1 Ненад М Биорац УНИВЕРЗИТЕТ У КРАГУЈЕВЦУ ФАКУЛТЕТ МЕДИЦИНСКИХ НАУКА НЕНАД БИОРАЦ Испитивање квалитета живота и трошкова лечења пацијената оболелих од депресије ДОКТОРСКА ДИСЕРТАЦИЈА Kрагујевац 2012.... Године Име и презиме:Ненад Биорац Датум и место рођења 18.03.1978.год.Свилајнац 2 Ненад М Биорац Садашње запослење:Доктор медицине II. Докторска дисертација Наслов:Испитивање квалитета живота и трошкова лечења пацијената оболелих од депресије Број страница:151 Број слика:36 табела,31 графикон Број библиографских података: 58 Установа и место где је рад израђен: Факултет медицинских наука Универзитета у Крагујевцу , Клинички Центар у Крагујевцу Научна област (УДК): Медицина (Клиничка и експериментална фармакологија) Ментор: Доц др Михајло Б Јаковљевић III. Оцена и одбрана Датум пријаве теме: 18.01.2012.године Број одлуке и датум прихватања докторске дисертације 01-10274/3-23,дана 28.11.2012.године Комисија за оцену подобности теме и кандидата: 1. Проф. др Горан Михајловић, редовни професор Медицинског факултета Универ- зитета у Крагујевцу за ужу научну област Психијатрија, председник 2. Проф.др Драган Миловановић ,редовни професор Медицинског факултета Унив- ерзитета у Крагујевцу за ужу научну област Фармакологија и токсикологија,члан 3. Доц. др Александра Дицков , доцент Медицинског факултета Универзитета у Новом Саду за ужу научну област Психијатрија,члан 4. Доц. др Наташа Ђорђевић , доцент Медицинског факултета Универзитета у Кра- гујевцу за ужу научну област Фармакологија и токсикологија, члан 5. Доц. др Јасмина Миловановић , доцент Медицинског факултета Универзитета у Крагујевцу за ужу научну област Фармакологија и токсикологија, члан Комисија за оцену докторске дисертације: 1. Проф. др Горан Михајловић , редовни професор Факултета медицинских наука Универзитета у Крагујевцу за ужу научну област Психијатрија, председник 2. Проф. др Александра Дицков,ванредни професор Медицинског факултета Униве- рзитета у Новом Саду за ужу научну област Психијатрија, члан 3. Доц. др Наташа Ђорђевић , доцент Факултета медицинских наука Универзитета у Крагујевцу за ужу научну област Фармакологија и токсикологија, члан Комисија за одбрану докторске дисертације: 1. Проф. др Горан Михајловић , редовни професор Факултета медицинских 3 Ненад М Биорац наука Универзитета у Крагујевцу за ужу научну област Психијатрија, председник 2. Проф.др Александра Дицков,ванредни професор Медицинског факултета Униве- рзитета у Новом Саду за ужу научну област Психијатрија, члан 3. Доц. др Наташа Ђорђевић , доцент Факултета медицинских наука Универзитета у Крагујевцу за ужу научну област Фармакологија и токсикологија, члан Датум одбране дисертације: Захваљујем се : 4 Ненад М Биорац -мом Ментору Доц.др Михајлу Б Јаковљевићу који је овај процес учинио могућим, -мојим родитељима оцу Миловану и мајци Милеви који су ме срдачно подржавали, -супрузи Марији која је увек имала разумевања за мене и безмерно ми помагала, -ћеркама Вањи,Лени и Нађи којима посвећујем овај рад. САДРЖАЈ : 5 Ненад М Биорац 1. УВОД 6 1.1 Патологија пормећаја расположења у клиничкој психијатрији 7 1.2 Генеза и последице велике депресије 19 1.3 Савремени фармако- и психотерапијски приступи 20 2. ЦИЉЕВИ РАДА 28 3. МАТЕРИЈАЛ 29 4. МЕТОДОЛОГИЈА 32 4.1 Дизајн студије и статистичка анализа 32 4.2 Психометрија као методолошки приступ 36 4.3 Квалитет живота са депресијом 44 4.4 Безбедност и подношљивост антидепресивних лекова 49 4.5 Економски аналитички оквир примењен на здравствени проблем 51 5. РЕЗУЛТАТИ 53 6 Ненад М Биорац 5.1 Демографска и медицинска структура узорка 53 5.2 Процена успеха клиничког одговора 57 5.3 Квалитет живота пацијената 73 5.4 Пријављене нежељене реакције на лек 79 5.5 Анализа трошкови-ефективност и трошкови-корисност 80 5.6 Економске последице лечења депресије из друштвене перспективе 96 6. ДИСКУСИЈА 123 6.1 Однос клиничког одговора и скорова квалитета живота 123 6.2 Однос клиничког одговора и и трошкова лечења 126 7. ЗАКЉУЧАК 129 8. ЛИТЕРАТУРА 130 9. ПРИЛОГ 137 7 Ненад М Биорац 9.1 Упитници процене клиничког одговора на лечење 137 9.2 Упитници квалитет живота пацијента са депресијом 140 9.3 Упитник - Нежељена дејства лекова 144 9.4 Одобрење Етичког Комитета 145 9.5 Кључна документацијска информатика 148 9.6 Key Words Documentation 149 9.7 Биографија аутора 150 9.8 Author „s Curriculum Vitae 151 1. УВОД 8 Ненад М Биорац 1.1 Патологија пормећаја расположења у клиничкој психијатрији Депресија представља једно од најчешћих психопатолошких стања и један од водећих узрока инвалидности широм света.Може се јавити у свакој животној доби.Чак 10% становништва у неком периоду живота доживи неке од видова депресије.Погађа све слојеве,све матерјалне категорије и све обла- сти друштва.Према проценама СЗО преко121 милион људи у свету данас бо- лује од депресије,од чега двоструко више жена.На основу DALY показатеља (Збир година живота које су потенцијално изгубљене због превременог мор- талитета и година продуктивног живота изгубљених због инвалидности) и резултата истраживања“Глобалног оптерећења болестима“,до 2020. депрес- ија ће бити други најчешћи здравствени проблем,што данас већ представља у узрасту између 15-44 год.живота и односи се на оба пола подједнако. Депресија(лат.deprimere-потиштеност,утученост ,клонулост,тупост,бе- звољност)представља психијатријски поремећај патолошки сниженог распо- ложења.Може се јавити као симптом или синдром у оквиру различитих пси- хијатријских поремећаја или као самосталан ентитет.На равни симптома, де- пресија је патолошко расположење,мотивационо, квантитативно и квалитат- ивно различито од нормалне туге.На равни синдрома, депресија обухвата ра- зне комбинације психичких, психомоторних и соматских симптома, који се испољавају различитим интензитетом,од благих до психотичних облика.(1) Феноменолошко једро депресије сачињавају:  Патолошко расположење  Депресивни мисаони садржај 9 Ненад М Биорац  Поремећај вољно нагонских динамизама  Вегетативне сметње. 1.2 Генеза и последица велике депресије Хипократ (460-377 пре н.е.) живео је у време грчког просветитељства. Он сматра да менталне болести и ментални поремећаји могу бити објашњени на основу природних узрока.Непријатне снове и анксиозност објашњавао је на- глим протоком жучи до мозга.За меланхолију је мислио да настаје услед ви- шка црне жучи (меланос-црн и холе-жуч), хуморална теорија. Гален ( ад 30-90 ) био је истакнути римски лекар и филозоф грчког порекла, такође је подржавао хуморалну теорију. Поделои је душу на две области: ДУША ЛОКАЦИЈА ФУНКЦИЈА РАЦИОНАЛАН МОЗАК КОНТРОЛА УНУТРАШЊИХ И СПОЉАШЊИХ ФУНКЦИЈА УНУТРАШЊИ=имагинација,разум,меморија,перцепција,покр ет СПОЉАШЊИ=пет чула ИРАЦИОНАЛАН СРЦЕ И ЈЕТРА КОНТРОЛИШЕ СВЕ Он је сматрао да је ментална болест поремећај који је настао тако што је мо-зак погођен животињским духом(меланхолија,манија) или зато што је поре- мећај настао у неком другом органу.(2) У раном VII веку ђаво је прихваћен као кривац за све врсте девијантног понашања, односно психичких поремећаја, “демонологија“.Од средњег века до ренесансе она доводи менталну медицину у мрачњаштво.(3) 10 Ненад М Биорац „Анатомија Меланхолије“Роберта Бартона први пут се појавила 1621. год.Он је детаљно описао психолошке и социјалне узроке (као што су сиро- маштво, страх и усамљеност) за које је сматрао да су директно узрочно пов- езани са меланхолијом. Бартон је предлагао да против меланхолије можемо се борити здравом исхраном,квалитетним сном, музиком и „адекватним рад- ом“,као и разговором о проблему са пријатељем. Немачки лекар Јохан Кристијан Хеинротх је тврдио да је меланхолија поремећај душе и да настаје због моралног сукоба унутар пацијената.Сматра да је основ свих душевних болести грех,приклањање злу,егоизам ,страст, ох- олост и различити религиозни преступи. По његовом мишљењу психотера- пија има улогу да етички савлада психичке симптоме, а високо морална начела делују профилактички.(5). Јаснију формулацију депресивних поремећаја дали су “ Baillarger i Farlet“,средином XIX века у Француској,објаснили су да се фаза депресије и маније могу понављати код истих болесника. “ Baillarger “ је појаву назвао “Folie a double forme “, лудило са двоструким обликом, јер се заједно поја- вљују манија и депресија , а „ Farlet “ je феномен назвао „ Folie circularie “ лудило са циркуларним током.(4). Крајем XIX века немачки психијатар Емил Крепелин у почетку се сна- жно ослањао на везу између наследног фактора и менталних болести,а ка- сније је веровао у важност метаболичких фактора. Првобитни назив за схи- зофренију је деменција прекокс и по Крепелиновом мишљењу код овог обо- љења не долази до развоја деменције, већ се говори о повратном току боле- сти у смислу маније и депресије.Први је увео термин депресија и његов класификациони систем представљао је основни појам психијатријских поремећаја.(5) Најзначајније актуелне класификације које се користе за систематско приказивање различитих психичких поремећаја су 11 Ненад М Биорац ”Међународна класифи- кација болести, десета ревизија“(MKБ-10) и америчка класификација “Diag- nostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition“ (DSM- IV), МКБ-10 (ICD-10) представља службену класификацију коју користимо у на- шој земљи.Први пут је презентвована од стране СЗО 1992.год. и у употреби је до данас у већини европских земаља. Поремећаји расположења су групис- ани од F30-F39.„DSM-IV“ je направљена од стране Америчког психијатриј- ског удружења (APA) и у употреби је од 1994.год. Етиологија 1.Биолошке теорије Биохемија мозга у депресији је промењена.Појачано је лучење стресних хормона који могу довести до оштећења и пропадања неурона.Временом доводи до тешких промена личности,блокира вољу,мотивацију и способност одлучивања. Биолошки амини Серотонинска хипотеза:Серотонин има важну уло- гу у регулаторној функцији расположења, срчаног ритма, дисања, појачава оптимизам, утиче на самопоштовање, осаћај сигурности и релаксације, побо- љшава концентрацију,поспешује унутрашњу контролу импулса и понашања, такође учествује у регулацији циркардијалних ритмова будности и спавања, регулише промене РЕМ и НРЕМ фазе.Смањена концентрација серотонина у амигдалама узрокује губитак задовољства и осећаја среће. У понсу (nucleus raphe) изазива поремећај спавања.У префронталном 12 Ненад М Биорац кортексу развија песи- мизам и немогућност пројекције у будућности.(6). Катехоламинска хипотеза,(допамин и норадреналин).Допамин је од- говоран за емоционалну регулацију,учење и памћење, хедонистичко дожив- љавање задовољства и ужитка, привлачност објекта и других људи, радозна- лост,екстровертност.Норадреналин игра важну улогу у стварању виталне ен- ергије,у активирању и одржавању будности,у контроли тзв.борба или бег ре- акције,у перцепцији стреса и опасности у процени бихевиоралне сензитизац- ије. Норадреналин и серотонин су два најодговорнија неуротрансмитера у патофизиологији поремећаја расположења. Одређени подаци говоре да се смањена допаминергичка активност јавља код депресије,а повећана активн- ост код маније.Такође,хиперактивност холинергичких структура у мозгу, хи- пер и хипосензитивност моноаминских рецептора,дизбаланс рецепторских система доводи до психичких поремећаја. Други неурохемијски узроци: Поремећај регулације неуропептида, система “second messenger“,недостатак витамина Б12 и фолне киселине. (7). Неуроендокрини узроци се манифестују у смислу поремећаја лимбичко-хипоталамичко-хипофизно-адреналне осовине, која је хиперактивна, што уз- рокује повећано ослобађање кортизола у крви.У депресији,такође,долази до смањеног ослобађања ТСХ,снижен је ниво гонадотропног хормона, фолику- лостимулирајућег хормона,лутенизирајућег хормона,тестостерона, као и сн- ижене вредности имуних фактора. Савремена истраживања показују да код депресије долази до пропадања неу- рона,то је спор неуродегенеративан процес-Теорија неурогенезе и неуропла- стичности. 13 Ненад М Биорац 2.Психосоцијалне теорије Појава депресивних симптома сигурно је комбинација низа генетских, биолошких и психосоцијалних чинилаца.Прве концепте о основној улози пс- ихичких чинилаца у етиопатогенези депресије дали су К.Абрахам(1911) и С. Фројд (1917), који наглашавају да су карактерне особине те које условљава- ју развој депресије.Одраслу особу са оралним карактером одликује зависно- ст, пасивност,похлепа,претерано орално уживање. Настаје ако је у оралној фази, која се одиграва у првој години живота, где сва задовољства које дете доживљава долази преко ерогених зона уста (дојење), биоло непријатности (стрепња,несигурност),може довести до везивања дела либида за оралне акт- ивности. Код таквих личности губитак вољене особе доводи до фиксације у оралној фази, при чему се као одбрана јавља агресивност, која бива потисну- та, било због осећаја кривице или због страха да се не изгубе друге особе. Првобитни агресивни импулс(осећај мржње)бива усмерен према вољеној ос- оби,а касније против њих самих.Услед амбивалентних осећања јавља се осе- ћај кривице и безвредности, што води у депресију.(8). Бихејвиорална теорија: Према Бибрингу(1965),нарцисоидне особе доживљављју беспомоћност услед неуспелог покушаја да достигну превисоке циљеве, што доводи до губитка самопоштовања и депресије(9). Други (нпр.Селигман) сматрају да се депресија јавља код људи чији су животи испуњени честим неуспесима, што изазива феномен научене беспо- моћности. 14 Ненад М Биорац Kогнитивна теорија : Beck сматра да депресивни поремећај настаје код људи са негативним искуствима током психосоцијалног развоја и своју теорију базира на поремећају мишљења(искривљени мисаони процеси) и ко- гнитивној тријади.Поремећај мишљења настаје услед негативних когнитивн- их шема.Оне се јављају код људи који селективно превиђају, односно немају перцепцију позитивних информација, а региструју и апстрахују негативне, и код оних који лакше усвајају, односно лакше памте негативне информације, тешко се сећају и складиште позитивне информације- преовлађују негативне мисли у свести појединца. Поремећај мишљења настаје услед катастрофизирања(пренаглашавање минорних негативних догађаја),апсолутистичког“Све или ништа“ (црнобело, дихотомно) размишљања, где се догађаји виде или као добри или као лоши и прекомерне генерализације типа “Све је против мене“. Beck сматра да код особа са негативним искуствима током психосоцијалног развоја долази до активирања латентних депресивних образаца мишљења и настаје болест.(14) Фројд је термин психодинамика користио да нагласи конфликт између суп- ротстављених интрапсихичких стања. Данас се депресија сагледава много комплексније.(8). Социјална теорија: Поремећен рани однос мајка - дете, неостварена приврженост, рана сепарација у детињству , губитак родитеља пре једанае- сте године живота, губитак посла, такође може бити окидач за развој депре- сије, због безнадежности економског преживљавања. 