UNIVERZITET U NIŠU MEDICINSKI FAKULTET Nebojša A. Stojanović UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA doktorska disertacija Niš, 2014. UNIVERZITET U NIŠU MEDICINSKI FAKULTET Nebojša A. Stojanović UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA doktorska disertacija Mentor: Prof. dr Ivan Ignjatović Niš, 2014. UNIVERSITY OF NIS FACULTY OF MEDICINE Nebojša A. Stojanović THE IMPACT OF MEDICAL TREATMENT OF BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA ON SEXUAL LIFE, FUNCTION AND LOWER URINARY TRACT SYMPTOMS PhD thesis Mentor: Prof. dr Ivan Ignjatović Niš, 2014. Prof. dr Ivanu Ignjatoviću, mom mentoru, iskrenu zahvalnost na pomoći, sugestijama i neprocenjivim savetima tokom izrade disertacije Rad posvećujem mojim roditeljima ČLANOVI KOMISIJE ZA OCENU I ODBRANU DOKTORSKE DISERTACIJE: 1. Prof. dr Nebojša Đorđević – predsednik, Univerzitet u Nišu, Medicinski fakultet 2. Prof. dr Ivan Ignjatović – mentor i član, Univerzitet u Nišu, Medicinski fakultet 3. Prof. dr Miroslav Stojanović – član, Univerzitet u Nišu, Medicinski fakultet 4. Doc. dr Predrag Aleksić – član, Univerzitet Odbrane u Beogradu, Medicinski fakultet Vojno Medicinske Akademije 5. Doc. dr Dragoslav Bašić – član, Univerzitet u Nišu, Medicinski fakultet Datum odbrane: _____________________ I I Autor Ime i prezime Nebojša Stojanović Datum i mesto rođenja 23.12.1959., Sarajevo Sadašnje zaposlenje Vojna bolnica Niš, Odsek za urologiju II Doktorska disertacija Naslov Uticaj medikamentne terapije benigne hiperplazije prostate na seksualni život, funkciju i simptome donjeg urinarnog trakta Broj stranica: 109 Broj šema/slika: 8/12 Broj tabela: 17 Broj grafikona: 30 Broj bibliografskih podataka: 193 Ustanova i mesto gde je rad izrađen Odsek za urologiju, Odeljenje za radiologiju i Odeljenje za kliničku biohemiju Vojne bolnice u Nišu; Odeljenje za funkcionalnu dijagnostiku Klinike za urologiju VMA Beograd; Poliklinika za laboratorijsku dijagnostiku “Neolab” i Poliklinika “Varnava” u Nišu. Naučna oblast: Klinička Medicina UNO urologija Mentor: Prof. dr Ivan Ignjatović III Ocena i odbrana Datum prijave teme: 27.09.2011 Broj odluke i datum prihvatanja doktorske disertacije 04-KM-34/07 14.03.2012. Komisija za ocenu podobnosti teme i kandidata: 1. Prof. dr Ivica Stojković – predsednik, 2. Prof. dr Ivan Ignjatović – mentor i član 3. Doc. dr Dragoslav Bašić – član Komisija za ocenu i odbranu doktorske disertacije: 1. Prof. dr Nebojša Đorđević – predsednik 2. Prof. dr Ivan Ignjatović – mentor i član 3. Prof. dr Miroslav Stojanović – član 4. Doc. dr Predrag Aleksić – član, VMA Beograd 5. Doc. dr Dragoslav Bašić – član II UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA Sažetak Uvod. Benigna hiperplazija prostate (BHP) prouzrokuje poremećaje mokrenja i seksualne funkcije. Medikamentna terapija smanjuje tegobe sa mokrenjem, pri čemu utiče na seksualnu funkciju. Cilj rada. Utvrditi status seksualnog života kod muškaraca sa BHP pre i posle korišćenja medikamentne terapije, prilagođene postizanju zadovoljavajuće seksualne funkcije, kao i uticaj te terapije na funkciju i simptome donjeg urinarnog trakta. Metode rada. Ispitivano je 156 pacijenata koji ranije nisu lečeni zbog BHP, seksualno aktivnih. Nakon kliničkog ispitivanja, simptomi mokrenja, seksualne i ejakulatorne funkcije mereni su popunjavanjem standardizovanih upitnika IPSS, IIEF i MSHQ-EjD. Nakon lične ocene pacijenata o važnosti svog seksualnog života, terapija je odredjivana uz objašnjavanje mogućih sporednih efekata. Formirane su 4 grupe sa po 39 ispitanika. Jedna grupa je u terapiji koristila alfa-blokator, tamsulosin, druga inhibitor 5-alfa reduktaze, finasterid, treća kombinovanu terapiju i četvrta kontrolna grupa bez terapije. Kompletan postupak ispitivanja je ponavljan nakon 3 i 6 meseci terapije. Rezultati. Prosečna starost pacijenata je 61,16  2,97 godina. U terapijskim grupama 87% se izjasnilo da im je seksualni život u nekom stepenu važan. Pre terapije, 47% pacijenata, a nakon šest meseci terapije 67% je bilo zadovoljno svojom seksualnom funkcijom. Po rezultatima upitnika, seksualna funkcija u celini (IIEF) poboljšana je u svim grupama, ali statistički značajno u odnosu na početak lečenja jedino u grupi sa alfa-blokatorom (2,95 7,81; p=0,028). Ukupno zadovoljstvo seksualnim životom u odnosu na početak lečenja značajno je poboljšano jedino u grupi sa kombinovanom terapijom. Zaključak. Pre početka terapije BHP, oceniti seksualnu funkciju. Prilagoditi terapiju očekivanjima pacijenta. Predočiti sporedne efekte lekova, pogotovu onima koji potenciraju važnost seksualnog života. Tako se može poboljšati seksualni život. Ključne reči: prostata; seksualni život; tamsulosin; finasterid Naučna oblast: Klinička Medicina Uža naučna oblast: Urologija UDK: 616.65 III THE IMPACT OF MEDICAL TREATMENT OF BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA ON SEXUAL LIFE, FUNCTION AND LOWER URINARY TRACT SYMPTOMS Summary Introduction. Benign prostatic hyperplasia (BPH) causes disorders of voiding and sexual function. Pharmacologic therapy reduces symptoms of voiding thus impacting sexual function. Objective. Determining sex life status in men with BPH before and after pharmacologic treatment adapted to achieve satisfactory sexual function, and the impact this treatment on the function and lower urinary tract symptoms. Methods. 156 sexually active patients not previously treated for BPH were studied. After clinical examinations, symptoms of voiding, sexual and ejaculatory function were measured using standardized IPSS, IIEF and MSHQ-EjD questionnaires. After obtaining patients’ opinion about the importance of their sex life, the therapy was chosen and possible side effects explained. Four groups each of 39 respondents were formed. One group used alpha- blockers, tamsulosin, the second 5-alpha reductase inhibitor, finasteride, the third was administered combination therapy and the fourth control group without therapy. The complete examination procedure was repeated after 3 and 6 months of therapy. Results. The mean age of patients was 61.16 2.97. In the therapy groups 87% reported their sex life was important to some degree. Satisfaction with their sex life was reported by 47% of patients before treatment and 67% 6 months after treatment. Questionnaire indicated general improvement of sexual function (IIEF) in all groups statistically significant compared to baseline only in the group on alpha-blockers (2.95 7.81; p=0.028). Overall satisfaction with sex life compared to the beginning of treatment is significantly improved only in the group with combined therapy. Conclusion. Before treatment BHP, should be evaluated sexual function. Customize therapy to patient’s expectations. Present side effects of drugs, especially to those emphasizing the importance of sex life in order to improve it. Keywords: prostate; sexual life; tamsulosin; finasterid Scientific field: Clinical Medicine Field of Academic Expertise: Urology UDC: 616.65 IV POPIS SKRAĆENICA ARI alfa reduktaza inhibitor AB alfa blokator BOO subvezikalna opstrukcija (engl. Bladder Outlet Obstruction) BPE benigno uvećanje prostate (engl. Benign Prostatic Enlargement) BHP benigna hiperplazija prostate (engl. Benign Prostatic Hyperplasia) BPO benigna prostatična opstrukcija (engl. Benign Prostatic Obstruction) cGMP ciklični guanozin monofosfat DHT dihidrotestosteron DRE digito rektalni pregled (engl. Digital Rectal Examination) ED erektilna disfunkcija HSD hipoaktivna seksualna želja (engl. Hypoactive Sexual Desire) IPSS Internacionalni prostata simptom skor IIEF Internacionalni indeks erektilne funkcije LUTS simptomi donjeg urinarnog trakta (engl. Lower Urinary Tract Symptoms) MSHQ-EjD Upitnik seksualnog zdravlja muškarca za ejakulatornu disfunkciju (engl. Male Sexual Health Questionnaire-Ejaculatory Dysfunction) NO azot monoksid NOS azot oksid sintetaza PDE fosfodiesteraza PSA prostata specifični antigen PVR rezidualni urin posle mokrenja (engl. Post-Void Residual volume) Qav prosečni protok (engl. average flow) Qmax maksimalni protok (engl. maximum flow) QoL kvalitet života (engl. Quality of Life) SD seksualna disfunkcija SHBG seks hormon vezujući globulin (engl. Sexual Hormone Binding Globulin) TRUS transrektalna ultrasonografija WW oprezno čekanje (engl. Watchful Waiting) V S A D R Ž A J UVOD 1. PROSTATA…………………………………………………………………………..…2 2. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE……………………………………………...4 2.1. Epidemiologija LUTS/BHP………………………………………………………..5 2.1.1. Faktori rizika za LUTS/BHP………………………………………………...6 2.2. Etiologija BHP…………………………………………………………………......9 2.3. Klinički razvoj BHP…………………………………………………………… ...11 2.3.1. Androgeni hormoni i uloga testosterona………………………………….. ..11 2.3.2. Alfa adrenergički receptori ……………………………………………….. ..14 2.4. Uticaj BHP na funkciju donjeg urinarnog trakta……………………………... ….15 2.4.1. Patofiziologija i tipovi opstrukcije zbog BHP…………………………….. ..17 2.5. Uticaj BHP na simptome donjeg urinarnog trakta ………………………… ……19 2.6. Uticaj BHP na seksualni život……………………………………………… ……20 2.6.1. Seksualna disfunkcija i kliničke forme……………………………… .....…..24 2.6.2. Epidemiologija seksualne disfunkcije ....................................................... ....24 2.6.3. Etiologija i faktori rizika seksualne disfunkcije........................................... ..26 2.6.4. Patofiziologija seksualne disfunkcije prouzrokovane BHP.......................... ..27 2.6.5. Erektilna disfunkcija..................................................................................... ..30 2.6.6. Poremećaji ejakulacije ................................................................................. ..31 2.6.7. Poremećaji orgazma..................................................................................... ..32 2.6.8. Poremećaji seksualne želje........................................................................... ..33 2.6.9. Andropauza i uticaj starenja na seksualnu funkciju muškaraca…………... ..34 2.7. Uticaj seksualne disfunkcije na kvalitet života………………………………… ..36 2.8. Dijagnoza BHP…………………………………………………………… ……...38 2.8.1. Klinička dijagnostika……………………………………………………..... 38 2.8.2. Funkcionalna dijagnostika………………………………………………… ..41 2.9. Ocena stepena subjektivnih smetnji…………………………………………… ...43 2.9.1. Ocena simptoma mokrenja………………………………………………... ..44 2.9.1.1. IPSS - Internacionalni prostata simptom skor……………………. .....44 2.9.2. Ocena stepena seksualne disfunkcije………………………...……………. ..45 2.9.2.1. IIEF - Internacionalni indeks erektilne funkcije………………….. ….45 VI 2.9.2.2. MSHQ-EjD - Upitnik seksualnog zdravlja muškarca za ejakulatornu disfunkciju ………………………………………………………… …..47 2.10 . Lečenje BHP……… ………………………………………………………. .…..47 2.10.1. Higijensko-dijetetski režim (Watchful Waiting)…………………………. .49 2.11 . Medikamentna terapija……………………………………………………. ........50 2.11.1. Nehormonski medikamentni tretman ……………………………………. .50 2.11.2. Hormonski medikamentni tretman ……………………………………….. 52 2.11.3. Ostali oblici medikamentne terapije ……………………………………… 55 3. CILJEVI ISTRAŽIVANJA………………………………………………………… …58 4. MATERIJAL I METODE………………………………………………………… …..59 4.1. Metode………………………………………………………………………… …59 4.2. Statistička analiza …………………………………………………………… …..62 5. REZULTATI………………………………………………………………………… ..63 5.1. Starosna struktura ispitanika…………………………………………………… ..63 5.2. Uticaj medikamentne terapije BHP na funkciju donjeg urinarnog trakta……… ..63 5.3. Uticaj medikamentne terapije BHP na simptome donjeg urinarnog trakta…… …70 5.4. Uticaj medikamentne terapije BHP na seksualni život………………………… ..72 5.5. Mogućnost poboljšanja seksualne funkcije medikamentnom terapijom BHP… ...77 6. DISKUSIJA………………………………………………………………………... ….81 7. ZAKLJUČAK……………………………………………………………………….....91 8. LITERATURA………………………………………………………………………....92 BIOGRAFIJA……………………………………………………………………………..108 IZJAVE AUTORA………………………………………………………………………..109 UVOD STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 1 UVOD Benigna hiperplazija prostate (BHP) i posledični simptomi donjeg urinarnog trakta (Lower Urinary Tract Symptoms - LUTS) su čest problem starijih muškaraca sa značajnim uticajem na njihov kvalitet života (QoL). BHP je prouzrokovana rastom novih ćelija prostate i prisutna je kod preko 50% muškaraca starijih od pedeset godina. Visoka prevalenca BHP čini je jednom od najčešćih i najvažnijih stanja kod starijih muškaraca sa velikim uticajem na njihov svakodnevni život, često se negativno odražavajući i na društvene i na porodične odnose, pri čemu često narušava zdravlje pojedinaca u celini. Sve veći udeo starijeg stanovništva u opštoj populaciji, dovodi do toga da ti njihovi problemi imaju veliki značaj za zdravstveni sistem zemlje zbog povećanih troškova tretmana tih stanja kao i zbog posledično smanjene radne sposobnosti. Zato se u današnje vreme traže novi načini i pristupi u lečenju BHP koji će odgovoriti zahtevima savremenog društva i pojedincima. Muškarci u životnoj dobi kada su uglavnom rešili svoje osnovne životne probleme, kroz postupke lečenja očekuju da ostvare i odgovarajući kvalitet života shodno svom životnom statusu, odnosno mogućnostima i željama. PROSTATA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 2 1. PROSTATA Prostata je muška polna egzokrina žlezda, oblika kestena i sastavni je deo muškog reproduktivnog sistema. Svojim položajem ostvaruje kontinuitet urinarnog sistema, obezbeđujući vezu izmedju mokraćne bešike i penilne uretre. Zbog svoje pozicije ispod mokraćne bešike i ispred rektuma, dobila je i naziv od grčke reči prostates (προστάτης), što znači „stajati ispred ili zaštitnik“ (slika 1). Napred je u odnosu sa simfizom pubičnih kostiju, dole sa urogenitalnom dijafragmom, bočno sa prostatičnim venskim spletovima. Obavija početni deo uretre sa ejakulatornim kanalima koji se otvaraju na bočnim stranama verumontanuma, izbočenju na zadnjoj strani uretre. Slika 1. Lokalizacija prostate Prostata je hormonski zavistan organ, sa dvostrukom ulogom: - Mišićno tkivo prostate kontroliše svojim kontrakcijama izlazni mlaz mokraće. - Kanali njenih žlezda luče mlečnobeli sekret, alkalne reakcije, koji čini oko 30 % semene tečnosti (ostatak čini sekret semenih kesica). Ima ulogu da neutrališe kiselu sredinu uretre i vaginalnog sekreta, čime štiti pokretljivost spermatozoida, a time i fertilnost i mogućnost oplođenja. Semena tečnost između ostalog štiti od infekcija i sadrži fruktozu, cink, citrate, enzime (najznačajniji su prostata specifični antigen i prostatična kisela fosfataza), ugljene hidrate, proteine, elektrolite, prostaglandine 2 . Po svojoj funkcionalnosti u prostati se opisuju tri vrste ćelija: - sekretorne ćelije (luče supstance u sastavu semene tečnosti), koje leže na sloju - bazalnih ćelija (iz kojih nastaju zrele sekretorne ćelije) i Prosečna težina prostate kod odraslog muškarca je oko 20 gr., dimenzija: visine 3-4 cm, širine 4-5 cm i debljine 2-2,5 cm. Sačinjena je od fibromuskularne strome, koju čine glatka mišićna i elastična vlakna, unutar koje se nalazi žlezdano tkivo prostate 1. PROSTATA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 3 - neuroendokrine ćelije (reaguju na nervne stimuluse i utiču na sekretorne prosece u prostati). Zonalnu anatomiju prostate je objavio McNeal 1972 g. i deli prostatu na zone (slika 2): - periferna zona - čini oko 70% žlezdanog dela prostate, oblika je levka, obuhvata bočne delove i zadnji deo prostate, - centralna zona - oko 25 % žlezdanog dela prostate i ovde prolaze ejakulatorni kanali, - prelazna (tranziciona) zona - 5-10% žlezdanog dela prostate, koju čine dva odvojena mala lobusa, čiji se duktusi ulivaju u uretru, - prednja fibromuskularna stroma - čini oko 30 % cele mase prostate, sastoji se od glatkih mišića bez žlezdanih elemenata. Sve zajedno obmotano je spolja čvrstom, fibroznom kapsulom. BHP potiče iz prelazne zone, koja okružuje uretru 3. Slika 2. Zone prostate (De Marzo, 2007) Prostata ima dvostruku autonomnu inervaciju iz pelvičnog pleksusa: - preko parasimpatičkih (holinergičnih) nerava - zaduženi za sekretornu funkciju i - simpatičkih (noradrenergičnih nerava) - zaduženi za mišićne kontrakcije prostate. Za oba dela vegetativnog sistema u prostati se nalaze receptori. U mišićnim vlaknima strome dominiraju simpatički alfa-1 adrenergički receptori, dok se alfa-2 receptori više nalaze u krvnim sudovima. Parasimpatički receptori se nalaze u žlezdanom tkivu. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 4 2. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE BHP je histološka dijagnoza koja podrazumeva proliferaciju glatkih mišićnih i epitelnih ćelija prelazne zone prostate, dovodeći do anatomskog uvećanja prostate i subvezikalne opstrukcije 4 . Posledica su karakteristični simptomi donjeg urinarnog trakta, praćeni često poremećajima seksualne funkcije. Sve promene zajedno u nekoj meri narušavaju QoL 5. Opisuju se tri vrste BHP sa neznatnim medjusobnim razlikama: - Mikroskopska BHP, koja predstavlja patološku hiperplazija stromalnih i epitelnih elemenata prostate. - Makroskopska BHP, koja podrazumeva ukupno povećanje prostate, pri čemu se 25 gr. smatra gornjom granicom normale, mada nema oštro definisanih granica. Uvećanje kod makroskopske BHP nije ujednačeno, već se dominantno javlja u periuretralnoj i tranzicionoj zoni (slika 3). - Klinička BHP, koja podrazumeva simptome donjeg urinarnog trakta (LUTS) ili druge značajne opstruktivne posledice, koje se pripisuju makroskopskoj BHP 6. Slika 3. Položaj prostate i zonalna anatomija na preseku. 1 - periferna zona, 2 - prelazna zona, 3 - centralna zona. Uvećanje prostate doprinosi ukupnom LUTS-u dvostrukim putem: a) statičkim, koji direktno dovodi do subvezikalne opstrukcije zbog uvećanog tkiva prostate, b) dinamičkim, zbog povećanja tonusa glatkih mišića i otpora unutar uvećane žlezde 7. Dugotrajna subvezikalna opstrukcija i prekomerna bešična distenzija su uzroci fibroznih promena u zidu bešike dovodeći do promena u detruzorskoj funkciji i na taj način doprinosi BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 5 iritativnim simptomima u LUTS-u 8 . Zbog individualnih razlika u statičkoj i dinamičkoj komponenti, uvećanje prostate treba procenjivati pojedinačno u određivanju koji su muškarci pogođeni LUTS-om i stepen izraženosti simptoma. LUTS je skup simptoma koji se odnose na razne simptome mokrenja, koji obično nastaju kao rezultat abnormalnosti u funkcionisanju prostate, uretre, mokraćne bešike, sfinktera ili kombinacije istih. Važno je da nisu svi LUTS povezani sa BHP, tako da prisustvo LUTS ne znači uvek da je u pitanju klinička BHP. Zato je i uveden termin LUTS nezavisno od BHP 9. Ovi simptomi nisu specifični isključivo za određene bolesti i razni patofiziološki mehanizmi mogu da ih prouzrokuju. Kod muškaraca, povećanje prostate zbog hiperplazije može uzrokovati subvezikalnu opstrukciju i biti glavni uzrok LUTS-a ali može biti imitiran i drugim faktorima koji nisu urološke prirode 10. 2.1. Epidemiologija LUTS/BHP Epidemiologija BHP i LUTS je znatno evoluirala tokom proteklih godina. BHP i LUTS su povezani sa značajnim medicinskim morbiditetima i smanjenjem kvaliteta života. Postupci dijagnostikovanja i lečenja ovih stanja stvaraju ogromne troškove u sistemu zdravstvene zaštite. Podaci o prevalenci variraju zbog više postojećih definicija BHP i konfuzije koja nastaje zbog toga. Važno je znati koji tip BHP je posmatran, mikroskopski, makroskopski ili klinički. Varijacije su takođe izražene zbog kulturološki različitih sredina i korišćenja različitih metoda za utvrđivanje prisutnosti i težine bolesti. Podaci o mikroskopskoj BHP sa autopsijskih studija pokazuju porast prevalence BHP u starijoj životnoj dobi. Kod 45-90% muškaraca starosti 50 - 80 godina nađeni su histološki znaci BHP. Mikroskopska BHP nije pronađena u dobi ispod 30 godina, a nakon toga, incidenca naglo raste od 8% kod muškaraca od 31-40 godina, 50% kod muškaraca od 51-60 godina, na preko 80% kod muškaraca starijih od 80 godina, što nije jednako prevalenci kliničke BHP, ali trend povećanja prevalence sa godinama je isti 11. Sumirani rezultati studija su takvi da pokazuju povećanje prevalence sa godinama i histološke BHP kao i veličine prostate i izraženosti simptoma 10. To opravdava uzrečicu da će “..svi muškarci dobiti benignu hiperplaziju prostate ako požive dovoljno dugo..” LUTS predstavljaju skup hroničnih urinarnih poremećaja koji utiču na prostatu i mokraćnu bešiku i koji imaju zajedničke kliničke manifestacije. Javljaju se kod 15% do 60% muškaraca starijih od 40 godina 12 . Najčešći etiološki uzrok za LUTS je BHP. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 6 U prošlosti, svi hronični urinarni simptomi kod starijih muškaraca su jedinstveno definisani kao BHP 11 . Međutim, u današnje vreme BHP pored mnogo različitih definicija, ne isključuje druge potencijalne uzroke urinarnih simptoma u starijih ljudi. Najčešće korišćen metod u merenju LUTS-a u epidemiološkim studijama i osnovni instrument kojima se BHP dijagnostikuje u kliničkoj praksi je skor simptoma mokrenja - American Urological Association Symptom Index (AUASI) ili njegova evropska paralela International Prostate Symptom Score (IPSS). 2.1.1. Faktori rizika za LUTS/BHP Šema 1. Faktori rizika za LUTS/BHP Životna dob Najnovija studija Fonda za stanovništvo Ujedinjenih Nacija (United Nations Population Fund-UNFPA) pokazuje da svetska populacija ubrzano stari. Do 2050 godine broj starijih od 60 godina nadmašiće broj mlađih od 15 godina. Stanovništvo sveta povećaće se sa 7,2 milijarde u 2012 g. na 9,6 milijardi u 2050. U isto vreme broj starijih ljudi preko 60 god. sa 810 miliona povećaće se do 2050 g. na 2 milijarde 14. Povećanje BHP i LUTS prevalence i incidence se javlja u kontekstu bržeg starenja stanovništva. Po podacima za USA, BHP ima 70% muškaraca u dobi 60-69 godina i 80% onih preko 70 godina. Studija Boston Area Community Health Survey, pokazuje da LUTS prevalenca raste od 8% kod muškaraca starosti 30-39 godina do 35% kod muškaraca 60-69 godina 15. U najnovijoj Rancho Bernardo studiji, LUTS ima 56% muškaraca starosti 50-79 godina, 70% muškaraca 80-89 godina i 90% muškaraca sa 90 godina ili stariji 16. Na nivou cele populacije, postoji pet širih kategorija faktora rizika za LUTS/BHP (šema 1). Osim životne dobi, to su genetika (nasledni faktor), polni hormoni, izmenjeni način života i upalni procesi 13. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 7 U Olmsted County studiji, 14% muškaraca bez LUTS na početku ispitivanja, naknadno su prijavljivali umerene ili teške simptome u roku od 18 meseci praćenja, dok je 22% prijavilo umerene ili teške simptome nakon 42 meseca praćenja. Trenutna procena je da će se broj osoba sa 80 godina i starijih u USA povećati sa 9,3 miliona u 2000 g. na 19,5 miliona u 2030, što je povećanje za preko 100% 17. Značajne su negativne posledice LUTS i BHP na globalno zdravlje starijih ljudi 18. Muškarci sa teškim LUTS - om imaju 63% veći rizik od raznih vrsta padova najmanje dva puta u roku od 1 godine u odnosu na muškarce bez simptoma 19. LUTS/BHP je takođe povezan sa značajno smanjenim kvalitetom života, povećanjem depresije i umanjenjem svakodnevnih životnih aktivnosti. Za ceo zdravstveni sistem odnosno za celo društvo je važno i značajno povećanje troškova povezano sa dijagnostikom i lečenjem. Godišnji troškovi lečenja BHP u USA za 2005 g. su skoro 4 milijardi dolara 13 . Visoka prevalenca LUTS-a u starijih muškaraca, njen štetan uticaj na zdravlje, kao i znatni troškovi vezani za dijagnostiku i lečenje naglašavaju značaj ovog problema, posebno u eri rapidnog povećanja muške dugovečnosti. Genetika (nasledni faktor) Postoje genetski uzroci za BHP i LUTS. Studija sa muškarcima mlađim od 64 godina, koji su operisani zbog BHP, pokazuje 4-6 puta povećan rizik za hirurško lečenje BHP njihovih muških rođaka. Istraživanja procenjuju da je 50% muškaraca operisanih zbog BHP, mlađih od 60 godina imalo naslednu formu bolesti. Ovi nalazi ukazuju na autosomno dominantni obrazac nasleđivanja. Muškarci sa naslednom formom BHP imaju tendenciju da imaju veće prostate i mlađeg su uzrasta nego ostali muškarci sa BHP 20. Polni hormoni Nema dokaza o povećanom riziku za BHP ili LUTS sa povećanim nivoom serumskog testosterona. Ali se smatra da postoji povećana mogućnost da se pogorša BHP i LUTS prilikom terapije nadoknade testosterona. Nekoliko studija opisuju povećan rizik za BHP sa povećanim koncentracijama dihidrotestosterona (DHT) i njegovih metabolita. U Rancho Bernardo prospektivnoj studiji, kod muškaraca sa najvišim nivoom DHT, tri puta je veći rizik od naknadnog BHP u odnosu na one sa najnižim nivoima 16. Inhibitori 5- alfa reduktaze (finasterid i dutasterid) smanjuju serumsku koncentracije DHT i sprečavaju progresiju kliničke BHP. Međutim, ne zna se da li će finasterid ili dutasterid sprečiti incidentalnu BHP 21 . BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 8 Ostali polni hormoni nisu pokazali značajnu povezanost sa LUTS-om ili BHP. Način života Značajan razvoj u epidemiologiji BHP i LUTS-a je saznanje da izmenjeni način života značajno utiče na prirodni tok ovih stanja, za šta je značajna veza metaboličkog sindroma i kardiovaskularnih obolenja 22 . Metabolički sindrom je klinički skup metaboličkih abnormalnosti: gojaznosti, intolerancije na glukozu, dislipidemije i hipertenzije - što sve povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti i rezultat je prvenstveno nepravilne ishrane i izmenjenog načina života što je inače postala endemska pojava u zapadnim društvima 23. Muškarci sa najmanje tri potvrdjene komponente metaboličkog sindroma imaju 80% povećanu prevalencu LUTS-a u poređenju sa onima bez komponenti. Osim toga ljudi sa srčanim obolenjima imaju značajno povećan rizik od kliničke BHP i LUTS 24 . Izmenjeni način života doveo je i do značajnog povećana gojaznosti. Dosadašnja istraživanja pokazuju da je povećana gojaznost pozitivno povezana sa volumenom prostate, odnosno što je veća gojaznost, veći je i volumen prostate. Stanja dijabetesa ili poremećaji u homeostazi glukoze, neregulisanim na više različitih nivoa, takođe su povezani sa većim rizikom za BHP i LUTS 25 . Nepravilna ishrana sa povećanim unosom proteina, crvenog mesa, masti, mleka i mlečnih proizvoda, žitarica, hleba, živinskog mesa i skroba potencijalno povećavaju rizik od kliničke BHP. Povrće, voće, nezasićene masne kiseline, linolinska kiselina i vitamin D potencijalno smanjuju rizik od BHP i LUTS 26 . Povećana fizička aktivnost je povezana sa smanjenim rizicima od BHP i LUTS 27. Upalni procesi Većina studija pokazuje da su upalni procesi blisko povezani sa razvojem BHP i LUTS. Mehanizam za ovu vezu je nejasan. Jedno od objašnjenja je da metabolički sindrom, koji potencira sistemske upale i oksidativni stres, posreduje i u vezi između njih 23. Muškarci sa LUTS-om češće imaju veći serumski C-reaktivni protein, snažan marker sistemske upale, dok prethodne infekcije sa gonorejom ili prostatitisom povećavaju rizik za izraženu BHP i LUTS. Povećan rizik za povišenu PSA su i prethodne infekcije gonokokom, klamidijom ili trihomonasom. Visoki serumski titar IgG antitela na citomegalovirus, herpes virus, humani papiloma virus, hepatitis takođe su povezani sa većim rizikom za LUTS 28. