UNIVERZITET U NIŠU MEDICINSKI FAKULTET Miloš R. Tijanić ROPIVAKAIN KAO LOKALNI ANESTETIK U HIRURGIJI IMPAKTIRANIH DONJIH UMNJAKA U HORIZONTALNOM POLOŽAJU Doktorska disertacija Mentor: Prof.dr Nikola Burić Niš 2014. UNIVERSITY OF NIŠ FACULTY OF MEDICINE Miloš R. Tijanić ROPIVACAINE AS LOCAL ANESTHETIC IN SURGERY OF IMPACTED LOWER WISDOM TEETH IN HORIZONTAL POSITION Doctoral dissertation Mentor: Prof.dr Nikola Burić Niš 2014. Mentor: Prof.dr Nikola Burić, Univerzitet u Nišu, Medicinski fakultet Komisija: Prof.dr Goran Jovanović, Univerzitet u Nišu, Medicinski fakultet, predsednik Prof.dr Nikola Burić, Univerzitet u Nišu, Medicinski fakultet, mentor i član Prof.dr Aleksa Marković, Univerzitet u Beogradu, Stomatološki fakultet, član Prof.dr Radmilo Janković, Univerzitet u Nišu, Medicinski fakultet, član Prof.dr Dragan Petrović, Univerzitet u Nišu, Medicinski fakultet, član Datum odbrane: ________________ Iskreno se zahvajujem svima koji su mi pomogli u izradi doktorske disertacije. Posebnu zahvalnost dugujem prof.dr Nikoli Buriću, mentoru i učitelju, za podstrek, stručnu pomoć i iskrene savete pri izradi doktorske disertacije. ROPIVAKAIN KAO LOKALNI ANESTETIK U HIRURGIJI IMPAKTIRANIH DONJIH UMNJAKA U HORIZONTALNOM POLOŽAJU SAŽETAK Hirurška ekstrakcija impaktiranih donjih umnjaka praćena je jakim bolovima u postoperativnom periodu, pre svega u prvim satima posle intervencije. Zato je upotreba lokalnih anestetika dugog dejstva poželjna prilikom hirurške ekstrakcije impaktiranih donjih umnjaka. Ropivakain je amidni lokalni anestetik dugog dejstva, strukturno sličan bupivakainu. Brojne kliničke studije ukazuju na manju kardiotoksičnost kao i CNS toksičnost ropivakainau poređenju sa bupivakainom, a značajna može biti njegova osobina da, nasuprot ostalim sintetisanim lokalnim anesteticima, izaziva vazokonstrikciju na mestu aplikacije. Cilj našeg istraživanja je bio da se proceni anestetičko dejstvo lokalnog anestetika 0,75% ropivakaina kao i njegov efekat na intraoperativnu hemostazu prilikom hirurške ekstrakcije impaktiranih donjih umnjaka u horizontalnom položaju. Takođe, cilj istraživanja je bio i da se uporedi anestetičko dejstvo 0,75% ropivakaina, 0,5% bupivakaina i 2% lidokaina sa adrenalinom prilikom hirurške ekstrakcije impaktiranih donjih umnjaka u horizontalnom položaju, kao i njihovo analgetičko dejstvo u postoperativnom periodu. Ispitivanje je sprovedeno na pacijentima Odeljenja za oralnu hirurgiju Klinike za stomatologiju u Nišu, kod kojih je indikovana hirurška ekstrakcija impaktiranih donjih umnjaka u horizontalnom položaju. Ukupan broj pacijenata iznosio je 90, a svi pacijenti su podeljeni u tri jednake grupe od po 30 pacijenata. U prvoj, studijskoj grupi preoperativno je aplikovan 0,75 % ropivakain HCl; u drugoj kontrolnoj grupi 0,5 % bupivakain HCl; u trećoj kontrolnoj grupi 2 % lidokain sa adrenalinom. Anestetik je aplikovan direktnom tehnikom intraoralne sprovodne anestezije za n.alveolaris inferior (1,5 ml) i n.lingualis (0,3 ml), kao i tehnikom pleksus anestezije za n.bucalis (0,2 ml). Da bi se sprovela komparativna analiza dejstva lokalnih anestetika, kod svakog pacijenta praćeni su sledeći parametri: vreme nastupanja dejstva anestezije, dužina trajanja anestezije, kvalitet anestezije (korišćenjem tabele za procenu kvaliteta anestezije po Sisku), stepen intraoperativnog krvarenja (vrednovanjem na skali po Meechanu), intenzitet bola u toku intervencije (korišćenjem vizuelno-analogne skale), vreme nastupanja i intenzitet postoperativnog bola, kao i broj uzetih analgetika u postoperativnom periodu. Dobijeni rezultati kliničkog ispitivanja 0,75% rastvora ropivakaina pokazuju da se ovaj lokalni anestetik može uspešno koristiti za postizanje lokalne sprovodne anestezije (mandibularne anestezije) u oralno-hirurškim intervencijama. Na ovakav zaključak ukazuju parametri anestezije dobijeni u ovoj studiji: frekvencija anestezije od 93,3%, početak anestetičkog dejstva- latentni period od 2,5 minuta, dobar kvalitet anestezije, kao i trajanje anestetičkog dejstva od gotovo 7 časova (412 minuta). Posle primene ropivakaina postignut je statistički značajno bolji kvalitet anestezije u poređenju sa bupivakainom, a u poređenju sa lidokainom postignuto je statistički značajno bolje analgetičko dejstvo. Ukupni utisak nakon sprovedene studije je da se 0,75 % rastvor ropivakaina može uspešno koristiti kao lokalni anestetik pri hirurškoj ekstrakciji donjih impaktiranih umnjaka. Takođe 0,75% ropivakain bi mogao da se podjednako efikasno koristi i kod ostalih oralno-hirurških intervencija kada za to postoji indikacija (dugotrajne intervencije, intervencije praćene intenzivnim postoperativnim bolovima, anestetik bez vazokonstriktora) Ključne reči: ropivakain, impaktirani umnjak, lidokain, bupivakain, lokalna anestezija Naučna oblast: Stomatologija Uža naučna oblast: Oralna hirurgija ROPIVACAINE AS LOCAL ANESTHETIC IN SURGERY OF IMPACTED LOWER WISDOM TEETH IN HORIZONTAL POSITION SUMMARY Surgical extraction of impacted lower wisdom teeth is accompanied by severe pain in the postoperative period, especially in the first hours after the intervention. Therefore, the use of long-acting local anesthetics is preferred in the case of surgical extraction of impacted lower wisdom teeth. Ropivacaine is a long-acting amide local anesthetic, structurally similar to bupivacaine. Numerous clinical studies suggest lower cardiotoxicity as well as CNS toxicity of ropivacaine when compared to bupivacaine and its significant characteristic can be that, in contrast to other synthesized local anesthetics, it causes vasoconstriction in the application site. The aim of our study was to evaluate the anesthetic effect of the local anesthetic 0.75% ropivacaine and its effect on the intraoperative hemostasis during a surgical extraction of impacted lower wisdom teeth in horizontal position. Furthermore, the aim of the research was also to compare the anesthetic effect of 0.75% ropivacaine, 0.5% bupivacaine and 2% lidocaine with adrenaline during surgical extraction of impacted lower wisdom teeth in horizontal position, as well as their analgesic effect in the postoperative period. The investigation was conducted on the patients of the Department of Oral Surgery, Clinic of Dentistry in Niš, in whom the surgical extraction of impacted lower wisdom teeth in horizontal position was indicated. The total number of patients was 90, and all the patients were divided into three equal groups, 30 patients each. In the first, study group, 0.75% ropivacaine HCL was applied preoperatively; in the second, control group, 0.5% bupivacaine HCL was given; and in the third, control group, 2% lidocaine with adrenaline was administered. The anesthetic was applied by the direct technique of intraoral infiltration anesthesia of N. alveolaris inferior (1.5 ml) and N. lingualis (0.3 ml), as well as by the technique of plexus anesthesia of N. bucalis (0.2 ml). In order to conduct the comparative analysis of the local anesthetics’ effects, the following parameters were followed in each of the patients: time of the anesthesia effect beginning, duration of anesthesia, quality of anesthesia (by using the table for the evaluation of anesthesia quality by Sisk), degree of intraoperative hemorrhage (evaluation by Meechan scale), intensity of pain during the intervention (applying the visual analogue scale), time of the onset and intensity of postoperative pain, as well as the number of analgesics taken during the postoperative period. The results obtained in clinical trials of 0.75% solution of ropivacaine indicate that this local anesthetic could be successfully used to achieve local infiltration anesthesia (mandibular anesthesia) in oral surgical interventions. This conclusion is suggested by the anesthesia parameters obtained in this study: the anesthesia frequency of 93.3%, the start of anesthetic effect - latent period of 2.5 minutes, a good quality of anesthesia, as well as the duration of anesthetic effect of nearly 7 hours (412 minutes). After the administration of ropivacaine, a statistically significant improvement in quality of anesthesia is achieved as compared to bupivacaine, while in comparison with lidocaine it showed a statistically significantly better analgesic effect. The overall impression after the conducted study is that 0.75% solution of ropivacaine can be successfully used as a local anesthetic at the surgical extraction of impacted lower wisdom teeth. Moreover, the 0.75% ropivacaine could be equally effectively used in other oral surgical procedures when there is an indication (long lasting interventions, interventions followed by intensive postoperative pains, the anesthetic without a vasoconstrictor). Key words: ropivacaine, wisdom tooth, lidocaine, bupivacaine, local anesthesia Scientific field: Dentistry Narrow field of scientific research: Oral surgery S A D R Ž A J I PREGLED LITERATURE ..................................................................................... 1 1. IMPAKTIRANI DONJI UMNJACI ................................................................... 1 1.1 Dijagnostika i terapija impaktiranih donjih umnjaka ....................................... 1 1.2 Klasifikacija impaktiranih donjih umnjaka ...................................................... 3 2. FIZIOLOGIJA NERVA, NASTANKA I PRENOŠENJA NERVNOG IMPULSA ........................................................................................... 7 2.1 Neuron ............................................................................................................. 7 2.2 Fiziologija perifernih nerava ........................................................................... 9 3. BOL .......................................................................................................................... 12 3.1 Anatomska osnova bola ................................................................................... 12 3.2 Modulacija bolnog impulsa ............................................................................. 13 3.3 Neurofiziologija i neurofarmakologija postoperativnog bola .......................... 14 4. LOKALNI ANESTETICI ...................................................................................... 18 4.1 Istorijski razvoj lokalnih anestetika ................................................................ 18 4.2 Farmakologija lokalnih anestetika ................................................................... 21 4.2.1 Molekularna struktura lokalnih anestetika ................................................ 21 4.2.2 Stereohemija lokalnih anestetika ............................................................... 26 4.2.3 Farmakokinetika lokalnih anestetika ......................................................... 28 4.2.4 Način i mesto delovanja lokalnih anestetika .............................................. 31 4.3 Poželjne osobine lokalnih anestetika .............................................................. 35 4.4 Klinički parametri anestetičkog dejstva lokalnih anestetika ............................. 36 4.5 Vrste lokalnih anestetika ................................................................................... 37 4.5.1 Lokalni anestetici estarske grupe ................................................................ 37 4.5.2 Lokalni anestetici amidne grupe ................................................................ 40 4.5.2.1 Lokalni anestetici kratkog dejstva i srednje dužine dejstva .................. 40 4.5.2.2. Lokalni anestetici dugog dejstva ........................................................... 45 4.5.2.3. Ropivakain ........................................................................................... 48 4.6 Vazokonstriktori u lokalnim anestetičkim rastvorima ................................... 52 4.7 Toksičnost i neželjene reakcije na lokalne anestetike ...................................... 58 II POSTAVKA PROBLEMA ................................................................................... 71 III CILJ ISTRAŽIVANJA ......................................................................................... 74 IV MATERIJAL I METODE ................................................................................... 75 1. Studijske grupe ..................................................................................................... 75 2. Primenjene tehnike anestezije .............................................................................. 76 3. Primenjena operativna tehnika ............................................................................. 77 4. Praćeni parametri ................................................................................................. 78 5. Statistička obrada dobijenih podataka ................................................................. 81 V REZULTATI ........................................................................................................... 82 VI DISKUSIJA ............................................................................................................ 96 VII ZAKLJUČAK ...................................................................................................... 106 VIII LITERATURA ...................................................................................................... 108 1 I PREGLED LITERATURE 1. IMPAKTIRANI DONJI UMNJACI Pod pojmom impaktiran zub podrazumeva se zub koji nije iznikao u zubni niz u očekivano vreme.1 Takođe se koriste i pojmovi retiniran i inkludiran zub, pri čemu se pod terminom retiniran zub podrazumeva zub koji je u vilici zadržan bez vidljivih mehaničkih smetnji. Impaktirani zubi mogu biti delimično iznikli tj. poluimpaktirani, i potpuno impaktirani, kada su prekriveni u potpunosti mekim i koštanim tkivima. Najčešći uzrok impakcije zuba je nedovoljna razvijenost vilice, odnosno nedostatak prostora u koji zub treba da nikne. Drugi uzroci impakcije zuba mogu biti nepravilan položaj zuba, pritisak susednog zuba, uklještenje zuba, kompaktnost okolne kosti, dugotrajna zapaljenja, prerani gubitak mlečnih zuba, infekcijom oštećen zametak stalnog zuba, nekroza, povrede, i drugo.2 Osim lokalnih uzroka i naslednog faktora, na pojavu impaktiranih zuba mogu uticati i preležana oboljenja u detinjstvu, disfunkcija žlezda sa unutrašnjim lučenjem, neuhranjenost i neki ređi poremećaji u razvoju. Najčešće impaktirani zubi su donji i gornji treći molari, zatim gornji očnjaci i donji premolari.1 Umnjaci su najčešće impaktirani jer poslednji niču i zbog toga najčešće nemaju dovoljno prostora. Treći molari najčešće niču oko 20-te godine života, ali se kod pojedinih pacijenata nicanje može produžiti i do 25-te godine. 1.1 DIJAGNOSTIKA I TERAPIJA IMPAKTIRANIH DONJIH UMNJAKA Najveći broj pacijenata se obraća oralnom hirurgu sa pojavom prvih neprijatnosti izazvanih prisustvom impaktiranih umnjaka, ali se njihovo postojanje često otkriva i pri pregled literature 2 rentgen dijagnostici koja je urađena nevezano za same umnjake. Klinički nalaz zavisi od položaja impaktiranog zuba i postojanja eventualnih komplikacija vezanih za impaktirani umnjak. Klinički pregled je svakako od velike važnosti u postavljanju dijagnoze impaktiranih umnjaka, ali rentgen dijagnostika ima presudnu ulogu u određivanju položaja i oblika impaktiranog trećeg molara, njegovog odnosa sa mandibularnim kanalom, kao i postojanju patoloških promena. Standard u rentgen dijagnostici predstavlja ortopantomografski snimak, dok se u pojedinim slučajevima mogu koristiti retroalveolarni, nagrizni, bočni i veliki pregledni snimak lica. Od izuzetne važnosti u slučaju klinički komplikovanih impaktiranih umnjaka je dijagnostika upotrebom CBCT (Cone Beam Computed Tomography). Ova savremena tehnika radiološke dijagnostike pruža neophodne informacije o tačnom položaju, broju i obliku korenova impaktiranog umnjaka i njegovom odnosu sa okolnim anatomskim strukturama, kao i o eventualnim patološkim lezijama, uz mogućnost trodimenzionalnog prikaza. Najčešće komplikacije povezane sa impaktiranim umnjacima su perikoronitis, apsces, osteomijelitis, resorpcija korena susednog zuba, prisustvo patoloških lezija. Sve ove komplikacije mogu imati blag oblik, ali mogu predstavljati ozbiljnu pretnju zdravlju pacijenta, pa čak ga i životno ugroziti. Svakako najčešća komplikacija povezana sa impaktiranim donjim umnjacima je pojava perikoronitisa, koji je praćen jakim bolovima i pojavom trizmusa različitog stepena, a u ne malom broju slučajeva dolazi do propagacije infekcije, najpre u susedne anatomske prostore, sa mogućim daljim komplikacijama. Impaktirani donji umnjaci često mogu dovesti do gubitka drugog molara, kao posledica resorpcije korena ili prisustva parodontalnih oboljenja. Oko impaktiranog donjeg umnjaka može doći do razvoja patoloških lezija, poput folikularne ciste ili keratocističnog tumora, ali i ameloblastoma 1 koji zahteva argesivan hirurški tretman. Kod svih ovih komplikacija, terapija podrazumeva i hiruršku ekstrakciju impaktiranog umnjaka, na samom početku lečenja ili u kasnijoj fazi. Ekstrakcija impaktiranog umnjaka sprovodi se i u lečenju fokalnih oboljenja, iz ortodontskih razloga ili pri izradi protetskih nadoknada. I dok je tretman impaktiranih umnjaka koji su uzrok oboljenja jasan, i dalje postoje nedoumice da li ekstrahirati asimptomatičan impaktirani zub.3 Pri tom treba biti svestan da odsustvo simptoma ne znači i odsustvo oboljenja. U udžbenicima1,2 preovladava mišljenje da impaktirane umnjake treba ekstrahirati zbog prevencije mogućih komplikacija, kao i zbog činjenice da se sama intervencija i postoperativni tok dosta povoljnije odvijaju u mlađem životnom dobu. Odlaganje hirurške intervencije predlažu u slučaju dubokih impakcija koje ne prave nikakve pregled literature 3 smetnje, a njihovo vađenje bi predstavljalo težak zahvat sa velikom verovatnoćom povrede susednih anatomskih struktura, kao i u kod pacijenata sa kompromitovanim zdravstvenim statusom, ako je u pitanju asimptomatski impaktiran zub. Kod starijih pacijenata vilčna kost je neelastična, atrofična, uz pojačanu kalcifikaciju, a u velikom procentu prisutno je neko hronično sistemsko oboljenje, što znatno otežava samu intervenciju i čini je rizičnijom. Takođe je prisutno otežano i produženo zarastanje rane uz češću pojavu infekcija. U slučaju da impaktirani umnjak ne stvara tegobe pacijentu, odnosno da ne postoji oboljenje vezano za impaktirani zub, Mettes i sar. 4 smatraju da ne postoje dokazi koji bi podržali ili opovrgli preventivnu ekstrakciju i predlažu samo praćenje pacijenta, ali bez preporuke kako bi se praćenje odvijalo. Dodson i sar.3 smatraju da nema dovoljno podataka da bi se odgovorilo na pitanje da li je bolje ekstrahirati ili ne impaktirani zub bez znakova oboljenja. U slučaju da se hirurg i pacijent opredele za praćenje takvog zuba, ovi autori predlažu da se ono obavlja u periodu od 24 meseca, uz preporuku da to praćenje vrši kompetentan lekar. 1.2 KLASIFIKACIJA IMPAKTIRANIH DONJIH UMNJAKA Impaktirani donji umnjaci mogu imati različite položaje u mandibuli, od čega zavisi i hirurška tehnika njihove ekstrakcije. Ekstrakcija impaktiranih donjih umnjaka može varirati od izuzetno teške do relativno lake intervencije. U cilju uspešnog izvođenja ove hirurške intervencije, potrebno je između ostalog, izvršiti i preoperativnu procenu položaja impaktiranog umnjaka. Tokom godina dato je više predloga za klasifikaciju impaktiranih donjih umnjaka, a najveći broj njih vrši klasifikaciju na osnovu analize rentgen snimaka. Jedna od najprihvaćenijih klasifikacija je data od strane Winter-a5, a zasnovana je na angulaciji uzdužne ose impaktiranog umnjaka u odnosu na uzdužnu osu donjeg drugog molara. Prema ovoj klasifikaciji impaktirani umnjaci mogu zauzimati vertikalni, mezioangularni, horizontalni, distoangularni, bukoangularni, lingvoangularni, obrnut položaj, i ostale atipične položaje. Gotovo identičnu klasifikaciju navode i Archer (1975) i Kruger (1984). 