, već se tamo nalazi veća koncentracija visoko obučenog osoblja i resursa za
otkrivanje i bolje lečenje postoperativnih komplikacija.
Specifični morbiditet vezan za operativnu proceduru čine pankreasna fistula, krvarenje,
intraabdominlni apsces, bilijarna fistula i usporeno gastrično pražnjenje.
1.17.1.1 Pankreasna fistula
Prikazana incidenca pankreasne fistule iznosi od 5–25%. Ovako široka varijacija može
biti objašnjena korišćenjem različitih definciija. Pankreasna fistula se  definiše  kao
perzistirajuća sekrecija više od 30 ml dnevno, drenažne terčnosti sa visokim nivoom
amilaza (više od 5000 U/mL) duže od 10 dana, ili kasnija ponovna pojava tečnosti bogate
amilazama, praćene temperaturom, leukocitozom i sepsom.
Grupe autora iz Heidelberga i Johns Hopkins bolnice su koristile sličnu definiciju
pankreasnih fistula: drenaža veća od 50ml tečnosti tokom 24h, sa koncetracijom amilaza
trostruko većom od one iz seruma, više od 10 dana posle operacije [104,119]. Italijanska
grupa je definisala fistulu pankreasa kao drenažu veću od 10 ml tečnosti u toku 24h, sa
najmanje trostruko većom koncetracijom amilaza od serumske, od trećeg ili četvrtog
postoperativnog dana [117]. Manje striktnu definiciju je upotrebljavala japanska grupa
autora: drenaža tečnosti duže od 7 dana posle operacije u kojoj je koncetracija amilaza tri
puta veća nego u serumu [116].
Faktori rizika za nastanak pankreasne fistule
Postoji više faktora rizika za nastanak pankreasne fistule: faktori koji se odnose na samo
oboljenje (kvalitet pankreasa, promer pankreasnog kanala, patološka dijagnoza); faktori
koji se odnose na bolesnika (godine starosti, komorbiditet, žutica, neoadjuvantna terapija)
i intraoperativni faktori (hirurška tehnika, tip anastomoze, vrsta rekonstrukcije,
intraoperativni gubitak krvi i trajanje operacije) [82].
52
Obično se drenovi nakon DP uklanjaju 3. ili 4. postoperativnog dana. Uočeno je da
sadržaj drenova nekada ne može izdiferencirati pravu dehiscenciju pankreatiko-jejuno
anastomoze od ekstravazacije pankreasne sekrecije iz patrljka pankreasa, što je obično
klinički nevažno[89]. Prikazi stopa pankreasne fistule su u najvećoj meri bazirani na
klinički relevantnim slučajevima. Pankreasna fistula koja nastaje usled dehiscencije PJA
ima potencijal da dovede do retroperitonealne infekcije, formiranja abscesa, krvarenja i
nastanka sepse [120]. Ove sekvele povećavaju  mortalitet iznad 28%.
U prevenciji pankreasnih fistula, istrajavanje u standardizovanoj i pažljivoj operativnoj
tehnici je od većeg značaja nego tekstura pankreasa ili tip anastomoze (Alexakis, 2004).
Očekuje se da periopertivna primena sandostatina ima pozitivan efekat. Postojeća curenja
se leče konzervativno ako ne dovode do peritonitisa, sepse, krvarenja ili insuficijencije
organa [120]. Konzervativno lečenje uključuje efektivnu kontrolu curenja kroz određenu
formu eksterne drenaže, intravenske primene antibiotika, adekvatne nutricione potpore i
monitoringa. U 70 do 90% fistula sa niskom produkcijom ovakve mere budu dovoljne za
sanaciju. Rana hirurška intervencija je indikovana ukoliko postoje ozbiljne komplikacije
koje se ne mogu rešiti na drugi način, kao što su hemoragija ili fistula povezana sa
progredirajućom sepsom. Načini rešavanja podrazumevaju dezanastomozu ili
kompletiranje pankreatektomije ukoliko je ostatak procenjen nezdravim i nesigurnim za
zatvaranje patrljka pankreasa. Izuzetno retko, može se pokušati sa dodavanjem šavova na
PJA, posebno ukoliko je mesto curenja malo i ukoliko je okolno tkivo očuvano i izgleda
zdravo.
1.17.1.2 Intraabdominalni absces
Incidenca instraabdominalnog apscesa nakon resekcije pankreasa je u intervalu od 1% do
12% [113]. Najčešće je posledica curenja jedne od anastomoza, pri čemu se obično radi o
PJA ili ređe HJ anastomozi. Apsces se obično manifestuje kolekcijom desno
subhepatično ili levo subdijafragmalno . Često korišten metod drenaže je radiološka
perkutana drenaža. Sve dok je glavni uzrok pod kontrolom ovakve mere su obično
adekvatne. Hirurška eksploracija i drenaža su neophodne ukoliko ove mere ne dovode do
uspeha.
53
1.7.1.3 Krvarenje
Postoperativno krvarenje se definiše kao potreba za transfuzijom više od 2 jedinice krvi
duže od 24 časa nakon operacije ili kao potreba za dodatnom hirurškom intervencijom
usled krvarenja. Postoperativno krvarenje se dešava u oko 1% do 10% pacijenata nakon
DP.
Rana (unutar 24 časa od operacije) intraperitonealna hemoragija obično nastaje usled
neadekvatne hemostaze tokom operacije ili usled spadanja ligature i ovo se mora odmah
rešavati reoperacijom. Incidenca krvarenja sa dudeno-jejuno anastomoze i stres ulkus se
može redukovati korišćenjem inhibitora želudačne sekrecije. Pacijentima se
postoperativno rutinski daju inhibitori protonske pumpe. Kada se sumnja na
intraluminalno krvarenje, neophodno je urgentno endoskopsko ispitivanje kako bi se
isključio intragastrični izvor krvarenja. Ukoliko se ne dokaže intragastrično krvarenje ili
se primeti curenje izmenjene krvi iz dubine jejunalne vijuge sa anastomoze, treba uvek
imati u vidu mogućnosti krvarenja sa pankreasnog patrljka. U ovakvim situacijama, rani
povratak u operacionu salu i hiruška hemostaza je neophodna. Svako nepotrebno
odlaganje dovodi do nakupljanja krvi u predelu pankreasnog patrljka i ugrožava integritet
PJA u zavisnosti od povećanja pritiska. Vizuelizacija pankreasnog patrljka se postiže
pravljenjem male enterotomije na anti mezenteričnoj strani jejunalne vijuge direktno
nasuprot PJA. Sva mesta krvarenja se suturiraju. Enterotomija se zatvara u dva sloja.
Odloženo krvarenje (1-3 nedelje nakon operacije) obično nastaje zbog mnogo složenijeg
razloga. Uobičajeni uzroci su curenje anastomoze sa konsekventnim erozijama
retroperiotonealnih krvnih sudova i pseudoaneurizma. Algoritam lečenja uključuje
endoskopiju kako bi se isključio instraluminalni izvor, kontrastni CT kako bi se dokazalo
curenje i selektivna angiografija sa embolizacijom kako bi se identifikovao krvni sud i
zaustavilo krvarenje.
54
1.17.1.4 Odloženo gastrično pražnjenje (OGP)
OGP je česta hiruška komplikacija nakon DP. Prikazuje se kod 12% do18% operisanih.
Definiše se kao potreba da se zadrži nazogastrična sonda duže od 10 dana nakon
operacije ili potreba za vraćanjem sonde posle desetog postoperativnog dana. Noviji
dokazi su isključili prezervaciju pilorusa kao uzrok OGP. Intraabdominalne komplikacije
i ekstenzivna radikalna hirurgija su se pokazale kao faktori rizika za razvoj OGP [113].
Tehnika duodeno-jejunostomije ima određeni uticaj. Iskustva sa antekoličinim
pozicioniranjem ove anastomoze ukazuju na to da je manje verovatno da će se razviti
OGP. Dokazi prvog nivoa su pokazali da se OGP takođe može redukovati za 37% putem
intravenske primene eritromicina [90]. Preporuka je da se ovaj lek koristi samo terapijski
a ne i profilaktički. U najvećem broju slučajeva OGP prestaje nakon određenog perioda
nazogastrične dekompresije.
U sadržajnoj istoriji lečenja ampularnog karcinoma, resekcija pankreasa se razvila od
procedure koja je vezivana za visok mortalitet i loš kvalitet života za preživele, u
strategiju koja je danas priznata kao standardna procedura zbog značajno poboljšane
sigurnosti i efikasnosti. Savremena resekcija pankreasa je ona u kojoj se obim resekcije
može prilagoditi individualnim potrebama pacijenta, na osnovu stadijuma bolesti. Veliki
napredak je plod napornog rada i istraživanja tokom 100 godina u domenu poboljšanja
hiruške tehnike, perioperativne nege i dijagnostike. Tretman pacijenata sa resekcijom
pankreasa će i dalje biti multidiscipliniran, pri čemu hirurzi imaju centralnu i
koordinirajuću ulogu.
Resekcija pankreasa je sada prihvaćena forma terapije za široki spektar benignih i
malignih oboljenja regije papile Vateri. Danas je pankreasna resekcija poduhvat koji
vredi i ima smisla i pomoću kojeg se najčešće stiže do olakšanja ili ozdravljenja, kao što
je slučaj sa ampularnim kancerom.
55
1.18 Metode endoskopske resekcije
Hirurška resekcija je dugo vremena standradni tretman ampularnih karcinoma. Ipak, od
uvođenja endoskopske papilektomije za ampularne adenome 1983. godine, od strane
Suzukija  i potpom prikaza Binmoellera, endoskopske ampulektomija danas daje novu
dimenziju konceptu lokalne resekcije. To je privlačna alternativa za pacijente koji nisu
pogodni za opstu anesteziju zbog komorbiditeta i pacijente koji odbijaju operaciju. Kada
nije primećena invazija limfatika, vaskularna invazija, niti metastaze u limfnim
čvorovima, kod pacijenata sa ampularnim karcinomom ograničenim na mukozu,
endoskopska resekcija ovih tumora može biti opravdana. Pošto je mnogo manje
invazivna od hirurške resekcije koja podrazumeva određeni morbiditet, endoskopska
papilektomija će verovatno biti i u budućnosti prepoznata kao metoda izbora u strogo
selektovanim slučajevima ampularnih karcinoma.
Poslednjih godina značajno su poboljšani bezbednost i prognoza endoskopske ekscizije.
Uspešnost  ove metode je procenjena na oko 80% [57,58].
U novije vreme, razvijaju se endoskopske tehnike koje imaju za cilj uklanjanje čitave
ampule (papile i sfinktera). Adenomi koji su ograničeni na ampulu, i okolnih 1-2cm,
tehnički se mogu bezbedno ukloniti.
Veće lezije, sa genetskom osnovom, kao i one koje prelaze granice ampule se reseciraju
sa manjim uspehom.
Endoskopska resekcija lezija izolovanih na papili ocenjivana je na velikim serijama [58].
Komplikacije su uključivale akutni pankreatitis, holangitis, krvarenje i kasniji razvoj
papilarne stenoze. Pankreatitis nakon ampulektomije  javlja se kod 12% pacijenata, i
obično protiče bez ozbiljnijih posledica, ako se primeni stent pankreasnog kanala. Akutni
pankreatitis se javljao kod pacijenata koji nisu imali plasirane stentove u pankreasni
kanal. Krvarenje, kao druga najčešća komplikacija endoskopske ampulektomije, se može
javiti u toku resekcije ili kasnije. Učestalost krvarenja je procenjena na 10% [59]. Retko
dolazi do perforacije. Kontrolna duodenoskopija bi morala da bude izvedena 3, 6 i 12
meseci nakon papilektomije, a zatim jedanput godišnje, radi pravovremenog otkrivanja
recidiva. Kod više od  trećine pacijenata ipak dolazi do recidiviranja tumora. Neophodno
56
je dugoročno praćenje da bi se utvrdila stvarna stopa recidiviranja, kao i efikasnost
endoskopskih  retretmana.
1.18.1 Endoskopska ablacija ampularnih tumora – fotodestrukcija
Endoskopska ablacija ampularnih adenoma ima osrednji dugoročni uspeh u prevenciji razvoja
ozbiljnih adenokarcinoma upotrebom fotodestrukcije [60]. Generalno, uspešnost kod različitih
ampularnih tumora  iznosi  oko 60%, sa stopom recidiviranja oko 25% [60].
Dugoročno praćenje je pokazalo da nema slučaja napredovanja ampularnog tumora i dovelo
do zaključka da je endoskopski tretman bio zadovoljavajući za većinu pacijenata sa
adenomom papile[60]. Učestalost tehničkih grešaka je bila oko 10% [59]. Endoskopska
fotodestrukcija može biti korisna i kao palijativna metoda kada su u pitanju pacijenti sa
malignom duodenalnom opstrukcijom porekla papile [61].
Argon plazma koagulacija je korisna metoda kao dodatak terapijskoj endoskopskoj resekciji i
ablaciji  i indikovana je kod malih recidiva adenoma [61].
1.18.2 Endoskopska palijacija kod duodenalne opstrukcije
Palijativno lečenje pacijenata sa uznapredovalim malignitetom papile može se sprovesti
endoskopski (plasiranjem stenta u duodenum) ili operativno (kreiranjem hirurškog by pasa).
Plasiranje stenta ima brojne prednosti [63]. Između ove dve metode nema razlike u pogledu
tehničke izvodljivosti ili kliničke prognoze, preživljavanja pacijenta, mogućnosti otpuštanja
na kućno lečenje, potrebe za parenteralnom ishranom ili pojave komplikacija. Ipak, kod
pacijenata sa stentom period između intervencije do nastavka unosa hrane je znatno kraći (1
vs 3-4 dana kod pacijenata sa hirurškim by passom). Iako postoji trend skraćivanja dužine
boravka u bolnici pacijenata podvrgnutih endoskopskoj ampulektomiji, značajne razlike nisu
zabeležene. Takođe, smrtni ishod nastao u vezi sa samom procedurom nije zabeležen. U
principu, ako je tehnički izvodljivo, pre bi se trebalo odlučiti za endoskopski plasman stenta
nego za hiruršku gastrojejunostomiju kod pacijenata sa duodenalnom opstrukcijom kao
posledicom maligniteta ampule u kasnom stadijumu.
57
1.18.3 Palijacija putem endoskopske retrogradne holangiopankreatografije
Palijacija neresektabilnih kancera ampule, i rešavanje tumorske bilijarne opstrukcije, može
biti izvedena hirurškim kreiranjem by passa ili plasiranjem bilijarnog stenta endoskopskim
putem [56]. Endoskopski plasman stenta, kao relativno neinvazivna metoda, omogućava
terapiju bilijarne opstrukcije putem upotrebe plastičnih ili metalnih stentova [56]. Kao
posledica dugotrajnog prisustva stenta, može nastati potreba za ponavljanjem endoskopske
retrogradne holangiopankreatografije i korekcije stenta. Alternativu postavljanju stenta
predstavlja hirurški by pass, kao palijativno rešenje bilijarne i duodenalne opstrukcije [56].
1.19 Uloga laparoskopije u lečenju karcinoma papile
Laparoskopija, kao i laparoskopski ultrazvuk, mogu se koristiti u određivanju stadijuma
maligniteta papile [75]. Kao dodatak spiralnom CT-u (dual phase), laparoskopija sa
ultrazvukom pruža informacije koje značajno pomažu u izboru pacijenata za hirurški ili
nehirurški tretman [75]. U oko 10% pacijenata, laparoskopija će dodatno pokazati
uznapredovale lezije koje isključuju hiruršku resekciju [76]. Pozitivna prognostička vrednost
laparoskopske vizuelizacije  za resektabilnost  iznosi oko 85%. Laparoskopija ostaje korisna
kod pacijenata sa preoperativno nejasnom resektabilnošću. Dodatak dijagnostičke
laparoskopije dinamičkom CT-u kod odabrane populacije pacijenata, doveo je do otkrića
dodatnih 15% pacijenata sa neresektabilnim tumorom [77].
1.20 Recidiv  bolesti
Karcinom papile recidivira lokalno ili sistemski, sa udaljenim metastazama. Jetra je najčešće
zahvaćen organ, zatim limfni čvorovi, peritoneum, pluća i kosti. Prema skorašnjim
izveštajima, prosečno vreme pojave recidiva iznosi 13 (od 0.7–33) meseci [78]. Serijski nivoi
CA19-9 mogu biti prediktori recidiva. Razvoj ascitesa i metastaza na plućima znaci su
uznapredovale, diseminovane bolesti [78].
58
1.21 Hemioterapija
Ukupne 1, 3, i 5-godišnje stope preživljavanja za pacijente koji su podvrgnuti kurativnoj
pankreatikoduodenektomiji a zatim i radijacionoj terapiji i /ili hemioterapiji iznose 79%, 43%,
i 33%. Nema značajne razlike u prosečnom preživljavanju (34.6 vs. 24.5 meseci), kao ni u
ukviru  5-godišnje stope preživljavanja (38% vs. 28%) između onih koji su primili i onih koji
nisu primili adjuvantnu hemioterapiju. Adjuvantna hemoradioterapija nije uticala na
preživljavanje kod visokorizičnih pacijenata, sa različitim T i N stadijumima, i nije imala
uticaj na lokalni recidiv [79].
Terapijski pristup pacijentima sa ampularnim malignitetima zavisi od  operativnog rizika i
stadijuma bolesti. Lokalizovane lezije bi trebalo tretirati resekcijom po Whipple-u, kod
kandidata sa niskim operativnim rizikom, benigne adenome endoskopskim putem, a kod
određenih pacijenata, hirurška ampulektomija  predstavlja hirurški pristup nižeg rizika.
59
2. CILJEVI  ISTRAŽIVANJA
Cilj ove studije je identifikacija faktora dugogodišnjeg preživljavanja nakon resekcije
karcinoma papile, i na osnovu tih  rezultata, predlog kriterijuma za izbor najadekvatnije
operativne procedure. Da bi se to postiglo neophodno je:
1.Odrediti kliničko patološke karakteristike ampularnih karcinoma (distribuciju
morfologije i veličine tumora, raspodelu po stadijumima tumora i statusu limfnih
čvorova, perineuralnu i mikrovaskularnu invaziju, stepen diferencijacije tumora).
2.Uporediti intra i postoperativne podatke za DP i LR (vreme trajanja operacije, količinu
transfuzije, opšti morbiditet, specifične komplikacije, broj postoperativnih dana ležanja,
intrahospitalni mortalitet).
3.Analizirati postizanje čistih resekcionih margina u zavisnosti od vrste resekcione
procedure (lokalna resekcija i duodenopankreatektomija).
4.Ispitati povezanost postoperativnog morbiditeta (opšteg i specifičnog) i intrahospitalnog
mortaliteta, sa vrstom  sprovedene resekcione procedure.
5.Utvrditi učestalost i vreme javljanja lokalnog ili sistemskog recidiva u zavisnosti  od
vrste  resekcione procedure.
6.Analizirati povezanost između  vrste resekcionih procedura i dužine preživljavanja
pacijenata.
60
3. ISPITANICI I METODE
Sprovedena studija obuhvatila je pacijente operisane u periodu od 01.01.1999. godine do
31.12.2008. godine na Klinici za digestivnu hirurgiju - Prva hirurška klinika, Kliničkog
centra Srbije. Jedan manji broj bolesnika je prethodno operisan u drugim ustanovama, ali
je kod njih urađena ili palijativna hirurška intervencija (bilio digestivno premošćavanje)
ili eksploracija, sa ili bez intraoperativne biopsije. Ovi bolesnici su posle dodatnog
ispitivanja u našoj ustanovi reoperisani, ukoliko nisu postojale kontraindikacije za
hiruršku resekciju.
U studiju su uključeni  pacijenti po sledećim kriterijumima :
1) da su svi tumori porekla papile Vateri
2) da su preoperativno dokazani maligni tumori
3) da se radi o tumorima bez udaljenih metastaza
4) da su analizirani bolesnici tretirani isključivo resekcionim procedurama (lokalna
resekcija ili duodenopankreatektomija)
Iz studije su isključeni pacijenti :
1) kod kojih su potvrđeni tumori poreklom od epitela izvodnog kanala pankreasa,
glavnog žučnog voda ili duodenuma, a  koji sekundarno infiltrišu papilu Vateri
2) dokazani benigni tumori papile Vateri
3) maligni tumori papile sa udaljenim metastazama
4) pacijenti koji su definitivno tretirani palijativnim operacijama (drenažne procedure,
bilio-digestivne derivacije)
Podaci za ovo istraživanje dobijeni su analizom rezultata laboratorijskih ispitivanja,
preoperativnih kliničkih pregleda (endoskopskih, UZ, endo UZ, ERCP, CT, NMR),
nalaza iz operativnih listi i nalaza histoloških ispitivanja (endoskopskih biopsija,
intraoperativnih „ex tempore“ biopsija i definitivnih histoloških pregleda).
61
Analizirano je 109 pacijenata. Formirane su dve grupe pacijenata na osnovu vrste
sprovede operativne procedure : 1.Lokalna resekcija, rađena u stadijumu Tis/ T1/T2;
2.Duodenopankreatektomija, sprovedena u stadijumima Tis/T1/T2 i T3/T4.