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 9 Nasuprot tome, inhibicija puteva upalnih procesa potencijalno smanjuje BHP rizik. Ljudi koji su svakodnevno koristili nesteroidne antiinflamatorne lekove su značajno smanjili rizik od LUTS i BHP 29 . 2.2. Etiologija BHP Etiologija BHP je još u velikoj meri nepoznata. Sigurno je da su za nastanak i razvoj BHP neophodni: funkcionalni testisi, tj. androgeni hormoni i starije životno doba (šema 2). Kao faktor rizika važna je i porodična opterećenost. Šema 2. BHP: uzročno – posledični odnosi Skoro svi muškarci koji dožive duboku starost imaju mikroskopske promene u prostati karakteristične za BHP. U osamdesetim godinama taj procenat je i više od 80%, od kojih više od polovine ima jasan klinički nalaz za BHP 30. Iako epidemiološke studije pokazuju povećane u prevalenci BHP sa godinama života, mehanizam nije još razjašnjen. Uloge androgena i estrogena isto tako ne pokazuju jasan mehanizam patogeneze. Poznato je da su androgeni potrebni za razvoj i održavanje BHP, jer muškarci kastrirani pre puberteta ne razvijaju BHP, kao i da povlačenje ili supresija androgena dovodi do smanjenja volumena prostate. Ovo smanjenje se odnosi na smanjenje samo epitelnih elemenata, dok stromalni elementi nisu pogođeni i brz povratak na originalnu veličinu se dešava nakon nadoknade androgena 31 . BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 10 Estrogeni su takođe uključeni u BHP razvoj, jer volumen prostate korelira pozitivno s nivoom estrogena kod muškaraca više nego nivo testosterona. U starijoj dobi, plazma androgeni nivo se smanjuje postepeno, dok nivo estrogena ostaju konstantan ili se malo smanjuje, čime se povećava razlika u međuodnosu estrogena i androgena u plazmi 32. Iako nivo estrogena ostaje prilično konstantan u epitelu, u starijoj životnoj dobi on se više akumulira u stromi. Studije na životinjama su pokazale razvoj BHP uz stimulaciju prostate estrogenima kao i da estrogeni mogu imati sinergijski efekt sa androgenima u izazivanju hiperplazije prostate putem dejstva na receptore estrogena ili estrogeni metabolizam 33 . Treći faktor rizika, porodična anamneza, ukazuje na genetski koren za pojavu BHP. Genetski model sugeriše autosomno dominantni obrazac nasleđivanja, ali gen odgovoran za nasledni oblik BHP još nije identifikovan. Više teorija objašnjavaju nastanak i razvoj BHP, pri čemu se one u svom objašnjavanju baziraju na uticaju hormona i promenama u samoj prostati 4 . Epitelne ćelije prostate pod uticajem androgena ne proliferišu već je zato potrebno prisustvo više faktora rasta. Najvažniji su epidermalni faktora rasta (EFG) koji stimuliše rast i deobu ćelija i beta-transforming faktor rasta (TGF-beta) koji deluje inhibitorno na rast i smanjuje intenzitet apoptoze. Najzastupljenije su tri teorije o nastanku i razvoju BHP: 1. DHT (dihidrotestosteron) teorija – DHT je aktivni oblik testosterona i glavni androgen u ćelijama prostate, odgovoran za sintezu proteina. Po ovoj teoriji, DHT pokreće faktore rasta i prouzrokuje proliferaciju ćelija prostate. 2. ˝Stem cell˝ teorija (teorija osnovne ćelije) – po kojoj prostata odraslog muškarca predstavlja stalno obnavljajuće tkivo, za šta su potrebne ćelije sposobne za samoobnavljanje (stem ćelije ili osnovne ćelije). One dovode do brzog umnožavanja ćelija prostate, pri čemu je istovremeno smanjena programirana smrt ćelija prostate (apoptoza). 3. Teorija o interakciji stroma – epitel, zasniva se na pretpostavkama da postoje nodusi u prostati, neposredno uz uretru koji indukuju BHP. Postoji i teorija sinteze, koja uzima u obzir sve tri navedene teorije i kombinacijom njihovih objašnjenja daje tumačenje nastanka BHP. Znanje o etiologiji BHP je ograničeno na znanje da jedan oblik BHP ima genetsku osnovu i da su polni hormoni uključeni u razvoj BHP, iako su tačne uloge nepoznate. Dva glavna pitanja etiologije, kako je proces nastanka BHP pokrenut i koji je mehanizam odgovaran za kontinuirani razvoj BHP, nemaju još adekvatne odgovore. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 11 2.3. Klinički razvoj BHP BHP u svom razvoju prolazi kroz nekoliko faza. Najpre se javljaju mikroskopske promene, a zatim dolazi i do makroskopskog uvećanja prostate, koje može biti asimptomatsko ili simptomatsko (slika 4) 34 . Klinički razvoj BHP deli se u tri stadijuma: - I stadijum - Karakterišu poremećaji mokrenja: nokturija, polakiurija, čekanje na mlaz, slab mlaz i urgentne mikcije. Rezidualni urin nije veći od 50-100 ml. - II stadijum - Mokraćna bešika ne može efikasno da eliminiše mokraću, rezidualni urin iznosi preko 100 ml. Subjektivni i objektivni znaci su izraženiji, posebno opstruktivni simptomi. - III stadijum - Faza „asistolije bešike“. Posle faze naprezanja i hipertrofije detruzora, bešika je distendirana. Rezidualni urin prevazilazi fiziološki kapacitet mokraćne bešike (300 ml). Opstruktivne smetnje su izraženije, može doći do mokrenja u kapima ili nekontrolisanog mokrenja u toku noći („ischiuria paradoxa“) 35. Slika 4. Unutrašnjost uvećane prostate i subvezikalna opstrukcija 2.3.1. Androgeni hormoni i uloga testosterona Muški polni hormoni (androgeni) su neophodni za rast i razvoj prostate kao i za seksualno funkcionisanje muškarca. Tu spadaju testosteron, dihidroepiandrosteron (DHEA) i androstenedion 37 . Testosteron sintetišu Lajdigove ćelije testisa i najaktivniji je od svih androgenih hormona. Androgena aktivnost testosterona je 10 puta veća od androstenediona, a 20 puta veća od DHEA 38 . Lučenje testosterona je pod uticajem gonadotropnih hormona (GnRH) U težim slučajevima zbog dilatacije kanalnog sistema bubrega može se javiti i renalna insuficijencija (reverzibilna ili ireverzibilna). U svakom od ovih stadijuma mogu se javiti komplikacije: kompletna urinarna retencija, hematurija, kalkuloza mokraćne bešike, bubrežna insuficijencija, urinarne infekcije. BHP retko menja karakter u maligni, jer je to tumor žlezdanog tkiva, dok se kancerozne promene obično javljaju na periferiji žlezde 36. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 12 adenohipofize: LH (luteinizirajući hormon) i FSH (folikulostimulišući hormon). Hipofiza je pod nadzorom hipotalamusa. Postoji negativna povratna sprega između koncentracije polnih hormona i lučenja hipofiznih i hipotalamičkih hormona. Ako je koncentracija testosterona u krvi prevelika tada se smanjuje lučenje LH i FSH iz hipofize, hormona koji podstiču lučenje polnih hormona iz testisa i obrnuto, ukoliko se koncentaracija testosterona ili estrogena smanji ispod kritičnog nivoa dolazi do povećanog lučenja LH i FSH, koji krvlju dospevaju do Lajdigovih ćelija intersticijalnog tkiva testisa 39 . Prema hemijskoj prirodi testosteron pripada steroidima i sintetiše se iz holesterola. Sintetiše se u manjoj količini i u jajnicima i kori nadbubrežne žlezde, ali u obrnutoj koncentraciji u odnosu na estrogen. Lako se resorbuje preko kože, sluzokože usta i iz digestivnog trakta. 98% je vezan za proteine plazme, a glavno mesto za razlaganje je jetra. Muškarac ima 10 - 15 puta više testosterona nego estrogena, dok je kod žene obrnuto. Testisi muškarca dnevno izluče 4-9 mg testosterona, koji se u krvnoj plazmi nalazi u koncentraciji 260 - 1000 ng/100 ml, a kod žena 15 - 70 ng 40. Njegov biološki ritam pokazuje veće vrednosti u jutarnjem periodu, s najvišim nivoom između 6 – 8h ujutro i nižim vrednostima u popodnevnim i večernjim satima (30% niže od jutarnje). Testosteron se metaboliše u dihidrotestosteron (DHT), koji deluje dva do tri puta jače od samog testosterona. Fizička aktivnost ima veliki značaj u kontroli proizvodnje testosterona. Mehanizam je u direktnoj vezi sa odnosom testosterona i kortizola (kortikosteroid). Ova dva hormona imaju potpuno suprotno dejstvo na mišićno-koštani sistem i metabolizam. Kortizol se oslobađa u većim količinama tokom stresa, kakav je na primer sportski trening, prilikom čega zaustavlja proizvodnju testosterona u testisima i dovodi do njegovog smanjenja. Kontinuirano vežbanje u fiziološkim granicama direktno snižava koncentraciju kortizola u krvi i uspostavlja ravnotežu između ova dva hormona, odnosno njihovih dejstava 41. Glavni simptomi koji se javljaju kod poremećaja lučenja testosterona jesu: slabiji polni nagon (libido), erektilna disfunkcija (ED), osećaj depresije i neraspoloženja, hronični umor, povećanje telesne težine, smanjenje mišićne mase dok se udeo telesne masti povećava, poremećaji sna, razdražljivost, napetost 42. Testosteron ima dvostruko dejstvo: - androgeno – odgovoran za postojanje libida, erekcije, formiranje sekundarnih seksualnih karakteristika, održavanje i rast volumena prostate, održavanje spermatogeneze i aktivaciju spermatozoida. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 13 - anaboličko – ima glavnu ulogu u procesu diferencijacije i rasta, pomaže anabolizam proteina i smanjuje izlučivanje azota, natrijuma, kalijuma, hlora, sumpora i fosfora putem mokraće, održava gustinu skeleta, mišićnu masu, distribuciju masti muškog tipa, opšti tonus i stanje organizma. Forme testosterona i njihov značaj Testosteron je u plazmi prisutan u dva oblika: - kao slobodan - oko 1-3% ukupnog testosterona, dolazi u dodir sa različitim ćelijama u telu: mišićnim, moždanim, ćelijama kože i kose, prostate i ostalih polnih organa. - kao vezan - najveći deo je slabo vezan za albumine plazme ili snažno za beta globulin, steroid-vezujući globulin (sex hormone binding globulin– SHBG) i cirkuliše u krvi 30 do 60 minuta. Vežući proteini su neophodni za fiziološko delovanje testosterona. Oni štite steroide od brzog metabolizma, osiguravajući stabilan nivo hormona u krvi i njihovu distribuciju u razne organe i periferna tkiva ili degradiraju u inaktivne produkte koji se odmah izlučuju 43. Za maskulinizaciju je naročito važan slobodni i bioraspoloživi testosteron. Efikasnu količinu testosterona u organizmu čini ukupni testosteron. Njegovim padom oslobađa se deo testosterona vezan za proteine koji u cirkulaciju potom ulazi kao slobodan. Ako se taj mehanizam poremeti, odnosno ako u totalnom počne da opada i slobodni testosteron, javiće se simptomi andropauze – slabljenje libida i smanjenje seksualne aktivnosti, lošiji san, pojava depresije 44 . Muški hormoni počinju da opadaju već od dvadesete godine života, ravnomernim tempom, ali i u krvi najstarijih muškaraca nivo testosterona dovoljno je veliki da održi libido i spermatogenezu. S godinama dolazi do postepenog opadanja testosterona u organizmu: slobodnog testosterona u krvi za 1,2% godišnje i ukupnog testosterona za 0,4% godišnje. Razlog je promena u broju Lajdigovih ćelija koje luče testosteron. Muškarac počinje život sa približno 700 miliona Lajdigovih ćelija i posle 20-te godine gubi ih prosečno 6 miliona godišnje 45. Takodje opada nivo DHT i tiroksina, povećava se nivo globulina koji vezuje testosteron, što sve dovodi do lagane feminizacije organizma, počinje da slabi libido, opada sposobnost erekcije, što sve negativno utiče na psihološki status muškarca. Pojedini muškarci već u tridesetoj mogu da osete pad testosterona, najčešće kroz promenu raspoloženja. Nedostatak testosterona ne znači potpuno odsustvo erekcije, jer ona može u nekoj formi da postoji i posle audiovizuelnih stimulacija. Hiperprolaktinemija je takođe BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 14 značajna za smanjenje testosterona. Odredjen psihički status je takodje važan za nastajanje i održanje erekcije. Značaj procenjivanja vrednosti testosterona je nesiguran. Vrednosti totalnog testosterona prate dnevni ritam i preporučuju se merenja u ranim jutarnjim satima, iako se ovaj dnevni ritam izgubio sa starenjem i jutarnja procena možda i nije toliko važna kao inače. S obzirom da je samo nevezan testosteron aktivan i SHBG raste sa godinama, procena ukupnog testosterona danas se smatra nepouzdanim. Preporučuje se procena bioraspoloživog i slobodnog testosterona. Ova preporuka je ugrađena u osnovnoj proceni bolesnika sa ED u svim aktuelnim vodičima 46. Razlika izmedju slobodnog (free) i bioraspoloživog testosterona Veza između albumina i testosterona nije jaka i lako se raskida, tako da bioraspoloživi testosteron podrazumeva ukupan iznos slobodnog testosterona plus albumin vezan testosteron, odnosno to je frakcija cirkulišućeg testosterona koja nije vezana za SHBG. To znači da bioraspoloživi testosteron predstavlja frakciju cirkulišućeg testosterona koja lako ulazi u ćelije i bolje odražava bioaktivnost testosterona nego što to čini prosto merenje serumskog ukupnog testosterona 47 . Takođe, različit nivo SHBG može rezultirati netačnim merenjima bioraspoloživog testosterona. Smanjen nivo SHBG može se videti i u gojaznosti, hipotiroidizmu, kod upotrebe androgena i kod bubrežnog sindroma. Povećan nivo se vidi kod ciroze, hipertireoze i kod upotrebe estrogena. U tim situacijama, merenje slobodnog testosterona je korisnije 48 . 2.3.2. Alfa adrenergički receptori Simptomi BHP rezultat su dejstva dve glavne komponente rasta prostate: statičke i dinamičke. Dinamička komponenta povezana je s povećanjem tonusa glatkih mišića uz posredovanje autonomnog nervnog sistema. Pod uticajem impulsa noradrenergičkih simpatičkih nerava na alfa adrenergičke receptore, ćelije glatkih mišića prostate se skupljaju, potom stežu i sužavaju uretru i smanjuju protok urina. Adrenergički receptori posreduju i pri pojavi LUTS-a njihovim aktiviranjem unutar centralnog nervnog sistema i bešike 49. Vrste i distribucija alfa receptora Dva različita osnovna podtipa alfa receptora (alfa-1 i alfa-2) distribuirana su po celom ljudskom telu. Prostata sadrži visok nivo alfa-1 i alfa-2 adrenergičkih receptora. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 15 Alfa-2 receptori su locirani presinaptički i prouzrokuju smanjeno delovanje norepinefrina koji se oslobadja putem povratnog feedback mehanizma. Alfa-1 receptori su locirani postsinaptički i značajni su za ciljano lečenje BHP. Na osnovu molekularnih karakteristika i različitih vezujućih afiniteta, identifikovano je više podtipova alfa-1 adrenoreceptora. Te podvrste su razvrstane u 3 grupe: alfa-1A, alfa-1B i alfa-1D 50 . U prostati, vratu mokraćne bešike i prostatičnoj uretri dominiraju alfa-1A adrenergični receptori, dok se u mišićnom sloju krvnih sudova nalaze alfa-1A i alfa-1B receptori. Većina (~98%) alfa-1 adrenoreceptora je povezana sa stromalnim elementima prostate i zato imaju veći uticaj na tonus uretre (slika 5). Zato blokadom alfa-1 adrenergičkih receptora dolazi do relaksacije glatke muskulature prostate, vrata mokraćne bešike i prostatične uretre i popuštanja tonusa subvezikalne opstrukcije i poboljšanja urinarnog protoka odnosno dinamičkog aspekta mokrenja 51. Alfa-1B subtip receptora nalazi se u glatkoj muskulaturi arterija i vena, uključujući mikrovaskulaturu unutar prostatične žlezde. Blokada ovih receptora u kardiovaskularnom sistemu pruzrokuje vrtoglavicu i hipotenziju smanjenjem ukupne periferne otpornosti preko venske i arterijske dilatacije. Slika 5. Raspored alfa receptora urotrakta 2.4. Uticaj BHP na funkciju donjeg urinarnog trakta Donji urinarni trakt čine: mokraćna bešika, sfinkteri (poprečno-prugasti i glatko-mišićni), mišići, fascije i ligamenti karličnog poda i uretra. Spoljašnji sfinkter (poprečno-prugasti ili voljni) je potkovičasti snop poprečno prugaste muskulature oko uretre koji sprečava nevoljno gubljenje ili oticanje mokraće iz bešike. Hipotenzija je ozbiljna nuspojava zato što mnogi pacijenti sa BHP imaju i prateće komorbiditete, kao što su bolesti koronarnih arterija 52 . Alfa-1D subtip adrenoreceptora uglavnom se nalazi u telu bešike i u kičmenoj moždini gde verovatno ima ulogu u simpatičkoj modulaciji parasimpatičke aktivnosti. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 16 Unutrašnji sfinkter (glatko-mišićni, nevoljni) je smešten na vratu mokraćne bešike, uloga mu je u zatvaranju uretre i vrata bešike tokom faze punjenja. Funkcija struktura karličnog poda (mišići, fascije i ligamenti) je u podršci i održavanju karličnih organa u pravilnom položaju. Sam protok urina predstavlja rezultantu aktivnosti mišića mokraćne bešike u savladavanju izlaznog otpora koji čine: vrat mokraćne bešike, prostata, voljni sfinkter i uretra. Slika 6. Ciklus mokrenja Normalne vrednosti protoka urina su: - oko 15 ml/sec za prosečan, - 25 ml/sec za maksimalan protok, - dok su vrednosti ispod 10 ml/sec siguran dokaz opstrukcije. Vrednosti zavise od kontraktilnosti detruzora, abdominalnog napinjanja i od izlaznog otpora 4 . Sam izlazni otpor zavisi od: 1. funkcionalnih faktora: - hiperaktivnosti glatko-mišićnog sfinktera, - hiperaktivnosti poprečno-prugastog sfinktera (prouzrokovana neuropatijama, iritativnim i hemijskim agensima, infekcijama, hormonalnim uticajima i najčešće psihološkim razlozima). 2. mehaničkih faktora: kod muškaraca to su obolenja prostate i uretre. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 17 U normalnom stanju mikcija se odvija u tri faze (slika 6): 1. Faza punjenja urinom - baza mokraćne bešike je u horizontalnom stanju; 2. Premikciona faza - sa uspravljenom bazom mokraćne bešike i formiranjem vratnog levka; 3. Faza mikcije - sa relaksacijom sfinktera uretre i kontrakcijom detrusora. Simptomi poremećaja funkcije donjeg urinarnog trakta su: inkontinencija, učestalo mokrenje (dnevno ili noćno), otežano mokrenje, tanak mlaz, nepotpuno pražnjenje mokraćne bešike, kompletna retencija urina, bolno mokrenje. 2.4.1. Patofiziologija i tipovi opstrukcije zbog BHP Uvećanje prostate dovodi do dva tipa opstrukcije: dinamičke i statičke (mehaničke). Dinamička opstrukcija nastaje zato jer uvećana prostata podiže bazu bešike što ometa stvaranje levka vrata bešike i dovodi do slabijeg otvaranja vrata u trenutku mikcije. Zategnuta mišićna vlakna gube mogućnost efikasne kontrakcije zbog čega nastaju dinamičke smetnje. Statička (mehanička) opstrukcija udružena je sa dinamičkom. Uslovljena je deformacijom zadnje uretre koju pritiska uvećana prostata. Sva zapaljenska stanja u prostati i uretri, kao i kongestija karlice i prostate utiču na mehaničke, a indirektno i na dinamičke poremećaje. Stepen mehaničke opstrukcije nije u direktnoj korelaciji sa veličinom prostate, već je bitan odnos prostate sa vratom bešike i zadnjom uretrom. A B C D Slika 7. Hiperplastično prostatično tkivo formiranjem lobusa opstruira prostatičnu uretru A - Izolovano uvećanje srednjeg lobusa; B - Izolovano uvećanje lateralnog lobusa; C - Uvećanje srednjeg i lateralnog lobusa; D - Hiperplazija zadnje komisure (Roehrborn CG, 2008). Velike prostate, koje rastu prema rektumu, uzrokovaće male smetnje, za razliku od manjih prostata sa endouretralnim i endovezikalnim rastom (slika 7). Mehanička komponenta zavisi i od histološke građe (konzistencije) prostate. Kada dominira vezivno i mišićno tkivo, prostata je čvrsta, obično manja, ali su smetnje veće u odnosu na prostatu u kojoj dominiraju žlezdani elementi 6 . BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 18 Kliničke posledice makroskopske BHP rezultat su opstrukcije i bešične disfunkcije kao posledice opstrukcije. Opstruktivni efekti BHP su prouzrokovani zbog uvećanja prostate i zbog hiperplazije glatkih mišića prostate. Ukupna veličina uvećane prostate ne korelira direktno sa stepenom opstrukcije ili sa izraženošću simptoma. Kod pojedinaca, to jeste u korelaciji. Kod jednog čoveka velika prostata može i da ne izaziva simptome, dok kod drugog može prouzrokovati ozbiljne simptome. Međutim, kod istog čoveka, smanjenje veličine prostate obično rezultira u smanjenju simptoma - iako to može biti posledica i drugih razloga. Klinički značaj ovoga je da digito-rektalni pregled, koji ocenjuje kvalitet periferne zone i ukupnu veličinu žlezde, ne predviđa dovoljno ozbiljnost simptoma, dok obim tranzicione zone korelira bolje sa ozbiljnošću simptoma 53. Precizniji načini merenja su korišćenje transrektalnog ultrazvuka (TRUS) i magnetne rezonance (MRI), koji procenjuju veličinu tranzicione zone, mada je njihovo korišćenje u kliničkoj praksi ograničeno. Osim mase tkiva, intaktna kapsula prostate je neophodna za razvoj opstruktivnih simptoma BHP. Samo dve vrste su poznate da razvijaju mikro i makroskopsku BHP - psi i čovek. Psi, međutim, ne razvijaju kliničku BHP a razlog za to je što psi nemaju kapsulu prostate, koja je inače prisutna kod ljudske prostate 54. Hiperplazija glatkih mišića takođe igra veliku ulogu u opstrukciji zbog BHP. Alpha - adrenergički antagonisti, tj. alfa-blokatori, poznati su po smanjenju opstruktivnih simptoma zbog BHP, zbog svog učinka na glatke mišiće prostate, kao i vrata mokraćne bešike. Pored toga, stimulacija kroz alfa-adrenergičke receptore menja ekspresiju kontraktilnih proteina u glatkim mišićima prostate 55. To može biti razlog za dugotrajno poboljšanje LUTS nakon prekida davanja alfa-blokatora. Dugotrajna subvezikalna opstrukcija izaziva dodatne promene u detruzornom mišiću koji čine značajan deo simptoma i posledica zbog BHP. Zid bešike postaje zadebljan, trabekuliran i osetljiv što dovodi do hipertrofije i povećanja njegove kontraktilne snage. Ova povećana osetljivost (hiperaktivni detruzor), čak i uz male količine urina u bešici, doprinosi učestalijem mokrenju i LUTS-u. Bešika postepeno slabi i gubi sposobnost da se potpuno isprazni, što dovodi do povećanja volumena rezidualnog urina i hronične ili akutne urinarne retencije 4. U bešici, opstrukcija dovodi do hipertrofije glatko-mišićnih ćelija. Biopsija trabekulizirane bešike pokazuju prisustvo glatkih mišićnih vlakana sa povećanjem kolagena koji ograničavaju rastegljivost, što dovodi do povećanja bešičnog pritiska prilikom punjenja. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 19 Prisustvo kolagena smanjuje prostor izmedju glatkih mišićnih ćelija, što dovodi do smanjenja pražnjenja i razvoja rezidualnog urina. Značajno je i da detruzorna hipertrofija zbog subvezikalne opstrukcije ne dovodi do povećanje glatkih mišića izolovano. Osim hipertrofije glatko mišićnih ćelija detruzora na povećanje opterećenja, javljaju se i intraćelijske promene u funkciji mitohondrija, ekspresiji kontraktilnih proteina i mehanizmu ćelijske signalizacije 51. Sve ovo doprinosi pogoršanju detruzorne kontraktilnosti u BHP. 2.5. Uticaj BHP na simptome donjeg urinarnog trakta Simptomi manifestne BHP su karakteristični. Opisuju se kao simptomi donjeg urinarnog trakta, za koje je ranije korišćen termin sindrom prostatizma. Podrazumevaju sve subjektivne i objektivne smetnje u toku mokrenja, uzrokovane promenama na vratu mokraćne bešike i u prostati. A B Slika 8. A. Normalna prostata i normalan protok urina. B. Uvećana prostata vrši opstrukciju protoka urina. Medutim, klinički sindrom simptoma donjeg urinarnog trakta može biti izazvan i drugim oboljenjima prostate. Simptomi se obično javljaju krajem pete i početkom šeste decenije života i kod najvećeg broja pacijenata pokazuju progresiju 10. Manji procenat pacijenata ima opstrukciju bez simptoma – ranije nazvan tihi prostatizam. Bolesnici različito doživljavaju smetnje pri mokrenju, neki izrazite smetnje doživljavaju kao BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 20 normalno stanje za svoje godine, dok drugi reaguju i na minimalne promene vezane za mokrenje. Simptomi donjeg urotrakta prouzrokovanih BHP dele se na: 1. Opstruktivne simptome - posledica su mehaničkih ili dinamičkih smetnji na vratu mokraćne bešike ili u prostatičnoj uretri. Manifestuju se čekanjem na početak mlaza, slabim urinarnim mlazom, prekidom mokrenja, mokrenjem u kapima, kapanjem na kraju mokrenja i utiskom neispražnjenosti mokraćne bešike (slika 8). 