15 Ненад М Биорац Депресија може бити проузрокована без икаквог повода или било којом стресном ситуацијом , као што су одлазак од куће, рађање детета, одлазак детета од куће. Проблем не можемо генерализовати, јер свака особа на себи својствен начин доживљава стрес. Разна проучавања су потврдила да стресни догађаји који дуго трају уз- рокују губитак неурона и редукцију синапси,што повећава ризик од следеће депресивне епизоде и утиче,такође,на физичку структуру мозга и може про- узроковати неповратне физичке промене мозга. Генетски фактор и карактер- не црте личности могу представљати добру основу за развој депресије . (53). Класификација депресивних поремећаја 16 Ненад М Биорац Две актуелне класификације за системско представљање различитих психичких поремећаја су“Међународна класификација болести, десета реви- зија“ (МКБ-10) и „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition“(DSM-IV).(МКБ- 10),публикована је од стране СЗО 1992.год. Користи се у већини европских земаља, и у нашој земљи представља службену класификацију. Психијатријске дијагнозе се налазе у поглављу „V“које је означено словом“F“,при чему су поремећаји расположења групи- сани од F30-F39.СЗО у (МКБ-10) познаје депресивне поремећаје као:  F31.3 Биполарни афективни поремећај,блага или умерена депресивна епизода  F31.4 Биполарни афективни поремећај,тешка депресивна епизода без симптома психоза  F31.5 Биполарни афективни поремећај,тешка депресивна епизода са симптомима психозе  F31.6 Биполарни афективни поремећај,мешовита епизода  F31.7 Биполарни афективни поремећај,у ремисији  F32 Депресивна епизода  F32.0 Блага депресивна епизода  F32.1 Умерена депресивна епизода  F32.2 Тешка депресивна епизода без симптома психозе  F32.3 Тешка депресивна епизода са симптомима психозе  F32.8 Друге депресивне епизоде  F32.9 Депресивна епизода,неспецифична  F33 Повратни депресивни поремећај  F33.0 Благи повратни депресивни поремећај 17 Ненад М Биорац  F33.1 Умерен повратни депресивни поремећај  F33.2 Тежак повратни депресивни поремећај без симптома психозе  F33.3 Тежак повратни депресивни поремећај са симптомима психозе  F33.4 Повратан депресивни поремећај, у ремисији  F33.8 Други повратни депресивни поремећај  F33.9 Повратни депресивни поремећај,неспецифичан  F38.1 Други повратни поремећај расположења(Рекурентни кратки депресивни поремећај).(10). (DSM-IV) је створена од стране Америчког психијатријског удруже- ња(APA),и у употреби је од 1994.год.Основне карактеристике ове класи- фикације су да је ослобођена било каквих теоријских нагађања о етиоло- гији (узроку настанка ) психичких поремећаја. Свака болест јесте збир карактеристичних симптома, који морају бити присутни да би се поста- вила дијагноза.Укључивање или искључивање одређене дијагнозе зависи и од дужине трајања симптома као и од њиховог постојања или непосто- јања. Може да се преводи у ( ICD ) класификацију. Све психичке пореме- ћаје можемо сврстати у:  Клинички психијатријски синдроми;специфична заосталост у развоју  Поремећај личности;ментална ретардација  Соматски поремећаји и стања  Психосоцијални и проблем окружења  Адаптивно функционисање Садржи речник техничких термина који се употрбљавају приликом дефинисања одређених појмова.Тежина психичког 18 Ненад М Биорац поремећаја се после дија- гностиковања може означити као блага или тешка. Поремећаје расположења познаје као:Депресивни поремећаји и Биполарни поремећаји. Код депресивних поремећаја разликујемо:  Велики депресивни поремећај - Појединачни/хронични/повратни - Атипични - Меланхолични - Кататони - Психотични - Постпартални - Сезонски 19 Ненад М Биорац  Дистимични поремећај  Неспецифични депресивни поремећај Код Биполарних поремећаја разликујемо:  Биполарни I поремећај - Маничне/мешовите епизоде  Биполарни II поремећај - Хипоманија+велика депресивна епизода  Циклотимични поремећај - Хипоманија+Депресивна епизода која не испуњава критеријуме за велику депресију  Неспецифични биполарни поремећаји. Према МКБ-10, под депресивном епизодом подразумевамо поремећај који траје најмање две недеље и праћен је депресивним симптомима. Типични симптоми: 1. Изражено депресивно расположење,отпорно на утицаје из околине и траје најмање две недеље. 2. Губитак интересовања и задовољства 3. Смањена енергија,осећај замарања 20 Ненад М Биорац Остали симптоми: 1. Губитак самопоуздања и самопоштовања 2. Самопонижавање или осећај кривице 3. Суицидалне мисли или понашање 4. Отежано мишљење, смањена концентрација 5. Психомоторна агитација или ретардација 6. Несаница или хиперсомнија 7. Смањен или појачан апетит Разликујемо благу,умерену и тешку депресивну епизоду:  Благу депресивну епизоду карактерише присуство најмање четири симптома,од тога обавезно бар два типична симптома  Умерену депресивну епизоду карактерише присуство најмање шест симптома,од тога обавезно бар два типична  Тешку депресивну епизоду карактерише присуство најмање осам симптома,од тога обавезно три типична симптома.(10). Према (DSM IV-TR) , критеријуми који су неопходни да би се дијагностиковала велика депресивна епизода су присуство најмање пет од следећих симптома током најмање две недеље , уз промену ранијег нивоа функционисања: 21 Ненад М Биорац 1. Депресивно расположење,већим делом дана,готово свакодневно 2. Знатно смањење интереса или задовољства у свим или готово свим активностима 3. Значајан губитак на тежини или пораст тежине, или смањен или појачан апетит 4. Несаница или хиперсомнија 5. Психомоторна агитација или ретардација 6. Умор или губитак енергије 7. Осећање безвредности или непримерене кривице 8. Смањена способност мишљења или концентрације 9. Понављајуће мисли о смрти,о самоубиству 10. Покушај или план покушаја самоубиства. Даље одредбе према (DSM IV-TR) за дијагностику велике депресивне епизоде  Обавезно је присуство симптома под 1. и 2.  Симптоми морају да изазову значајну патњу или да доведу до поремећаја функционисања у друштвеним,професионалним и другим областима живота.  Депресија не сме да буде изазвана дејством неке супстанце или поремећајем општег здравственог стања.  Симптоми не смеју да испуњавају критеријуме за мешовите епизоде(тј.и за манију и за депресивну епизоду).  Присуство других симптома везано за тугу(симптоми који трају дуже од два месеца или указују на трајно функционално оштећење,морбидна заокупљеност болешћу,суицидалне идеје удружене са психотичним симптомима или психомоторне ретардације и сл.). 22 Ненад М Биорац  Велику депресивну епизоду морамо разликовати од схизофреније и схизофрених поремећаја,деменције или других психотичних поремећаја.  Kод старијих пацијената,ако се ригорозно примењује DSM IV-TR критеријум,велики депресивни поремећај морамо јасно раздвојити од депресивних симптома,који су удружени са функционалним оштећењем. Разликујемо: Благу, умерену (са и без соматизације) и тешку(са и без психотичних елемената) депресивну епизоду. Када велика депресивна епизода траје дуже од две годоне,говоримо о хроничном току болести.(11). Клиничка слика депресије Код различитих психијатријских поремећаја, депресија се може јавити као симптом или синдром.У основи депресије примарно долази до поремећ- аја расположења, у смислу (патолошког нерасположења),туге. Први симпто- ми који наговештавају настанак болести су обично соматски:несаница (рана, средња и касна), умор, главобоља, костобоља, болови у мишићима, болови у зглобовима, чести болови у стомаку, констипација,губитак апетита, промена у тежини,аменореја код жена. Тегобе су најизраженије у раним јутарњим ча- совима,док се у току дана смањују.Друго,жале се да су раздражљивији,туж- ни или лошег расположења. Код старијих особа може доћи до опште збуње- ности или општег пада у функционисању,и код њих су соматски симптоми израженији. Код деце у сиротишту у почетку се јављају симптоми раздраж- љивости, пад успеха у школи или социјално повлачење. Ове симптоме Рене Шпиц је описао у аналитичкој депресији.(12) 23 Ненад М Биорац Код свих пацијената се јавља немогућност доживљавања среће и радо- сти (анхедонија). Особа о себи суди песимистички,негативно размишља о будућности, равнодушна је према окружењу и губи интересовање готово у свему. Пацијенти изражавају незадовољство,долази до губитка основне жив- отне енергије и мотивације,пада концентрације, губи се жеља за преузимањ- ем иницијативе и деловањем. Имају осећај безвредности ,безнађа,беспомоћности, забринути су,одс- утни,замишљени. Често пацијенти не испољавају вербално своје симптоме, међутим, њихово стање психичког бола је јасно видљиво у самом наступу. Држање пацијента је клонуло , тужних црта лица, чело је наборано, крајеви усана опуштени, говори тихим монотоним на моменте једва чујним гласом, јавља се недостатак спонтаности или садржаја,смањена је потреба за хигијеном.Показују знаке психомоторне ретардације,коју карактерише успо- рен ход, губитак равнотеже.Психомоторна агитација се такође може виде- ти код неких пацијената,који су узнемирени, у покрету, “ломе руке“, чупају косу и сл.Остали психички поремећаји су у складу са основним афективним поремећајем. Пажња је хипертенацитетна,у мишљењу доминира депресивна тема. Јављају се и хипохондричне теме, теме пропадања, теме прогањања (пасивне персекуције).Такође, ретки су и перцептивни поремећаји, илузије, халуцинације и они су у складу са депресивним суманутим идејама. Душе- вни бол и патња су, код појединих пацијената,толико снажни да се код њих јавља жеља за смрћу,где постоји реална опасност од самоубиства (суицида). Никад се сви симптоми не јављају код једног пацијента.(53). 24 Ненад М Биорац 1.3 Савремени фармако и психотерапијски приступи Постоји широк спектар делотворних третмана у лечењу депресије. Депресију можемо лечити лековима (антидепресивима), психотерапијом(ко- гнитивно-бихејвјоралном,интерперсонална терапија итд.) и електрокнвулзи- вном терапијом.Ови видови терапије могу се примењивати појединачно или комбиновано. Сви антидепресиви су , у зависности од симптоматологије , подједнако делотворни, а разликују се по својој сигурности и нежељеним дејствима.Делују на серотонергички или допаминергички систем. Обично је потребан период од две до шест недеља да би се постигао адекватан клини- чки одговор.Приликом избора лекова,лекар мора да води рачуна о безбедно- сти , подношљивости и нежељеним дејствима лека. Неуспех током лечења 25 Ненад М Биорац антидепресивима настаје услед неадекватног избора лека, дозирања и дужи- не трајања третмана. Према смерницама СЗО, циљ лечења акутне депресије треба увек да буде комплетна ремисија, а не само делимично побољшање. После ремисије третман би требао да се настави најмање шест месеци у односу на тежину депресивног поремећаја , због постојања високог ризика од рецидива. Такође, не треба мењати дозу која је била на почетку терапије. Према смерницама American College of Physician guideline из 2008. год., терапију антидепресивом треба мењати ако пацијент нема адекватан одго- вор у року од 6 -8 недеља , код лечења великог депресивног поремећаја. Уколико је постигнут позитиван одговор, дужина трајања терапије треба да буде од 4-9 месеци. Код особа млађих од 40. год. са две или више епизода депресије у анамнези , или особе било које животне доби са три или више претходних епизода , може се размотрити увођење доживотне терапије одржавања.(15). Однос корист-ефикасност антидепресива у поређењу са плацебом расте са озбиљношћу депресивног поремећаја. Док код благе и умерене депресије готово да нема разлике између плацеба и антидепресива, код пацијената са великим депресивним поремећајем значај је велики. У 2011. год. Америчка психијатријска асоцијација (APA) је дала смернице за лечење пацијената са великим депресивним поремећајем:  Сваком пацијенту понаособ треба прилагодити план лечења,на основу пажљиве процене симптома,укључујући скале за процену депресивности. 26 Ненад М Биорац  Модалитет лечења је завистан од клиничке процене,других поремећаја,стресних фактора,жеља пацијента као и реакције пацијента на предходни третман.(16). Фармаколошку терапију можемо поделити на:  Трициклични антидепресиви  Хетероциклични(„атипични“) антидепресиви: - Селективни антагонисти пресинаптичких норадренергичких и серотонергичких рецептора(миртазапин) - Инхибитори преузимања норадреналина и серотонина(венлафаксин,десвенлафаксин,дулоксетин) - Селективни инхибитори преузимања норадреналина(ребоксетин) - Инхибитори преузимања серотонина - Антагонисти пресинаптичких серотонинских рецептора(нефазодон)  Селективни инхибитори преузимања серотонина  Инхибитори моноамино-оксидазе  Кантарион (hypericium perforatum) као антидепресив.(17,18). Трициклични антидепресиви по хемијској грађи имају три циклуса у молекулу. Представљају неселективне инхибиторе преузимања моноамина (појачавају норадренергичку и серотонергичку трансмисију). Ту спадају тер- цијерни амини (амитриптилин, имипрамин, 27 Ненад М Биорац тримипрамин, доксепин) и се- кундарни амини(десипрамин,нортриптилин и протриптилин). Ови лекови се већ дуго користе у лечењу депресије(имипрамин,амитриптилин) и каракте- рише их нижа цена у односу на друге антидепресиве.Данас се мање користе због токсичног ефекта и постојања реалне шансе од предозирања. Поседују антимускаринско дејство (отежано мокрење, сува уста, опстипација, тахика- рдија,замућење вида). У кардиоваскуларном систему могу изазвати тахикар- дију и постуралну хипотензију због блокаде алфа1 рецептора. Такође, могу изазвати епилептички напад код предиспонираних особа. Прекомерна седација, повећан апетит и телесна тежина, настају због блокаде хистаминских X1 рецептора.Ако се предозирају,изазивају манију и аритмије. Никада их не треба користити заједно са хипотензивним лековима и инхибиторима МАО,зато што може довести до хипертензивне кризе, хипе- рпирексије и конвулзије, и са алкохолом,јер потенцирају његова депресивна дејства. Поред депресије,трициклични антидепресиви се користе за лечење неуралгија, ноћног мокрења код деце,опсесивно-компулзивног поремећаја, хроничног бола.(17,18). Хетероциклични антидепресиви се могу користити као лекови прве линије код болесника код којих је депресија повезана са повећаним умором и болним синдромима.Користе се као лекови друге линије ,када селективни блокатори преузимања серотонина нису дали резултат.Ту спадају (амокса- пин, бупропион, мапротилин, миртазапин,тразодон,нефазодон,венлафаксин). Не препоручује се истовремена употреба са другим антидепресивима, (нпр. венлафаксин и миртазапин), јер постоји већи ризик од монотерапије.(19) Имају сличне карактеристике као и ССРИ .Ретко се јавља повишење крвног притиска. Венлафаксин код хроничног депресивног поремећаја има клинички значајан ефекат у односу на селективне инхибиторе преузимања 28 Ненад М Биорац серотонина и увек га треба увести као резервни лек код пацијената код којих лекови из претходне групе нису дали адекватне резултате.(22). Атипични антидепресиви се ефикасно користе за лечење великог депр- есивног поремећаја, мада поседују више нежељених дејстава у односу на (ССРИ).