Po UICC klasifikaciji TNM stadijum II obuhvata i nodus negativne pT2 i pT3 tumore. U
mnogim studijama dokazano je da u stadijumu tumora pT2 i pT3 već postoji od 20% do
40% pozitivnih LN dakle - N1 [4,5,6,9]. Dalje, UICC generalno stavlja  pacijente sa
pozitivnim LN tek u stadijum III i dalje ne razdvaja pT1, pT2 i pT3 tumore. Zato u našoj
studiji nismo klasifikovali pacijente u TNM stadijume bolesti nego smo ih posebno
analizirali prema lokalnom stadijumu tumora-pT stadijum i staijumu limfnih čvorova- pN
stadijum.
Kod UICC klasifikacije podcenjivanje lokalnog tumorskog rasta (pT faktor) i
precenjivanje metastaza u limfnim nodusima (N faktor) klasifikuje pacijente u niže
uznapredovali stadijum od stvarnog (npr. obrnuta dužina preživljavanja u stadijumima II i
III). Lokalni faktori tumorskog rasta pT i pN kod Japanske klasifikacije ispoljavaju
snažan uticaj na prognozu nakon učinjene hirurške intervencije.
Analiza naših ispitanika je rađena na osnovu elektronske baze podataka koja je
prospektivno popunjavana od Januara 1998. godine i uključivala je sledeće parametre:
a) preoperativne: demografske karakteristike bolesnika (uzrast i pol); postojanje i
dužinu trajanja simptoma pre operacije (bol, žutica, svrab, muka i povracanje,
hematemeza, melena, gubitak TT, febrilnost, jeza i drhtavica); preoperativne
laboratorijske vrednosti (krvna slika, sedimentacija, bilirubin, alkalna fosfataza, gama
GT, tumor markeri CA 19-9 i CEA); pridružena oboljenja; preoperativnu bilijarnu
drenažu (perkutanu, endoskopsku, hiruršku);
b) intraoperativne: vrstu resekcije (DP ili LR), dužinu trajanja operacije; broj
jedinica transfuzije krvi ;
c) postoperativne: opšti morbiditet (infekcija, krvarenje, dehiscencija operativne
rane, absces, kolitis, respiratorne, kardiološke, urinarne infekcije); specifične
62
komplikacije - kod LR: holangitis, pankreatitis, duodenalna fistula, krvarenje; kod DP:
pankreasna fistula, bilijarna fistula, mešovita fistula, absces, krvarenje, odloženo
gastrično pražnjenje. Dužinu boravka u bolnici (od prvog postoperativnog dana do dana
otpusta iz bolnice);
d) patohistološku analizu reseciranog  preparata: vrstu tumora, morfologiju,
veličinu, stepen diferencijacije tumora, stadijum tumorskog rasta, status limfnih čvorova,
venularnu, limfatičnu i perineuralnu invaziju; analizu statusa resekcionih margina ;
e) intrahospitalni mortalitet ;
LR ili DP je sprovedena kod pacijenata gde je endoskopski utvrđen tumor promera do
20mm i koji na osnovu  ENDO UZ pregleda nije infiltrisao tkivo pankreasa (pTis/T1/T2).
Tumori promera više od 20mm, sa ENDO UZ potvrđenom infiltracijom u pankreas
(pT3/T4) tretirani su isključivo DP. Od 118 pacijenata iz studije je naknadno isključeno 9
pacijenata koji su tretirani DP ili LR u ranim stadijumima tumora i umrli u
postoperativnom periodu. Obuhvaćeni su analizom intrahospitalnog mortaliteta.
Sa posebnom pažnjom analizirani su prognostički faktori  za nastanak recidiva i faktori
dugoročnog preživljavanja.
Protokol praćenja je podrazumevao redovne  kontrolne preglede na 3meseca tokom prve
dve godine, a potom na  6 meseci do navršenih pet godina, i nakon toga jednom godišnje.
Kontrolisani su: TU markeri, laboratorijski parametri, obavezni endoskopski pregledi
nakon LR, a MSCT ili NMR nakon DP, kako bi se utvrdila pojava lokoregionalnog ili
sistemskog recidiva. Podaci o preživljavanju i kvalitetu života nakon operacije dobijeni
su najčešće u direktnim kontaktima sa pacijentima lično ili sa članovima njihovih
porodica. Preživljavanje je proveravano i u evidencijama matičnih službi po mestu
boravka kada nije bio moguć lični kontakt.
63
Statistička analiza
Po završetku istraživanja rezultati su obrađeni odgovarajućim statističkim metodama.
Statistička evaluacija je sprovedena pomoću SPSS 17.0 (SPSS Inc., IL, USA).
U radu su korištene  metode deskriptivne statistike: mere centralne tendencije
(aritmetička sredina), mere varijabiliteta (interval varijacije, standardna devijacija),
relativni brojevi (procenti, stope).
Od metoda analitičke statistike upotrebljene su: metode identifikacije empirijskih
raspodela, metode za procenu verovatnoće (studentov  t-test, Hi-kvadrat test, Fišer-ov test
verovatnoće).
Demografija pacijenata, intraoperativni faktori, patologija tumora i podaci
postoperativnog praćenja procenjivani su univarijabilnim i multivarijabilnim modelima
kako bi se utvrdio njihov uticaj na dugogodišnje preživljavanje. Podaci o dužini
preživljavanja obrađeni su  Kaplan-Meier metodom. Razlike u preživljavanju između
grupa upoređivane su Log-rank testom. Varijable koje se univarijantnom analizom
dokazane kao statistički značajne uključene su u multivarijantnu analizu koja je
sprovedena korišćenjem Cox hazardne regresije.
Adekvatnost univarijantnog modela i značajnost nezavisnih varijabli u multivarijantnom
modelu procenjivana je sa verovatnoćom p ≤ 0,05.
64
4. REZULTATI  ISTRAŽIVANJA
Tabelabr 1Kliničko- patološkekarakteristikeampularnog carcinoma
DP LR RR (95%CI ) p
n /% n /%
83/76 26/24
Pol 1,002(0,385-2,607) 0,996
Muškarci 49(59) 15(57,6)
Žene 34(41) 11(42,3)
Godineаritmetičkasredina/±SD 60,44(6,230) 66,48(10,17) 1,000 (0,635-10,67) 0,008
Veličinatumora (mm)
Аritmetičkasredina / ±SD 25,64 (10,31) 17,09 (8,91) 2,837( 1,082-7,440) 0,001
Morfologijatumora
Nodozni 23(27,7) 8(30,7) 0,943(0,440-3,369) 0,705
Egzulcerisani 20(24,1) 2(7,7) 1,258(1,081-1,464) 0,042
Vegetantni 35(42,2) 14(53,8) 0,710(0,441-1,145) 0,161
polipoidni 5(6,0) 2(7,7) 0,894(0,541-,478) 0,663
Preoperativnisimptomi (n,%)
Bezsimptoma 8(9) 3(14) 0,280 (0,95-0,416) 0,586
Abdominalnibol 17(20) 2 (9) 0,562(0,557-0,349) 0.467
Mučnina I povraćanje 26(31) 5 (23) 0,642 (0,600-0,306) 0,432
Obstruktivnažutica 72(87) 17 (77) 1,115(0,318-0,216) 0,271
Gubitaktežine 34(41) 8 (36) 0,245(0,808-0,405) 0,623
pTstadijum
Tu in situ 4 (4,8) 8(30,7) 7,130 (0,026-0,366) 0,001
T1 17 (20,4) 7(26,9) 0,558(0,172-1,809) 0,351
T2 29 (35) 11(42,3) 0,530(0,199-1,412) 0,204
T3 27 (32,5) 0 / /
T4 6(7,2) 0 / /
pT stage ( T1/T2) 3,434(1,792-5,979) 0,000
T1/T2 50 (60,3) 26(100)
T3/T4 33 (39,7) 0
pN stage 8,269(2,270-30,119) 0,001
N0 36(43,4) 22(84,6)
N1 47(56,6) 4(15,3)
Invazijatumora
perineuralna 27(32,5) 1(4,5) 10,125(1,293-7,280) 0,000
vaskularna 34(41,0) 3(13,6) 4,395(1,205-16,026) 0,025
limfaticna 49(59,0) 6(27,3) 3,843(1,365-10,821) 0,011
Stependiferencijacijetumora
G1 37(44,5) 12(46,1) 0,438(0,100-0,073) 0,091
G2 41 (49,3) 9(34,6) 3,050(1,429-6,509) 0,004
G3 5(6,01) 5(19,2) 1,006(0,418-0,939) 0,024
Resekcionemargine 0,868 (0,217-3,467) 0,841
R0 73(88,0) 22(84,6)
R1 10(12,0) 4(15,3)
Recidivtumora
Da 3(3,6) 6(23,1) 6,288(0,028-0,585) 0,003
Ne 80(96,4) 20(76,9)
65
Od 109 pacijenata sa karcinomom papile, DP je urađena kod 83 (76%) pacijenta, dok je
LR sprovedena kod 26 (24%). Prosečna starost u grupi LR je 66,48 godina, a kod DP
60,44 godina, što je bilo značajno više (p=0,008). Muškarci su bili češće ugroženi ovim
karcinomom 64 (59%) u odnosu na žene 45 (41%), ali nije bilo značajne razlike među
polovima po ispitivanim grupama (p=0,996).
Grafikon 1 Distribucija karcinoma papile među polovima po ispitivanim grupama
Diametar tumora je bio značajno veći u DP grupi nego u LR grupi (25,64±11 mm vs
17,09±8 mm; p=0,001). U obe grupe su dominantne vegetantna i nodozna forma tumora.
Egzulcerisana forma karcinoma je značajno češće bila zastupljena u grupi sa DP u
odnosu na LR (20 vs 2 ; p=0,042).
Grafikon 2 Morfologija karcinoma papile vateri u dve ispitivane grupe
Opstruktivna žutica je dominantni simptom, nešto češće zastupljena u grupi sa DP
(87%), u odnosu na LR (77%), ali bez značajnosti. Abdominalni bol (20%vs9%), gubitak
težine (41%vs36%), jeza i drhtavica (28%vs18%), mučnina i povraćanje (31%vs23%)
bili su prisutni u obe grupe ali se nisu statistički značajno razlikovali.
LR
66
Kod 9%-14% pacijenata nije bilo specifičnih tegoba i bolest je slučajno otkrivena
rutinskim endoskopskim ili UZ pregledom.
Grafikon br 3 Najčešči simptomi kod karcinoma papile Vateri
Tumorski stadijum pT in situ je značajno više zastupljen u grupi LR (30,7% vs 4,8%;
p= 0,001). Kada je analiziran T1/T2 stadijum nije postojala značajna razlika u distribuciji
između DP i LR. Pacijenti u stadijumu T3/T4 nisu tretirani LR već isključivo DP.
Grafikon 4 Distribucija obolelih  po stadijumu tumora između DP i LR
67
Invazija tumora u limfne čvorove bila je češće prisutna kod pacijenata tretiranih DP u
odnosu na LR (56,6%vs15,3%; p=0,001).
Perineuralna i vaskularna invazija je bila izraženija kod pacijenata sa DP.
Grafikon 5 Perineuralna i mikrovaskularna invazija kod karcinoma papile
Nije bilo statistički značajne razlike u stepenu diferencijacije tumora izmedju dve
ispitivane grupe.
Najveći broj pacijenta je imao dobro (G1) i srednje diferentovan tumor ( G2), više od
80%.
Grafikon 6 Stepen diferentovanosti tumora unutar dve ispitivane grupe
68
Pozitivna hirurška margina je bila više zastupljena u LR grupi nego u DP grupi
(15,3%vs12,0%), ali razlika nije bila statistički značajna (p=0,841).
Grafikon 7 Status resekcionih margina nakon DP i LR
Recidiv bolesti se češće javljao nakon LR (23,1%) nego kod bolesnika sa DP (3,6%) što
je statistički značajno (p=0,003)
Grafikon br. 8 Učestalost recidiva nakon DP i LR
69
Tabela 2 Multivarijantna analiza kliničko patoloških karakteristika karcinoma papile Vateri
U multivarijantnu analizu su uključene sve statistički značajne vrednosti: starost
pacijenta, veličina tumora, morfologija tumora (egzulcerisani tumor), pT stadijum (Tu in
situ; T1/T2), pN stadijum, invazija tumora (vaskularna, limfatična, peineuralna), stepen
diferencijacije tumora (G2 i G3) i pojava recidiva tumora.
Nezavisne kliničko-patološke karakteristike pacijenata sa karcinomom papile Vateri,
operisanih LR ili DP, u ovoj multivarijantnoj analizi bile su: godine starosti, pT stage
(T1/T2), stepen diferencijacije tumora (G2 i G3) i recidiv tumora.
B SE RR (95%CI ) p
Godine starosti 0,174 0,062 0,840 (0,743-0,949) 0,005
Mofologija tumora (egzulcerisani) 0,675 1,154 0,509 (0,053-4,894) 0,559
Veličina tumora 0,029 0,041 1,029 (0,950-1,115) 0,479
T stage ( T1/T2) 1,495 0,648 4,459 (1,252-15,875) 0,021
N stage 0,861 1,403 2,366 (0,251-37,021) 0,539
Perineuralna invazija tumora 1.182 2,430 0,307 (0,003-3,961) 0,627
Vaskularna invazija tumora 1,002 1,224 0,360 (0,033-3) 0,404
Limfatična inavazija tumora 0,608 1,600 0,544 (0,024-12,530) 0,704
Stepen diferencijacije tumora G1 i G2 1,340 0,619 0,262 (0,078-0,881) 0,030
Recidiv tumora 3.045 1,540 0,048 (0,002-0,974) 0,048
70
Tabela 3 Intra i postoperativni podaci za karcinom papile Vateri
Prosečan gubitak krvi je bio veći kod pacijenata sa DP u poređenju sa LR (680ml vs 360
ml; p=0.009). Vreme trajanja operacije je očekivano bilo duže kod DP (340 min) u
poređenju sa LR (170 min).  p=0,046
Opšti postoperativni morbiditet je bio statistički češći u DP grupi nego u LR grupi (33,7%
vs 7,7%; p=0,009).
Incidenca pankreasnih fistula je bila viša kod pacijenata sa DP (31,3%) u poređenju sa
LR (0%; p=0.040). Pojava bilijarne fistule se statistički nije značajno razlikovala između
dve grupe (DP 3,6% vs LR 7,7%; p=0,016). Krvarenje i abdominalni absces su značajno
češće registrovani kod DP 15,7% i 18%, nego kod LR 0% što je statistički značajno
( p=0,032 ; p=0,020). Obzirom na vrstu operacije odloženo gastrično pražnjenje se javilo
samo nakon DP (16,8%) pacijentata.
Stopa intrahospitalnog mortaliteta kod DP (9,78%) se nije statistički razlikovala od grupe
sa LR (0%); p=0,080.
Varijable DP
N%
LR
N%
RR (95%CI ) p
Gubitak krvi (ml) 680( 70-106) 360 (270-520) 1,000 (0,635-10,67) 0,009
Dužina operacije (min) 340 (230-480) 170 (130-385) 0,046
Postoperativni morbiditet
(opšti)
28  (33,7) 2  (7,7) 6,109(1,346-27,725) 0,009
Postoperativne komplikacije
Pankresna fistula 26 (31,3) 0 2,075 (1,660-2,594) 0,040
Bilijarna fistula 3 (3,6) 2 (7,7) 0,999(0,797-1,038) 0,016
Krvarenje 13 (15,7) 0 1,186(1,081-1,301) 0,032
Abdominalni absces 15 (18,0) 0 1,221(1,103-1,350) 0,020
Odloženo gastrično praženje 14 (16,8) 0 / /
Postoperativni mortalitet 9  (9,78) 0 0,879(0,691-0,0997) 0,080
71
Tabela 4 Univarijantna Cox regresiona analiza uticaja kliničko patoloških osobina tumora na
ukupno preživljavanje
Varijable Broj % preživljavanje RR (95%CI ) p
Srednjavrednost/
±SD
Pol 1,009(2,277-3,776) 0,176
Muškarci 64(59) 54,47±26,203
Žene 45(41) 62,72± 35,913
godine (аritmetička sredina
±SD)
< 60 godina 65(59) 59,73(31,583) 1,208(0,754-1,976) 0,444
> 60 godina 44(41) 55,02(29,376)
Veličina tumora
>  2cm 64(59) 56,34±32,885 0,798 (1,6842-7,538) 0,451
≤  2cm 45(41) 60,68±26,978
T stage
T1/T2 76 (69,7) 70.08±28,242 12,622 (21,86-43,72) 0,000
T3/T4 33(30,3) 38,44±25,518
N stage
N0 58(53,3) 74,89±28,121 2,046 (26,113-
45,468)
0,000
N1 51(46,7) 39,10±20,961
Resekcione margine
R0 95(87,2) 60,68±30,070 1,142 (13,085-
47,319)
0,001
R1 14(16,8) 32,73±23,720
Invazija tumora
Perineuralna 5,932 (24,042-24,89) 0,000
Da 29(26,6) 31,11/±21,687
Ne 80(73,4) 66,84/±28,496
Limfaticna 5,005(24,928-43,89) 0,000
Da 56(51,3) 41,67±/28,783
Ne 53(48,6) 75,64±22,347
Vaskularna 5,463(20,898-42,99) 0,000
Da 38(34,48) 33,30±22,131
Ne 71(65,1) 69,03±28,916
Stepen diferencijacije tumora
G1 vs  G2 49(44,9)
50(45,8)
65,08±32,153
55,02±29,376
0,989(2,801-22,013) 0,124
G2 vs  G3 50(45,8)
10(9,1)
55,02±29,376
39,15±18,823
0,997(1,538-33,278) 0,049
G1 vs G3 49(44,9)
10(9,1)
65,08±32,153
39,15±18,823
9,230 (1,700-48,614) 0,002
Hirurška metoda
DP 83(76) 76,91±20,286 0,245 (0,481-1,575) 0,536
LR 26(24) 62,88± 15,879
72
Nije bilo statistički značajne razlike među polovima u odnosu na dužinu ukupnog
preživljavanja (M 54,47meseca vs Ž 62,72 meseca; p=0,176). Starosna dob pacijenata:
(stariji od 60 godina živeli su 55,02meseci, a mlađi od 60 godina su živeli 59,73 meseci;
p=0,444), i veličina tumora ( ≥2cm – 56,34meseci,  a ≤2cm – 60,68 meseci), nisu
značajno uticali na dužinu preživljavanja operisanih pacijenata.
Pacijenti koji su operisani u ranom stadijumu T1/T2 su značajno duže živeli nego
pacijenti u T3/T4 (70,08 vs 38,44 meseci; p=0,000).
Grafikon 9 Kaplan-Meier kriva preživljavanja u odnosu na stadijum tumora
Time (m)
140
120
100
80
60
40
20
0
Cu
m 
Su
rvi
va
l
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
-,2
pT stage
T3/T4
T3/T4censored
T1/T2
T1/T2-censored
    p= 0,000
73
Pacijenti kod kojih nije bila prisutna tumorska invazija u limfne noduse pN0 su značajno
duže živeli u poređenju sa pacijentima sa limfo-nodalnom invazijom N1 stadijum
(74,89 vs 39,10 meseci; p=0,000).
Grafikon 10 Kaplan-Meier kriva preživljavanja u odnosu na nodalni status; p=0,000
Time (m)
140120100806040200
Cu
m
 S
ur
viv
al
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
-,2
pN stage
N1
N1-censored
N0
N0-censored
p=0,000
74
Operisani bolesnici bez tumorske invazije na resekcionoj margini R0 su imali značajno
duže preživljavanje nego pacijenti kod kojih je histološki potvrđena tumorska infiltracija
na liniji resekcije R1 (60,68 vs 32,73 meseca; p=0,001).
Grafikon 11 Kaplan-Meier kriva preživljavanja u odnosu na status resekcionih margina;
p=0.001
Time (m)
140
120
100
80
60
40
20
0
Cu
m 
Su
rvi
va
l
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
-,2
Surgical margine
R1
R1-censored
R0
R0-censored
p=0,001
Prisutna perineuralna, limfatička i vaskularna invazija takođe je značajno uticala na kraće
vreme ukupnog preživljavanja.
75
Analizom uticaja stepena diferencijacije tumora na ukupno preživljavanje nije bilo
statistički značajne razlike među pacijentima sa dobro i umereno diferentovanim
tumorima (G1/G2; p=0,124); Poređenjem grupa pacijenata sa dobro i slabo
diferentovanim tumorima G1/G3 (65,08vs34,92meseca) potvrđena je statistički značajna
razlika u dužini ukupnog preživljavanja (p=0,002).
Grafikon 12 Kaplan-Meier kriva preživljavanja u odnosu na stepen diferencijacije tumora;
p=0.002
Time (m)
140
120
100
80
60
40
20
0
Cu
m 
Su
rvi
va
l
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
-,2
Differentiation
G3
G3-censored
G1
G1-censored
p=0,002
Pacijenti kod kojih je sprovedena DP živeli su duže od pacijenata sa LR (76,91 vs 62,88
meseca) ali ova razlika nije bila statistički značajna p= 0,536
76
Tabela 5 Multivarijantna Cox regresiona analiza ukupnog preživljavanja za karcinom papile Vateri
U multivarijantnu Cox regersionu analizu su uključene sve statistički značajne vrednosti  p ≤
0,1:  pT stadijum, pN stadijum, status resekcionih margina, perineuralna, limfatična i
vaskularna invazija, stepen diferencijacije tumora (G 2 i G3) i sprovedena hirurška procedura
(DP vs LR).