2. Iritativne simptome - uslovljeni su nestabilnošcu detrusora i manifestuju se polakiurijom, nokturijom, inkontinencijom i imperativnim (urgentnim) mikcijama 56 . Nije dovoljno poznato koji aspekt ovih simptoma je bliže povezan sa erektilnom, odnosno uopšte seksualnom funkcijom. Kada bi se simptomi usmereni ka poboljšanju seksualne funkcije tačnije identifikovali uspešniji bi tretman bio i u toj oblasti 57. 2.6. Uticaj BHP na seksualni život Važan negativan aspekt i posledica simptoma BHP je i negativan uticaj na seksualni život. Produžavanjem životnog veka povećava se broj ljudi sa povezanim problemima simptoma donjeg urotrakta i seksualne funkcije. Uprkos mišljenju da kod starijih muškaraca seksualna funkcija opada, većina njih ostaje seksualno aktivna i želi da sačuva tu aktivnost u koliko god je mogućem obimu 58. Nivo tog funkcionisanja značajno utiče i formira kvalitet života. Normalna seksualna funkcija Normalni seksualni akt je fazni proces koga sačinjava jedan sukcesivni redosled dešavanja koji obuhvata: libido, erekciju, orgazam sa emisijom i ejakulacijom i rezoluciju (detumescenciju) 59 . Libido – podrazumeva seksualnu motivaciju ili želju i predstavlja biološku potrebu za seksualnom aktivnošću. Varira po intenzitetu medju pojedincima. Erekcija – predstavlja efektivno vazokongestivno uzbuđenje kao odgovor na raznovrsne stimuluse: psihogene, vizuelne, auditivne, olfaktorne, gustativne, taktilne, genitalne, koji posledično proizvode penilnu tumescenciju i rigiditet dovoljan za vaginalnu penetraciju. Orgazam – podrazumeva osećaj udružen sa emisijom i ejakulacijom. Emisija je izazvana kontrakcijom prostate, vezikula i uretre dovodeći do osećaja nadolazeće ejakulacije, tj. izbacivanja semene tečnosti u zadnju uretru. Dalja generalizovana mišićna tenzija i perinealne kontrakcije dovode do ekspulzije semene tečnosti iz spoljašnjeg meatusa uretre. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 21 Rezolucija (detumescencija) - proces koja vraća penis u flacidno stanje i obezbedjuje osećaj zadovoljstva i mišićne relaksacije. Fiziologija erekcije Erekcija predstavlja složen psihofizički proces, koji uključuje psihološku, nervnu, hormonsku i vaskularnu komponentu. To je vaskularni događaj koji nastaje zbog pojačanog dotoka arterijske krvi u kavernozna tela penisa, relaksacije glatkih mišića intrakavernoznih sinusa i usporene venske drenaže. Suprotno tome, kontrakcija glatkih mišića penisa održava početnu labavost 60. Penis se sastoji od tri erektilna tkiva, dva kavernozna i jednog spongioznog, spolja obmotani fascijalnom strukturom tunicom albugineom. Kavernozna tkiva omogućavaju kontrolu rigiditeta i opuštenosti penisa, dok spongiozno reguliše dijametar uretre u erekciji i ejakulaciji. Tipovi erekcije su: - psihogena (posledica vizuelnih, olfaktivnih i drugih stimulusa), - refleksogena (nakon taktilne stimulacije penisa), - noćne erekcije (u toku REM faze spavanja). Erekcija nastaje refleksnim putem, na taj način što nadražajni impulsi iz penisa dolaze u autonomni centar za erekciju u kičmenoj moždini koji ima parasimpatički (S2-S4) i simpatički deo (Th12-L2). Odatle se impulsi šalju dalje ka centru u kori velikog mozga. Električni odgovor primljenog nadražaja dovodi do naglog priliva krvi u kavernozna tela, povećavajući njihovu zapreminu, što dovodi do njegovog ukrućivanja. Takođe, erekcioni centar u kičmenoj moždini može biti nadražen iz centra kore velikog mozga, sa istim efektom na penis (vizuelni, slušni, taktilni nadražaji i sl.). Za penilnu erekciju je potrebno zajedničko i sinergističko dejstvo centralnog i perifernog nervnog sistema, arterijskih i venskih vaskularnih struktura i intaktnost glatkih mišića koji oblažu venske sinusoide 61. Kada je penis van erekcije, dominira uticaj simpatikusa - venski sinusi imaju tonus i u njima ima malo krvi, sa protokom 3-5ml/min, što je dovoljno samo za nutritivne potrebe penisa. Kada počinje da dominira uticaj parasimpatičke inervacije, tonus glatkih mišića koji oblaže sinusoide se smanjuje, povećava se arterijski dotok i krv počinje da ulazi u sinusoide, sve dok se ne postigne maksimalni kapacitet, postižući pritisak u venskim sinusima blizu sistolnom krvnom pritisku. Kada nakon ejakulacije i prestanka erogene stimulacije počinje da dominira simpatička inervacija, kontrahuju se venski sinusi i krv se prazni u subtunikalne vene. One se BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 22 sjedinjavaju čineći emisarne vene koje se dreniraju u dorzalnu venu penisa, a potom u periprostatični venski pleksus 62. Penilna erekcija je fazni proces sa određenim redosledom: - Flacidna faza - kada je arterijski i venski protok minimalan; - Latentna faza (punjenje) - povećan protok kroz unutrašnju pudendalnu arteriju; - Faza tumescencije - povećanje intrakavernoznog pritiska dovodi do potpune erekcije, pritisak raste do dijastolnog pritiska i do novog dotoka krvi dolazi samo u sistoli; - Faza pune erekcije - intrakavernozni pritisak je dostigao 90% sistolnog pritiska; - Faza rigidne erekcije (skeletna faza) - kontrahuje se išiokavernozni mišić, sa skokom pritiska u intrakavernoznim telima iznad sistolnog, venski protok skoro da ne postoji; - Faza detumescencije - nakon ejakulacije ili prestanka dejstva erogenog stimulusa tonus smpatikusa raste, glatki mišići oko sinusoida se kontrahuju, istiskuju krv u venski sistem i penis se vraća u opušteno stanje. Specifičnosti anatomije i vaskularnog sistema penisa su u tome da intrasinusni pritisak dilatira kavernozna tela do maksimalnih vrednosti bez porasta pritiska, zatim septalna fibrozna vlakna u sredini penisa omogućavaju anteriorno-posteriornu rigidnost penisa i zbog slabe komunikacije izmedju levog i desnog kavernoznog tela postiže se adekvatna bočna stabilnost. Glans penisa takodje doživljava erekciju ali ne i rigiditet kao kavernozna tela, jer nema venookluzivni mehanizam, deluje kao arteriovenski šant koji omogućava da se erekcija održi u penisu bez ireverzibilnih strukturnih promena 63. Glavni posrednik u erekciji penisa je azot-monoksid (NO) koji deluje: - kao neurotransmiter koji se oslobađa na krajevima nonadrenergičkih, nonholinergičkih nervnih vlakana penisa, dovodeći do relaksacije glatkih mišića u kavernoznim telima, - kao vazodilatator koga stvaraju endotelne ćelije arterija i sinusoida u penisu. - bioraspoloživost NO rezultira proliferacijom glatkih mišićnih ćelija prostate, što doprinosi povećanju izlaznog uretralnog otpora. NO nastaje pod dejstvom enzima azot-monoksid sintetaze (NOS), koji procesom oksidacije pretvara aminokiselinu L-arginin u NO. Guanilat-ciklaza je receptor za NO u glatkim mišićima krvnih sudova, koja stvara ciklični guanozin monofosfat (cGMP), koji deluje kao sekundarni glasnik unutar mišićne ćelije. cGMP izaziva relaksaciju i vazodilataciju, što dovodi do ispunjavanja penisa krvlju i erekcije. Ovom procesu se suprotstavlja enzim fosfodiesteraza, koji razgrađuje cGMP, što dovodi do opuštanja penisa 64. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 23 Fiziologija ejakulacije Ejakulacija je spinalni refleks koji se zasniva na koordinaciji simpatičke i parasimpatčke inervacije. Počinje senzornim nadražajem na penisu, putuje dorzalnim nervom do kičmene moždine, do ejakulatornog refleksnog centra, koji je sačinjen od više interneurona koji ostvaruju vezu sa spinotalamičkim traktom, Onufovim nukleusom i presinaptičkim vlaknima simpatikusa. Po dolasku senzorne stimulacije do CNS (talamusa), važne su tri grupe jedara koja imaju ekscitatornu ulogu: - medijalna preoptička regija (MPOA), - nucleus paraventricularis(NPV) i - nucleus paragigantocentralis (NPGC) 65. Normalni put ejakulacije je anterogradni i sastoji se iz: - emisione faze – posledica je simpatičkih spinalnih refleksa iniciranih genitalnim ili cerebralnim erotskim nadražajem. Ta simpatička stimulacija hipogastričnim nervom na kraju nervnih završetaka oslobadja epinefrin, koji dovodi do kontrakcija duktusa deferensa i potiskivanja semene tečnosti iz njegovog distalnog u ampularni deo, koji postaje dilatiran zbog zatvorenog vrata mokraćne bešike i spoljašnjeg sfinktera i refleksno izbacuje semenu tečnost u zadnju uretru. - ekspulzione faze (ejekcija) - voljna kontrola ejakulacije se gubi, vrat mokraćne bešike ostaje zatvoren, dolazi do ritmičkih kontrakcija bulbokavernoznog, bulbospongioznog i ostalih mišića karličnog dna i relaksacije rabdosfinktera uretre, čime se omogućava evakuacija semene tečnosti iz uretre u spoljašnju sredinu 62. Kontrakcije se ponavljaju na pola sekunde, ima ih 10-15 i praćene su orgazmom, osećajem intenzivnog zadovoljstva, koji nastaje kao posledica cerebralne obrade senzornih nadražaja iz oblasti zadnje uretre i verumontanuma i kontrakcija akcesornih polnih organa. Neposredno pre orgazma pritisak u uretri proksimalno od verumontanuma je najveći, pa je zato put semene tečnosti ka mestu nižeg pritiska tj. prema spoljašnjem orificijumu uretre. Korišćenje alfa blokatora smanjuje pritisak proksimalno od verumontanuma pa zato dolazi do retrogradne ejakulacije 51 . Ejakulatorni volumen semene tečnosti iznosi prosečno 1,5-5ml. Od toga 50-70% potiče iz semenih kesica, 15-30% iz prostate, dok ostatak potiče iz testisa, ampule vas deferensa, periuretralnih i Kuperovih kanala 66 . BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 24 2.6.1. Seksualna disfunkcija i kliničke forme Seksualna disfunkcija (SD) podrazumeva nemogućnost postizanja zadovoljavajuće seksualne veze u bilo kojoj od njenih faza. Kliničke forme SD su: - Erektilna disfunkcija (ED) - Poremećaji emisije i ejakulacije - Poremećaji orgazma - Poremećaji seksualne želje Poremećaji seksualnog odgovora mogu da obuhvataju jednu ili više faza ciklusa. Po obimu mogu biti kompletni ili inkompletni (ograničeni na odredjene situacije ili partnere). U odnosu na period trajanja, mogu biti: privremeni ili trajni. U odnosu na početak javljanja, SD može biti: - primarna (postoji celog života) i - sekundarna (razvija se u toku života, nakon prethodne normalne funkcije). Smatra se da period od 3 meseca trajanja poremećaja predstavlja dovoljan period za početak kliničkog ispitivanja 67. 2.6.2. Epidemiologija seksualne disfunkcije Populacija starijih osoba u razvijenim i srednje razvijenim zemljama se značajno povećava. Prosečna dužina života, za poslednjih 100 godina se duplirala. Početkom XIX veka u Nemačkoj i SAD prosečan život muškaraca je bio 44 godine, krajem istog veka je dostigao 74 do 76 godina. To je dovelo do toga da i aktuelni epidemiološki podaci pokazuju rastući trend incidence i prevalence ED. Prisustvo same ED raste od 6,5% kod muškaraca izmedju 20-39 godine starosti do 77,5% u osmoj deceniji života 68. Multinational Survey of the Ageing Male (MSAM-7), jedna od najvećih studija starijih muškaraca, ispitivala je povezanost izmedju godina starosti, LUTS-a, komorbidnih stanja i SD na više od 12.000 muškaraca u USA i Evropi. Ukupna prevalenca za LUTS-a je bila 90%, za ED - 49 % i za EjD - 46%. Zajednička prevalenca za ED i EjD je signifikantno zavisila od godina starosti i korelirala je visoko sa izraženošću LUTS-a. Sličan izveštaj je i za seksualnu želju. Ova povezanost je bila nezavisna od drugih komorbiditeta. LUTS je bila jači prediktor za seksualnu disfunkciju nego dijabet, srčana obolenja ili hipertenzija. Ova studija pokazuje BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 25 da su stariji ljudi i dalje seksualno aktivni, njih 83% u dobi od 50-80 g. Pri tome u 6-oj deceniji 92% je seksualno aktivno; u 7-oj 83%; i u 8-oj 65% 69 . Slika 9. Zastupljenost BHP i SD (MMAS, 2000) European Male Ageing Study (EMAS), studija na 3369 muškaraca starosti 40–79 godina takodje pokazuje da je SD stanje povezano sa godinama, sa izveštajem da je umerena do izražena ED zastupljena sa 6% u 4-oj deceniji do 64% u dobi preko 70 g. 71. Cologne Male Survey studija na 4489 starijih muškaraca sa upitnicima za ED i simptome mokrenja (IPSS), pokazuje da je ukupna prevalenca za ED - 19,2% i za LUTS - 31,2%. Dok je prevalenca LUTS kod muškaraca sa ED 72,2% u poredjenju sa 37,7% kod muškaraca sa normalnom erektilnom funkcijom 68 . Massachusetts Male Aging Study (MMAS), studija na 1290 muškaraca, starosti 40-70 g, ispitivala je prevalencu i efekat starenja na ED. Rezultat je da 52% ima simptome ED, sa prevalencom koja raste uporedo sa godinama starosti, tako da 40% starosti 40 g. i 67% starosti 75 g. ima simptome ED. Preko 70% muškaraca starijih od 65 g. je seksualno aktivno, ali čak 40% nije zadovoljno kvalitetom svog seksualnog života. Incidenca ED u ovoj studiji je 25,9/1000 muškaraca. Pri tome broj novih slučajeva godišnje na 1000 muškaraca raste sa svakom decenijom starenja: 12,4 za 5-tu deceniju, 29,8 za 6-tu i 46,4 za 7 deceniju 70 . National Health and Social Life Survey – studija na ispitanicima oba pola, starosti 18-59 g. pokazuje prosečnu incidencu ED od 5%. Prevalenca je 7% za uzrast 18-29 g; 9% za 30-39 g.; 11% za 40-49 g., 18% za 50-59 g. Zaključak je, da se veoma malo muškaraca sa simptomima ED obraća lekaru, zbog uverenja da će se problem ED rešiti sam i da je ED normalna posledica starenja. Studija pokazuje da 19% opšte populacije muškaraca ima simptome ED 73. Demografske promene, u smislu povećanog broja starijeg stanovništva, dovode do povećanog broja kandidata sa faktorima rizika za SD. Sva epidemiološka istraživanja ističu da je prevalenca SD u direktnoj korelaciji sa starenjem. Izvestan stepen SD ima 52% muškaraca starosti izmedju 40 i 70 godine, od toga dve trećine ima odredjen stepen tegoba sa mokrenjem (slika 9) 70 . BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 26 Prevalenca ED pokazuje varijacije u odnosu na geografsku i etničku pripadnost: 11% u Španiji, 12% u Francuskoj, 21% u Italiji, 26% u Finskoj i 35% u USA 74. Smatra se da se opšta stopa prevalence ED u svetu kreće od 2% za mladje od 40 g i da raste do 86 % za starije od 80 g. U uslovima ubrzanog starenja svetske populacije i rastuće prevalence ED kod muškaraca preko 50 g, očekuje se da će 2025. godine 322 miliona muškaraca imati taj problem 75. 2.6.3. Etiologija i faktori rizika seksualne disfunkcije Postoji više grupa potencijalnih uzroka seksualne disfunkcije: 1. Kardiovaskularni uzroci - hipertenzija, dislipidemija, koronarna bolest, periferna okluzivna bolest. U osnovi veze ED i obolenja KVS postoji endotelna disfunkcija koja smanjuje stepen glatkomišićne relaksacije remeteći sintezu ili oslobadjanje NO. 2. Simptomi donjeg urinarnog trakta (LUTS) - zbog BHP i ostalih obolenja donjeg urinarnog trakta. Postoji snažna veza izmedju starosne dobi, ED i stepena izraženosti LUTS. 77% pacijenata sa ED ima i LUTS 76 . Uporedo sa starenjem dolazi do porasta prevalence ED i smanjenja učestalosti seksualnih aktivnosti, opadanja kvaliteta erekcije i ejakulata 77. 3. Psihogeni - zbog neadekvatnih uslova života i narušenog zdravstvenog stanja, zatim pasivni način života, pušenje, alkoholizam, korišćenje opojnih droga, gojaznost, nesanica, starost 78 . 4. Endokrinološki uzroci - diabetes mellitus (u MMAS studiji ED je tri puta češća kod muškaraca sa dijabetom zbog oslabljenog protoka kroz kavernozne arterije i ugrožene glatkomišićne relaksacije), hipogonadizam, hipoprolaktinemija, poremaćaji štitne žlezde 79. 5. Jatrogeni uzroci: - medikamentni - u odnosu na ukupan broj pacijenata sa ED, 25% je izazvano lekovima: antihipertenzivi, antidepresivi, neuroleptici, antiaritmici, anabolički steroidi, antikonvulzivi, diuretici, antiandrogeni, endokrinološki preparati, antiholinergici 80. - postoperativni - dovode do poremećaja inervacije, vaskularizacije i hormonskog statusa. - postiradijacioni - 20% - 75% pacijenata nakon zračne terapije razvije ED. 6. Trauma - povrede penisa, perineuma, karlice, uretre i kičmenog stuba dovode do neuroloških i vaskularnih lezija; bavljenje biciklizmom (tri puta povećava rizik za ED, zbog kompresije i smanjenog protoka kroz penilne arterije) 81 . 7. Kavernozni - kavernozna venookluzivna disfunkcija, kavernozna miopatija, kavernozna fibroza, Pejronijeva bolest. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 27 8. Ostali uzroci - hepatična insuficijencija, bubrežna insuficijencija, respiratorni poremećaji, neurološki poremećaji (multipla skleroza, Parkinsonova bolest, šlog), sleep apnea. 2.6.4. Patofiziologija seksualne disfunkcije prouzrokovane BHP Patofiziološki mehanizmi nastanka SD kao posledice LUTS-a zbog BHP objašnjavaju svoju međusobnu vezu kao rezultat smanjenja relaksacije glatkih mišićnih vlakana donjeg urinarnog trakta i erektilnih tkiva. Sva objašnjenja su biološki prihvatljiva ali ni za jednu nije dokazan direktan uzrok. Predložene su četiri teorije koje se uglavnom zasnivaju na dokazima laboratorijskih studija: 1. Teorija karlične redukcije azot-monoksida/cikličnog guanozin-monofosfata (NO/cGMP) NO je glavni posrednik za penilnu erekciju i nastaje pod dejstvom enzima azot-monoksid sintetaze (NOS). U glatkim mišićima krvnih sudova NO stvara ciklični guanozin-monofosfat (cGMP) koji izaziva relaksaciju i vazodilataciju, odnosno ispunjavanje penisa krvlju i erekciju. Šema 3. Teorija karlične redukcije NOS/NO Teorija NO/cGMP smatra da je proizvodnja NOS i NO u karlici (uključujući penis, prostatu i mokraćnu bešiku) smanjena u prisustvu raznih sistemskih faktora koji su faktori rizika i za ED (dijabetes, pušenje, dislipidemija i hipertenzija), što posledično dovodi do smanjenja proizvodnje cGMP (šema 3) 82. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 28 NOS se nalazi u normalnoj prostati u dve izoforme: endotelna NOS i neuronska NOS. Ekspresija NOS, a time i proizvodnja NO, u prostati je smanjena u tranzicionoj zoni prostate kod BHP, u poređenju sa normalnim tkivom prostate. Pretpostavlja se da smanjenje ekspresije izoformi NOS rezultira povećanjem tonusa i kontraktilne snage glatkih mišićnih ćelija vrata mokraćne bešike, prostatične uretre i tkiva penisa. Ta redukcija NOS i NO sa druge strane dovodi do proliferacije ćelija glatkih mišića prostate i povećanja izlaznog uretralnog otpora što sve rezultira povećanjem subvezikalne opstrukcije. Sve zajedno dovodi do pogoršanja LUTS-a i pogoduje razvoju ED 83. 2. Teorija uloge Rho kinaze i aktivnosti Endotelina-1 Delovanje Rho-kinaze reguliše senzitivnost kalcijuma (a time i kontrakcije) glatkih mišića, dok je Endotelin-1 (ET-1) snažan vazokonstriktor koji utiče na Rho-kinazu i važan je faktor u povećanju glatke mišićne aktivnosti u LUTS i ED. Uloga Rho-kinaze i ET-1 u razvoju BHP/LUTS i ED podrazumeva povećanje nivoa Rho- kinaze, time i kalcijumske osetljivosti glatkih mišića. Promene na nivou interakcija miozinskih filamenta dovode do hiperkontraktilnosti glatkih mišića. Kontrakcije glatkih mišića su stimulisane inhibicijom miozin-fosfataze enzimom Rho-kinazom, obezbeđujući kalcijum-nezavisni mehanizam za kontrakcije glatkih mišića. Zato nenormalna ekspresija Rho-kinaze može doprineti smanjenju relaksacije glatkih mišića, promeni bešične komplianse i posledičnoj pojavi LUTS-a 84. 3. Teorija hiperaktivnosti autonomnog nervnog sistema i metabolički sindrom LUTS zbog BHP može biti deo metaboličkog sindroma, stanja koje uključuje iste faktore rizika kao i za ED (npr. gojaznost, hiperinsulinemiju, životna dob, dislipidemija, hipertenzija, fizička neaktivnost) 85. Moguća veza između LUTS/BPH i metaboličkog sindroma je hiperaktivnost autonomnog nervnog sistema 86 . Promene nivoa ekspresije adrenergičkih receptora i povećanje tonusa simpatikusa delovanjem faktora rizika dovode do BHP, LUTS-a i pojačanja vazokonstrikcije koja prozrokuje ED (šema 4). Penilna erekcija i flacidnost zavise od ravnoteže između kontrakcije i relaksacije glatkih mišića kavernoznih tela. U različitim oblicima ED, taj balans favorizuje kontrakcije glatkih mišića a ne relaksaciju. Noradrenalin je uključen u kontrakcije glatkih mišića penisa aktiviranjem α1-adrenergičkih receptora u vaskulaturi penisa i glatkih mišića kavernoznih tela, sa androgenom regulacijom odgovora tih receptora. Povećana ekspresija α1-adrenergičkih receptora kod bolesnika sa LUTS/BHP, rezultira povećanjem tonusa glatkih mišića u prostatičnoj kapsuli i vratu mokraćne bešike 87. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 29 Šema 4. Teorija o hiperaktivnosti autonomnog nervnog sistema 4. Teorija ateroskleroze karličnih organa Faktori rizika za vaskularna obolenja karličnih organa su takođe faktori rizika za ED (hipertenzija, pušenje, dijabetes i hiperholesterolemija). Šema 5. Teorija ateroskleroze - karlične ishemije Ovi faktori rizika doprinose LUTS-u smanjenjem protoka arterijske krvi u karlici, što dovodi do slabljenja glatkih mišića mokraćne bešike i gubitka bešične komplianse, dolazi do fibroze prostate i povećanja uretralnog otpora 88. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 30 Sličan proces se javlja u penisu dovodeći do slabljenja glatkih mišića penisa sa posledičnom ED. Karlična ateroskleroza može takodje izazvati hiperaktivnost autonomnog nervnog sistema, smanjiti ekspresiju NOS i pojačati aktivnost Rho-kinaze (šema 5). 2.6.5. Erektilna disfunkcija Najveći deo promena u okviru seksualne disfunkcije pripada erektilnoj disfunkciji (ED), pod kojom se podrazumeva nemogućnost da se razvije ili održi erekcija dovoljna za penetracioni seksualni odnos. Utiče na fizičko i psihosocijalno zdravlje i ima veliki uticaj na kvalitet života muškarca, partnerke kao i cele porodice 89 . Internacionalno udruženje za istraživanje impotencije (International Society of Impotence Research -ISIR), deli ED na 3 osnovna tipa: psihogenu, organsku i mešovitu, dok Evropska urološka asocijacija (EAU) razlikuje sledeće forme ED: 1. Psihogena - uzrok su razna psihološka stanja (depresija, anksioznost, šizofrenija), 2. Vaskulogena - za samu penilnu erekciju važna su 2 vaskularna faktora: dovoljan priliv arterijske krvi u kavernozne arterije i kompetentan veno-okluzivni mehanizam, pa se razlikuju 2 vrste vaskulogene ED: arterijska i venska 90 . - arterijska - javlja se kao posledica hipoperfuzije penisa u okviru generalizovane ili lokalizovane ateroskleroze. Smanjen arterijski priliv u kavernozne arterije uz povećan odliv venske krvi dovodi do smanjena rigiditeta ili potpunog odsustva erekcije. - venska - retko se javlja izolovano već u sklopu arterijske zbog smanjenog priliva arterijske krvi i ishemije. Venska drenaža kavernoznih tela je povećana zbog kongenitalnog povećanja venskog kalibra, degenerativnih promena tunike albugineje, nemogućnosti adekvatne kavernozne glatkomišićne relaksacije, neadekvatnog oslobadjanja neurotransmitera i vaskularne komunikacije kavernoznih tela, spongioznog tela i glansa. 3. Hormonska - hipogonadizam, hiperprolaktinemija (prolaktin smanjuje sekreciju GnRh, što smanjuje LH, FSH i testosteron), hipotireoidizam, hipertiroidizam, dijabetes. 4. Neurogena - uzroci mogu biti centralni i periferni 91 . 5. Anatomska (organska) - penilni uzroci (kongenitalne anomalije, obolenja penisa). 6. Medikamentna Ostali sistemski faktori kao uzročnici ED: - Starenje - sa promenama koje u celini umanjuju i slabe sve elemente seksualne funkcije. Smanjuje se količina ukupnog i slobodnog testosterona, dolazi do aterosklerotičnih promena BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 31 na krvnim sudovima, denervacije kavernoznih tela i smanjuje se nivo neurotransmitera. U samom kavernoznom telu nastaju fibrozne promene koje smanjuju elasticitet penisa. - Sistemske bolesti - hronična obolenja jetre, hronična burežna insuficijencija, karcinomi, hronična opstruktivna bolest pluća 92. - Pušenje - faktor rizika koji pojačava dejstvo ostalih faktora rizika. Incidenca ED kod pušača je znatno veća, svaka decenija pušenja povećava rizik za ED za 30%. Kod pušenja nastaje akutni vazospazam penilnih arterija 93 . - Alkohol - u manjim količinama popravlja erekciju i povećava libido, zbog vazodilatatornog efekta i supresije anksioznosti. U većim količinama izaziva centralnu sedaciju, smanjuje libido i izaziva prolaznu ED. 2.6.6. Poremećaji ejakulacije Ejakulacija je refleksna akcija koja potiče iz nižih partija kičmenog stuba i rezultira ejekcijom semene tečnosti. Poremećaji ejakulacije mogu biti: prevremena ejakulacija, odložena, retrogradna, bolna i anejakulacija 94. Prevremena ejakulacija (PE) je sindrom koji se pojavljuje u 4 forme: trajna, stečena, prirodna varijabilna i ejakulatorna disfunkcija koja nalikuje PE. Za PE ne postoji jedinstvena i opšte prihvaćena definicija, već se uglavnom naglašava nedostatak ejakulatorne kontrole 95. Po definiciji Svetske Zdravstvene Organizacije to je nesposobnost da se odloži ejakulacija dovoljno dugo da bi se uživalo u vođenju ljubavi, dok po Američkom Urološkom Udruženju to je ejakulacija koja se dešava brže nego što to muškarac želi, bilo pre ili posle penetracije što izaziva obostrano nezadovoljstvo partnera. Učestalost PE u populaciji seksualno aktivnih muškaraca je 5-40%, sa razlikama prema geografskom području. Najveća učestalost je u Istočnoj Aziji, potom u Evropi i najmanje na Srednjem Istoku i u Africi 96 . Dijagnostički postupci podrazumevaju medicinsku i psihosocijalnu anamnezu, sa naglaskom na kvalitetu erekcije, trajanju odnosa do ejakulacije, periodu života u kome se javlja, učestalosti i komorbidnim stanjima 97. Inhibirana ejakulacija (zakasnela, odložena, usporena) predstavlja neumereno odlaganje dostizanja vrhunca tokom seksualne aktivnosti. Anejakulacija je odsustvo ejakulacije tokom orgazma. Etiološki faktori uključuju retrogradnu ejakulaciju (ejekcija semene tečnosti u mokraćnu bešiku), neadekvatnu produkciju semene tečnosti i opstrukciju vas deferensa. Za razlikovanje od retrogradne BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 32 ejakulacije radi se pregled urina nakon masturbacije ili odnosa na prisustvo fruktoze ili spermatozoida. Ukoliko se u uzorku urina nadju navedeni elementi u pitanju je retrogradna ejakulacija. Bolna ejakulacija (odinorgazmija), je bolni sindrom koga odlikuje stalni ili povremeni bol u genitalnoj regiji u toku ejakulacije ili neposredno posle toga. Često je udružena sa LUTS zbog BHP 98 . 