6 Šematski prikaz ove klasifikacije dat je na slici 1.1. pregled literature 4 Slika 1.1 Klasifikacija impaktiranog donjeg umnjaka prema angulaciji 6 1.mezioangularni položaj 2.distoangularni položaj 3.vertikalni položaj 4.horizontalni položaj 5.bukoangularni položaj 6.lingvoangularni položaj 7.obrnuti položaj Klasifikaciju koja se zasniva na odnosu impaktiranog donjeg umnjaka prema prednjoj ivici ramusa dali su Pell i Gregory (1933), a podrazumeva tri klase (1,2 i 3). 6 Klasa 1 se odnosi na situaciju kada postoji dovoljno prostora između ramusa i drugog molara, odnosno kada je meziodistalni dijametar krune imapaktiranog zuba u potpunosti ispred prednje ivice ramusa. Klasa 2 je kada je prostor između ramusa i drugog molara nedovoljan za smeštaj trećeg molara, tj. kada je umnjak pozicioniran posteriorno tako da je približno jedna polovina prekrivena ramusom. Klasa 3 je kada je najveći deo trećeg molara smešten u ramusu. Pell i Gregory daju i klasifikaciju trećih molara prema njihovoj dubini u kosti u odnosu na okluzalnu ravan drugog molara, tekođe u tri klase: A, B i C. Stepen težine impakcije meri se prema ovoj klasifikaciji debljinom kosti koja prekriva krunu impaktiranog umnjaka. Klasa A je kada je okluzalna površina trećeg molara blizu nivoa okluzalne ravni drugog molara. Klasa B impakcije je kada je okluzalna površina impaktiranog umnjaka između okluzalne ravni i cervikalne linije drugog molara. Klasa C je kada je okluzalna površina impaktiranog trećeg molara ispod cervikalne linije drugog molara. Na slici 1.2 dat je šematski prikaz klasifikacije impaktiranih umnjaka prema Pell i Gregory. pregled literature 5 Slika 1.2 Klasifikacija impaktiranih donjih umnjaka prema Pell i Gregory 6 a. prema dubini impakcije u kosti b. prema rastojanju između drugog molara i prednje ivice ramusa mandibule Težina hirurške intervencije ekstrakcije impaktiranog donjeg umnjaka, osim od angulacije, odnosa prema ramusu mandibule i dubini impakcije, zavisi i od drugih faktora kao što su: morfologija korenova trećeg molara, gustina okolne kosti, veličina folikularnog sakusa, kontakt sa drugim molarom i odnos prema mandibularnom kanalu. Ovaj poslednji parametar poslužio je kao osnova za klasifikaciju koju su predložili Naaj i saradnici (2010)7 a koja se zasniva upravo na odnosu trećeg molara prema mandibularnom kanalu. Tip I predstavlja situaciju kada su korenovi umnjaka u potpunosti iznad mandibularnog kanala. Tip II je podeljen na dva podtipa. Kod tipa IIa, do trećine dužine korena umnjaka se nalazi ispod mandibularnog kanala. Tip IIb predstavlja takvu impakciju, gde je više od jedne trećine dužine korena umnjaka ispod mandibularnog kanala, i to je situacija za koju autori predlažu sagitalnu split osteotomiju kao način pristupa pri eventualnoj hirurškoj intervenciji. Tip III je impaktirani donji umnjak koji je u potpunosti lokalizovan ispod mandibularnog kanala, za koji autori preporučuju ekstraoralni pristup kroz submandibularni prostor. Renton i sar. 8 smatraju da su glavni faktori koji utiču na dužinu hirurške intervencije sledeći: dubina impakcije, gustina kosti, starost pacijenta, blizina mandibularnog kanala i hirurg. Renton 9 deli faktore koji utiču na procenu težine impakcije umnjaka u tri grupe: pregled literature 6  faktori u odnosu na pacijenta (saradnja, starost, nacionalnost, otvaranje usta)  faktori u odnosu na zub (dubina impakcije, morfologija korenova, stanje zuba)  hirurški faktori (obuka i tehnika hirurga) Položaj i dubina impaktiranog donjeg umnjaka može se odrediti i pomoću Winter- ovih linija 5, koje su predstavljene sa tri imaginarne linije „nacrtane“ na rentgen snimku (slika 1.3). Slika 1.3 Winter-ove linije 5 Prva linija je povučena preko okluzalnih površina izniklih donjih molara i produžava se distalno, preko umnjaka. Pokazuje razliku u okluzalnom nivou između prvog i drugog molara i impaktiranog umnjaka. Druga linija predstavlja visinu kosti i proteže se od površine kosti distalno od umnjaka do vrha interdentalnog septuma između prvog i drugog molara. Ova linija označava marginu alveolarne kosti koja prekriva impaktirani umnjak i može donekle ukazati koliko je potrebno ukloniti kosti da bi se umnjak ekstrahirao. Treća linija je imaginarna linija koja se pruža vertikalno od druge linije do imaginarne tačke aplikacije poluge, koja je najčešće cementno-gleđni spoj na mezijalnom delu impaktiranog umnjaka (osim kod disto-angularnog položaja umnjaka, kada je na distalnom cementno-gleđnom spoju). Treća linija ukazuje na količinu kosti koju treba ukloniti pre elevacije umnjaka, odnosno može ukazati na dubinu umnjaka u vilici i težinu njegove ekstrakcije. pregled literature 7 2. FIZIOLOGIJA NERVA, NASTANKA I PRENOŠENJA NERVNOG IMPULSA Da bi se razumeo način dejstva lokalnih anestetika, potrebno je poznavanje osnova nervne sprovodljivosti. Iz tog razloga ovde će ukratko biti opisana anatomija i fiziologija nerva. 2.1 NEURON Nervna ćelija ili neuron predstavlja strukturnu jedinicu nervnog sistema. Postoje dva osnovna tipa neurona: senzorni (aferentni) i motorni (eferentni), koji se razlikuju u strukturi. Senzorni neuron koji sprovodi osećaj bola sastoji se od tri glavna dela. Zona dendrita je najdistalniji segment senzornog neurona, i sastoji se od razgranatih nervnih završetaka, koji reaguju na stimulaciju u tkivu stvaranjem impulsa koji se prenosi centralno duž aksona. Akson je najčešće dugačka struktura, na čijem mezijalnom (centralnom) kraju dolazi do granjanja koje formira sinapse sa različitim jezgrima CNS-a. Treći deo neurona je telo(soma) koje je kod senzornog neurona smešteno na odstojanju od aksona i ne učestvuje u prenošenju impulsa, a njegova glavna uloga je u metabolizmu kompletnog neurona. Kod motornih neurona, koji prenose impulse iz CNS-a ka periferiji, telo je umetnuto između aksona i dendrita, te osim metaboličke funkcije ima ulogu i u provođenju impulsa.10 Pojedinačno nervno vlakno (akson) je dugačak cilindar neuralne citoplazme (aksoplazma) koji je obložen tankim omotačem- nervnom membranom (aksolema), kojom je odvojen od ekstracelularne tečnosti. Kod nekih nerava i sama membrana je pokrivena mijelinom- izolacionim slojem bogatim mastima. Nervna membrana, kojoj se pripisuje uloga u ekscitabilnosti i provodljivosti, je debljine 70-80 Å (angstrem- 1/10000 μm).10 Membrana se sastoji od dva sloja fosfolipida i pridruženih proteina, lipida i ugljenih hidrata. Lipidi su orijentisani njihovim hidrofilnim krajem prema spolja. Proteini, koji predstavljaju primarne pregled literature 8 organizacione elemente membrane, klasifikovani su kao transportni proteini (kanali, nosači ili pumpe) i receptorska mesta. Nervna membrana odvaja vrlo različite koncentracije jona unutar aksona i ekstracelularne tečnosti. Kada je u stanju mirovanja, membrana ima oko 50 puta veći elektični otpor od ekstra i intracelularne tečnosti, i tako sprečava prolazak jona natrijuma, kalijuma i hlora ispod njihovog koncentracionog gradijenta. Pri prolasku nervnog impulsa električna sprovodljivost nervne membrane se uvećava približno sto puta, dozvoljavajući prolazak jona natrijuma i kalcijuma, što obezbeđuje energiju za sprovođenje impulsa duž nerva. Nervna vlakna su podeljena u tri kategorije : A, B i C. Nervna vlakna A tipa su dalje podeljena na četiri podkategorije11 : alfa, beta, gama i delta. A-alfa nervna vlakna su najveća i sprovode motorne impulse. A-beta vlakna inervišu određene mišiće i prvenstveno sprovode pritisak i lagani dodir. A-gama vlakna inervišu mišićna vretena za propriocepciju zglobova . A-delta vlakna su najmanja nervna vlakna A tipa i sprovode bolne (oštar bol) i temperaturne senzacije i znake oštećenja tkiva. B vlakna su preganglionska, simpatička nervna vlakna, manja od vlakana A tipa. Sva vlakna A i B tipa su mijelinska nervna vlakna. Nervna vlakna C tipa su najmanja, nemijelinska i provode bol, temperaturu i postganglionsku autonomnu funkciju. Bolni stimulusi prenose se putem A-delta i C nervnih vlakana. 12 Mijelinska nervna vlakna pokrivena su spiralno obmotanim omotačem od lipoproteina mijelina, koji je specijalizovana forma Švanovih (Schwann) ćelija. Svako mijelinsko nervno vlakno je obmotano svojim omotačem. Mijelinski omotač osim lipida (75%) sadrži proteine (20%) i ugljene hidrate (5%). Između dve Švanove ćelije, na svakih 0,5-3 mm nalaze se male površine bez mijelinskog omotača, koja se nazivaju Ranvijerovim suženjima. Nemijelinska nervna vlakna su takođe okružena omotačem od Švanovih ćelija, pri čemu grupa nemijelinskih vlakana ima isti omotač. Zbog izolacionog svojstva mijelinskog omotača, mijelinski nervi provode impulse mnogo brže od nemijelinskih nerava iste veličine. Periferni nerv se sastoji od mnoštva nervnih vlakana (aksona), koja su grupisana u nervne snopove ili fascikule, koji su okruženi ćelijskim omotačem, perineurijumom. Prostor između perineurijuma i nervnih snopova naziva se endoneurijum i sadrži kapilare, fibroblaste, mast-ćelije i snopove kolagena. Više fascikula okruženo je vezivnim omotačem- epinurijumom. 13 pregled literature 9 2.2 FIZIOLOGIJA PERIFERNIH NERAVA Funkcija nerava je da prenose poruke iz jednog dela u drugi deo tela, koje su u obliku električnog akcionog potencijala i nazivaju se impulsima. Akcioni potencijal je prolazna depolarizacija membrane, koja je rezultat kratkotrajnog povećanja permeabilnosti membrane za natrijum, a obično i za odloženo povećanje permeabilnosti za kalijum. Impulsi mogu biti inicirani hemijskim, termičkim, mehaničkim ili električnim nadražajima. Kada nadražaj inicira impuls u nervnom vlaknu, amplituda i oblik impulsa ostaju nepromenjeni bez obzira na promene u kvalitetu ili snazi nadražaja. Impuls ostaje isti dok prolazi kroz nerv, jer energija koja se koristi za njegovo širenje potiče iz energije koja se oslobađa duž nerva, a ne jedino iz početnog nadražaja. Nerv poseduje potencijal mirovanja (-70mV) duž nervne membrane, koji potiče od razlike u koncentraciji jona na obe strane membrane (unutrašnjost je negativna). Kada nadražaj pobudi nerv najpre nastaje početna faza spore depolarizacije, u kojoj električni potencijal unutar nerva postaje manje negativan. Pošto opadajući električni potencijal dostigne kritični nivo, nastupa ekstremno brza faza depolarizacije koja se naziva prag stimulacije ili prag paljenja. Ova faza brze depolarizacije izaziva promenu električnog potencijala duž membrane, pa je unutrašnjost nerva sada pozitivna (+40mV). Posle depolarizacije, dolazi faza repolarizacije, u kojoj unutrašnji električni potencijal postepeno postaje negativan, dok se ne uspostavi početni potencijal mirovanja od -70mV. Ceo ovaj proces depolarizacije i repolarizacije traje oko 1 msec. Prethodni niz događaja zavisi od dva važna faktora: koncentracije elektrolita u aksoplazmi i ekstracelularnoj tečnosti i permeabilnosti nervne membrane za jone natrijuma i kalijuma. U stanju mirovanja nervna membrana je neznatno propustljiva za jone natrijuma, dok joni kalijuma i hlora slobodno prolaze. Kalijum ostaje u aksoplazmi uprkos mogućnosti da slobodno prolazi nervnu membranu i uprkos njegovom koncentracionom gradijentu (intracelularna koncentracija K + je oko 27 puta veća u odnosu na ekstracelularnu), jer negativni naboj nervne membrane zadržava pozitivno naelektrisane jone kalijuma elektrostatskim privlačenjem. Hlor ostaje van nervne membrane (iako je ekstracelularna koncentracija Cl - oko 11 puta veća u odnosu na intracelularnu), zbog suprotnog elektrostatičkog uticaja. Natrijum migrira u unutrašnjost jer su i koncentracioni (veća je koncentracija ekstracelularno oko 14 puta) i elektrostatički gradijent (pozitivni joni Na+ privlače se negativnim intracelularnim potencijalom), naklonjeni takvoj migraciji. Masivan pregled literature 10 ulazak jona natrijuma sprečava jedino činjenica da je nervna membrana u stanju mirovanja relativno neprolazna za natrijum. Ekscitacija nerva vodi ka povećanju permeabilnosti nervne membrane za jone natrijuma. Ovo se postiže prolaznim širenjem jonskih kanala u membrani, dovoljno da dozvoli nesmetan prolaz natrijumovih jona. Natrijumski (jonski) kanali su molekularne strukture koje posreduju prolasku natrijuma. Kanal je najverovatnije lipoglikoprotein , čvrsto postavljen u membrani, unutrašnjeg dijametra 0,3x0,5 nm.14 Jonski kanali mogu biti pasivni, aktivni i voltažno- zavisni, koji se otvaraju ili zatvaraju u zavisnosti od razlike u membranskom potencijalu. Voltažno- zavisni kanali sastoje se od α- podjedinice i jedne ili dve β-podjedinice. α- podjedinica je sastavljena od 4 oblasti (D1-4), koje sadrže 6 heličnih trans-membranskih segmenata (S1-6). 15 Brz prodor jona natrijuma u unutrašnjost nervne ćelije izaziva depolarizaciju nervne membrane od nivoa mirovanja do praga paljenjaod približno - 50 do -60mV. To smanjenje negativnog transmembranskog potencijala od 15 mV (od -70 do -55 npr.) je neophodno za postizanje praga stimulacije- razlika napona manja od 15 mV neće inicirati impuls. Kod normalnog nerva prag stimulacije je konstantan. Izlaganje nerva dejstvu lokalnog anestetika podižeprag stimulacije, što znači da više natrijumovih jona mora da prođe kroz membranu da bi se negativni transmembranski potencijal snizio do nivoa kada će nastupiti depolarizacija. Kada je postignut prag stimulacije permeabilnost membrane za natrijumove jone naglo raste i oni brzo ulaze u aksoplazmu. Na kraju depolarizacije (vrh akcionog potencijala) električni potencijal nerva je promenjen i iznosi +40 mV. Proces depolarizacije traje oko 0,3 msec. Akcioni potencijal je završen kada je membrana repolarizovana, što je prouzrokovano prestankom povećane permeabilnosti za natrijum. Takođe je povećana permeabilnost kalijuma, što dovodi do brže repolarizacije membrane. Kretanje natrijumovih jona u ćeliju za vreme depolarizacije i kalijumovih jona iz ćelije za vreme repolarizacije su pasivni jer se kreću u skladu sa koncentracionim gradijentom. Manje količine natrijuma unutar nervne ćelije i kalijuma van ćelije, koje zaostanu pošto se potencijal membrane vrati na početni nivo (-70 mV), prebacuju se aktivnim transferom („natrijumska pumpa“) uz utrošak energije dobijene iz adenozin trifosfata (ATP). 15 Za ceo proces repolarizacije potrebno je 0,7 msec. Neposredno po inicijaciji akcionog potencijala, određeno vreme nerv nije u stanju da odgovori na još jedan nadražaj, bez obzira na njegovu jačinu. Ovaj period se označava kao apsolutni refraktorni period i traje otprilike koliko i akcioni potencijal. Na njega se nastavlja pregled literature 11 relativni refraktorni period u kome novi impuls može biti iniciran samo jačim nadražajem nego uobičajeno.10 Posle nastanka akcionog potencijala, impuls se kreće duž površine aksona. Nadražaj remeti ravnotežu nervne membrane u mirovanju i dolazi do trenutne izmene transmembranskog potencijala: negativno naelektrisana unutrašnjost ćelije prelazi u pozitivno, a spoljašnjost ćelije iz pozitivnog u negativno naelektisanje. Ta nova ravnoteža naelektrisanja u delu nerva izaziva lokalnu struju koja se kreće od depolarizovanog segmenta ka susednom segmentu u mirovanju. Prošireni impuls putuje duž nervne membrane prema CNS-u, a njegovo širenje se razlikuje kod nemijelinskih i mijelinskih nerava. Širenje impulsa kod nemijelinskih nervnih vlakana se karakteriše kao relativno spor proces (1,2 m/sec) u poređenju sa brzinom širenja impulsa kod mijelinskih vlakana (14,8- 120 m/sec za A vlakna). 16 Sprovođenje impulsa kod mijelinskih vlakana odvija se samo na Ranvijerovim suženjima, tako da se impulsi prenose skokovito. Ovaj način prenosa impulsa je energetski efikasniji, nego kod nemijelinskih vlakana. Sa povećanjem dijametra aksona povećava se i debljina mijelinskog omotača i rastojanje između Ranvijerovih suženja, pa je brzina sprovođenja veća kod debljih aksona. U slučaju da je sprovođenje impulsa blokirano na jednom suženju, lokalna struja će preskočiti to suženje i izazvati depolarizaciju na sledećem suženju. Da bi se izazvala prava blokada nerva, potrbno je da je bar 8-10 mm dužine nerva pokriveno anestetičkim rastvorom.17 pregled literature 12 3. BOL Bol se definiše prema Međunarodnoj asocijaciji za proučavanje bola (International Association for the Study of Pain- IASP) kao „neprijatno senzorno i emocionalno iskustvo koje je posledica stvarnog ili potencijalnog oštećenja tkiva“.18 Glavni aspekt ove definicije je da se bol definiše u odnosu na ljudsko iskustvo. Priroda i jačina bola su posledice i senzornih događaja koji nastaju posle oštećenja tkiva i afektivno-kognitivnih mehanizama. Jedan od aspekata bola je nocicepcija, koja je kompleksna serija elektrohemijskih događaja koji se dešavaju između mesta oštećenja tkiva i percepcije bola. Nocicepcija se sastoji od četiri procesa:19 - transdukcije, dešava se kada štetni nadražaj deluje na slobodne nervne završetke u različitim tkivima, što dovodi do depolarizacije i stvaranja nervnog impulsa. - transmisije, odnosno prenošenje tih nervnih impulsa kroz centralni nervni sistem - modulacije, podrazumeva aktivnost CNS-a koja prigušuje i kontroliše dolazne bolne signale - percepcije, gde se transdukcija, transmisija i modulacija razviju u subjektivno, senzorno i emocionalno bolno iskustvo. 3.1 ANATOMSKA OSNOVA BOLA Glavna inervacija orofacijalnih struktura dolazi od trigeminalnog nerva, koji je mešovit i sadrži senzorne i motorne nerve. Senzorna vlakna polaze sa periferije unutar tri glavne grane do svojih ćelijskih tela u trigeminalnom ganglionu, koji je smešten na podu srednje kranijalne fose. Od gangliona, senzorna nervna vlakna pružaju se centralno do trigeminalnog jedra u moždanom stablu u nivou ponsa. Štetni nadražaji se detektuju terminalnim završecima nociceptivnih aferentnih nervnih vlakana: A-δ (mijelinska, brzo sprovodna) i C vlakna (nemijelinska, sporo provodna). Ovi nociceptori se nalaze u mukozi, koži, periostu, mišićima i zubnoj pulpi. Prvi neuron koji prenosi informaciju se naziva primarni aferentni neuron ili neuron prvog reda, i on prima nadražaj sa senzornog receptora. Impulsi koje prenosi trigeminalni nerv ulaze direktno u moždano stablo u region ponsa u sinapsi sa pregled literature 13 trigeminalnim spinalnim jedrom. Ovaj trigeminalni kompleks produžava se od ponsa do gornje cervikalne moždine, i može se podeliti na glavno senzorno jedro i jedro spinalnog trakta. Spinalni trakt je podeljen na subnucleus oralis, subnucleus interpolaris i subnucleus caudalis. Veruje se da subnucleus caudalis ima ulogu u trigeminalnim nociceptivnim mehanizmima i da je homolog substanciji gelatinosi kičmene moždine.20 Trigeminalni neuroni drugog reda pružaju se do talamusa od sinapsi sa primarnim aferentnim neuronima u subnucleusu caudalisu. Kao i u dorzalnim rogovima, ovi interneuroni predstavljaju tri tipa prenosnih ćelija: a) neurone širokog opsega koji su odgovorni i za štetne nadražaje kao i za nadražaje dodira; b) neurone koji reaguju jedino na štetne nadražaje iz A-δ i C-vlakana; i c) neurone mehano-receptora koji ne primaju bolni nadražaj, ali reaguju na blag dodir koji se prenosi velikim mijelinskim A-vlaknima. Najveći broj aferentnih neurona drugog reda u spinalnom dorzalnom rogu i trigeminalnom jedru, prelaze na kontralateralnu stranu i penju se spinotalamičkim i trigeminotalamičkim putem do talamusa, gde se povezuju sa neuronima trećeg reda. Ovi neuroni se zatim pružaju do različitih regija u senzornom cerebralnom korteksu i do limbičkog prosencephalona. Ovi impulsi učestvuju u senzornoj i emocionalnoj komponenti bola. 21 Različite strukture CNS-a učestvuju u senzornom i emocionalnom aspektu bola, iako imaju zajednički mehanizam na periferiji, gde A-δ i C-vlakana imaju ulogu nociceptora. Diferencijacija ova dva procesa počinje u dorzalnom rogu kičmene moždine: senzorna transmisija ide spinotalamičkim putem, a emocionalna komponenta se prenosi spinoretikularnim putem koji vodi do limbičkih regiona.22 Limbički sistem ima važnu ulogu u ispoljavanju emocija, a sastoji se od limbičkog korteksa, amigdale i hipokampusa. 