Nezavisne kliničko-patološke karakteristike karcinoma papile u odnosu na ukupno
preživljavanje  u ovoj multivarijantnoj analizi bile su: pN stadijum, vaskularna invazija
tumora i stepen diferencijacije tumora G3.
B SE RR p
pT stage T1/T2 1,285 0,235 1,752(0,474-1,192) 0,026
N Stage 2,074 0,780 7,954 (1,724-36,695) 0,008
Resekcione margine 0,578 0,788 1,263(0,270-5,912) 0,767
Perineuralna invazija 0,798 1,225 0,450(0,039-5,265) 0,525
Limfatična invazija 0,170 0,882 0,844(0,150-4,757) 0,847
Vaskularna invazija 2,963 1,022 19,360 (2,613-14,346) 0,004
Stepen diferencijacije G1 vs G2 0,678 0,890 0,589(0,489-3,298) 0,467
Stepen diferencijacije G1 vs G3 0,751 0,332 2,120(1,106-4,063) 0,024
Hirurška metoda (DP vs LR) 0,078 0,266 0,979)0,403-2,923) 0,783
77
Tabela 6 Preživljavanje (srednje i duže od 5godina) u različitim stadijumima tumora, statusima
limfnih čvorova i nalazima na resekcionim marginama, analizirano između DP i LR
Nije postojala statistički značajna razlika u dužini preživljavanja među pacijentima koji
su tretirani DP i LR u stadijumu T1/T2 (76,35 vs 74,21meseca; p=0,154). Pacijenti koji
su preoperativno svrstani u T3 ili T4 stadijum bolesti nisu bili podvrgnuti LR već
isključivo DP, ali poređenjem preživljavanja, srednjeg i petogodišnjeg, među pacijentima
u ranom stadijumu T1/T2 i u stadijumu T3/T4 utvrđeno je da su pacijenti u ranim
stadijumima znatno duže živeli (76,35 vs 38,44 meseci). Analizom dužine preživljavanja
pacijenata kod kojih nije utvrđena tumorska invazija u limfne čvorove - pN0 stadijum,
nije bilo statistički značajne razlike među pacijentima tretiranim DP vs LR (77,13 vs
64,47; p=0,135). Međutim u N1 stadijumu pacijenti sa DP su značajno duže živeli od
pacijenata tretiranih LR (49,67 vs 28,68 meseci; p=0,010). Analizom uticaja statusa
Varijable DP
Preživljavanje
Srednja
vrednost/SD
>5 godina n / %
LR
Preživljavanje
srednja vrednost/SD
>5 godina  n/%
RR (95% CI) p
T stage
T1/T2 76,35±27,452
32/50 /64
74,21±12,473
15/26/58 0,965(65,01-79,42) 0,154
T3/T4 38,44±25,518
4/33/12,0 / / /
N stage
N0 77,13±20,926
26/36/72
64,47±20,173
14/22/63
1,213(0,879-1,435) 0,135
N1 49,67±14,154
23/47/49
28,68±21,361
1/4/25
1,210 (1,214-298) 0,010
Resekcione
margine
R0 71.12±32,263
46/73/63
63,00 ±15,846
11/22/50
0,768 (0,510-0,926) 0,576
R1 45,67 ±32,263
3/10/30
38,91±20,286
1/4/25
0,457 (0,781-1,742) 0,786
78
resekcionih margina na dužinu preživljavanja nije bilo statistički značajne razlike između
pacijenata sa DP ili LR kada su margine bile bez elemenata tumora- R0 (71,12 vs 63,00;
p=0,576). Pacijenti sa tumorskom invazijom na liniji resekcije –R1status, su znatno kraće
živeli u odnosu na R0 ali nije bilo značajne razlike u ovoj grupi između dve operativne
procedure (45,67vs38,91; p=0,786).
Tabela 7 Pojava recidiva u zavisnosti od stadijuma tumora, statusa limfnih čvorova i statusa
resekcionih margina, između DP i LR
U stadijumu T1/T2 recidiv je potvrđen kod 2/50 (4,0%) pacijenta sa DP i kod 6/26
(23,7%) sa LR, što je statistički značajno p= 0,022.
U N0 stadijumu nije bilo statistički značajne razlike u pojavi recidiva između dve
ispitivane grupe (5,55% vs 13,76%; p=0,166). U grupi sa pozitivnim limfnim čvorovima
- N1stadijum, recidiv se češće javljao nakon LR u poređenju sa DP (75% vs 4,25;
p=0,002). Analizom pojave recidiva kod pacijenata sa pozitivnim resekcionim
marginama -R1status, utvrđeno je da se recidiv značajno češće javljao kod pacijenata
nakon LR u odnosu na DP grupu (75% vs 20%; p=0,040).
recidiv
DP
n,%
recidiv
LR
n, %
RR (95%CI ) p
T stage
T1/T2 2/50 (4.0) 6/26 (23,7) 5,769 (0,02-0,474) 0,022
T3/T4 2/33 (6,06) 0 / /
N stage
N0 2/36 (5,55) 3/22 (13,76) 0,276(0,041-1,866) 0,166
N1 2 /47 (4,25) 3/4  (75,0) 1,119(0,001-50,21) 0,002
Resekcione
margine
R0 2/73 (2,73) 3/22 (13,76) 0,517 (0,082-3,25) 0,475
R1 2/10/ (20) 3 /4 / (75,0) 3,083 (0,009-1,29) 0,040
79
Logistička regresiona analiza je pokazala da su N1 stadijum i status resekcionih margina
R1 povezani sa 1.119 i 3.083 puta povećanim rizikom za ponovni nastanak bolesti kod
LR u pređenju sa DP.
80
5. DISKUSIJA
Papila Vateri je kompleksna funkcionalna struktura koja se formira zajedničkim ušćem
pankreasnog i bilijarnog završnog voda. To je mala regija u odnosu na celokupan
pankreatiko-bilijarni sistem, ali, njena strateška pozicija, i predispozicija za nastanak
različitih tumora, čine je veoma izazovnom za hirurško lečenje. U Vaterovoj ampuli se
javljaju brojni benigni i maligni tumori. Preko 90% malignih tumora su adenokarcinomi.
Oni vode poreklo od pankreasnog, bilijarnog ili epitela zajedničkog kanala i javljaju se
retko. Posebno biološko ponašanje, koje uslovljava izraženiji lokalni rast a manje
izraženo difuzno limfno širenje, daje im značajno bolju prognozu u odnosu na karcinome
pankreasa i distalnog holedohusa. Ovakva biološka svojstva, uz raniju detekciju  tumora,
omogućavaju stopu resektabilnosti i do 90%. Noviji prikazi dokumentuju stope
petogodišnjeg preživljavanja od 32 % do 87 %. Iako je DP danas standardna procedura
kod pacijenata sa malignim tumorima papile Vateri, ona je još uvek opterećena značajnim
morbiditetom i mortalitetom. Uprkos stalnom razvoju savremene hirurške tehnike i danas
su stope komplikacija nakon DP oko 35 do 45 %. Sa druge strane, visoka stopa recidiva
je osnovni nedostatak LR. Različite studije prikazuju stopu recidiva nakon LR od 25 do
45 % u intervalu od jedne do tri godine. Kada se zna da inicijalna operacija uvek nudi
najbolju mogućnost da se sprovede radikalna resekcija, neuspeh LR može pomeriti
optimalno vreme za kurativnu operaciju, promeniti uslove za ponovnu operaciju i
konačno usloviti loš rezultat. Zato je neophodna precizna preoperativna procena i detaljna
analiza svih prognostičkih faktora kako bi se sprovela optimalna hirurška metoda lečenja.
U ovoj studiji, trudili smo se da procenimo značaj različitih kliničko-patoloških svojstava
tumora, analiziramo intra i postoperativne podatke i utvrdimo prognostičke faktore  koji
su vodili dužem preživljavanju.
Rezultati ovakvih analiza treba da predstavljaju osnovu racionalnog i pragmatičnog
hirurškog lečenja. Identifikacija prognostičkih faktora mora da pomogne u izboru
pacijenata koji imaju šansu za dugogodišnje preživljavanje, ali i onih drugih, koji su u
riziku za nastajanje ranog recidiva tumora.
81
Usavršavanjem dijagnostičkih metoda koje se primenjuju u opstruktivnom ikterusu danas
se ovi tumori ćešće otkrivaju i dokazuju, te se i preciznije određuje stadijum bolesti.
Savremenijim i agresivnijim hirurškim procedurama, i poboljšanim postoperativnim
tretmanom, rezultati hirurškog lečenja su sve bolji.
U periodu od Januara 1999. godine do kraja Decembra 2008. na I Hirurškoj klinici KCS
ispitivano je i operisano 118 pacijenata sa malignim tumorima Vaterove ampule. Iz
studije je naknadno isključeno 9 pacijenata koji su umrli za vreme hospitalizacije, u
postoperativnom toku. Radilo se o pacijentima starije životne dobi, koji su često bili sa
uznapredovalim ikterusom, opterećeni i pratećim bolestima srca i koronarnih sudova.
Neki od njih su prethodno bili endoskopski ili hirurški palijativno tretirani u regionalnim
ustanovama.
U ispitivanje je definitivno uključeno 109 pacijenata kod kojih su urađene potencijalno
kurabilne operacije i gde je praćenjem dokazano značajno postoperativno preživljavanje.
Pacijenti su praćeni u skladu sa standardnom šemom kontrolnih pregleda, koji su rađeni
na 3, 6 i 12 meseci, tokom 5 godina. Pacijenti koji su bili tretirani LR podvrgnuti su
kontrolnim endoskopskim pregledima na 3 meseca u prve dve godine, a kasnije na šest
meseci do kraja pete godine, a nakon toga barem jedan put godišnje. Kod bolesnika
kojima je uradjena DP radjeni su UZ, MSCT ili NMR kako bi se otkrila pojava
lokoregionalnog ili sistemskog recidiva osnovne bolesti.
Kontrolisane su vrednosti TU markera Ca 19-9 i laboratorijski parametri. Podaci o
preživljavanju i kvalitetu života dobijeni su u direktnim kontaktima sa pacijentima lično,
sa članovima njihovih porodica ili u evidencijama matičnih službi po mestu boravka gde
nije bio moguć lični kontakt.
Od 83 pacijenta kojima je urađena cefalična duodenopankreatektomija, kod 19 (23%)
sprovedena  je klasična DP, a kod 64 (77%) pilorus prezervirajuća (PPDP). Kod 26
(21%) pacijenata je urađena lokalna resekcija (LR).
82
Karakteristike pacijenata
Prosečna starost pacijenata u obe grupe je 64 godine i kretala se u rasponu od 38 do 85
god. Prosečna životna dob po grupama je bila kod  LR=66,48, a kod PD=60,44. Bolesnici
sa lokalnom resekcijom u našoj studiji su bili stariji nego oni sa DP. Ovo je rezultat
činjenice da je LR primenjivana kod bolesnika koji su zbog starosti od strane hirurga i
anesteziologa procenjeni kao rizični za ekstenzivnu operaciju kakva je DP. Ipak, životno
doba naših pacijenata se nije bitnije razlikovalo od prosečne starosti operisanih u serijama
drugih autora. Najčešće su bili zastupljeni pacijenti u sedmoj deceniji života. Iako nije
bilo statistički značajno, pokazano je da su bolesnici u mlađoj životnoj dobi duže živeli
(poređenjem preživljavanja pacijenata u petoj u odnosu na grupu u sedmoj deceniji). Zato
faktor životne dobi pacijenata sa karcinomom Vaterove papile svakako treba uvek
pažljivo razmotriti kada se planiraju obimne resekcione procedure. Stopa preživljavanja
opada sa povećanjem starosti pacijenata!
Di Georgio u svojoj studiji nalazi da starost pacijenata sa gornjom granicom od 70 godina
predstavlja potencijalni faktor rizika koji utiče na preživljavanje. Još uvek nema mnogo
prikaza koji analiziraju dugogodišnje preživljavanje kod starijih [135]. Bathe i sar. su
retrospektivno analizirali grupu pacijenata sa ampularnim tumorima koji su bili stariji od
65 godina u vreme operacije. Petogodišnje preživljavanje je bilo 25%, što se nije
razlikovalo od mlađe populacije. Naravno, može se predpostaviti i da slabije
dugogodišnje preživljavanje starijih pacijenata zavisi od kraće očekivane dužine života.
Po podacima iz literature muškarci su 1,4 puta češće ugroženi ovom bolešću u odnosu na
žene. I u našem istraživanju bilo je više muškaraca (59 %) nego žena (41 %), ali polne
razlike nisu uticale na dužinu preživljavanja.
Simptomi bolesti
U našoj studiji bezbolna, opstruktivna žutica je dominantni simptom. Nešto češće je bila
zastupljena u grupi sa DP (87%) u odnosu na grupu sa LR (77%), ali bez značajnosti.
Abdominalni bol (20% vs 10%), gubitak težine (41%vs36%), jeza i drhtavica
83
(28%vs18%), mučnina i povraćanje (31%vs23%) bili su prisutni u obe grupe, ali se
statistički nisu značajno razlikovali. Kod 9% lokalno reseciranih i 14% pacijenata sa DP,
nije bilo specifičnih tegoba i bolest je slučajno otkrivena. Kod manjeg broja pacijenata
bolest je počela kao pankreatitis (4%), holangitis (6%), krvarenje iz gornjih partija GIT-a
(3%).
Ukupno 45 pacijenata iz naše studije je imalo pridružene bolesti: najčešće hipertenziju i
srčano oboljenje, zatim diabetes, renalnu insuficijenciju i hroničnu opstruktivnu bolest
pluća. Dvadeset i pet bolesnika je dalo podatke o prethodnom hirurškom lečenju
bilijarnog trakta: 14 je imalo holecistektomiju, 11 je podvrgnuto palijativnoj HJA u
regionalnoj ustanovi.
Šest pacijenata je prethodno imalo neku drugu malignu bolest, 4 pacijenta karcinom
kolona, a dve bolesnice karcinom uterusa.
Od momenta pojave ikterusa do javljanja lekaru, u našim uslovima, prošlo je od nedelju
dana do tri nedelje. Ali, od pojave nespecifičnih tegoba, kod nekih bolesnika, čak i duže
od tri meseca!
Vrednosti bilirubina preoperativno
Srednja vrednost preoperativne bilirubinemije iznosila je 230 mmol/l. Vrednosti su
varirale od 31 do 632 mmol/l. Vrednosti bilirubina imaju značaj u dijagnostičkom
postupku, jer u praksi, više vrednosti često sugerišu uznapredovali lokalni stadijum
bolesti i invazivni karcinom u razlikovanju od adenoma papile. Visoke vrednosti
bilirubina su značajne i kod pripreme bolesnika za obimniju resekcionu proceduru jer
obavezuju na preoperativne drenažne procedure. U novije vreme dužina trajanja
bilijarne opstrukcije i holestaze se procenjuje kao značajniji faktor u odnosu na visinu
hiperbilirubinemije. U našoj studiji hiperbilirubinemija nije bila značajan prognostički
faktor u postoperativnom preživljavanju.
84
Tumorski markeri
Ne postoje specifični tumorski markeri za dokazivanje karcinoma papile Vateri. Po
podacima iz literature tumorski markeri su povišeni kod 75-80% pacijenata sa
karcinomom Vaterove papile. Kod svih operisanih bolesnika u našoj studiji preoperativno
su određivane vrednosti markera CA 19-9 i CEA. Srednja vrednost za Ca 19-9 iznosila je
208U/l, minimalna 3 a maksimalna 630U/l.
U našoj studiji tumorski marker Karcino Embrionalni Antigen (CEA) bio u referentnim
vrednostima u najvećem broju bolesnika! Slično je i u studijama drugih autora [131].
Serumski CA 19-9 je bio povišen kod 97% naših bolesnika. Od svih preoperativno
ispitivanih laboratorijskih parametara samo serumski CA 19-9 ostaje povezan sa
povišenim rizikom od invazivnog adenokarcinoma papile u multi varijantnim analizama
[131].
Sprovedene Dg procedure
Svi naši pacijenti su na početku podvrgnuti ultrasonografskom pregledu. Distendirana
žučna kesa i dilatacija bilijarnih vodova, kao indirektni znaci, su nađeni kod 92%
pacijenata. Ipak, periampularna tumorska masa je otkrivena samo kod 16 pacijenata
putem UZ. Gornja endoskopija i ERCP je sprovedena kod 76 bolesnika i kod svih su
urađene multiple biopsije, koje su pokazale pozitivne histološke nalaze kod 68%. Kod  33
pacijenta bolest je detektovana na MRCP i CT-u.
Veličina i morfologija tumora
U našoj analizi postojala je razlika u veličini tumora izmedju DP i LR, ali veličina tumora
nije bila nezavisan prognostički faktor. Dijametar tumora kretao se u rasponu od 0,3-
5,7cm, što je prosečno 2,3cm. Kada je tumor bio manji  od 2 cm dužina preživljavanja
iznosila je prosečno 61mesec, a kada je tumor bio veći od 2 cm prosečno preživljavanje
je bilo 56 meseci (p=0,451). Veličina tumora nije značajno uticala na dužinu
85
preživljavanja operisanih pacijenata. Tumori manjeg promera indirektno mogu ukazati na
niži stadijum bolesti, sa manjim rizikom od invazije limfnih čvorova. U tehničkom smislu,
kada se planira LR, manji tumori dozvoljavaju bezbednu reparaciju zaostalog defekta u
zidu duodenuma nakon ekscizije tumora.
Poredeći adenome i karcinome, Winter nalazi da je među adenomatoznim lezijama,
tumorska veličina skoro identična između lezija povezanih sa invazivnim
adenokarcinomom i onim koje su adenomi. Srednja tumorska veličina je čak diskretno
manja kod invazivnih adenokarcinoma (2cm) nego kod adenoma (2,9cm) ! [131]
Preoperativna dijagnoza i diferencijacija benignih i malignih ampularnih lezija ne može
biti određena veličinom tumora. Sve ampularne lezije predviđene za hirurško lečenje, bez
obzira na veličinu, moraju  biti shvaćene kao potencijalno maligne.
Egzulcerisani  makrotip tumora je bio zastupljen znatno češće u DP grupi. U svim
studijama ovaj makro tip tumora povezan je sa lošijom prognozom, kraćim
preživljavanjem. U  našoj seriji zanimljiv je pacijent, muškarac star 51 godinu, kome je
2008. godine učinjena DP zbog adenokarcinoma T3 N0(0/58) L1V1 G2 RO koji je imao
egzulcerisanu formu tumora, promera 36mm, i koji je na poslednjoj kontroli, u Decembru
2014.god. u dobrom opštem stanju i bez znakova recidiva bolesti!
Stepen diferencijacije tumora
Najveći broj naših pacijenta je imao dobro - G1 i srednje diferentovan tumor - G2.
G1stepen diferencijacije tumora bio je više zastupljen u grupi sa lokalnom resekcijom u
odnosu na grupu sa duodenopankreatektomijom.
Među nezavisnim kliničko patološkim karakteristikama tumora, pacijenata operisanih LR
ili DP, u multivarijantnoj analizi, bio je i stepen diferencijacije tumora. Analizom uticaja
stepena diferencijacije tumora na ukupno preživljavanje nije bilo statistički značajne
razlike među pacijentima sa dobro i umereno diferentovanim tumorima (G1/G2).
Međutim, poređenjem grupa pacijenata sa dobro i slabo diferentovanim tumorima G1/G3
(65vs34meseca) potvrđena je statistički značajna razlika u dužini ukupnog preživljavanja
(p=0,002). Iako je većina bolesnika sa slabo diferentovanim tumorima - G3, imala kraće
86
preživljavanje, i u ovoj grupi je među našim ispitanicima otkriveno pacijenata koji su
imali preživljavanje duže od prosečnog: troje pacijenata je preživelo 72, 62 i 60 meseci;
kod svih je učinjena LR, a još troje 49,43, 42 meseca (kod dvoje LR i kod jednog DP),
što je bilo duže od prosečnog!
Preoperativna procena tumora “ex tempore” biopsijom otežana je činjenicom da
određivanje stepena diferencijacije tumora često podleže i subjektivnim stavovima
patologa. Moguće je da tumor od intraoperativnog G2 bude reklasifikovan u G3 i tada po
nekim stavovima zahteva prevođenje operacije iz LR u DP,  ili  DP u drugom aktu.
Zanimljivo da je kod 13 naših operisanih pacijenata, koji su imali slabo diferentovane
tumore-G3, histološki dokazana pridružena patologija - Fokalna duktalna mucinozna
hiperplazija – Pan In I i/ili II. Slične podatke iznose Lin i sar, ali bez preciznijeg
objašnjenja ove pojave.
Patološki stadijum tumora - pT stadijum
Određivanje lokalnog stadijuma uznapredovalosti tumora je veoma značajno u izboru
operativne procedure.
U preoperativnoj proceni lokalne uznapredovalosti tumora (pT stadijum), Endoskopski
ultrazvuk (EUZ) je najpouzdaniji imidžing metod. Dijagnostička tačnost EUZ u proceni
lokalnog stadijuma tumora se prikazuje 0%-100% u T1, 45-100% u T2 i 75-100% u
T3/T4. Ukupna tačnost EUZ-a u određivanju stadijuma bolesti varira od 62% do 90%.