2.6.7. Poremećaji orgazma Normalni orgazam kod muškarca je vrhunac emocionalnog i fizičkog doživljaja u toku emisije sa ejakulacijom, praćeno periodom rezolucije koji se odlikuje osećajem blagostanja i opštom mišićnom relaksacijom. Ejakulacija može postojati i bez orgazma. Postoje razlike u ličnom doživljaju orgazma, dok su zajedničke karakteristike: ritmičke kontrakcije tela i karlice, ubrzanje srčanog rada, sistemska hipertenzija, hiperventilacija, mišićna tenzija i na kraju opšta relaksacija 99. U odnosu na ostale tipove SD, poremećaji orgazma imaju najmanju učestalost - do 10%, i tu spadaju: anorgazmija i inhibirani orgazam 100 . Anorgazmija ili odsustvo orgazma je podeljena u 3 kategorije: muškarci koji nikad nisu doživeli orgazam, oni koji ne mogu doživeti orgazam iako su ranije mogli i muškarci koji imaju zakasneli orgazam ili orgazam slabog intenziteta. Orgazmička disfunkcija može biti: - situaciona (u odredjenim okolnostima ili samo sa odredjenom partnerkom), - opšta (javlja se u svakoj situaciji). Uzroci mogu biti: - organski – endokrinološki, neurološki, posledica hirurških intervencija, oboljenja genitalnih organa, posledica delovanja lekova, droga, alkohola. - psihološki - unutrašnjeg porekla (depresija, anksioznost, bes, nedostatak samopouzdanja, strah) i spoljašnjeg porekla (stres, nezadovoljstvo partnerom, neprijatna seksualna iskustva). Da bi se postavila dijagnoza orgazmičke disfunkcije mora biti ispunjen uslov da je prisutno stalno ili povremeno kašnjenje ili odsustvo orgazma koji prati normalnu fazu seksualnog uzbudjenja tokom seksualne aktivnosti. To izaziva zabrinutost i obostrano nezadovoljstvo kod partnera. Često je udružena sa još nekim elementom SD: ED, poremećajem seksualne želje i poremećajem ejakulacije 101. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 33 2.6.8. Poremećaji seksualne želje Seksualna želja kao kategorija muškog seksualnog ciklusa ima 3 komponente 80: - nagonsku - biološku, koja je u vezi sa neurohemijskim mehanizmima; - motivacionu - individualnu, koja proizilazi iz interakcija sa partnerkom; - želja kao kulturološka odredba, koju odredjuju postojeći stavovi o tome kako bi trebalo da izgleda muškarac u odredjenim socio-kulturološkim sredinama da bi bio pravi muškarac. Za razliku od drugih oblika SD, kliničke osobine poremećaja seksualne želje nisu dovoljno jasne. Opisuju se 2 forme: hipoaktivna i hiperaktivna seksualna želja 102. Hipoaktivna seksualna želja (Hypoactive Sexual Desire - HSD) je stanje odsustva ili značajno smanjene želje za seksualnom aktivnošću, što izaziva značajnu zabrinutost ili interpersonalne probleme. Od 1980 god. priznata je kao klinička dijagnoza 103. Zbog nejasne kliničke prezentacije, HSD je uglavnom neprepoznata ili pogrešno dijagnostikovana, s obzirom na različite načine ispoljavanja seksualne želje. U studiji National Health and Social Life Survey (na 1749 žena i 1410 muškaraca, starosti 18-59 godina), prevalenca HSD je iznosila 5%, što je slično ED 78. Multinacionalna studija Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors (GSSAB), sprovedena u 29 zemalja, pokazuje prevalencu HSD od 12,5 do 28%, zavisno od regiona 104 . Smatra se da preko 15% odraslih muškaraca ima HSD. Da bi se potvrdilo da je reč o primarnoj HSD treba eliminisati eventualne druge faktore koji utiču na seksualnu funkciju: hronične bolesti, pojedine lekove i psihološke poremećaje. Etiološki faktori za HSD su: endokrini (manjak androgena, hiperprolaktinemija), medikamentni (antidepresivi), psihogeni (anksioznost, depresija, konflikti sa partnerkom), neurološki (CVI, epilepsija), hronične bolesti. HSD može biti izolovana ili udružena sa ostalim vrstama SD. HSD je prisutna kod 43,3% muškaraca sa ED, pri čemu učestalost HSD nije u korelaciji sa starošću niti sa stepenom hipogonadizma 105 . Za normalnu seksualnu želju i to u delu nagonske komponente, potreban je odredjeni minimalni nivo androgena u krvi. Povećanje nivoa androgena nije povezano sa daljim rastom seksualne želje, za razliku od procesa spermatogeneze i funkcije prostate i semenih vezikula, za šta su potrebne veće koncentracije androgena 106. Hiperaktivna seksualna želja (kompulzivno seksualno ponašanje) je posebna grupa poremećaja seksualne želje sa fiziološkom osnovom. Odlikuje se nasilnošću i seksualnom BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 34 impulsivnošću , tj. nemogućnošću inhibicije seksualnog nagona koji vode postupcima štetnim za sebe i za druge (egzibicionizam, silovanje, seksualno zlostavljanje). 2.6.9. Andropauza i uticaj starenja na seksualnu funkciju muškaraca Andropauza ili androgena deficijencija starijih muškaraca (Androgen Deficiency in the Aging Male-ADAM) podrazumeva odredjene promene u funkcionalnoj i organskoj sposobnosti starijih muškaraca prouzrokovane smanjenjem muških polnih hormona 107. Najznačajnija promena u ovom stanju je češća pojava hipogonadizma, odnosno smanjenje koncentracije hormona testosterona, koji odredjuje osobine muškarca od rodjenja do smrti. Ovo smanjenje se otkriva sve češće, zbog dužeg prosečnog života i promena u kvalitetu života u tom dobu na čemu se sve više insistira. Simptomi i tegobe koje se dešavaju u andropauzi obuhvataju: - Promene seksualne funkcije: smanjenje seksualne želje i interesa za seksualnu aktivnost, nedostatak spontanih ili noćnih erekcija, smanjenje zadovoljstva prilikom ejakulacije i postizanja orgazma 108 . - Fizičke promene: osteoporoza, povećan rizik od kardiovaskulanih obolenja, smanjenje mišićne mase muškarca i smanjenje energije, smanjenje dlakavosti i nastajanje gojaznosti. - Vazomotorne promene: znojenje, rumenilo, palpitacije. - Mentalne promene: osećanje nezadovoljstva, promene raspoloženja, česta pojava umora, depresije, smanjenje intelektualnog kapaciteta. - Psihološke promene: poremećaj sna, anksioznost. Uz ove promene, LUTS/BHP je jedno od karakterističnih obolenja vezanih za andropauzu. Deficit androgena i endokrini poremećaji u toku starenja Hormonske promene u toku starenja (MMAS studija) obuhvataju smanjenje nivoa slobodnog testosterona za 1-2% godišnje nakon 40. godine, uz smanjenje DHEA, porast FSH, LH i SHBG. I kada je serumski testosteron normalan ili povišen, njegova bioraspoloživost prema tkivima se smanjuje u periodu od 40-70 godine života i kod zdravih i kod bolesnih muškaraca. Nivo DHT raste sa starenjem nakon 40. godine života usled nesposobnosti perifernih tkiva da iskoriste slobodni testosteron, pa on ostaje u serumu u vidu DHT. Smanjenje testosterona dovodi do: - redukcije testikularne funkcije - posledica je smanjenja prokrvljenosti tokom starenja, smanjenog broja Lajdigovih ćelija i smanjenog odgovora testisa na LH; BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 35 - redukcije hipotalamo-hipofizne funkcije - smanjuje se frekvencija i amplituda sekrecije gonadotropina; - porasta vezujućeg globulina za polne hormone (SHBG) - redukuje nivo slobodnog testosterona i smanjuje njegovu raspoloživost prema tkivima; Niski nivo testosterona dovodi do smanjenja spontanih seksualnih razmišljanja, seksualne želje, jutarnjih i noćnih erekcija, kao i kasnog orgazma i male zapremine ejakulata. Obolenja u andropauzi sa uticajem na seksualni život Mnoga stanja koja pogadjaju starije imaju uticaja na seksualnu aktivnost. Hronične bolesti remete seksualnu aktivnost ne samo direktno već i indirektnim mehanizmima (najčešće kroz anksioznost i depresiju) 109 . SD nije vezana isključivo za proces starenja, već može imati i organske uzroke postojanjem neke od bolesti koje su češće u starosti, ili kao posledica korišćenja lekova za te bolesti a koji mogu imati negativan efekat na seksualnu funkciju 110 . Tu spadaju: - Kardiovaskularni poremećaji - tu postoji endotelna disfunkcija i ateroskleroza, koja dovodi do promena u strukturi tkiva penisa i remeti vaskularno snabdevanje. ED može biti prisutna kod 44-65% starijih muškaraca sa KVS obolenjima 111. Nekada je ED prvi znak neispoljenog KVS obolenja. Stopa incidence i starost bolesnika pri pojavi koronarne bolesti i ED su identični. Zajednički faktori rizika su hipertenzija, hiperlipidemija, pušenje, diabetes mellitus i gojaznost. Patološki nalaz penilne vaskularizacije značajno raste sa porastom broja faktora rizika za aterosklerozu i ED. Lekovi koji se koriste za lečenje KVS, beta blokatori i tiazidni diuretici, takodje dovode do SD 112. Terapiju ED ne treba započinjati pre stabilizacije KVS obolenja. Bolesnici koji uzimaju nitrate ne smeju biti lečeni sa PDE-5 inhibitorima, a treba biti oprezan i u terapiji sa alfa blokatorima. - Hipertenzija - za uspešnost erekcije ključan je adekvatan dotok krvi, tako da svaki poremećaj koji remeti tok krvi ima efekat na ED. Lekovi koji se koriste u lečenju hipertenzije mogu pogoršati ED svojim sporednim efektom. - Diabetes mellitus - ovde je endotelna disfunkcija 3 puta češća nego u opštoj populaciji i kreće se od 20-85%. Niski NO, koji je ključni faktor u relaksaciji glatkih misića penisa, čest je nalaz kod starijih muškaraca sa dijabetes melitusom 113. - Urološki poremećaji - obolenja donjeg urinarnog sistema mogu dovesti do povećanja tonusa glatkih mišića, redukcije NO u lokalnim krvnim sudovima i fibroze tkiva penisa. To mogu biti razlozi za ED i poremećaje sa ejakulacijom. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 36 - Depresija - često dovodi do ED, gašenja seksualne želje i kasne ejakulacije. Tome doprinose i lekovi za lečenje depresije. Kod mnogih starijih muškaraca lečenje ED dovodi do popravljanja depresije i opšteg mentalnog stanja 114. - Neurološka obolenja - imaju negativan efekat na seksualnost, najčešće zbog moždanog udara i Parkinsonove bolesti. 2.7. Uticaj seksualne disfunkcije na kvalitet života Seksualna aktivnost je jedna od ključnih komponenti ljudskog života i značajan pokazatelj njegovog kvaliteta. Za muškarca od ključne važnosti je i za potvrdu samoidentiteta. I starijim ljudima, posebno u okolnostima kada nemaju partnera, seksualnost je jedna od glavnih osobina kvaliteta života. Pri tome nije samo koitus merilo normalnih seksualnih odnosa, jer su mnogi stariji muškarci uključeni u druge forme seksualne aktivnosti kao što su dodirivanje i maženje 115. Često prisutna pretpostavka da se starije osobe ne angažuju u seksualnim aktivnostima i da im je seksualnost manje važna, dovodi do toga da stariji muškarci nerado razgovaraju o svom seksualnom životu. Šema 6. – Šematska prezentacija definicije kvaliteta života. (MacDonagh R., 1996). Seksualno zdravlje je sastavna komponenta opšteg zdravlja i značajno utiče na kvalitet života muškarca (šema 6) 116. Profil seksualnog zdravlja muškarca posledično ima uticaj i na odnos sa partnerkom. S obzirom na rastuću prevalencu tipova SD, postaje izraženiji i problem narušenog kvaliteta života kao posledice seksualne disfunkcije. Postoji direktna pozitivna veza izmedju urednog seksualnog života i opšteg stanja zdravlja, stabilnosti veze sa partnerom, osećajem blagostanja, intimnosti, smanjenje depresije i unapredjenje kvaliteta života 117. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 37 Problem se uvećava i time što i sami medicinski radnici uglavnom ne postavljaju direktna pitanja o seksualnim problemima, pa je uzimanje anamnestičkih podataka nepotpuno i neadekvatno, delom i zato što su nedovoljno upoznati sa značajem seksualne funkcije za stariju životnu dob i mogućim terapijskim postupcima. Važno je utvrditi koliki je uticaj odredjenih tipova SD pojedinačno na kvalitet života. Dokazano je da je osećaj sreće i zadovoljstva kod pacijenata sa ED značajno narušen, dok kod onih sa EjD nije. Smanjena seksualna želja je tip SD koji u najmanjoj meri ugrožava kvalitet života, s obzirom da se to manifestuje samo u sferi interpersonalnih odnosa. U odnosu na pojedine tipove SD, ED i EjD imaju veći uticaj nego hipoaktivna seksualna želja, gde muškarci bolje kompenzuju taj poremećaj i retko traže stručnu pomoć 118. Istraživanja koja su se bavila efektom medikamentne terapije organske ED sa 5-PDE na kvalitet života, utvrdila su da je uspešnost terapije udružena sa značajnim poboljšanjem kvaliteta života i muškarca i njegove partnerke 119. Seksualno zadovoljstvo predstavlja glavni pokazatelj opšteg životnog zadovoljstva. U studiji Perelmana muškarci starosti 50-70 g, ocenili su značaj svog seksualnog života: kod 17% je vitalno značajan, kod 13% izrazito značajan, kod 29% značajan i kod 41% relativno značajan 120. Većina ispitanika je saglasna da SD izaziva i kod njih i kod partnerki nezadovoljstvo i da bi sve učinili kako bi se izlečili. Studija Gralla je utvrdila da su indikatori kvaliteta života lošiji ukoliko je izraženija ED. Pri tome je hipoaktivna seksualna želja značajno zastupljenija kod starijih muškaraca i da oni u odnosu na mladje pokazuju veći stepen seksualnog zadovoljstva 121. Efekti muške SD se negativno odražavaju i na partnerku, izazivajući pojedine vrste ženske SD. Weiss pokazuje da je skor IIEF-5 u direktnoj korelaciji sa vrednostima upitnika za kvalitet života i kod muškaraca i kod njihovi partnerki 122. Pozitivni terapijski efekti u smislu poboljšanja kvaliteta života kod muškaraca lečenih od SD se manifestuju i na poboljšanje kvaliteta života njihovih partnerki. To poboljšanje podrazumeva učestalost seksualnih odnosa, seksualno uzbudjenje i ukupno seksualno zadovoljstvo. Važno je da seksualni partneri budu svesni činjenice da su psihološki efekti muške SD raznovrsni, od osećaja nemoći i poniženosti do uznemirenosti, depresije i da ti psihološki efekti imaju veliki negativan uticaj na socijalni, profesionalni i porodični život. SD je vodeći razlog za bračne probleme. ED ima direktan uticaj na kvalitet ljubavne veze, izazivajući frustraciju kod oba partnera. Zbog tendencije širenja tog uticaja i na ostale oblasti života važno je da partneri usaglašeno deluju na otklanjanju uzroka. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 38 Faktori komorbiditeta koji utiču na pojavu SD, negativno deluju i na kvalitet života. Ublažavanjem efekata tih faktora, dolazi do poboljšanja seksualne funkcije i kvaliteta života. SD izrazito utiče na mentalno i fizičko zdravlje i sopstvenu percepciju muškarca o svojoj muškosti. Ona predstavlja faktor rizika za anksioznost i depresiju. Značajno je da je psihološko dejstvo muške SD reverzibilno i da se rešavanjem osnovnog uzroka ublažavaju ili otklanjaju posledice. Depresija je udružena sa hipoaktivnom seksualnom željom i smanjenjem libida i kod muškaraca i kod žena. Često je teško utvrditi šta je primarni uzrok a šta posledica izmedju depresije i SD 123. Razmatranje etiologije, medjuticaja pojedinih faktora, uticaj na partnera, zatim motivisanost pacijenata i prevazilaženje verovanja da je SD normalna pojava u odredjenoj životnoj dobi, sa aktivnim uključenjem partnera u ciljano lečenje su važni faktori u ostvarenju konačnog cilja postizanja većeg životnog zadovoljstva. 2.8. Dijagnoza BHP Pacijenti obično potraže pomoć zbog tegoba sa mokrenjem zbog BHP kada počnu da narušavaju kvalitet njihovog života, pogotovu otežano mokrenje zbog opstrukcije urina, što je ponekad bolno i može prouzrokovati nagon na urgentne mikcije ili kontrakcije iritativne bešike 124. 2.8.1. Klinička dijagnostika Anamneza Bolesnik treba da opiše mokrenje i druge tegobe koje se eventualno javljaju. U anamnezi treba isključiti druge uzroke i upoznati se sa eventualnim prethodnim problemima sa urinarnim traktom. Dijabetes, neurološki poremećaji (moždani udar, Parkinsonova bolest) mogu na sličan način oslabiti funkciju bešike, kao i prostatitis, infekcije urinarnog trakta, neoplazme bešike ili prostate, strikture uretre, povrede, neurogena bešika. Treba obratiti pažnju na elemente seksualne disfunkcije (erektilnu, ejakulatornu, libido). Imati uvid i u lekove koje pacijent eventualno koristi a koji mogu uticati na bešičnu funkciju, pogotovu oni koji smanjuju kontraktilnost bešike (antiholinergici, antihistaminici) ili pojačavaju subvezikalnu opstrukciju (simpatomimetici, dekongestivi). IPSS upitnik omogućava pouzdano ocenjivanje BHP simptoma kao i odgovor na lečenje. Ovaj upitnik ne dijagnostikuje LUTS, već ocenjuje izraženost simptoma. Test se može koristiti za pomoć u proceni BHP simptoma i to pre početka lečenja, kao i u praćenju BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 39 rezultata različitih načina lečenja i pre eventualnog invazivnog lečenja. S obzirom da LUTS ponekad može biti prisutan bez tegoba, važno je proceniti pacijentovu osetljivost za LUTS korišćenjem ovog upitnika. Pored toga mogu se kvantitativno proceniti promene i u seksualnoj funkciji koje prate LUTS (bilo da već postoje ili su rezultat LUTS/BHP terapije), korišćenjem odgovarajućih upitnika IIEF i MSHQ, čime se dobija detaljnija anamneza 125. Fizikalni pregled Digito-rektalni pregled prostate omogućava procenu tonusa analnog sfinktera, procenu veličine prostate, njene konzistencije, homogenosti, ograničenosti i osetljivosti (slika 10). Slika 10. Digito-rektalni pregled Fizikalni pregled treba da obuhvati donje ekstremitete, zbog eventualnog postojanja edema, zatim pregled perifernih pulseva i ispitivanje neuroloških refleksa. Palpacija bešike može pokazati retenciju urina. Laboratorijske analize Analiza urina. Ovo je obavezan pregled za svakog pacijenta sa LUTS-om. Može otkriti hematuriju (potreban nastavak ispitivanja i otkrivanje uzroka), glikozuriju (ukazuje na neotkriven dijabetes), proteinuriju (mogući nefritis) ili signifikantnu bakteriuriju (kulturom urina se izoluje uzročnik i utvrđuje infekcija u urinu). Analiza krvi. Podrazumeva određivanje SE, krvne slike, kreatinina, ureje, PSA. Po potrebi se rade dodatne biohemijske analize: jonogram, glikemija, klirens kreatinina. Određivanje serumskog PSA (prostata specifični antigen) je obavezni deo u ispitivanju muškaraca sa prisutnim LUTS-om kao važan skrining test u otkrivanju karcinoma prostate kao i za odredjivanje volumena prostate i vrste terapije. PSA je glikoprotein koji sintetišu epitelne ćelije žlezdanog tkiva i izvodnih kanala prostate, pripada grupi proteaza i vrši likvefakciju semenog ugruška, čime omogućava pokretljivost Ovaj pregled pokazuje eventualnu pojavu eksprimata i važan je u otkrivanju drugih potencijalnih uzroka simptoma. Normalna prostata je veličine kestena, zaobljena, dok je žlezda sa hiperplazijom simetrično uvećana, glatka, homogeno elastična i prominira u lumen rektuma. Nalaz tvrdina, nodularnosti ili asimetrije treba dalje ispitivati zbog mogućnosti karcinoma prostate. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 40 spermatozoida u spermi. PSA je organ specifičan, može biti povišen kod BHP, karcinoma prostate, posle ejakulacije, instrumentalnih procedura kao i upalnih stanja. Gornja granica normale je 4 ng/ml 126 . Povećanje PSA je pogotovu izraženo kod karcinoma prostate. U diferencijalnoj dijagnozi BHP i karcinoma prostate važne su sledeće vrednosti PSA: - za vrednosti PSA > 4 ng/ml - verovatnoća za prisustvo karcinoma prostate je oko 20%, - za PSA >10 ng/ml - verovatnoća za nastanak karcinoma je 50%, - za PSA > 20 ng/ml - verovatnoća za nastanak karcinoma je 80% 127. Određivanje PSA je efikasno sredstvo i u odlučivanju o korisnosti davanja lekova koji smanjuju volumen prostate i smanjuju rizik od progresije BHP. Povišen PSA kod BHP je povezan sa povećanom incidencom za akutnu urinarnu retenciju i hirurško lečenje. Tabela 1. Korelacija serumskog PSA i volumena prostate Povećan PSA u početnom ispitivanju zbog BHP je povezan sa izraženijim tegobama zbog LUTS-a, sa bržim razvojem simptomatologije, sa većim smanjenjem urinarnog protoka i većim pogoršanjem kvaliteta života. Vrednosti PSA veće od 1,3 ng/ml povezane su sa izraženijom BHP progresijom. U serumu se nalazi u slobodnoj i vezanoj formi, pri čemu se taj odnos menja kod karcinoma prostate. - Slobodna forma PSA (fPSA) je u količini od oko 5% od ukupnog serumskog PSA - Forma vezana za neki inhibitor proteazu u količini od 95% od ukupnog PSA. fPSA je enzimski neaktivan i ne reaguje na inhibitore serumskih proteaza. Značajno veći deo vezanog PSA, inače enzimski aktivnog PSA oslobadjaju ćelije karcinoma. Zato je i fPSA veći kod BHP a manji kod karcinoma. Prosečan odnos slobodnog i ukupnog PSA ili F/T index (free/total ratio) značajno je niži kod karcinoma prostate nego kod BHP. Proporcija fPSA veća od 0,18 ide u prilog BHP. Smatra se da pacijent nema karcinom prostate ako je F/T odnos veći od 25% 129. Prediktivna vrednost PSA u proceni volumena prostate, pokazuje da je progresija BHP proporcionalna volumenu hiperplastičnog tkiva. Klinički preporučene vrednosti serumskog PSA za odredjena životna doba, pokazuju očekivane vrednosti volumena prostate (tabela 1) 128 . BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 41 Odredjivanje vrednosti serumskog kreatinina i ureje preporučuje se kod sumnje na oštećenje funkcije gornjeg dela urinarnog trakta, povećanja rezidualnog urina ili zbog odredjenih obolenja koja imaju uticaj na celokupnu bubrežnu funkciju. Ehosonografija urinarnog sistema Podrazumeva pregled bubrega, mokraćne bešike i prostate i merenje rezidualnog urina. Ovim pregledom može se pouzdano odrediti težina bolesti na osnovu odredivanja tri dijametra prostate (anteroposteriorni, transverzalni i kraniokaudalni). Može se odrediti tačan položaj uvećane prostate u odnosu na vrat mokraćne bešike, njena forma, ali i promene na urinarnom sistemu koje su u vezi sa BHP (ureterohidronefroza, divertikulumi, zadebljan zid bešike, promene bubrežnog parenhima, postojanje i količina rezidualnog urina) 130 . 2.8.2. Funkcionalna dijagnostika Merenje protoka mokraće – Urofloumetrija Za procenu funkcionalnog stanja donjeg urinarnog trakta koristi se urofloumetrija, urodinamsko ispitivanje koje podrazumeva ispitivanje protoka urina. Mere se sledeći parametri (grafikon 1): Grafikon 1. Normalna krivulja protoka - Izmokrena količina - Vcomp (Voided volume): ukupna količina izmokrenog urina kroz uretru u jednoj epizodi mokrenja (ml); - Maksimalni stepen protoka - Qmax (Maximum flow rate): maksimum izmerenog stepena protoka urina (mL/s); - Vreme do maksimalnog protoka - Tqmax (Time to maximum flow): vreme od početka mokrenja do maksimuma postignutog protoka (s); Maksimalni stepen protoka (Qmax) se smatra najvažnijim parametrom. Zavisno od životne dobi, normalne vrednosti Qmax kod muškaraca su: - do 40 g.: >21 mL/sec; - 40-60 g.: >18mL/sec; - preko 60 g.: >13 mL/sec. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 42 - Vreme protoka - (Flow time): vreme merljivog protoka (s); - Prosečni stepen protoka - Qave (Average flow rate): količina izmokrenog urina podeljena sa vremenom protoka (ml/s); - Vreme mokrenja - (Voiding time): vreme od početka do kraja mokrenja (s); Verovatnoća prisustva subvezikalne opstrukcije kod starijih muškaraca je sa sledećim vrednostima Qmax: - <10 mL/sec - 90%; - 10–14 mL/sec - 67%; - >15 mL/sec - 30% 131. Oblik krivulje protoka važan je kao i numeričko merenje, jer različita stanja prouzrokuju različite tipove krivulja (grafikon 2): Grafikon 2. Tipovi krivulja protoka Grafikon 3. Subvezikalna opstrukcija zbog BPH 1 - Normalna krivulja protoka – neisprekidana, u obliku “zvona” sa blagom do umerenom asimetrijom krivulje. Normalno mokrenje se javlja kada se detrusor kontrahuje naspram relaksiranog vrata bešike. 2 - Prostatična krivulja – neisprekidana, sa izraženom asimetrijom i izduženim spljoštenim delom od Qmax do kraja protoka. Tipično kod kompresivne dinamičke opstrukcije sa povećanim uretralnim pritiskom otvaranja kao kod benigne prostatične opstrukcije. Slična krivulja je posledica slabe detrusorske kontrakcije kod starijih muškaraca. 