3.2 MODULACIJA BOLNOG IMPULSA Melzack i Wall su predložili, takozvanu teoriju kapije koja predstavlja moguće objašnjenje neurofizioloških osnova modulacije bola .23Osnovu ove teorije čini činjenica da impuls stvoren bolnim stimulusom biva modifikovan pri njegovom prolasku od perifernog nervnog vlakna do neurona u kičmenoj moždini dejstvom jednog specijalizovanog mehanizma zvanog kapija.Objašnjenje ovog mehanizma bilo bi da bolni impuls može proći ka mozgu samo ako je kapija otvorena. Ako je ona, medjutim, zatvorena ili delimično otvorena impuls ne ide ka višim centrima. Otvorenost kapije zavisi od uravnoteženosti aktivnosti u malim i velikim aferentnim neuronima i u dugim descedentnim vlaknima koja silaze iz viših centara.23 pregled literature 14 Identifikovane su četiri regije CNS-a koje učestvuju u modulaciji bolnog impulsa, prigušujući i kontrolišući dolazeće bolne signale:  Spinalni nivo- mehanizam kapije na prvom sinaptičkom prenosu u dorzalnom rogu može da spreči bolne signale da dospeju do centralnog neurona. U ovaj mehanizam uključena su A- vlakna, čija stimulacija aktivira ćelije supstancije gelatinoze koja zatvara kapiju za bolne impulse. 24  Periakvaduktalana siva masa- ima ulogu u pokretanju silaznog kontrolnog sistema koji deluje na trigeminalne i spinalne neurone. Ova siva masa sadrži značajnu količinu endogenih opioidnih peptida.25  Rostralna ventromedijalna medula, koja obuhvata i nucleus raphe magnus i retikularnu supstancu  Dorzo-lateralni pontomezencefalični tegmentum, koji sadrži neurone koji se prostiru direktno do dorzalnih rogova 3.3 NEUROFIZIOLOGIJA I NEUROFARMAKOLOGIJA POSTOPERATIVNOG BOLA Akutni bol je posledica aktivacije nociceptivnih senzornih završetaka u oštećenom tkivu. Direktni bolna aktivacija najčešće nestane vrlo brzo sa povlačenjem štetnog stimulusa, ali sam bol može trajati znatno duže, ponekad i danima. U slučaju hirurškog uklanjanja impaktiranog umnjaka, bol koji traje satima i danima posle završetka intervencije ne potiče direktno od početnog oštećenja, već od kasnijeg razvoja serije promena u perifernom tkivu i trigeminalnom jedru. Hiperalgezija (povećana osetljivost na bol) i alodinija (bol koji je izazvan stimulusom koji normalno ne provocira bol) često pogoršavaju bol u različitom vremenskom periodu posle operacije, a posledica su povećane osetljivosti nociceptora (periferna senzibilizacija) i pojačanog odgovora neurona u CNS-u (centralna senzibilizacija). 26,27 Hiperalgezija je prisutna i na mestu operativne rane, ali i u okolnomtkivu koje nije oštećeno. Kod ovih pacijenata hiperalgezija se karakteriše spontanim bolovima, smanjenim pragom bola i povećanom percepcijom bola na nadražaj.28Periferna senzibilizacija nastaje usled promena u samom tkivu posle povrede. Kao posledica izazvane inflamacije dolazi do oslobađanja brojnih hemijskih medijatora koji senzibilišu nociceptivne završetke u pregled literature 15 tkivu, zbog čega oni generišu senzorne impulse i na stimuluse koji bi uobičajeno bili suviše slabi. Periferna senzibilizacija se dešava isključivo na nociceptivnim završetcima A-δ i C- vlakana u perifernom tkivu, što povećava osetljivost mukoze (hiperalgezija i alodinija) i bolnost tkiva, posebno na pokret, izazivajući trizmus posle hirurškog uklanjanja umnjaka.29 Centralna senzibilizacija predstavlja abnormalno pojačanje dolazećih senzornih signala u CNS-u, pre svega u kičmenoj moždini ili trigeminalnom jedru. Pored pojačanja signala nociceptora, pojačava i signal A-β senzornih vlakana, što dovodi do toga da se dodir oseća kao bol. 30 Akutni bolni nadražaj izaziva posebno centralnu senzibilizaciju impulsa koji se prenose preko nociceptivnih senzornih C- vlakana, pri čemu se oslobađaju transmiteri supstanca P, peptid srodan kalcitoninu (calcitonin gene-related peptide, CGRP), glutamat i aspartat. 21 Hirurška intervencija aktivira inflamatorni proces koji je složena serija biohemijskih i ćelijskih događaja koji uključuju raznovrsne medijatore zapaljenja i algogene supstance, a koji izazivaju vaskularne i neuralne efekte. 31 Vaskularni efekti su vazodilatacija i povećana propustljivost krvnih sudova što dovodi do edema. Neuralni efekti uključuju aktivaciju ili senzibilizaciju nociceptora. Neki od ovih medijatora su dati u tabeli 3.1 Tabela 3.1 Efekat medijatora zapaljenja na nociceptore i bol 21 Medijator Efekat na nociceptore Efekat na bol Kalijum aktivira ++ ATP aktivira ++ Serotonin aktivira ++ Bradikinin aktivira +++ Histamin aktivira + Prostaglandini senzibiliše ± Leukotrieni senzibiliše ± Supstanca P senzibiliše ± CGRP senzibiliše ± pregled literature 16 Produžena sinteza ili oslobađanje ovih medijatora zapaljenja doprinosi produženju inflamatornog bola u oralnoj hirurugiji. 21 Algogene supstance potiču iz bar tri izvora: iz samih oštećenih ćelija, ekstravazacijom plazme i migracijom limfocita ili iz nociceptora. Oštećenjem ćelija tkiva oslobađa se intracelularni sadržaj. Supstance najčešće umešane u brzi odgovor na oštećenje tkiva i bol su kalijum i adenozin trifosfat (ATP). Povećana koncentracija kalijuma usled njegovog oslobađanja iz citozola, putem kalijumovih kanala dovodi do ekscitacije neurona i nociceptora. ATP otvara nespecifične katjonske kanale na senzornim neuronima, čime se stvara direktna veza između ATP-a oslobođenog iz povređenog tkiva i ekscitacije senzornih neurona.32 Ostale algogene supstance se moraju sintetisati ili ćelije koje ih sadrže moraju doći do mesta tkivnog oštećenja, gde dolazi do nagomilavanja ili oslobađanja algogenih supstanci. Bradikinin i serotonin su supstance koje se oslobađaju posle oštećenja tkiva, a koje su u stanju da izazovu bol. Bradikinin se sintetiše u plazmi posle povrede krvnih sudova, kao sporedni produkt kaskadne reakcije koagulacije. Enzim prekalikrein se pretvara u kalikrein, koji deluje na kininogen, prekursor bradikinina, koji se oslobađa u tkivima. Bradikinin ima široko proinflamatorno dejstvo: on je snažan aktivator nociceptora, povećava vaskularnu propustljivost, pojačava vazodilataciju i izaziva hemotaksu leukocita. 33 Bradikinin je prisutan u inflamatornom eksudatu i izaziva bol kada je dat intradermalno, intra-arterijski ili intraperitonealno. 33-36 Serotonin se oslobađa iz aktivisanih trombocita i mast-ćelija, a nalazi se u inflamatornom eksudatu u velikoj koncentraciji. 37 U stanju je da aktivira nociceptore i da potencira efekat ostalih medijatora zapaljenja. 37 Važnu grupu supstanci koje učestvuju u inflamaciji čine prostaglandini, leukotrieni i tromboksani, koji su poznati pod zajedničkim imenom eikosanoidi, a koji nastaju metabolizmom arahidonske kiseline iz oštećenih ćelijskih zidova.37,38 Prostaglandini, prostaciklini i tromboksani nastaju iz arahidonske kiseline putem enzima ciklo-oksigenaze (COX), a leukotrieni putem lipo-oksigenaze. 38 Postoje dve forme COX enzima: COX-1 koja je povezana sa protektivnom ulogom prostaglandina i COX-2 forma koja je povezana uglavnom sa inflamacijom i bolom. Postoje dokazi da prostaglandini E serije, a predominantno PGE2, učestvuju u hiperalgeziji kod akutnog zapaljenja. 39 PGE2 senzibiliše receptore na aferentnim nervnim završetcima na dejstvo histamina i bradikinina, koji opet stimuliše oslobađanje prostaglandina.40,41 Mnogi drugi produkti ciklo-oksigenaze su otkriveni u inflamatornim lezijama, ali se veći značaj pridaje prostaciklinima, koji izazivaju brzu ali kratkotrajnu (1h) hiperalgeziju 42 , dok ona izazvana PGE2 nastupa sporije ali traje preko 3 časa.41 Od značaja je i leukotien B4. 37 Pored hemijskih medijatora koji se oslobađaju iz oštećenih ćelija, ili se sintetišu u povređenoj zoni, i sami nociceptori oslobađaju supstance pregled literature 17 koje povećavaju bolnu osetljivost. Sinteza i oslobađanje neuropeptida iz primarnog aferentnog neurona i simpatičkog postgangijskog neurona, poznata je kao neurogena inflamacija, čiji su efekti vazodilatacija, povećana permeabilnost krvnih sudova, hiperalgezija i oslobađanje histamina iz mast-ćelija.43 Najpoznatiji neuropeptidi su supstanca P i CGRP, koji se sintetišu u telu nervne ćelije A-δ i C-vlakana. Ovi neuropeptidi se nalaze u većoj koncentraciji u perifernim tkivima kao što su zubna pulpa i periapikalno tkivo i moduliraju inflamaciju menjajući otpuštanje histamina i prostaglandina PGE2. 21 Hargreaves i sar. su u svojoj studiji 44-46 detektovali sve prethodno navedene medijatore u tkivnom dijalizatu koji potiče iz ekstrakcione rane posle hirurškog uklanjanja umnjaka, i pokazali da primena nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) i steroida značajno smanjuju prisustvo medijatora u tkivu. Veliki broj algogenih supstanci, kao i kompleksan neuroanatomski modulatorni sistem ukazuju da postoji više načina za kontrolu postoperativnog bola, koja je moguća na sledeće načine:21  Farmakološki - sprečavanjem nastanka bolnog nadražaja na mestu povrede (primena NSAIL npr.) - blokiranjem bolnog impulsa duž perifernog nerva (primena lokalnih anestetika) - prevencija centralne senzibilizacije (primena opioida, antagonista NMDA receptora- ketamin npr.) - multimodalna analgezija- kombinacija različitih modaliteta analgezije  Psihološki- hipnoza, relaksacija i druge bihejvioralne terapije  Fizički- akupunktura, TENS Od prethodno navedenih metoda kontrole bola u oralnoj hirurgiji, najširu primenu nalazi farmakološi pristup i to pre svega primena lokalnih anestetika i analgetika, dok se ostali načini kontrole bola retko ili izuzetno retko koriste u svakodnevnoj praksi, sa manje ili više uspeha. pregled literature 18 4. LOKALNI ANESTETICI 4.1 ISTORIJSKI RAZVOJ LOKALNIH ANESTETIKA Primena lokalne anestezije, jednog od najvećih otkrića medicinske nauke je rezultat kako pronalaska odgovarajućih lekova tako i razvoja pogodnog šprica. Polovinom 19.veka ideja o špricu kao cevi sa klipom unutar nje, više nije bila nova i dosta je korišćena kao klistir, ali sama veličina nije omogućavala precizno deponovanje malih količina rastvora. Charles Gabriel Prevaz je 1852.godine u Lionu osmislio srebrnu šuplju iglu koju je kombinovao sa staklenim špricem male zapremine (oko 1.5ml), a škotlanđanin Alexander Wood je godinu dana kasnije razvio šuplju metalnu iglu.47 Razvoj šprica omogućio je deponovanje lokalnih anestetičkih rastvora u blizinu nervnog tkiva. Osvajanjem Perua od strane Franciska Pizzara tridesetih godina 16. veka, svojstva jedne biljke koju je lokalno stanovništvo smatralo božanskom, postala su poznata i evropljanima. Tu biljku nazivali su khoka (u prevodu biljka) i odatle potiče termin coca u Evropi, a halucinogeni efekat pri žvakanju njenog lista bio je poznat starosedeocima Južne Amerike hiljadama godina p.n.e. dok njeno uzgajanje datira nekih 700 godina p.n.e. Španski lekar iz tog doba Nikolas Bautista Alfaro objavio je 1574.godine tekst u kome opisuje oblik, upotrebu i efekte koke, a prvi pisani dokument u kome je pomenut anestetički efekat koke potiče iz 1653.godine kada španski jezuita Bernabe Cobo navodi da se zubobolja može ublažiti žvakanjem lišća koke.48 Iako se u Evropi pisalo o stimulativnim efektima koke, Samuel Percy je bio prvi koji je 1856. godine predložio upotrebu lišća koke kao pregled literature 19 anestetika. 47Nemački hemičar Albert Niemann je 1859-1860. godine izolovao glavni alkaloid odnosno aktivnu komponentu, koju je nazvao kokain. Niemann je primetio da kokain izaziva utrnulost jezika, dok bečki farmakolog Karl Damian Ritter von Schroff opisuje neosetljivost kože nakon aplikacije kokaina. Wilhelm Lossen 1865.godine otkriva tačnu molekularnu formulu kokaina (-C17H21NO4-), a strukturnu formulu 1898.godine Richard Willstaeter, koji je sa saradnicima prvi sintetisao veštački kokain 1923. Von Arnep sa Univerziteta u Virzburgu (W rzburg), 1880.godine objavljuje rad u kome predlaže upotrebu kokaina kao anestetika u hirurgiji. 48 Na uvođenje kokaina u kliničku praksu čekalo se skoro četvrt veka od njegovog otkrića. Svoju ideju o upotrebi kokaina kao lokalnog anestetika, Sigmund Freud iznosi svom kolegi i prijatelju Carl-u Koller-u, koji je 1884.godine prvi primenio rastvor kokaina kao lokalni anestetik u toku operacije na oku. 49 Svega tri meseca kasnije, u New York Medical Journal-u od 6.decembra 1884.godine dr Richard Hall i dr William Stewart Halsted objavljuju svoja iskustva sa primenom kokaina u stomatologiji. Hall je u stvari bio prvi pacijent kome je aplikovan lokalni anestetik zbog popravke zuba- trpeći jake bolove pri popravci centralnog inciziva on je ubedio svog zubara dr Nash-a da mu u blizinu infraorbitalnog foramena ubrizga 0,5 ml 4% kokain hidrohlorida, pri čemu je nastupila utrnulost polovine gornje usne i obraza koja je trajala 26 minuta. 49 Dr Halsted je prvi izveo blok anesteziju za n.alveolaris inferior, najpre aplikujući rastvor kokaina studentu medicine, a potom ponavljajući eksperiment i dr Hall-u. Nakon prvih publikovanih saopštenja, počela je šira primena kokaina kao lokalnog anestetika, često i u veoma visokim koncentracijama od 10-30%, što dovodi do mnogobrojnih incidenata vezanih za njegovu primenu. Tako se prva saopštenja o uspešnoj primeni kokaina skoro poklapaju sa izveštajima o njegovom neželjenom dejstvu. Već 1885.godine Index Medicus registruje četiri publikacije vezane za teške toksične reakcije centralnog nervnog sistema i respiratorni arest posle primene kokaina. 47 Do 1891.godine zabeleženo je dve stotine slučajeva ekstremne intoksikacije i 13 smrtnih slučajeva nakon aplikacije kokaina, što je svakako samo deo od ukupnog broja teških intoksikacija koje nisu publikovane. Osim toksičnih efekata kokain je izazivao i zavisnost a njegove žrtve bili su i pioniri u njegovoj primeni Freud i Halsted koji su postali kokainski zavisnici. Ubrzo je euforija oko upotrebe kokaina prerasla u razočarenje, pa je bilo potrebno pronaći novi i manje toksičan lokalni anestetik. Ubrzo je otkriven alkaloid nazvan tropokain ali ni on ni nešto kasnije sintetisani anestetici kao što su eukain, holokain i ortoform nisu imali značajnih prednosti u odnosu na kokain. 1898. godine nemački hemičar Alfred Einhorn sintetiše prvi amino amidni lokalni anestetik koji naziva nirvaquine, pregled literature 20 ali je njegova upotreba ubrzo stopirana zbog iritantnog dejstva na tkivo. Einhorn se ponovo vraća razvoju amino estarskih anestetika i 1900.godine sintetiše benzokain a krajem 1904. i novokain (za vreme Prvog svetskog rata preimenovan u prokain) koji otvara novo poglavlje u lokalnoj anesteziji i ulazi u masovnu upotrebu te ubrzo postaje standardni lokalni anestetik. 50 Iako bezbedan za upotrebu prokain je najveće nedostatke imao u kratkom anestetičkom dejstvu (zbog toga mu je dodavan adrenalin u većim koncentracijama) i velikom potencijalu za izazivanje alergijskih reakcija. Iz prokaina su do 1931.godine sintetisani hloroprokain i tetrakain koji su takođe ušli u upotrebu pre svega za epiduralnu anesteziju, ali je njihova upotreba tokom godina napuštena kao i cinhokain koji je zbog toksičnosti vrlo brzo povučen sa tržišta. Prvi amidni anestetik koji je ušao u kliničku praksu sintetisali su 1944.godine Nils Löfgren i Bengt Lundquist i nazvali ga lidokain, 50 čime je razvoj lokalnih anestetika ušao u novu eru. Lidokain je vrlo brzo postao najkorišćeniji lokalni anestetik, a to je u stomatološkoj praksi i danas, pre svega zbog bezbednosti u primeni, zadovoljavajućem anestetičkom efektu i izuzetno retkim alergijskim reakcijama. Svi lokalni anestetici uvedeni u upotrebu u narednom periodu bili su amidnog tipa: 1957.godine Ekenstam i saradnici sintetišu mepivakain i bupivakain (anestetik dugog dejstva), 1960. Löfgren i Tegner razvijaju prilokain, a 1972.godine Adams i saradnici sintetišu etidokain, koji je uglavnom korišćen u Americi. 47 Iste godine publikovan je i prvi rad o artikainu. Pojedini anestetici su zbog neželjenih efekata vrlo kratko korišćeni, poput efokaina koji je izazivao degeneraciju nerava. Dalji razvoj lokalnih anestetika odvijao se u pravcu smanjenja neuro i kardiotoksičnosti, pre svega anestetika dugog dejstva. Otprilike u isto vreme (1996.godine) u praksu su uvedeni levobupivakain i ropivakain koji je prvi lokalni anestetik čijoj su kliničkoj primeni prethodile brojne toksikološke studije. pregled literature 21 4.2 FARMAKOLOGIJA LOKALNIH ANESTETIKA 4.2.1 MOLEKULARNA STRUKTURA LOKALNIH ANESTETIKA Molekularna struktura svih lokalnih anestetika sastoji se od tri komponente. Svi lokalni anestetici koji se nalaze u kliničkoj upotrebi u svojoj molekularnoj strukturi sadrže lipofilni aromatični prsten koji je povezan sa hidrofilnom amino grupom preko kratkog alkilnog središnjeg lanca (Slika 4.1). Slika 4.1 Šema hemijske strukture lokalnih anestetika52 Svaka od ovih komponenti doprinosi posebnim kliničkim svojstvima molekula lokalnog anestetika. Kako središnji lanac može da sadrži amidnu (-HNC-) ili estarsku (-CO-) vezu, svi lokalni anestetici su klasifikovani u dve grupe: amino-amidnu i amino-estersku grupu ili skraćeno na amide i estre. Najveći deo molekula lokalnog anestetika čini lipofilni prsten, aromatične strukture, izveden iz benzoeve kiseline, anilina ili tiofena (artikain). S obzirom da je i membrana nervnih ćelija lipidna sredina, ovaj deo molekula uključen je u prolazak lokalnog anestetika kroz membranu nervnih ćelija i u direktnoj je vezi sa potentnošću anestetika. Hidrofilni deo molekula je amino derivat etil alkohola ili sirćetne pregled literature 22 kiseline i najveći broj lokalnih anestetika su tercijarni amini, dok su svega par njih sekundarni amini. Ova hidrofilna grupa ima presudnu ulogu u blokadi natrijumskih kanala. 11 Lokalni anestetici kao što je benzokain, a koji ne sadrže hidrofilni deo nisu pogodni za infiltracione tehnike, već isključivo za površinsku anesteziju. Središnja veza koja određuje tip lokalnog anestetika, ima takođe ulogu u aktivnosti anestetika- ukoliko je dužina lanca između 3 i 7 ekvivalenata ugljenika izražena je anestetička aktivnost, koja naglo opada ukoliko je središnja veza duža ili kraća.12 Središnja veza takođe igra značajnu ulogu u biotransformaciji lokalnog anestetika i omogućava reverzibilnost dejstva, bez čega bi metabolizam anestetika bio veoma otežan a toksičnost veoma izražena. Lokalni anestetici po svojim hemijskim osobinama predstavljaju slabe baze, slabo rastvorljive u vodi i veoma nestabilne u kontaktu sa vazduhom. Njihova pKa se kreće u granicama od 7,5 do 10. Kao takvi oni su neupotrebljivi u kliničkoj praksi, te se za upotrebu pripremaju kao soli koje se lako rastvaraju u vodi i stabilne su u rastvoru. Najčešće se pripremaju kao soli hlorovodonične kiseline (HCl), uglavnom rastvorene u sterilnoj vodi. pH vrednost lokalnog anestetičkog rastvora iznosi između 5,0 i 6,0, osim u slučaju kada je dodat adrenalin kao vazokonstriktor, te je zbog stabilnosti takvog rastvora pH snižena na vrednost oko 3. Veliki uticaj na efikasnost lokalnog anestetika ima upravo pH vrednost rastvora kao i pH vrednost tkiva na mestu aplikacije. Acidifikacija tkiva u značajnoj meri smanjuje dejstvo lokalnog anestetika, što je iz kliničke prakse veoma poznato pri upotrebi lokalnog anestetika u inflamiranom tkivu. Pri zapaljenjskim procesima produkuju se kisele materije koje snižavaju pH inflamirane regije na vrednost 5 do 6 (pH vrednost normalnog tkiva iznosi 7,4). Ovo sniženje pH vrednosti na mestu dejstva lokalnog anestetika stvara nelagodnost (osećaj pečenja) pri ubrizgavanju kao i sporije nastupanje anestetičkog dejstva. Nasuprot tome sa alkalinizacijom (povećanjem pH vrednosti) lokalnog anestetičkog rastvora, ubrzava se nastupanje anestetičkog dejstva, povećava efikasnost dejstva i aplikaciju anestetika čini manje neprijatnom. 