Мапротилин има велику склоност да изазива конвулзије. Амоксапин блокира и рецепторе за допамин (делује као антипсихотици). Миртазапин и тразодон испољавају седативни ефекат, бупропион делује стимулативно на ЦНС. Упркос повећаном ризику од нежељених догађаја, ова група показује смањену могућност од предозирања и може имати предност над (ССРИ), ка- да је у питању сексуална дисфункција и гастроинтестиналне тегобе.(18). Селективни инхибитори преузимања серотонина :флуоксетин, сертра- лин,пароксетин,циталопрам,есциталопрам,флувоксамин. Антидепресиви ове групе инхибирају преузимање ослобођеног серотонина из синаптичке пуко- тине у аксонални завршетак. Не показују значајно дејство на норадренерги- чки, допаминергички, холинергички и хистаминергички систем. Имају пре- дност у односу на друге антидепресиве, због ниске токсичности и смањене могућности предозирања и саме лакоће дозирања.Лекови првог избора су за лечење депресије код деце,адолесцената и старијих пацијената. Ова препор- ука је подржана од стране АPA,2011.год.(16). Уобичајени нежељени ефекти су гастроинтестинални,изазивају сексуа- лну дисфункцију(аноргазмију,одложену ејакулацију,смањен либидо) и поре- мећај на енергетском нивоу (умор,немир). За ове лекове се сматра да нису штетни код пацијената са срчаном болешћу , да не изазивају било какав утицај на срчани притисак , рад и проводљивост срца, срчани ритам, дозно-зависно продужење QT интервала. QT продужетак је једино примећен код циталопрама , 29 Ненад М Биорац који је контраиндикован код особа код којих је овај дефект урођен и доза не би требало да прелази 40мг/дан.(20,21). Нагло прекидање лекова из ове групе манифестује се дисфоријом (не- лагодно осећање), агитацијом и симптомима сличним прехлади. Понекад се- лективни инхибитори преузимања серотонина могу изазвати „серотонински синдром“услед претераног нагомилавања серотонина(посебно ако се дају за- једно са инхибиторима МАО). Карактеришу га нагли пораст телесне температуре , респираторно за- тајивање , ригидитет мишића , миоклонус и конфузије. Такође , често се јавља хипонатремија, која обично настаје услед неодговарајуће секреције “ADH“. Есциталопрам је показао бољу ефикасност од других антидепресива из ове групе у лечењу велике депресије.(18). Инхибитори моноамино-оксидазе врло су ефикасни у лечењу ендогене депресије, код афективних и анксиозних поремећаја. Ређе се примењују од трицикличних антидепресива, због бројних нежељених ефеката, мањој тера- пијској ширини и интеракциј са састојцима неких врста хране. Нежељена де- јства лекова из ове групе су:пораст телесне тежине,грчеви,појачано знојење, антимускарински ефекти (отежано мокрење,сува уста), постурална хипоте- нзија,жутица. Постоји велики ризик од хемијског хепатитиса. Код предози- рања долази до делиријума, хипертермије, конвулзија и коме. Док користи инхибиторе МАО,пацијент не сме да једе храну богату тирамином (димљену рибу,квасац,сир), јер он утиче на ослобађање катехоламина из нервних завр- шетака, а пошто је МАО блокирана, тирамин може довести до наглог наку- пљања норадреналина у близини рецептора и хипертензивне кризе.Такође,са трицикличним антидепресивима могу довести до 30 Ненад М Биорац хипертензивне кризе. Због изражених нежељених дејстава и интеракције са другим лековима,треба их користити код депресија резистентних на друге лекове.(18). Кантарион (hypericium perforatum) се сматра антидепресивом првог избора у многим европским земљама. Користи се за лечење симптома код благе и умерене депресије. Истраживања показују да се понаша као селекти- вни инхибитори преузимања серотонина, а не као инхибитори МАО,како се донедавно сматрало. Такође,студије су показале да му је ефекат сличан три- цикличним антидепресивима код великог депресивног поремећаја. Доза је 300мг три пута дневно уз оброк, како би се избегле гастроинтестиналне сме- тње.Смернице АPA из 2011. год.напомињу да је његов ефекат у лечењу де- пресије скроман и да немамо довољно информација о његовој интеракцији са другим лековима.(16,18). Психотерапија има за циљ да побољша ефикасност лечења,унапреди социјално функционисање и квалитет живота пацијента и да спречи појаву рецидива болести. АPA подржава овај приступ у лечењу депресије и напо- миње да психотерапија у комбинацији са антидепресивима може да се кори- сти у лечењу од благог до великог депресивног поремећаја. Психотерапија у комбинацији са фармако терапијом постиже боље резултате у односу на мо- но терапију.(16,23). Фактори који утичу на ефикасност у лечењу депресије психотерапијом су:старост пацијента, тежина депресије и присуство коморбидних психијатр- ијских поремећаја (нпр.анксиозност,дистимиа,злоупотреба супстанци), недо- статак родитељске подршке, психопатологије,породични сукоби,изложеност честим стресним доживљајима у животу, социоекономски статус, квалитет самог лечења,стручност терапеута и мотивисаност,како терапеута тако и па- цијента. Постоји мноштво ових терапија које се 31 Ненад М Биорац примењују у лечењу мента- лних поремећаја.Најчешће примењиване технике су:когнитивна терапија,би- хејвјорална терапија, когнитивно-бихејвјорална терапија,дијалектички бихе- јвјорална терапија, психодинамска терапија, интерперсонална терапија итд. Постоје разни облици психотерапије који се користе у лечењу депресије. Индивидуална терапија подразумева разговор “један на један “између паци- јента и терапеута. Предност ове терапије је то што терапеут има пуну па- жњу над пацијентом,али је ограничена јер терапеут нема прилику да прати понашање пацијента у друштву или унутар породице.Породична терапија је најнеопходнија када пратимо односе у самој породици . Групна терапија је , како сам назив каже, је терапија која се спроводи над групом од 3-15 особа . Ова техника је корисна јер омогућава пацијенту да даје и прима подршку од стране групе , како би на најбољи начин дошли до решавања, разумевања проблема који утичу на психофизичко здравље. Такође ,кори- стан је вид терапије јер омогућава пацијенту да сагледа себе у виду комуни- кације, размишљања. Такође је јефтинији модел од индивидуалних терапија. Пара терапија је усмерена на брачне парове, или код људи који желе да побољшају функционисање у вези.Когнитивно-бихејвјорална терапија (КБТ) је третман који представља прву линију у лечењу депресије. Усмерена је на одређено време и обично обухвата од 10-12 сеанси. КБТ је специјално дизајнирана за лечење депресије,а њена употерба у лечењу великог депреси- вног поремећаја се заснива на претпоставци да пацијенти који су у депреси- ји,имају искривљену слику о себи,околини и будућности.Лечење се састоји у идентификацији когнитивних поремећаја и деловању (КБТ). Ефикасна је код пацијената свих узраста, а нарочито код старијих, код којих постоји по- већан ризик од нежељеног дејства лека.(24,25). Студије су показале да код деце и адолесцената над којом се спроводи КБТ , има смањење депресивних симптома и побољшање самопоштовања у односу на групу без терапије. Међутим,све студије 32 Ненад М Биорац су показале висок степен рецидива,зато се препоручује наставак третмана 6-12 месеци.Психодинамска психотерапија се заснива на концепту да депресија настаје због нерешених конфликата,често несвесних,који обично потичу из детињства. Сврха ове те- рапије је да пацијенти боље разумеју сопствена осећања и да се боље носе са њима.Многи лекари сматрају да је психодинамичка психотерапија корисна у лечењу депресије код млађих пацијената, јер помаже око разумевања и иде- нтификацији осећања,повећању самопоштовања,доводи до промене лоших образаца понашања, побољшава комуникацију са другима и помаже да се особа лакше одупре како актуелним,тако и оним проблемима у прошлости. Поред тога што је овај вид терапије врло ефикасан у лечењу депресије код млађих пацијената, врло је скуп,и дизајн оваквих студија се тешко спроводи. Интерперсонална терапија је усмерена на прошле и садашње улоге у друш- тву и на међуљудске односе. Током третмана психотерапеут изабере једну или две проблематичне области из свакодневног живота пацијента на које се фокусира.Код депресивних пацијената фокусирана је на слојеве друштва ко- ји су из неког разлога погођени тешком тугом.Mufson и Fairbanks су открили да је интерперсонална терапија корисна у лечењу адолесцената са акутним великим депресивним поремећајем и да је стопа рецидива врло ниска.(26). Електроконвулзивна терапија(ЕКТ) представља терапијску електрости- мулацију,која изазива конвулзије у мозгу.Састоји се од 6- 12 терапија које се примењују три пута недељно током месец дана.Овај метод лечења први су примењивали Ugo Carletti и Lucio Biniwith још од 1938.год. Користи се када фармако терапија није дала одговарајуће резултате и код пацијената код ко- јих постоји потенцијална опасност од суицида. Контраиндикације за приме- ну ЕКТ су постојање интракранијалних лезија, повећан интракранијални пр- итисак,недавни инфаркт миокарда са декомпензацијом срца, тешка артери- јска хипертензија. Стопа морталитета је од 2 до 4,5 33 Ненад М Биорац смртних случајева на 100000 пацијената код којих је спровадена терапија, што је идентично смр- тности од анестезије приликом кратких хируршких интервенција. Приликом процене стопе морбидитета, компликације настају на сваких 1400 пацијена- та ( АСА ). Ту спадају ларингоспазам , продужена апнеја , аритмије итд . Најзначајнија последица коришћења ЕКТ је ретроградна и/или антероградна амнезија,које обично трају 1-6 месеци,у ретким случајевима може бити оки- дач за извршење суицида .Са друге стране,бројна истраживања сугеришу да примена ЕКТ има мали ризик и да је веома ефикасна у периоду гестације. Такође, није контраиндикована и у трудноћи,само уколико се процени да је корист већа од штете. ЕКТ представља комплексан терапијски модел, који пре сваке примене захтева детаљна медицинска испитивања, нарочито код старијих пацијената код којих постоје кардиоваскуларна обољења. Транскр- анијална стимулација одобрена је од стране ФДА за лечење великог депре- сивног поремећаја код пацијената код којих комбинација два различита антидепресива није дала адекватне резултате.(27). Такође стимулација (n.vagus-a) је одобрена од стране ФДА за лечење резистентне депресије код којих је коришћено четири и више различитих антидепресива.(28). Терапија светлошћу код сезонског афективног поремећаја се користи у интензитету од 10.000 лукса, 30-90 мин.дневно.Фото терапија се примењује две недеље од почетка симптома и потребно је да се настави са третманом, нарочито у зимском периоду.Овај вид терапије код осетљивих особа може да изазове маничне епизоде. Други нежељени ефекти су иритација очију, узнемиреност,пролазна главобоља итд.(29). Бројне студије су показале да вежбање има повољан ефекат код депр- есије,али само краткорочно,док дугорочно не утиче на клиничку слику.(30). 34 Ненад М Биорац 2. ЦИЉЕВИ РАДА : А) Главни циљеви Процена трoшковa болничког лечења погоршања великог депресивног поремећаја,процена квалитета живота оболелих и поређење фармакотерапи- јскиx протокола у смислу коефицијента трошкови/корисност. Б)Раднa хипотезa испитивања Неки од антидепресивних агенаса у монотерапији пружају повољнији однос трошкови/ефективност и трошкови/корисност од других алтернати- вних терапијских алгоритама те се стога могу препоручити као третман пр- вог избора у посматраним индикацијама са фармакоекономског аспекта. 3. МАТЕРИЈАЛ 35 Ненад М Биорац Током периода од маја 2010.год.до фебруара 2012. год. пратили смо групу од 109 пацијената. Критеријуми укључивања подразумевали су особе са потврђеном дијагнозом рекурентног депресивног поремећаја према DSM-IV, задовољавајућим разумевањем српског језика,одсуством менталне рета- рдације и сагласношћу за учешће у студији. Критеријуми искључивања су малолетност,труднице и дојиље,озбиљно удружено телесно обољење и сени- јум. Субпопулације нашег узорка смо посматрати као контрола једне други- ма,иако су све изложене различитом експерименталном фактору од интереса (антидепресивни агенси), због ограничења наметнутих етичком димензијом употребе плацеба у популацији са озбиљним душевним обољењима.(54). Основни начин доласка до медицинских података о болеснику били су примена стандардизованих и валидних упитника у више пресека у времену, током периода праћења. Економски део података смо издвојити из рути- нски испостављених фактура потрошених добара и пружених услуга на отпусту из болничког лечења у Клиничком центру Крагујевац. Директни и део индиректних медицинских трошкова амбулантно вође- них болесника реконструисани су на основу њихове прописане терапије и процењене потребе за контролама на отпусту, а са претпоставком високе ко- мплијансе.Анализа и процена трошкова условљених депресијом обављена је на основу важећих ценовника Клиничког центра Крагујевац Републичког завода за здравствено осигурање. Као основ за процену утицаја инфлације током сто осамдесет дана праћења јесте средњи курс Народне банке Србије на дан средином посматраног периода.(55). Пацијенти су сврстани у групе према прописаном антидепресивном леку првог избора, укључујући есциталопрам, венлафаксин ,сертралин, ма- протилин и миртазапин.(56). 36 Ненад М Биорац Прорачуната минимална величина узорка потребна да се оствари за- довољавајућа статистичка снага студије је 60 пацијената. Током периода праћења од годину дана обављена су тестирања пацијената психолошким мерним инструментима BDI,Hamilton, EQ-5D и QLESQ. (57). Тачке пресека стања популације у времену биле су на укључењу у студију и након објављених интервјуа. Однос директних трошкова , стопе ремисије пацијената лечених антидепресивима,израчунати су у РСД по дану живота ослобођеном од депресивних симптома, а трошкови /корисност изр- ажен у РСД по QALY (година живота прилагођена за квалитет). Поређењем алтернативних третмана добили смо средњу вредност тро- шкова лечења депресивних епизода и оптималан третман првог избора у тоj индикацији према здравствено- економским мерилима. Варијабле које се мере у студији: Група према прописаном антидепресивном леку првог избора укљу- чујући есциталопрам,венлафаксин,сертралин,мапротилин и миртазапин. Жи- вотна доб,примарна дијагноза (МКБ 10), придружено душевно обољење, пр- идружено телесно обољење,број болничких лечења/погоршања, број амбула- нтних посета/контрола,помоћни лек у терапији, резултати тестирања нулте, треће,осме и четрнаесте недеље по HAMILTON,QLESQ, BDI и EQ-5D скали, израчунавање укупних трошкова лечења,упитник о квалитету уживања и за- довољства у животу који се односи на укупан ниво задовољства (физичким здрављем, расположењем, кућним активностима, друштвеним односима, по- родичним односима, активностима у слободно време, способношћу обавља- ња свакодневних 37 Ненад М Биорац обавеза,сексуалним нагоном, жељом и/или упражњавањем сексуалних активности,финансијском ситуацијом,способност пацијента да се креће,а да не осећа вртоглавицу, несигурност или склоност паду,могућно- ст пацијента да се бави послом или хобијима,укупним осећањем благостања, лековима,оцена укупног задовољства животом током протеклих седам дана). Снага студије и величина узорка Величину узорка студијске популације одређена је уз помоћ програма G-Power 3.1.2.Вероватноћа грешке типа 1 је 0,05;уз коришћење статистичког теста Х2 .