3 - Fluktuirajuća (talasasta) krivulja protoka – neisprekidana, se većim oscilacijama ali se ne spušta do osnovne linije. 4 - Frakcionisana krivulja protoka – diskontinuitet protoka urina sa jednom ili više epizoda prekidanja (protok se spušta do osnovne linije). Terminalno kapljanje ne spada u ovu kategoriju. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 43 5 - Aplatirana krivulja protoka – neisprekidana i zaravnjena sa skoro konstantnim Qmax. To je obično rezultat konstriktivne adinamičke opstrukcije sa redukovanom veličinom lumena kao kod uretralnih striktura. Kod pacijenata sa subvezikalnom opstrukcijom zbog BHP kriva protoka pokazuje nizak maksimalni i prosečan protok, sa prolongiranim vremenom mokrenja i prosečnim protokom većim od polovine maksimalnog urinarnog protoka (grafikon 3). Maksimalni urinarni protok se postiže relativno rano, često se završavajući sa terminalnim kapanjem. Izgled krivulje u opstrukciji zbog BHP se opisuje kao “kompresivna” za razliku od “konstriktivne” kod striktura. Medjutim, izraženije redukovan protok kod prostatične opstrukcije se ponekad ne razlikuje od striktura uretre 132 . Prethodni opisi nisu dijagnostički za subvezikalnu opstrukciju i teško je razlikovanje od detrusorske hipokontraktilnosti. Za veoma malu količinu mokraće u bešici (<150 cc), uroflou rezultat se smatra netačnim i rezultate takvih epizoda mokrenja treba uzeti sa dosta rezerve. Osim toga normalni parametri protoka variraju zavisno od ukupne količine mokraće i od godina starosti. Progresivan pad u Qmax sa godinama života ne poklapa se sa povećanjem incidence subvezikalne opstrukcije. Rezidualni urin nakon mokrenja se meri kateterizacijom ili ultrazvukom. Ultrazvuk je manje invazivan, češće korišćen ali i manje tačan. Ostale dijagnostičke analize za BHP Druge dijagnostičke analize za BHP su opcione, zavisno od dodatnih indikacija: uretrocistoskopija, dodatna urodinamska ispitivanja (cistometrija, videourodinamika), nativna radiografija urotrakta i intravenska urografija, dnevnik mokrenja, kompjuterizovana tomografija, nuklearna magnetna rezonanca. Diferencijalna dijagnoza BHP Za diferencijalnu dijagnozu BHP uzima se u obzir: karcinom prostate, tumori i kalkuloza bešike, infekcije urinarnog trakta, prostatitisi, cistitisi, strikture uretre, neurogena bešika. 2.9. Ocena stepena subjektivnih smetnji Većina simptoma BHP je subjektivno interpretirana i ozbiljnost simptoma ne korelira dobro sa rizikom od urinarnih komplikacija. Stepen tegoba zbog tih simptoma je značajan u odabiru načina lečenja. Jedan deo pacijenata se dobro adaptira ne izražene tegobe, dok se drugi sa minimalnim simptomima značajno uznemire i traže aktivno lečenje. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 44 S obzirom da dosta starijih muškaraca nevoljno traži pomoć, važno je u razgovoru informisati se osim o simptomima mokrenja i o seksualnim simptomima 133 . Standardizivani upitnici mogu da pomognu u proceni simptoma 134 : - IPSS za simptome mokrenja, - IIEF za seksualnu funkciju, - MSHQ za ejakulatornu disfunkciju. U cilju kompletnog i pravilnog sagledavanja pacijenata u postupku sa SD, od strane Mironea 2011 god. predložen je odgovarajući algoritam za lečenje i praćenje SD kod LUTS/BHP 135 (šema 7). Šema 7. Predloženi algoritam za SD kod LUTS/BHP (Mirone, 2011) 2.9.1. Ocena simptoma mokrenja 2.9.1.1. IPSS - Internacionalni prostata simptom skor Od 1992 god. IPSS - Internacionalni prostata simptom skor (International Prostate Symptom Score) je upitnik koji se koristi kao precizno sredstvo u praćenju rezultata lečenja BHP ocenjujući simptome mokrenja 136. Skor čine sedam pitanja u vezi sa tegobama pri mokrenju u poslednjih mesec dana (tabela 2). Četiri pitanja se odnose na opstruktivne i tri na iritativne simptome: - opstruktivni simptomi - neispražnjena bešika, prekidanje mokrenja, naprezanje pri mokrenju, oslabljen mlaz urina; BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 45 - iritativni simptomi - učestalo mokrenje, nagon na urgentno mokrenje, nokturia. Tabela 2. IPSS upitnik – pitanja, ocene i interpretacija nalaza 1. Koliko često ste imali osećaj da se niste potpuno ispraznili nakon mokrenja? 2. Koliko često ste morali da mokrite ponovo, manje od 2h posle prethodnog mokrenja? 3. Koliko puta ste imali isprekidan mlaz mokrenja? 4. Koliko puta Vam je bilo da teško da odložite mokrenje? 5. Koliko puta Vam je mlaz mokrenja bio slab? 6. Koliko puta ste morali da se napinjete da bi započeli mokrenje? 7. Koliko puta ste morali da ustajete noću radi mokrenja? Opstruktivni simptomi - pitanja: 1, 3, 5, 6. Iritativni simptomi - pitanja: 2, 4, 7. Ocene odgovora: 0- nikada; 1- manje od 1 u 5 mokr.; 2- manje od 50 %; 3- oko 50 %; 4- više od 50 %; 5- skoro uvek. Ocena za 7. pitanje: 0- nijednom; 1- 1 put; 2- 2 puta; 3- 3 puta; 4- 4 puta; 5- preko 5 puta. Pitanje za kvalitet života kao posledica urinarnih simptoma (QoL): Kako biste se osećali kada bi Vaši sadašnji problemi sa mokrenjem ostali isti do kraja života? Ocene odgovora: 0- odlično; 1- zadovoljno; 2- uglavnom zadovoljno; 3- sredina; 4- uglavnom nezadovoljno; 5- nesrećno; 6- užasno. Odgovori se ocenjuju od 0-5, maksimalan zbir ocena je 35, pri čemu se rezultati interpretiraju na sledeći način: - (0-7) - blagi simptomi, - (8-19) - umereni siptomi, - (20-35) - teški simptomi. Dodatno pitanje o kvalitetu života (QoL) odredjuje stepen subjektivnog doživljaja tegoba od strane pacijenta, što odredjuje njegov kvalitet života, sa ocenama odgovora od 0 (odlično) do 6 (užasno). 2.9.2. Ocena stepena seksualne disfunkcije 2.9.2.1. IIEF - Internacionalni index erektilne funkcije IIEF - Internacionalni index erektilne funkcije (International Index of Erectile Function) je upitnik za procenu seksualne funkcije. Razvijen je 1996 g. Od 1999 g. od strane Svetske zdravstvene organizacije (WHO) preporučen kao efikasan način u merenju rezultata lečenja seksualne disfunkcije 137. Upitnik čine 15 pitanja za procenu seksualne funkcije sa ocenama 0-5, maksimalan zbir ocena je 75 (tabela 3) 138 . BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 46 Upitnik obuhvata pet oblasti: 1. erektilnu funkciju, 2. funkciju orgazma, 3. seksualnu želju, 4. zadovoljstvo seksualnim odnosom, 5. ukupno zadovoljstvo seksualnim životom. Tabela 3. IIEF upitnik – pitanja, ocene i interpretacija zbira 1. koliko često ste mogli da postignete erekciju tokom seksualne aktivnosti? 2. koliko je često erekcija bila dovoljno snažna za penetraciju? 3. kada ste pokušali seksualni odnos, koliko često ste mogli da penetrirate? 4. tokom seksualnog odnosa, koliko često ste mogli da održite erekciju? 5. koliko vam je teško da održite erekciju do kraja odnosa? 6. koliko puta ste pokušali seksualni odnos? 7. koliko je često seksualni odnos bio zadovoljavajući za vas? 8. koliko ste uživali u seksualnom odnosu? 9. kada ste imali seksualnu aktivnost, koliko često ste ejakulirali? 10. u seksualnoj aktivnosti, koliko često ste doživeli orgazam (sa ili bez ejakulacije)? 11. koliko često ste osetili seksualnu želju? 12. kako ocenjujete vaš nivo seksualne želje? 13. koliko ste zadovoljni sa vašim celokupnim seksualnim životom? 14. koliko ste zadovoljni sa seksualnom vezom sa vašim partnerom? 15. kako ocenjujete vaše samopouzdanje u pogledu postizanja i održavanja erekcije? Ocene odgovora za pitanja: 1-11, 13-14: (0) - nije bilo seksualne aktivnosti; (1) - skoro nikad; (2) - nekoliko puta; (3) - ponekad; (4) - većinu puta; (5) - skoro uvek. Ocena za pitanje br. 6: (0) - nijedanput; (1) - 1 put; (2) - 3 do 4 puta; (3) - 5 do 6 puta; (4) - 7 do10 puta; (5) - preko 10 puta. Ocene za pitanja 12 i 15: (0) - 0; (1) - veoma nisko; (2) - nisko; (3) - srednje; (4) - visoko; (5) - veoma visoko. Oblasti IIEF skora i klinička interpretacija zbira: (ocene 0-5, maksimalno 75 bodova): 1. Erektilna funkcija (pitanja 1, 2, 3, 4, 5 i 15 - maks. 30 bodova): (0-6 ) - izrazito otežana; (7-12) - otežana; (13-18) - osrednja; (19-24) - povremeno otežana; (25-30) - normalna. 2. Funkcija orgazma (pitanja 9 i 10 - maks. 10 bodova): (0-2 ) - izrazito teška; (3-4 ) - otežana; (5-6) -osrednja; (7-8) - blaga disfunkcija; ( 9-10) - normalna . 3. Seksualna želja (pitanja 11 i 12 - maks. 10 bodova): (0-2) - skoro potpuno odsustvo; (3-4) - povremena; (5-6) - osrednja; (7-8) - uglavnom prisutna; (9-10) - uvek prisutna. 4. Zadovoljstvo seksualnim odnosom (pitanja 6, 7 i 8 - maks. 15 bodova): (0-3) - skoro nikad zadovoljan; (4-6) - retko zadovoljan; (7-9) - osrednje zadovoljan; (10-12) - uglavnom zadovoljan; (13-15) - potpuno zadovoljan. 5. Ukupno zadovoljstvo seksualnim životom (pitanja 13 i 14 - maks. 10 bodova): (0-2) - skoro nikad zadovoljan; (3-4) - retko zadovoljan; (5-6) - srednje zadovoljan; (7-8) - uglavnom zadovoljan; (9-10) - potpuno zadovoljan. Pitanja su u vezi sa uticajem erektilnih problema na seksualni život u poslednjih mesec dana, pri čemu se najpre odredjene definicije pojašnjavaju pacijentu: BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 47 - Seksualna aktivnost podrazumeva seksualni odnos, predigru i masturbaciju. - Seksualni odnos podrazumeva vaginalnu penetraciju. - Seksualna stimulacija podrazumeva situacije kao što su predigra, posmatranje raznih erotskih sadržaja. - Ejakulacija podrazumeva emisiju semene tečnosti iz penisa (ili osećaj toga). 2.9.2.2. MSHQ-EjD-Upitnik seksualnog zdravlja muškarca za ejakulatornu disfunkciju S obzirom da IIEF ne pruža dovoljno podataka za EjD, za to je pogodan upitnik sa 4 pitanja MSHQ-EjD - Upitnik seksualnog zdravlja muškarca za Ejakulatornu Disfunkciju (Male Sexual Health Questionnaire-Ejaculatory Dysfunction) i ocenama od 0-5 139 . Tabela 4. MSHQ-EjD upitnik – pitanja, ocene i interpretacija nalaza 1. Koliko često ste ejakulirali pri seksualnoj aktivnosti? 2. Kako ocenjujete snagu vaše ejakulacije? 3. Kako ocenjujete količinu sperme kad ejakulirate? 4. Ako ste imali teškoće ili niste ejakulirali, da li ste bili zabrinuti? Ejakulatorna funkcija - pitanja: 1, 2, 3. Zabrinutost/zadovoljstvo - pitanje br. 4. Ocene odgovora: 1. pitanje: 1- nijedanput; 2- manje od 50 %; 3- oko 50 %; 4- više od 50 %; 5- uvek. 2. pitanje: 0- bez ejakulacije; 1- jedva ejakuliram; 2- prilično slabija; 3- slabija; 4- neznatno slabija; 5- snažna kao uvek. 3. pitanje: 0- bez ejakulacije; 1- minimalna; 2- prilično manja; 3- manja; 4- neznatno manja; 5- ista kao uvek. 4. pitanje: 0- bez problema; 1- neznatno zabrinut; 2- malo zabrinut; 3- srednje zabrinut; 4- veoma zabrinut; 5- izuzetno zabrinut. Tri pitanja ocenjuju osobine ejakulacije: - frekvenciju (od potpunog odsustva do uvek prisutne), - jačinu ejakulacije (od potpunog odsustva do normalne jačine), - volumen ejakulacije (od potpunog odsustva do normalne količine). Četvrto pitanje je o zabrinutosti za svoje stanje sa ejakulacijom (od stanja bez problema do izrazite zabrinutosti) (tabela 4). 2.10. Lečenje BHP Kliničke manifestacije BHP su posledica subvezikalne opstrukcije (BOO) putem dva mehanizma: 1. statički (mehanička i fizička kompresija vrši pritisak na prostatičnu uretru masom uvećane prostate); BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 48 2. dinamički (povećan otpor i tonus glatke muskulature prostate prouzrokuje proliferaciju glatkih mišićnih ćelija). Lečenje kliničke BHP ranije je bilo obično usmereno ka ublažavanju tegoba LUTS-a. U današnje vreme cilj lečenja je: - ublažavanje simptoma donjeg urinarnog trakta, - sprečavanje progresije bolesti, - poboljšanje kvaliteta života. Poslednjih godina pažnja je usmerena ka prevenciji komplikacija i povezanih komorbidnih stanja: urinarne retencije, dilatacije gornjeg urinarnog trakta, detrusorne disfunkcije, kalkuloze u mokraćnoj bešici, progresivnog pogoršanja LUTS, urinarne inkontinencije i rekurentnih urinarnih infekcija 140 . Glavni princip lečenja BHP se takođe značajno promenio poslednjih decenija, od stava koji se oslanjao isključivo na operaciju, na način usmeren na lečenje medikamentima 141. Podaci iz USA pokazuju da je broj prostatektomija smanjen od sredine 1980-ih godina sa 250.000 na 88.000 u 2000g 68 . Razlog za ovo smanjenje broja prostatektomija, uprkos većem broj muškaraca sa dijagnostikovanom kliničkom BHP svake godine je kompleksan. Slika 11. Prostate odstranjene otvorenom operativnom metodom (težine 137 gr, 92 gr, 84 gr) Oko 10% bolesnika sa BHP se podvrgava operativnom lečenju, što ukazuje da većina zahteva drugi tretman sa ciljem da se ublaže ili otklone subjektivne smetnje i objektivno poboljša pražnjenje mokraćne bešike. Glavni razlog u promeni principa lečenja je razvoj efikasne medikamentne terapije usmerene ka rešavanju dinamičke i statičke komponente u prostati i vratu bešike kao i promena u fiziologiji bešike. S druge strane serije randomizovanih studija iz 90-tih godina (MTOPS, PLESS) su pokazale pored poboljšanja urinarnih simptoma i sporedne efekte medikamentne terapije BHP u smislu pojave elemenata SD: smanjenja libida, pojavu ED i EjD 142 . BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 49 Lečenje BHP može biti: 1. konzervativno i 2. operativno (slika 11). Konzervativno lečenje BHP podrazumeva (šema 8): - Higijensko-dijetetski režim - aktivno praćenje bolesnika (“Watchful Waiting”). - Medikamentni tretman Šema 8. Konzervativni tretman BHP (PV-volumen prostate) 2.10.1. Higijensko-dijetetski režim (“Watchful Waiting”) Ekspektativan stav ,,oprezno čekanje“ (Watchful Waiting) ili koncept praćenja, preporučuje se kod pacijenata bez klinički izražene opstrukcije, odnosno sa uvećanjem prostate i blagim simptomima (IPSS<8) 143, 144 . Koncept praćenja podrazumeva režim promene ponašanja i pojačane samokontrole, u smislu selektivnijeg unosa tečnosti (bez alkohola, kofeina, izbegavanje unosa tečnosti uveče). Savetuje se umeren način života i ishrane. Ishrana mora biti raznolika, bogata vitaminima, umereno slana i začinjena. Izbegavati dugotrajno sedenje i ležanje, naporno hodanje i vožnju biciklom. Stolice treba da budu redovne, nije poželjno uzdržavanje od mokrenja. Pacijent se upozorava da su zbog moguće progresije bolesti potrebne češće kontrole, do 2 puta godišnje, koje podrazumevaju: analize krvi i mokraće, rektalni i ehosonografski pregled prostate sa merenjem rezidualnog volumena i izradu IPSS skora 145 . BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 50 2.11. Medikamentna terapija To je prva linija u lečenju pacijenata koji nemaju apsolutnu indikaciju za operaciju, kod kojih je kliničkim metodoma ustanovljena BHP sa umerenim skorom (7 1,4 -1,6 μg/L). Maksimalno dejstvo postiže posle 6 meseci 154. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 53 2. Dutasterid je 5ARI, selektivan za tip 1 i tip 2 enzima 5AR. Razlika u aktivnosti finasterida i dutasterida je u redukciji serumskog nivoa DHT: - 70% sa finasteridom - 95% sa dutasteridom. Medjutim, redukcija prostatičnog DHT je slična 85-90%. To dovodi do povećanja u lokalnoj koncentraciji testosterona u prostati za 56%, bez značajnih promena u ukupnoj serumskoj koncentraciji testosterona 155 . Slika 12. Dejstvo 5ARI na tip-1 i tip-2 enzima 5AR Kompletna supresija podrazumeva blokadu oba tipa 5AR. Dvostruka inhibicija bi trebalo da bude bolja od jednostruke, medjutim klinički nema značajne razlike i nema praktičnih prednosti dvostruke nad jednostrukom inhibicijom 156 . 5ARI kod muškaraca sa BHP dovode do smanjenja volumena prostate, poboljšanja IPSS skora, poboljšanja urinarnog protoka, smanjuju rizik od akutne urinarne retencije kao i potrebu za hirurškim lečenjem BHP. Osim korisnih efekata, 5ARI dovode do sporednih efekata: seksualne disfunkcije, neplodnosti, psihološke disfunkcije, ginekomastije. Patofiziološki razlog povećane SD sa 5ARI je nepoznat 157 . Finasterid i dutasterid su povezani sa smanjenjem libida i ED najverovatnije preko smanjenja dihidrotesterona, kao i sa EjD preko smanjenja proizvodnje semene tečnosti 158. EPICS studija (Enlarged Prostate International Comparator Study, 2011) - Prospektivna, dvostruko slepa studija, sprovedena je za upoređenje efikasnosti dutasterida i finasterida kod muškaraca sa simptomatskom BHP 159. Rezultati u toku jedne godine, pokazuju da su oba BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 54 leka na sličan način efikasni u smanjenju volumena prostate, poboljšanju Qmax i LUTS. Sličnu incidencu pokazuju i za SD (tabela 7). Tabela 7. Sporedni efekti 5ARI (EPICS,2011) 5ARI dovode do snižavanja vrednosti ukupnog PSA za skoro 50% za 4-6 meseci, čak i u slučaju da postoji karcinom prostate. Zato je obavezno određivanje nivoa ukupnog PSA pre početka terapije sa 5ARI i pri tumačenju rezultata PSA preporučuje se udvostručavanje vrednosti serumskog PSA kod bolesnika koji koriste finasterid, u odnosu na nelečene muškarce 161. Svako povećanje nivoa PSA u toku lečenja finasteridom treba proveriti biopsijom prostate. Kod primene 5ARI kontrolni pregled treba izvršiti nakon 12 nedelja od početka terapije. U slučaju povoljnog kliničkog odgovora terapiju nastaviti, kontrole vršiti svakih 6 meseci, pri čemu treba odrediti PSA, ehosonografiju urotrakta i količinu rezidualnog urina, IPSS skor, po mogućstvu i urofloumetriju 162. Kombinovana terapija Kombinacija alfa-AB i 5ARI je treća preporučena opcija lečenja. Obezbedjuje zajedničko delovanje obe komponente, pri čemu su i sporedni efekti kombinacija sporednih efekata obe vrste lekova 163 . Prema AUA izraženost pojedinih elemenata SD je u zavisnosti od kombinacije lekova: - Za ED: alfuzosin/finasteride - 8%; doxazosin/finasteride - 10%. - Za EjD: alfuzosin/finasteride -1%; terazosin/finasteride - 7%. - Za smanjen libido: alfuzosin/finasteride - 2%; terazosin/finasteride - 5% 144 . Finasterid i Dutasterid imaju sličnu incidencu za sporedne efekte na seksualnu funkciju, pri čemu sporedni efekti opadaju sa dužim trajanjem terapije 160. Po Američkoj Urološkoj Asocijaciji (AUA) za Finasterid – incidenca: za ED je 8%, za smanjenje libida - 5% i za EjD - 4% 144 . BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 55 2.11.3. Ostali oblici medikamentne terapije Antiholinergička terapija Antagonisti muskarinskih receptora mogu se koristiti kod manjih prostata i nižih vrednosti PSA. Antiholinergici (antimuskarinski lekovi), Solifenacin, Tolterodin, Trospium hlorid, koriste se za lečenje simptoma hiperaktivne bešike (OAB), posebno kod žena, ali se razmatra njihova uloga i u lečenju LUTS/BHP 164. Razlog za njihovo korišćenje u lečenju BHP je zbog činjenice da LUTS uključuje i simptome hiperaktivne bešike, frekvenciju, urgentnost i inkontinenciju, koji su obično najizraženiji i glavni cilj u lečenju BHP. Ovi simptomi se pripisuju hiperaktivnom detruzoru, koji mogu biti izazvani subvezikalnom opstrukcijom. Kontrakcije bešike su stimulisane delovanjem acetilholina na muskarinske receptore u glatkim mišićima bešike. Uspostavljanje ravnoteže između relaksacije glatkih mišića mokraćne bešike i ublažavanja simptoma hitnosti, učestalosti i inkontinencije i potpune inhibicije kontrakcija bešike dovodi do nuspojava u vidu urinarne retencije. Nokturija, urgencija i IPSS skor se takođe smanjuju, ali bez statističke značajnosti. Neželjeni efekti su i suvoća usta, konstipacija, vrtoglavice, nazofaringitis 165. Inhibitori fosfodiesteraze-5 (PDE5) Inhibitori PDE5 danas predstavljaju prvu liniju terapije za muškarce sa ED. Imaju pozitivno dejstvo i u lečenju BHP/LUTS 166. Otkriće azot-monoksida (NO) i cGMP kao glavnih medijatora u opuštanju glatkih mišića penisa dovela je do razvoja lekova koji mogu povećati intracelularni nivo cGMP. Pod uticajem NO stvara se cGMP i izaziva relaksaciju glatkih mišića i vazodilataciju krvnih sudova. Saznanje da enzim PDE5 razgrađuje cGMP, izazivajući vazokonstrikciju glatkih mišića, što dovodi do opuštanja penisa, dovelo je do revolucije u istraživanju ED i razvoju PDE5 inhibitora 167 . Enzimi PDE5 su prisutni u prostati, uretri i mokraćnoj bešici. Smatra se da PDE5 inhibitori deluju tako što: - povećavaju aktivnost NO, - smanjuju aktivnosti Rho-kinaze, - menjaju hiperaktivnost autonomnog nervnog sistema i aktivnost aferentnih živaca mokraćne bešike i prostate, - povećavaju perfuziju karličnih organa i - smanjuju upalne procese 168. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 56 Za delovanje PDE5 inhibitora potrebna je normalna inervacija erektilnih tkiva, kao i neoštećen endotel kavernoznih struktura 169. Najčešće nuspojave zbog upotrebe PDE5 inhibitora su: - glavobolja (18%), - crvenilo (11%) i - dispepsija (7%). Ove nuspojave su posledica prisutnosti PDE5, osim u kavernoznim telima i u drugim tkivima ljudskog tela 170 . Sigurnost i efikasnost PDE5 inhibitora u lečenju LUTS/BHP su potvrdjeni u studijama sa trajanjem između 8 i 12 nedelja, u kojima je korišćenje PDE5 inhibitora dovodilo do erekcija dovoljnih za polni odnos češće nego kod onih koji su dobili placebo. Glavni rezultati studija su poboljšanje IPSS skora, QoL, maksimalnog mokraćnog protoka (Qmax), prosečne brzine protoka (Qave) i smanjenje rezidualnog urina. Pacijenti sa teškim LUTS su imali veće poboljšanje u IPSS skoru od onih sa umerenim simptomima 171. Značajno smanjenje subvezikalne opstrukcije i iritativnih simptoma je takođe izraženo tokom lečenja sa PDE5 inhibitorima 172. U upotrebi su: Sildenafil (Viagra), Tadalafil (Cialis),Vardenafil (Levitra) 173 . Novi PDE5 inhibitori koji su za sada prisutni samo u pojedinim zemljama: Udenafil (Zydena) – Južna Koreja,Velika Britanija; Avanafil (Stendra) – USA; Mirodenafil (Mvix) - Južna Koreja; Lodenafil – Brazil 174, 175. Kontraindikovana je upotreba PDE5 inhibitora sa nitratima zbog hipotenzije. PDE5 inhibitori interreaguju sa AB jer uzrokuju ortostatsku hipotenziju, jedino kombinacija sa Tamsulosinom nije vezana za značajnu hipotenziju 176, 177. Rezultati kliničkih studija o korištenju PDE5 inhibitora u lečenju LUTS/BHP su pozitivni, ali su potrebna dalja istraživanja kako bi se dodatno razjasnili mehanizmi delovanja ovih lekova i uspostavila dugoročna efikasnost, kao i za potvrdu kliničke efikasnosti kombinacije PDE5 inhibitora i AB ili antimuskarinskih lekova 178, 179 . Fitoterapija Pojedini ekstrakti biljaka koriste se u lečenju BHP. S obzirom da se ovi lekovi sastoje od mešavine biljnih ekstrakta, vitamina i određenih antiinflamatornih komponenti, nije poznato koja tačno komponenta ima efikasnost u lečenju BHP. Najpoznatiji su ekstrakti Pygeum africanum i Serenoa repens. Zbog nedostatka dokaza o terapijskom efektu nije zvanično preporučena u lečenju BHP 143, 144. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 57 Terapija Testosteronom Primena testosterona kod starijih muškaraca sa ciljem podizanja nivoa testosterona u srednji raspon normalnih vrednosti (1,3 - 8,9 ng/ml), pokazuje popravljanje elemenata seksualne disfunkcije, pojačava seksualnu zainteresovanost, povećava učestalost seksualnih odnosa i noćnih erekcija, ali ima malo efekta na erekcije izazvane maštanjem ili vizuelno. Količina testosterona dovoljna za normalno dešavanje noćnih erekcija kod muškarca je 2,0 ng/ml. Osim toga, podizanja nivoa testosterona dovodi do porasta mišićne mase, snage i gustine lumbalnih pršljenova 180. Hormonska supstituciona terapija testosteronom može se primeniti u stanjima niskog testosterona nakon jutarnjih laboratorijskih testova, sa niskim bioraspoloživim testosteronom proračunatim na osnovu koncentracije slobodnog testosterona, albumina i SHBG 181. Testosteron može biti primenjen kod većine bolesnika osim onih sa karcinom prostate, karcinomom dojke, eritrocitozom, nekontrolisanom srčanom insuficijencijom. Aplikuje se u obliku flastera, gela i injekciono. Njegova primena zahteva redovnu kontrolu PSA, LUTS-a, digito-rektalni pregled prostate, laboratorijske analize krvi. Najznačajniji neželjeni efekti su pojava eritrocitoze, bolne osetljivosti i uvećanja grudi, depresije, sleep apnea i LUTS/BHP. Za procenu vrednosti terapije nakon 6 meseci meri se serumski LH, hemoglobin, hematokrit, PSA, testosteron. Rezultati studija pokazuju da je broj pacijenata sa karcinomom prostate, vrednostima PSA>4ng/ml i biopsijama prostate veći kod muškaraca na terapiji testosteronom u odnosu na placebo, ali bez statističke razlike. Bolesnici tretirani testosteronom imaju 4 puta veće šanse da imaju hematokrit >50%, što je i najčešći neželjeni efekat terapije. Terapija testosteronom povećava PSA kod muškaraca sa androgenom deficijencijom. Zato su kod njih češće biopsije pa je i češće dijagnostikovanje poremećaja prostate u odnosu na placebo grupu 182. Parenteralna terapija testosteronom može popraviti simptome depresije, starenja i seksualne funkcije kod hipogonadalnih muškaraca sa ED, a efekti su najizraženiji kod onih sa najnižim nivoom totalnog testosterona 63. CILJEVI ISTRAŽIVANJA I HIPOTEZA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 58 3. CILJEVI ISTRAŽIVANJA I HIPOTEZA CILJEVI ISTRAŽIVANJA Benigna hiperplazija prostate je klinički entitet koga karakterišu anatomsko uvećanje prostate, subvezikalna opstrukcija i karakteristični simptomi. Svi ovi elementi zastupljeni su bez jasnih medjusobnih korelacija. Manje je poznato kada simptomi BHP postaju patološki i koliki se stepen poboljšanja simptoma i funkcije donjeg urinarnog trakta može očekivati nakon primene medikamentnog lečenja uz poboljšanje seksualne funkcije. Zahtevi savremenog društva podrazumevaju insistiranje na kvalitetu života, čija je važna stavka zadovoljavajuća seksualna funkcija. Poslednjih decenija došlo je do pojave medikamenata za BHP koji deluju na hormonski status ili dovode do relaksacije glatkih mišića. Na osnovu postojećih saznanja o uticaju medikamentne terapije BHP na funkciju i simptome donjeg urinarnog trakta i uticaju na sve aspekte seksualnog života, ciljevi istraživanja su: 1. utvrditi uticaj aktuelne medikamentne terapije BHP na funkciju i simptome donjeg urinarnog trakta, 2. utvrditi uticaj BHP na seksualni život i stepen seksualne disfunkcije, 3. utvrditi status seksualnog života kod muškaraca sa BHP posle korišćenja medikamentne terapije, 4. utvrditi mogućnost poboljšanja seksualne funkcije medikamentnom terapijom BHP prilagođene postizanju zadovoljavajuće seksualne funkcije uz smanjivanje tegoba sa mokrenjem i sprečavanja dalje progresije bolesti. RADNA HIPOTEZA Dugotrajna subvezikalna smetnja dovodi do funkcionalnih promena na donjem urotraktu uz pojavu karakterističnih simptoma praćenih promenama u seksualnom životu, što sve narušava kvalitet života bolesnika sa BHP. Osnovna postavka od koje se polazi u ispitivanju je da je primenom različitih vrsta medikamentne terapije moguće popraviti simptome BHP, urinarni protok i pozitivno uticati na seksualnu funkciju. Potrebno je zato utvrditi koliki je stepen seksualne disfunkcije prisutan i da li se može poboljšati seksualni život primenom medikamentne terapije. MATERIJAL I METODE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 59 4. MATERIJAL I METODE Sprovedena je klinička prospektivna studija u kojoj je učestvovalo 156 pacijenata, starosti 55-65g (61,16  2,97), podeljenih u 4 grupe sa po 39 ispitanika, sa različitim terapijskim tretmanima, koji ranije nisu lečeni zbog BHP, seksualno aktivni. Svi su sličnog socio- ekonomskog i obrazovnog nivoa, u dobrom opštem stanju. Svi rezultati su komparirani između ispitivanih grupa i u okviru svake pojedinačne grupe. Ispitivanje je sprovedeno na Odseku za urologiju, Odeljenju za radiologiju i Odeljenju za kliničku biohemiju Vojne bolnice u Nišu; Odeljenju za funkcionalnu dijagnostiku Klinike za urologiju VMA Beograd; Poliklinici za laboratorijsku dijagnostiku “Neolab” i Poliklinici “Varnava” u Nišu. Svi ispitanici su bili informisani o ciljevima istraživanja i potpisali su pristanak za učešće u istraživanju. Etički odbor Vojne bolnice u Nišu dao je saglasnost za sprovodjenje istraživanja. 