10 Uprkos varijacijama pH vrednosti ekstracelularnih tečnosti, pH u unutrašnjosti nerva ostaje prilično stabilna, pa je normalno funkcionisanje nerva nepromenjeno. Ipak, sposobnost lokalnog anestetika da blokira sprovođenje nervnih impulsa je značajno izmenjena promenama u ekstracelularnoj pH vrednosti. Lokalni anestetici u rastvoru nalaze se u hemijskoj ravnoteži između nejonizovane baze (RN), rastvorljive u mastima i jonizovanog oblika- katjona (RNH + ) koji je rastvorljiv u vodi: RNH + ↔ RN + H+ pregled literature 23 Relativni odnos svakog jonskog oblika u rastvoru varira u zavisinosti od pH rastvora ili okolnog tkiva. Pri nižoj pH veći deo anestetičkog rastvora je u jonizovanom obliku (RNH + > RN + H +), dok sa povećanjem pH preovladava nejonizovani oblik, (RNH+< RN + H +). Relativni odnos jonskih oblika takođe zavisi od pKa-disocijacione konstante određenog lokalnog anestetika. Pri specifičnoj pH (pKa), koncentracija nejonizovanog oblika jednaka je koncentraciji jonizovanog oblika lokalnog anestetika, a njihov odnos određen je Henderson- Hasselbalch-ovom jednačinom: log(katjonski oblik / nejonizovani oblik) = pKa- pH Dva faktora koja utiču na dejstvo lokalnog anestetika su difuzija anestetika kroz nervni omotač i vezivanje za receptore u jonskim kanalima. Nejonizovani oblik (RN), koji je liposolubilan, odgovoran je za difuziju kroz omotač nerva. Anestetički rastvori koji lakše difunduju kroz tkivo koje okružuje nerv imaju prednost u kliničkoj praksi. Lokalni anestetik sa visokom pKa ima malo molekula u nejonizovanom obliku pri tkivnoj pH vrednosti od 7,4 i njegovo anestetičko dejstvo će biti slabo usled malog broja baznih molekula koji mogu da prodru kroz nervnu membranu. Lokalni anestetik sa nižom pKa (ispod 7.5) ima veoma veliki broj lipofilnih molekula, ali će i njegovo anestetičko dejstvo biti slabo jer pri intracelularnoj pH od 7,4 samo mali broj baznih molekula će ponovo disocirati u katjonsku formu koja se vezuje za receptore. pH ekstracelularne tečnosti određuje lakoću sa kojom lokalni anesteik prodire od mesta aplikacije u aksoplazmu nervne ćelije. Intracelularna pH je stabilna i ne zavisi od ekstracelularne pH, i razlika među njima je od velikog značaja za kontrolu bola, kada su prisutni infekcija ili inflamacija. 10 U tom slučaju je teško postići adekvatnu blokadu nerva zbog odsustva molekula koji mogu da prođu nervnu membranu (RN), kao i zbog povećane apsorpcije molekula anestetika usled pojačane cirkulacije u toj regiji. pH lokalnog anestetičkog rastvora utiče i na brzinu nastupanja anestezije. Najveći broj lokalnih anestetika bez vazokonstriktora ima pH između 5,5 i 7 i kada se ubrizgaju u tkivo veliki puferski kapacitet tkivne tečnosti brzo vrati pH na mestu ubrizgavanja na normalnih 7,4. Lokalni anestetički rastvori koji sadrže vazokonstriktor imaju nižu pH vrednost, da bi se sprečila oksidacija vazokonstriktora. Iako tkivo ima veliki puferski potencijal, posle ubrizgavanja anestetika sa vazokonstriktorom, potrebno mu je više vremena da bi vratio pH tkiva na normalnu vrednost. U tom periodu lokalni anestetik ne može efektivno da deluje, što rezultuje sporijim nastupanjem dejstva lokalnog anestetika sa vazokonstriktorom u poređenju sa istim anestetikom koji ga ne sadrži.10 pregled literature 24 Posle ubrizgavanja u meko tkivo blizu nerva, lokalni anestetik za vreme ove početne faze, kreće se sa ekstraneuralnog mesta aplikacije ka nervu (kao i u ostalim pravcima). U ovom procesu difuzije, perineurijum predstavlja najveću prepreku prodiranju lokalnog anestetika. Stepen difuzije određuje nekoliko faktora od kojih je najznačajniji koncentracioni gradijent- što je veća početna koncentracija lokalnog anestetika, brža će biti difuzija molekula i brže će nastupiti anestetičko dejstvo. Lokalni anestetik dopire najpre do fascikula bližih površini nerva koji su izloženi većoj koncentraciji anestetika i najčešće su blokirani vrlo brzo posle ubrizgavanja anestetika. Fascikuli koji se nalaze bliže centralnom delu nerva izloženi su dejstvu anestetika kasnije i u manjoj koncentraciji, zbog veće razdaljine i većeg broja barijera koje anestetik prolazi. Ovo može objasniti kliničku situaciju neadekvatne pulparne anestezije, uz istovemeno prisustvo adekvatne anestezije mekih tkiva. Potpuni sprovodni blok svih nervnih vlakana perifernog nerva zahteva da je deponovana adekvatna zapremina kao i adekvatna koncentracija lokalnog anestetika. Nervna vlakna koja su bliže površini nerva imaju tendenciju da inervišu proksimalne regije (npr. molarna regija kod mandibularne anestezije), dok centralna vlakna više inervišu distalne tačke distribucije nerva (npr. centralni i lateralni sekutići kod mandibularne anestezije). Deo ubrizganog lokalnog anestetika difunduje ka i u nerv, ali ipak značajna količina difunduje od nerva, pri čemu deo anestetika biva apsorbovan u mišiće i masno tkivo, deo se rastvori u intersticijalnoj tečnosti, a jedan deo uklonjen sa mesta ubrizgavanja putem kapilara i limfom. Svi ovi procesi smanjuju koncentraciju lokalnog anestetika van nerva, ali koncentracija anestetika unutar nerva se uvećava sa napredovanjem difuzije. Ovi procesi se odvijaju sve dok se ne uspostavi ravnoteža između intra- i ekstraneuralne koncentracije lokalnog anestetičkog rastvora. Indukciono vreme se definiše kao period od deponovanja anestetičkog rastvora do potpune sprovodne blokade. Nekoliko faktora utiče na indukciono vreme svakog lokalnog anestetika: koncentracija anestetika, ph anestetičkog rastvora, difuzina konstanta anestetika i anatomske barijere nerava. Na kliničke karakteristike lokalnog anestetika utiču njegovi fizikohemijski faktori: disocijaciona konstanta (pKa), rastvorljivost u mastima, stepen vezivanja za proteine i vazoaktivnost. Od ovih faktora zavise jačina, dužina dejstva, brzina nastupanja anestetičkog dejstva, kao i toksičnost lokalnog anestetika.51 Disocijaciona konstanta (pKa) predstavlja onu vrednost pH pri kojoj je 50% anestetika u katjonskom (jonizovanom) obliku koji je rastvorljiv u vodi, a 50% u baznom pregled literature 25 (nejonizovanom) obliku koji je rastvorljiv u mastima. Od disocijacione konstante (pKa) svakog anestetika zavisi brzina nastupanja anestetičkog dejstva, koja zavisi od koncentracije molekula koji se nalaze u nejonizovanom obliku. 50 Da bi difundovali kroz ćelijsku membranu, molekuli lokalnog anestetika moraju da budu u nejonizovanom (baznom) obliku, u kojem je njihova rastvorljivost u mastima izraženija. pKa svih lokalnih anestetika koji se nalaze u kliničkoj upotrebi je veća od 7,4 (koliko je fiziološka pH tkiva), i zato je veći deo molekula anestetika kada su ubrizgani u normalno tkivo u katjonskom (jonizovanom) obliku. 52 Što je viša pKa lokalnog anestetika, manji je broj molekula koji su u liposolubilnom obliku (nejonizovan oblik), što će usporiti brzinu nastupanja anestetičkog dejstva. Dakle, lokalni anestetici sa nižom pKa imaju kraće vreme nastupanja anestetičkog dejstva u poređenju sa anesteticima sa višom pKa. Kod inflamiranog tkiva njegova pH je još niža od fiziološke (7,4) pa je koncentracija jonizovanog oblika još veća, što je jedno od objašnjenja za otežano anesteziranje inflamiranog tkiva.15 Rastvorljivost u mastima (liposolubilnost) određuje sposobnost lokalnog anestetika da difunduje kroz nervnu membranu koja je bogata mastima i dopre do ciljnih receptora. 15 Sa produženjem alifatičnog ugljeničnog lanca molekula lokalnog anestetika povećava se i liposolubilnost. 53Povećana rastvorljivost u mastima dozvoljava lokalnom anestetiku da lakše prodre kroz nervnu membranu (koja inače sadži 90% lipida).10 Ovo se odražava na povećanu potentnost lokalnog anestetika. Veći broj molekula koji su prošli nervnu membranu znači i jači anestetički efekat, zato možemo reći da rastvorljivost u mastima lokalnog anestetika određuje njegovu jačinu. Lokalni anestetici sa većom liposolubilnošću izazivaju efektniju blokadu sprovodljivosti pri manjoj koncentraciji (niža koncentracija rastvora ili manja deponovana količina) u odnosu na lokalne anestetičke rastvore koji su manje rastvorljivi u mastima. 53 Rastvorljivost u mastima određuje i da li je lokalni anestetik efikasan za površinsku anesteziju. Stepen vezivanja za protein određuje dužinu dejstva molekula lokalnog anestetika. Posle prolaska kroz omotač nerva, dolazi do ponovnog uspostavljanja ravnoteže između baznog i katjonskog oblika. U natrijumskim kanalima katjoni (RNH + ) se vezuju za receptore. Proteini čine približno 10% nervne membrane i lokalni anestetici koji imaju veći stepen vezivanja za proteine (npr. bupivakain, 95%), bolje se vezuju za proteinske receptore i imaju duže anestetičko dejstvo,10,11 od lokalnih anestetika sa manjim stepenom vezivanja za proteine (mepivakain 55%). 52 Lokalni anestetici se vezuju za plazma (albumin, α1-acid glikoprotein) i tkivne proteine. Osim stepena vezivanja za proteine lokalnog anestetika, i pregled literature 26 drugi faktori kao što su potentnost, ubrizgana doza, dodatak vazokonstriktora, vaskularizovanost tkiva i nivo metabolizma utiču na dužinu anestetičkog dejstva. Pored dužine dejstva, veliki klinički značaj ima i brzina kojom se molekuli lokalnog anestetika uklanjaju sa njihovih ciljnih receptora. 15 Stepen vezivanja za proteine može da varira, povećavajući se pri traumi, većim hirurškim intervencijama, hroničnom zapaljenju, kanceru i uremiji, 54 i suprotno, opada za vreme trudnoće, kod novorođenčadi i upotrebe kontraceptiva. Sa sistemskom apsorpcijom lokalnih anestetika, njihov nivo u plazmi se polako povećava. U slučaju akcidentalnog intravenskog ubrizgavanja lokalnog anestetika, može doći do naglog porasta nivoa u plazmi, što može izazvati teži oblik toksičnosti kardiovaskularnog i centralnog nervnog sistema. 15 Vazoaktivnost utiče na potentnost lokalnog anestetika i dužinu anestetičkog dejstva. Većina lokalnih anestetika ispoljava bifazni efekat na krvne sudove sa vazokonstrikcijom pri veoma niskim koncentracijama i vazodilatacijom pri koncentracijama koje se klinički koriste. 15 Svi lokalni anestetici sa izuzetkom kokaina i ropivakaina 12,53 izazivaju vazodilataciju na mestu aplikacije. Vazokonstriktorni efekat ropivakaina je izraženiji pri manjim koncentracijama, što može spanjiti potrebu za dodavanjem vazokonstriktora.55-57 4.2.2 STEREOHEMIJA LOKALNIH ANESTETIKA Napredak u razvoju novih lokalnih anestetika dugog dejstva iz amidne grupe zasnovan je na činjenici da većina molekula lokalnih anestetika ima hiralni centar koji je određen postojanjem atoma ugljenika povezanog sa četiri različita molekula. Ovi trodimenzionalni stereoizomeri imaju identičnu hemijski sastav, ali se razlikuju u prostornoj orijentaciji. 58 Istraživanja usmerena ka mogućim etiološkim mehanizmima kardiotoksičnosti izazvane lokalnim anesteticima, ukazala su dalevorotatorni izomer (S-) ima manji potencijal za izazivanje sistemske toksičnosti u poređenju sa dekstrorotatornim izomerom (R+) lokalnog anestetika. 60-63 Ovo opažanje dovelo je do razvoja pojedinačnih stereoizomera, levobupivakaina i ropivakaina, koji je i prvi uveden u kliničku upotrebu 1996. godine. Zbog svoje trodimenzionalne strukture molekuli lokalnih anestetika mogu posedovati stereospecifičnost, sa dva molekula enantiomera koji mogu postojati u dve različite prostorne konfiguracije, kao leva i desna rukavica. Od amidnih lokalnih anestetika koji su najčešće u upotrebi samo lidokain nije 'hiralan' već egzistira kao jedan strukturni entitet na pregled literature 27 molekularnom nivou. Termin hiralnost se koristi u opisivanju enantiomera. Prilokain, mepivakain, i bupivakain poseduju 'asimetrični' atom ugljenika, te se pri klasičnim proizvodnim postupcima u rastvoru nalaze podjednake količine 'S' i 'R' izomera. Jedino se ropivakain i levobupivakain ('S' izomer bupivakaina) proizvode kao ''čisti'' 'S' izomeri. Hemijski, hiralni sastav je onaj koji sadrži bar jedan tetra koordinisan atom ugljenika (ili sumpora) za koji su vezana četiri različita atoma ili hemijske grupe. Ako molekul sadrži jedan takav ''asimetričan'' atom ugljenika, moguća su dva različita prostorna uređenja, svaki kao lik u ogledalu drugom. 64 (slika 4.2) Slika 4.2 Molekularna struktura levobupivakaina i dekstrobupivakaina. Zvezdicom je označen asimetričan atom ugljenika58 Ovi ''stereo-izomeri'' su molekuli sa identičnim sastavom i hemijskim osobinama, ali njihova različita prostorna orijentacija znači da se ne poklapaju kada su jedan naspram drugog. Par takvih stereo-izomera se naziva enantiomeri, i svaki rotira polarizovanu svetlost jednakom jačinom, ali u suprotnom smeru.Prema važećoj nomenklaturi označavaju se sa 'S' (sinister= levo) i 'R' (rectus= desno), a u odnosu kako rotiraju polarizovanu svetlost obeležavaju se sa ''+'' (u smeru kazaljke na satu) i ''-''. Kada sastav sadrži ekvimolekularne količine dva enantiomera označava se kao 'racemat' ili 'racemska' smesa, a većina lokalnih anestetika se kao takvi nalaze na tržištu (osim levobupivakaina i ropivakaina). Enantiomeri imaju identične fiziko-hemijske osobine, pa tako imaju i istu pKa i liposolubilnost. 64 Ipak, razlikuju se kvantitativno i kvalitativno u odnosu na farmakokinetičke i farmakodinamske osobine, usled pregled literature 28 stereoselektivnih interakcija na molekularnom mestu dejstva leka. R- i S-enantiomeri lokalnih anestetika imaju različiti afinitet za različite jonske kanale natrijuma, kalijuma i kalcijuma, što za rezultat ima značajno manju toksičnost S-enantiomera za kardiovaskularni i centralni nervni sistem. 65 Oba enantiomera bupivakaina mogu izazvati ozbiljnu KV i CNS toksičnost, ali je toksični potencijal R-bupivakaina veći nego S-bupivakaina.66Lokalni anestetici sa S- konfiguracijom imaju znatne praktične prednosti, a ropivakain je uveden u kliničku upotrebu upravo zbog poboljšane sigurnosti.67 4.2.3 FARMAKOKINETIKA LOKALNIH ANESTETIKA Apsorpcija lokalnih anestetika Kada se ubrizgaju u meko tkivo, lokalni anestetici ispoljavaju farmakološko dejstvo na okolne krvne sudove. Svi lokalni anestetici imaju određen stepen vazoaktivnosti, pri čemu najveći broj njih izaziva vazodilataciju u većoj ili manjoj meri, dok pojedini mogu izazvati vazokonstrikciju. 10 U manjem stepenu, vazoaktivnost lokalnog anestetika može zavisiti od koncentracije anestetičkog rastvora.68 Klinički značaj vazodilatacije se ogleda u brzini apsorpcije lokalnog anestetika u krvotok, što smanjuje njegovo anestetičko dejstvo, ali povećava njegovu koncentraciju u krvi što može dovesti do neželjenih efekata. Brzina kojom se lokalni anestetik apsorbuje u krvotok varira u zavisnosti i od načina primene. Posle unošenja lokalnog anestetika oralnim putem, oni se (osim kokaina) vrlo malo ili se uopšte ne apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta. Uz to, najveći broj lokalnih anestetika (posebno lidokain) podleže značajnom hepatičkom efektu prvog prolaza posle oralne primene, do koga dolazi posle apsorpcije anestetika iz gastrointestinalnog trakta u enterohepatičku cirkulaciju, pri čemu se približno 72% od doze lidokaina koja dospe u jetru transformiše u neaktivne metabolite. 69 Ovo je posebno otežalo primenu lidokaina kao antiaritmika oralnim putem. Posle primene na mukoznim membranama, lokalni anestetik se apsorbuje različitom brzinom u zavisnosti od mesta primene: sa trahealne mukoze apsorpcija je brza (skoro kao posle intravenske primene), sa faringealne mukoze je sporija, dok je sa ezofagealne ili mukoze bešike apsorpcija još sporija. Aplikovani na intaktnu kožu, lokalni anestetici ne ispoljavaju svoje dejstvo osim ako koža nije oštećena (opekotine, povrede). U poslednjih 20 godina na tržištu se nalazi EMLA (eutetic mixture of local anesthetics), 5% krema koji sadrži jednake količine lidokaina i prilokaina, koja može obezbediti površinsku anesteziju na intaktnoj koži pregled literature 29 u određenoj meri. Prvenstveno se koristi kod pedijatrijskih pacijenata pri venepunkciji, vakcinaciji, uklanjanju sutura, lumbarnoj punkciji, kod manjih ginekoloških, uroloških, dermatoloških intervencija. Takođe je korišćen i intraoralno.70,71 Brzina apsorpcije lokalnog anestetika posle ubrizgavanja (subkutano, intramuskularno ili intravenski) zavisi od vaskularizovanosti mesta gde je ubrizgan, kao i od njegove vazoaktivnosti. Intravensko ubrizgavanje lokalnog anestetika dovodi do najbržeg porasta koncentracije u krvi i koristi se u lečenju ventrikularne aritmije. Brzo ubrizgavanje lokalnog anestetika intravenski može izazvati ozbiljne toksične reakcije. Distribucija lokalnih anestetika Sa apsorpcijom u krvotok, lokalni anestetik se distribuira do svih tkiva, prevashodno do dobro prokrvljenih organa i regija kao što su mozak, bubrezi, srce, pluća, glava, a zatim i u manje prokrvljena tkiva kao što su koža, skeletni mišići i masno tkivo.15 Nivo lokalnog anestetika u krvi zavisi od sledećih faktora10: brzina apsorpcije anestetika u kardiovaskularni sistem, brzina distribucije anestetika u tkiva (brža kod zdravih osoba) i eliminacije anestetika kroz metabolizam i ekskreciju. Brzina kojom se lokalni anestetik uklanja iz cirkulacije opisuje se kao eliminacioni poluživot anestetika. To je vreme koje je potrebno da se nivo lokalnog anestetika u krvi smanji za 50%. Svi lokalni anestetici prolaze moždanu barijeru, kao i placentu i ulaze u cirkulaciju fetusa. Estarski lokalni anestetici usled brze hidrolize u krvi ne prolaze placentu u velikoj meri, dok se amidni anestetici značajno razlikujuju u brzini prolaska kroz placentu i stepenu fetalne retencije. 15 Povećano vezivanje za proteine kod majke, smanjuje količinu lokalnog anestetika koja difunduje kroz placentu. Prisustvo lokalnih anestetika je takođe detektovano i u mleku porodilje.72 Metabolizam lokalnih anestetika Postoji značajna razlika u metabolizmu estarskih i amidnih lokalnih anestetika. Estarski lokalni anestetici podležu hidrolizi u plazmi od strane nespecifičnih esteraza, uglavnom pseudoholinesteraze. Naravno, i među anesteticima estarske grupe postoje razlike u brzini hidrolize- tetrakain se 16 puta sporije hidrolizuje od hloroprokaina, od čega zavisi i njihova toksičnost.10 Metaboliti nemaju anestetičko dejstvo, ali pojedini (p-aminobenzoeva kiselina, PABA) mogu biti alergeni. Kod pacijenata sa atipičnom pseudoholinesterazom postoji povećani rizik od razvoja toksičnih efekata usled produženog prisustva veće koncentracije lokalnog anestetika u krvi. Među estarskim anesteticima, kokain je izuzetak jer se metaboliše u jetri, a njegovi metaboliti su prisutni u urinu i 24-36 h posle primene.15 pregled literature 30 Amidni lokalni anestetici imaju kompleksniji metabolizam u poređenju sa estarskim anesteticima. Najveći deo metabolizma amidnih lokalnih anestetika odvija se u jetri, a u manjem procentu (1-6%) se odvija preko bubrega i eventualno pluća. U jetri podležu kompleksnom procesu biotransformacije od strane mikrozomalnih enzima (CYP450), koji je praćen renalnom ekskrecijom. Faza I uključuje hidroksilaciju, N-dealkilaciju i metilaciju, a nastavlja se fazom II u kojoj se metaboliti vezuju za amino kiselinama u manje aktivne i neaktivne metabolite. 