Снага студије је =0,8 тј.80%=1- вероватноћа грешке типа 2. Статистичка обрада података Сви подаци су изражени у аритметичким срединама на скупу измере- них вредности +/- стандардне девијације.Студентов Т-тест и Х2 38 Ненад М Биорац Статистички значајним смо сматрали налазе где је вероватноћа -Р≤0.05.Анализа Корелације је обављена путем стандардне батерије тестова ANOVA користећи комерцијални софтвер“Microsoft Office Excell 2007“. 4. МЕТОДОЛОГИЈА 4.1 Дизајн студије и статистичка анализа Урађена је опсервациона студија пресека. Сви пацијенти су боловали од велике депресије и били су на терапији антидепресивним лековима. Пра- ћени су у временском интервалу од 14 недеља. При томе су сва психометри- јска испитивања урађена у четири временска пресека, али због великог броја недостајућих података за четврти временски пресек, у разматрање су узети само прва три временска пресека. Први пресек је био на укључењу у студију (0. дан), други је био после три недеље, док је трећи пресек рађен у осмој не- дељи од укључења у студију. Укупно је праћено 109 пацијената, који су по- дељени према хемијској групи главног антидепресива у четири групе: ССРИ, СНРИ, атипични и трициклични антидепресиви. Међутим, када смо искључили пацијенте са великим бројем недостајућих података, онда је у групи трицикличних антидепресива остало свега 5 пацијената, па је због 39 Ненад М Биорац велике разлике у величини ова група искључена из анализе. На крају је анализирано 60 пацијената са три временска пресека психометријских испитивања. Статистичка обрада података урађена је у рачунарском програму IBM SPSS Statistics 19. Непрекидне варијабле су представљене у облику средње вредности ± стандардне девијације, а атрибутивне варијабле процентуалном учесталошћу појединих категорија. За категоријске променљиве статистичка значајност разлике испитивана је X2 тестом или Фишеровим тестом код мале учесталости појединих категорија. За разлике у непрекидним варијаблама коришћени су Студентов т тест за независне узорке и Ман-Витнијев У тест, у зависности да ли је расподела била нормална или не на основу Колмогоров- Смирновљевог теста. За анализу пропорције случајева који спадају у различите категорије једне променљиве и пореде се са хипотетичким вредностима тих пропорција, коришћен је X2 тест за испитивање квалитета подударности. За испитивање статистичке значајности разлике непрекидне варијабле мерене у три временска пресека код исте групе испитаника коришћена је једнофакторска АНОВА поновљених мерења или Фридманов тест, зависно од тога да ли се радило о параметарским или непараметарским подацима. За непрекидне променљиве са више од три група за поређење је коришћена једнофакторска АНОВА различитих група с накнадним тестовима или Крaскал-Волисов тест, у зависности да ли су подаци нормално распоређени или не. Све анализе су процењиване на нивоу статистичке значајности од p<0,05. Након статистичке обраде података, резултати су приказани графички и табеларно.Урађена је проспективна кохортна студија 60 пацијената просечне старости 50,97 (СД=11,588) (опсег година старости је био од 23 до 76). Не постоји статистички значајна разлика у старости између ове три кохорте 40 Ненад М Биорац (F=0,239; p=0,788) (табела 2). Највише је било оних пацијената који су лечени ССРИ (селективни инхибитори преузимања серотонина) (56,67%), док је знатно мање пацијената лечено атипичним антидепресивима и СНРИ (инхибитори преузимања серотонина и норадреналина). Та разлика у учесталости болесника је статистички значајна (χ2=15,342; р=0,000) (табела 1, графикон 12). Табела 1. Дистрибуција учесталости пацијената на основу примарног лека у лечењу депресије у све три студијске кохорте Група лека Врста лека н Укупно (%) ССРИ Есциталопрам 7 34 (56,67) χ2=15,342; р=0,000* Сертралин 21 Флуоксетин 1 Пароксетин 5 СНРИ Венлафаксин 14 14 (23,33) Атипични Бупропион 1 12 (20,00) Миртазапин 4 Тразодон 7 ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, 41 Ненад М Биорац атипични антидепресиви; н, број пацијената; *, статистички значајна разлика- р≤0,05 Табела 2. Просечна старост пацијената Године старости X±СД опсег ССРИ 55,15±11,686 23-76 F=0,239; p=0,788 СНРИ 49,29±13,697 28-71 Атипични 52,42±9,110 37-72 Укупно 50,97±11,588 23-76 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви Графикон 12. Расподела пацијената лечених антидепресивима према хемијској групи лекова Докторска дисертација 42 4.2 Психометрија као методолошки приступ Психометрија је психолошка дисциплина која се бави проучавањем проблема мерења психичких процеса, особина и стања. У најширем смислу мерење се може дефинисати као придруживање бројева објектима или дога- ђајима уз поштовање одређених правила(S.S Hevens“Handbook of Experime- ntal Psychology).Потиче од грчких речи психо-душа и метрон-наука. Подра- зумева мерење знања,способности и личности. У психометријском испитивању се користе стандардизовани упитници и скале које пацијенти попуњавају уз прeтходну едукацију и упућивање од стране медицинског особља,али у потпуности самостално.Добијени резулта- ти се процењују и,на основу стандардизованог скора,тумаче се резултати и доноси се правилна клиничка одлука.Праве се на основу прихваћених дефи- нисаних стандарда и захтевима квалитета живота.Морају да испуне одређе- не захтеве.Неопходно је јасно дефинисати концепт квалитета живота који се примењује у датом случају,процена индивидуалних карактеристика пације- ната који попуњавају упитник,то су пол,узраст,раса,етичка припадност, ниво образовања,и под профилом испитаника подразумевамо конкретну болест, опште здравствено стање, степен онеспособљености,ниво сарадње са меди- цинским особљем и сам однос према процесу лечења.(42) Психометријске карактеристике су најбитније приликом избора инструмента и морају бити у корелацији са карактеристикама особе која се испитује, временом које је потербно за испитивање, временом које је потребно да се израчуна скор,једноставности коришћења и ценом самих тестова. (40). Скрининг мере(тестови)не садрже важне дијагностичке карактеристикe, као што су време трајања симптома, степен оштећења, као и коморбидност других психијатријских поремећаја, тј. не дају дијагнозу болести, већ дају индикације о тежини Докторска дисертација 43 Ненад М Биорац симптома и процењују њихову озбиљност у датом вре- менском периоду (нпр.у протеклој недељи или две). Иако свака скала има јединствен систем бодовања , виши скорови одражавају озбиљност симптома. Сва лица изнад cut-off скора треба да буду интервјуисана и да се установи тачна дијагноза депресије према МКБ-10 или „DSM-IV R“ критеријумима. Постоје одређене препреке при мерењу психо- метријским тестовима.Једна од њих је прихватљивост пацијента,јер уколико је мерење превише оптерећујуће за пацијенте,они могу да изражавају неза- довољство самим третманом приликом лечења. Друго,прихватљивост лекара (клиничара),јер је мања вероватноћа да ће мерење бити прихваћено ако оме- та уобичајене радне активности. Цена самих скала игра значајну улогу,јер мале су шансе да се користе у свакодневној пракси инструменти који су скупи. Клиничка корист, тестови који доприносе побољшању ефикасности клиничких оцена, ће бити прихваћени у односу на оне друге. Под дијагно- стичком хетерогеношћу подразумевамо да постоје велики број различитих инструмената за различите болести, које лекари (клиничари) користе прили- ком дијагностиковања , те стога специфична дијагностичка мерења ће бити прикладна само за ограничен број пацијената.Затим,нагомилавање података, јер примарни циљ је да на основу информација добијених од пацијената ме- римо исход лечења како би побољшали квалитет, па сам превелики број по- датака може представљати препреку.(39). Разликујемо генеричке и специфичне упитнике.Генерички су прилаго- ђени припадницима већих демографских група.Не карактерише их специфи- чност и сензитивност,не дају конкретне податке за одређену болест, али су зато јако корисни при процени здравственог стања уопште,нпр.систематски прегледи.Специфични упитници су специјализовани за тачно одређена ста- ња Докторска дисертација 44 пацијената,тока болести,ефекта терапије,потребу да се промени терапија и дијагностиком, што нам све олакшава да доносимо правилну клиничку одлуку.Сви упитници поседују одређене карактеристике на основу којих пр- оцењујемо њихову вредност,квалитет и применљивост у одређеним ситуаци- јама. Основне карактеристике сваког упитника су:поузданост, валидност и интерпретабилност.Под поузданошћу подразумевамо да се не очекују знача- јне грешке у мерењу и неопходно је да се задовоље три услова : конзисте- нција(прецизност мерења),користи се да процени до ког степена исти или различити оцењивачи прецизно оцењују исти феномен (унутарпосматрачка поузданост).Значај поузданости поновљеног мерења је да тест-ретест варија- ције буду мерљиве(да при прављењу тестова очекујемо исте резултате),тј. да исти мерни инструмент примењен на иста лица или предмете,на исти начин у различитим периодима мерења даје исте резултате,под условом да се обје- кти мерења не мењају кроз време. Интерна конзистентност представља до- следност при мерењу јединствене карактеристике.За процену интерне конзи- стентности користи се Кронбах алфа,добија се корелацијом једне половине одговора са другом.Вредности се крећу између 0 и 1,што су вредности бли- жи јединици, тестови су поузданији.Постоје различита гледишта о томе која је минимална прихватљива вредност за коефицијент алфа. Поједини аутори сматрају да је 0.7 минимални прихватљиви ниво, док други да је Валидност(ваљаност) подразумева погодност за одређену димензију и испи- тује се на више начина:одређивањем коефицијента корелације, представља степен повезаности података добијених упитником са другим мерама које су теоретски у корелацији(конвергентна валидност) и приликом поређења ди- хотомних обележја са златним стандардом, одређује се на основу сензити- вности(специфичност) упитника, тј. упитник Докторска дисертација 45 Ненад М Биорац има способност да издвоји све случајеве који имају специфично стање у односу на друге (дискриминативна валидност).(59). Према намени, упитници се деле на предиктивне, дискриминативне и евалуационе.На основу предиктивних упитника пацијенте сврставамо у одр- еђене категорије,при томе долазимо до специфичних и конкретних смерница које су значајне приликом праћења конкретног болесника и доношењу кли- ничке одлуке. Дискриминативни упитници су конципирани да дефинишу разлике између појединца и група за одређену димензију која се прати на основу ко- нкретног циљаног упитника.Основа је дефинисање оболелог од одређене бо- лести и разлике између појединаца оболелих од исте болести. Еволуациони упитници процењују промене код пацијената,што је битно за ток болести и клиничку одлуку.Поред ових врста упитника, постоје и скрининг упитници, који представљају комбинацију више врста упитника.Њихова основна наме- на је ефикасно,брзо и једноставно добијање тражених информација и проце- њивање резултата код свих врста скрининг анализа. Процена исхода лечења се врши на основу дискриминативне валидности психотестова. Једна од на- јкоришћенијих скала за процену дерпресије је Хамилтонова скала (HAMD). Постоји 21-ајтемска верзија.Способност дискриминације скала се дефинише преко одређивања њихове специфичности и сензитивности. На основу ових параметара можемо установити степен поверења,који можемо имати како би тачно установили граничне вредности (cut-off) скора.Сензитивност дефини- ше способност инструмента да прикаже позитиван резултат (особе поседују мерени квалитет).Представља однос тачно позитивних резултата у односу на позитивне резултате који се добијају мерењем инструментом,тј. однос особа са датим квалитетом које су на Докторска дисертација 46 инструменту постигле резултат изнад „cut-off“скора.Специфичност дефинише способност инструмента да прикаже не- гативан резултат(особе не поседују мерени квалитет).Представља однос та- чних негативних резултата у односу на негативне резултате који се добијају мерењем инструментом,тј.однос особа са датим квалитетом које су на инстр- ументу постигле резултат испод „cut-off“скора. Поред ових карактеристика разликујемо и анализу “ROC“ (Receiver Operating Characteristic Curve), који представља графичку методу за процену ефикасности тестова.На основу (ROC) криве можемо тачно да дискриминишемо оболеле (позитивне) од здр- авих (негативних) случајева. Приликом испитивања дијагностичког резултата на основу тестова, резултате које добијемо ретко су јасно детерминисани, тј. приликом одређи- вања“cut-off“скора,неопходно је да се смањи број лажно негативних и лажно позитивних дијагноза.Разликујемо многе скале за процену депресивности. Једна од најчешће примењиваних је „Bekova skala depresivnosti“ (BDI-II). Намењена је за процену интензитета депресивности код психијатријских па- цијената, прати могућност појаве депресивности у „здравој“ популацији, служи да се на основу скале процени ефикасност психотерапијског тертмана и третмана антидепресивима,користи се у истраживачке сврхе.Структурално је подељена на Соматско- афективну димензију и когнитивну димензију. Може да се примењује у узрасту од 13-80 год. групно или индивидуално. Време које је потребно да се попуни упитник је десетак минута,а време да се скорује резултат два мин.Одговори су градирани на четворостепеној скали Ликертовог типа од 0 до 3,осим ајтема који се односе на промене ритма спа- вања и промене апетита(седмостепена скала).Степен депресивности се изра- жава : Докторска дисертација 47 Ненад М Биорац 0-13 (минимална депресивност), 14-19 (блага депресивност), 20-28 (умерена депресивност) и 29-63(тешка депресивност).Постоје разне предно- сти и недостаци.Предности су да добро дискриминише благу, умерену и те- шку депресивност,може да мери промене више недеља заредом,изражава по- узданост,валидност и високу сензитивност.Недостаци су да симптоми нису карактеристични само за депресију, испитаници са психосоматским болести- ма могу постизати више скорове код симптома као што су замор и исцрпље - ност итд. Следећа скала , Хамилтонова скала депресивности (ХАМД), пре- дставља „златни стандард “клиничке процене синдромске депресивности,за утврђивање интензитета депресивности,праћења квалитета терапије, потвр- ђивање валидности нових скала депресивности итд.