Kada su u pitanju karcinomi papile Vateri izgleda da po UICC klasifikaciji postoji
preveliko naglašavanje da je status LN značajniji od patološkog stadijuma tumora (pT
stadijum). Po UICC klasifikaciji, stadijum TNM II obuhvata i nodusno negativne pT2 i
pT3  tumore. Međutim, dokazano je da u stadijumu pT1 postoji nodalna invazija kod više
od 10% bolesnika, u stadijumu pT2 i do 28% , a u pT3 i preko 50% operisanih. Dalje,
UICC generalno stavlja pacijente sa pozitivnim LN tek u stadijum TNM III i dalje ne
razdvaja pT1, pT2 i pT3 tumore.
U našoj studiji, tumorski stadijum “pT in situ” je značajno više zastupljen u grupi LR
(31%; p=0,001). Radilo se o pacijentima koji su na osnovu endoskopije i EUZ-a
87
preoperativno procenjeni kao pogodni za LR. Kada je analiziran T1/T2 stadijum nije
postojala značajna razlika u distribuciji između DP i LR. Pacijenti u stadijumu T3/T4,
kod kojih je preoperativno dokazana invazija pankreasa, nisu tretirani LR već isključivo
DP.
U ranom stadijumu bolesti (T1/T2) nije bilo značajne razlike u dužini preživljavanja
između dve grupe (76 vs 44meseca). Univarijantnom Cox regresionom analizom uticaja
lokalnog stadijuma tumora na ukupno preživljavanje dokazano je da su pacijenti
operisani u stadijumu T1/T2 značajno duže živeli nego pacijenti u stadijumu T3/T4
(71 vs 38 meseci;  p=0,000), bez obzira na vrstu sprovedene operativne procedure.
Multivarijantnom analizom pT stadijum nije bio nezavisna varijabla ukupnog
preživljavanja, za razliku od pN stadijuma, vaskularne invazije i stepena diferencijacije
tumora.
Poređenjem preživljavanja, srednjeg i petogodišnjeg, među pacijentima u ranom
stadijumu T1/T2 i u stadijumu T3/T4 , a koji su tretirani DP, utvrđeno je da su pacijenti u
ranim stadijumima ukupno duže živeli i imali značajno duže petogodišnje preživljavanje
(64% vs 12%). U stadijumu T1/T2 nije bilo značajne razlike u petogodišnjem
preživljavanju između dve grupe (DP 64% vs LR 58%).
U stadijumu T1/T2 recidiv se javio znatno ćešće nakon LR 23,07% , a kod pacijenta sa
DP u 4% operisanih, što je bilo statistički značajno (p=0,022).
U studiji Wintera i Camerona ukupno 5-godišnje preživljavanje za pacijente sa pT1
adenokarcinomom je bilo procenjeno na 62%, dok za pacijente sa pT2  ukupno 5-
godišnje preživljavanje pada na 55%. Patološka istraživanja su pokazala da 17%
ispitanika sa pT1 adenokarcinomom  ima pozitivne limfne čvorove (pN1a), dok su 11%
imali 2 ili više pozitivnih limpfnih čvorova (pN1b). [131]
Barauskas u svojoj studiji navodi da je u stadijumu T1/2 petogodišnje preživljavanje
pacijenata 92,3%, dok je stopa preživljavanja 43% kod pacijenata sa uznapredovalom
bolešću T3/4 [132].
Zanimljivi su podaci Cartera za visoko rizične bolesnike, sa definisanim ranim
stadijumom tumora (pT1), kod kojih je sprovedena LR, dobro i umereno diferentovanih
(G1/2) karcinoma, koji pokazuju redukovane komplikacije, sa ratama preživljavanja
sličnim ili boljim od onih sa pankreatoduodenektomijom!! [146]
88
Studije o lokalnim resekcijama pT1 karcinoma ampule su uglavnom epizodične i
nepristrasni stavovi sa značajno velikim brojem komparabilnih slučajeva još nedostaju ,
jer je DP prihvaćen standard u operativnoj proceduri svih resektabilnih karcinoma papile
Vateri [149].
Status limfnih čvorova
Vaterova ampula ima posebnu šemu limfne drenaže. Nasuprot tumorima pankreasa koji
se difuzno šire limfnim putevima, tumori ampule teže da zahvate jednu grupu limfnih
nodusa, čak i u uznapredovalom stadijumu bolesti.
Uključujući i japansku klasifikaciju, danas  postoji konsenzus o obaveznoj disekciji koja
se odnosi na: limfne čvorove koji okružuju prednju i zadnju stranu glave pankresa (grupa
13 i 17), zajedničku hepatičnu arteriju (grupa 8), hepatoduodenalni ligament (grupa12) i
limfne čvorove uz desnu ivicu gornje mesenterične arterije (grupa14). Do nedavno su
para-aortalni nodusi (grupa 16) bili granični i obično nijedna resekcija nije preduzimana
ako su ovi čvorovi bili pozitivni. Nodusi bliži gornjoj mezenteričnoj arteriji  su takođe
kritični jer oni dreniraju limfu direktno u paraaortalne noduse [25].
Slika 28. Učestalost invazije limfnih čvorova kod pacijenata sa karcinomom papile Vateri
T. Moriya et al.: Lymph node metastasis in ampullary cancer
89
Među bolesnicima sa invazivnim karcinomom, jedna od najvažnijih kliničkih stavki
koja pospešuje preživljavanje je prisustvo ili odsustvo metastaza u limfnim čvorovima.
Njihovo prisustvo je povezano sa srednjim preživljavanjem koje je manje od trećine
preživljavanja bolesnika bez nodusnih metastaza. Sistematska disekcija limfnih čvorova
u vreme operacije ampularnih tumora ne samo da predstavlja važnu prognostičku
informaciju, već uveliko smanjuje rizik od lokalnog recidiva. Prisustvo tumora u
limfnim nodusima utiče i na opredeljenje za adjuvantnu terapiju. Faktori povezani sa
povećanim rizikom od regionalnih limfnih metastaza su: veličina tumora, dubina
invazije p-T stadijum, nizak histološki gradus - G3, perineuralna i mikrovaskularna
invazija. Sve dok rizik od limfne invazije raste sa T stadijumom, incidenca limfnih
metastaza je veoma značajna čak i kod bolesnika sa T1stadijumom bolesti! Zato stav
mora biti da su i bolesnici sa ranim invazivnim adenokarcinomom ampule Vateri pod
visokim rizikom za nastajanje metastaza u limfnim čvorovima i nisu najbolje tretirani
operacijom koja ne uključuje disekciju čvorova [131].
Beger i saradnici prikazuju visoku incidencu limfo nodalnih metastaza od 57- 60% kod
pacijenata sa T3 i T4 karcinomom papile Vateri, dok je incidenca od 22% prikazana kod
pacijenata sa T1-T2 bolešću. Predloženo je na osnovu ovoga, da je pankreasna invazija
karcinoma papile (stadijumT3/T4) indirektni pokazatelj statusa regionalnih limfnih
nodusa.Zato se D2 disekcija LN preporučuje u okviru duodenopankreatektomije kod
ampularnih karcinoma [133]. U otkrivanju tumorske invazije u limfne čvorove,
senzitivnost, specifičnost i preciznost EUZ-a iznose: 61%, 100% i 84%, u poređenju sa
CT-om: 33%, 92% i 68% .
Petogodišnje preživljavanje kod pacijenata bez metastaza u limfnim čvorovima je oko
65%. Kod zahvatanja 1 limfnog čvora (pN1a) 5-godišnje preživljavanje je 40%, dok kod
zahvatanja 2 i više limfnih čvorova (pN1b), 5-godišnje preživljavanje pada na 0% [133].
Barauskas u svojoj studiji nalazi da kod „ranih“ ampularnih karcinoma, koji zahvataju
mukozu zajedničkog kanala ili mišič Odijevog sfinktera, nije bilo metastaza u LN, dok je
invazija u submukozu duodenuma i dublje slojeve rezultirala incidencom zahvaćenosti
LN od 63%. Broj pozitivnih nodusa u grupi nodusa uz gornju mezenteričnu arteriju je
takođe rastao sa višim T stadijumom, što sugeriše na put limfatičnog širenja od
posteriornih pankreatikoduodenalnih nodusa kao gornjim mezenteričnim [132].
90
Uloga ekstenzivne limfadenektomije za ampularne karcinome je još uvek predmet debate.
Neki autori su predložili da ekstenzivna limfadenektomija može popraviti prognozu za
pacijente sa ovim tumorima. Nedavno, u velikoj prospektivnoj, randomiziranoj studiji,
dizajniranoj da ispita mogući benefit ekstenzivne limfadenopatije u periampularnim
neoplazmama, uključujući 62 pacijenta sa ampularnim karcinomom, slične stope 5-
godišnjeg preživljavanja su nađene između standardne i ekstenzivne limfadenektomije
(56% vs. 60%) [118]. U seriji Duffy-ja, koja je do sada prikazala najviše 5-godišnje
preživljavanje (67,7%), niko od pacijenata nije podvrgnut ekstenzivnoj limfadenektomiji.
Sa druge strane, u najvećoj seriji John Hopkinsa prisustvo metastaza u LN nije bilo od
velikog statističkog značaja (p=0,05) i nije izgledalo, kao što je slučaj sa drugim
prikazima, da je nezavisan prognostički faktor kada se poredi sa drugim varijablama.
[131]
U našem istraživanju invazija tumora u limfne čvorove bila je češće prisutna u grupi sa
DP u odnosu na LR (56,6%vs15,3%; p=0,001). U DP grupi bili su pacijenti kod kojih su
potvrđeni tumori većeg promera, egzulcerisane forme, i uznapredovalog lokalnog
stadijuma (T3/T4). Tokom DP resekcija u proseku su kod svakog pacijenta uklonjena 22
limfna nodusa (raspon 5-53).
U univarijantnoj Cox regresonoj analizi ukupnog preživljavanja pokazano je da su naši
pacijenti kod kojih nije bila prisutna tumorska invazija u limfne noduse (pN0) značajno
duže živeli u poređenju sa pacijentima sa limfonodalnom invazijom pN1
(75 vs 39 meseci;  p=0,000).
U multivarijantnoj Cox regresionoj analizi pN stadijum predstavlja nezavisnu kliničko-
patološku karakteristiku karcinoma papile u odnosu na ukupno preživljavanje.
Analizom 5-godišnjeg preživljavanja pacijenata kod kojih nije utvrđena tumorska
invazija u limfne čvorove pN0 stadijum, nije bilo statistički značajne razlike među
pacijentima tretiranim DP vs LR (72% vs 63%; p=0,135). Međutim, u N1 stadijumu,
pacijenti sa DP su imali znatno duže 5-godišnje preživljavanje od pacijenata tretiranih LR
(49% vs 25%;   p= 0,010).
Analizom rizika od nastanka recidiva bolesti, u N0 stadijumu nije bilo statistički značajne
razlike u pojavi recidiva između dve ispitivane grupe (13,76% vs 5,55%), ali, u grupi sa
91
pozitivnim limfnim čvorovima- N1, recidiv se značajno češće javljao nakon LR
( 75% vs 20%) (p=0,040).
Perineuralna i vaskularna invazija
Kada u toku razvoja ampularnog adenokarcinoma dođe do perineuralne ili
mikrovaskularne invazije prognoza je uvek pogoršana! I mikrovaskularna i perineuralna
invazija snažno predviđaju povećan rizik od metastaza u limfnim čvorovima i lošije
dugoročno preživljavanje.
U našem istraživanju perineuralna (32,5% vs 4,5%) i vaskularna invazija (41% vs13,6%)
je bila više zastupljena kod pacijenata sa DP u odnosu na LR grupu.
U multivarijantnoj analizi perineuralna i vaskularna invazija nije bila nezavisan prediktor
dugoročnog preživljavanja. Nezavisne kliničko-patološke karakteristike pacijenata
obolelih od ampularnog karcinoma, operisanih LR ili DP, bile su godine starosti, pT
stadijum (T1/T2), stepen diferencijacije tumora (G2 i G3) i recidiv tumora.
Analizom ukupnog preživljavnja pacijenti sa perineuralnom invazijom su značajno kraće
živeli od pacijenata bez prisutne perineuralne invazije (31,11meseci vs 66,84 meseci;
p=0,000).
Pacijneti sa izraženom perineuralnom invazijom imali su često u preostalom pankreasu
dokazan IPMN.
Histološki subtip tumora (intestinalni vs pankreatiko bilijarni)
Još1913. Outbridge je prvi ukazao da karcinom Vaterove papile može poticati od
duodenalne mukoze koja prekriva ampulu, od epitela zajedničkog pankreatiko-bilijarnog
kanala,  ili epitela završnog segmenta pankreasnog ili bilijarnog kanala. Veliki napredak
je napravljen 1994. od strane Kimure i saradnika koji su proučili 53 pacijenta sa
karcinomom papile, i opisali histološke karakteristike tumora, koje su omogućile
preciznu podelu na intestinalni i pankreatikobilijarni subtip [8].
92
Iz autopsija 576 kadavera Kimura i sar. uviđaju da je zajednički kanal ampule, u kome se
mešaju žuč i pankreasni sok, predilekciono mesto za displazičnu transformaciju i da je
većina pankreatikobilijarnih karcinoma udružena sa susednom pankreasnom
intraduktalnom neoplazijom [8].
Danas se pažljivim bojenjem preparata ampularnih karcinoma citokeratinom (CK) i
markerima apomucina mogu precizno diferencirati intestinalni od pankreatikobiliarnog
epitela.
Pankreatiko-bilijarni subtip tumora ima značajno lošiju prognozu. Dokazano je da ovi
tipovi tumora imaju agresivniji lokalni rast, izraženu perineuralnu difuziju i mnogo češću
invaziju limfnih nodusa.
Međutim, veoma je interesantan podatak iz literature da nije utvrđeno bitnih razlika u
dužini preživljavanja između intestinalnog i pankreatikobilijarnog subtipa
adenokarcinoma u nemačkim [44], nasuprot francuskim serijama [30].
Zbog nedovoljnog broja podataka o intestinalnom i pankreatiko bilijarnom subtipu
karcinoma kod naših ispitivanih pacijenata nismo analizirali uticaj ovih subtipova tumora
na preživljavanje i pojavu recidiva u našoj studiji.
Vrsta resekcione procedure - DP / PPDP vs LR
Hirurško lečenje  karcinoma Vaterove papile počinje krajem XIX i početkom XXveka.
William Stewart Halsted je izveo prvu lokalnu resekciju ampularnog karcinoma
1898.godine. Nemački hirurzi Wolter Kausch i Georg Hirschel su nešto kasnije, (1912. i
1914.g) uradili pankreatikoduodenektomiju za ampularni karcinom. Allen O. Whipple je
prvi američki hirurg koji je izveo pankreatikoduodenektomiju kod ampularnog
karcinoma. Od ovih početnih izveštaja, lečenje tumora ampule je ostalo u neku ruku
kontraverzno. Dok je endoskopsko uklanjanje benignih lezija izvodljivo i povezano sa
dobrim rezultatima, maligne lezije izričito zahtevaju hirurški tretman. Kada je indikovana
hirurgija, neki hirurzi dozvoljavaju lokalnu resekciju izabranih ampularnih neoplazmi
dok drugi podržavaju rutinsku pankreatikoduodenektomiju.
93
Princip izvođenja DP za potvrđene karcinome papile Vateri je savetovan još od 1970.
godine, iako do tada ova procedura nikada nije bila poređena sa lokalnom ampularnom
resekcijom u kontrolisanim prospektivnim studijama.
Ampularni kancer ima najbolju stopu resektabilnosti i najbolju prognozu od svih
periampularnih kancera. Ovo se objašnjava njegovim ranim kliničkim ispoljavanjem i
razlikom u biološkoj agresivnosti u poređenju sa pankreasnim adenokarcinomom.
Karcinom ampule pokazuje razlike u makroskopskom šablonu rasta, nisku frekvenciju
lokalne infiltracije, vaskularne i perineuralne invazije, u poređenju sa pankreasnim
adenokarcinomom. Šira upotreba rutinske endoskopije, endoskopskog UZ i ERCP,
poslednjih godina je takođe doprinela ranijoj dijagnozi tumora.
Neizvesnost dobijanja precizne preoperativne dijagnoze i stepena maligniteta su primorali
hirurge da sve ampularne neoplazme smatraju potencijalno malignim i da ih leče
duodenopankreatektomijom, naglašavajući ključni značaj adekvatne disekcije limfnih
nodusa. Ukoliko karcinom nije reseciran, većina ovih pacijanata umire unutar dve godine.
Sve veći broj prikaza lokalne resekcije ampularnih karcinoma, iako u glavnom
epizodičnih, pokazuje da ukoliko je pacijent grupisan na osnovu T i N klasifikacije, stope
preživljavanja u podgrupama dobro diferentovanih (G1/2) i u ranim stadijumima bolesti,
bez perineuralne invazije, mogu biti jednake onima u DP. [146]
Kontroverza ostaje oko pT1 - G3 lezija, koje se ne mogu svaki put otkriti ex tempore
biopsijama!
LR nije mutilantna operacija, prezervira organe, jeftinija je, kraće traje, iziskuje manje
gubitke krvi i praćena je manjim morbiditetom i mortalitetom u odnosu na DP.
Primenjeno na mlađu uzrastnu grupu, znatno manje pogoršan kvalitet života se takođe
mora uzeti kao prednost lokalne resekcije. Ako se hirurg za vreme izvođenja LR suoči sa
nalazom da se tumor znatno širi u pankreas procedura može biti konvertovana u DP [148]
Po nekim autorima, sa onkološke tačke gledista, LR je ograničavajuća procedura za
većinu karcinoma papile. Metastaze u limfnim čvorovima mogu biti nađene u 30-50%
pacijenta. Mnogi tumori su većeg promera i tehnički nisu podesni za široku lokalnu
resekciju. Ovaj potencijalno izlečiv malignitet bi trebalo najpre da bude trertian DP dok
bi LR bila moguća u tretmanima veoma malih tumora i u tretmanu starijih, visokorizičnih
pacijenata. Kako se mortalitet kod DP postepeno snižavao, čak i kod starijih pacijenata,
94
najbolji argument za ograničavanje hirurgije na lokalnu resekciju je postao diskutabilan
[148].
U našoj studiji, pacijenti kod kojih je u ranom stadijumu T1/T2 sprovedena DP živeli su
duže od pacijenata sa LR ( 76,35 vs 74,21 meseci) ali ova razlika nije bila statistički
značajna  (p= 0,154)
U multivarijantnoj Cox regresionoj analizi ukupnog preživljavanja za karcinom papile
Vateri vrsta operativne procedure nije bila nezavisan faktor dugoročnog preživljavanja.
Nakon DP recidiv je potvrđen kod 4,0% pacijenta u stadijumu T1/T2, a kod 23,07%
pacijenata posle LR, što je statistički značajno (p=0,022).
Postoje jasni kriterijumi za izbor pacijenata koji će biti tretirani DP, dok su indikacije za
LR predmet debate koja traje čitav jedan vek. Mnogi autori predlažu specifične
kriterijume za identifikaciju bolesnika koji mogu biti lečeni LR. Praktično, LR se
predlaže kao metoda izbora kod ampularnih lezija promera manjeg od 2-3cm; kod
adenoma sa teškom displazijom ili kancerom niskog rizika u viloznom adenomu; u
slučaju postojanja karcinoma in situ (Tis); adenokarcinoma u stadijumu pT1N0M0/G1-
G2; starijih pacijenata sa pratećim hroničnim bolestima srca, pluća, bubrega, koji su zbog
toga visoko rizični za ekstenzivne operacije kakava je DP; kod bolesnika koji odbijaju
DP. Beger i sar. dozvoljavaju lokalnu resekciju uz obavezno uklanjanje limfnih nodusa
prednje i zadnje strane glave pankreasa i supraduodenalnih nodusa. [133]
Do pre 15 godina DP je bila povezana sa stopama mortaliteta i preko 20%. Razvojem
hirurške tehnike i postoperativnog monitoringa danas je mortalitet u velikim centrima 2-
5%. Rezultati naše studije pokazuju bolnički mortalitet nakon DP od 9%, a nakon LR 0%.
Uprkos značajno redukovanom mortalitetu postoperativne komplikacije nakon DP ostaju
i dalje visoke i njhova incidenca je do 45%. U našoj studiji, postoperativne komplikacije
su iznosile 33,7% nakon DP, što je bilo značajno više nego kod LR 7,7%;  (p=0.009).
95
Status resekcionih margina
Pozitivna hirurška margina u našem istraživanju bila je češće prisutna nakon LR (15,3%)
nego nakon DP (12,0%), i razlika nije bila statistički značajna (p=0.841). Operisani
bolesnici bez tumorske invazije na resekcionoj margini- R0 imali su značajno duže
preživljavanje nego pacijenti kod kojih je histološki potvrđena tumorska infiltracija na
liniji resekcije R1 (61,59 vs 31,38 mesec; p=0,001). U multivarijantnoj analizi status
resekcionih margina nije bio nezavisni prediktor ukupnog preživljavanja.