15 Brzina metabolizma umnogome zavisi od protoka krvi kroz jetru, a razlikuje se između pojedinih lokalnih anestetika, pri čemu je metabolizam prilokaina i etidokaina najbrži, srednje brzine kod lidokaina i mepivakaina, a najsporiji je kod ropivakaina i bupivakaina. 15 Pacijenti kod kojih je hepatični protok krvi manji nego uobičajeno (hipotenzija, kongestivna bolest srca) kao i sa lošom funkcijom jetre (ciroza), izloženi su povećanom riziku od toksičnosti usled sporijeg metabolizma. Metaboliti pojedinih lokalnih anestetika amidne grupe mogu imati značajnu kliničku aktivnost u slučaju njihove akumulacije u krvi, što je moguće kod bubrežnih i srčanih bolesnika ili produžene primene anestetika. Jedan od primera farmakološki aktivnih metabolita je povremeno ispoljavanje sedativnog efekta posle aplikacije lidokaina, koji sam ne izaziva sedaciju, ali se smatra da su uzročnici njegovi metaboliti monoetilglicinksilidid i glicinksilidid.73 Ekskrecija Ekskrecija obe vrste lokalnih anestetika i njihovih metabolita primarno se odvija putem bubrega. U određenom procentu, u urinu se može naći nepromenjen anestetik. Kod estarskih lokalnih anestetika ovaj procenat je mali jer oni skoro u potpunosti podležu hidrolizi u plazmi (prokain se nalazi u urinu u nepromenjenom obliku u količini od 2%). Zbog složenijeg metabolizma, amidni lokalni anestetici se nalaze nepromenjeni u urinu u nešto većem procentu nego estri (lidokain oko 3%). Prestanak dejstva lokalnog anestetika Prestanak nervne blokade izazvane lokalnim anestetikom odvija se putem istih difuzionih obrazaca, samo u obrnutom smeru. Ekstraneuralna koncentracija lokalnog anestetika stalno opada putem njegove difuzije, disperzije i apsorpcije, dok intraneuralna koncentracija lokalnog anestetika ostaje relativno stabilna. Pošto intraneuralna koncentracija nadmaši ekstraneuralnu koncentraciju lokalnog anestetika, njegovi molekuli počinju da difunduju van nerva. Lokalni anestetik najpre napušta fascikule bliže omotaču od onih u jezgru. Oporavak od blok anestezije javlja se prvo u proksimalno inervisanim regiijama pregled literature 31 (npr.treći molari pre centralnih sekutića). Koncentracija lokalnog anestetika postepeno opada u središnjim vlaknima. Prestanak anestezije je obično sporiji proces nego nastupanje anestezije, jer je lokalni anestetik vezan za receptore u natrijumskim kanalima i oslobađa se sporije nego što je apsorbovan. Tahifilaksa Relativno često se u toku stomatoloških, a posebno oralnohirurških intervencija, javlja potreba da se zbog dužine intervencije ponovo ubrizga lokalni anestetik. Najčešće, ponovljeno ubrizgavanje anestetika dovodi do brzog uspostavljanja duboke anestezije, pošto je određena količina lokalnog anestetika još uvek prisutna u samom nervu. Međutim, u pojedinim situacijama posle ponovnog ubrizgavanja anestetika ne dolazi do adekvatne anesteziranosti. U tim situacijama dešava se proces poznat kao tahifilaksa. Tahifilaksa se definiše kao povećana tolerantnost na lek koji se primenjuje više puta.10 Veća je verovatnoća da će se razviti ukoliko je uspostavljena funkcija nerva pre ponovljenog ubrizgavanja anestetika. Do pojave tahifilakse dolazi najverovatnije usled sledećih faktora: razvoja edema, lokalizovanog krvarenja, stvaranja ugruška, transudacije, hipernatremije i smanjene vrednosti pH tkiva. 74 4.2.4 NAČIN I MESTO DELOVANJA LOKALNIH ANESTETIKA Lokalni anestetici mogu ometati proces ekscitacije u nervnoj membrani na jedan od sledećih načina:10 - menjanjem baznog potencijala mirovanja nervne membrane - menjanjem početnog potencijala - smanjenjem brzine depolarizacije - produžavanjem repolarizacije Primarni efekti lokalnih anestetika ispoljavaju se za vreme faze depoloarizacije akcionog potencijala 75 Ovi efekti uključuju smanjenje brzine depolarizacije, posebno u fazi spore depolarizacije, zbog čega ćelijska depolarizacija nije dovoljna da smanji membranski potencijal nervnih vlakana do praga stimulacije, pa ne dolazi do razvijanja akcionog potencijala. Pritom nema pratećih promena u brzini repolarizacije. pregled literature 32 Lokalni anestetici ispoljavaju svoje farmakološko dejstvo na nervnoj membrani. U prošlosti je publikovano više teorija koje su pokušale da objasne mehanizam dejstva lokalnih anestetika. Neke od njih, kao što su acetilholinska teorija (u kojoj se tvrdilo da je acetilholin umešan u sprovodljivost duž tela neurona76), teorija uklanjanja kalcijuma (nervna blokada je izazvana uklanjanjem kalcijuma sa mesta na membrani koja kontrolišu permeabilnost natrijuma 77) i teorija površinskog naboja (lokalni anestetici menjaju električni potencijal površine membrane78), vremenom su odbačene. Danas su aktuelne dve teorije, teorija ekspanzije membrane i teorija specifičnih receptora, koja ima širu podršku u stručnoj literaturi. Teorija ekspanzije membrane polazi od stanovišta da molekuli lokalnog anestetika difunduju na hidrofobnim regionima ekcitabilne membrane, izazivajući opšti poremećaj u strukturi membrane, šireći određene regione membrane i tako sprečavaju povećanje permeabilnosti natrijumovih jona. 79,80 Lokalni anestetici koji su izraženo liposolubilni lako prolaze lipidni deo ćelijske membrane, dovodeći do promena u konfiguraciji lipoproteinskog matriksa nervne membrane, što rezultuje smanjenjem dijametra natrijumskih kanala i inhibicije i provodljivosti natrijuma i ekscitacije neurona. 10 Utvrđeno je da se nervna membrana širi i postaje fluidnija kada je izložena dejstvu lokalnog anestetika, ali nema dokaza da je nervna provodljivost u potpunosti blokirana samim širenjem membrane. Teorija specifičnih receptora, koja je najšire prihvaćena, predlaže da lokalni anestetici deluju vezivanjem za specifične receptore na natrijumskim kanalima.81 Dejstvo anestetika je direktno, a ne putem promena u opštim svojstvima ćelijske membrane. Biohemijske i fiziološke studije ukazuju da specifična receptorska mesta postoje i na spoljašnjoj i na unutrašnjoj površini natrijumskih kanala.82,83 Kada lokalni anestetik zauzme receptore, smanjuje se permeabilnost natrijumskih kanala i nastaje prekid sprovodljivosti nerva. Lokalni anestetici su klasifikovani na osnovu njihove sposobnosti da reaguju na specifičnim receptorima u natrijumskim kanalima. Postoji bar četiri mesta u natrijumskim kanalima na kojima anestetici mogu uticati na nervnu sprovodljivost: unutar natrijumskih kanala (tercijarni amini lokalni anestetici), na spoljašnjoj površini natrijumskih kanala (tetrodotoksin, saksitoksin), na aktivacionim i neaktivacionim kapijama (otrov škorpije).10 Takman je 1975 godine podelio lokalne anestetike na 4 klase po mogućem mehanizmu dejstva: 84 pregled literature 33 A klasa obuhvata one koji deluju na spoljašnjem otvoru natrijumskog kanala. U ovoj grupi nema lokalnih anestetika koji se klinički primenjuju. Na ovaj način deluju prirodni toksini tetrodotoksin i saksitoksin. B klasa obuhvata one supstance koje deluju na aksoplazmičnom (unutrašnjem) kraju natrijumskih kanala. Nema čistih predstavnika B klase u kliničkoj upotrebi. C klasa obuhvata supstance koje deluju fizičkohemijskim mehanizmom – inkorporacijom anestetika u nervnu membranu, što dovodi do poremećaja u strukturi membrane sa povećanjem zapremine membrane i fizičke kompresije natrijumskih otvora. Ova teorija je poznata kao teorija ekspanzije membrane ili teorija kritičnog volumena, i primenljiva je do izvesnog stepena na sve najčešće korišćene anestetike, ali je glavni mehanizam dejstva za benzokain i prokain. BC klasu čine oni lokalni anestetici koji deluju i na receptor na aksoplazmičnom kraju natrijumskog kanala i fiziko-hemijskim mehanizmom na nervnu membranu. Prema ovoj teoriji manji deo anestetičkog dejstva je usled inkorporacije molekula lokalnog anestetika u nervnu membranu i sledstvene ekspanzije membrane. Ostatak molekula lokalnog anestetika u nejonizovanom obliku prolazi kroz natrijumske kanale. Na aksoplazmičnom kraju kanala prelaze u katjonski oblik, koji svojim pripajanjem za otvor sprečavaju prolaz natrijuma i tako sprečavaju transmisiju nervnih impulsa. Na ovaj način deluje većina lokalnih anestetika koji se klinički upotrebljavaju. Kod mijelinskih nervnih vlakana jedino mesto na kome molekuli lokalnog anestetika imaju pristup nervnoj membrani su Ranvijerova suženja, gde se natrijumski kanali nalaze u velikom broju. Izmene jona do kojih dolazi za vreme sprovođenja impulsa takođe se javljaju jedino na suženjima. Zbog mogućnosti da impuls preskoči ili zaobiđe jedan ili dva blokirana suženja i nastavi put, neophodno je da je bar dva ili tri susedna suženja budu blokirana.10 Gustina natrijumskih kanala se razlikuje kod nemijelinskih i mijelinskih nervnih vlakana: kod malih nemijelinskih vlakana iznosi oko 35/μm2, dok na Ranvijerovim suženjima može biti i do 20.000/μm2. Zbog toga su mijelinska vlakna prijemčivija za blokadu od nemijelinskih vlakana, jer blokada dva suženja povećava verovatnoću prekida impulsa, a blokada tri ili više suženja dovodi do skoro sigurnog prekida prenošenja nervnih impulsa. Kod nemijelinskih nervnih vlakana blokada impulsa povećava se sa dužinom vlakna izloženog dejstvu lokalnog anestetika. 85 pregled literature 34 Primarno dejstvo lokalnih anestetika u izazivanju blokade sprovodljivosti je smanjenje permeabilnosti jonskih kanala za natrijumove jone (Na + ). Lokalni anestetici selektivno inhibiraju permeabilnost natrijuma, čija je vrednost uobičajeno 5-6 puta veća od minimalne vrednosti neophodne za sprovođenje impulsa.10 Lokalni anestetici blokiraju nervnu sprovodljivost reverzibilnim vezivanjem za D4-S6 deo α-podjedinice voltažno zavisnih natrijumskih kanala u nervnoj membrani. 15 Oni smanjuju i brzinu pojave akcionog potencijala i njegovu sprovodnu brzinu. Lokalni anestetici takođe izazivaju veoma blago smanjenje provodljivosti kalijuma kroz nervnu membranu. Za jone kalcijuma (Ca ++ ) koji se nalaze vezani unutar ćelijske membrane se smatra da imaju regulatornu ulogu u kretanju natrijumovih jona kroz nervnu membranu. Oslobađanje jona kalcijuma sa receptora u jonskim kanalima, može biti primarni faktor koji je odgovoran za povećanu permeabilnost nervne membrane za natrijum. 12 Ovo predstavlja prvi korak u depolarizaciji nervne membrane. Molekuli lokalnih anestetika mogu delovati kompetitivnim antagonizmom sa kalcijumom na nekim mestima na nervnoj membrani. 10 Po dosadašnjem shvatanju mehanizam dejstva lokalnih anestetika bi se odvijao na sledeći način: Izmeštanje jona kalcijuma iz receptora u natrijumskim kanalima → vezivanje molekula lokalnog anestetika za te receptore → blokada natrijumskih kanala → opadanje provodljivosti natrijuma → smanjenje brzine depolarizacije → nemogućnost dostizanja praga stimulacije → izostanak razvitka propagiranog akcionog potencijala→ blokada provodljivosti Mehanizam pri kome joni natrijuma ulaze u aksoplazmu nerva, time izazivajući akcioni potencijal, je izmenjen dejstvom lokalnih anestetika. Nervna membrana ostaje u polarizovanom stanju jer ne dolazi do pokretanja jona i razvoja akcionog potencijala. Električni potencijal membrane ostaje nepromenjen, pa ne dolazi do širenja impulsa. Kada lokalni anestetik dospe u natrijumske kanale dolazi do prekida nervne aktivnosti i blokade sprovodljivosti. Da bi ova blokada bila efikasna, 75 % natrijumskih kanala treba da bude inaktivisano. 85 Natrijumski kanali se nalaze u aktivnom-otvorenom, neaktivinom-zatvorenom i stanju mirovanja (zatvorenom) za vreme različitih faza akcionog potencijala. U aktivnom (otvorenom) stanju natrijumski kanali su u stanju da prenose impulse. 86 Lokalni anestetici se pregled literature 35 vezuju za otvorene kanale i prevode ih u neaktivno ili zatvoreno stanje.Brzina ulaska i izlaska molekula lokalnog anestetika je specifična za svaki lokalni anestetik. Lokalni anestetici intermedijarnog dejstva (lidokain, mepivakain) imaju profil ˝brzo unutra- brzo napolje˝ (fast-in fast-out), dok anestetici dugog dejstva (bupivakain) imaju profil dejstva ˝brzo unutra- sporo napolje˝ (fast-in slow-out).85 4.3 POŽELJNE OSOBINE LOKALNIH ANESTETIKA Lokalna anestezija se definiše kao gubitak osećaja u ograničenoj regiji tela, izazvan depresijom ekscitacije na nervnim završetcima ili inhibicijom provodljivosti u perifernim nervima. 87 Postoji više načina da se izazove lokalna anestezija: mehanička trauma, niska temperatura, anoksija, hemijska iritacija, neurolitični agensi (alkohol, fenol) ili lokalnih anestetika. U kliničkoj praksi se koriste samo one supstance ili metode koje izazivaju prolazno i potpuno reverzibilno stanje anestezije. Osobine koje bi trebalo da poseduje lokalni anestetik su: 10 1. Da ne izaziva iritaciju tkiva u koje je ubrizgan 2. Da ne izaziva permanentnu promenu nervnih struktura 3. Da ima malu sistemsku toksičnost 4. Da je efikasan i pri infiltraciji i pri površinskoj anesteziji 5. Početak anestetičkog dejstva treba da nastupa brzo 6. Dužina anestetičkog dejstva treba da je dovoljno duga da dozvoli obavljanje intervencije, ali da ne zahteva produžen oporavak 7. Potentnost anestetika treba da je dovoljna da izazove kompletnu anesteziju bez upotrebe štetnih koncentracija 8. Da ne izaziva alergijske reakcije 9. Da je stabilan u rastvoru i da se brzo biotransformiše u organizmu 10. Da je sterilan ili da ga je moguće strerilisati pregled literature 36 4.4 KLINIČKI PARAMETRI ANESTETIČKOG DEJSTVA LOKALNIH ANESTETIKA Osnovni parametri anestetičkog dejstva na osnovu kojih se mogu međusobno komparirati lokalni anestetici su: frekvencija anestezije, latentni period, širina anestetičkog polja, intenzitet anestezije i trajanje anestezije; 88 Frekvencija anestezije predstavlja učestalost nastupanja potpune anestezije i određuje se na osnovu odnosa broja slučajeva u kojima je postignuta anestezija i ukupnog broja tretiranih slučajeva Latentni period je vreme koje protekne od momenta aplikacije anestetičkog rastvora do pojave prvih simptoma anestezije. Širina anestetičkog polja predstavlja prostranstvo anestezije tkiva postignute aplikacijom anestetičkog rastvora. Intenzitet anestezije osnovna je mera potencije lokalnog anestetika, koja predstavlja specifičnu sposobnost anestetičkog sredstva da onemogući prenošenje nervnih impulsa. Zavisi ne samo od objektivnih znakova anestezije, već i od subjektivne procene ispitanika, te je parametar koji je najteže tačno proceniti. Trajanje anestezije označava vreme od momenta nastanka do momenta prestanka anestezije. Selekcija lokalnog anestetika pri izvođenju stomatološke intervencije treba da se bazira na četiri kriterijuma:89 - dužina intervencije - potreba za hemostazom - potreba za postoperativnom kontrolom bola - kontraindikacije u odnosu na pojedine lokalne anestetike i vazokonstriktore pregled literature 37 4.5 VRSTE LOKALNIH ANESTETIKA Kao što je već prethodno spomenuto, lokalne anestetike koji su bili ili još uvek se nalaze u kliničkoj upotrebi možemo prema njihovom hemijskom sastavu podeliti na estarske i amidne lokalne anestetike. Estarski lokalni anestetici se danas veoma retko koriste, pre svega za površinsku primenu, dok je njihova upotreba u stomatologiji napuštena. Danas se na tržištu nalaze samo lokalni anestetici amidnog tipa, koji u odnosu na estarske imaju veću anestetičku efikasnost i manji rizik od izazivanja alergijskih reakcija. Prikaz najznačajnijih estarskih anestetika ovde je dat iz istorijskih razloga. 4.5.1 LOKALNI ANESTETICI ESTARSKE GRUPE Kokain Kokain (2-β-carbomethyoxy-3-β-benzoxytropan) je estar benzoeve kiseline, prirodnog porekla, koji se nalazi u lišću biljaka Eritroxylon coca i Eritroxylon truxillense. To je bezbojno kristalno jedinjenje, rastvorljivo u većini organskih rastvarača, dok se u vodi slabo rastvara. pKa kokaina iznosi 8,5. Njegovo anestetičko dejstvo sporo nastupa i kratko traje, a od ostalih lokalnih anestetika se izdvaja izraženim vazokonstriktornim dejstvom. Kokain blokira ponovno presinaptičko vezivanje noradrenalina (norepinefrina) i dopamina, što povećava njihovu koncentraciju na sinapsama.90 Ovo za posledicu ima hipertenziju, tahikardiju, aritmiju i ishemiju miokarda. Najteži toksični efekti kokaina na kardiovaskularni sistem mogući su i kod mladih i potpuno zdravih pacijenata. Njegovo dejstvo na CNS je u početku stimulativno, sa ekscitacijama, tremorom i euforijom, što kasnije prelazi u disforiju i konfuziju. Toksičnost kokaina je povećana zbog sporijeg metabolizma u odnosu na druge lokalne anestetike. 15 Maksimalna doza je 3mg/kg, odnosno do maksimalnih 200mg, mada su teške toksične reakcije moguće i pri vrlo malim dozama.12 Zbog izraženih toksičnih efekata kao i zbog stvaranja zavisnosti, upotreba kokaina je vrlo brzo napuštena. Danas se još ponegde koristi kao površinski anestetik, pre svega endonazalno, u obliku kokain hidrohlorida kao 1%, 4% i eventualno 10% rastvor. pregled literature 38 Prokain Prokain (2-dietil-4-aminoetil-p-aminobenzoat) je prvi sintetisani lokalni anestetik za infiltracionu anesteziju koji je ušao u kliničku upotrebu. Sintetisao ga je Alfred Einhorn 1904. godine, kao zamenu za kokain. Prvobitno nazvan novokain, postao je sinonim za lokalnu anesteziju i našao široku kliničku primenu, pre svega zbog izrazito manje toksičnosti u odnosu na kokain. 15 Anestetička svojstva prokaina su sporo nastupanje anestezije (zadovoljavajuća anestezija postiže se tek nakon 5-15 minuta), kratkotrajan anestetički efekat i slaba potentnost. pKa prokaina iznosi 9,1, pH rastvora kreće u granicama 5,0-6,5 dok je u rastvoru sa vazokonstriktorom 3,5-5,5. Zbog vrlo kratkog poluživota, prokain ima malu toksičnost. Maksimalna preporučena doza za periferne nervne blokove iznosi 1000mg.11 Prokain izaziva na mestu primene najveći vazodilatatorni efekat od svih lokalnih anetstetika koji su bili ili su još uvek u upotrebi. Zbog toga se koristi za lečenje arteriospazma izazvanog akcidentalnim intravenskim ubrizgavanjem lekova. Metaboliše se brzo u krvi putem pseudoholinesteraze, a izlučuje se putem urina u najvećoj meri (90%) kao paraaminobenzoeva kiselina (PABA). 