4.1. Metode Dijagnostički protokol korišćen u istraživanju podrazumevao je: 1. klinički pregled, 2. laboratorijske analize, 3. radiološki pregled, 4. urofloumetriju i 5. popunjavanje standardizovanih upitnika. Osnovni kriterijumi za uključivanje u studiju su: - prisustvo umerenih simptoma donjeg urotrakta (IPSS<20), - težina tkiva prostate preko 30 g, - PSA < 4 ng/mL, - ispitanici imaju aktivan seksualni život, - ispitanici ranije nisu lečeni zbog BHP, - prisutna komorbidna stanja ne remete značajno funkciju donjeg urinarnog sistema. Iz studije su isključeni pacijenti sa komplikacijama BHP: - postojanje sumnje na malignitet, - izmereni rezidualni urin veći od 200 ml, - postojanje infekcije, divertikuloze ili kalkuloze mokraćne bešike, - prisutne zastojne promene na bubrezima. MATERIJAL I METODE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 60 Klinički pregled Klinička obrada je podrazumevala: - uzimanje detaljne istorije bolesti, - fizikalni pregled sa digito-rektalnim pregledom prostate na kome se verifikuje uvećana prostata bez sumnje na malignitet. Laboratorijsko ispitivanje Podrazumeva biohemijske analize krvi i urina, urinokulturu sa antibiogramom, određivanje vrednosti markera PSA i fPSA. Za određivanje androgenog statusa određivani su hormoni Testosteron i free Testosteron, kao i procentualni odnos freeTestosteron/Testosteron (radi merenja bioaktivnosti ukupnog testosterona, odnosno ako u totalnom počne da opada i slobodni testosteron, javiće se simptomi andropauze – slabljenje libida i smanjenje seksualne aktivnosti, s obzirom da je samo nevezan testosteron aktivan). Uzorci krvi dobijeni su venepunkcijom, zatvorenim vakum sistemom. Centrifugiranjem 10 minuta na 3500 rpm izdvojen je serum. Za biohemijske parametre korišćene su epruvete bez antikoagulansa. - Ispitivanje koncentracije PSA rađeno je ECLIA metodom na analajzeru Cobas e 411 reagensima firme Roche. - Ispitivanje koncentracije Free PSA rađeno je ELISA metodom na aparatu Stat Fax 303 reagensima firme Fujirebio. - Ispitivanje koncentracije Testosterona rađeno je ECLIA metodom na analajzeru Cobas e 411 reagensima firme Roche. - Ispitivanje koncentracije Free Testosterona rađeno je ELISA metodom na aparatu Stat Fax 303 reagensima firme DRG. Jedinice i referentne vrednosti: - Urea: 3,4 - 7,5 mmol/L; Cre: 50,0 - 125,0 umol/L; - PSA: < 4 ng/ml; Free PSA: 0,0 - 0,7 ng/ml ; Za muškarce >50 god.: - Testosteron: 1,3 - 8,9 ng/ml; - Free Testosteron: 4,5 - 42 pg/ml; - FreeTestosteron/Testosteron: 0,26 - 0,74 %; MATERIJAL I METODE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 61 Radiološki pregled Rađena je transabdominalna ultrasonografija urotrakta sa merenjem volumena prostate (po formuli širina x visina x dužina x 0,52) i odredjivanjem rezidualnog urina postmikciono. Pregledi su rađeni na aparatu “Agilent hx” sa sektorskom sondom od 3,5 MHz - “agilent technologies c3540” sa instaliranim softverom za dobijanje gotovih vrednosti volumena prostate po navedenoj formuli. Pregledi su rađeni od strane jednog lekara. Urofloumetrija Za merenje funkcionalnosti donjeg urinarnog trakta korišćena je urofloumetrija. Radjena je na uređaju Flowstar mms PO BOX 580 system Holandija. Izvodi se tako što pacijent mokri u fiziološkom položaju, bez napinjanja, sa normalnim osećajem pune mokraćne bešike (ne manje od 150 ml). Mokri se kroz levak u plastičnu posudu koja stoji na elektronskoj vagi, odakle se podaci o brzini mokrenja šalju u kompjuter, nakon čije obrade dobijamo dijagram mokrenja. Mereni su sledeći parametri: - izmokrena količina - Vcomp (Voided volume), - maksimalni stepen protoka - Qmax (Maximum flow rate), - vreme do maksimalnog protoka - Tqmax (Time to maximum flow), - vreme protoka - (Flow time), - prosečni stepen protoka - Qave (Average flow rate), - vreme mokrenja - (Voiding time). Po završetku testa, ultrazvučnim pregledom se meri količina zaostale mokraće. Upitnici korišćeni u istraživanju Subjektivna simptomatologija je ocenjivana korišćenjem odgovarajućih standardizovanih upitnika: - Internacionalni prostata simptom skor (IPSS-QoL) - za intenzitet simptoma mokrenja. - Internacionalni indeks erektilne funkcije (IIEF), kompletan upitnik sa 15 pitanja - za stepen seksualne disfunkcije. - Upitnik seksualnog zdravlja muškarca - za ejakulatornu disfunkciju (MSHQ-EjD). Bolesnici su pre početka lečenja sami popunjavali upitnike, u prisustvu i uz pomoć stručnih lica na zahtev bolesnika. Kontrolni pregledi Posle tri i šest meseci terapije, radili su se zakazani kontrolni pregledi koji su po formi, sadržaju i načinu popunjavanja upitnika identični kao pri ulasku u studiju. MATERIJAL I METODE STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 62 4.2. Statistička analiza Statistička analiza je vršena korišćenjem računarskog programa R u verziji 2.2.1. (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Kao granica statističke značajnosti podrazumevana je greška procene manja od 5% (p<0,05). Vrednosti svih skorova kao i svih varijabli su prikazane kao srednja vrednost  standardna devijacija. Po 2 ispitanika iz grupa sa alfa-AB i kombinovanom terapijom nisu iz objektivnih razloga uradili treći pregled što je uzeto u obzir prilikom statističke obrade. Testiranje razlika između vrednosti skorova i vrednosti varijabli na početku ispitivanja, tri i šest meseca nakon korišćenja terapije, vršeno je analizom varijanse za ponovljena merenja (analysis of variance for repeated measures – RM ANOVA). Poređenje nastalih promena u vrednostima skorova i vrednostima varijabli tokom ispitivanja između tri terapijske grupe, kao i starosti ispitanika sve četiri grupe, vršeno je jednostranom analizom varijanse (one-way analysis of variance – One-way ANOVA) i naknadnim Tukijevim testom (Tukey post-hoc test). Poređenje vrednosti skorova i vrednosti varijabli na početku ispitivanja i nakon šest meseca kod ispitanika iz kontrolne grupe vršeno je t-testom za zavisne uzorke (related samples t-test). REZULTATI STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 63 5. REZULTATI 5.1. Starosna struktura ispitanika Na osnovu kliničkih pregleda, dobijenih nalaza i težine simptoma, formirane su 4 grupe sa po 39 ispitanika. Tri grupe su tretirane terapijski: - jedna grupa je dobijala alfa-AB (tamsulosin 0,4 mg/dnevno), - druga grupa je dobijala 5ARI (finasterid 5 mg/dnevno), - treća grupa kombinovanu terapiju (tamsulosin 0,4 mg/dnevno i finasterid 5 mg/dnevno). Kontrolnu grupu (WW) su činili pacijenti sa blagim simptomima (IPSS<8), bez terapije, uz preporuku o odredjenom načinu života. Prosečna starost svih ispitanika je 61,16 2,97 god.: - u grupi sa alfa blokatorom (AB) je 60,69  3,22 godina, - sa 5ARI je 61,56  3,30, - sa kombinovanom terapijom 61,76  2,51, - u kontrolnoj grupi (WW) 60,64 2,70 godina. Između poređenih grupa nije bilo statistički značajnih razlika u starosti. Ispitanici u terapijskim grupama imaju izraženije smetnje sa mokrenjem (71,5 μg/L), sa umerenim ka blagim simptomima mokrenja, uglavnom oni koji nisu potencirali važnost seksualnog života. - Kombinovana terapija je data pacijentima sa umerenim ka izraženijim simptomima sa većom prostatom (oko 50 gr, veći PSA) i najvećim rizikom ka progresiji bolesti, sa različitim stepenom interesovanja za seksualni život (grafikon 25). Grafikon 25. Terapijske grupe prema važnosti seksualnog života Na osnovu navedenih kriterijuma, u isto vreme ocenjujući i važnost seksualnog života u grupi bez terapije (WW) dobijen je broj pacijenta po grupama prikazan u tabeli 16. Tabela 16. Broj ispitanika po grupama prema ličnoj oceni važnosti seksualnog života Seksualni život WW (n) AB (n) 5ARI (n) Komb.thp. (n) Ukupno (n) veoma važan 16 (41%) 11 (28%) 3 (8%) 8 (20%) 38 (24%) važan 13 (33%) 19 (49%) 9 (23%) 17 (44%) 58 (37%) povremeno važan 8 (21%) 7 (18%) 19 (49%) 9 (23%) 43 (28%) nije važan 2 (5%) 2 (5%) 8 (20%) 5 (13%) 17 (11%) ukupno 39 (100%) 39 (100%) 39 (100%) 39 (100%) 156 (100%) n - broj pacijenata (%); AB - alfa-blokator; 5ARI - inhibitor 5-alfa reduktaze; Dobijena je lična ocena svakog pacijenta nakon završenih svih pregleda sa popunjavanjem upitnika. 0 5 10 15 20 25 veoma važan važan povremeno važan nije važan B ro j p a ci je n a ta AB (n) 5ARI (n) Komb. thp.(n) REZULTATI STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 79 Na usmeno pitanje lekara: Da li su zadovoljni ili ne svojim seksualnim funkcionisanjem? Pacijenti su se izjašnjavali kao zadovoljni ili nezadovoljni. Posebna grupa pacijenta su oni bez posebnog stava prema svom seksualnom životu, koji su se izjašnjavali da im je sve jedno, pa smo takav njihov stav ocenjivali kao ravnodušnim prema svom stanju. Pre početka i nakon 6 meseci terapije, ispitanici su se izjasnili na način prikazan u tabeli 17: Tabela 17. Zadovoljstvo seksualnim životom po terapijskim grupama pre i posle terapije (usmeno pitanje) Terapijske grupe Broj ispitanika zadovoljni ravnodušni nezadovoljni Pre thp Posle thp Pre thp Posle thp Pre thp Posle thp AB 39 21 32 (+52,3%) 3 1 15 6 (-60%) 5ARI 39 18 20 (+11,1%) 13 15 8 4 (-50%) Komb. thp. 39 16 26 (+62,5%) 10 9 13 4 (-69,2%) ukupno 117 (100%) 55 (47%) 78 (67%) 26 (22%) 25 (21%) 36 (31%) 14 (12%) Ocena od zadovoljstva do nezadovoljstva svojim seksualnim životom po terapijskim grupama pre i posle 6 meseci terapije u odgovoru na isto usmeno pitanje se značajno menjalo (grafikoni 26 i 27). Grafikon 26. Zadovoljstvo seksualnim Grafikon 27. Zadovoljstvo seksualnim životom pre terapije životom posle 6 meseci terapije 0 5 10 15 20 25 AB 5ARI Komb. thp. B ro j p ac ij en at a Pre thp. zadovoljni ravnodušni nezadovoljni 0 5 10 15 20 25 30 35 AB 5ARI Komb. thp. B ro j p ac ij en at a Posle thp. zadovoljni ravnodušni nezadovoljni REZULTATI STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 80 Značajne su promene istih ocena posebno prikazanih po terapijskim grupama pre i posle 6 meseci terapije (grafikoni 28, 29 i 30). Grafikon 28. Zadovoljstvo seksualnim Grafikon 29. Zadovoljstvo seksualnim životom sa AB životom sa 5ARI Grafikon 30. Zadovoljstvo seksualnim životom sa Kombinovanom terapijom 0 5 10 15 20 25 30 35 zadovoljni ravnodusni nezadovoljni pre thp posle thp AB 0 5 10 15 20 25 zadovoljni ravnodusni nezadovoljni pre thp posle thp 5 ARI 0 5 10 15 20 25 30 zadovoljni ravnodusni nezadovoljni pre thp posle thp Komb. thp. DISKUSIJA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 81 6. DISKUSIJA BHP je hronično i progresivno stanje, veoma rasprostranjeno i često nedovoljno dijagnostikovano. U velikoj meri dovodi do funkcionalnih poremećaja donjeg urinarnog trakta i umanjuje kvalitet života. Simptomi negativno utiču na svakodnevne aktivnosti, umanjuju kvalitet sna, povećavaju brigu o ukupnom zdravlju i ometaju seksualne odnose. Zbog prirode oboljenja da se razvija u atacima, sa periodima spontanog poboljšanja, teško je ponekad proceniti pravi efekat pojedinih konzervativnih terapijskih postupaka, odnosno razdvojiti stvarni efekat leka od spontane remisije bolesti. Uticaj medikamentne terapije BHP na simptome donjeg urinarnog trakta Simptomi donjeg urinarnog trakta u sve tri terapijske grupe do kraja ispitivanja manifestovali su se značajnim poboljšanjem IPSS skora u celini, kao i posebnih skorova za opstruktivne simptome, iritativne simptome i za QoL. Do značajnih promena vrednosti svih skorova, došlo je već 3 meseca posle započinjanja terapije. Skor IPSS je nakon 6 meseci u proseku poboljšan najviše u grupi sa kombinovanom terapijom, gde je značajno veća promena u poređenju sa pacijentima koji su koristili samo 5ARI ili samo AB. Poboljšanje IPSS skora kod ispitanika koji su koristili samo 5ARI bilo je značajno veće nego kod pacijenata sa AB. Skor opstruktivnih simptoma (neispražnjena bešika, isprekidan mlaz, slab mlaz, naprezanje pri mokrenju) u grupi sa kombinovanom terapijom je poboljšan značajno više u poređenju sa pacijentima koji su koristili samo 5ARI ili samo AB. Udružen terapijski efekat uticaja na dinamičku i statičku komponentu opstrukcije korišćenjem kombinovane terapije najbolje se pokazao u rezultatima skora opstruktivnih simptoma. Poboljšanje opstruktivnih simptoma je bilo značajno veće kod ispitanika koji su koristili samo 5ARI nego kod onih koji su dobijali samo AB. Skor iritativnih simptoma (učestalo mokrenje, urgentnost na mokrenje, noćno mokrenje) takođe je najviše poboljšan u grupi sa kombinovanom terapijom, značajno više u poređenju sa pacijentima koji su koristili samo AB, ali ne i u poređenju sa pacijentima sa 5ARI. Poboljšanje iritativnih simptoma je bilo značajno više kod ispitanika koji su koristili samo 5ARI nego kod onih koji su dobijali samo AB. Kvalitet života (QoL) je značajno poboljšan u sve tri grupe, najviše u grupama sa kombinovanom terapijom i sa 5ARI. Subjektivna procena bolesnika svog stanja nije pokazala DISKUSIJA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 82 značajnu razliku između efekata kombinovane i terapije sa 5ARI. Ali je zato terapijski efekat u ove dve grupe značajno bolji u odnosu na grupu sa AB. U WW grupi prirodna varijabilnost simptoma posle šest meseci, nakon usvojenih preporuka o preporučenom načinu života pokazuje poboljšanje QoL, dok se vrednosti ostalih skorova nisu značajnije menjali. Uticaj medikamentne terapije BHP na funkciju donjeg urinarnog trakta Opšti parametri funkcionalnosti urinarnog trakta Ureja i Kreatinin i pored manjih varijacija u grupi sa 5ARI i kombinovanom terapijom nakon 3 meseca terapije, nisu se značajno menjali u svim terapijskim grupama nakon 6 meseci. Kod ispitanika iz kontrolne grupe (WW), vrednosti ureje i kreatinina od početka do kraja ispitivanja su i dalje u granicama normale. Najveći pad vrednosti PSA i proporcionalno vrednosti Free PSA je u grupi sa kombinovanom terapijom i sa 5ARI. To je i očekivano s obzirom da je volumen prostate u tim grupama značajno smanjen. Značajno smanjenje PSA ali manje je i u grupi sa AB, gde terapijski efekat nema uticaja na smanjenje tkiva prostate. To se može objasniti olakšanjem čina mokrenja pa verovatno i manjom iritacijim tkiva prostate smanjenim intravezikalnim pritiskom kao i pritiskom u prostatičnoj uretri u toku mokrenja, odnosno zbog uticaja na dinamičku komponentu mokrenja. WW grupa je sa manjim poboljšanjem ali ne značajnim promenama vrednosti, što ipak govori o pozitivnom učinku promena u režimu života 5. Androgeni efekat medikamentne terapije i uticaj na rast volumena prostate se prikazuje u određivanju hormonskog statusa. Značaj procenjivanja vrednosti testosterona je nesiguran, važnija je procena slobodnog testosterona kao frakcije cirkulišućeg testosterona, jer je samo on aktivan, lako ulazi u ćelije i preciznije odražava bioaktivnost testosterona 46. Vrednost Testosterona od početka ispitivanja značajnu promenu i to u vidu rasta ima jedino u grupi sa 5ARI. Međutim realnu sliku daje vrednost Free Testosterona koja je od početka ispitivanja značajno opala u grupi sa 5ARI i sa kombinovanom terapijom. Zato je i odnos Free Testosteron/Testosteron, kao pokazatelj androgene bioaktivnosti ukupnog testosterona, opao statistički značajno u grupama sa 5ARI i kombinovanom terapijom, što znači da je u ovom slučaju finasterid kao 5ARI značajno oslabio androgeni status ispitanika. Hormonski status u grupi WW se nije značajno menjao do kraja ispitivanja. Volumen prostate meren na EHO pregledu, od početka do kraja ispitivanja je značajno opao u grupama sa kombinovanom terapijom (za 14,2%) i sa 5ARI (14,4%), što je skoro DISKUSIJA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 83 identičan terapijski efekat. Rezultati drugih studija pokazuju smanjenje volumena prostate za 18-25% nakon 6 -12 meseci terapije 183, 184 . Kod pacijenata koji su koristili AB nije bilo značajnijih promena s obzirom da AB deluju samo na dinamičku komponentu opstrukcije, smanjuju tonus u kapsuli prostate, ne utičući na razvoj žlezdanog prostatičnog tkiva 51. U WW grupi nije došlo do značajnijeg povećanja volumena prostate nakon 6 meseci. Postmikcioni rezidualni urin (EHO-RU) je značajno opao u svim grupama od početka ispitivanja. Više u grupi sa 5ARI i sa kombinovanom terapijom, u poređenju sa pacijentima koji su koristili samo AB. Smanjenje volumena prostate pod uticajem 5ARI, bilo kao monoterapije ili u okviru kombinovane terapije, dovelo je do značajnog smanjenja statičke komponente opstrukcije. Ublažavanje subvezikalne opstrukcije dovelo je do većeg smanjenja rezidualnog urina u odnosu na efekat AB na dinamičku komponentu opstrukcije putem popuštanja tonusa glatkih mišića vrata mokraćne bešike i prostatične uretre. Urofloumetrija je pokazala značajno poboljšanje funkcije donjeg urinarnog trakta nakon 6 meseci korišćenja medikamentne terapije. Značajno je poboljšanje maksimalnog protoka (Qmax) i prosečnog protoka; značajno je smanjenje vremena mokrenja, vremena protoka i rezidualnog urina u svim grupama do kraja ispitivanja. Najizraženije poboljšanje je u grupi sa kombinovanom terapijom, potom sa 5ARI i najmanje sa AB. Pozitivan udružen efekat na dinamičku i statičku komponentu opstrukcije se ispoljio u delovanju kombinovane terapije, gde je značajno veća promena u poređenju sa onima koji su koristili samo AB, ali ne i u odnosu sa 5ARI. Izmokrena količina urina i vreme do maksimalnog protoka u svim grupama se nisu značajnije menjali do kraja ispitivanja. U WW grupi, promenjen način ponašanja doveo je do poboljšanja Qmax, dok se ostali parametri nisu značajnije promenili. Uticaj medikamentne terapije BHP na seksualnu funkciju Epidemiološke studije pokazuju povezanost BHP i SD kod starijih ljudi nezavisno od godina starosti, drugih komorbidnih stanja i uslova života 13. Zbog mišljenja da simptomi SD predstavljaju prirodne posledice procesa starenja, većina starijih muškaraca ne traži pomoć za svoje seksualne probleme. S druge strane, uprkos smanjenom celokupnom seksualnom funkcionisanju, većina starijih ljudi smatra svoj seksualni život važnom stavkom svog kvaliteta života 18. U isto vreme i sami medicinski radnici ne prepoznaju dovoljno simptome SD kod muškaraca sa BHP 185. DISKUSIJA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 84 Savremeni stav u kliničkoj praksi za terapiju SD kod BHP naglašava potrebu da se poboljša svest o vezi izmedju simptoma donjeg urotrakta zbog BHP i SD i važnost da se sagleda kompletna seksualna funkcija 130. To je posebno važno za pacijente koji dobijaju medikamentnu terapiju za BHP, radi pravilne procene da li je eventualna SD povezana sa lekovima 76 . Nekoliko elemenata se uzimaju u obzir prilikom razmatranja seksualne disfunkcije kod muškaraca na lečenju zbog BHP, bez obzira na to da li su seksualni problemi komorbidna stanja ili su negativan sporedni efekat lekova za BHP. Važno je razumeti uticaj bilo koje SD na pacijenta i njegovog partnera, a uticaj će verovatno biti manji kod muškaraca koji nisu seksualno aktivni i kod muškaraca sa izraženijim tegobama 67. Važno je da se dobiju informacije o komorbiditetima i pratećim lekovima i uticaju tih lekova na funkciju erekcije. Mnogi muškarci sa ED imaju hipertenziju, a neki antihipertenzivni lekovi imaju ED kao potencijalnu nuspojavu 92. U takvim slučajevima, promena sa lekovima koji manje izazivaju ED može pomoći u ublažavanju problema. Drugi lekovi koji mogu ometati mušku seksualnu funkciju uključuju antihistaminike, psihoterapeutike, lekove za Parkinsonovu bolest i za opuštanje mišića, kao i alkohol. Jedan mogući protokol za poboljšanje SD kod muškaraca, kojima je potrebna medikamentna terapiju za BHP predložen je od strane Mironea (šema 7) 135. Seksualnu funkciju treba oceniti pre pokretanja terapije za BHP. Ako je seksualna disfunkcija identifikovana, treba razmotriti najpre nefarmakološke postupke kao što je promena u načinu života. ED je često povezana sa faktorima rizika kao što su gojaznost, fizička neaktivnost i metabolički sindrom, koji se mogu rešiti kroz promene u načinu života 81. Ako seksualna disfunkcija nastaje nakon započetog lečenja za BHP, opcije su dostupne zavisno od vrste SD i vrste terapije. Novije studije pokazuju da PDE5 inhibitori mogu poboljšati LUTS zbog BHP bez obzira na prisustvo komorbidnih ED, mada ovi lekovi još nisu odobreni za ovu indikaciju 186, 187. EjD je teža za lečenje nego ED. Ako medicinska terapija za BHP doprinosi EjD, zamena sa alternativnim lekovima (kao što je 5ARI ili alternativni AB) može biti opcija 135. Adekvatno i primereno savetovanje je ključni element upravljanja seksualnom disfunkcijom kod muškaraca sa BHP i takve razgovore treba obaviti pre početka lečenja. Pacijentima treba predočiti mogući uticaj seksualnih sporednih efekata na njihovo seksualno DISKUSIJA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 85 zadovoljstvo kao što su moguće promene u ejakulaciji (smanjenje snage, smanjenje volumena, pojavu retrogradne ejakulacije). U našem ispitivanju ukupna seksualna funkcija (IIEF) najviše je poboljšana kod pacijenata sa kombinovanom terapijom, zatim u grupi sa AB, a najmanje kod ispitanika koji su dobijali samo 5ARI. U odnosu na pojedine elemente seksualne funkcije značajne promene nakon šest meseci terapije su: - Erektilna funkcija je poboljšana u sve tri grupe. Najviše kod pacijenata koji su koristili samo AB zatim kod onih sa kombinovanom terapijom. - Funkcija orgazma je pogoršana u svim grupama, najviše u grupi sa AB, zatim u grupi koja je koristila kombinovanu terapiju. - Seksualna želja i Zadovoljstvo seksualnim odnosom su jedino u grupi sa AB značajno poboljšani u odnosu na početak lečenja. - Ukupno zadovoljstvo seksualnim životom značajno je poboljšano u odnosu na početak lečenja jedino u grupi koja je koristila kombinovanu terapiju. - Ejakulatorna funkcija i stanje zabrinutosti je pogoršano u svim grupama. Najviše kod ispitanika sa AB, potom kod kombinovane terapije. Unutar grupa, nakon primene medikamentne terapije došlo je do statistički značajnog poboljšanja simptoma ukupne seksualne funkcije (IIEF) jedino u grupi sa AB u odnosu na stanje pre početka lečenja. U istoj grupi u okviru IIEF skora, značajno je poboljšana erektilna funkcija, seksualna želja kao i zadovoljstvo seksualnim odnosom, dok je značajno pogoršanje funkcije orgazma, ejakulatorne funkcije kao i stanja zabrinutosti zbog toga. Ukupno zadovoljstvo seksualnim životom se nije značajno povećavalo. Uticaj AB može da se objasni najbržim odgovorom na terapiju, s obzirom da se poboljšanje simptoma mokrenja javlja već nakon par dana korišćenja. Relaksacija glatke muskulature vrata mokraćne bešike i tkiva prostate, rezultira i