Poređenjem dužine preživljavanja pacijenata sa R1 resekcijom između dve operativne
procedure DP i LR (45,67 vs 38,91 meseci; p=0,786), nije bilo značajne razlike.
Analizom pojave recidiva kod pacijenata sa pozitivnim resekcionim marginama, utvrđeno
je da se recidiv značajno češće javljao kod pacijenata nakon LR (75% vs 20%).
Logistička regresiona analiza je pokazala da je pozitivan status resekcionih margina R1
povezan 3.083 puta povećanim rizikom za ponovni nastanak bolesti kod LR u pređenju sa
DP (Tabela 7).
Volumen nadoknade izgubljene krvi i dužina operacije
Intraoperativni gubitak krvi reflektuje teškoće na koje se nailazi tokom operacije
(infiltracija krvnih sudova, otežano izvođenje retroperitonealne limfadenektomije,
gojaznost bolesnika, hirurška tehnika i sl). Zbog toga hirurški rad zahteva preciznu
operativnu tehniku i adekvatnu intraoperativnu hemostazu.
Pretpostavka je da ekstenzivan gubitak krvi, koji je  moguć nakon DP, dovodi do
ishemije i otežanog zarastanja pankreasne anastomoze. Agresivna intraoperativna
nadoknada volumena dovodi do edema tkiva u predelu anastomoze što može dovesti do
okluzije glavnog kanala pankreasa ili ”prosecanja” tkiva šavovima [82]. Sa druge strane,
količina krvi koja se nadoknađuje zavisi od preoperativne vrednosti hemoglobina,
intraoperativnih i postoperativnih gubitaka. Veliki gubitak krvi za vreme operacije može
zahtevati dodatne manipulacije sa tumorom, koje mogu dovesti do utiskivanja tumorskih
ćelija u krv, njihovog rasejavanja i predisponiranja ranom recidivu. Ekscesivni gubitak
96
krvi je praćen povećanjem nivoa interleukina 1 i 6 kao i tumor nekrotizujućeg faktora
(TNF) zbog intraoperativnih epizoda hipotenzije, koje mogu povećati rizik za rani
postoperativni mortalitet [97]. Nedostatak značajne povezanosti ozbiljnih postoperativnih
komplikacija i intraoperativnog gubitka krvi većeg od 2000ml se objašnjava time da se
negativan efekat ekscesivnog gubitka krvi ispoljava kasnije i da ga je teško primetiti u
ranom postoperativnom periodu. Mehanizam štetnog delovanja transfuzije je verovatno
povezan sa oslabljenim imunitetom i pojačanom inflamacijom, koje dovode do ponovnog
rasta tumora i nastanka recidiva. Pokazano je da, i ako je uticaj ekscesivnog gubitka krvi
na preživljavanje znatno veći u poređenju sa transfuzijom eritrocita, procenat
preživljavanja može biti povećan izbegavanjem transfuzije eritrocita. Naime, procenat
preživljavanja je bolji kod bolesnika bez transfuzije nego kod transfundovanih bolesnika,
ako je intraoperativni gubitak krvi bio 2000ml ili veći. Osim precizne hirurške tehnike
neophodna je i adekvatna preoperativna korekcija anemije, s obzirom da je pokazano da
preoperativna transfuzija nema ni približno štetan efekat kao intra i neposredno
postoperativna.
U našoj studiji, prosečan gubitak krvi bio je viši među bolesnicima kojima je urađena
DP-680ml, dok se pri LR gubi prosečno oko 360ml.
Cameron i sar. su primetili da su pacijenti koji su primili više od 2 jedinice krvi
perioperativno, nakon resekcije ampularnog kancera, imali značajno lošiju prognozu, što
je potvrdilo da je transfuzija nezavisan prognostički faktor [131].
Veći gubici krvi i intraoperativna transfuzija krvi koreliraju sa povećanim rizikom za
nastanak infektivnih komplikacija i verovatno češće reicidive nakon onkološke hirurgije.
Čak i upotreba autologne transfuzije sa produženim vremenom čuvanja može imati štetne
efekte, s obzirom da se oslobađaju toksični medijatori (histamin, PAI-1,
mijeloperoksidaza, i dr.) iz leukocita i trombocita za vreme skladištenja dužeg od 2
nedelje. Upotrebom filtrovanih krvnih produkata kojom se dobija krv koja je osiromašena
leukocitima, može se značajno smanjiti procenat postoperativnih infektivnih
komplikacija [100].
97
Negativni uticaj transfuzije može u velikoj meri biti rezultat i povezanosti sa drugim
prognostičkim kategorijama, obzirom da su transfundovani pacijenti često oni koji se
prezentuju u lošijem stanju, sa uznapredovalom i brzo širećom bolešću i podvrgavaju se
složenijoj operaciji. Randomizirane prospektivne studije, koje obuhvataju veći broj
problema na koje se nailazi tokom operacije, i dobro definisan protokol transfuzije, će
ubuduće rasvetliti ovu temu.
Kao što je očekivano, i u našoj studiji, operativno vreme je bilo duže kod DP
(340minuta) u poređenju sa LR (170min.)
Poslednjih godina značajno je skraćeno vreme trajanja DP, sa 450 min na današnjih 340 i
kraće, što postaje još jedan argument za izvođenje rutinske duodenopankreatektomije.
Postopertivne komplikacije
Pankreasna fistula
Morbiditet i mortalitet su još uvek nezaobilazne pojave u hirurgiji karcinoma papile i
najčešće su udruženi sa pojavom pankreasne fistule. Ishemija i fokalni pankreatitis su
potencijalni mehanizmi za razvoj fistule [81,82]. Izlivanje pankreasnog soka u ranom
postoperativnom periodu nakon DP dešava se iz više razloga. Potiče ili iz glavnog
pankreasnog kanala ili iz parenhima žlezde (sabirni kanalići). Parenhimatozno curenje
nastaje ili sa resekcione površine pankreasa (najčešće rascep povšine pankreasa
šavovima) ili transparenhimatozno, kada se oslobađa eksudat sa visokom koncetracijom
amilaza, sličan pankreasnom ascitu [82,84,88]. Prvog postoperativnog dana na
koncetraciju amilaza u drenu može uticati i činjenica da li se na kraju operacije ispira
trbušna duplja, jer u svakom slučaju tokom operacije dolazi do manjeg ili većeg izlivanja
pankreasnog soka u trbuh [83]. Nije uvek jednostavno napraviti diferencijaciju između
parenhimatoznog i anastomotičnog izlivanja pankreasnog soka kod pankreatiko-jejuno
anastomoze tipa “duct to mucosa”, naročito u ranom postoperativnom periodu.
Parenhimatozno curenje se prepoznaje po konstantno visokim vrednostima amilaza u
drenovima bez ekstravazacije kontrasta prilikom izvođenja fistulografije. Ovakvo curenje
najčešće spontano prestane bez dodatnih intervencija. Kod anastomotičnog curenja
98
postoji ekstravazacija kontrasta u nivou PJA i nema tendencije brzog spontanog
saniranja[128].
Popuštanje pankreasne anastomoze nakon DP je uvek praćeno ozbiljnim komplikacijama,
pre svega krvarenjem i formiranjem inficiranih peritonealnih kolekcija [87]. Faktori koji
mogu uticati na ishod bilo koje pankreasne anastomoze su oni u vezi sa pankreasom,
samom operacijom, i faktori koji su u vezi sa bolesnikom. Pankreasni faktori su kvalitet
tkiva, vaskularizacija presečenog ostatka pankreasa, promer Wirsungovog kanala i
pankreasna sekrecija. Operativni faktori uključuju vreme trajanja operacije, gubitak krvi,
tip anastomoze, stentovanje anastomoze. Faktori koji se odnose na bolesnika su starost,
vrednosti bilirubina, i postojanje pridruženih bolesti. Od ovih faktora su se kvalitet
pankreasa, promer pankreasnog kanala, vaskularizacija preostalog pankreasa, i količina
pankreasne sekrecije, izdvojili kao najvažniji [88,109].
Među bolesnicima sa pankreatikoduodenektomijom incidenca od pankreasne fistule je
viša kod pacijenata koji imaju adenom papile Vateri nego kod onih sa adenokarcinomom.
I tumori koji u svom rastu nisu doveli do infiltracije pankreasa (stadijum T1/T 2) imaju
visok nivo pankreasnih fistula. Kod tih bolesnika fistula na nivou PJA je povezana sa
većom incidencom „mekih“ žlezda i malim promerom otvora pankreasnog kanala.
U našoj studiji pankreasna fistula se javila kod 26(31,3%) pacijenata nakon DP. Kada je
dolazilo do konzervativnog saniranja, fistula se zatvarala u srednjem intervalu od 33 dana
(raspon 23 do 66 dana).
Postoperativno krvarenje
Postoperativno krvarenje se javlja u 3-13% bolesnika posle duodenopankreatektomije
[119,120]. Mora se izdiferencirati abdominalno od gastrointestinalnog (intraluminalnog)
krvavljenja i rano od kasnog postoperativnog krvavljenja [85]. Rano krvavljenje (unutar
24h-48h od operacije) je obično posledica neadekvatno učinjene hemostaze na operaciji,
spada ligature (zahtevaju hitnu relaparotomiju), ili krvavljenja sa anastomoze (inicijalno
konzervativni tretman). Nastanak stres ulkusa (izuzetno redak nakon DP) se može sprečiti
preventivnom upotrebom inhibitora gastrične sekrecije. Ako nastane, može se tretirati
medikamentozno ili endoskopski. Krvavljenje iz ranjave površine retroperitoneuma
99
takođe može biti uzrok ranog postoperativnog krvavljenja, često kao posledica postojeće
koagulopatije. Poremećaji koagulacije se često mogu javiti kod ikteričnih bolesnika. Ako
je bilirubin iznad 104 mmol/L, postoji značajan rizik za postoperativno krvavljenje
[100,102]. Ovo nameće pitanje neophodnosti preoperativne bilijarne drenaže. Sewnath i
sar. smatraju da ne postoji značajna razlika u mortalitetu između bolesnika kojima je
urađena perkutana bilijarna drenaža (PBD) i onih koji su operisani bez prethodne PBD
[99]. Ukupan procenat komplikacija je veći kod bolesnika sa PBD-om, kao i dužina
boravka u bolnici. Zaključak je da PBD nema nikakve prednosti. Saleh i sar. 2002.godine
u svojoj meta analizi navode da ne postoje ni korisni ali ni štetni efekti PBD kada je u
pitanju prognoza operisanih bolesnika 98]. Uloga PBD kod bolesnika sa bilijarnom
obstrukcijom, kod kojih treba uraditi DP je i dalje predmet diskusije. Uprkos ovome,
kako u Sjedinjenim Američnim Državama tako i u Evropi, najveći broj ikteričnih
bolesnika kada prvi put dođu kod hirurga već imaju plasiran bilijarni stent.
Za razliku od ranog krvavljenja kasno krvavljenje (1-3 nedelje od operacije) najčešće
nastaje usled popuštanja pankreasne anastomoze sa posledičnom erozijom
retroperitonealnih krvnih sudova [97]. Mortalitet je tada značajno raste na 20% do 58%
[100]. Pseudoaneurizma je, takođe, jedan od mogućih uzroka kasnog krvavljenja.
Dijagnostika uključuje endoskopiju kako bi isključili intraluminalni izvor krvavljenja, i
kontrastni CT kako bi se evidentiralo prisustvo slobodne tečnosti u trbuhu. U obzir dolazi
i selektivna angiografija ako se izvor krvavljenja ne može identifikovati endoskopski.
Krvavljenje sa pankreasne anastomoze predstavlja poseban problem. Rešava se ili
pažljivim dodavanjem šavova na anastomozu ili kompletiranjem pankreatektomije.
Najbolja prevencija kasnog krvavljenja su: rana dijagnoza i uspešna drenaža sekrecije sa
mesta anastomoze; tretman kasno formiranog abscesa CT vođenom drenažom i
ispiranjem;  reintervencija sa ispiranjem i drenažom kod svih bolesnika sa difuznim
peritonitisom [85]. Neki autori preporučuju prekrivanje ogoljenih krvnih sudova
omentumom ili ligamentom teres [86]. Prešivanje gastroduodenalne arterije umesto
ligiranja i prezervacija patrljka krvnog suda ne manjeg od 1cm su preporučljivi u cilju
izbegavanja mogućnosti spadanja ligature u prisustvu lokalne infekcije, kao i kateter
embolizacije  gastroduodenalne arterije u slučaju kasnog krvavljenja.
100
Angiografija i interventna hemostaza su poželjnije u odnosu na otvorenu hirurgiju kod
kardiovaskularno stabilnih bolesnika. Hirurgija je, kod kasnih septičnih krvavljenja,
praćena visokim mortalitetom i trebalo bi da bude rezervisana samo za bolesnike u
hemoragičnom šoku ili za slučajeve neuspele embolizacije.
U našoj studiji krvarenje je viđeno kod 13pacijenata (15,7%) nakon DP. Kod 2 pacijenta
desila su se rana krvarenja sa patrljka pankreasa u nivou PJA. Kod jednog od njih javila
se obilna, sveža melena, a kod drugog je odmah primećena teško korigovana anemija
koja se i uz transfuziju pogoršavala. U neposrednom postoperativnom toku, kod oba
pacijenta, učinjena je totalizacija preostalog pankreasa i oni su intenzivnim lečenjem
preživeli. Prvi je otpušten kući 21. dana, a drugi pacijent 31. dana.
Kod 7 pacijenata, došlo je do krvarenja nakon četvrtog postoperativnog dana, iz  krvnih
sudova u blizini PJA, erodiranih pankreasnim sokom. Ovi pacijenti su reoperisani,
urađena je revizija hemostaze uz nadoknadu izgubljene krvi i postoperativno intenzivno
lečenje, i oni su preživeli. Kod 4 pacijenta krvarenja su se javila krajem druge nedelje od
operacije. Prethodno su formirane inficirane kolekcije koje nisu uspešno konzervativno
sanirane i po podacima iz operativne liste kod ovih pacijenta je postojalo krvarenje“ iz
retroperitoneuma na mestu inficirane kolekcije“. Na reoperaciji je učinjena evakuacija
inficirane kolekcije, hemostaza i redrenaža.
Kod pacijenata kod kojih je sprovedena LR nije bilo značajnijeg krvarenja koje bi
zahtevalo reoperaciju.
Intraabdominalni absces
Intraabdominalni abscesi su viđeni kod 15 (18%) pacijenata nakon DP. Opasnost
produbljivanja sistemske inflamacije primorala je da se kod 7 pacijenata učini
reoperacija, evakuacija abscesa (postavljenog uvek nadmezokolično), lavaža i kontaktna
drenaža. Kod 6 pacijenata, gde se radilo o manjim, ograničenim inficiranim kolekcijama,
ali refrakternim na konzervativno lečenje, sproveden je tretman interventnim radiološkim
procedurama. Pod kontrolom UZ ili ređe CT, perkutano su plasirani drenažni kateteri 8
Fr, koji su postproceduralno redovno ispirani, i došlo je do sanacije. Kod 2 pacijenta
101
izmenom antibiotske terapije, na osnovu antibiograma iz kultura izolovanih iz drenova, i
redovnim ispiranjem prethodno korigovanih pozicija drenova (pod kontrolom UZ),
postignuta je sanacija bez ponovne operacije.
U grupi pacijenata lečenih LR nije bilo pojave abscesa u postoperativnom toku.
Za pacijente sa hemoragijom ili intraabdominalnim infekcijama srednje vreme boravka je
bilo 40- 45dana. Starost pacijenata je najčešće iznad 70 godina, dugotrajna preoperativna
hipebilirubinemija i prethodne drenažne procedure, značajno su korelirali sa ovim
komplikacijama.
Bilijarna fistula
Bilijarna fistula se javila kod 3 (3,6%) naših pacijenta nakon DP. Kod 2 pacijenta, u
kliničkom toku bolesti, nije se prethodno razvila značajnija dilatacija holedohusa, što je
svakako doprinelo insuficijenciji anastomoze i pojavi fistule. U svim slučajevima nije
bilo potrebe za reintervencijom, i sve bilijarne fistule su se sanirale produženom
drenažom u intervalu od 23 do 25 dana. Nisu se komplikovale abdominalnim
infekcijama. Kod pacijenata sa LR bilijarna fistula je postojala kod 2 (7,7%) pacijenta. Po
podacima iz operativne liste jedna od ovih anastomoza nije bila rasterećena T drenažom,
što je moglo doprineti pojavi fistule. I ove fistule su se spontano zatvorile u periodu do
tri-četiri sedmice, uz produženu kontaktnu drenažu, korekciju elektrolita i antibiotsku
protekciju.
Odloženo gastrično pražnjenje (OGP)
Ako se uzme u obzir opadajući trend nastanka pankreasne fistule, OGP postaje značajan
uzrok specifičnog morbiditeta nakon DP [94,96]. Incidenca ove komplikacije u literaturi
varira od 8% do 45% [95]. Ovako širok raspon je najverovatnije uzrokovan različitim
definicijama koje se koriste. Prihvatajući postojeću „fast track“ hirurgiju i skraćeni period
hospitalizacije, promenjena definicija OGP glasi „neophodnost držanja nazogastrične
sonde duže od 10. postoperativnog dana, ili nemogućnost tolerisanja čvrste hrane duže od
8. postoperativnog dana“. Ranije je ovo stanje pripisivano prezervaciji pilorusa.
102
Pretpostavlja se da patogeneza OGP uključuje nekoliko faktora kao što su ekstenzivna
retroperitonealna limfadenektomija, lokalna ishemija antruma, odsustvo duodenalnog
motilina (hormona koji je primarno lokalizovan u enterohromafinim ćelijama duodenuma
i proksimalnom jejunumu), i želudačna disritmija koja sekundarno nastaje kod
komplikacija kao što je pankreasna fistula nakon DP. Postoji nekoliko studija koje su
upoređivale klasičnu DP i PPDP. I dok tri studije nisu pokazale statistički značajnu
različitost, tri su bile u prilog PPDP, dok je u dve studije bio manji procenat OGP nakon
klasične DP [86,94,119]. Može se zaključiti da nijedna od navedenih procedura nema
prednost. Sa druge strane, postoperativne komplikacije kao i ekstenzivna radikalna
hirurgija značajno povećavaju procenat OGP [91,94]. Horstmann i sar. su pokazali da je
procenat OGP kod bolesnika bez postoperativnih komplikacija 1%, dok raste od 28%-
43% u prisustvu umerenih a naročito ozbiljnih komplikacija [151].
Takođe se opisuje mehanički uzrok OGP koji je u vezi sa načinom rekonstrukcije
gastrointestinalnog trakta, i može dovesti do prolazne torzije ili angulacije duodenojejuno
anastomoze. Postoji pretpostavka da retrokolična rekonstrukcija uz korišćenje jedne
vijuge za sve tri anastomoze može biti odgovorna za nastanak OGP. Postoperativna
gastropareza dovodi do privremene dilatacije želuca, koja potencijalno može izazvati
angulaciju anastomoze s obzirom da je relativno fiksirana u svojoj retrokoličnoj poziciji.
Blizina duodenojejunalne anastomoze i PJA takođe pogoduje nastanku OGP u slučaju
male dehiscencije PJA ili prolaznog postoperativnog pankreatitisa na ostatku pankreasa.
Uvođenjem antekolične rekonstrukcije, incidenca OGP je opala sa 28% na 12%.
Iako najveći procenat OGP prolazi spontano, ono još uvek predstavlja problem za
bolesnike u postoperativnom toku s obzirom da zahteva produženo držanje nazogastrične
sonde, produžava boravak u bolnici i povećava cenu lečenja.Yeo i sar. su pokazali da se
procenat OGP nakon DP može smanjiti za više od 37% intravenskom upotrebom
eritromicina, motilinskog agoniste, koji se vezuje za motilinske receptore i započinje fazu
3 aktivnosti interdigestivnog migratornog motornog kompleksa [90]. Ali, ako ove mere
ne dovedu do poboljšanja, uvek moramo misliti na postojanje pratećih intraabdominalnih
komplikacija, s obzirom da ono može biti posledica popuštanja jedne od anastomoza.
103
Tretman se dakle sastoji u nazogastričnoj dekompresiji, nutritivnoj potpori, i aktivnom
praćenju bolesnika.
Nakon DP, 14 (16,8%) naših operisanih bolesnika, imalo je odloženo gastrično
pražnjenje (OGP). Ovaj broj bolesnika odgovara podacima drugih autora. Kod pacijenata
sa OGP postojala je dugotrajna produkcija staznog sadržaja na želudačnu sondu (duže od
10 dana), iako je crevna peristaltika bila uspostavljena. Ako je sonda bila prethodno
odstranjena uporno povraćanje staznog sadržaja i nakon deset dana iziskivalo je ponovno
plasiranje nazogastrične sonde. Kod svih pacijenata bila je sprovedena PPDP a piloro-
jejuno anastomoza je pozicionirana antekolično. Nije bilo drugih komplikacija koje bi
bile odgovorne za ovo stanje. Objašnjenje mozda leži u ekstenzivnosti same procedure
kakva je DP. Želudačna pasaža kod ovih pacijenata je ponovo uspostavljana davanjem
Eritromicina i produženom dekompresijom nazogastričnom sondom.