11 U odnosu na lokalne anestetike amidnog tipa, prokain znatno češće izaziva alergijske reakcije, što je posledica prisustva paraamino grupe u benzoevom prstenu. Zbog slabe resorpcije sa sluzokože nije pogodan za površinsku anesteziju. Za stomatološku primenu korišćen je u koncentracijama 2% i 4%. Na severnoameričkom tržištu korišćen je u stomatologiji i u kombinaciji sa propoksikainom (0,4% propoxycaine/ 2%procaine). Propoksikain je takođe lokalni anestetik estarskog tipa, razvijen 1952.godine (Clinton i Laskowski), ali zbog svoje visoke toksičnosti nikada nije korišćen kao samostalan anestetik, već isključivo kao dodatak prokainu u cilju poboljšanja anestetičkih svojstava.91 Prokain se zbog izraženih nedostataka u odnosu na amidne lokalne anestetike više ne koristi za primenu u stomatologiji. Na tržištu se nalazio pod različitim zaštićenim imenima (Novocain, Neocain, Procain-Dentasil i dr.). Hloroprokain Hloroprokain (2-dietilaminoetil-4-2-hlorobenzoat) je sintetisan 1952.godine kao zamena za prokain, čiji je derivat, a od koga je rastvorljiviji u mastima i potentniji.11 Klinički se odlikuje brzim nastupanjem anestetičkog dejstva i kratkim trajanjem anestezije. Polu-život hloroprokaina u plazmi je kratak, te je i toksičnost srazmerno mala. pKa hloroprokaina iznosi 9,0 a pH pripremljenog anestetičkog rastvora 2,5-4,0. Toksična doza hloroprokaina se kreće pregled literature 39 od 800-1000mg. 92 Hloroprokain je korišćen za epiduralnu anesteziju i periferne blokove. Neželjeni efekti koji su se javljali prilikom primene ovog anestetika za epiduralnu anesteziju, pripisani su antioksidansu metabisulfitu, kao i kasnije dodavanoj EDTA. 15 Najpoznatije zaštićeno ime hloroprokaina je Nesacaine. Tetrakain Tetrakain je estarski lokalni anestetik, derivat prokaina, uveden u kliničku praksu 1932.godine. Odlikuje se sporijim nastupanjem anestetičkog dejstva i znatno dužim (60-180 min.) anestetičkim efektom u odnosu na prokain. On je najpotentniji (5 puta u odnosu na kokain) i lokalni anestetik sa najdužim dejstvom među estarskim anesteticima.12 pKa tetrakaina iznosi 8,6 a pH anestetičkog rastvora se kreće između 4,5 i 6,5. Zbog znatno sporijeg metabolizma u odnosu na druge estarske anestetike, tetrakain se odlikuje izraženijom sistemskom toksičnošću.11 Toksična doza iznosi maksimalnih 120mg. Za infiltracione tehnike se zato koristio u niskim koncentracijama (0,15%), dok je u savremenoj kliničkoj praksi njegova upotreba ograničena isključivo na površinsku anesteziju zbog dobre penetracije u tkiva u koncentracijama najčešće od 0,5-2% do maksimalno 4%. Zbog brze resorpcije sa mukozne membrane postoji rizik od povećane toksičnosti tetrakaina. Na tržištu se nalazi pod zaštićenim imenima Gingicaine, Pontocaine, Amethocaine. Benzokain Benzokain (etil p-aminobenzoat) je derivat prokaina koji ne sadrži amino grupu na kraju alifatičnog lanca. On je sekundarni amin za razliku od ostalih lokalnih anestetika za kliničku upotrebu koji su tercijarni amini.91 Benzokain je veoma slabo rastvorljiv u vodi, te je pogodan samo za površinsku primenu. Zbog spore resorpcije sa mesta primene, njegova toksičnost je mala i moguće ga je koristiti na ulcerisanoj površini ili direktno na rani. pKa benzokaina iznosi 3,5 a pH preparata između 4,5 i 6,0. Procenjena toksična doza se kreće između 200-300mg. Preterana upotreba benzokaina kod dece može izazvati methemoglobinemiju. 91 Na tržištu je kao samostalan ili u kombinaciji sa drugim površinskim lokalnim anesteticima, pod različitim zaštićenim imenima (Americaine, Cetacaine, Contralgin). pregled literature 40 4.5.2 LOKALNI ANESTETICI AMIDNE GRUPE Lokalni anestetici amidne grupe danas nalaze široku primenu u stomatologiji kao i u svim hirurškim granama medicine. Zbog svojih mnogobrojnih prednosti oni su u potpunosti potisnuli estarske lokalne anestetike iz kliničke prakse. Prema dužini dejstva mogu se podeliti na lokalne anestetike kratkog dejstva, srednje dužine dejstva i lokalne anestetike dugog dejstva. 4.5.2.1 LOKALNI ANESTETICI KRATKOG DEJSTVA I SREDNJE DUŽINE DEJSTVA Lidokain Lidokain (2-dietilamino-2’,6-acetoxylidid hidrohlorid) je prvi sintetisani lokalni anestetik amidne grupe koji je ušao u kliničku upotrebu. Sintetisao ga je 1943.godine švedski naučnik Nils Löfgren, a u kliničku praksu uveden je 1948.godine. Lidokain se odlikuje brzim nastupanjem i zadovoljavajućom dužinom anestetičkog dejstva, niskim potencijalom toksičnosti i izazivanja alergijskih reakcija. Prave alergijske reakcije na lidokain su ekstremno retke, mada su moguće. Zbog tih svojih osobina, koje ga približavaju idealnom lokalnom anestetiku, lidokain je vrlo brzo postao najkorišćeniji lokalni anestetik kako u stomatologiji, tako i u medicini. Lidokain danas predstavlja „zlatni standard“ prema kome se upoređuju novosintetisani lokalni anestetici.91 Lidokain ima pKa vrednost 7,7 a pH rastvora varira između 5,0 i 6,5 u čistom rastvoru, odnosno 2,0-3,5 u rastvoru sa vazokonstriktorom. Ima dva puta veću potentnost u odnosu na prokain, ali mu je za toliko uvećana i toksičnost, dok na mestu aplikovanja izaziva znatno manju vazodilataciju od prokaina, ali ipak veću u odnosu na prilokain ili mepivakain. 15 Lidokain se u stomatologiji koristi u koncentraciji od 2%, najčešće uz dodatak adrenalina kao vazokonstriktora čija koncentracija varira između 1:50.000 i 1:200.000, ali najčešće iznosi 1:80.000 i 1:100.000. Maksimalna doza koja se može aplikovati odrasloj osobi iznosi 3-4mg/kg a maksimalno 300mg, dok je ona znatno veća u slučaju da anestetički pregled literature 41 rastvor sadrži adrenalin- 7mg/kg, odnosno maksimalno 500mg.93 ADA (American Dental Association) preporučuje maksimalnu dozu od 4,4mg/kg bez obzira da li se u anestetičkom rastvoru nalazi vazokonstriktor. 91 Sposobnost vezivanja za proteine je relativno slaba, tako da lidokain spada u grupu lokalnih anestetika kratke i srednje dužine dejstva, a ponovljena aplikacija može dovesti do pojave tahifilakse. 9l Nastupanje anestetičkog dejstva pri terminalnim tehnikama iznosi manje od 2 minuta, a pri blok anesteziji od 2-4 minuta. 93 Dužina dejstva lidokaina, zbog njegovog vazodilatatornog efekta, ograničava pulpalnu anesteziju na svega 10-tak minuta, dok je ona znatno duža kod lidokaina sa adrenalinom i iznosi oko 60 minuta pri izvođenju terminalnih tehnika, do 90 minuta pri sprovodnim tehnikama u mandibuli. 91 Utrnulost mekih tkiva može potrajati i preko tri časa. Metabolizam lidokaina se u najvećoj meri odvija u jetri, pri čemu oko 90% biva ekskretovano u obliku raznih metabolita, a manji deo (oko 10%) se izluči nepromenjeno. Lidokain se dealkiliše u jetri preko enzima oksidaze na monoetilglicin ksilidid i glicin ksilidid, koji zadržavaju lokalnu anestetičku aktivnost, a dalje se metabolišu na monoetilglicin i ksilidid koji se u najvećem procentu (oko 75%) izlučuje putem urina kao naredni metabolit 4-hidroksi-2,6-dimetilanilin. Eliminacioni polu-život lidokaina iznosi 45- 60 minuta. Lidokain nalazi široku primenu kao lokalni anestetik u svim hirurškim granama medicine u koncentracijama koje variraju od 0,5-5% u zavisnosti od tehnike anestezije i mesta primene. Jedini je lokalni anestetik koji se često koristi i parenteralno, najčešće kao antiaritmik klase 1b (u koncentraciji 1%), pri supresiji štetnih refleksa (kašalj), simpatičke stimulacije i dr. 11 Zbog dobre penetracije kroz tkiva koristi se i za površinsku anesteziju u obliku gela ili spreja u koncentracijama 4-10%. Na tržištu se nalazi pod raznim zaštićenim imenima: Xylocaine, Xylestesin, Lidokain, Lignospan, Lignocaine, Octocaine. Artikain Artikain je lokalni anestetik amidnog tipa sintetisan 1969.godine (H.Rusching i sar.) pod generičkim imenom kartikain, i pod tim imenom je korišćen sve do 1984.godine kada je preimenovan u artikain. 94 U kliničku upotrebu ušao je najpre u Evropi: 1976.godine u Nemačkoj i Švajcarskoj, 1978. u Holandiji, a dve godine kasnije i u Austriji i Španiji. U Kanadi je dostupan na tržištu od 1983. a u SAD tek od 2000.godine. U Srbiji se koristi još od pregled literature 42 sredine 80-ih godina prošlog veka. Iako je na početku kliničke primene artikaina bilo tvrdnji da ima veću sposobnost difuzije kroz meka i tvrda tkiva u odnosu na ostale lokalne anestetike, kasnije kontrolisane studije su to demantovale. 91 Artikain (3-N-propylamino-proprionylamino-2-carbometoxy-4-methylthiophene) je prvi i jedini anestetik amidnog tipa koji u strukturi sadrži tiofenski prsten kao lipofilni deo molekula. To povećava njegovu rastvorljivost u mastima koja je ista kao kod prilokaina.94 Takođe, artikain za razliku od ostalih amidnih anestetika sadrži i estarsku grupu, te se njegov metabolizam odvija i u plazmi putem nespecifične holinesteraze kao i u jetri.95 Degradacija artikaina započinje hidrolizom karboksilne i estarske grupe pri čemu nastaje slobodna karboksilna kiselina, a zatim se reakcija može nastaviti na nekoliko načina: raspadom karboksilne kiseline, formiranjem acido-amidne grupe unutrašnjom ciklizacijom i oksidacijom. Ekskrecija se vrši putem bubrega, pri čemu je 5-10% u nepromenjenom obliku, a najveći deo su metaboliti. Fiziko-hemijske osobine artikaina su slične ostalim lokalnim anesteticima: toksičnost i vazodilatatorni efekat su jednaki lidokainu, dok je od njega potentniji 1.5 puta, pKa iznosi 7,8 a pH rastvora sa vazokonstriktorom varira od 4,4-5,4 u zavisnosti od njegove koncentracije. 91 Stepen vezivanja za proteine je dosta visok- 95%. Artikain se u stomatologiji koristi kao 4% rastvor, isključivo u kombinaciji sa vazokonstriktorom, najčešće adrenalinom u koncentracijama od 1:100.000 i 1:200.000. Anestetičko dejstvo 4% artikaina sa adrenalinom 1:200.000 vrlo brzo nastupa: posle 1-2 minuta pri terminalnoj anesteziji i nakon 2-3 minuta pri mandibularnoj sprovodnoj anesteziji, a ove vrednosti su slične i kod rastvora sa adrenalinom 1:100.000. Dužina pulparne analgezije za 4% artikain sa adrenalinom 1:200.000 iznosi 45-60 minuta a utrnulost mekih tkiva od 2-5 h u zavisnosti od mesta i tehnike aplikacije. Ove vrednosti su za artikain 1:100.000 nešto duže i iznose 60-75 minuta i 3-6 h. Poluživot artikaina iznosi 1.25 h. Maksimalna preporučena doza kod odrasle osobe iznosi 7mg/kg do maksimalnih 500mg. Kod dece od 4-12 godina maksimalna doza je 5mg/kg. Pri aplikaciji većih doza artikaina moguća je pojava methemoglobinemije15, te je kontraindikovana njegova primena kod pacijenata sa idiopatskom ili urođenom methemoglobinemijom, kao i kod pacijenata sa anemijom, kardioloških i respiratornih bolesnika kod kojih postoji hipoksija (ASA III i IV), te kod pacijenata alergičnih na lekove koji sadrže sumpor.91 Na tržištu se nalazi pod različitim zaštićenim imenima: Ultracaine DS, Septanest, Ubistesin, Rudocaine, Cystocain DS, Septocaine, Astracaine. pregled literature 43 Mepivakain Mepivakain (1-methyl 2’, 6’-pipecoloxylidide hydrochloride) je amidni lokalni anestetik strukturno sličan bupivakainu i ropivakainu. Sintetisan je 1957.godine (Ekenstam i Egner) i bio je drugi amidni anestetik uveden u kliničku praksu. Od 1960.godine koristi se i u stomatologiji kao 2% rastvor sa sintetičkim vazopresorom levonordefrinom, a od 1961.godine i kao 3% rastvor bez vazokonstriktora. Potentnost mepivakaina jednaka je lidokainu, od koga je nešto manje toksičan, a na mestu aplikacije izaziva vrlo blagu vazodilataciju. 15 Metabolizam mepivakina se odvija u jetri, pri čemu procesi hidroksilacije i N-demetilacije igraju značajnu ulogu njegovoj razgradnji. Ekskrecija se odvija preko bubrega, dok se 1-16% anestetika izluči u nepromenjenom obliku. Disocijaciona konstanta (pKa) iznosi 7.6, pH čistog rastvora 4.5, a pH rastvora sa vazokonstriktorom 3-3.5. Anestetičko dejstvo nastupa brzo, posle 1,5-2 minuta. Poluživot anestetika je skoro 2 h. Mepivakain se koristi u koncentracijama od 0,5-2% za veći broj regionalnih tehnika anestezije, uključujući i intravenoznu regionalnu anesteziju. U stomatologiji se najčešće koristi kao 2% rastvor sa levonordefrinom 1:20.000 ili adrenalinom 1:100.000, odnosno kao 3% rastvor bez vazokonstriktora. Treba napomenuti da levonordefrin ne obezbeđuje jednako dobru hemostazu kao adrenalin. Maksimalna preporučena doza za odraslu osobu iznosi 6,6 mg/kg do maksimalnih 400 mg/kg. 85 Malamed 91 preporučuje nešto nižu maksimalnu dozu- 4,4 mg/kg (max. 300 mg/kg). Blagi vazodilatatorni efekat mepivakaina obezbeđuje duže dejstvo u odnosu na većinu lokalnih anestetika kada se koriste u rastvoru bez vazokonstriktora. 3% mepivakain obezbeđuje 20 (terminalna) do 40 minuta (blok anestezija) pulparne analgezije, odnosno 2-3 h utrnulosti mekih tkiva. 2% rastvor mepivakaina sa vazokonstriktorom ima sličnu dubinu i dužinu dejstva kao lidokain sa adrenalinom: pulparna anestezija traje približno 60 minuta, a utrnulost mekih tkiva 3-5 časova.91 Tro-postotni mepivakain bez vazokonstriktora je pogodan za kraće stomatološke intervencije kod pacijenata kod kojih nije poželjna upotreba istih. Mepivakain bez vazokonstriktora se često koristi kao lokalni anestetik u dečijoj stomatologiji, kao i kod starijih pacijenata. Na tržištu se nalazi pod zaštićenim imenima kao Scandonest, Carbocaine, Polocaine. pregled literature 44 Prilokain Prilokain je amidni lokalni anestetik sintetisan 1953.godine od strane Löfgrena i Tegnera, ali je opisan tek 1960. Prokain hlorid (2-propilamino-O-propionotoluidid hidrohlorid) je sekundarni amid, analog lidokaina sa istom potentnošću, neznatno sporijim nastupanjem anestetičkog dejstva (2-4 min.), ali sa nešto dužim trajanjem anestetičkog dejstva i manjom toksičnošću u odnosu na lidokain.96,97 U hemijskoj strukuri prilokaina izostaje aromatična metil grupa koja je prisutna u većini lokalnih anestetika amidne grupe. Metabolizam prilokaina se u značajnoj meri razlikuje od metabolizma lidokaina i mepivakaina. Kao sekundarni amin prilokain se hidrolizuje putem hepatične amidaze u ortotoluidin i N-propilalanin, sa ugljen-dioksidom kao glavnim produktom razgradnje. 15 U manjem stepenu metabolizam prilokaina se odvija i u bubrezima i plućima. Brza razgradnja prilokaina i sledstveno brzo opadanje koncentracije u plazmi čine ovaj anestetik i do 40% manje toksičnim u odnosu na lidokain. Toksičnost prilokaina se ispoljava uobičajenim znacima i simptomima za predoziranje lokalnim anesteticima, a kraće traju i manje su ozbiljni u odnosu na lidokain 98 te se često koristi za intravensku regionalnu anesteziju. Pri korišćenju većih doza prilokaina njegov metabolit, ortotoluidin može uzrokovati stvaranje methemoglobina što vodi u methemoglobinemiju. Ekskrecija prilokaina se odvija uglavnom preko bubrega, renalni klirens je brži nego kod ostalih amidnih anestetika, a neznatne su količine nepromenjenog prilokaina u mokraći. pKa prilokaina iznosi 7.9, dok je pH čistog rastvora 4.5 a rastvora sa vazokonstriktorom od 3-4. Na mestu aplikacije prilokain izaziva vazodilataciju koja je manja u odnosu na lidokain a veća u poređenju sa mepivakainom. 85Poluživot prilokaina iznosi 1.6 časova. U stomatologiji se koristi u 4% koncentraciji sa ili bez vazokonstriktora. Kao vazokonstriktor se koriste adrenalin u koncentraciji 1:200.000 ili felipresin koji je derivat vazopresina, a čija primena ima značaja u slučajevima kada nije poželjna primena simpatikomimetika. Dužina anestetičkog dejstva prilokaina bez vazokonstriktora iznosi od 10 min. za terminalnu do 60 minuta pulparne anestezije pri sprovodnoj anesteziji, dok utrnulost mekih tkiva varira od 1,5- 4 h. Za rastvor priloikaina sa vazokonstriktorom ove vrenosti su očekivano veće i kreću se od 60-90 minuta za pulparnu anesteziju i 3 do eventualno 8 h utrnulosti mekih tkiva. Prilokain se zajedno sa lidokainom nalazi i u EMLA (eutethic mixture of local anesthetics) kremi koja se koristi kao topikalni anestetik za kožu pri venepunkciji. Maksimalna preporučena doza za prilokain sa ili bez vazokonstriktora iznosi 6 mg/kg do apsolutnog maksimuma od 400 mg. 91 pregled literature 45 Relativna kontraindikacija za primenu prilokaina postoji kod pacijenata sa idiopatskom ili kongenitalnom methemoglobinemijom, hemoglobinopatijom, anemijom kao i kod kardioloških i respiratornih oboljenja praćenih hipoksijom, te kod pacijenata koji koriste acetaminofen ili fenacetin. Na tržištu se nalazi pod zaštićenim imenom Citanest. 4.5.2.2 AMIDNI LOKALNI ANESTETICI DUGOG DEJSTVA Etidokain Etidokain (2-N-etilpropilamino-butiro-2,6-ksilidid hidrohlorid) je amidni lokalni anestetik dugog dejstva, sintetisan 1971. godine (Adams), a uveden u kliničku ubotrebu godinu dana kasnije. Strukturno je sličan lidokainu od koga je približno četiri puta potentniji, ali isto toliko i toksičniji nakon intravenske primene, a oko dva puta toksičniji posle subkutane aplikacije. 91 U odnosu na bupivakain ima istu kardiotoksičnost. Metabolizam etidokaina se odvija u jetri gde podleže procesu N-dealkilacije, i u manjoj meri procesu hidroksilacije aromatičnog prstena. Ekskrecija etidokaina i njegovih metabolita se primarno vrši putem bubrega. Disocijaciona konstanta pKa etidokaina iznosi 7.7 što utiče na brzo nastupanje anestetičkog efekta (1,5-3 minuta), što je vrlo slično lidokainu, mepivakainu i prilokainu. 99 pH rastvora etidokaina iznosi 4.5 dok je ova vrednost rastvora koji sadrži vazokonstriktor u rasponu od 3-3,5. mal Poluživot etidokaina iznosi 2,6 h. Vazodilatatorni efekat etidokaina je izraženiji u poređenju sa lidokainom, prilokainom i mepivakainom, a čak ni dodati vazokonstriktor anestetičkom rastvoru ne obezbeđuje zadovoljavajuću hemostazu. 100 Kao posledica visoke rastvorljivosti u mastima, osim povećanog potencijala za razvoj toksičnosti CNS, etidokain izaziva i intenzivnu motornu blokadu, što je ograničilo njegovu upotrebu na hirurške intervencije gde je poželjna relaksacija skeletne muskulature.15 Njegova šira upotreba je prevashodno bila u SAD, dok je u Evropi manje korišćen. Za stomatološku upotrebu se koristi kao 1,5% rastvor sa adrenalinom u koncentraciji 1:200.000, a indikovan je uglavnom kod oralnohirurških intervencija koje zahtevaju duže anestetičko dejstvo. Pulparna anestezija veoma varira u dužini i dubini nakon supraperiostalne infiltracije, dok je nakon blok anestezije značajno duža i iznosi 90-180 minuta. Utrnulost mekih tkiva traje između 4 i 9 časova. Maksimalna preporučena doza od strane proizvođača pregled literature 46 za etidokain sa adrenalinom je 8 mg/kg, do apsolutnih 400 mg, dok pojedini autori preporučuju 5,5 mg/kg. Maksimalna doza za etidokain bez adrenalina je 4 mg/kg (maksimalno 300 mg) 99, mada ima preporuka i za nižu dozu, 2-3 mg/kg (max. 200-300 mg).91 Na tržištu se nalazi pod zaštićenim imenom Duranest. Bupivakain Bupivakain (1-butil-2´,6´-pipekoloksilidid hidrohlorid) je butil derivat N-alkil pipekoloksilidina, strukturno sličan mepivakainu od koga se razlikuje po zameni butil grupe metil grupom (C4 umesto C1) na aminskom kraju molekula. Bupivakain je prvi amino-amidni lokalni anestetik dugog dejstva, sintetisan 1957.godine od strane Ekenstam-a. U kliničku upotrebu uveden je 1963.godine, jer je prvobitno odbačen pošto je utvrđeno da je četiri puta toksičniji od mepivakaina, sa kojim je zajedno sintetisan. Uprkos maloj strukturnoj razlici, bupivakain je oko 35 puta liposolubilniji od mepivakaina 100, što ima za posledicu da je 4 puta potentniji, kako od mepivakaina, tako i u poređenju sa lidokainom i prilokainom. Takođe je oko 4 puta toksičniji od lidokaina.91 Bupivakain se metaboliše u jetri putem amidaza, dok se ekskrecija odvija preko bubrega, pri čemu se i do 16% izlučuje u nepromenjenom obliku.91 Poluživot bupivakaina iznosi 2.7 h. Vazodilatatorni efekat bupivakaina je veći u odnosu na lidokain, prilokain i mepivakain. Veća vrednost disocijacione konstante (pKa =8.1) u odnosu na većinu amidnih lokalnih anestetika, ima za posledicu i duže nastupanje anestetičkog efekta. Ova razlika nema veći klinički značaj kada je u pitanju infiltraciona anestezija, gde su lipidne barijere minimalne, mada ponekad nastupa tek posle 6-10 minuta, a kod pojedinih tehnika i posle 20 minuta. Utrnulost mekih tkiva nakon aplikacije bupivakaina sa adrenalinom korišćenjem standarne blok tehnike za n.alveolaris inferior nastupa posle 2-5 minuta. 