boljom prokrvljenošću tkiva penisa, što poboljšava erektilnu funkciju i podiže nivo seksualne želje 52, 151. Uprkos pogoršanju funkcije orgazma i pojavi smanjene ili odsutne ejakulacije, pacijent zbog poboljšane erekcije ima značajno poboljšanje u zadovoljstvu seksualnim odnosom. Značajno je da se smanjena ejakulacija ne doživljava u toj meri negativno kao ED, što konačno rezultira i poboljšanjem kvaliteta života 188. Orabi H i sar. ističe da su različita mišljenja o tome da li AB terapija može da dovede do poboljšanja seksualne funkcije, jer je teško odrediti da li to lečenje poboljšava LUTS i posledično ED ili lečenje nezavisno utiče na oba procesa 82. DISKUSIJA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 86 Kumar R i sar. i Van Dijk MM i sar. potvrdjuju poboljšanje seksualne funkcije korišćenjem AB 151, 189 . Kobayashi K i sar. ističu da je zabrinutost zbog sporednih efekata terapije AB mala jer je orgazam sačuvan uprkos smanjenoj ejakulaciji 190. Dejstvo 5ARI, uprkos značajnom poboljšanju simptoma mokrenja (IPSS) što je poboljšalo značajno kvalitet života, nije dovelo do značajnih promena u ukupnoj seksualnoj funkciji (IIEF). Po našim rezultatima, za razliku od nekih drugih studija poboljšala se jedino erektilna funkcija . Međutim, taj rezultat treba uzeti uslovno, s obzirom da smo 5ARI uglavnom davali pacijentima kojima je seksualni život povremeno važan ili nije važan. Oni su uglavnom bili preokupirani svojim opstruktivnim simptomima mokrenja, tako da je poboljšanje statičke komponente opstrukcije kod njih rezultiralo poboljšanjem prethodno veoma slabe erekcije. Međutim zbog smanjene seksualne želje, posledično smanjene učestalosti seksualnih odnosa, pogoršane ejakulatorne funkcije kao i stanja zabrinutosti, u ovoj grupi nije došlo do promena u zadovoljstvu seksualnim odnosom kao ni značajnih promena u funkciji orgazma i u ukupnom zadovoljstvu seksualnim životom. Pad odnosa Free Testosteron/Testosteron i vrednosti Free Testosterona od početka do kraja ispitivanja, pokazuje da je finasterid kao 5ARI značajno oslabio androgeni status ispitanika. Hellstrom WJG i sar. ističu da nije poznat tačan mehanizam dejstva 5ARI koji dovodi do seksualne disfunkcije pri čemu učestalost sporednih seksualnih efekata opada sa dužim trajanjem terapije 150 . Uprkos eventualnim neželjenim efektima po seksualnu funkciju, najnovija studija Parsons JK i sar. preporučuje korišćenje finasterida u prevenciji kliničke BHP i karcinoma prostate kod starijih muškaraca 161. PLESS studija (PROSCAR Long-Term Efficacy and Safety Trial) multicentrična, duplo slepa, placebo-kontrolisana studija, na preko 3.000 muškaraca sa umerenim do izraženih LUTS sa uvećanom prostatom, istraživala je efekte finasterida u toku 4 god. Rezultati pokazuju da muškarci tretirani sa finasteridom imaju značajno poboljšanje urinarnog protoka i smanjenje volumena prostate sa smanjenjem rizika od hirurškog lečenja za 55% sa učestalijim sporednim seksualnim efektima tokom prve godine terapije 183. PROSPECT studija (PROscar Safety Plus Efficacy Canadian Two year Study), u analizi sporednih efekata finasterida nakon 2 godine praćenja, navodi da se ED javlja u 3 -16%, smanjenje libida u 2 - 10% i EjD u 0 - 8% 184 . DISKUSIJA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 87 Mondaini N i sar., u studiji na 120 seksualno aktivnih muškaraca sa BHP, posle godinu dana korišćenja finasterida, izveštava o Nocebo efektu (sporednom efektu koji nije direktni rezultat specifičnog farmakološkog dejstva leka) i pojavi elemenata SD (ED, smanjen libido, EjD) kod ljudi koji su unapred obavešteni o seksualnim neželjenim efektima. Elementi SD se javljaju u 15,3 % pacijenata koji nisu unapred obavešteni dok se kod unapred obaveštenih pacijenata javljaju u 43,6 % 191 . Kombinovana terapija u odnosu na monoterapijske grupe pokazuje poboljšanje ukupne seksualne funkcije (IIEF) i značajno poboljšanje simptoma mokrenja (IPSS). Obezbedjuje zajedničko delovanje obe komponente, 5ARI i AB, pri čemu su i sporedni efekti kombinacija sporednih efekata obe vrste lekova 192 . U grupi sa kombinovanom terapijom u odnosu na početak lečenja značajno su poboljšane erektilna funkcija i ukupno zadovoljstvo seksualnim životom. Bez obzira na značajno smanjenu funkciju orgazma, pogoršanu ejakulatornu funkciju kao i stanja zabrinutosti, preovladjujući pozitivan efekat ostalih elemenata seksualne funkcije, seksualne želje i zadovoljstva seksualnim odnosom, uz značajno poboljšanje simptoma mokrenja, doveli su do značajnog poboljšanja kvaliteta života. CombAT studija (Combination of Avodart and Tamsulosin study), sa tamsulosinom i dutasteridom, u trajanju od 4 god., multicentrična, na 4.844 muškarca, pokazuje da je stepen ED posle 24 meseca 3,8% sa tamsulosinom, 6,0% sa dutasteridom i 7,4% sa kombinovanom terapijom. U isto vreme retrogradna ejakulacija, izostanak ejakulacije i slabljenje seksualne želje se javlja u 1,1%, 0,8% i 1,7% pacijenata posle tamsulosina; u 0,6%, 0,5% i 2,8% posle dutasterida; i u 4,2%, 2,4% i 3,4% posle kombinovane terapije. Rezultati pokazuju da su ukupni sporedni efekti značajno učestaliji tokom kombinovane terapije nego tokom monoterapija, pri čemu nema značajne razlike u učestalosti sporednih seksualnih efekata izmedju dva raspoloživa 5ARI, finasterida i dutasterida. U isto vreme uporedjujući rezultate monoterapije sa AB i 5ARI, kombinovana terapija ima veće poboljšanje LUTS i bolju prevenciju progresije obolenja. Sporedni efekti su kombinacija sporednih efekata oba leka AB i 5ARI 156 . MTOPS studija (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) na 3.047 muškaraca u toku 4,5 godine praćenja (doxazosin, finasterid, kombinovano), pokazuje smanjenje rizika od hirurškog lečenja sa kombinovanom terapijom za 67%, sa finasteridom za 64% i sa doxazosinom za 3%. Takodje pokazuje da je incidenca SD sa kombinovanom terapijom veća DISKUSIJA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 88 nego sa monoterapijom, pri tome za EjD stopa javljanja je veća nego zbir stopa sa monoterapijom 193 . Obe studije ističu da nema klinički značajnog razloga za odustajanje od lečenja kombinovanom terapijom s obzirom na prednosti koje nadmašuju negativan efekat seksualnih sporednih efekata. U kontrolnoj grupi (WW) prirodna varijabilnost simptoma posle šest meseci, nakon usvojenih preporuka o preporučenom načinu života pokazuje poboljšanje seksualne želje i manje pogoršanje kod EjD i stanja zabrinutosti. Gacci i sar. ističe da je efekat aktivnog praćenja (Watchful Waiting) varijabilan, pri čemu neki muškarci navode da im se seksualna funkcija poboljšava dok drugi smatraju da se pogoršava 5. Među svim učesnicima u studiji, po svojoj ličnoj oceni 89% se izjasnilo da im je seksualni život u nekoj meri važan, dok 11% smatra da im seksualni život nije važan. Među pacijenatima pod nekom vrstom terapije, 87% se izjasnilo da im je seksualni život u nekom stepenu važan, dok 13% smatra da im nije toliko važan u životu, ali ga upražnjavaju. S druge strane imamo jednu jedinstvenu ličnu ocenu svakog pacijenta dobijenu nakon završenih svih pregleda sa popunjavanjem upitnika. U otvorenom razgovoru, na usmeno pitanje lekara: Da li su zadovoljni ili ne svojim seksualnim funkcionisanjem? Pre početka terapije, ispitanici su se izjasnili (tabela 17): - 47 % (55 ispitanika) – bilo je zadovoljno svojim seksualni životom; - 22 % (26 ispitanika ) – bilo je ravnodušno, bez nekog posebnog stava prema svom seksualnom životu; - 31 % (36 ispitanika ) – bilo je nezadovoljno svojim seksualnim životom. Na isto pitanje nakon 6 meseci terapije došlo je do značajnih promena: - 67% (78 ispitanika) - bilo je zadovoljno; - 21% (25 ispitanika) – smatralo je svoje stanje nepromenjenim, bez primedbi, uglavnom oni kojima seksualni život nije važan ili je povremeno važan; - 12% (14 ispitanika) – osećalo se nezadovoljno ili zabrinuto, prevashodno zbog smanjene seksualne želje ili EjD. To pitanje postavljeno u otvorenom razgovoru sa pacijentima nakon njihovog popunjavanja upitnika, po smislu je slično oblasti iz IIEF upitnika za Ukupno zadovoljstvo seksualnim životom, koja sadrži 2 pitanja (pitanja br. 13 i 14) (tabela 3): DISKUSIJA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 89 - Koliko ste zadovoljni sa vašim celokupnim seksualnim životom? - Koliko ste zadovoljni sa seksualnom vezom sa vašim partnerom? Kao što se vidi u rezultatima ispitivanja skor Ukupnog zadovoljstva seksualnim životom u okviru IIEF upitnika je statistički značajno poboljšan do kraja ispitivanja u grupi sa kombinovanom terapijom. Taj rezultat je sličan sa rezultatima dobijenim na osnovu odgovora na jedno usmeno pitanje, nakon popunjavanja upitnika, gde se vidi da je najveće poboljšanje broja zadovoljnih pacijenata (za 62,5 %), kao i u smanjenom broju nezadovoljnih pacijenata (za 69,2%) takodje u grupi sa kombinovanom terapijom, dok je u grupi sa AB poboljšanje u broju zadovoljnih pacijenata za 52,3% i smanjenje broja nezadovoljnih pacijenata za 60%. Najmanje promena je u grupi sa 5ARI, gde je broj zadovoljnih poboljšan za 11,1%, a broj nezadovoljnih je smanjen za 50%. Usmeno pitanje kao i dva pismena pitanja za skor Ukupnog zadovoljstva seksualnim životom u okviru IIEF upitnika najbolje odražavaju celokupan seksualni život pacijenata jer time objedinjavaju sve segmente seksualnog funkcionisanja i predstavljaju najbolju procenu ličnog mišljenja pacijenta prema svom seksualnom životu i smatramo da je to ustvari najmerodavniji deo ocene seksualnog života pacijenta. Kod jednog manjeg broja pacijenata u terapijskim grupama kojima je seks važan ili veoma važan vidno je bilo uznemirenje zbog smanjene seksualne želje ili pojave ED, uprkos značajnom poboljšanju simptoma mokrenja. Zaključili smo da prilikom odredjivanja terapije, unapred pažljivo objašnjen mogući sporedni efekat lekova na seksualnu funkciju, sa odmerenom pozitivnom sugestijom, pacijenti lakše prihvataju i ne doživljavaju te efekte kao nešto loše. Treba uključivati pacijente u odluku o procesu lečenja, imajući u vidu da je rizik značajniji ukoliko je muškarac mladji. Uskladjivanjem terapije sa očekivanjima pacijenta može da se sačuva i eventualno poboljša seksualna funkcija, čime se poboljšava i QoL. Treba sprečiti nocebo efekat kod pacijenata koji se sami neadekvatno informišu, koji pogoršava rezultate 191. Ponekad se značajno poboljšanje mokrenja poistovećuje sa boljim seksualnim životom, dok rezultati upitnika ne pokazuju promene ili čak pokazuju pogoršanje. Jedna generalna ocena, na pitanje da li je neko zadovoljan ili ne svojim seksualnim životom nakon terapije, može da bude značajno bolja nego rezultati upitnika, odnosno ona pokazuje realno stanje odnosa pacijenta prema svom seksualnom životu. S druge strane DISKUSIJA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 90 upitnici konkretnim pitanjima detaljno analiziraju sve segmente seksualnog života i daju precizniji rezultat trenutnog stanja. Međutim, u isto vreme treba uvažiti i lični stav o tome šta nekoga čini zadovoljnim a drugoga ne. I oni kojima je seksualni život povremeno važan ili nije toliko važan, bili su zadovoljni dobijenom terapijom. U meri u kojoj oni funkcionišu dobro obavljen povremeni seksualni odnos njih čini izuzetno zadovoljnim. Selekcijom pacijenata po kriterijumima o važnosti seksualnog života uz uvažavanje kliničkih nalaza i sporednih efekata postigli smo ukupno poboljšanje seksualnog života kod većine pacijenata uz poboljšanje simptoma mokrenja i podizanje QoL. Standardizovanim upitnicima o seksualnoj funkciji može da se meri intenzitet simptoma, vrši odabir pacijenata za odgovarajući medikamentni tretman i potom vrši procena rezultata lečenja. Kod pacijenata sa većim rizikom ka progresiji bolesti, koji ističu važnost seksualnog života kombinovana terapija se pokazala kao najbolja opcija u lečenju. Seksualni život se može značajno poboljšati i lekovima iz grupe PDE5 inhibitora. U ovoj studiji nisu korišćeni, s obzirom da su to lekovi koji se koriste za lečenje erektilne disfunkcije ali još nisu zvanično registrovani za tretman BHP, osim tadalafila koji se predlaže u terapiji BHP 186. S druge strane, cena i nepokrivenost od strane zdravstvenog fonda čini ih trenutno teže dostupnim širem krugu pacijenta. Glavni problem u lečenju simptoma mokrenja zbog BHP je ejakulatorna disfunkcija, pad seksualne želje kao i postizanje zadovoljavajuće erektilne funkcije. Za sada ne postoji adekvatna medikamentna terapija koja može da poboljša ejakulatornu funkciju kao simptome donjeg urotrakta uzrokovanih BHP. PDE5 inhibitori, na osnovu pomenutih patofizioloških mehanizama, su trenutno aktuelni u istraživanjima za poboljšanje erektilne funkcije kao i urinarnih simptoma zbog BHP. Boljim razumevanjem mehanizama kojim terapija BHP može da prouzrokuje seksualnu disfunkciju, mogu da se stvore dodatne mogućnosti za razvijanje preventivnih postupaka. ZAKLJUČAK STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 91 7. ZAKLJUČAK Svi tretmani BHP potencijalno utiču na seksualnu funkciju. Na osnovu dobijenih rezultata mogu se izvesti sledeći zaključci: - Svaki početni pregled treba da definiše pacijentov stepen urinarnih simptoma i simptoma seksualne funkcije, prateće poremećaje i uvid u kvalitet života korišćenjem standardizovanih upitnika. - U pažljivom razgovoru sa pacijentom, po mogućstvu prema pacijentovim željama, u skladu sa nalazima, treba odrediti terapiju, objašnjavajući moguće sporedne efekte. - Medikamentna terapija BHP može značajno da smanji simptome donjeg urinarnog trakta. - Medikamentno terapija BHP sprečavanjem progresije bolesti poboljšava funkciju donjeg urinarnog trakta. - Rezultati medikamentnog lečenja BHP su kompletniji i kvalitet života je veći, ukoliko se postigne i poboljšanje seksualne funkcije. - Najbolja medikamentna opcija u lečenju BHP, kod pacijenata sa izraženijom simptomatologijom i većim rizikom ka progresiji bolesti, koji žele da sačuvaju ili unaprede svoj seksualni život, je kombinovana terapija AB i 5ARI (aktuelne terapijske opcije tamsulosin/silodosin i finasterid/dutasterid). LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 92 8. LITERATURA 1. Walz J, Graefen M, Huland H. Basic principles of anatomy for optimal surgical treatment of prostate cancer. World J Urol 2007; 25: 31-8. 2. Meyers RP. Structure of the Adult Prostate From a Clinician’s Standpoint. Clinical Anatomy 2000; 13: 214-15. 3. De Marzo AM, et al. Zones of the prostate. Nat Rev Cancer 2007; 7: 256-69. 4. Roehrborn CG. Benign Prostate Hiperplasia. In: Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, editors. Campbell-Walsh Urology. 10th edition. Philadelphia: WB Saunders. 2012; p. 2570-2610. 5. Gacci M, Eardley I, Giuliano F, Hatzichristou D, Kaplan SA, Maggi M, et al. Critical Analysis of the Relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol 2011; 60: 809-825. 6. Roehrborn CG. Pathology of benign prostatic hyperplasia. Int J Impot Res 2008; 20 (Suppl. 3): 11-8. 7. Roehrborn CG. Male lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia (BPH). Medical Clin N Am 2011; 95: 87-100. 8. Mullins C, Kaplan S. A new vision for the study of benign prostate disease: the NIDDK prostate research strategic plan. J Urol 2009; 181: 963. 9. Abrams P, Chapple C, Khoury S, et al. Evaluation and treatment of lower urinary tract symptoms in older men. J Urol 2009; 181: 1779. 10. Parsons JK. Lifestyle factors, benign prostatic hyperplasia, and lower urinary tract symptoms. Curr Opin Urol 2011; 21(1): 1-4. 11. Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 2000; 163: 460-3. 12. Wei JT, Calhoun E, Jacobsen SJ. Urologic diseases in America project: benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005, 173: 1256-1261. 13. Parsons JK. Benign Prostatic Hyperplasia and Male Lower Urinary Tract Symptoms: Epidemiology and Risk Factors. Curr Bladder Dysfunct Rep 2010; 5: 212-218. 14. United Nations Population Fund (UNFPA). Ageing in the Twenty-First Century: A Celebration and A Challenge. New York: United Nations Population Fund (UNFPA). 2012; 1: 19-27. LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 93 15. Kupelian V, Wei JT, O’Leary MP, et al. Prevalence of lower urinary tract symptoms and effect on quality of life in a racially and ethnically diverse random sample: the Boston Area Community Health (BACH) survey. Arch Intern Med 2006; 166: 2381-2387. 16. Parsons JK, Palazzi-Churas K, Bergstrom J, Barrett-Connor E. A prospective study of serum dihydrotesterone and subsequent risk of benign prostatic hyperplasia in community dwelling men: the Rancho Bernardo study. J Urol 2010; 184(3): 1040-4. 17. Taylor BC, Wilt TJ, Fink HA, et al. Prevalence, severity, and health correlates of lower urinary tract symptoms among older men: the MrOS study. Urology 2006; 68: 804-809. 18. Seftel AD, Rosette J, Birt J, Porter V, Zarotsky V, Viktrup L. Coexisting lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: a systematic review of epidemiological data. Int J Clin Pract 2013; 67(1): 32-45. 19. Parsons JK, Mougey J, Lambert L, et al. Lower urinary tract symptoms increase the risk of falls in older men. BJU Int 2009; 104: 63-68. 20. Pearson JD, Lei HH, Beaty TH, et al. Familial aggregation of bothersome benign prostatic hyperplasia symptoms. Urology 2003; 61: 781-785. 21. Amory JK, Wang C, Swerdloff RS, et al. The effect of 5 alpha reductase inhibition with dutasteride and finasteride on semen parameters and serum hormones in healthy men. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1659-1665. 22. Hammarsten J, Peeker R. Urological aspects of the metabolic syndrome. Nat Rev Urol 2011; 8: 483-494. 23. Lee RK, Chughtai B, Te AE, Kaplan SA. Sexual function in men with metabolic syndrome. Urol Clin North Am 2012; 39: 53-62. 24. Gorbachinsky I, Akpinar H, Assimos DG. Metabolic syndrome and urologic disease. Rev Urol 2010; 12(4): 157-80. 25. Wespes E. Metabolic Syndrome and Hypogonadism. Eur Urol 2013; (Suppl.)12(2) : 2-6. 26. Kristal AR, Arnold KB, Schenk JM, et al. Dietary patterns, supplement use, and the risk of symptomatic benign prostatic hyperplasia: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. Am J Epidemiol 2008; 167: 925–934. 27. Parsons JK, Kashefi C. Physical activity, benign prostatic hyperplasia, and lower urinary tract symptoms. Eur Urol 2008; 53: 1228–1235. 28. Sutcliffe S, Rohrmann S, Giovannucci E, et al. Viral infections and lower urinary tract symptoms in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Urol 2007; 178: 2181–2185. LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 94 29. St Sauver JL, Jacobson DJ, McGree ME, et al. Protective association between nonsteroidal antiinflammatory drug use and measures of benign prostatic hyperplasia. Am J Epidemiol 2006; 164: 760–768. 30. Bushman W. Etiology, epidemiology, and natural history of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am 2009; 36(4): 403-15. 31. Ho CK, Habib FK. Estrogen and androgen signaling in the pathogenesis of BPH. Nat Rev Urol 2011; 8: 29-41. 32. Garg M, Dalela D, Goel A, Kumar M, Gupta G, Sankhwar S. Selective Estrogen Receptor Modulators for BPH. Prostate Cancer Prostatic Dis 2013; 16(3): 226-232. 33. Nicholson TM, Ricke WA. Androgens and estrogens in benign prostatic hyperplasia: past, present and future. Differentiation 2011; 82: 184-199. 34. Weight CJ, Kim SP, Jacobson DJ, et al. The effect of benign lower urinary tract symptoms on subsequent prostate cancer testing and diagnosis. Eur Urol 2013; 63: 1021–7. 35. Tang J, Yang J. Etiopathogenesis of benign prostatic hyperplasia. Int J Urol 2009; 25: 312– 331. 36. Moyer VA. Screening for prostate cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2012;157: 120–34. 37. Buvat J, Maggi M, Gooren L, et al. Endocrine aspects of male sexual dysfunctions. J Sex Med 2010; 7: 1627–1656. 38. Corona G, Maggi M. The role of testoterone in erectile dysfunction. Nat Rev Urol 2010; 7: 46-56. 39. Buvat J, Maggi M, Guay A, Torres LO. Testosterone deficiency in men: systematic review and standard operating procedures for diagnosis and treatment. J Sex Med 2013; 10: 245– 284. 40. Maggi M, Buvat J, Corona G, Guay A, Torres LO. Hormonal causes of male sexual dysfunctions and their management (hyperprolactinemia, thyroid disorders, GH disorders, and DHEA). J Sex Med 2013; 10: 661–677. 41. Corona G, Monami M, Rastrelli G, et al. Testosterone and metabolic syndrome: a meta- analysis study. J Sex Med 2011; 8: 272–283. 42. Corona G, at al. Male sexuality and cardiovascular risk. A cohort study in patiens with erectile dysfunction. J Sex Med 2010; 7: 1918-27. LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 95 43. Brand JS, van der Tweel I, Grobbee DE, Emmelot-Vonk MH, van der Schouw YT. Testosterone, sex hormone-binding globulin and the metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Int J Epidemiol 2011; 40: 189–207. 44. Hatzimouratidis K, Hatzichristou D. Testosterone and Erectile Function: An Unresolved Enigma. Eur Urol 2007; 52: 26–28. 45. Favilla V, Cimino S, Castelli T, Madonia M, Barbagallo I, Morgia G. Relationship between lower urinary tract symptoms and serum levels of sex hormones in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. BJU Int 2010; 106(11): 1700-3. 46. Hatzimouratidis K, Amar E, Eardley I, et al. Guidelines on male sexual dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. Eur Urol 2010; 57: 804–814. 47. Salonia A. Diagnostic Evaluation of a Man Presenting with Erectile Dysfunction. Eur Urol 2013; (Suppl.) 12(2): 7-12. 48. Ghanem HM, Salonia A, Martin-Morales A. SOP: Physical examination and laboratory testing for men with erectile dysfunction. J Sex Med 2013; 10: 108–110. 49. Yokoyama T, Watanabe T, Saika T, et al. Natural course of lower urinary tract symptoms following discontinuation of alpha-1-adrenergic blockers in patients with benign prostatic hyperplasia. Int J Urol 2007; 14(7): 598-601. 50. Yokoyama T, et al. Effects of three types of alpha-1 adrenoceptor blocker on lower urinary tract symptoms and sexual function in males with benign prostatic hyperplasia. Int J Urol 2011; 18(3): 225-30. 51. Barendrecht MM, Abrams P, Schumacher H, et al. Do a1-adrenoceptor antagonists improve lower urinary tract symptoms by reducing bladder outlet resistance? Neurourol Urodyn 2008; 27(3): 226-30. 52. Nickel JC, Sander S, Moon TD. A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of a-adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia. Int J Clin Pract 2008; 62(10): 1547-59. 53. Terris MK, Afzal N, Kabalin JN. Correlation of transrectal ultrasound measurements of prostate and transition zone size with symptom score, bother score, urinary flow rate, and post-void residual volume. Urology 1998; 52(3): 462-6. 54. Caine M, Schuger L. The "capsule" in benign prostatic hypertrophy. US Department of Health and Human Services 1987; 221: 2881. 55. Lin VK, Benaim EA, McConnell JD. Alpha-blockade downregulates myosin heavy chain gene expression in human benign prostatic hyperplasia. Urology 2001; 57(1): 170-5. LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 96 56. Bal K, Ayik S, Issi Y, Bolukbasi A, Akhan G. Sleep Analysis of Patients With Nocturia and Benign Prostatic Obstruction. Urology 2012; 80(2): 383-388. 57. Jung JH, Jae SU, Kam SC, Hyun JS. Correlation between Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) and sexual function in benign prostatic hyperplasia: impact of treatment of LUTS on sexual function. J Sex Med 2009; 6(8): 2299-304. 58. Bella AJ, Lue TF. Male Sexual Dysfunction. In: Tanagho EA, McAninch JW, editors. Smith’s General Urology 17th Edition, New York: Lange/McGraw Hill, 2008; 594. 59. Kandeel FR, Koussa V. Disorders of the Male Sexual Response Cycle. In: Kendel, F.R., editors. Male Sexual Dysfunction-Pathopysiology and Treatment; Informa Healtcare USA. 2007; 113-15. 60. Mazur DJ, Helfand BT, McVary KT. Influences of neuroregulatory factors on the development of lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia and erectile dysfunction in aging men. Urol Clin North Am 2012; 39: 77–88. 61. Ignjatović I. Fiziološki mehanizmi penilne erekcije i detumescencije. In: Bašić D, Hadži- Djokić J, Austoni E. Muška seksualna funkcija i poremećaji, editors. Niš: Medicinski fakultet Univerziteta u Nišu. 2012; 2: 23-28. 62. Gurkan L, DeRosa A, Hellstrom WJG. Ejaculatory physiology. In: Carson CC, Kirby R, Goldstein I, Wyllie GM. Textbook of male erectile dysfunction, editors. Informa Healthcare USA. 2009; 54-59. 63. Romanelli F, Sansone A, Lenzi A. Erectile dysfunction in aging male. Acta Biomed 2010; 89-94. 64. Uckert S, Waldkirch ES, Kuczyk MA, Hedlund P. Phosphodiesterase type 5 is co-localized with key proteins of the nitric oxide/cyclic GMP signaling in the human prostate. Eur Urol 2011(Suppl); 10: 182. 65. Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, et al. Anatomy, physiology, and pathophysiology of erectile dysfunction. J Sex Med 2010; 7: 445–475. 66. McMahon CG. Ejaculatory Disorders. In: Mulcahy JJ, editor. Male sexual function: A guide to clinical management, second edition. Totowa: Human Press Inc. 2006; 447-466. 