U studiji Wintera i Camerona , na seriji od 450 bolesnika, zaključeno je da morbiditet u
toku pankreatikoduodenektomije i lokalne resekcije nije bio statistički različit (52.2%
nasuprot 33.3%) [131].
U istraživanju Kleina prikazana je stopa komplikacija u grupi lokalnih resekcija od 22%
[149]. Za duodenopankreatektomiju morbiditet je bio 35%.
Di Georgio navodi da su se specifične postoperativne komplikacije, koje su bile u vezi sa
DP, sretale kod 34,3%. Opšti postoperativni morbiditet bio je manje prisutan kod
pacijenata gde je primenjena LR, ali to nije bilo i statistički znacajno (LR=8% i
PD=17%) [135].
Feng u studiji iz 2012.godine nalazi opšti morbiditet nakon DP kod 30% pacijenata, a
nakon LR kod 8% operisanih zbog karcinoma papile Vateri [143].
104
Opšti morbiditet
U našoj ispitivanoj grupi opšti morbiditet je bio zastupljen kod 33,7% bolesnika nakon
izvodjenja DP, a kod 7,7% nakon LR .
Kod 14 pacijenata došlo je do infekcije operativne rane koja je upornom toaletom
sanirana. Kod 6 pacijenata  rana je dehiscirala i neophodna je bila sekundarna sutura. Kod
tri starija pacijenta u postoperativnom toku razvila se pneumonia. Dva pacijenta su
postoperativno lečena sa znacima plućnog embolizma. Kod 5 pacijenata sa hroničnom
opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) postoperativni tok je bio produžen zbog
respiratorne slabosti. Dvoje od ovih pacijenata je lečenje nastavilo na Institutu za plućne
bolesti KCS. Limfno curenje je postojalo kod dvoje pacijenata i kod njih je došlo do
spontane sanacije dijetetskim režimom i produžeom drenažom. Sedam bolesnika je
lečeno zbog izražene urinarne infekcije, a pet zbog produbljene bubrežne insuficijencije
(bolesnici sa prisutnom bubrežnom bolešću i pre operacije). Devet bolesnika zahtevalo je
neprekidni kardiološki nadzor zbog srčane slabosti nakon operacije. Radilo se o
hroničnim srčanim bolesnicima.
Mortalitet
Do pre 20 godina DP je bila povezana sa stopama mortaliteta od 20% do 30%.
Usavršavanjem hirurške tehnike i postoperativnog monitoringa danas je mortalitet u
velikim centrima 2-5%.
Zanimljivo je zapažanje Di Georgia da je mortalitet kod pacijenata koji su podvrgnuti DP
pre 1992.godine bio 23%, a kod pacijenata operisanih nakon 2000. godine je bio 0%. Za
pacijente koji su podvrgnuti LR smrtnost u njegovoj studiji je bila 3,0% [135].
Klempnauer u studiji koja je trajala od 1971. do 1995. godine nalazi da je
bolnički mortalitet iznosio 9,6% u prvoj dekadi. Medjutim,u poslednjoj dekadi mortalitet
pada na 5,6%. Najčešći razlozi smrti su bili sepsa i MOF kod svih, osim kod jednog
pacijenta koji je umro zbog masivnog krvarenja. Osnovni uzrok  je bila insuficijencija
pankreasne anastomoze [147].
105
Prikaz intrahospitalnog mortaliteta naših bolesnika
Rezultati naše studije pokazuju bolnički mortalitet nakon DP od 9% , a nakon LR 0%.
1.Muškarac, 76 godina, kod kojeg je urađena DP.
Histološki nalaz : adenokarcinom T2N1(2/16) L1V1R0. Operaciju je radio iskusan hirurg
i nije bilo hirurških komplikacija. U ličnoj anamnezi postojao je značajan komorbiditet:
arterijska hipertenzija, angina pektoris, tahiaritmija, kardiomiopatija, status post CVI.
Preoperativno je bio ocenjen od strane kardiloga kao kardiorespiratorno kompenzovan, i
dobio dozvolu za operaciju. Postoperativno stanje komplikovano je znacima srčane
insuficijencije i tahiaritmije koje se nisu mogle korigovati i 9. postoperativnog dana
dolazi do letalnog egzitusa.
2.Muškarac, 73 godine, sprovedena je PPDP.
Konačna histologija: adenokarcinom T2N1(2/23) L1V1 Pan In I et II R0. Postoperativni
tok komplikovan pankreasnom fistulom, tako da je pacijent dva puta reoperisan. Prvi put
je učinjena „totalizacija pankreasa“ a potom još jedna operacija zbog krvarenja “iz
retroperitoneuma“ kada je uradjena hemostaza. Pacijent je preminuo 26. postoperativnog
dana sa znacima sepse.
3.Muškarac, 84 godine, sprovedena je PPDP.
Adenokarcinom papille Vateri, T3N1(2/20)L1V1. Petog postoperativnog dana dolazi do
razvoja respiratorne insuficijencije, svakodnevna toaleta traheo-bronhijalnog stabla,
stanje sanirano. Nije bilo znakova pankreasne fistule, amilaze iz drenova u referentnim
vrednostima. Dvanaestog postoperativnog dana dolazi do renalne insuficijencije sa
progresivnom oligurijom i porastom azotnih materija, a 13. dana pacijent razvija akutni
infarkt miokarda i srčanu insuficijenciju. Petnaestog dana dolazi do letalnog egzitusa.
106
4.Muškarac, 59 godina. Urađena je PPDP.
Histološki nalaz: Adenokarcinom papile Vateri T2 N1 (5/20)L1V0 G2R0
Rano se manifestovala pankreasna fistula koja je dovela do infekcije i krvarenja.
Reoperisan je 5. postoperativnog dana kada je urađena revizija hemostaze, dodati šavovi
na PJA anastmozu i redrenaža, ali se stanje pogoršavalo i 8. postoperativnog dana
nastupio je letalni ishod.
5.Muškarac, 80 godina. Urađena je LR.
Patohistološki: adenokarcinom T1N0M0L0V1R0. Prateće bolesti bile su dilatativna
kardiomiopatija, arterijska hipertenzija i tri infarkta miokarda u ličnoj anamnezi.
Preoperativne vrednosti bilirubina 400mmol/l. Nije bilo hirurških komplikacija
postoperativno. Od drugog postoperativnog dana dolazi do razvoja srčane insuficijencije i
somnolencije, a četvrtog postoperativnog dana pacijent umire.
6.Muškarac, 70 godina, sprovedena je PPDP.
Histološki nalaz : Adenokarcinom papile, intestinalni tip, T1N1(1/20)L1V1G1R0.
Preoperativno lečen zbog srčane slabosti. Prvi postoperativni dan infarkt miokarda. Sve
vreme pod kontrolom kardiologa. Nije bilo hirurških komplikacija. Međutim,
osamnaestog postoperativnog dana, nastupa letalni egzitus zbog  reinfarkta miokarda,
koji je nastupio na odeljenju, pred otpust iz bolnice.
7.Žena, 65 godina. U ličnoj anamnezi podatak da je operisana zbog karcinoma dojke
sedam godina ranije, a tri godine nakon ove operacije, ponovo je operisana zbog
karcinoma PVU. Sprovedena je PPDP. Histološki nalaz: Adenokarcinom papile Vateri
T2N0(0/21)L1V1G2R0. U ranom postoperativnom toku razvila se pankreasna fistula
koja je bezuspešno konzervativno tretirana. Dolazi do razvoja intraperitonealnog abscesa,
septičnog stanja i 36. dana nastaje “masivna hematemeza i rektoragija“ koje se završavaju
letalno.
107
8.Muškarac, 72 godine, sprovedena je PPDP.
Histološki nalaz: Adenokarcinom papile Vateri T2N1(5/21)L1V1G2R1. Nije bilo
značajnijih bolesti u ličnoj anamnezi. Postoperativno dolazi do razvoja pankreasne
fistule, septičnog stanja i 29. Postoperativnog dana nastupa letalni ishod.
9.Žena, 64 godine, kod koje je učinjena PPDP.
Opterećena značajnim komorbiditetom: apsolutna aritmija, arterijska hipertenzija,
kompenzovana kardiomiopatija. Dvadeset godina ranije imala je infarkt miokarda.
Definitivni patohistološki nalaz: adenokarcinom papile T2N0(0/12) L0 V0 R0 G1,
udružena patologija je i Fokalna duktalna mucinozna hiperplazija – Pan In I. U
postoperativnom toku razvija se infekcja rane, sprovedena je uporna toaleta. Nije bilo
drugih komplikacija. Dvadeset i prvog dana, u lokalnoj anesteziji, učinjena je sekundarna
sutura rane koja je prethodno dehiscirala nakon dugotrajne infekcije. Sutradan, dvadeset i
drugog postoperativnog dana, pacijentkinja umire sa znacima srčanog popuštanja.
Recidiv bolesti
Uprkos visokoj stopi resektabilnosti i povoljnom biološkom ponašanju, po prikazu iz
literature, približno 40% ukupno operisanih ampularnih karcinoma recidivira [131].
Kada se analizira ponovna pojava bolesti nakon LR, različite studije prikazuju stope
recidiva od 25 do 45%, u intervalu od 16 do 35 meseci [64,135,141].
Analizom kliničkog toka maligniteta, značajni prediktori recidiviranja tumora su:
metastaze u limfnim čvorovima, perineuralna invazija i infiltracija mukoze duž završnog
žučnog kanala ili pankreasnog kanala. Interesantno je da ovi faktori rizika nekada nisu
povezani sa veličinom tumora, histološkim gradusom ili morfologijom primarnog tumora,
iako je pTis karcinom ili pT1 karcinom veličine ≤1cm, najmanje povezan sa rizikom za
nastanak recidiva. Kada je u pitanju endoskopska resekcija, stopa recidiviranja nakon
ovakvih procedura je još veća. Iz ovih razloga, mnogi preporučuju ograničenu
endoskopsku resekciju pT1 lezija, veličine manje od 1cm, kod pacijenata koji nisu
kandidati za hirurgiju [74].
108
Postoji vrlo malo studija u literaturi koje su se fokusirale na recidiv karcinoma
Vaterove ampule nakon hirurške resekcije, i pored činjenice da to ima veliki uticaj na
konačan ishod. Park  tvrdi da su metastaze u limfnim nodusima najznačajniji faktor rizika
za ponovno javljanje bolesti nakon kurative resekcije [145]. Branum i saradnici su
prikazali da 6 od 8 pacijenata dobije recidiv nakon lokalne ampulektomije [142]. Lindell i
saradnici su pokazali da se lokalni recidiv dijagnostikuje kod 22% pacijenata naon DP i
kod 80% pacijenata nakon LR [68].
Cameron navodi 20% recidiva nakon lokalne resekcije kod pacijenata koji su naknadno
mogli biti lečeni DP [131]. Feng i sar nalaze recidiv kod 48% pacijenata nakon LR [143].
Od pet pacijenata u studiji Spertija tri su dobila lokalni recidiv [144]. Međjutim, Carter u
svojoj studiji prikazuje rezultate lečenja LR bez recidiva i stope dugogodišnjeg
preživljavanja komparabilne sa DP [146].
U našoj studiji recidiv se javio kod 23,07% (6/26) pacijenata nakon LR u stadijumu
T1/T2. U DP grupi, u stadijumu T1/T2, recidiv se javio kod 4% (2/50). Kod bolesnika sa
DP u stadijumu T3/T4 recidiv se razvio kod 6,06% (2/33) operisanih, i kod ovih
pacijenata je na ponovnoj operaciji nađen sistemski recidiv i naknadno su tretirani samo
simptomatskom th.
Prikaz recidiva bolesti kod naših ispitanika
1.Muškarac, prvi put operisan u 48. godini života. Definitivni histološki nalaz:
Adenokarcinom papile T2N1(1/19)L1V0R0. Recidiv bolesti sedam godina nakon LR.
Na ponovnoj operaciji dokazan sistemski recidiv i operacija završena eksploracijom.
Pacijent je umro pet meseci nakon operacije.
2.Žena, 67 godina, pojava lokalnog recidiva tri godine nakon LR zbog Adenokarcinoma
T2 N0L1V0G2R0. Kontrolnom radiografijom gastro duodenuma nalaz je glasio:
“stenosis duodeni relativa”. Endoskopskim pregledom sa biopsijom potvrđen lokalni
109
recidiv. Na ponovnoj operaciji nije nađena diseminacija bolesti, te je sprovedena DP.
Pacijentkinja je danas živa.
3.Žena, 70 godina stara, recidiv tumora pet godina nakon LR zbog Adenokarcinoma
T1N0L0V1R0. Na ponovnoj operaciji potvrđen je lokalno neresektabilan tumor, urađena
je palijativna procedura - bilio digestivni by pass. Nema preciznih podataka o
preživljavanju nakon operacije.
4.Žena, starosti 56 godina, lokalni recidiv tri godine nakon LR zbog Adenokarcinoma
T2 N0(0/17) L0V0 R0 G3. Započela ispitivanje nakon radiografske i endoskopske
“relativne stenoze duodenuma”. Na ponovnoj operaciji Jula 2008.godine potvrđena
peritonealna diseminacija, operacija završena eksploracijom. Pacijentkinja je umrla
nakon sedam meseci.
5.Muškarac, 63 godine, lokalni recidiv 32 meseca nakon LR koja je sprovedena u martu
2006.g. zbog Adenokarcinoma T1N0(0/11)L0V0G1R0. Recidiv otkriven endoskopskim
pregledom. Na ponovnoj operaciji nije bilo znakova diseminovane bolesti, potvrđen
lokalni recidiv. Učinjena je DP u decembru 2008.g. Pacijent je živ i bez recidva, redovno
se kontroliše!
6.Žena, 67 godina, recidiv bolesti nakon 30 meseci od LR zbog Adenokarcinoma
T1N1(1/17)L1V0G1R0. Na ponovnoj operaciji potvrđene sitne meta promene u jetri.
Ipak učinjena je unutrašnja derivacija – HJA, jer je recidiv tumora u regiji papile doveo
do bilijarne opstrukcije. Pacijentkinja je umrla nakon sedam meseci.
110
Preživljavanje nakon resekcije
Karcinom porekla Vaterove papile je povezan sa dobrom prognozom posle resekcije.
Petogodišnje preživljavanje je 40% do 65%, što je mnogo bolje nego kod karcinoma
distalnog holedohusa (25-27%) ili  karcinoma glave pankreasa (12 do 15%) [148]. Ako
je tumor papile ograničen na mukozu ili Odijev sfinkter, stopa preživljavanja raste do
85% [12].
Poboljšano preživljavanje kod ampularnog karcinoma je povezano sa visokim procentom
resektabilnosti ovih lezija. Još važnije, ampularni karcinom, u svom biološkom
ponašanju, znatno se razlikuje od pankreasnog karcinoma. Specifično, on pokazuje
razliku u makroskopskom šablonu rasta, sa nižom frekvencijom lokalne infiltracije i
nižom stopom vaskularne i perineuralne invazije, u poredjenju sa karcinomom pankreasa.
Takođe, dokazane su i molekularne i genetske razlike između ampularnih i pankreatičnih
maligniteta.
Carter tvrdi da stope petogodišnjeg preživljavanja nakon LR prilaze stopama
preživljavanja posle DP [146]. On prikazuje  pacijenta u stadijmu TNM IV koji je
preživeo 190 meseci, bez progresije bolesti, sa histološki dokazanim adenokarcinomom
ampule, kao i pozitivnim limfnim čvorovima u blizini aorte i mezenterijuma tankog
creva.
Lindell i saradnici su pokazali da je 5-godišnje preživljavanje nakon DP za ampularne
karcinome 35%, dok je kod LR samo 10% [68]. U studiji Fenga stopa 5-godišnjeg
preživljavanja je u grupi DP bila 53,5%, a u LR grupi 48.0%, i nije bilo značajne razlike
među grupama [143]. Barauskas navodi opšte preživljavanje od 92% u ranim
stadijumima bolesti (T1/T2) [132]. Qiao prikazuje stope ukupnog preživljavanja nakon
3, 5 i 10 godina koje su iznosile  46%, 43% i 35% [1].
Zanimljivo je zapažanje Klempnauera koji tvrdi da u koliko je pacijent preživeo pet
godina nakon resekcije, šansa da preživi još 5 godina iznosi 83% [147].
De Castro nalazi 5-godišnje preživljavanje od 75% posle primarno rađene LR. Opšte 5-
godišnje preživljavanje posle DP kod adenoma i adenokarcinoma u njegovoj studiji je
86% i 38% [148].
111
U grupi LR pacijenata, Klein nalazi 44% operisanih koji su preživel 5 godina, dok je
ukupno petogodišnje preživljavanje u DP grupi bilo 73% [149]. Di Georgio prkazuje
zvanične stope petogodišnjeg preživljavanja od 64,6%  nakon DP [135].
Ovi rezultati se slažu sa velikom serijom Begera, a potvrđeni su drugom većom studijom
Howe-a, koja je pokazala da resekcija, negativne margine i negativni LN status značajno
utiču na povoljnu prognozu [133, 3].
U studiji Wintera i Camerona, jednogodišnje, dvo i petogodišnje ukupno preživljavanje
bolesnika podvrgnutih resekciji ampularnog adenoma bilo je 99%, 96% i 86% [131].
Bolesnici podvrgnuti resekciji zbog invazivnog adenokarcinoma imali su lošije dugoročno
preživljavanje, sa jedno, dvo i petogodišnjim preživljavanjem od 82%, 64% i 45%
prosečno. Bolesnici koji su primili intraoperativnu transfuziju krvi imaju srednje
preživljavanje oko 25.7 meseci u poređenju sa 55.4 meseca onih koji nisu transfundovani.
Prisustvo perineuralne invazije i prisustvo metastaza u limfnim čvorovima je povezano sa
lošijim dugoročnim preživljavanjem. Bolesnici sa metastazama u limfnim čvorovima
imaju srednje preživljavanje od 24 meseca nasuprot 79 meseci kod bolesnika bez njih.
Primanje adjuvantne hemoradijacije (5-fluorouracil plus radioterapija 50.4Gy) nije
povezano sa benefitom u preživljavanju. Ipak, medju bolesnicima sa invazivnim
adenokarcinomom koji imaju perineuralnu invaziju, primanje adjuvantne hemoradijacije
ima tendenciju da poboljša preživljavanje (srednje preživljavanje bez adjuvantne terapije
je 12,5meseci, a sa adjuvantnom terapijom 30,4meseca) [131].
U našoj studiji prosečno preživljavanje u stadijumu T1/T2 je 74±12meseci. Nema
značajne razlike u dužini petogodišnjeg preživljavanja između pacijenata u DP i LR grupi
(65% vs 60%;  p=0,154). Na dužinu preživljavanja su značajno uticali rani stadijum
tumora, limfni čvorovi bez tumorske invazije N0, izostanak perineuralne invazije, čiste
resekcione margine R0 i dobra diferentovanost tumora G1,G2.
Međutim, visoke stope 5-godišnjeg preživljavanja ne smeju potceniti mogućnosti
kasnijeg recidiva i smrtnog ishoda, čineći stvarni benefit operacije diskutabilnim. Stoga je
neophodno pokretanje studija i analiza pacijenata koji su podvrgnuti resekciji ampularnih
karcinoma pre više od 10 godina kako bi se utvrdilo koji su to pacijenti koji imaju
dugogdišnje preživljavanje nakon resekcije ampularnih karcinoma.
112
6. ZAKLjUČCI
 Karcinom papile Vateri češće se javlja kod muškaraca nego kod žena.
 Najveći broj obolelih je u sedmoj deceniji života.
 Prosečna veličina tumora u DP grupi je 25,64mm a u LR grupi 17,09m.
Tumori  dijametra ispod 20mm imaju bolju prognozu.
 Vegetantna i nodozna forma tumora dominiraju u obe grupe ispitanika.
Bolesnici sa egzulcerisanom formom tumora imaju kraće preživljavanje.
 Progresivna, opstruktivna žutica je dominantan znak bolesti. Kod 9 -14%
bolesnika nema specifičnih simptoma i bolest se otkriva slučajno.
 TU marker Ca 19-9 je povećan kod 97% obolelih zbog karcinoma papile
Vateri, a marker CEA je kod većine bolesnika u referentnim vrednostima.
 Najveći broj pacijenta je imao dobro (G1) i srednje diferentovan tumor (G2),
više od 80% ispitanika.
 Pozitivna hirurška margina je bila češće potvđena u LR grupi nego u DP
grupi.
 Recidiv bolesti se češće javljao nakon LR (23%) nego kod bolesnika sa DP
(4%) što je bilo statistički značajno (p=0,022).
 Nezavisne kliničko-patološke karakteristike pacijenata sa karcinomom
papile Vateri, operisanih LR ili DP, u multivarijantnoj analizi, bile su godine
starosti, pT stage (T1/T2), stepen diferencijacije tumora (G2 i G3) i recidiv
tumora.
 Prosečni gubitak krvi je bio veći kod pacijenata sa DP u poređenju sa LR
680ml vs 360 ml;  p=0.009.
113
 Vreme trajanja operacije je očekivano duže kod DP (340 min) u poređenju
sa LR 170 min; p=0.046.
 Incidenca pankreasnih fistula je bila češća kod pacijenata sa DP 31.3% u
poređenju sa LR 0%; p=0.040. Pojava bilijarne fistule se statistički nije
značajno razlikovala između dve grupe DP 3,6% vs LR 7,7%; p=0,016.