Битна карактеристика је да се на основу скале не дијагностикује депресија, већ се само одвајају паци- јенти са депресивним симптомима од оних са анксиозним, код којих је већ дијагноза установњена другим методама. Оригинална скала садржи 17 ајтема , верзија скале од 21 ајтема , јер је извршена реконструкција, како би се повећала њена дескриптивна валидно- ст, тј. смањило преплитање са анксиозним симптомима. Питања се односе на депресивно расположење, осећање кривице, суицид, инсомнију (рана,сре-дња и касна),рад и активност,ретардираност(успореност мишљења и говора, поремећај концентрације,снижена моторна активност), узнемиреност,психи- чку и телесну анксиозност, на опште телесне, гастроинтестиналне и генита- лне симптоме, хипохондрију,губитак телесне тежине и саму увид у болест. Степен депресивности се изражава 0-7 нормално стање,8-13 (блага депреси- вност),14-18(умерена депресивност),19- 22(тешка депресивност) и ≥23 (врло тешка депресивност). “Zung-self Rating Depression Scale“(Zung-SDS) , скала самопроцене Докторска дисертација 48 депресивности , представља 20 ајтемску скалу која испитује афективне, психолошке и соматске симптоме повезане са депресијом. Лике- ртовог је типа,бодовање је од 1-4 и у корелацији је са одговорима пацијена- та за сваку изјаву. Иако је покривено већина симптома по DSM-IV критери- јумима, нема питања која се односе на психомоторну ретардацију,или си- мптоме који су чешћи код атипичних депресија,као што су повећање апети- та, повећање тежине или хиперсомнија. Испитивање траје пет мин., док код тежих патологија може трајати и пола сата. Сабирањем оцена појединачних ставки добија се укупан скор који се креће од 20-80.Код пацијената са депр- есијом скор се креће од 50-69 . Степен депресивности се изражава ≤ 50 (нормално), 50-59 (блага депресивност),60-69 (умерена депресивност) и ≥70 (тешка депресивност).Психометријски подаци који указују поузданост скале су ретки , али постоје они који показују добру унутрашњу конзистентност. Скала је високо сензитивна за процену разлика у тежини симптома, нарочи- то код пацијената са униполарном депресијом. Мања је осетљивост при ве- ћим скоровима,док је боља код благе и умерене депресивности.(32). Њена примена у односу на године креће се од деце средњошколског узраста па све до старих људи.(31). Монтгомери- Асберг скала за процену депресивности (Montgomery-Asberg Depression Rating scale), састоји се од десет ставки које се бодују од 1-6, (0,2,4,6) и три средња нивоа(1,3,5). Оцена се заснива на клиничком интервјуу,који се састоји од широко формулисаних па до детаљних питања о симптомима која омогућавају процену депресивности.Ставке се односе на расположење пацијента- туга (када испитивач врши процену пацијента на основу изгледа,говора),унутрашњу напетост,несаницу,апетит, смањену ко- нцентрацију, губитак интересовања (за околину, друге људе), песимистичне мисли(мисли Докторска дисертација 49 Ненад М Биорац кривице,инфериорности, гршности,кајање) и суицидне мисли. Скала је конципирана да оцени соматске симптоме и функционално оштеће- ње.Скор се креће у интервалу од 0-50 и израчунава се сабирањем одговора појединачних ставки.Степен депресивности се изражава 0-6 (нормално ра- сположење),7-19(блага депресивност), 20-34 (умерена депресивност) и ≥34 (тешка депресивност).(33). Разликујемо и 9-ајтемсу верзију(Montgomery-Asberg Depression Rating scale) за процену расположења пацијента,која се односи на осећање нелаго- дности, сан,апетит,способност концентрације,иницијативу,емоционално осе- ћање и песимизам везани за живот пацијента.Свака ставка се бодује од 0-3, садржи три средња нивоа(0.5,1.5,2.5).Укупан скор се, такође, израчунава са- бирањем одговора појединачних ставки.Скор се креће од 0-27 (виши скор указује на повећано оштећење).Скала се показала као јако поуздана за про- цену депресивности,нарочито при процени ефикасности антидепресива.(34). Постоје скрининг тестови за децу и омладину. Да би применили ове тестове код деце,неопходни услови су узраст детета и способност читања. Постоје Рејнолдс дечја скала депресивности(Reynolds Child Depression Scale) и Дечји инвентар за депресију (The Children's Depression Inventory), код деце која лошије читају и пишу. Разликујемо још Центар за епидемиолошке студије скала депреси- вности за децу (The Center for Epidemiologic Studies Depression Scale for Children) и Беков инвентар депресивности (The Beck Depression Inventory). Предност ових скала је лако израчунавање укупног скора,ниже цене и лака упоредивост психометријских карактеристика.Поред ових скала,разликујемо и Докторска дисертација 50 инвентар за процену велике депресије(Major Depression inventory), Герија- тријска скала депресивности (Geriatric Depression Scale),користи се код стар- ијих особа од 60 год. Приликом употребе овог инструмената морамо узети у обзир ниво когнитивних оштећења пацијената и визуелног дефицита. Садр- жи мање соматских карактеристика,питања се односе за период од недељу дана, лако се одговара са да и не, што олакшава примену. Постоји и Бекова скала безнађа(Beck Hopelessness Scale),Болничка скала анксиозности и депр- есивности (Hospital Anxiety and Depression Scale) , Единбуршка постнатална скала депресивности (Edinburgh Postnatal Depression Scale).(40). Неке од најпримењиванијих скала,које се односе на анксиозност, су: “Zung“ скала за самопроцену анксиозности (Zung Self-Rating Anxiety Scale), Беков инвентар анксиозности(Beck Anxiety Inventory), “Yale-Brown“ опсеси- вно компулзивна скала(Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale), Хамилтоно- ва скала анксиозности (Hamilton Anxiety Scale), инвентар социјалне фобије (Social Phobia Inventory),скрининг траума упитник(Trauma Screening Questio- nnaire).Скале за процену психотичног стања су:кратка психијатријска скала процене(Brief Psychiatric Rating Scale),скала позитивних и негативних синдр- ома(Positive and Negative Syndrome Scale), скале за процену маније су: млада скала за процену маније (Young Mania Rating Scale),“Altman“ скала за само- процену маније (Altman Self- Rating Mania Scale) и често коришћена скала код шизофрених болесника је скала субјективног благостања(Subjective Well -being Scale).(41). 4.3 Квалитет живота са депресијом Докторска дисертација 51 Ненад М Биорац Светска здравствена организација 1948. год. дефинише здравље као стање потпуног физичког,менталног и социјалног благостања, а не само као одсуство болести.Већина дефиниција експлицитно објашњавају да процена квалитета живота зависи од субјективних ставова људи у односу на сопстве- не прилике живота.То подразумева перцепције друштвених односа,физичког здравља, функционисања у свакодневним активностима и раду,економски статус и општи осећај благостања. Квалитет живота се мери на основу општег животног задовољства и уживања, који се односе на разне активно- сти.Пацијенти са великим депресивним поремећајем, опсесивно-компулзи- вним поремећајем,паничним поремећајем и социјално анксиозним пореме- ћајем имају знатно лошији квалитет живота уодносу на здраве људе, иде- нтичан ономе код хроничних болесника, чак и лошији.(37). Термин се као научна дисциплина појавио 1970.год.,а потврђен је 1974. год. од стране научног журнала “Social indicators Research “, а касније у „Journal of Hoppiness Studies“ у коме се расправљало о полазним основама у истраживању среће:1)теоријски огледи доброг живота и 2)емпиријска истра- живања субјективног благостања. У протеклих тридесет година концепт да- тог термина је прихваћен широм света да измери и упореди промене квали- тета живота између и унутар самих држава. СЗО дефинише квалитет живота као личну перцепцију сопственог начина живота у контексту културе, систе- ма вредности,тежњи,изгледа за будућност,стандарда и интереса.(Testa 1996.) дефинише:“Квалитет живота обухвата физичке,психолошке и социјалне ди- мензије здравља,које су под утицајем искуства,веровања, очекивања и сагле- давања појединца. Могу се мерити у две димензије : објективна процена Докторска дисертација 52 функционисања (здравственог стања) и субјективна процена (сагледавање здравља)“. Према (Hass 1999.) ,“Квалитет живота је вишедимензионална процена тре- нутних околности живота појединаца у контексту културе у којој живе и вредности које имају.Представља субјективни осећај благостања који обухв- ата физичке, духовне, друштвене и психолошке димензије“. (Scheloch 2000.). “Квалитет живота је повезан са осам главних димензија живота које одража- вају жељене животне услове појединца , а то су : међуљудски односи, ма- терјално благостање , физичким благостање , лични развој , емоциoнално благостање, место у друштву, правима, самоостварењем “. Према (Hagerty i sar.2001.), квалитет живота не можемо мерити на основу животног квалитета појединих димензија,већ га морамо посматрати као целину.(57). Квалитет живота је данас опште прихваћен како од психијатара,тако и код пацијената, чак у политици фармацеутске индустрије служи као крите- ријум процене лечења медикаментним средствима. Неоспорна је чињеница да анксиозни поремећаји улазе у склоп депресивних поремећаја и зато често не можемо говорити о раздвојеним симптомима,који знатно смањују квали- тет живота,(Olfson i sar.). Симптоми код анксиозних и депресивних пацијената значајно угрожава- ју функционисање у уобичајеним радним активностима, социјалном животу и здрављу људи,што доводи до смањене продуктивности рада, породичних проблема,трајног инвалидитета и смрти.Што се тиче депресивних симптома, они су израженији у домену физичких и емотивних проблема, општег здра- вља и виталности, менталног и социјалног функционисања, у односу на анксиозне симптоме који су израженији код процене телесног бола. У поре-ђењу са другим хроничним болестима (нпр. HOBP, Diabetes Mellitus, HTA), квалитет живота је нижи код пацијената са великим Докторска дисертација 53 Ненад М Биорац депресивним поремећа- јем. Велики депресивни поремећај удружен са паничним поремећајем зна- тно доводи до погоршања у радном, породичном и социјалном функциони- сању. Анализе су показале да демографски фактор значајно утиче на квали- тет живота. Пол, старост имају пресудан значај на квалитет живота (старије особе имају зрелије ментално расуђивање, али ограничено физичко функциони- сање),раса и брачни статус. Тежина депресивног поремећаја је у директној корелацији са лошијим квалитетом живота.Приликом поређења акутних и хроничних болесника, дужина трајања и степен оштећења болешћу (нпр. insuff.cordis,infarctus myocardii acutus), код депресивних пацијената показује смањену могућност функционисања, а тиме и лошији квалитет живота, у односу на пацијенте без депресивних симптома и код којих је болест неда- вно дијагностикована.(35). Постоје разни упитници за мерење квалитета живота. Приликом кори- шћења,превођења и адаптације упитника морамо водити рачуна о две важне одлике : прва, концепт квалитета живота садржи домен који је групно и културолошки тачно одгеђен за дату популацију (Emic), и друга, да концепт садржи универзални домен,релевантан за сваку популацију у којој се приме- њује (Etic). На основу ових концепата створена су два приступа проучавања квалитета живота,а то су апсолутни и универзални.Апсолутни приступ подр- азумева да приликом превођења културолошка адаптација није неопходна, док универзални приступ подразумева јасно дефинисање концептуалних ра- злика како би се открили они упитници који су универзално једнаки. Јако је битно,приликом употребе изведених верзија оригиналних упитника, да буду психометријски проверени и верификовани, како би на правилан и валидан начин мерили оно за шта су намењени.Упитник о квалитету уживања и задо- вољства у животу је јако осетљив да мери степен Докторска дисертација 54 уживања и задовољства субјеката у различитим областима свакодневног функционисања. Резултати показују да је поуздана и валидна мера ових димензија код депресивних болесника, али се не односи на укупну процену тежине болести или саме озбиљности депресивног поремећаја.(36). Састоји се од 16 питања која се оцењују на петостепеној ликертовој скали,која показује степен доживљених уживања и задовољства у протеклих седам дана. Четрнаест питања оцењују задовољство пацијента његовим фи- зичким здрављем, друштвеним односима, способношћу да функционише у свакодневном животу, физичком способношћу, расположењем, породичним односима, сексуалним нагоном и жељом,способношћу да се баве хобијима, послом,активностима у слободно време,економским статусом,кућним посло- вима, начином живота, стамбеном ситуацијом и општим осећајем задово- љства. Петнаесто и шеснаесто питање се односе на задовољство терапијом и укупним задовољством протеклих недељу дана.(37). “Грубо“, резултати су рангирани од 14-70,при чему је 14 минимални скор, а 70 максимални могући груби скор.Грубо тотални скор је претворен у процентуални максимални могући скор,употребом следеће формуле: Ова формула за процентуални максимум, може,такође, бити написана као(груби скор-14)/56. За израчунавање вредности постоји табела која садр- жи претворене тоталне грубе скорове у максималне скорове изражене у про- центима(од 0% до 100%).(36). Докторска дисертација 55 Ненад М Биорац EK-5D-TM је стандардизован инструмент који се употребљава за мер- ење здравственог исхода. Пацијенти могу сами да попуњавају питања, једно- ставан је за употребу и неопходно је само пар минута да се заврши. Има два дела. Први или описни део конципиран је од пет димензија: покретљивост, брига о себи,уобичајене активности (нпр.посао, учење, кућни послови, поро- дичне или слободне активности ) , бол / нелагодност, брига / потиштеност (анксиозност/депресија). Свака димензија има три могућа нивоа: без пробле- ма,умерени проблеми и екстремни проблеми. Други део се састоји од 20 цм визуелне аналогне скале (EK- VAS) , у интервалу од 0-100. На скали испитаник изражава тренутно здравствено ста- ње цртајући линију од поља на коме је исписано“ Ваше здравствено стање данас“па до места на скали које процењују у датом тренутку. На основу EK-5D-TM добијамо три врсте података за сваког испитаника:први, профил ука- зује на размере проблема на свакој од пет димензија,описно представљено са пет цифара (нпр.11121,22131);други,преференце испитаника здравствено ме- реног индекс скора на основу дескриптивних система; и трећи, самооцена о здравственом стању на основу (EK-VAS).Да би се израчунао индекс скор,по- стоје операционализовани програми,као што су SPSS,SAS,STATA,EXELL и свака димензија мора да садржи именоване променљиве димензије (МО-по- кретљивост, СБ-брига о себи, УА -уобичајене активности, ПД-бол/ нелаго- дност, АД-брига/ потиштеност (анксиозност/ депресија). Могући интервал за сваку од променљивих димензија је од 1-3,где је 1-нема проблема,2-умерени проблеми и 3-екстремни проблеми. Да би се валидно израчунао скор, треба да постоје подаци о свакој димензији. Уколико се користи EXELL програм за генерисање EK-5D-TM индекса резултата, подаци за пет димензија ( МО, ЦБ, УА,ПД,АД) сврстани су у првих пет колона у табели,а резултат индекса у последњој колони. Докторска дисертација 56 Резултати се скорују од -0.11(тј.33333)=0 и означава смрт,па дo1.0 (тј.11111)=1 и означава пуно здравље.Постоје 243 комбинације на основу којих се добијају резултати.