67. Wespes E. Erectile Dysfunction: The Medical Treatment. Eur Urol 2013; (Suppl.) 12(2): 13-17. 68. Travison TG, Sand MS, Rosen RC, Shabsigh R, Eardley I, McKinlay JB. The natural progression and regression of erectile dysfunction: Follow-up results from the MMAS and MALES studies. J Sex Med 2011; 8:1917-24. LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 97 69. Rosen R, Altwein J, Boyle P, et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the Multinational Survey of the Aging Male (MSAM-7). Eur Urol 2003; 44: 637–49. 70. Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. JUrol 2000; 163: 460–3. 71. Corona G, Lee DM, Forti G, et al. Age-related changes in general and sexual health in middle-aged and older men: results from the European Male Ageing Study (EMAS). J Sex Med 2010; 7: 1362–80. 72. Braun MH, Sommer F, Haupt G, Mathers MJ, Reifenrath B, Engelmann UH. Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: co-morbidity or typical 'Aging Male' symptoms? Results of the Cologne Male Survey. Eur Urol 2003; 44: 588–94. 73. Laumann EO, Paik A, Rosen RC. The epidemiology of erectile dysfunction: results from the National Health and Social Life Survey. Int J Impot Res 1999; 11(Suppl.1): 60-4. 74. Porst H, Sharlip ID. History and Epidemiology of Male Sexual Dysfunction. In: Porst H, Buvat J. The Standards Committee of the International Society for Sexual Medicine, editors. Standard Practise in Sexual Medicine. Oxford: Blackwell Publishing Ltd, 2006; 45. 75. Bašić D. Epidemiologija muške seksualne disfunkcije i faktori rizika. In: Bašić D, Hadži- Djokić J, Austoni E. Muška seksualna funkcija i poremećaji, editors. Niš: Medicinski fakultet Univerziteta u Nišu. 2012; 4: 33-41. 76. Shoskes DA. The challenge of erectile dysfunction in the man with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Curr Urol Rep 2012;13: 263–267. 77. Eardley I. The incidence, prevalence, and natural history of erectile dysfunction. Sex Med Rev 2013; 1: 3-16. 78. Perelman MA. Erectile dysfunction and depression: screening and treatment. Urol Clin North Am 2011; 38: 125–139. 79. Sandner P, Neuser D, Bischoff E. Erectile dysfunction and lower urinary tract. Handb Exp Pharmacol 2009; 191: 507-31. 80. Scranton RE, Goldstein I, Stecher VJ. Erectile dysfunction diagnosis and treatment as a means to improve medication adherence and optimize comorbidity management. J Sex Med 2013; 10: 551–561. LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 98 81. Pohjantahti-Maaroos H, Palomaki A, Hartikainen J. Erectile dysfunction, physical activity and metabolic syndrome: differences in markers of atherosclerosis. BMC Cardiovasc Disord 2011; 11: 36. 82. Orabi H, Albersen M, Lue TF. Association of Lower Urinary Tract Symptoms and Erectile Dysfunction. Pathophysiological Aspects and Implications for Clinical Management. Int J Impot Res 2011; 23(3): 99-108. 83. McVary KT. Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms secondary to BPH. Eur Urol 2005; 47: 838-45. 84. Gur S, Kadowitz PJ, Hellstrom WJG. Guide to drug therapy for lower urinary tract symptoms in patients with benign prostatic obstruction. Implications for sexual function. Drugs 2008; 68: 209-29. 85. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome – a new worldwide definition. Lancet 2005; 366: 1059–62. 86. McVary KT, Rademaker A, Lloyd GL, Gann P. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2005; 174: 1327–33. 87. Lee YC, et al. The impact of metabolic syndrome on the responsiveness to α1-blocker in men with BPH/LUTS. Int J Clin Pract 2013; 67(4): 356-62. 88. Kirby MG, Wagg A, Cardozo L et al. Overactive bladder: is there a link to the metabolic syndrome in men? Neurourol Urodyn 2010; 29: 1360–4. 89. Glina S, Sharlip ID, Hellstrom WJ. Modifying risk factors to prevent and treat erectile dysfunction. J Sex Med 2013; 10: 115–119. 90. Sikka SC, Hellstrom WJ, Brock G, Morales AM. Standardization of vascular assessment of erectile dysfunction: standard operating procedures for duplex ultrasound. J Sex Med 2013; 10: 120–129. 91. Fode M, Krogh-Jespersen S, Brackett NL, Ohl DA, Lynne CM, Sønksen J. Male sexual dysfunction and infertility associated with neurological disorders. Asian J Androl 2012; 14: 61–68. 92. Nunes KP, Labazi H, Webb RC. New insights into hypertension-associated erectile dysfunction. Curr Opin Nephrol Hypertens 2012; 21: 163–170. 93. Shabsigh R, Fishman IJ, Schum C, et al. Cigarette smoking and other vascular risk factors in vasculogenic impotence. Urology 1991; 38(3): 227-231. LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 99 94. Levin RJ. The mechanisams of human ejaculation - a critical analysis. Sex Rel Ther 2005; 20: 123-131. 95. Waldinger MD. Premature ejaculation: different pathophysiologies and etiologies determine its treatment. J Sex Marital Ther 2008; 34: 1-13. 96. Richardson D, Goldmeier D. Premature ejaculation-does country of origin tell us anything about etiology? J Sex Med 2005; 2(4): 508-512. 97. Bašić D. Poremećaji emisije, ejakulacije i orgazma. In: Bašić D, Hadži-Djokić J, Austoni E. Muška seksualna funkcija i poremećaji, editors. Niš: Medicinski fakultet Univerziteta u Nišu. 2012; 33: 303-315. 98. Nickel JC, Elhilali M, Vallancien G. Benign prostatic hyperplasia (BPH) and prostatitis: prevalence of painful ejaculation in men with clinical BPH. BJU Int 2005; 95(4): 571-574. 99. Giuliano F, Clement P. Physiology of ejaculation: emphasis on serotonergic control. Eur Urol 2005; 48(3): 408-417. 100. Sotomayer M. The burden of premature ejaculation: the patient’s perspective. J Sex Med 2005; 2(suppl): 110-114. 101. Ralph DJ, Wylie KR. Ejaculatory disorders and sexual function. BJU Int 2005; 95(9): 1181-1186. 102. Mauleman EJ, Van Lankvled J. Hypoactive sexual desire disorder: an underestimated condition in men. BJU Int 2005; 201-296. 103. Bašić D. Poremećaji seksualne želje muškarca. In: Bašić D, Hadži-Djokić J, Austoni E. Muška seksualna funkcija i poremećaji, editors. Niš: Medicinski fakultet Univerziteta u Nišu. 2012; 32: 295-299. 104. Laumann EO, et al. Sexual problems among women and men aged 40-80 yrs: prevalence and correlates identified in the Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors. Int J Imp Res 2005; 17: 39-57. 105. Morales A, et al. Endocrine Aspects of Men Sexual Dysfunction. In: Lue TF, et al. editors. Sexual Medicine: Sexual Dysfunction in Men and Women: 2nd International Consultation on Sexual Dysfunction. Paris: Health Publications, 2004. 106. Rubio-Aurioles H. Hypoactive Sexual Desire in Men. In: Porst H, Buvat J, The Standards Committee of the International Society for Sexula Medicine, editors. Standard Practise in Sexual Medicine. Oxford: Blackwell Publishing Ltd. 2006; 149-157. LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 100 107. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, at al. Investigation, treatment and monitoring of late onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations. Eur Urol 2009; 55: 121-30. 108. Tan HM, Tong SF, Ho CC. Men's health: sexual dysfunction, physical, and psychological health-is there a link? J Sex Med 2012; 9: 663–671. 109. Basson R, Schultz W. Sexual sequelae of general medical disorders. The Lancet 2007; 369: 409-24. 110. Bhasin S, Enzlin P, Coviello A, et al. Sexual dysfunction in men and women with endocrine disorders. The Lancet 2007; 369 (9561): 597- 611. 111. Dong JY, Zhang YH, Qin LQ. Erectile dysfunction and risk of cardiovascular disease: meta-analysis of prospective cohort studies. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 1378–1385. 112. Karavitakis M, Komninos C, Theodorakis PN, et al. Evaluation of sexual function in hypertensive men receiving treatment: a review of current guidelines recommendation. J Sex Med 2011; 8: 2405–2414. 113. Zheng H, Bidasee K, Mayhan W, et al. Lack of central nitric oxide triggers erectile dysfunction in diabetes. Am J Physiol 2007; 292:1158-64. 114. Kennedy S, Rizvi S. Sexual dysfunction, depression and the impact of antidepressants. J Clin Psychoparm 2009; 29: 157-64. 115. Antić S, Đinđić B. Uticaj starenja i sistemskih bolesti na seksualnu funkciju muškarca. In: Bašić D, Hadži-Djokić J, Austoni E. Muška seksualna funkcija i poremećaji, editors. Niš: Medicinski fakultet Univerziteta u Nišu. 2012; 14: 137-145. 116. MacDonagh R. Quality of life and its assessment in urology. Br J Urol 1996; 78: 485–96. 117. Bašić D. Uticaj poremećaja muške seksualne funkcije na kvalitet života. In: Bašić D, Hadži-Djokić J, Austoni E. Muška seksualna funkcija i poremećaji, editors. Niš: Medicinski fakultet Univerziteta u Nišu. 2012; 34: 323-326. 118. Montorsi F, et al. Summary of the recommendations on sexual dysfunctions in men. J Sex Med 2010; 7(11): 3572-88. 119. Rubio-Aurioles E, et al. Impact on erectile function and sexual quality of life of couples: a double blind, randomized, placebo-controlled trial of tadalafil taken once daily. J Sex Med 2009; 6: 1314-1323. 120. Perelman M, et al. Attitudes of men with erectile dysfunction: a cross-national survey. J Sex Med 2005; 2: 397-406. LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 101 121. Gralla O, et al. Worry, desire and sexual satisfaction and their association with severity of ED and age. J Sex Med 2008; 5: 2646-2655. 122. Weiss P, Brody S. International Index of Erectile Funkction (IIEF) scores generated by men or female partners correlate equally well with own satisfaction (sexual, partnership, life, and mental health). J Sex Med 2011; 8: 1404-1410. 123. Korfage IJ, et al. Erectile dysfunction and mental health in a general population of older men. J Sex Med 2009; 6: 505-512. 124. Ozayar A, Zumrutbas AE, Yaman O. The relationship between lower urinary tract symptoms (LUTS), diagnostic indicators of benign prostatic hyperplasia (BPH), and erectile dysfunction in patients with moderate to severely symptomatic BPH. Int Urol Nephrol 2008; 40(4): 933-9. 125. Maruschke M, Protzel C, Hakenberg OW. How to Make the Diagnosis of Benign Prostatic Disease. Eur Urol 2009; (Suppl. 8): 490-495. 126. Ørsted DD, Bojesen SE, Nielsen SF, Nordestgaard BG. Association of clinical benign prostate hyperplasia with prostate cancer incidence and mortality revisited: a nationwide cohort study of 3,009,258 men. Eur Urol 2011; 60: 691-8. 127. Schenk JM, Kristal AR, Arnold KB, et al. Association of symptomatic benign prostatic hyperplasia and prostate cancer: results from the prostate cancer prevention trial. Am J Epidemiol 2011; 173: 1419-28. 128. Mochtar CA, et al. Prostate specific antigen as an estimator of the prostate volume in the management of patients with symptomatic benign prostatic hiperplasia. Eur Urol 2003; 44: 695-700. 129. Slev PR, La'ulu SL, Roberts WL. Intermethod differences in results for total PSA, free PSA, and percentage of free PSA. Am J Clin Pathol 2008; 129: 952. 130. Bapat SS, Purnapatre SS, Pai KV, Yadav P, Padhye A, Bodhe YG. Does estimation of prostate volume by abdominal ultrasonography vary with bladder volume: A prospective study with transrectal ultrasonography as a reference. Indian J Urol 2006; 22: 322-5. 131. Madersbacher S, Klingler HC, Schatzl G, Stulnig T, Schmidbauer CP, Marberger M. Age related urodynamic changes in patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol 1996; 156(5): 1662-7. 132. Siroky MB, Olsson CA, Krane RJ. The flow rate nomogram: II. Clinical correlation. J Urol 1980, 123(2): 208-10. LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 102 133. Hatzichristou D, Rosen RC, Derogatis LR, et al. Recommendations for the clinical evaluation of men and women with sexual dysfunction. J Sex Med 2010; 7: 337–348. 134. Althof SE, Rosen RC, Perelman MA, Rubio-Aurioles E. Standard operating procedures for taking a sexual history. J Sex Med 2013; 10: 26–35. 135. Mirone V, Sessa A, Giuliano F, Berges R, Kirby M, Moncada I. Current Benign Prostatic Hyperplasia Treatment Impact on Sexual Function and Management of Related Sexual Adverse Events. Int J Clin Pract 2011; 65(9): 1005-1013. 136. Barry MJ, Fowler FJ Jr, O'Leary MP, Bruskewitz RC, Holtgrewe HL, Mebust WK, et al. The American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia. The Measurement Committee of the American Urological Association. J Urol 1992; 148(5): 1549–57. 137. Rosen RC, Riley A, Wagner G, Osterloh IH, Kirkpatrick J, Mishra A. The international index of erectile function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997; 49: 822–30. 138. Salonia A, Castagna G, Saccà A, et al. Is erectile dysfunction a reliable proxy of general male health status? The case for the International Index of Erectile Function-Erectile Function domain. J Sex Med 2012; 9: 2708–2715. 139. Rosen RC, Catania JA, Althof SE, et al. Development and validation of four-item version of the Male Sexual Health Questionnaire to assess ejaculatory dysfunction. Urology 2007; 69: 805–9. 140. Fourcade RO, Théret N, Taïeb C. Profile and management of patients treated for the first time for lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia in four European Countries. BJU Int 2008; 101: 1111-8. 141. Cornu JN, Cussenot O, Haab F, Lukacs B. A Widespread Population Study of Actual Medical Management of Lower Urinary Tract Symptoms Related to Benign Prostatic Hyperplasia Across Europe and Beyond Official Clinical Guidelines. Eur Urol 2010; 58: 450-456. 142. Wiser HJ, Köhler TS. Sexual impact of treatment of lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia. Curr Urol Rep 2010; 11(4): 228-35. 143. European Association of Urology. Guidelines on the Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO) 2012; 4: 8-40. 144. American Urological Association. American Urological Association Guideline: Management of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) 2010; 1: 2-27. LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 103 145. Yap TL, Brown C, Cromwell DA, et al. The impact of self-management of lower urinary tract symptoms on frequency-volume chart measures. BJU Int 2009; 104(8): 1104-8. 146. Giuliano F. Impact of medical treatments for benign prostatic hyperplasia on sexual function. BJU Int 2006; 97(Suppl. 2): 34–8. 147. Song SH, Son H, Kim KT, Kim SW, Moon du G, Moon KH, Park K, Park JK, Lee SW, Hyun JS, Park NC. Effect of tamsulosin on ejaculatory function in BPH/LUTS. Asian J Androl 2011; 13(6): 846-50. 148. Marks LS, Gittelman MC, Hill LA, Volinn W, Hoel G. Rapid efficacy of the highly selective alpha1A adrenoceptor antagonist silodosin in men with signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: pooled results of 2 phase 3 studies. J Urol 2009; 181: 2634– 40. 149. Kobayashi K, Masumori N, Hisasue S, Kato R, Hashimoto K, Itoh N, et al. Inhibition of Seminal emission is the main cause of anejaculation induced by a new highly selective alpha1A-blocker in normal volunteers. J Sex Med 2008; 5: 2185–2190. 150. Hellstrom WJG, Giuliano F, Rosen RC. Ejaculatory dysfunction and its association with lower urinary tract symptoms of benign prostatic hyperplasia and BPH treatment. Urology 2009; 74: 15-21. 151. Kumar R, Nehra A, Jacobson DJ, et al. Alpha blocker use is associated with decreased risk of sexual dysfunction. Urology 2009; 74: 82-88. 152. Hamilton RJ, Andriole GL, Freedland SJ. 5a-Reductase Inhibitors: Preventing the Treatable. Eur Urol 2012; 62: 242-245. 153. Godoy A, Kawinski E, Li Y, et al. 5alpha-reductase type 3 expression in human benign and malignant tissues: A comparative analysis during prostate cancer progression. Prostate 2011; 71: 1033-46. 154. Nickel JC, Barkin J, Koch C, et al. Finasteride monotherapy maintains stable lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia following cessation of alpha blockers. Can Urol Assoc J 2008; 2(1): 16-21. 155. Tacklind J, Fink HA, MacDonald R, Rutks I, Wilt TJ. Finasteride for benign prostatic hyperplasia (Review). The Cochrane Library 2011; Issue 2. 156. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, et al. CombAT Study Group. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombATstudy. Eur Urol 2010; 57(1): 123-31. LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 104 157. Trost L, Saitz TR, Hellstrom WJG. Side effects of 5-alpha reductase inhibitors: A comprehensive review. Sex Med Rev 2013; 1: 24-41. 158. Traish AM, Hassani J, Guay AT, Zitzmann M, Hansen ML. Adverse side effects of 5α- reductase inhibitors therapy: persistent diminished libido and erectile dysfunction and depression in a subset of patients. J Sex Med 2011; 8(3): 872-84. 159. Nickel et al. Comparison of dutasteride and finasteride for treating benign prostatic hyperplasia: the Enlarged Prostate International Comparator Study (EPICS). BJU Int 2011; 108: 388-394. 160. Kaplan SA, Chung DE, Lee RK, et al. A 5-year retrospective analysis of 5alpha-reductase inhibitors in men with benign prostatic hyperplasia: Finasteride has comparable urinary symptom efficacy and prostate volume reduction, but less sexual side effects and breast complications than dutasteride. Int J Clin Pract 2012; 66: 1052-5. 161. Parsons JK, Schenk JM, Arnold KB, Messer K, Till C, Thompson IM, et al. Finasteride Reduces the Risk of Incident Clinical Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol 2012; 62: 234-241. 162. Irwig MS. Persistent sexual side effects of finasteride: Could they be permanent? J Sex Med 2012; 9: 2927-32. 163. Greco KA, McVary KT. The role of combination medical therapy in benign prostatic hyperplasia. Int J Impot Res 2008; 20(Suppl 3): S33-43. 164. Gallegos PJ, Frazee LA. Anticholinergic therapy for lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia. Pharmacotherapy 2008, 28(3): 356-65. 165. Blake-James BT, Rashidian A, Ikeda Y, Emberton M. The role of anticholinergics in men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: A systematic review and meta-analysis. BJU Int 2007; 99(1): 85-96. 166. Laydner HK, Oliveira P, Oliveira CR, et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a systematic review. BJU Int 2011;107: 1104–9. 167. Giuliano F, Uckert S, Maggi M, Birder L, Kissel J, Viktrup L. The Mechanism of Action of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors in the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Related to Benign Prostatic Hyperplasiam. Eur Urol 2013; 63: 506-516. 168. Kedia G, Kuczyk M, Hedlund P, Uckert S. Expression and distribution of phosphodiesterase (PDE) isoenzymes in the human urethra. J Urol 2011; 185: e91. LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 105 169. Martınez-Salamanca JI, Carballido J, Eardley I, et al. Phosphodiesterase type 5 inhibitors in the management of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms: critical analysis of current evidence. Eur Urol 2011; 60: 527–35. 170. Liu L, Zheng S, Han P, Wei Q. Phosphodiesterase-5 inhibitors for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta- analysis. Urology 2011; 77: 123–9. 171. Laydner HK, Oliveira P, Oliveira CR, et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a systematic review. BJU Int 2011; 107: 1104–9. 172. Uckert S, Oelke M. Phosphodiesterase (PDE) inhibitors in the treatment of lower urinary tract dysfunction. Br J Clin Pharmacol 2011; 72(2): 197-204. 173. Yuan J, Zhang R, Yang Z, Lee J, Liu Y, Tian J, Qin X, Ren Z, Ding H, Chen Q, Maoa C, Tang J. Comparative Effectiveness and Safety of Oral Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors for Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Eur Urol 2013; 63: 902-912. 174. Zhao C, Kim SW, Yang DY et al. Efficacy and safety of once-daily dosing of udenafil in the treatment of erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol 2011; 60(2): 380–387. 175. Segal R, Burnett AL. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction. Drugs Today 2012; 48(1): 7–15. 176. Gacci M, Corona G, Salvi M, et al. A systematic review and metaanalysis on the use of phosphodiesterase 5 inhibitors alone or in combination with a-blockers for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2012; 61: 994–1003. 177. Gacci M, Vittori G, Tosi N et al. A randomized, placebo-controlled study to assess safety and efficacy of vardenafil 10 mg and tamsulosin 0.4 mg vs tamsulosin 0.4 mg alone in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Sex Med 2012; 9(6): 1624–1633. 178. Lowe G, Costabile RA. 10-year analysis of adverse event reports to the Food and Drug Administration for phosphodiesterase type-5 inhibitors. J Sex Med 2012; 9(1): 265–270. 179. Miller MS. Role of phosphodiesterase type 5 inhibitors for lower urinary tract symptoms. Ann Pharmacother 2013; 47(2): 278-83. 180. Traish AM, Guay AT. Are androgens critical for penile erections in humans? Examing the clinical and preclinical evidence. J Sex Med 2006; 3: 382-407. LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 106 181. Bhasin S, Basaria S. Diagnosis and treatment of hypogonadisam in men. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011; 25(2): 251-70. 182. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009; 360: 11320-8. 183. Paick SH, Meehan A, Lee M, Penson DF, Wessells H. The relationship among lower urinary tract symptoms, prostate specific antigen and erectile dysfunction in men with benign prostatic hyperplasia: results from the PROSCAR long-term efficacy and safety study. The Journal of Urology 2005; 173: 903-7. 184. Nickel JC, Fradet Y, Boake RC, et al. Efficacy and safety of finasteride therapy for benign prostatic hyperplasia: results of a 2-year randomised controlled trial (the PROSPECT study). PROscar Safety Plus Efficacy Canadian Two year Study. CMAJ 1996; 155: 1251–9. 185. Seftel S, Rosen R, Kuritzky L. Physician perceptions of sexual dysfunction related to benign prostatic hyperplasia (BPH) symptoms and sexual side effects related to BPH medications. Int J Impot Res 2007; 19: 386–92. 186. Donatucci CF, Brock GB, Goldfischer ER, et al. Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a 1-year, open- label extension study. BJU Int 2011; 107: 1110–6. 187. Oelke M, Giuliano F, Mirone V, Xu L, Cox D, Viktrup L. Monotherapy with tadalafil or tamsulosin similarly improved lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in an international, randomised, parallel, placebo-controlled clinical trial. Eur Urol 2012; 61: 917–25. 188. Rosen RC, Fitzpatrick JM. ALF-LIFE Study Group. Ejaculatory dysfunction in men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. BJU Int 2009; 104(7): 974-83. 189. van Dijk MM, de la Rosette JJ, Michel MC. Effects of a1-adrenoceptor antagonists on male sexual function. Drugs 2006; 66(3): 287-301. 190. Kobayashi K, Masumori N, Kato R, Hisasue S, Furuya R, TsukamotoT. Orgasm is preserved regardless of ejaculatory dysfunction with selective alpha 1A-blocker administration. Int J Imp Res 2009; 21: 306-10. 191. Mondaini N, Gontero P, Giubilei G et al. Finasteride 5 mg and sexual side effects: how many of these are related to a nocebo phenomenon? J SexMed 2007; 4(6): 1708–12. LITERATURA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 107 192. Roehrborn CG, Heaton JP. Medical Management for BPH: The Role of Combination Therapy. Eur Urol 2006; Suppl 5: 716-721. 193. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista O, et al. Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Research Group. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003; 349(25): 2387-98. STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 108 BIOGRAFIJA Stojanović dr Nebojša rođen je 23.12.1959. godine u Sarajevu. Osnovnu školu završio u Beogradu i Gimnaziju u Pirotu. Medicinski fakultet u Nišu upisao je školske 1978/79. god. i diplomirao u roku 02.1985. god. U aktivnu vojnu službu u svojstvu sanitetskog oficira primljen je 1986. god. Nakon obaveznog lekarskog staža do 1991 god. radio je četiri godine u Vojnomedicinskom Centru u Nišu. Specijalizaciju iz urologije završio je 1995. godine na Klinici za Urologiju VMA u Beogradu. Deo specijalizacije proveo na Urološkoj klinici Kliničkog Centra u Beogradu. Od septembra 1995. godine radi kao specijalista urolog na mestu Načelnika Odseka za urologiju u Vojnoj bolnici u Nišu. Na Medicinskom fakultetu u Nišu, školske 2007/2008 god., upisao Doktorske Akademske Studije – smer Klinička Medicina. Saradnik u praktičnoj nastavi na Medicinskom fakultetu u Nišu, predmet Hirurgija. Član Urološke sekcije SLD, Udruženja Urologa Srbije, Srpskog Urološkog Društva i Evropskog Udruženja Urologa. Učesnik je brojnih kongresa, simpozijuma i drugih stručnih skupova iz oblasti urologije. Za uspešan rad u struci rešenjem Ministarstva zdravlja Republike Srbije 2013. godine dodeljeno mu je stručno priznanje Primarijusa. Publikovao je više stručnih radova iz oblasti kliničke urologije. Govori engleski jezik. Oženjen je, otac troje dece. STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 109 IZJAVE AUTORA STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 110 STOJANOVIĆ N. UTICAJ MEDIKAMENTNE TERAPIJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE NA SEKSUALNI ŽIVOT, FUNKCIJU I SIMPTOME DONJEG URINARNOG TRAKTA 111