 Krvarenje i abdominalni absces su značajno češće registrovani kod DP
15,7% i 18% , nego kod LR 0% , što je bilo statistički značajno.
 Stopa intrahospitalnog mortaliteta kod DP 9,78% se statistički nije
razlikovala od grupe sa LR 0%; p=0,080.
 Nije bilo statistički značajne razlike među polovima u odnosu na dužinu
ukupnog preživljavanja (M 54meseca vs Ž 62 meseca).
 Starosna dob pacijenata i veličina tumora nisu značajno uticale na dužinu
preživljavanja operisanih pacijenata.
 Pacijenti koji su operisani u ranom stadijumu T1/T2 su značajno duže živeli
nego pacijenti u stadijumu T3/T4  (70 vs 38 meseci;  p=0,000).
 Bolesnici kod kojih nije bila prisutna tumorska invazija u limfne noduse pN0
su značajno duže živeli u poređenju sa pacijentima sa limfo-nodalnom
invazijom N1 stadijum (75 vs 39 meseci; p=0,000).
 Operisani bolesnici bez tumorske invazije na resekcionoj margini R0 su
imali značajno duže preživljavanje nego pacijenti kod kojih je histološki
potvrđena tumorska infiltracija na liniji resekcije R1 (61 vs 32 meseca);
p=0,001.
114
 Prisutna perineuralna, limfatička i vaskularna invazija takođe je značajno
uticala na kraće vreme ukupnog preživljavanja.
 Nije bilo statistički značajne razlike među pacijentima sa dobro i umereno
diferentovanim tumorima G1/G2. Poređenjem grupa pacijenata sa dobro i
slabo diferentovanim tumorima G1/G3 (65vs35meseci) potvrđena je
statistički značajna razlika u dužini ukupnog preživljavanja ( p=0,002).
 Pacijenti kod kojih je sprovedena DP živeli su duže od pacijenata sa LR
(77 vs 63 meseca), ali ova razlika nije bila statistički značajna  p= 0,536 .
 Nezavisne kliničko-patološke karakteristike karcinoma papile u odnosu na
ukupno preživljavanje u našoj multivarijantnoj analizi bile su: pN stadijum,
vaskularna invazija tumora i stepen diferencijacije tumora G3.
 Nije postojala statistički značajna razlika u dužini preživljavanja među
pacijentima koji su tretirani DP i LR u stadijumu T1/T2 (76 vs 74meseca;
p=0,154).
 Analizom dužine preživljavanja pacijenata kod kojih nije utvrđena tumorska
invazija u limfne čvorove - pN0 stadijum, nije bilo statistički značajne
razlike medju pacijentima tretiranim DP vs LR. Međutim u N1 stadijumu
pacijenti sa DP su značajno duže živeli od pacijenata tretiranih LR
(49,67 vs 28,68 meseci);  p= 0,010.
 Pacijenti sa tumorskom invazijom na liniji resekcije R1 su znatno kraće
živeli u odnosu na R0 ali nije bilo značajne razlike u ovoj grupi između dve
operativne procedure (45,67 vs 38,91meseci; p=0,786).
 Recidiv je potvrđen kod 2/50 (4,0%) pacijenta sa DP u stadijumu T1/T2, i
kod 6/26 (23,07%) sa LR, što je statistički značajno p=0,022.
115
 U grupi sa pozitivnim limfnim čvorovima N1 recidiv se češće javljao nakon
LR u poređenju sa DP (75% vs 4,25); p=0,002.
 Kod pacijenata sa pozitivnim resekcionim marginama -R1 utvrđeno je da se
recidiv značajno češće javljao kod pacijenata nakon LR u odnosu na DP
(75% vs 20%); p=0,040.
Ukoliko je planirano hirurško lečenje ampularnih lezija, naši predlozi su sledeći:
Lokalna resekcija je indikovana kod preoperativno postavljene dijagnoze adenoma ili T1
N0 karcinoma ampule Vateri; kada je tumor gradusa G1 ili G2; bez limfatičke infiltracije
i kompletno resektabilan ;
Pod ovim uslovima, perioperativni morbiditet i mortalitet se značajno redukuju, nema
lokalnog recidiva tumora i rate dugoročnog preživljavanja su komparabilne sa Whipple-
ovom operacijom.
Ukoliko intraoperativni nalaz pokaže T>1 ili N>0 ili tumor visokog gradusa G3,
procedura mora da se proširi na DP.
Bilo koja limfatična metastaza ili infiltracija limfnih sudova, otkrivena pre, intra ili
postoperativno, zbog radikalnosti zahteva trenutnu ili subsekventnu  DP.
Ukoliko pacijent nije pogodan za veliku operaciju, lokalna resekcija mora biti procedura
izbora, ako se prethodno ne odaberu palijativne procedure (bilio digestivni by pass, stent).
Neophodno je redovno i često praćenje pacijenta sa lokalnom resekcijom. Endoskopski
pregled na svaka 3 meseca unutar prve dve godine i na 6 meseci do završetka perioda od
5 godina. Nakon 5 godina naj manje jedan put godišnje. Ukoliko se ove kontrole ovako
sprovode, kombinacija endoskopskih i ehosonografskih procedura bi trebalo da olakša
rano otkrivanje bilo kakvog tumorskog recidiva i obezbedi razumnu sigurnost, pri čemu
treba imati u vidu da se, i pored primenjenih dijagnostičkih i terapijskih mera, metastaze
u limfnim nodusima ne mogu definitivno isključiti.
116
Moramo prihvatiti činjenicu da je u našoj studiji, kao i u studijama većine drugih velikih
centara, broj ovih tumorskih entiteta još uvek isuviše mali da bi se dobili definitivni
zaključci. Zbog toga, direktno poređenje između bolesnika lečenih
duodenopankreatektomijom i lokalnom resekcijom ograničava statističku jačinu. Ovo
poređenje ipak nije jedini fokus naše studije. Pre svega su to precizni podaci i statističke
analize kliničkih svojstava tumora, analiza perioperativnog toka, rizika od metastaza u
limfnim čvorovima, ukupno preživljavanje i pojave recidiva bolesti za sve bolesnike sa
ampularnim neoplazmama. Možemo reći da su naši rezultati komparabilni sa najvećim
serijama prijavljenim do danas.
Ne mali broj pregledanih studija prikazuje multicentrične, zajedničke podatke sa „peri-
ampularnim“ neoplazmama. Zato smo se u pregledu literature bazirali na
jednoinstituciajalne studije za karcinom papile bez analize lečenja karcinoma pankreasa i
distalnog holedohusa. Mogućnost kombinovanja prikaza drugih studija je limitiran
nedostatkom komparabilnosti. Minimalni kriterijumi bi trebalo da budu određeni
uniformnom evaluacijom karcinoma ampule Vateri. Posebnu pažnju treba obratiti na
pažljive i kompletne histološke nalaze reseciranih uzoraka. Precizna histologija i
gradiranje treba da postoje u svakom slučaju, kao i podaci za mortalitet, morbiditet,
preživljavanje i recidiv tumora. Pored toga, neophodni su i podaci o kvalitetu života.
Zbog činjenice da većina pacijenata umire unutar nekoliko prvih godina nakon hirurške
resekcije tumora, važno je analizirati determinante dugogodišnjeg preživljavanja. Od
interesa je proceniti pacijente koji su zaista preživeli duži period vremena, pošto stope 1 i
5-godišnjeg preživljavanja potcenjuju mogućnost kasnijeg recidiva i smrti.
Karakterizacija dugogodišnje preživelih nakon operacije karcinoma Vaterove ampule, je
praktično korisno za bolje definisanje selekcionih kriterijuma tretmana. Neophodno je da
se definišu pacijenti koji imaju visoki rizik od umiranja rano nakon resekcije. Ova
podgrupa može imati koristi od adjuvantne multimodalne terapije karcinoma, uključujući
hemo i radioterapiju. Kod pacijenata sa dobrom šansom za dugogodišnje preživljavanje,
hirurška resekcija može sama po sebi biti dovoljna i dodatna hemo i radioterapija bi bile
previše.
117
Na kraju možemo savetovati duodenopankreatektomiju u odnosu na lokalnu resekciju, ne
samo poštujući onkološku radikalnost, već i zbog činjenice da je i u našim uslovima
morbiditet i mortalitet nakon DP u stalnom padu.
Duodenopankreatektomija je neophodna i za rane ampularne adenokarcinome, kada
znamo da je dokazano prisustvo metastaza u limfnim čvorovima kod 28% bolesnika sa
T1 stadijumom bolesti. Benigne nasuprot malignim ampularnim lezijama, ne mogu biti
rutinski razlikovane, bazirano samo na preoperativnim simptomima ili veličini lezije. Čak
i u grupama pažljivo odabranih bolesnika, LR često može rezultirati nezadovoljavajućim
ishodom, sa potrebom daljeg izvođenja DP.
Duodenopankreatektomija mora biti metoda izbora za najveći broj ampularnih neoplazmi
koje zahtevaju hiruršku resekciju!!
118
7. LITERATURA
1. Qiao QL, Zhao YG, Ye ML et al. Carcinoma of the ampulla of Vater: factors
influencing long-term survival of 127 patients with resection. World J Surg.
2007;31(1):137–143. discussion 44–46.
2. Yoon YS, Kim SW, Park SJ et al. Clinicopathologic analysis of early ampullary
cancers with a focus on the feasibility of ampullectomy. Ann Surg. 2005;242(1):92–100.
3. Todoroki T, Koike N, Morishita Y, Kawamoto T, Ohkohchi N, Shoda J, et al. Patterns
and predictors of failure after curative resections of carcinoma of the ampulla of Vater.
Ann Surg Oncol. 2003;10:1176–83.
4. Howe JR, Klimstra DS, Moccia RD, et al. Factors predictive of survival in ampullary
carcinoma. Ann Surg 1998;228:87–94.
5. Horiguchi S ,Kamisawa T Major Duodenal Papilla and Its NormalAnatomy. Dig Surg
2010; 27:90–93
6. Kamisawa T, Okamoto A: Biliopancreatic and pancreatobiliary refluxes in cases
withand without pancreaticobiliary maljunction:diagnosis and clinical implications.
Digestion2006; 73: 228–236.
7. Dowdy GS, Waldron GW, Brown WG: Surgicalanatomy of the pancreatobiliary
ductalsystem. Arch Surg 1962; 84: 229–246.
8.Kimura W, Ohtsubo K. Incidence, sites of origin and immunohistochemical and
histochemical characteristics of a typical epithelium and minute carcinoma of the papilla.
Cancer.1988; 61:1394–1402
9.Kamisawa T, Tu Y, Nakajima H, et al: Thepresence of a common channel and
associated pancreaticobiliary diseases: a prospectiveERCP study. Dig Liver Dis 2007; 39:
273–279.
10. Stolte M: Some aspects of the anatomy andpathology of the papilla of Vater; in
ClassenM, Geene J, Kawai K (eds): InternationalWorkshop. The Papilla Vateri and Its
Diseases.Baden-Baden, Witzstrock, 1979. pp 3–13.
119
11. Martin JA, Haber GB. Ampullary adenoma: clinical manifestations, diagnosis, and
treatment. Gastrointest Endosc Clin North Am 2003;13:649–69.
12. Kimura W, Futakawa N, Zhao B. Neoplastic diseases of the papilla of Vater. J
Hepatobiliary Pancreat Surg 2004;11:223–31.
13. Kadmon M, Tandara A, Herfarth C. Duodenal adenomatosis in familial
adenomatous polyposis coli. A review of the literature and results from the Heidelberg
Polyposis Register. Int J Colorectal Dis 2001;16:63–75.
14. Parc Y, Piquard A, Dozois RR, Parc R, Tiret E. Long-term outcomof familial
adenomatous polyposis patients after restorative coloproctectomy. Ann Surg
2004;239:378–82.
15. Bernstein H, Bernstein C, Payne CM, Dvorakova K, Garewal H. Bile acids as
carcinogens in human gastrointestinal cancers. Mutat Res 2005;589:47–65.
16. Matsumoto T, Iida M, Nakamura S et al. Natural history of ampullary adenoma in
familial adenomatous polyposis: reconfirmationof benign nature during extended
surveillance. Am J Gastroenterol 2000;95:1557–62.
17. Beger HG, Thorab FC, Liu Z, Harada N, Rau BM. Pathogenesis and treatment of
neoplastic diseases of the papilla of Vater: Kausch–Whipple procedure with lymph node
dissection in cancerof the papilla of Vater. J Hepatobiliary Pancreat Surg2004;11:232–8.
18. Sorio C, Moore PS, Ennas MG et al. A novel cell line and xenograft model of
ampulla of Vater adenocarcinoma. Virchows Arch 2004;444:269–77.
19. Moore PS, Missiaglia E, Beghelli S et al. Allelotype of ampulla of Vater cancer:
highly frequent involvement of chromosome 11.J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:339–
45.
20. Park S, Kim SW, Kim SH, Darwish NS, Kim WH. Lack of microsatellite instability
in neoplasms of ampulla of Vater. Pathol Int 2003;53:667–70.
21. Kawakami M, Kimura Y, Furuhata T et al. Beta-catenin alteration in cancer of the
ampulla of Vater. J Exp Clin Cancer Res 2002;21:23–7.
22. Jordan PH Jr, Ayala G, Rosenberg WR, Kinner BM. Treatment of ampullary villous
adenomas that may harbor carcinoma. J Gastrointest Surg 2002;6:770–5.
120
23. McCarthy DM, Hruban RH, Argani P et al. Role of the DPC4 tumor suppressor gene in
adenocarcinoma of the ampulla of Vater: analysis of 140 cases. Mod Pathol 2003;16:272–8.
24. Das A, Neugut AI, Cooper GS, Chak A. Association of ampullary and colorectal
malignancies. Cancer 2004;100:524–30.
25. Kamisawa T, Egawa N, Tsuruta K, Okamoto A, Horiguchi S,Funata N. An investigation
of primary malignancies associated with ampullary carcinoma. Hepatogastroenterology
2005;52:22–4.
26. Kim SG, Chan AO, Wu TT, Issa JP, Hamilton SR, Rashid A. Epigenetic and genetic
alterations in duodenal carcinomas are distinct from biliary and ampullary carcinomas.
Gastroenterology 2003;124:1300–10.
27. Yuan LW, Tang W, Kokudo N et al. Disruption of pRb-p16INK4 pathway: a common
event in ampullary carcinogenesis. Hepatogastroenterology 2005;52:55–9.
28. Santini D, Tonini G, Vecchio FM et al. Prognostic value of Bax, Bcl-2, p53, and TUNEL
staining in patients with radically resected ampullary carcinoma. J Clin Pathol 2005;58:159–
65.
29. Santini D, Vincenzi B, Tonini G et al. Cyclooxygenase-2 overexpression is associated
with a poor outcome in resected ampullary cancer patients. Clin Cancer Res 2005;11:3784–9.
30. Yokoyama N, Shirai Y, Wakai T, Nagakura S, Akazawa K, Hatakeyama K. Jaundice at
presentation heralds advanced disease and poor prognosis in patients with ampullary
carcinoma.World J Surg 2005;29:519–23.
31. Zhou H, Schaefer N, Wolff M, Fischer HP. Carcinoma of the ampulla of Vater:
comparative histologic/immunohistochemical classification and follow-up. Am J Surg Pathol
2004;28:875–82.
32. Esaki M, Matsumoto T, Yao S et al. Immunohistochemical characteristics of duodenal
adenomas in familial adenomatous polyposis with special reference to cell kinetics. Hum
Pathol 2005;36:66–73.
33.Cavazza A, Gallo M, Valcavi R, De Marco L, Gardini G. Largecell neuroendocrine
carcinoma of the ampulla of vater. Arch Pathol Lab Med 2003;127:221–3.
121
34. Nassar H, Albores-Saavedra J, Klimstra DS. High-grade neuroendocrine carcinoma of the
ampulla of vater: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of 14 cases. Am J
Surg Pathol 2005;29:588–94.
35. Clements WM, Martin SP, Stemmerman G, Lowy AM. Ampullary carcinoid tumors:
rationale for an aggressive surgical approach. J Gastrointest Surg 2003;7:773–6.
36.Zyromski NJ, Kendrick ML, Nagorney DM et al. Duodenal carcinoid tumors: how
aggressive should we be? J Gastrointest Surg 2001;5:588–93.
37. Leung VK, Lee SW, Yuen NW, Kung NN, Loke TK. Epigastric pain in a patient with
neurofibromatosis type 1. Hong Kong Med J 2005;11:213–15.
38. Hartel M, Wente MN, Sido B, Friess H, Buchler MW. Carcinoid of the ampulla of Vater.
J Gastroenterol Hepatol 2005;20:676–81.
39. Ueno N, Sano T, Kanamaru T et al. Adenosquamous cell carcinoma arising from the
papilla major. Oncol Rep2002;9:317–20.
40. Khalid K, Alam MK, Wafaa AA, Ibrahim AT. Granular cell tumour of the ampulla of
Vater. J Postgrad Med 2005;51:36–8.
41. Bucher P, Mathe Z, Buhler L et al. Paraganglioma of the ampulla of Vater: a potentially
malignant neoplasm. Scand JGastroenterol 2004;39:291–5.
42. Fletcher ND, Wise PE, Sharp KW. Common bile duct papillary adenoma causing
obstructive jaundice: case report and review of the literature. Am Surg 2004;70:448–52.
43. Gong JS, Xu JM. Role of curved planar reformations using multidetector spiral CT in
diagnosis of pancreatic and peripancreatic diseases. World J Gastroenterol 2004;10:1943–7.
44. Schwarz M, Pauls S, Sokiranski R et al. Is a preoperative multidiagnostic approach to
predict surgical resectability of periampullary tumors still effective? Am J Surg
2001;182:243–9.
45. Semelka RC, Kelekis NL, John G, Ascher SM, Burdeny D, Siegelman ES. Ampullary
carcinoma: demonstration by current MR techniques. J Magn Reson Imaging 1997;7:153–6.
122
46. Sugita R, Furuta A, Ito K, Fujita N, Ichinohasama R, Takahashi S. Periampullary tumors:
high-spatial-resolution MR imaging and histopathologic findings in ampullary region
specimens. Radiology 2004;231:767–74.
47. Rodriguez C, Borda F, Elizalde I, Jimenez Perez FJ, Carral D. How accurate is
preoperative diagnosis by endoscopic biopsies in ampullary tumours? Rev Esp Enferm Dig
2002;94:585–92.
48. Skordilis P, Mouzas IA, Dimoulios PD, Alexandrakis G,Moschandrea J, Kouroumalis E.
Is endosonography an effective method for detection and local staging of the ampullary
carcinoma? A prospective study. BMC Surg 2002;2:1.
49. Maluf-Filho F, Sakai P, Cunha JE et al. Radial endoscopic ultrasound and spiral computed
tomography in the diagnosis and staging of periampullary tumors. Pancreatology 2004; 4:122-
8.
50. Defrain C, Chang CY, Srikureja W, Nguyen PT, Gu M. Cytologic features and diagnostic
pitfalls of primary ampullary tumors by endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration
biopsy. Cancer 2005;105:289–97.
51.Mukai H, Nakajima M, Yasuda K, Mizuno S, Kawai K. Evaluation of endoscopic
ultrasonography in the pre-operative staging of carcinoma of the ampulla of Vater and
common bile duct. Gastrointest Endosc 1992;38:676–83.
52. Rivadeneira DE, Pochapin M, Grobmyer SR et al. Comparison of linear array endoscopic
ultrasound and helical computed tomography for the staging of periampullary malignancies.
Ann Surg Oncol 2003;10:890–7.
53. Tierney WM, Francis IR, Eckhauser F, Elta G, Nostrant TT, Scheiman JM. The accuracy
of EUS and helical CT in the assessment of vascular invasion by peripapillary malignancy.
Gastrointest Endosc 2001;53:182–8.
54. Cannon ME, Carpenter SL, Elta GH et al. EUS compared with CT, magnetic resonance
imaging, and angiography and the influence of biliary stenting on staging accuracy of
ampullary neoplasms. Gastrointest Endosc 1999;50:27–33.
55. Kahaleh M, Shami VM, Brock A et al. Factors predictive of malignancy and endoscopic
resectability in ampullary neoplasia. Am J Gastroenterol 2004;99:2335–9.
123
56. Nuzzo G, Clemente G, Cadeddu F, Giovannini I. Palliation of unresectable periampullary
neoplasms: “surgical” versus “nonsurgical” approach. Hepatogastroenterology 2004;51:1282–
5.
57. Cheng CL, Sherman S, Fogel EL et al. Endoscopic snare papillectomy for tumors of the
duodenal papillae. Gastrointest Endosc 2004;60:757–64.
58. Catalano MF, Linder JD, Chak A et al. Endoscopic management of adenoma of the major
duodenal papilla. Gastrointest Endosc 2004;59:225–32.
59. Zadorova Z, Dvofak M, Hajer J. Endoscopic therapy of benign tumors of the papilla of
Vater. Endoscopy 2001;33:345–7.
60. Saurin JC, Chavaillon A, Napoleon B et al. Long-term follow-up of patients with
endoscopic treatment of sporadic adenomas of the papilla of vater. Endoscopy 2003;35:402–
6.