Поред ових упитника разликујемо и: Coop Charts for Care Practice, Health Utilities index, Nottingham Health Profile, Quality of life index,Quality of Well-Being Scale, Reintegration to Normal Living Index , SF-36, SF-20, SF-12 , SF-6D , Sickness impact profile, WHOQOL-100, WHOQOL-BREF. 4.4 Безбедност и подношљивост антидепресивних лекова Приликом примене антидепресивних лекова морамо водити рачуна о њиховој безбедности и подношљивости. Друго,морамо водити рачуна о при- роди депресивног поремећаја,могућности погоршања депресије, појави суи- цидалних мисли,могућим нежељеним ефектима и саме корисности њихове примене, трајању терапије, као и о нежељеним ефектима приликом наглог престанка узимања лека. У студији су испитивана нежељена дејства према прописаном антидепресивном леку првог избора, укључујући есциталопрам, венлафаксин, сертралин, мапротилин и миртазапин. Сваки антидепресивни лек,сходно групи којој припада, испољава одређена нежељена дејства.Најче- шћа нежељена дејства селективних инхибитора преузимања серотонина су сексуална дисфункција, повећање телесне тежине, поремећај сна. Сексуална дисфункција настаје вероватно због азот оксида. Постоји сумња да ефекат настаје вероватно због стимулације постсинаптичких 5-хт2 рецептора у ки- чменој мождини. Клиничка слика се може Докторска дисертација 57 Ненад М Биорац манифестовати у виду смањеног либида, импотенције код мушкараца, одложене ејакулације или аноргазма. Могу се безбедно користити код деце и код одраслих пацијената,чак са изра- женим коморбидитетом.Антидепресиви из ове групе изазивају чешће главо- бољу код пацијената лечених од опсесивно-компулзивних поремећаја, него код депресије.Међутим,ово тумачење се мора узети са резервом, јер је иначе код опсесивно-компулзивних пацијената чешћа главобоља. Поред ових си- мптома,врло чести су и диареја и мучнина. Већа подношљивост антидепре- сива из ове групе, у односу на остале, може се приписати њиховој селекти- вности и смањеној интеракцији са другим рецепторима (нпр.хистамински, холинергички,допаминергички,норадренергички).Већина нежељених ефека- та су дозно зависни и могу се приписати серотонергичком ефекту (стимула- ција 5-хт рецептора). Инхибитори поновног преузимања серотонина и норадреналина, на исти начин делују као трициклични антидепресиви, при чему при мањим до- зама делују као селективни инхибитори поновног преузимања серотонина, а при већим дозама долази и до блокаде допамина(венлафаксин при дозама већим од 150мг).При већим дозама могу довести до повећаног крвног прити- ска. Наузеја је најчешћи нежељени ефекат лекова из ове групе због кога се често обуставља терапија. Други нежељени ефекти лекова из ове групе су мучнина, сува уста, опстипација, смањење апетита, малаксалост, поспаност, појачано знојење, повећање серумских трансаминаза (Дулоксетин).(58). Приликом утврђивања одговора на терапију, комплијансе, присуства нежељених ефеката и суицидалног ризика користили смо стандардизоване скале BDI,HAMILTON,QLESQ,EQ-5D.Пресек стања популације и нежељена дејства антидепресивних лекова у Докторска дисертација 58 времену,испитивани су приликом укључе- ња у студију (нулта недеља) и након објављених интервјуа (четрнаеста неде- ља). Најчешћа нежељена дејства лекова, односно њихових група које смо испитивали су:сува уста,затвор,отежано мокрење, убрзан рад срца, замућење вида,заношење и губитак равнотеже приликом наглог устајања из лежећег у стојећи положај,пораст крвног притиска,пораст телесне температуре, појава грчева мишића или целог тела, поспаност, пораст телесне тежине (гојење), мучнина, појава дуготрајне и болне ерекције (мушкарци),тешкоће са дожи- вљавањем оргазма,одложена ејакулација,ослабљена полна жеља,пораст агре- сивности,размишљање о томе како да наудите себи,појачано знојење, појава жутице, умор-осећај малаксалости, дрхтање руку, слабљење апетита, појава копривњаче на кожи,пролив,главобоља,нагло побољшање расположења, по- горшање функције јетре и последње питање се односило на остале неуоби- чајене промене или осећаји који временски коинцидирају са употребом лека. 4.5 Економски аналитички оквир примењен на здравствени проблем Депресија мајор или хронични рекурентни велики депресивни поре- мећај, зависно од владјуће терминологије, тешко је,озбиљно и,нажалост,нер- етко хронично душевно обољење. Тражња са медицинским услугама и подр- шком социјалних служби као и негом члана породице/старатеља,код ових пацијената је тако велика Докторска дисертација 59 Ненад М Биорац да је ова болест рано препозната као водећи социо-економски, а не само медицински проблем у саврменим друштвима. Аналитички приступ примењене микроеконометрије у нашој студији примењен је у сврху откривања и препознавања кључних чинилаца потро- шње условљене болешћу. Метод примењен за идентификацију директних медицинских и немедицинских трошкова пружених услуга заснован је на ре- троспективној екстракцији потрошње. То је обављено путем стварања оби- мне базе података настале екстракцијом електронски унетих фактура о лече- њу хоспитализованих пацијената. Поменути документи се рутински обезбе- ђују пацијентима на отпусту са болничког лечења. Поред поменутог,путем вођеног интервјуа и попуњавања унапред припремљеног „дневника потро- шње“ створен је увид у ванболничку – кућну потрошњу лекова.Дакле евиде- нција трошкова је обухватила потпун и исцрпан увид у следеће трошкове лечења сваког индивидуалног болесника : директни трошкови (амбулантно лечење, болничко лечење , дневну болницу) и индиректни трошкови (апсе- нтизам-изгубљена продуктивност) и укупна тржишна вредност потрошње лекова. Процена вредности изгубљене радне продуктивности је обављена путем Гросмановог приступа „људског капитала“ . Најпре је евидентирано укупно трајање хоспитализација током читавог периода клиничког праћења у данима.Потом је процењена бруто и нето средња вредност рада у Републи- ци Србији на основу званичних извештаја Министарства за рад и социјална питања по годинама извођења студије понаособ. Уколико болесник није био у радном односу у тренутку оболевања или наступања погоршања , процењена је изгубљена продуктивност запосленог Докторска дисертација 60 укућанина – члана породице који је узео боловање/годишњи одмор у сврху неге или помоћи оболелом.Сви разматрани трошкови су посматрани и потом статистички анализирани накнадним груписањем болесника према домина- нтном терапијском протоколу(ССРИ,СНРИ ,атипични антидепресивни леко- ви). У поглављу резултати биће исцрпно разматрани исходи анализе. Докторска дисертација 61 Ненад М Биорац 5. РЕЗУЛТАТИ 5.1 Демографска и медицинска структура узорка. Већи је број пацијената женског пола (33 или 55%) у целом узорку, али та разлика није статистички значајна (χ2=0,600; р=0,439) (графикон 1, табела 3). Између студијских кохорти такође није нађена статистички значајна разлика у полу (χ2=1,505; р=0,471) (табела 3, графикон 2). Табела 3. Дистрибуција пацијената према полу Пол ССРИ (%) СНРИ (%) Атипични (%) Укупно (%) Мушкарц и 15 (44,12) 8 (57,14) 4 (33,33) 27 (45,00) χ2=0,600; р=0,439 Жене 19 (55,88) 6 (42,86) 8 (66,67) 33 (55,00) Укупно 34 (100) 14 (100) 12 (100) 60 (100) χ2=1,505; р=0,471 ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина;атипични,атипични антидепресиви Докторска дисертација 62 Графикон 2. Полна дистрибуција пацијената у све три студијске кохорте ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина;атипични,атипични антидепресиви Табела 4. Просечне вредности старости пацијената према полу у све три кохорте Пол ССРИ СНРИ Атипични Укупно X ±СД X ±СД X ±СД X ±СД Мушкарци 53,33±11,450 47,63±17,386 46,50±7,326 50,63±12,953 t=0,203 Докторска дисертација 63 Ненад М Биорац Жене 49,33±11,892 51,50±7,369 55,38±8,798 51,25±10,503 ; p=0,84 0 Укупно 51,15±11,686 49,29±13,697 52,42±9,110 50,97±11,588 U=110,5; p=0,375 U=18,5; p=0,475 U=7,0; p=0,126 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви Не постоји статистички значајна разлика у старости пацијената у целом узорку између полова (t=0,203; p=0,840) (мушкарци 50,63±12,953; жене 51,25±10,503). Такође, не постоји разлика у просечној старости мушкараца и жена ни у једној од три студијске кохорте (табела 4). Највећи број пацијената на нивоу целог узорка је у шестој деценији живота (24 или 40,00%), што је статистички значајно чешће него у другим добним групама (X2=30,878; p=0,000) (графикон 3). Не постоји статистички значајна разлика у броју пацијената у старосним групама између кохорти (X2=8,555; p=0,575) (графикон 4), иако је у све три кохорте највише пацијената старости 51 до 60 година. Графикон 3.Дистрибуција пацијената на нивоу целог узорка према старосним групама Докторска дисертација 64 Графикон 4. Дистрибуција пацијената према старосним групама у све три кохорте ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина;атипични,атипични антидепресиви 5.2 Процена успеха клиничког одговора Табела 7. Просечне вредности скорова Бекове скале самопроцене депресивности (БДИ) БДИ скор нулти дан трећа недеља осма недеља X±СД X±СД X±СД ССРИ 20,47±11,740 20,41±14,028 17,29±13,586 C 2 =2,650; p=0,266 СНРИ 28,50±12,924 19,64±15,390 25,93±16,639 C 2 =4,353; p=0,113 Атипични 18,50±12,421 20,33±15,796 14,33±13,200 C 2 =1,870; p=0,393 C 2 =5,005; p=0,082 C 2 =0,060; p=0,970 C 2 =3,625; p=0,163 Укупно 21,95±12,511 20,22±14,453 18,72±14,633 F=2,478; p=0,093 ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; X, средња вредност; СД, стандардна девијација Докторска дисертација 65 Ненад М Биорац Највећа просечна вредност скора БДИ на нивоу целог узорка била је пре почетка терапије антидепресивима (нулти дан) (21,95±12,511), док је у осмој недељи терапије био најмањи скор (18,72±14,633), али ова разлика између три временска пресека статистички није значајна (F=2,478; p=0,093) (табела 7).Такође, није нађена статистички значајна разлика у БДИ скору између све три кохорте у сваком од ова три временска пресека, као и у свакој кохорти између сва три временска пресека (табела 7, графикон 6а,б). Графикон 6а. Просечне вредности БДИ скора у све три кохорте у три временска пресека Докторска дисертација 66 ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; X, средња вредност; СД, стандардна девијација Графикон 6б. Просечне вредности БДИ скора у све три кохорте у три временска пресека Докторска дисертација 67 Ненад М Биорац ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина;Атипични антидепресиви Табела 8. Клиничка градација депресије према БДИ скору Докторска дисертација 68 БДИ скор 0-9 (%) 10-15 (%) 16-19 (%) 20-29 (%) 30-63 (%) Укупно % ССРИ нулти дан 7 (20,59) 5 (14,71) 5 (14,71) 9 (26,47) 8 (23,52) 34 (100) χ 2 =1,882 р=0,757 трећа недеља 9 (26,47) 7 (20,59) 3 (8,82) 2 (5,88) 13 (38,24) 34 (100) χ 2 =11,82 р=0,01* осма недеља 10 (29,42) 9 (26,47) 4 (11,76) 4 (11,76) 7 (20,59) 34 (100) χ 2 =4,529 ; р=0,339 СНРИ нулти дан 1 (7,14) 1 (7,14) 1 (7,14) 4 (28,58) 7 (50,00) 14 (100) χ 2 =10,26 ; р=0,036* трећа недеља 4 (28,58) 2 (14,27) 1 (7,14) 4 (28,58) 3 (21,43) 14 (100) χ 2 =2,429 ; р=0,657 осма недеља 3 (21,43) 1 (7,14) - 4 (28,58) 6 (42,85) 14 (100) - Атипичн и нулти дан 4 (33,35) 2 (16,66) 1 (8,33) 3 (25,00) 2 (16,66) 12 (100) χ 2 =2,167 ; р=0,705 трећа недеља 3 (25,00) 2 (16,66) - 5 (41,68) 2 (16,66) 12 (100) - осма недеља 6 (50,00) - 3 (25,00) 2 (16,66) 1 (8,33) 12 (100) - ССРИ,селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонинаи норадреналина;атипични,атипични антидепресиви; *,статистички значајна разлика- р≤0,05; 0-9, нису депресивни, 10-15, блага промена расположења или благо депресивно стање, 16-19, блага до умерена депресија, 20-29, умерена депресија, 30-63, тешка или клиничка депресија Докторска дисертација 69 Ненад М Биорац Ако погледамо клиничку градацију степена депресије на основу БДИ скора, видимо да је у свакој од три кохорте дошло до смањења апсолутног броја пацијената са клинички манифестном депресијом у осмој недељи праћења, а да је број пацијената без манифестне депресије већи у свакој од три кохорти (табела 8, графикон 7а, графикон 7б, графикон 7ц).Такође, није нађена разлика у БДИ скору у сваком од три временска пресека у тежини клиничке слике између све три кохорте (табела 9). Табела 9. Клиничка градација депресије према БДИ скору у сваком од три веменска пресека БДИ скор 0-9 (%) 10-15 (%) 16-19 (%) 20-29 (%) 30-63 (%) Укупно (%) нулти дан ССРИ 7 (20,59) 5 (14,71) 5 (14,71) 9 (26,47) 8 (23,52) 34 (100) χ 2 =6,614; р=0,579 СНРИ 1 (7,14) 1 (7,14) 1 (7,14) 4 (28,58) 7 (50,00) 14 (100) Атипични 4 (33,35) 2 (16,66) 1 (8,33) 3 (25,00) 2 (16,66) 12 (100) трећа недеља ССРИ 9 (26,47) 7 (20,59) 3 (8,82) 2 (5,88) 13 (38,24) 34 (100) χ 2 =10,373; р=0,240 СНРИ 4 (28,58) 2 (14,27) 1 (7,14) 4 (28,58) 3 (21,43) 14 (100) Атипични 3 (25,00) 2 (16,66) - 5 (41,68) 2 (16,66) 12 (100) осма недеља ССРИ 10 (29,42) 9 (26,47) 4 (11,76) 4 (11,76) 7 (20,59) 34 (100) χ 2 =15,211; р=0,055 СНРИ 3 (21,43) 1 (7,14) - 4 (28,58) 6 (42,85) 14 (100) Атипични 6 (50,00) - 3 (25,00) 2 (16,66) 1 (8,33) 12 (100) Докторска дисертација 70 ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; 0-9, нису депресивни, 10-15, блага промена расположења или благо депресивно стање, 16-19, блага до умерена депресија, 20-29, умерена депресија, 30-63, тешка или клиничка депресија Докторска дисертација 71 Ненад М Биорац Графикон 7а. Клиничка градација депресије према БДИ скору у сваком од три веменска пресека у ССРИ кохорти ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; 0-9, нису депресивни, 10-15, блага промена расположења или благо депресивно стање, 16-19, блага до умерена депресија, 20-29, умерена депресија, 30-63, тешка или клиничка депресија Графикон 7б. Клиничка градација депресије према БДИ скору у сваком од три веменска пресека у СНРИ кохорти Докторска дисертација 72 СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; 0-9, нису депресивни, 10-15, блага промена расположења или благо депресивно стање, 16-19, блага до умерена депресија, 20-29, умерена депресија, 30-63, тешка или клиничка депресија Графикон 7ц. Клиничка градација депресије према БДИ скору у сваком од три веменска пресека кохорти пацијената лечених атипичним антидепресивима 0-9, нису депресивни, 10-15, блага промена расположења или благо депресивно стање, 16-19, блага до умерена депресија, 20-29, умерена депресија, 30-63, тешка или клиничка депресија Докторска дисертација 73 Ненад М Биорац Табела 10. Просечне вредности скорова Хамилтонове скале за депресију (ХС) ХС скор нулти дан трећа недеља осма недеља X±СД X±СД X±СД ССРИ 17,35±7,671 15,21±7,961 13,32±8,727 C 2 =7,860; p=0,02* СНРИ 22,43±8,169 14,50±8,501 17,43±10,559 C 2 =12,259; p=0,02* Атипични 17,58±9,501 15,33±8,403 12,17±7,791 C 2 =4,167; p=0,125 C 2 =3,937; p=0,140 C 2 =0,337; p=0,845 C 2 =2,184; p=0,336 Укупно 18,58±8,308 15,07±8,040 14,05±9,067 F=11,474; p=0,000* ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина атипични,; атипични антидепресиви; X, средња вредност; СД, стандардна девијација; *,статистички значајна разлика- р≤0,05 Највећа просечна вредност ХИ скора на нивоу целог узорка била је пре почетка самог третмана антидепресивима (18,58±8,308), док је у осмој недељи била најмања (14,05±9,067), а ова разлика у ХС скору је била статистички значајна између три временска пресека (F=11,474; p=0,000). Такође, је показана статистички значајна разлика у ХС скору код ССРИ и СНРИ кохорти између три временска пресека, при чему је скор код ССРИ најмањи у осмој недељи, док је код СНРИ скор најмањи