91 pH vrednost rastvora bupivakaina se kreće između 4,5 i 6, dok pH rastvora sa dodatim vazokonstriktorom iznosi od 3-4,5. Bupivakain ima produženo anestetičko dejstvo, što je posledica veoma visokog stepena vezivanja za proteine koji iznosi oko 95%.101 Dužina anestetičkog dejstva zavisi od koncentracije rastvora, prisustva vazokonstriktora i mesta aplikacije odnosno primenjene tehnike anestezije, ali je u proseku oko tri puta duža u odnosu na lidokain sa adrenalinom. Pulparna anestezija nakon aplikacije 0,5% bupivakaina sa adrenalinom 1:200.000 traje između 90 i 180 minuta, a može dostići i vrednost od 240 minuta 102 kod mandibularne anestezije. Utrnulost mekih tkiva traje između 4 i 9 časova. Bupivakain se koristi u koncentracijama od 0,25-0,75%. Manje koncentracije anestetičkog pregled literature 47 rastvora obezbeđuju uglavnom senzornu blokadu, dok se motorna blokada povećava sa porastom koncentracije. U stomatologiji se koristi u koncentraciji od 0,5% sa ili bez adrenalina. Od 1982.godine na severno-američkom tržištu je dostupan i u kertridžima za stomatološku upotrebu. Maksimalna preporučena doza za bupivakain je najmanja od svih lokalnih anetetika koji se trenutno koriste u kliničkoj praksi i iznosi od 1-2 mg/kg (maksimalno 150 mg). Uprava za hranu i lekove SAD (Food and Drug Administration-FDA) dala je preporuku za maksimalnu dozu 0,5% bupivakaina sa adrenalinom 1:200.000 od 90 mg za upotrebu u stomatologiji. 91 Toksični efekti bupivakaina se ispoljavaju uglavnom pri većim dozama koje se izuzetno retko koriste u oralnoj hirurgiji. Posebno je izražen toksični efekat bupivakaina na kardiovaskularni sistem. Bupivakain ispoljava selektivnu kardio-toksičnost unutar natrijumskih kanala miokarda. Kao i etidokain, bupivakain ulazi brzo u natrijumske kanale za vreme sistole, ali ih sporo napušta za vreme diastole, što dovodi do akumulacije.103 Ne primenjuje se kod dece mlađe od 12 godina. Bupivakain nalazi primenu u stomatologiji pre svega kod oralnohirurških intervencija kod kojih je poželjno produženo anestetičko/analgetičko dejstvo lokalnog anestetika (hirurgija ekstrakcija impaktiranih zuba, rekonstruktivni i implantološki zahvati), kako zbog dužine same intervencije, tako i zbog postoperativnih bolova. Moguća je njegova primena i u lečenju neuralgija, endodonciji a koristi se u značajnoj meri u plastičnoj hirurgiji lica. Na tržištu se nalazi pod zaštićenim imenima Marcaine, Sensorcaine, Vexelit. Levobupivakain Levobupivakain je amidni lokalni anestetik dugog dejstva koji je S(-) izomer bupivakaina. Standardni bupivakain je racemska smesa dva izomera (S i R), koji imaju slično anestetičko dejstvo, ali S-izomer pokazuje manju kardio i CNS toksičnost u brojnim studijama. 15 Kada je u pitanju anestetičko dejstvo, brojne studije na laboratorijskim životinjama i dobrovoljcima ukazuju da je levobupivakain jednako potentan anestetik kao bupivakain i da izaziva sličnu senzornu i motornu blokadu nerava.101 Farmakokinetički podaci o levobupivakainu su prilično limitirani. Levobupivakain se intenzivno vezuje za proteine (97%), dok njegov pluživot iznosi 1.3 h. Metabolizam levobupivakaina odvija se preko citohrom P450 sistema, a ekskrecija preko urina (71%) i fecesa (24%). 65 Maksimalna preporučena doza za levobupivakain iznosi 150 mg. Iskustva sa primenom levobupivakaina u pregled literature 48 stomatologiji i oralnoj hirurgiji su veoma ograničena, ali ukazuju na slično anestetičko dejstvo u poređenju sa bupivakainom- nakon sprovodne anestezije za n.alveolaris inferior 0,5% levobupivakainom sa adrenalinom 1:200.000, utrnulost donje usne nastupala je prosečno posle 1,5 minuta, a trajala je prosečno 612 minuta ( maksimalno 740 min.), dok je pulparna anestezija u regiji molara nastupala posle 4 min. a prosečno je trajala preko 300 minuta. 104 Na tržištu se nalazi pod zaštićenim imenom Chirocaine. 4.5.2.3 ROPIVAKAIN Ropivakain (1-propil-2´,6´-pipekoloksilidid hidrohlorid monohidrat) je amidni lokalni anestetik dugog dejstva, koji pripada grupi n-alkil-substituisanih pipekolil-ksilidina. Ova grupa, kojoj pored ropivakaina pripadaju i njemu u hemijskoj strukturi vrlo slični bupivakain i mepivakain, sintetisana je 1957.godine (Ekenstam), ali je prednost u komercijalizaciji data bupivakainu. 105 Ropivakain je u kliničku praksu uveden tek 1996.godine, sa ciljem da se redukuje toksični potencijal bupivakaina, koji je do tada predstavljao najšire korišćeni lokalni anestetik dugog dejstva. Ropivakain je prvi lokalni anestetik čijoj kliničkoj upotrebi su prethodila brojna toksikološka istraživanja. Hemijska struktura ova tri lokalna anestetika predstavlja kombinaciju piperidinskog prstena kokaina sa ksilidinom iz lidokaina. 106 U molekulu ropivakaina, četvoro-ugljenični bočni lanac bupivakaina ili jedno-ugljenični lanac mepivakaina, zamenjen je tri-ugljeničnim lancem na atomu azota piperidinskog prstena. Jedina razlika u hemijskoj strukturi je u stvari u dužini ovog lanca- bupivakain sadrži butil grupu, ropivakain propil, a mepivakain metil grupu, što utiče na liposolubilnost molekula anestetika koja opada sa smanjenjem dužine lanca.107 Glavne fizikohemijske razlike između ovih metil-, propil-, i butil-analoga su u molekularnoj težini i lipofilnosti. Najteži molekul među njima je bupivakain koji je ujedno i najlipofilniji, što utiče na brzinu nastupanja i dužinu trajanja anetsetičkog dejstva, kao i toksičnost. Disocijaciona konstanta (pKa) ropivakaina iznosi 8.1, što je jednako bupivakainu a nešto više od mepivakaina (7.6). Nastupanje anestezije kao i trajanje anestetičkog efekta slično je kao kod bupivakaina. 106 Utrnulost mekih tkiva traje i preko 9h nakon aplikacije ropivakaina sprovodnim tehnikama. 65 Sličan je i stepen vezivanja za proteine kod ova dva anestetika- ropivakain 95%, bupivakain 94%. Ropivakain se razlikuje od bupivakaina po većem plazma klirensu (0.73 L/min prema 0.58 L/min), kao i značajno kraćem polu-životu (111 min. prema pregled literature 49 162 min). Metabolizam ropivakaina se uglavnom odvija u jetri, gde podleže procesu hidroksilacije od strane sistema citohrom P450. Njegovi najzastupljeniji metaboliti 3-hidroksi- i 4-hidroksi-ropivakain zadržavaju određenu lokalno-anestetičku aktivnost.108 Ekskrecija se odvija uglavnom preko urina, a u manjoj meri putem fecesa, pri čemu se zanemarljiv deo (oko 1%) ekskretuje nepromenjen u urinu. U odnosu na bupivakain, ropivakain izaziva manju motornu blokadu, što je posledica njegove manje liposolubilnosti, te shodno tome otežanog prodiranja kroz deblje mijelinske ovojnice motornih nerava.106 Ova osobina je pogodna pri određenim hirurškim intervencijama, gde je poželjno očuvanje motorike. Molekuli lokalnih anestetika, kao posledicu njihove trodimenzionalne strukture, poseduju stereospecifičnost sa dva enantiomera, molekula koji mogu postojati u dve različite prostorne konfiguracije, poput levo i desno-ruke rukavice. Levo i desno-strani enantiomeri obeležavaju se terminima S i R (sinister i rectus), dok se prefiksi L i D ili ˝+˝ i ˝-˝ odnose na pravac u kojem enantiomeri rotiraju polarizovanu svetlost. Lokalni anestetici iz grupe pipekolil ksilidina su hiralni lekovi jer njihovi molekuli sadrže „asimetrični“ atom ugljenika, te mogu imati levo- i desnostranu konfiguraciju. I dok se bupivakain i mepivakain koriste kao racemske smese koje sadrže jednake količine levo- i desnostranih izomera, ropivakain (S- enantiomer propivakaina) je prvi lokalni anestetik u kliničkoj upotrebi kao čisti enantiomer, koji sadrži 99,5% S(-) izomera. Iako je pojam hiralnosti dugo poznat u hemiji, komercijalna priprema rastvora samo jednog enantiomera hiralnog molekula koji je optički čist, postala je moguća tek sa tehnološkim napretkom u ekstrahovanju i stereoselektivnoj sintezi. Fizikohemijske osobine dva molekula enantiomera su potpuno iste, ali oni mogu imati suštinski različit afinitet bilo za mesto delovanja ili za mesta uključena u nastanak neželjenih efekata. R- i S-enantiomeri lokalnih anestetika imaju različit afinitet za natrijumske, kalijumske i kalcijumske kanale, što se odražava na značajno smanjenu kardio- i CNS- toksičnost S-enantiomera u poređenju sa R-enantiomerima.66 Zbog manje rastvorljivosti u mastima, ropivakain se odlikuje značajno nižom sistemskom toksičnošću u poređenju sa bupivakainom 107, a neželjeni efekti nakon akcidentalne intravenske aplikacije se lakše tretiraju. U odnosu na lidokain toksičnost je veća.109 Značajan broj studija na životinjama, kao i kliničkih studija ukazuju da je kardiodepresivni efekat ropivakaina nižeg intenziteta i kraćeg trajanja u poređenju sa bupivakainom.100,110,111 Iako su potrebne veće doze ropivakaina u poređenju sa bupivakainom, da bi izazvale kardiovaskularni kolaps i konvulzije, ispoljavanje sistemskih toksičnih efekata je moguće u kliničkim pregled literature 50 uslovima. 15Maksimalna preporučena doza ropivakaina iznosi 150-200 mg, odnosno 1-2,5 mg/kg u zavisnosti od mesta aplikacije. 12 Pri hirurškim intervencijama, posebno značajna može biti njegova osobina da izaziva vazokonstrikciju u određenoj meri, a vazokonstriktorni efekat je izraženiji kod rastvora ropivakaina manje koncentracije (0,25% i 0,5%) u poređenju sa 1% rastvorom.105,112-115 Poređenja radi, ostali lokalni anestetici amidne grupe izazivaju vazodilataciju u većoj ili manjoj meri. Iako je na tržištu znatno kraće u poređenju sa drugim lokalnim anesteticima, ropivakain je našao svoje mesto u svim hirurškim granama, kako u postizanju analgezije u toku intervencije, tako i u postoperativnom periodu. Iskustva sa primenom ropivakaina u oralnohirurškim intervencijama su za sada još uvek nedovoljna, a prema dostupnim podacima u stručnoj literaturi, za primenu u stomatologiji najpogodniji je u koncentraciji 0,75%.109 Na tržištu se nalazi pod zaštićenim imenom Naropin (Astra Zeneca), u koncentracijama anestetičkog rastvora 0,25%, 0,5%, 0,75% i 1%, svi bez vazokonstriktora. Na slici 4.3 prikazane su strukturne formule lokalnih anestetika pregled literature 51 Slika 4.3 Strukturne formule lokalnih anestetika 15 pregled literature 52 4.6 VAZOKONSTRIKTORI U LOKALNIM ANESTETIČKIM RASTVORIMA Istorija primene vazokonstriktora počinje sa Abel-ovim otkrićem adrenalina 1897.godine i prvim stručnim radom o njegovoj upotrebi u hirurgiji (Braun 1903.god), kako bi se produžilo dejstvo lokalnog anestetika kokaina. Lokalni anestetici koji se danas nalaze u kliničkoj upotrebi u većoj ili manjoj meri izazivaju vazodilatatorni efekat i povećavaju protok krvi u tkivu u koje su ubrizgani. Stepen vazodilatacije varira u zavisnosti od tipa anestetika od izraženog (prokain) do minimalnog (mepivakain), kao i od individualne reakcije pacijenta. Sa uvođenjem ropivakaina u praksu, primećen je njegov blagi vazokonstriktorni efekat. Kao posledica povećanog protoka krvi u tkivu posle aplikacije lokalnog anestetika javljaju se sledeće reakcije:116 1. Povećan stepen apsorpcije lokalnog anestetika u kardiovaskularni sistem i uklanjanje istog sa mesta aplikacije 2. Povećanje nivoa lokalnog anestetika u plazmi, što povećava rizik od ispoljavanja toksičnosti anestetika 3. Smanjenje dužine trajanja i dubine anestezije kao posledica brže difuzije na mestu aplikacije 4. Povećano krvarenje na mestu aplikacije lokalnog anestetika zbog povećane prokrvljenosti tkiva. Zbog prethodno navedenih neželjenih reakcija koje se javljaju posle upotrebe „čistog“ lokalnog anestetičkog rastvora, njima se dodaju vazokonstriktori iz sledećih razloga:117 1. Konstrikcijom krvnih sudova smanjuje se protok krvi 2. Usporena je apsorpcija lokalnog anestetika u kardiovaskularni sistem, što snižava njegovu koncentraciju u krvi i tako smanjuje rizik od ispoljavanja toksičnih efekata anestetika 3. Lokalno anestetičko sredstvo u većoj koncentraciji i u dužem vremenskom periodu ostaje u i oko nerva produžavajući dužinu anestezije 4. Vazokonstriktori smanjuju gubitak krvi tokom hirurških intervencija i povećavaju preglednost operativnog polja. pregled literature 53 Vazokonstriktorna sredstva koja se nalaze u sastavu lokalnih anestetičkih rastvora mogu se podeliti na grupu simpatikomimetičkih amina i grupu derivata vazopresina. Simpatikomimetici se dalje mogu podeliti prema njihovoj hemijskoj strukturi i načinu dejstva. Klasifikacija simpatikomimetika prema hemijskoj strukturi se odnosi na prisustvo kateholnog (orto-dihidroksibenzen) jezgra. Ukoliko sadrže i amino grupu (NH2) na alifatičnoj strani lanca nazivaju se kateholaminima, a ovoj grupi pripadaju najčešće korišćeni vazokonstriktori u anestetičkim rastvorima- adrenalin i noradrenalin, koji su prirodni kateholamini, kao i levonordefrin koji je sintetski. Vazokonstriktori koji ne poseduju OH grupe u aromatičnom prstenu su nekateholi (amfetamin, efedrin, fenilefrin i dr.). Prema načinu dejstva simpatikomimetički amini podeljeni su u tri grupe: sa direktnim dejstvom- koji ispoljavaju svoje dejstvo direktno na adrenergičkim receptorima (u koje se ubrajaju i adrenalin, noradrenalin,levonordefrin), sa indirektnim dejstvom- koji deluju oslobađajući noradrenalin iz adrenergičkih nervnih završetaka, i vazokonstriktori mešanog dejstva- deluju i direktnim i indirektnim putem. Adrenergički receptori koji se nalaze u većini tkiva podeljeni su na alfa (α) i beta (β) receptore. Dejstvom simpatikomimetika na α receptore dolazi do kontrakcije glatkih mišića u krvnim sudovima (vazokonstrikcija), dok dejstvo na β receptore (koji se nalaze u srcu, bronhijama) izaziva vazodilataciju, bronhodilataciju i pojačanje srčane radnje. Nasuprot simpatikomimeticima, derivati vazopresina ne deluju na α i β receptore, već vazokonstrikciju izazivaju selektivnim dejstvom na muskulaturu venskog dela kapilara. 118 Adrenalin (epinefrin) je najkorišćeniji vazokonstriktor u sastavu lokalnih anestetičkih rastvora, gde je prisutan u koncentracijama od 1:50.000 do 1:300.000, najčešće 1:80.000, 1:100.000 i 1:200.000. Adrenalin je endogeni kateholamin, koji se luči iz srži nadbubrežnih žlezda direktno u krvotok u količini koja u stanju mirovanja organizma iznosi 0,07μg/kg/min,88 dok se znatno povećava pri nadražaju adrenergičkog sistema (strah, bol, napor, stres). Vazokonstriktorni efekat posledica je vezivanja i stimulacije α1- i α2- adrenergičkih receptora koji se nalaze u zidovima arteriola. Ovi receptori se primarno nalaze u krvnim sudovima kože, sluzokože i bubrega. Adrenalin stimuliše β1- adrenergičke receptore u miokardu i pozitivno utiče na snagu i brzinu kontrakcije srčanog mišića. Adrenalin takođe deluje na β2- adrenergičke receptore i uzrokuje vazodilataciju u tkivima kao što su skeletni mišići, koji predominantno imaju β2- adrenergičke receptore u odnosu na α receptore. U tkivima koja imaju približan broj α i β receptora, β efekat adrenalina je predominantan zbog veće osetljivosti β receptora na adrenalin. Zato pri manjim dozama adrenalina (1-2μg/min), u skeletnim mišićima dolazi do vazodilatacije, umerene doze (2-10μg/min) stimulišu i β1-i β2- pregled literature 54 receptore, dok veće doze (>10μg/min), izazivaju vazokonstrikciju zbog stimulacije α receptora. 119 U kliničkim uslovima adrenalin se često koristi kao vazokonstriktor za uspostavljanje hemostaze pri hirurškim intervencijama. Ubrizgavanje adrenalina direktno u operativno mesto, zbog visoke koncentracije u tkivu dovodi do predominantne stimulacije α receptora i uspostavljanja hemostaze. Sa opadanjem nivoa adrenalina u tkivu tokom vremena preovlađuje stimulacija β2- receptora što dovodi do vazodilatacije i mogućeg krvarenja i do 6 časova nakon operacije.118 Adrenalin je snažan dilatator (efekat na β2-receptore) glatkih mišića u bronhiolama, te je lek izbora kod akutnog bronhospazma. Stimulacija CNS nastupa tek pri velikim dozama, koje daleko prevazilaze uobičajene terapeutske doze. Adrenalin povećava potrošnju u svim tkivima i stimuliše glikogenolizu u jetri i skeletnim mišićima, izazivajući povećanje nivoa šećera u krvi pri koncentaciji adrenalina u plazmi od 150-200 pg/ml, za šta je potrebno upotrebiti bar četiri ampule lokalnog anestetika sa adrenalinom 1:100.000. 120 Dejstvo adrenalina se završava primarno njegovom resorpcijom od strane adrenergičkih nerava, dok se preostali deo vrlo brzo metaboliše u cirkulaciji, jetri, CNS-u i bubrezima preko enzima katehol-O-metiltransferaze (COMT) i monoamino-oksidaze (MAO), tako da je poluživot adrenalina kratak.102 Klinički efekat intravenski ubrizganog adrenalina u bolusu traje manje od 3 minuta. 119 Vrlo mala količina adrenalina (oko 1%) se izlučuje putem urina u nepromenjenom obliku. 116 Adrenalin se u kliničkoj praksi koristi u terapiji akutnih alergijskih reakcija, bronhospazma, kardiak aresta, kao vazokonstriktor za hemostazu, za izazivanje midrijaze i naravno kao dodatak lokalnim anesteticima u cilju smanjenja njihove toksičnosti i produženja anestetičkog dejstva. Predoziranje adrenalinom klinički se manifestuje stimulacijom CNS-a: anksioznost, povećan strah, napetost, nemir, glavobolja, tremor, vrtoglavica, bledilo, otežano disanje i palpitacije. Sa povećanjem nivoa adrenalina u krvi češće su srčane disaritmije, što retko može dovesti do ventrikularne fibrilacije.121 Dramatično povećanje krvnog pritiska je moguće, kao i učestalost anginoznih napada kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Zbog brze inaktivacije adenalina stimulatorna faza u slučaju predoziranja je vrlo kratka. Kontraindikovana je primena adrenalina kod pacijenata sa nekontrolisanim hipertireoidizmom. Noradrenalin (norepinefrin) je endogeni kateholamin, strukturno vrlo sličan adrenalinu, koji se luči iz srži nadbubrežnih žlezda i u sinapsama postganglijskih adrenergičkih nerava, gde se i skladišti. Svoje dejstvo ostvaruje uglavnom preko α receptora (90%) i β receptora u srcu (10%). Noradrenalin ima sledeće dejstvo na kardiovaskularni sistem: povećava sistolni i dijastolni krvni pritisak, smanjuje brzinu otkucaja srca (usled pregled literature 55 refleksne akcije karotidnih i aortnih baroreceptora i n.vagusa zbog povećanja krvnog pritiska), povećava udarni volumen i protok krvi kroz koronarne arterije usled vazodilatacije. 116 Stimulacijom α receptora izaziva vazokonstrikciju u koži. Za razliku od adrenalina ne izaziva relaksaciju glatke muskulature u bronhijama, te klinički nije efikasan u terapiji bronhospazma. Na CNS deluje stimulativno tek u velikim dozama, a znaci predoziranja su slični kao kod adrenalina. Dejstvo noradrenalina prestaje njegovom resorpcijom na završecima adrenergičkih nerava i oksidacijom preko monoamino-oksidaze (MAO). Egzogeni noradrenalin se inaktiviše enzimom katehol-O-metiltransferaza (COMT). Kliničke manifestacije predoziranja noradrenalinom su slične kao kod adrenalina ali su manje učestale. Visoki nivo noradrenalina u krvi izaziva primetno povećanje krvnog pritiska, glavobolju, anginozne napade kod rizičnih pacijenata i srčane disaritmije. Ubrizgavanje noradrenalina u tkivo može izazvati nekrozu zbog intenzivne stimulacije α receptora. Zato treba izbegavati njegovu primenu na palatumu u cilju uspostavljanja hemostaze. 116 Noradrenalin se više ne koristi kao vazokonstriktor u sastavu lokalnih anestetičkih rastvora u SAD, a u zemljama gde je dostupan nalazi se u koncentraciji 1:30.000. maksimalna preporučena doza za zdrave osobe iznosi 0,34 mg. Levonordefrin (Neo-Cobefrin) je sintetski vazokonstriktor koji svoje dejstvo ostvaruje preko α receptora (75%) i u manjem delu preko β receptora (25%). Kao vazopresor ima potentnost od svega 15% u poređenju sa adrenalinom.116 Levonordefrin ima isti uticaj kao i adrenalin na KVS i CNS, ali u mnogo manjem stepenu. 