61. Fowler AL, Barham CP, Britton BJ, Barr H. Laser ablation of ampullary carcinoma.
Endoscopy 1999;31:745–7.
62. Vogt M, Jakobs R, Riemann JF. Rationale for endoscopic management of adenoma of the
papilla of Vater: options and limitations. Langenbecks Arch Surg 2001;386:176–82.
63. Maetani I, Tada T, Ukita T, Inoue H, Sakai Y, Nagao J. Comparison of duodenal stent
placement with surgical gastrojejunostomy for palliation in patients with duodenal
obstructions caused by pancreaticobiliary malignancies. Endoscopy 2004; 36:73–8.
64.Paramythiotis D, Kleeff J, Wirtz M, Friess H, Büchler MW. Still any role for
transduodenal local excision in tumors of the papilla of Vater? J Hepatobiliary Pancreat Surg
2004;11:239–44.
65. Memon MA, Shiwani MH, Anwer S. Carcinoma of the ampulla of Vater: results of
surgical treatment of a single center. Hepatogastroenterology 2004;51:1275–7.
66. Wang CH, Mo LR, Lin RC et al. A survival predictive model in patients undergoing
radical resection of ampullary adenocarcinoma. Hepatogastroenterology 2004; 51:1495–9.
67. Quirk DM, Rattner DW, Fernandez-del Castillo C, Warshaw AL, Brugge WR. The use of
endoscopic ultrasonography to reduce the cost of treating ampullary tumors. Gastrointest
Endosc 1997; 46:334–7.
124
68.Lindell G, Borch K, Tingstedt B, Enell EL, Ihse I. Management of cancer of the ampulla
of Vater: does local resection play a role? Dig Surg 2003;20:511–15
69.Rosen M, Zuccaro G, Brody F. Laparoscopic resection of a periampullary villous
adenoma. Surg Endosc 2003;17:1322–3.
70. Bettschart V, Rahman MQ, Engelken FJ, Madhavan KK, Parks RW, Garden OJ.
Presentation, treatment and outcome in patients with ampullary tumours. Br J Surg 2004;
91:1600–7.
71. Beger HG, Thorab FC, Liu Z, Harada N, Rau BM. Pathogenesis and treatment of
neoplastic diseases of the papilla of Vater: Kausch-Whipple procedure with Lymph node
dissection in cancer of the papilla of Vater. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2004;11:232–8.
72. Nguyen TC, Sohn TA, Cameron JL et al. Standard vs. radical pancreaticoduodenectomy
for periampullary adenocarcinoma: a prospective, randomized trial evaluating quality of life
in pancreaticoduodenectomy survivors. J Gastrointest Surg 2003;7:1–9;discussion 9–11.
73. Duffy JP, Hines OJ, Liu JH et al. Improved survival for adenocarcinoma of the ampulla of
Vater: fifty-five consecutive resections. Arch Surg 2003;138:941–8; discussion 948–50.
74. Yoon YS, Kim SW, Park SJ et al. Clinicopathologic analysis of early ampullary cancers
with a focus on the feasibility of ampullectomy. Ann Surg 2005;242:92–100.
75. Doran HE, Bosonnet L, Connor S et al. Laparoscopy and laparoscopic ultrasound in the
evaluation of pancreatic and periampullary tumours. Dig Surg 2004;21:305–13.
76. Brooks AD, Mallis MJ, Brennan MF, Conlon KC. The value of laparoscopy in the
management of ampullary, duodenal, and distal bile duct tumors. J Gastrointest Surg
2002;6:139–45;discussion 145–6.
77. Maire F, Sauvanet A, Trivin F et al. Staging of pancreatic head adenocarcinoma with
spiral CT and endoscopic ultrasonography: an indirect evaluation of the usefulness of
laparoscopy. Pancreatology 2004;4:436–40.
78. Todoroki T, Koike N, Morishita Y et al. Patterns and predictors of failure after curative
resections of carcinoma of the ampulla of Vater. Ann Surg Oncol 2003;10:1176–83.
125
79.Sikora SS, Balachandran P, Dimri K et al. Adjuvant chemoradiotherapy in ampullary
cancers. Eur J Surg Oncol 2005;31:158–63.
80.Lewis SJ, Egger M, Sylvester PA, Thomas S. Early enteral feeding versus "nil by
mouth" after gastrointestinal surgery: systematic review and meta-analysis of controlled
trials. BMJ 2001; 323(7316):773-77
81.Yamamoto Y, Sakamoto Y, Nara S, et al. A preoperative predictive scoring system for
postoperative pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy. World J Surg 2011;
35(12):2747-55 LID - 10.1007/s00
82.Callery MP, Pratt WB, Kent TS, et al. A prospectively validated clinical risk score
accurately predicts pancreatic fistula after pancreatoduodenectomy. J Am Coll Surg 2013;
216(1):1-14 LID - 10.1016/j.j.
83. Buchler MW, Friess H. Evidence forward, drainage on retreat: still we ignore and
drain!? Ann Surg 2006; 244(1):8-9.
84. Schmidt CM, Choi J, Powell ES, et al. Pancreatic fistula following
pancreaticoduodenectomy: clinical predictors and patient outcomes. HPB Surg 2009;
2009:404520 LID- 10.1155/2009/404520.
85. Kleespies A, Albertsmeier M, Obeidat F, et al. The challenge of pancreatic
anastomosis. Langenbecks Arch Surg 2008; 393(4):459-71 LID - 10.1007/s00.
86. Kurosaki I, Hatakeyama K. Omental wrapping of skeletonized major vessels after
pancreaticoduodenectomy. Int Surg 2004; 89(2):90-94.
87. Koukoutsis I, Bellagamba R, Morris-Stiff G, et al. Haemorrhage following
pancreaticoduodenectomy: risk factors and the importance of sentinel bleed. Dig Surg
2006; 23(4):224-228.
88.Strasberg SM, Drebin JA, Mokadam NA, et al. Prospective trial of a blood supply-
based technique of pancreaticojejunostomy: effect on anastomotic failure in the Whipple
procedure. J Am Coll Surg 2002; 194(6):746-58; discussion 759-6.
89. Suzuki Y, Fujino Y, Tanioka Y, et al. Selection of pancreaticojejunostomy techniques
according to pancreatic texture and duct size. Arch Surg 2002; 137(9):1044-7; discussion
1048.
126
90. Yeo CJ, Barry MK, Sauter PK, et al. Erythromycin accelerates gastric emptying after
pancreaticoduodenectomy. A prospective, randomized, placebo-controlled trial. Ann Surg
1993; 218(3):229-37; discussion 237-8.
91. Riediger H, Makowiec F, Schareck WD, et al. Delayed gastric emptying after
pylorus-preserving pancreatoduodenectomy is strongly related to other postoperative
complications. J Gastrointest Surg 2003; 7(6):758-765.
92. Di Carlo V, Zerbi A, Balzano G, Corso V. Pylorus-preserving
pancreaticoduodenectomy versus conventional whipple operation. World J Surg 1999;
23(9):920-925.
93. Jimenez RE, Fernandez-del Castillo C, Rattner DW, et al. Outcome of
pancreaticoduodenectomy with pylorus preservation or with antrectomy in the treatment
of chronic pancreatitis. Ann Surg 2000; 231(3):293-300.
94. Van Berge HeM, Van Gulik TM, DeWit LT, et al. Delayed gastric emptying after
standard pancreaticoduodenectomy versus pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy:
an analysis of 200 consecutive patients. J Am Coll Surg 1997; 185(4):373-379.
95. Schafer M, Mullhaupt B, Clavien PA. Evidence-based pancreatic head resection for
pancreatic cancer and chronic pancreatitis. Ann Surg 2002; 236(2):137-148.
96. Yeo CJ, Cameron JL, Sohn TA, et al. Six hundred fifty consecutive
pancreaticoduodenectomies in the 1990s: pathology, complications, and outcomes. Ann
Surg 1997; 226(3):248-57; discussion 257-6.
97. Brodsky JT,Turnbull AD. Arterial hemorrhage after pancreatoduodenectomy. The
'sentinel bleed'. Arch Surg 1991; 126(8):1037-1040.
98. Saleh MM, Norregaard P, Jorgensen HL, et al. Preoperative endoscopic stent
placement before pancreaticoduodenectomy: a meta-analysis of the effect on morbidity
and mortality. Gastrointest Endosc 2002; 56(4):529-534.
99. Sewnath ME, Karsten TM, Prins MH, et al. A meta-analysis on the efficacy of
preoperative biliary drainage for tumors causing obstructive jaundice. Ann Surg 2002;
236(1):17-27.
100. Van Berge HeM, Allema JH, van Gulik TM, et al. Delayed massive haemorrhage
after pancreatic and biliary surgery. Br J Surg 1995; 82(11):1527-1531.
127
101. Rumstadt B, Schwab M, Korth P, et al. Hemorrhage after pancreatoduodenectomy.
Ann Surg 1998; 227(2):236-241.
102. Martignoni ME, Wagner M, Krahenbuhl L, et al. Effect of preoperative biliary
drainage on surgical outcome after pancreatoduodenectomy. Am J Surg 2001; 181(1):52-
9; discussion 87.
103. Adam U, Makowiec F, Riediger H, et al. Risk factors for complications after
pancreatic head resection. Am J Surg 2004; 187(2):201-208.
104. Yeo CJ. Management of complications following pancreaticoduodenectomy. Surg
Clin North Am 1995; 75(5):913-924.
105. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Does prophylactic octreotide decrease the
rates of pancreatic fistula and other complications after pancreaticoduodenectomy?
Results of a prospective randomized placebo-controlled trial. Ann Surg 2000;
232(3):419-429.
106. Buchler M, Friess H, Klempa I, et al. Role of octreotide in the prevention of
postoperative complications following pancreatic resection. Am J Surg 1992; 163(1):125-
30; discussion 130-1.
107. Bartoli FG, Arnone GB, Ravera G, Bachi V. Pancreatic fistula and relative mortality
in malignant disease after pancreaticoduodenectomy. Review and statistical meta-analysis
regarding 15 years of literature. Anticancer Res 1991; 11(5):1831-1848.
108.Roder JD, Stein HJ, Bottcher KA, et al. Stented versus nonstented
pancreaticojejunostomy after pancreatoduodenectomy: a prospective study. Ann Surg
1999; 229(1):41-48.
109. Marcus SG, Cohen H, Ranson JH. Optimal management of the pancreatic remnant
after pancreaticoduodenectomy. Ann Surg 1995; 221(6):635-45; discussion 645-8.
110. Lin JW, Cameron JL, Yeo CJ, et al. Risk factors and outcomes in post
pancreaticoduodenectomy pancreatico cutaneous fistula. J Gastrointest Surg 2004;
8(8):951-959.
128
111. van Berge HeM, De Wit LT, Van Gulik TM, et al. Incidence, risk factors, and
treatment of pancreatic leakage after pancreaticoduodenectomy: drainage versus resection
of the pancreatic remnant. J Am Coll Surg 1997; 185(1):18-24.
112. Strasberg SM, Drebin JA, Mokadam NA, et al. Prospective trial of a blood supply-
based technique of pancreaticojejunostomy: effect on anastomotic failure in the Whipple
procedure. J Am Coll Surg 2002; 194(6):746-58; discussion 759-6.
113.Halloran CM, Ghaneh P, Bosonnet L, et al. Complications of pancreatic cancer
resection. Dig Surg 2002; 19(2):138-146.
114. Bassi C, Falconi M, Salvia R, et al. Management of complications after
pancreaticoduodenectomy in a high volume centre: results on 150 consecutive patients.
Dig Surg 2001; 18(6):453-7; discussion 458.
115. Sato N, Yamaguchi K, Chijiiwa K, Tanaka M. Risk analysis of pancreatic fistula
after pancreatic head resection. Arch Surg 1998; 133(10):1094-1098.
116. Suzuki Y, Kuroda Y, Morita A, et al. Fibrin glue sealing for the prevention of
pancreatic fistulas following distal pancreatectomy. Arch Surg 1995; 130(9):952-955.
117. Bassi C, Falconi M, Lombardi D, et al. Prophylaxis of complications after pancreatic
surgery: results of a multicenter trial in Italy. Italian Study Group. Digestion 1994; 55
Suppl 1:41-47.
118.Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Pancreaticoduodenectomy with or without
distal gastrectomy and extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary
adenocarcinoma, part 2: randomized controlled trial evaluating survival, morbidity, and
mortality. Ann Surg 2002; 236(3):355-66; discussion 366-8.
119. Buchler MW, Friess H, Wagner M, et al. Pancreatic fistula after pancreatic head
resection. Br J Surg 2000; 87(7):883-889.
120. Buchler MW, Wagner M, Schmied BM, et al. Changes in morbidity after pancreatic
resection: toward the end of completion pancreatectomy. Arch Surg 2003; 138(12):1310-
4; discussion 1315.
121. Yamaguchi M, Nakano H, Midorikawa T, et al. Prediction of pancreatic fistula by
amylase levels of drainage fluid on the first day after pancreatectomy.
Hepatogastroenterology 2003; 50(52):1155-1158.
129
122. Pratt WB, Callery MP, Vollmer CM, Jr. The latent presentation of pancreatic
fistulas. Br J Surg 2009; 96(6):641-9 LID - 10.1002/bjs.
123. Crippa S, Salvia R, Falconi M, et al. Anastomotic leakage in pancreatic surgery.
HPB (Oxford) 2007; 9(1):8-15 LID - 10.1080/136.
124. Mahvi D. Defining, controlling, and treating a pancreatic fistula. J Gastrointest Surg
2009; 13(7):1187-8 LID - 10.1007/s116.
125. Pratt WB, Callery MP, Vollmer CM, Jr. Risk prediction for development of
pancreatic fistula using the ISGPF classification scheme. World J Surg 2008; 32(3):419-
28 LID - 10.1007/s00.
126. Yamamoto Y, Sakamoto Y, Nara S, et al. A preoperative predictive scoring system
for postoperative pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy. World J Surg 2011;
35(12):2747-55 LID - 10.1007/s00.
127. Callery MP, Pratt WB, Vollmer CM, Jr. Prevention and management of pancreatic
fistula. J Gastrointest Surg 2009; 13(1):163-73 LID - 10.1007/s11.
128. Nguyen JH. Distinguishing between parenchymal and anastomotic leakage at duct-
to-mucosa pancreatic reconstruction in pancreaticoduodenectomy. World J Gastroenterol
2008; 14(43):6648-6654.
129. Shyr YM, Su CH, Wu CW, Lui WY. Does drainage fluid amylase reflect pancreatic
leakage after pancreaticoduodenectomy? World J Surg 2003; 27(5):606-610.
130. Callery MP, Pratt WB, Kent TS, et al. A prospectively validated clinical risk score
accurately predicts pancreatic fistula after pancreatoduodenectomy. J Am Coll Surg 2013;
216(1):1-14
131. Winter JM, Cameron JL, Olino K, Herman JM, de Jong MC,Hruban RH, et al.
Clinicopathologic analysis of ampullary neoplasms in 450 patients: implications for
surgical strategy and long-term prognosis. J Gastrointest Surg. 2010; 14: 379-387.
132. Barauskas G, Gulbinas A, Pranys D et al. Tumor-related factors and patient’s age
influence survival after resection for ampullary adenocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat
Surg. 2008;15(4):423–428.
130
133.Beger HG, Treitschke F, Gansauge F et al. Tumor of the ampulla of Vater:
experience with local or radical resection in 171 consecutively treated patients. Arch
Surg. 1999;134(5):526–532.
134. Ratter DW, Fernandez-del Castilloc, Brugge WR, et al. Defining the criteria for
local resection of ampulla neoplasm. Arch Surg 1996;131:366–371.
135. Di Giorgio A, Alfieri S, Rotondi F et al. Pancreatoduodenectomy for tumors of
Vater’s ampulla: report on 94 consecutive patients. World J Surg. 2005;29(4):513–518.
136. Roberts RH, Krige JEJ, Bornman PC, et al. Pancreaticoduodenectomy for ampullary
carcinoma. Am Surg 1999;65:1043–1048.
137. Bittner R, Roscher R, Safi F, Dopfer HP, Scho¨lzel E, Beger HG. Der Einfluß von
Tumorgro¨ße und Lymphknotenstatus auf die Prognose des Pankreaskarzinoms.Chirurg.
1989;60:240-245.
138. Allema JH, Reinders ME, Van Gulik TM, et al. Results of pancreaticoduodenectomy
for ampullary carcinoma and analysis of prognostic factors for survival. Surgery
1995;117:247–253.
139. Talamini MA, Moesinger RC, Pitt HA, et al. Adenocarcinoma of the ampulla of
Vater: a 28-year experience. Ann Surg 1997;225:590–600.
140. Neoptolemos JP, Russell RCG, Bramhall S, et al. Low mortality following resection
for pancreatic and periampullary tumors in 1026 patients: UK survey of specialist
pancreatic units. Br. J. Surg. 1997;84:1370–1376
141. Hoyuela C, Cugat E, Veloso E, et al. Treatment options for villous
adenoma of the ampulla of Vater. HPB Surg. 2000;11:325–331
142. Branum GD, Pappas TN, Meyers WC. The management of tumors of the ampulla of
the Vater by local resection. Ann. Surg. 1996;224:621–627
143. Feng JF, Zhou XM, Mao WM. Prognostic analysis of carcinoma of the ampulla of
Vater:pancreaticoduodenectomy versus local resection. Hippokratia. 2012; 16, 1: 23-28
144. Sperti C, Pasquali C, Piccoli A et al. Radical resection for ampullary carcinoma:
long-term results. Br J Surg. 1994;81 (5):668–671.
131
145. Park JS, Yoon DS, Park YN, Lee WJ, Chi HS, Kim BR. Transduodenal local
resection for low-risk group ampulla of vater carcinoma. J Laparoendosc Adv Surg Tech
A. 2007; 17: 737-742.
146. Carter JT, Grenert JP, Rubenstein L, Stewart L, Way LW. Tumors of the ampulla of
vater: histopathologic classification and predictors of survival. J Am Coll Surg. 2008;
207: 210-218.
147. Klempnauer J, Ridder GJ, Maschek H, et al. Carcinoma of the ampulla of Vater:
determinants of long-term survival in 94 resected patients. HPB Surg. 1998;11:1–11.
148. De Castro SM, van Heek NT, Kuhlmann KF, Busch OR, OfferhausGJ, van Gulik
TM, et al. Surgical management of neoplasms of the ampulla of Vater: local resection or
pancreatoduodenectomy and prognostic factors for survival. Surgery. 2004;
149. Klein P, Reingruber B, Kastl S, et al. Is local excision of pT1-ampullarycarcinomas
justified? Eur J Surg Oncol. 1996;22:366 –371.
150. Nikfarjam M, Muralidharan V, McLean C, Christophi C. Local resection of
ampullary adenocarcinomas of the duodenum. ANZ J
Surg. 2001;71(9):529–533.
151. Horstmann O, Markus PM, Ghadimi MB, Becker H. Pylorus preservation has no
impact on delayed gastric emptying after pancreatic head resection. Pancreas 2004;
28(1):69-74.
152. Whipple AO, Parsons WB, Mullins CR. TREATMENT OF CARCINOMA OF THE
AMPULLA OF VATER. Ann Surg 1935; 102(4):763-779.
BIOGRAFIJA  AUTORA
Dr Slavenko Ostojić je rođen 02. Oktobra 1965. godine u Ivangradu.
Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu upisao je školske 1985/86 godidine, a
diplomirao Septembra 1991. godine sa prosečnom ocenom 9,75 Nakon obaveznog
lekarskog staža tokom 1991-1992. godine položio je  stručni ispit za doktora medicine
1993.godine.
Specijalizaciju iz Opšte hirurgije upisao je školske 1994/95 godine. Specijalistički ispit
pred komisijom Prof. Jankovića položio je sa odličnom ocenom 11. Juna 1999.godine.
Magistarsku tezu pod nazivom “Hirurško lečenje i prognostički faktori kod bolesnika sa
karcinomom ekstrahepatičnog bilijarnog stabla ” odbranio je 12. Juna 2009. godine.
Od aprila 1993. g. Zaposlen je na Klinici za digestivnu hirurgiju – I Hirurška klinika
KCS. Tri godine proveo je na IX odeljenju hepatobilijarne hirurgije a nakon toga dve
godine na III odeljenju koloproktologije. Poslednjih petnaest godina radi na  II odeljenju
hepato-bilijarne i pankreasne hirurgije .
Bazičnu školu laparoskopskih hirurških procedura sa teorijskom i praktičnom nastavom,
JUEH, završio je 2002.godine.
Pohadjao je poslediplomski kurs iz digestivne hirurgije u Univerzitetskoj bolnici «Doce
de Octubre» , Madrid , maja 2009.godine.
Učesnik je na domaćim kursevima kontinuirane medicinske edukacije i Hirurške sekcije
Srpskog lekarskog društva( SLD).
Član je Srpskog lekarskog društva (SLD),  Udruženja Jugoslovenske endoskopske
hirurgije (JUEH), International  Hepato- Pancreato Biliary Association (IHPBA), i
European pancreatic club (EPC).
Posebna interesovanja pokazao je za hirurgiju pankreasa, jetre i žučnih vodova.
Dr Slavenko Ostojić je objavio 42 stručna rada u inostranim i domaćim stručnim
časopisima.