117 Njegov metabolizam odvija se preko enzima katehol-O-metiltransferaze (COMT) i monoamino-oksidaze (MAO). Neželjeni efekti su slični kao kod predoziranja adrenalinom, samo slabije izraženi. Pri većim dozama mogući su hipertenzija, tahikardija i anginozni napadi kod pacijenata sa koronarnom insuficijencijom. U lokalnim anestetičkim rastvorima nalazi se u koncentraciji 1:20.000 u kombinaciji sa mepivakainom. Maksimalna preporučena doza iznosi 1 mg. Fenilefrin (Neo-Sinefrin) je sintetski simpatikomimetički amin, korišćen kao vazokonstriktor u koncentraciji 1:2500 u kombinaciji sa lokalnim anestetikom prokainom. Fenilefrin je najslabiji vazokonstriktor koji je korišćen u stomatologiji. Danas se koristi kao nazalni dekongestant i u oftalmologiji za izazivanje midrijaze. Na kardiovaskularni sistem deluje izazivajući povećan krvni pritisak, refleksnu bradikardiju, vazokonstrikciju. Neželjeni efekti na CNS su minimalni, a mogući su glavobolja i ventrikularna disaritmija. Maksimalna preporučena doza je 4 mg za zdravu osobu. pregled literature 56 Felipresin (Oktapresin) je sintetički analog antidiuretičkog hormona vazopresina. Felipresin spada u grupu nesimpatikomimetičkih amina i svoje vazokonstriktorno dejstvo ostvaruje direktnom stimulacijom glatkih mišića krvnih sudova. Felipresin značajno produžava dejstvo lokalne anestezije, ali ipak kraće u poređenju sa rastvorom koji sadrži adrenalin. 12 Izaziva nešto slabiji ishemični efekat, ali nema reaktivne vazodilatacije. Njegov efekat je izraženiji na vensku nego na arterijsku mikrocirkulaciju, te nije pogodan za hemostazu. 116 Felipresin nema direktnih efekata na miokard i ne izaziva aritmije. S obzirom da nema efekata na adrenergičke receptore može se bezbedno koristiti kod pacijenata sa hipertireoidozom, kao i kod pacijenata koji koriste MAO inhibitore ili triciklične antidepresive. Felipresin retko izaziva lokalnu iritaciju tkiva, a šanse za razvoj sistemskih reakcija su minimalne. Zbog strukturne sličnosti sa oksitocinom i antidiuretičkog i oksititičnog efekta kontraindikovan je za primenu kod trudnica.88 U lokalnom anestetičkom rastvoru se nalazi u količini od 0,03 IU/ml (internacionalnih jedinica) u kombinaciji sa 3% prilokainom. Maksimalna doza kod kardioloških pacijenata je ograničena na 0,27 IU. Primena vazokonstriktora u lokalnim anestetičkim rastvorima osim dobrih strana (jače i duže anestetičko dejstvo, smanjenje toksičnosti anestetika, bolja preglednost operativnog polja), kao i njihova primena kao zasebnih lekova, može imati i neželjena dejstva. Ekscitatorno dejstvo adrenalina na srce koje je poželjno u tretmanu urgentnih stanja (anafilaksa npr.), može biti štetno za pacijenta sa oboljenjem kardiovaskularnog sistema. Adrenalin indirektno utiče i na ekscitaciju CNS-a, kao što utiče i na metabolizam i na bronhialnu i gastrointestinalnu glatku muskulaturu. 118 I dok vazokonstriktori u lokalnom anestetičkom rastvoru imaju minimalan efekat na zdravu osobu,121 kod pacijenata sa hipertenzijom, bolestima srca, hipokalijemijom, hipertireozom i kod nekih drugih oboljenja mogu prouzrokovati značajne promene, kao i kod pacijenata koji uzimaju određene lekove. U tim situacijama je neophodno ustanoviti težinu oboljenja i proceniti da li je moguća primena anestetika sa vazokonstiktorom. Često je potrebno zatražiti i konsultaciju njegovog lekara. Primena anestetika sa vazokonstriktorom nije apsolutno kontraindikovana kod pacijenata čije je oboljenje pod kontrolom (ASA II i III) i uz potrebne mere opreza pri aplikaciji rastvora- korišćenje vazokonsktriktora u minimalnim dozama uz laganu aplikaciju i prethodnu aspiraciju. 116 Kod pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom kao i kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim oboljenjima (ASA IV+), kao što su pacijenti koji su imali infarkt miokarda u prethodnih 6 meseci, pacijenti koji svakodnevno imaju anginozne napade, pacijenti sa disaritmijama koji ne reaguju na datu terapiju, nije moguće sprovesti pregled literature 57 stomatološku intervenciju bez prethodne stabilizacije oboljenja. Jedan od glavnih argumenata koji govore u prilog primene lokalnih anestetika sa vazokonstriktorom je da je količina endogenog adrenalina koji se izluči kao odgovor na nezadovoljvajuću anesteziju i stres mnogo veća nego ona koja dospe u cirkulaciju posle aplikacije anestetika sa vazokonstriktorom. Iako ima mišljenja koja ne podržavaju ovo stanovište, novije studije ukazuju da primena adrenalina kod kardiovaskularnih pacijenata nije kontraindikovana, ali ga treba ograničiti na 0,04 mg (dve ampule rastvora 1:100.000).122 Kod pacijenata koji koriste triciklične antidepresive ili β blokatore može doći do značajne interakcije između vazokonstriktora u lokalnom anestetičkom rastvoru i ovih lekova. Triciklični antidepresivi inhibiraju preuzimanje kateholamina na neuronima što dovodi do povećane koncentracije kateholamina na simpatičkim sinapsama i povećanja krvnog pritiska. 102 Zato se savetuje maksimalni limit od 0,05 mg adrenalina. 93 Kod ovih pacijenata primena noradrenalina i levonordefrina je apsolutno kontraindikovana. Ograničena primena adrenalina neophodna je i kod pacijenata koji koriste neselektivne β blokatore zbog mogućeg povećanja krvnog pritiska. Primena adrenalina kao vazokonstriktora nije poželjna kod pacijenata u opštoj anesteziji koji su primili halogenovane anestetike (halotan, metoksifluran, izofluran) zbog mogućih srčanih disaritmija.116 U ovom slučaju, kao i kod kardiovaskularnih bolesnika moguća je primena lokalnih anestetičkih rastvora sa felipresinom. Supstance koje skraćuju dejstvo lokalnih anestetika U poslednjih nekoliko godina na tržište je uveden farmakološki agent fentolamin mesilat (phentolamine mesylate) koji deluje suprotno lokalnim anesteticima. Fentolamin mesilat (zaštićeno ime- OraVerse) je blokator alfa-receptora, i kada je ubrizgan na isto mesto gde i lokalni anestetik koji sadrži vazokonstriktor, izaziva vazodilataciju, što poboljšava apsorpciju lokalnog anestetika i skraćuje njegovo dejstvo.123 Njegova primena može biti od koristi kod male dece (nije indikovan za primenu kod dece mlađe od 6 godina i lakše od 15 kg), i osoba sa posebnim potrebama, kod kojih postoji mogućnost od samopovređivanja usne posle mandibularne anestezije. Takođe, može naći primenu posle manjih stomatoloških intervencija, kod pacijenata kojima bi produžena utrnulost usne smetala u ishrani (dijabetičari) ili kod pacijenata koji imaju potrebu za verbalnom komunikacijom zbog prirode posla. 52 pregled literature 58 4.7 TOKSIČNOST I NEŽELJENE REAKCIJE NA LOKALNE ANESTETIKE U neželjene reakcije na lokalne anestetike spadaju sistemske toksične reakcije, lokalne reakcije, specifične neželjene reakcije na određene lokalne anestetike, alergija i zavisnost. 124 Neželjene reakcije koje se mogu ispoljiti posle primene lokalnih anestetičkih rastvora, pored reakcije na sam lokalni anestetik, mogu biti poreklom od aditiva koji se nalaze u samom anestetičkom rastvoru, pre svega od vazokonstriktora (najčešće adrenalin) i stabilizatora (metilparaben). Često su neželjene reakcije na aditive zastupljenije u kliničkoj praksi od neželjenih reakcija na sam lokalni anestetik. Neželjene reakcije na lokalne anestetičke rastvore koji se koriste u stomatologiji su retke, uzimajući u obzir veliki broj svakodnevnog aplikovanja lokalnih anestetika. Najveći broj neželjenih situacija u stomatološkoj ordinaciji su pre svega psihogene reakcije koje su posledica anksioznosti i straha koji postoje kod većine stomatoloških pacijenata, a koje se manifestuju na različite načine. Psihogene reakcije često su praćene znacima koji imitiraju toksične ili alergijske reakcije (urtikarija, bronhospazam, promene u srčanom ritmu i krvnom pritisku) i dovode u zabludu stomatologa o poreklu same reakcije. Sistemska toksičnost Faktori koji utiču na pojavu sistemskih toksičnih reakcija zavise od:58  opšteg stanja pacijenta i individualne osetljivosti na anestetički rastvor  farmakokinetičkih svojstava anestetika (brzina resorpcije, raspodela, razgradnja i eliminacija)  mesta i načina davanja anestetika  prisustva vazokonstriktora  doze lokalnog anestetika ubrizgane u tkivo pregled literature 59 Lokalni anestetici se razlikuju od većine drugih farmakoloških sredstava, zato što se deponuju u blizinu ciljanih nervnih struktura. Uprkos tome, oni se absorbuju i značajne količine ubrizganog anestetika se uklanjaju sa mesta ubrizgavanja putem sistemske cirkulacije i dospevaju do udaljenih organa. Manje od 3% ubrizganog anestetika prodire u ciljani nerv, dok više od 90% dospeva u sistemsku cirkulaciju u roku od 30 minuta.125 Distribucija lokalnog anestetika u organe zavisi od njihove prokrvljenosti, što dovodi do toga da gusto vaskularizovani organi, kao što su mozak, srce, pluća, jetra i bubrezi, budu izloženi delovanju nemetabolisanog lokalnog anestetika pri njegovoj maksimalnoj koncentraciji. Pluća imaju važnu ulogu u ublažavanju efekta anestetika na organe preuzimajući na sebe puni uticaj venske krvi bogate anestetikom. Iako pluća imaju sposobnost da brzo ekstrahuju lokalni anestetik, ona je ograničena. Najveći deo absorbovanog anestetika se metaboliše pri prolasku kroz jetru. Hepatički klirens zavisi od količnika hepatičke ekstrakcije i protoka krvi kroz jetru. Sa druge strane količnik hepatičke ekstrakcije zavisi od odnosa slobodnog i anestetika vezanog za proteine plazme. Lokalni anestetici se čvrsto vezuju za plazma proteine, umnogome ograničavajući slobodnu frakciju dostupnog anestetika, što je od kliničkog značaja jer je jedino slobodni ili nevezani deo aktivan. Kao i većina slabih baza, lokalni anestetici se uglavnom vezuju za α1-acid glikoprotein (AAG)čija se koncentracija povećava kod onkoloških pacijenata, infarkta miokarda, traume, hirurških intervencija, uremije, što utiče na količinu anestetika koji će se metabolisati u jetri i njegovu toksičnost.86Sistemska oboljenja praćena praćena smanjenom funkcijom jetre i ekskretorne funkcije bubrega, povećavaju mogućnost nastanka sistemskih toksičnih reakcija. Kod osoba sa hepatičkom disfunkcijom, koncentracija anestetika se dvostruko povećava u odnosu na zdrave osobe. 126 Lidokain, koji se umereno vezuje za proteine, ima visok količnik hepatičke ekstrakcije (70-75% po prolazu). Klirens je stoga ograničen protokom i redukovan faktorima koji limitiraju protok krvi kroz jetru. Posredstvom uticaja na protok krvi kroz jetru, srčani učinak može menjati klirens lokalnog anestetika. Oboljenja srca redukujući protok krvi kroz jetru, smanjuju i klirens lidokaina. Nasuprot, klirens bupivakaina i ropivakaina (koji se u visokom procentu vezuju za proteine i imaju manji količnik hepatičke ekstrakcije <50% po prolazu) zavisi od koncentracije slobodnog anestetika. 58 Stanja slabog rada srca ne utiču u velikoj meri na koncentraciju u plazmi anestetika koji se u većoj meri vezuju za proteine, jer njihov klirens nije ograničen protokom. Oboljenja jetre mogu izmeniti klirens, menjajući količinu proteina plazme i stepen vezivanja za proteine, smanjujući enzimsku aktivnost jetre i redukujući protok krvi kroz jetru. U slučaju da je potrebno upotrebiti veće doze anestetika kod pacijenata sa oboljenjima jetre ili srca, potrebno je izvršiti redukciju u doziranju u pregled literature 60 zavisnosti od stepena oboljenja. Kod pacijenata sa disfunkcijom bubrega, manji klirens i brža apsorpcija lokalnog anestetika dovode do povećanja koncentracije u plazmi.127 Kod uremičnih pacijenata smanjen je klirens bupivakaina i ropivakaina, kao i klirens glavnog metabolita ropivakaina 2,6-pipekolilksilidida (čija je kardiotoksičnost oko polovine bupivakaina). 128.129 Povećanje koncentracije α1-acid glikoproteina (AAG)izazvano hirurškom intervencijom, kao i kod pacijenata sa uremijom, deluje kao protivteža prethodno navedenim faktorima i može sprečiti akumulaciju nevezanog anestetika do toksičnog nivoa.130 U tabeli 4.1 su predstavljeni farmakokinetički parametri pojedinih lokalnih anestetika. Tabela 4.1 Farmakokinetički parametri lokalnih anestetika58 Lokalni anestetik Klirens (L/min) Polu-život (min) Količnik hepatičke ekstrakcije Lidokain 0.95 96 0.72 Etidokain 1.11 162 0.74 Mepivakain 0.78 114 0.51 Bupivakain 0.58 162 0.40 Ropivakain 0.73 111 0.40 Levobupivakain 0.47 108 0.67 Pored opšteg stanja pacijenta od velikog značaja za ispoljavanje sistemske toksičnosti lokalnog anestetika su i godine pacijenta koje utiču na brzinu apsorpcije, metabolizam i ekskreciju lokalnog anestetika, a koji su efikasniji kod mlađih osoba. Redukcija mišićne mase i količine vode u telu, zajedno sa povećanjem telesne masti, mogu povećati nivo distribucije u telu i produžiti klirens lipofilnih lokalnih anestetika.131 Usporena cirkulacija i pogoršana funkcija organa, dodatno produžavaju klirens.127 Kod starijih pacijenata funkcija jetre je značajno smanjena i u 65-oj godini života ona iznosi svega oko 60% vrednosti u odnosu na funkciju jetre u mladosti. 132 U toku trudnoće dolazi do niza fizioloških promena koje mogu povećati rizik za ispoljavanje toksičnog efekta lokalnog anestetika. Vezivanje bupivakaina za proteine plazme je značajno smanjeno133, što uvećava rizik, pojačana cirkulacija dovodi do brže absorpcije anestetika, a progesteron može povećati osetljivost aksona na blokadu.134 Treba imati u vidu da pojedini lekovi (npr.propanolol) deluju supresivno na aktivnost pregled literature 61 hepatičkih enzima i smanjujući hepatički klirens mogu indukovati visok nivo lokalnih anestetika u plazmi. 12 Toksični potencijal lokalnog anestetika direktno zavisi od njegove liposolubilnosti. Sa porastom liposolubilnosti lokalnog anestetika sužava se bezbedna granica između poželjnog kliničkog dejstva i neželjenih reakcija. Stepen depresije perifernog nervnog sistema i centralnog nervnog sistema (CNS) u direktnoj je vezi sa koncentracijom lokalnog anestetika u krvi. Lidokain se u manjim serumskim koncentracijama koristi u kliničkoj praksi za supresiju srčanih aritmija, ali u većim koncentracijama indukuje napade. Na slici 4.4 prikazano je sistemsko dejstvo lidokaina u zavisnosti od njegove koncentracije u serumu. Pri manjim dozama svi lokalni anestetici deluju antikonvulzivno i sedativno. 85 Sa povećanjem koncentracije lokalnih anestetika u plazmi dolazi i do ekscitacije CNS-a. Početni klinički znaci koji najavljuju toksičnost CNS-a su dezorijentacija, glavobolja, zujanje u ušima, uznemirenost, vrtoglavica, drhtavica, otežan govor, zamagljen vid, nistagmus. Muka, gađenje i povraćanje su česti znaci intoksikacije lokalnim anesteticima. Ukoliko je pacijent prethodno sediran, teško je prepoznati ove početne simptome. Sa porastom koncentracije lokalnih anestetika u plazmi, javlja se nekontrolisana mišićna aktivnost, koja može da prethodi toničko-kloničkim grčevima i potpunoj depresiji svesnih aktivnosti, a sa daljim porastom mogu se razviti repiratorna i vazomotorna depresija i koma. Slika 4.4 Sistemsko dejstvo lidokaina 102 pregled literature 62 Od kliničke je važnosti da kod lokalnih anestetika koji imaju visok stepen liposolubilnosti i vezivanja za proteine (bupivakain), početna faza može biti kratka i blaga, bez izraženih simptoma toksičnosti. Izgleda da je amigdala primarno neurofiziološko žarište konvulzivnih napada, dok hipokampus predstavlja sekundarno žarište.135 Amigdala se nalazi u temporalnom lobusu, odmah ispod korteksa na medijalnoj strani i izgleda da je ključni element u obradi straha i agresije u koji dospevaju informacije iz svih senzornih sistema. Sistemska toksičnost lokalnih anestetika na kardiovaskularni sistem (KVS) najčešće je posledica ekstremno visoke ili koncentracije lokalnih anestetika u plazmi koja se naglo povećala. Pri nižim koncentracijama, aktivacija simpatičkog nervnog sistema za vreme ekscitatorne faze CNS-a može dovesti do hipertenzije i tahikardije. To može prikriti direktni depresivni efekat na miokardijum koji se javlja pri višim koncentracijama koji se karakteriše ventrikularnom aritmijom i izraženom kontraktilnom disfunkcijom, što na kraju vodi do kardiovaskularnog kolapsa. Znaci toksičnog efekta na CNS u najvećem broju slučajeva prethode znacima toksičnog efekta na KVS. Pojedini lokalni anestetici, pre svih oni dugog dejstva (bupivakain, etidokain) mogu izazvati toksične efekte na KVS bez prethodne ili slabo primetne toksičnosti na CNS.53 Glavni mehanizam kardio-toksičnosti u vezi je sa blokadom natrijumskih kanala miokarda što vodi do produženja trajanja PR i QRS intervala izazivajući dozno zavisno produženje vremena provodljivosti i eventualno depresiju spontane aktivnosti sinusnog čvora. Duža blokada natrijumskih kanala dovodi do aritmija. Ovi elektrofiziološki efekti izazvani su direktnim negativnim dejstvom lokalnih anestetika. Blokada kalijumskih i kalcijumskih kanala takođe može doprineti kardiotoksičnom efektu.136 Neizvesno je da li svi lokalni anestetici izazivaju srčani zastoj (cardiac arrest) na isti način. Po svoj prilici određeni lokalni anestetici izazivaju veću depresiju kontraktilnosti srca, dok drugi verovatnije izazivaju aritmije. U literaturi je prisutno konzistentno zapažanje da lokalni anestetici kraćeg dejstva i sa manjom potencijom (lidokain, mepivakain), imaju tendenciju da izazivaju depresiju srčane kontraktilnosti uglavnom bez aritmija.103 Lokalni anestetici dugog dejstva i sa većom potencijom (bupivakain, levobupivakain, ropivakain), više su skloni izazivanju poremećaja provodljivosti uz srčane aritmije, sa ili bez očiglednog smanjenja kontraktilnosti. Pri eksperimentu sa lidokainom i bupivakainom na laboratorijskim životinjama, Clarkson i Hondeghem su razvili koncept da lidokain blokira natrijumske kanale na način „fast- in fast- out“ (brzo unutra brzo napolje), dok ih bupivakain pri niskim koncentracijama blokira na način „slow-in slow-out“ (sporo unutra sporo napolje), a pri visokim koncentracijama na način „fast-in slow-out“ (brzo unutra sporo napolje).137 Za razliku od njih ropivakain blokira natrijumske kanale na način „fast-in medium-out“ (brzo unutra srednje napolje).138 pregled literature 63 Postoji pozitivan odnos između rastvorljivosti u mastima lokalog anestetika i inhibicije srčane kontraktilnosti. Bupivakain je poznat po svojoj selektivnoj kardiotoksičnosti, koja je posledica njegove visoke liposolubilnosti. Od kliničkog je značaja da su doze koje izazivaju toksičnost CNS-a vrlo blizu dozama koje izazivaju ireverzibilni kardiovaskularni kolaps. 139 Bupivakain, levobupivakain i ropivakain imaju manji količnik doza koje mogu izazvati toksičnost KVS-a i doza koje mogu izazvati toksičnost CNS-a. (količnik KVS toksičnosti : CNS toksičnosti). Ovaj količnik je tipično veći kod manje potentnih lokalnih anestetika, kao što su lidokain i mepivakain.103 Tretman toksičnih efekata lokalnih anestetika na CNS je lakši u odnosu na kardiovaskularne toksične efekte. Količnik KVS toksičnosti : CNS toksičnostimože se smatrati indikatorom sigurnosti za određeni lokalni anestetik, te je kod anestetika sa većim količnikom moguće ranije otpočeti sa terapijom u cilju da se izbegne kardiovaskularna toksičnost, koja je mnogo opasnija za zdravlje pacijenta. U poređenju sa lidokainom bupivakain je četiri puta potentniji kao lokalni anestetik, ali je i devet puta smrtonosniji. 53 Brojna ispitivanja koja su imala za cilj da otkriju moguće etiološke mehanizme kardiotoksičnosti lokalnih anestetika, ukazala su na potencijalne prednosti lokalnih anestetičkih rastvora koji sadrže pojedinačne enantiomere, kao i da S-izomeri imaju manji potencijal za izazivanje toksičnosti KVS-a i CNS-a u poređenju sa R-izomerom.59-63,140 R- i S-enantiomeri lokalnih anestetika imaju različiti afinitet za jonske kanale natrijuma, kalijuma i kalcijuma. 141 U tabeli 4.2 dat je uporedni prikaz dužine dejstva i toksičnosti izomera amidnih lokalnih anestetika. Kod bupivakaina i ropivakaina, manja je toksičnost 'S' izomera u poređenju sa 'R' izomerom, uz duže dejstvo 'S' izomera. Tabela 4.2 Uporedni prikaz dužine dejstva i toksičnosti R- i S-enantiomera različitih amidnih lokalnih anestetika 50 S- S enantiomer R- R enantiomer Lokalni anestetik dužina dejstva toksičnost Etidokain S=R S=R Mepivakain S>R S=R Bupivakain S>R SR S