у трећој недељи (табела 10, графикон 8а,б), али се на графикону 8 види јасан тренд пада просечних вредности у осмој недељи у односу на нулти дан. Докторска дисертација 74 Графикон 8а. Просечне вредности ХС скора у све три кохорте у три временска пресека Докторска дисертација 75 Ненад М Биорац Графикон 8б. Просечне вредности ХС скора у све три кохорте у три временска пресека Докторска дисертација 76 ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични антидепресиви Табела 11. Клиничка градација депресије према ХС ској од три кохорти ХС скор 0-7 (%) 8-19 (%) ≥20 (%) Укупно (%) ССРИ нулти дан 4 (11,78) 15 (44,11) 15 (44,11) 34 (100) χ 2 =7,118; р=0,028* χ 2 =9,596; р=0,295 трећа недеља 6 (17,65) 18 (52,94) 10 (29,41) 34 (100) χ 2 =6,588; р=0,037* осма недеља 11 (32,35) 14 (41,18) 9 (26,47) 34 (100) χ 2 =1,118; р=0,572 СНРИ нулти дан 1 (7,14) 3 (21,43) 10 (71,43) 14 (100) χ 2 =9,571; р=0,008* χ 2 =4,875; р=0,771 трећа недеља 3 (21,43) 8 (57,16) 3 (21,43) 14 (100) χ 2 =3,571; р=0,168 осма недеља 3 (21,43) 4 (28,57) 7 (50,00) 14 (100) χ 2 =1,857; р=0,395 Атипични нулти дан 3 (25,00) 3 (25,00) 6 (50,00) 12 (100) χ 2 =1,500; р=0,472 χ 2 =8,377; р=0,398 трећа недеља 2 (16,66) 5 (41,67) 5 (41,67) 12 (100) χ 2 =1,500; р=0,472 осма недеља 3 (25,00) 6 (50,00) 3 (25,00) 12 (100) χ 2 =1,500; р=0,472 ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; *, статистички значајна разлика- р≤0,05; 0-7, нема симптома депресије или је пацијент у ремисији, 8-19, блага до умерена депресија, ≥20, умерена тешка, тешка или клиничка депресија Докторска дисертација 77 Ненад М Биорац У табели 11 види се да је у све три кохорте са увођењем терапије па све до 8 недеље дошло до смањења броја пацијената са најтежим формама депресије и да је код њих дошло до побољшања болести, па је поновним рађењем ХС упитника показано да је дошло до ремисије код одређеног броја пацијената. У групи ССРИ нађена је статистички значајна разлика у броју пацијената у прва два временска пресека, док та разлика није уочена у трећем временском пресеку. Слични су налази и у СНРИ кохорти, где је разлика уочена само на почетку третмана, док у друга два пресека та разлика није показана. Не постоји статистички значајна разлика у ХС скору у сваком од три временска пресека у тежини клиничке слике између све три кохорте (табела 12).На графиконима 9а, 9б и 9ц види се смањење броја пацијената у осмој недељи у односу на нулти дан у свакој од три кохорти. Табела 12. Клиничка градација депресије према ХС скору у сваком од три веменска пресека ХС скор 0-7 (%) 8-19 (%) ≥20 (%) Укупно (%) нулти дан ССРИ 4 (11,78) 15 (44,11) 15 (44,11) 34 (100) χ 2 =5,017; р=0,286 СНРИ 1 (7,14) 3 (21,43) 10 (71,43) 14 (100) Атипични 3 (25,00) 3 (25,00) 6 (50,00) 12 (100) трећа недеља ССРИ 6 (17,65) 18 (52,94) 10 (29,41) 34 (100) χ 2 =1,316; р=0,859 СНРИ 3 (21,43) 8 (57,16) 3 (21,43) 14 (100) Атипични 2 (16,66) 5 (41,67) 5 (41,67) 12 (100) осма недеља ССРИ 11 (32,35) 14 (41,18) 9 (26,47) 34 (100) χ 2 =3,190; р=0,527 СНРИ 3 (21,43) 4 (28,57) 7 (50,00) 14 (100) Докторска дисертација 78 Атипични 3 (25,00) 6 (50,00) 3 (25,00) 12 (100) ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; 0-7, нема симптома депресије или је пацијент у ремисији, 8-19, блага до умерена депресија, ≥20, умерена тешка, тешка или клиничка депресија Графикон 9а. Клиничка градација депресије према ХС скору у сваком од три веменска пресека у ССРИ кохорти Докторска дисертација 79 Ненад М Биорац ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; 0-7, нема симптома депресије или је пацијент у ремисији, 8-19, блага до умерена депресија, ≥20, умерена тешка, тешка или клиничка депресија Графикон 9б. Клиничка градација депресије према ХС скору у сваком од три веменска пресека у СНРИ кохорти СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; 0-7, нема симптома депресије или је пацијент у ремисији, 8-19, блага до умерена депресија, ≥20, умерена тешка, тешка или клиничка депресија Докторска дисертација 80 Графикон 9ц. Клиничка градација депресије према ХС скору у сваком од три веменска пресека кохорте пацијената лечених атипичним антидепресивима 0-7, нема симптома депресије или је пацијент у ремисији, 8-19, блага до умерена депресија, ≥20, умерена тешка, тешка или клиничка депресија 5.3 Квалитет живота пацијената Табела 13. Просечне вредности квалитета живота изражене упитником о квалитету уживања и задовољства у животу (QLESQ) QLESQ скор нулти дан трећа недеља осма недеља X±СД X±СД X±СД Докторска дисертација 81 Ненад М Биорац ССРИ 36,74±10,419 40,06±12,262 42,76±12,594 C2=17,922; p=0,000* СНРИ 33,29±10,110 39,57±11,554 37,86±10,776 C2=10,302; p=0,006* Атипични 37,50±9,472 41,67±13,089 44,83±10,564 C2=6,255; p=0,044* C2=1,680; p=0,432 C2=0,191; p=0,909 C2=2,445; p=0,294 Укупно 36,08±10,123 40,27±12,083 42,03±11,881 F=21,214; p=0,000* ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; X, средња вредност; СД, стандардна девијација; *, статистички значајна разлика- р≤0,05 Квалитет живота изражен кроз једну вредност упитника показује да је после увођења третмана антидепресивима дошло до побољшања квалитета живота како у све три кохорте, тако и на нивоу целог узорка, а тe разликe између средњих вредности се статистички значајно разликују (табела 13). У сваком од три временских пресека не постоји статистички значајна разлика између средњих вредности QLESQ скора кохорти. На графикону 10 а,б се може уочити да после увођења третмана од нултог дана до осме недеље дошло до побољшања квалитета живота у све три кохорте. Графикон 10a. Просечне вредности QLESQ скора у све три кохорте у три временска пресека Докторска дисертација 82 ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; X, средња вредност; СД, стандардна девијација Графикон 10б. Просечне вредности QLESQ скора у све три кохорте у три временска пресека Докторска дисертација 83 Ненад М Биорац ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Aтипични, атипични антидепресиви Табела 14. Просечне вредности квалитета живота изражене упитником о здрављу (ЕQ-5D) Докторска дисертација 84 EQ-5D скор нулти дан трећа недеља осма недеља X±СД X±СД X±СД ССРИ 0,49±0,240 0,51±0,264 0,60±0,299 C 2 =5,623; p=0,060 СНРИ 0,39±0,239 0,47±0,271 0,47±0,286 C 2 =1,870; p=0,393 Атипични 0,51±0,204 0,54±0,279 0,74±0,236 C 2 =4,870; p=0,088 C 2 =1,826; p=0,401 C 2 =0,598; p=0,742 C 2 =5,520; p=0,063 Укупно O,47±0,234 0,50±0,265 0,59±0,294 F=8,362; p=0,000* ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; X, средња вредност; СД, стандардна девијација; *, статистички значајна разлика- р≤0,05 Иако је показана статистички значајна разлика у EQ-5D скору између ова три временска пресека на нивоу целог узорка (F=8,362; p=0,000), при чему је најмања вредност била на почетку третмана, док је највећа вредност тј. најбољи квалитет живота био у осмој недељи третмана (0,59±0,294), разлике у EQ-5D скору у свакој од три кохорти између три временска пресека није показана, а, такође, не постоји статистички значајна разлика ни у једном од три временска пресека између све три кохорте. Ипак, постоји јасан тренд раста квалитета живота израженог кроз EQ-5D скор од почетка третмана све до осме недеље терапије (графикон 11а,б). Докторска дисертација 85 Ненад М Биорац Графикон 11а. Просечне вредности EQ-5D скора у све три кохорте у три временска пресека ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; X, средња вредност; СД, стандардна девијација Докторска дисертација 86 Графикон 11б. Просечне вредности EQ-5D скора у све три кохорте у три временска пресека ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви Докторска дисертација 87 Ненад М Биорац 5.4 Пријављене нежељене реакције на лек Табела 5. Нежељени догађаји у току терапије антидепресивима Нежељено дејство лека ССРИ СНРИ Атипични Укупно (%) Сува уста 18 6 8 32 (53,33) Затвор 9 6 6 21 (35,00) Отежано мокрење 1 - 1 2 (3,33) Убрзан рад срца 10 6 5 21 (35,00) Замућење вида 15 6 5 26 (43,33) Заношење и губитак равнотеже приликом наглог устајања из лежећег у стојећи положај 20 8 5 33 (55,00) Пораст крвног притиска 5 3 - 8 (13,33) Пораст телесне температуре 1 2 - 3 (5,00) Појава грчева мишића или целог тела 9 6 5 20 (33,33) Поспаност 10 6 4 20 (33,33) Пораст телесне тежине (гојење) 7 2 2 11 (18,33) Мучнина 8 3 2 13 (21,67) Појава дуготрајне и болне ерекције (мушкарци) - 1 - 1 (1,67) Тешкоће са доживаљавањем оргазма - 2 - 2 (3,33) Одложена ејакулација 1 2 1 4 (6,67) Ослабљена полна жеља 9 7 3 19 (31,67) Пораст агресивности 4 4 3 11 (18,33) Размишљање о томе како да наудите себи 4 4 2 10 (16,67) Појачано знојење 10 6 4 20 (33,33) Појава жутице 1 - 1 2 (3,33) Умор – осећај малаксалости 16 9 4 29 (48,33) Дрхтање руку 9 4 3 16 (26,67) Слабљење апетита 10 4 5 19 (31,67) Појава копривњаче на кожи - - - - Пролив 1 - - 1 (1,67) Главобоља 14 5 4 23 (38,33) Докторска дисертација 88 Нагло побољшање расположења 10 4 2 16 (26,67) Погоршање функције јетре 1 - - 1 (1,67) Остале неуобичајене промене или осећаји који временски коинцидирају са употребом лека - чешћа жеђ неко обично - - 1 1 (1,67) - горушица 1 - - 1 (1,67) - отеченост, пецкање очију - - 1 1 (1,67) - учестало мокрење - 1 - 1 (1,67) ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви . У табели 5 приказани су нежељени догађаји који су коинцидирали са апликовањем терапије. Само 6 пацијената није имало ни један нежељени догађај , док је 54 пацијената имало један или више нежељених догађаја. У преко 50% пацијената на терапији антидепресивима јавили су се следећи нежељени догађаји : сува уста и заношење и губитак равнотеже приликом наглог устајања из лежећег у стојећи положај 5.5 Анализа трошкови-ефективност и трошкови-корисност Табела 33. Дани без депресије (ДФД) за индивидуални период праћења пацијената на основу ХС скора X±СД ССРИ 28,69±20,234 СНРИ 21,78±20,534 Атипични 30,59±18,439 C2=1,885; p=0,390 Укупно 27,46±19,895 Докторска дисертација 89 Ненад М Биорац X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; ДФД, дани без депресије Нема статистички значајне разлике у ДФД у односу на терапијску групу лекова, иако је највише ДФД према ХС психометријској скали за мерење депресивности у СНРИ групи (табела 33, графикон 31). Графикон 31. Докторска дисертација 90 ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; ДФД, дани без депресије Табела 34. Одговор на терапију Одговор на терапију Добар (%) Парцијалан (%) Лош (%) Укупно (%) ССРИ 5 (14,71) 11 (32,35) 18 (52,94) 34 (100) СНРИ 3 (21,43) 1 (7,14) 10 (71,43) 14 (100) Атипичн и 2 (16,67) 4 (33,33) 6 (50,00) 12 (100) Укупно 10 (16,67) 16 (26,67) 34 (56,66) 60 (100) Докторска дисертација 91 Ненад М Биорац ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви Не постоји статистички значајна разлика у учесталости одговора на терапију у односу на терапијску групу пацијената (χ2=4,339; р=0,362). Мада, више од пола пацијената није одговорило добро на терапију антидепресивима (табела 34, графикон 28). Графикон 28. Одговор на терапију Докторска дисертација 92 ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви Графикон 29. Докторска дисертација 93 Ненад М Биорац QALY, године живота кориговане за квалитет; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар; БДИ, Бекова скала за депресију Докторска дисертација 94 Графикон 30. QALY, године живота кориговане за квалитет; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар; ХС, Хамилтонова скала за депресију Докторска дисертација 95 Ненад М Биорац Табела 35. Инкрементални однос трошкова и ефикасности QALY Gained по особи X±СД Укупан трошак по особи (РСД) X±СД ИЦЕР (РСД/QALY ) ССРИ 11,77±8,29 6 116964,46±185844,9 4 ИЦЕР(ССРИ/СНРИ) -44147,985 СНРИ 8,93±8,419 242344,74±216055,08 ИЦЕР(ССРИ/Атипичн и) -51501,116 Атипичн и 12,54±7,56 0 77308,60±84561,49 ИЦЕР(СНРИ/Атипичн и) -45716,382 ИЦЕР, инкрементални однос трошкова и ефикасности; QALY, године живота кориговане за квалитет; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар; X, средња вредност; СД, стандардна девијација Табела 36. Инкрементални однос трошкова и ефикасности Најприхватљивији третман депресије према односу трошкова и ефикасности јесу атипични (табела 36). QALY Gained по особи X±СД Укупан трошак по особи (РСД) X±СД ИЦЕР (РСД/QALY) ССРИ 11,77±8,296 116964,46±185844,94 9937,507 СНРИ 8,93±8,419 242344,74±216055,08 27138,27 Атипичн и 12,54±7,560 77308,60±84561,49 6164,960 ИЦЕР, инкрементални однос трошкова и ефикасности; QALY, године живота кориговане за квалитет; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Докторска дисертација 96 Републике Србије- динар; X, средња вредност; СД, стандардна девијација ИЦЕР (ССРИ/СНРИ) = (116964,46 - 242344,74) / (11,77 - 8,93) = (-125380,28/2,84) = -44147,985 Између ССРИ и СНРИ, предност се даје ССРИ, јер је њихов 1 QALY јефтинији за 44147,985 РСД. ИЦЕР( ССРИ/Атипични )= (116964,46-77308,60)/(11,77-12,54) = (39655,86/-0,77)=-51501,116 Између ССРИ и Атипичне, предност се даје ССРИ, јер је њихов 1 QALY јефтинији за 51501,116 РСД. ИЦЕР(СНРИ/Атипични) = (242344,74-77308,60)/(8,93-12,54) = (165036,14/-3,61)= -45716,382 Између СНРИ и Атипичне, предност се даје СНРИ, јер је њихов 1 QALY јефтинији за 45716,382 РСД. Докторска дисертација 97 Ненад М Биорац Графикон 26. ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; БДИ, Бекова скала за депресију Докторска дисертација 98 Графикон 27. ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; ХС, Хамилтонова скала за депресију Докторска дисертација 99 Ненад М Биорац Графикон 28а,б,ц,д,е,ф. Екстраполација за сваку групу засебно Докторска дисертација 100 Докторска дисертација 101 Ненад М Биорац Докторска дисертација 102 Докторска дисертација 103 Ненад М Биорац Докторска дисертација 104 Докторска дисертација 105 Ненад М Биорац 5.6 Економске последице лечења депресије из друштвене перспективе Докторска дисертација 106 Табела 17. Просечне вредности и сума свих трошкова за целокупни период лечења на нивоу целог узорка и у све три кохорте засебно Сума свих трошкова (РСД) X±СД сума ССРИ 116964,46±185844, 94 C2=10,255; p=0,006* 3976791,7 4 СНРИ 242344,74±216055, 08 3392826,2 9 Атипични 77308,60±84561,49 927703,23 Укупно 138288,69±185807, 01 8297321,2 6 X, средња вредност ; СД, стандардна девијација ; ССРИ , селективни инхи- битори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина ; атипични, атипични антидепресиви; *, статистички знача- јна разлика- р≤0,05 Целокупна терапија 60 депресивних пацијената коштала је 8297321,26 РСД (просечно по једном пацијенту 138288,69). У просеку је најскупља терапија СНРИ, а та разлика између ове три терапијске групе је статистички значајна (C2=10,255; p=0,006) (табела 17, графикон 13). Докторска дисертација 107 Ненад М Биорац Графикон 13. Просечне вредности укупних трошкова лечења пацијената према терапијској групи ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар Докторска дисертација 108 Табела 18. Просечни амбулантни трошкови терапије депресивних пацијената све три терапијске кохорте Амбулантни трошкови (РСД) X±СД сума ССРИ 6731,20±4233,3 4 C2=1,796; p=0,407 161548,7 5 СНРИ 10029,08±6554, 61 130378,0 8 Атипични 6596,07±4672,7 3 59364,66 Укупно 7636,77±5177,4 0 351291,4 9 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар Не постоји статистички значајна разлика између амбулантних трошкова, али је највећи трошак код пацијената лечених СНРИ (10029,08±6554,61 РСД) (табела 18, графикон 14). Докторска дисертација 109 Ненад М Биорац Докторска дисертација 110 Графикон 14. Амбулантни трошкови терапије депресивних пацијената све три терапијске кохорте ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар Докторска дисертација 111 Ненад М Биорац Табела 19. Просечни трошкови хоспиталног лечења Трошкови хоспиталног лечења (РСД) X±СД сума ССРИ 121195,56±94872,75 C2=5,812; p=0,055 1333151,1 7 СНРИ 100886,52±94885,66 1210638,2 4 Атипични 43437,17±25245,52 304060,20 Укупно 94928,32±86988,62 2847849,6 1 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије-динар. Између трошкова хоспиталног лечења такође не постоји статистички значајна разлика између ове три терапијске групе, али за разлику од амбулантних трошкова, који су највећи код терапије СНРИ, просечни трошкови хоспиталног лечења су највећи код ССРИ (табела 19, графикон 15). Докторска дисертација 112 Графикон 15. Трошкови хоспиталног лечења ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар Докторска дисертација 113 Ненад М Биорац Табела 20. Просечни трошкови лечења у дневној болници Трошкови дневне болнице (РСД) X±СД сума ССРИ 174722,97±55350,22 C2=3,524; p=0,172 349445,9 3 СНРИ 54108,68±8454,97 162326,0 3 Атипични 45836,65±0,00 45836,65 Укупно 92934,77±68302,07 557608,6 1 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар Просечни трошкови лечења у дневној болници су,такође, највећи код ССРИ али ова разлика између група није статистички значајна (табела 20, графикон 16). Докторска дисертација 114 Графикон 16. Трошкови лечења у дневној болници ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар Докторска дисертација 115 Ненад М Биорац Табела 21. Укупни директни трошкови (амбулантни+хоспитални+дневна болница) Укупни директни трошкови (РСД) X±СД сума ССРИ 54239,58±109687,51 C2=10,849; p=0,004* 1844145,8 5 СНРИ 107381,60±95271,10 1503342,3 5 Атипични 34105,13±42409,66 409261,51 Укупно 62612,49±98721,48 3756749,7 1 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар; *, статистички значајна разлика- р≤0,05. Ако погледамо укупне директне трошкове, постоји статистички значајна разлика између ове три терапијске опције (C2=10,849; Докторска дисертација 116 p=0,004). Највећи су код пацијената лечених СНРИ (табела 21, графикон 17). Графикон 17. Укупни директни трошкови Докторска дисертација 117 Ненад М Биорац ССРИ , селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибито- ри преузимања серотонина и норадреналина;Атипични,атипични антидепре- сиви; РСД, валута Републике Србије Табела 22. Трошкови због изгубљене продуктивности Изгубљена продуктивност (РСД) X±СД сума ССРИ 45430,60±83734,60 C2=9,995; p=0,007* 1544640,4 4 СНРИ 118726,25±129292, 99 1662167,4 3 Атипични 32779,64±39785,74 393355,64 Укупно 60002,73±94823,56 3600163,5 1 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; Докторска дисертација 118 РСД, валута Републике Србије- динар; *, статистички значајна разлика- р≤0,05 Просечни трошкови због изгубљене продуктивности највећи су у кохорти која је лечена СНРИ (C2=9,995; p=0,007) (табела 22, графикон 18). Графикон 18. Трошкови због изгубљене продуктивности Докторска дисертација 119 Ненад М Биорац ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар Табела 23. Трошкови свих потрошених лекова Докторска дисертација 120 Трошкови свих потрошених лекова (РСД) X±СД Сума ССРИ 17294,28±20751, 82 C2=0,43 5; p=0,805 588005,45 СНРИ 16236,89±13690, 19 227316,51 Атипични 10423,84±10643, 36 125086,08 Укупно 15673,47±17301, 90 940408,04 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар Укупни трошкови свих потрошених лекова у просеку су највећи у групи пацијената лечених ССРИ, али ова разлика није статистички значајна (табела 23, графикон 19). Укупно је у терапији свих депресивних пацијената потрошено само на лекове нешто мање од милион динара. Графикон 19. Трошкови свих потрошених лекова Докторска дисертација 121 Ненад М Биорац ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар Докторска дисертација 122 Табела 24. Зарада на дан по станвнику Зарада на дан по становнику (РСД) X±СД сума ССРИ 2398,51±0,0 0 81549,34 СНРИ 33579,14 Атипични 28782,12 Укупно 143910,60 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар Просечна зарада сваког пацијента на дан требало је да буде 2398,51 РСД (табела 24), док је просечна годишња зарада у току 2010. године требало да буде 633 207,00 РСД (табела 25). Табела 25. Просечна бруто годишња зарада по становнику Просечна бруто годишња зарада по становнику (РСД) X±СД сума ССРИ 633207,00±0,0 0 21529038, 00 СНРИ 8864898,0 0 Атипични 7598484,0 0 Укупно 37992420, 00 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања Докторска дисертација 123 Ненад М Биорац серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар Табела 26. Укупна број дана лечења- одсуствовања са посла Укупна број дана лечења- одсуствовања са посла X±СД сум а ССРИ 18,94±34,911 C 2 =9,995; p=0,007* 644 СНРИ 49,50±44,317 693 Атипични 13,67±16,588 164 Укупно 25,02±39,534 1501 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; *, статистички значајна разлика- р≤0,05 Ако погледамо укупан број дана лечења, одсуствовања са посла, види- мо да је најдуже лечење и одсуствовање са посла било код пацијената лече- них СНРИ (49,50±44,317 дана), а та разлика је статистички значајна у одно- су на друге две терапијске опције (табела 26, графикон 20). Докторска дисертација 124 Графикон 20. Укупна број дана лечења- одсуствовања са посла Докторска дисертација 125 Ненад М Биорац ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви Табела 27. Укупна број дана хоспиталног лечења- стационар Укупна број дана лечења- стационар X±СД сума ССРИ 46,45±35,5 22 C2=7,251; p=0,027* 511 СНРИ 67,33±59,9 50 606 Атипични 19,29±10,0 45 135 Укупно 46,37±44,6 29 125 2 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; *, статистички значајна разлика- р≤0,05 Докторска дисертација 126 Укупна број дана хоспиталног лечења, у стационару, највећи је код пацијената лечених СНРИ, и та разлика је статистички значајна (табела 27, графикон 21). У просеку је свако од ових депресивних пацијената био на стационарном лечењу око 47 дана Графикон 21. Укупна број дана хоспиталног лечења- стационар Докторска дисертација 127 Ненад М Биорац ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви Табела 28. Укупна број хоспитализација- стационар Укупна број хоспитализација- стационар X±СД сума ССРИ 2,27±1,90 2 C2=3,920; p=0,141 25 СНРИ 3,44±2,55 5 31 Атипични 1,43±0,53 5 10 Укупно 2,44±2,02 5 66 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви Докторска дисертација 128 Укупна број хоспитализација, у стационару, највећи је код пацијената лечених СНРИ, и та разлика није статистички значајна (табела 28, графикон 22). У просеку је свако од ових депресивних пацијената био на стационарном лечењу око 2,5 пута. Графикон 22. Укупна број хоспитализација- стационар Докторска дисертација 129 Ненад М Биорац ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви Табела 29. Укупна број дана хоспитализације- дневна болница Укупна број дана хоспитализације- дневна болница X±СД сума Докторска дисертација 130 ССРИ 66,50±28,9 91 C2=4,8; p=0,09 1 133 СНРИ 29,00±0,00 0 87 Атипични 29,00±0,00 0 29 Укупно 41,50±23,3 05 249 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви Укупна број дана хоспитализације, у дневној болници, био је у терапијској групи на ССРИ, а разлика није статистички значајна (табела 29, графикон 23). Свако од пацијената је провео око 42 дана у дневној болници. Докторска дисертација 131 Ненад М Биорац Графикон 23. Укупна број дана хоспитализације- дневна болница ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви Докторска дисертација 132 Табела 30. Укупна број хоспитализација- дневна болница Укупна број хоспитализација- дневна болница X±СД сум а ССРИ 2,50±0,70 7 C2=4,8; p=0,091 5 СНРИ 1,00±0,00 0 3 Атипични 1,00±0,00 0 1 Укупно 1,50±0,83 7 9 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви Укупна број хоспитализација, у дневној болници, највећи је код пацијената лечених ССРИ, али разлика није значајна (табела 30,графикон 24). У просеку је свако од пацијената био око 1,5 пута у дневној болници. Докторска дисертација 133 Ненад М Биорац Графикон 24. Укупна број хоспитализација- дневна болница ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Атипични, атипични антидепресиви Докторска дисертација 134 Табела 31. Сви трошкови (РСД) ССРИ СНРИ Атипични Укупно Амулантни трошкови X±С Д 6731,20±4233,34 10029,08±6554,61 6596,07±4672,73 7636,77±5177,40 сума 161548,75 130378,08 59364,66 351291,49 Трошкови хоспиталног лечења X±С Д 121195,56±94872,75 100886,52±94885,66 43437,17±25245,52 94928,32±86988,62 сума 1333151,17 1210638,24 304060,20 2847849,61 Трошкови дневне болнице X±С Д 174722,97±55350,22 54108,68±8454,97 45836,65±0,00 92934,77±68302,07 сума 349445,93 162326,03 45836,65 557608,61 Укупни директни трошкови X±С Д 54239,58±109687,51 107381,60±95271,10 34105,13±42409,66 62612,49±98721,48 сума 1844145,85 1503342,35 409261,51 3756749,71 Изгубљена продуктивност X±С Д 45430,60±83734,60 118726,25±129292,99 32779,64±39785,74 60002,73±94823,56 сума 1544640,44 1662167,43 393355,64 3600163,51 Трошкови свих потрошених лекова X±С Д 17294,28±20751,82 16236,89±13690,19 10423,84±10643,36 15673,47±17301,90 сума 588005,45 227316,51 125086,08 940408,04 Сума свих трошкова X±С Д 116964,46±185844,94 242344,74±216055,08 77308,60±84561,49 138288,69±185807,01 сума 3976791,74 3392826,29 927703,23 8297321,26 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; атипични, атипични антидепресиви; РСД, валута Републике Србије- динар Докторска дисертација 135 Ненад М Биорац У табели 31 приказани су сви трошкови збирно, док су у табели 32 приказани јединични волумени услуга Докторска дисертација 136 Табела 32. Јединични волумен услуга ССРИ СНРИ Атипични Укупно Укупна број дана лечења- одсуствовања са посла X±С Д 18,94±34,911 49,50±44,317 13,67±16,588 25,02±39,534 сума 644 693 164 1501 Укупна број дана хоспиталног лечења- стационар X±С Д 46,45±35,522 67,33±59,950 19,29±10,045 46,37±44,629 сума 511 606 135 1252 Укупна број хоспитализац ија- стационар X±С Д 2,27±1,902 3,44±2,555 1,43±0,535 2,44±2,025 сума 25 31 10 66 Укупна број дана хоспитализац ије- дневна болница X±С Д 66,50±28,991 29,00±0,000 29,00±0,000 41,50±23,305 сума 133 87 29 249 Укупна број хоспитализац ија- дневна болница X±С Д 2,50±0,707 1,00±0,000 1,00±0,000 1,50±0,837 сума 5 3 1 9 Докторска дисертација 137 Ненад М Биорац Просечно трајање праћења пацијената од уласка у студију у данима X±С Д 221,18±228,435 341,43±265,528 165,08±192,435 50,97±11,588 опсе г 36-582 37-653 42-580 36-653 X, средња вредност; СД, стандардна девијација; ССРИ, селективни инхибитори преузимања серотонина; СНРИ, инхибитори преузимања серотонина и норадреналина; Aтипични, атипични антидепресиви Докторска дисертација 138 6. ДИСКУСИЈА 6.1 Однос клиничког одговора и скорова квалитета живота Због изразите важности осврта на депресију као водећу клиничку пре- зентацију психијатријског морбидитета,високе преваленце у општој попула- цији и често хроничног тока, проценили смо однос клиничког одговора и скорова квалитета живота.Домен који је значајно повезан са појавом депре- сивности односи се на лошију перцепцију болести од стране пацијената. Значај који пацијент приписује болести је сложена појава,јер зависи од мно- гих чинилаца од којих бисмо могли издвојити:обележја личности,тежину обољења,социокултурни контекст,коморбидитет, функционалну оспособље- ност,економски статус и социјалну подршку.Самопроцена оболеле особе пр- ема наведеним чиниоцима формира одређени став према болести. Код особа које су оболеле од депресије постоји изразито значајна разлика у свим до- менима квалитета живота у односу на здраве особе. То подразумева да код депресивних пацијената постоји значајан пад квалитета живота, нарочито у погледу психичког и физичког здравља.У многим студијама је доказано да ако је 100% потпуно задовољство квалитетом живота,депресивни пацијенти су задовољни само 36%, што је процентуално врло ниско. Такође,доказано је да тежина депресије има знатно већи утицај на смањење задовољства со- пственим квалитетом живота у свим доменима у поређењу са лакшим обли- цима.(45). У студији смо анализирали 60 пацијената. Просечно трајање лечења свих депресивних пацијената трајало је 50,97 дана. Праћени су у три време- нска пресека(нулта,трећа и осма недеља),четврти пресек(четрнаеста недеља) смо искључили због великог броја недостајућих података. Пацијенте смо сврстали у три кохорте према хемијској групи главног антидепресива ССРИ, СНРИ и Атипични. Докторска дисертација 139 Ненад М Биорац Због великог броја недостајућих података и малог броја пацијената одустали смо од праћења трицикличних антидепресива. Анализом смо пока- зали да је највећи број пацијената на нивоу целог узорка био у шестој деце- нији живота (24 или 40%) , што је статистички значајније него у другим добним групама. Приликом сваке клиничке посете пацијент је попуњавао одговарајуће психијатријске скале процене. За квантификовање депресивне симптоматологије употребљавали смо Хамилтонову скалу за процену депре- сивности. Редуковање иницијалног скора за 50% од почетне вредности 22 и више указује да је примењена терапија дала позитиван одговор, а пад иници- јалног скора на 7 и мање указује да је дошло до ремисије текуће депресивне епизоде.На основу Хамилтонове скале,као најчешће коришћеног инструме- нта праћења клиничке ефикасности антидепресивне терапије,пратили смо резултате клиничког одговора. Добијени резултати указују да је највећа про- сечна вредност скора на Хамилтоновој скали на нивоу целог узорка била пре почетка третмана антидепресивима, док је у осмој недељи била најмања,што представља статистички значајну разлику између три временска пресека које смо пратили. Такође, у све три кохорте са увођењем терапије па све до осме недеље дошло је до смањења пацијената са најтежим формама депресије,те поновним скоровањем на скали одређени број пацијената је ушао у ремиси- ју. Ако добијене резултате упоредимо са моделом временског хоризонта, видимо да се побољшање догађа у акутној фази која траје 6-8 недеља и да се поклапа са доказима већине клиничких студија , где пацијенти улазе у ремисију (период без депресивних симтома ) у зависности од адекватног избора и титрације лека. На основу скора Хамилтонове скале мерили смо дане без депресије (ДФД) и уколико је скор ≥22 постоји недостатак у ДФД, а уколико је скор ≤7 проценили смо као ДФД. Докторска дисертација 140 Највише ДФД према Хамилто- новој скали је у СНРИ групи , али нема статистички значајних разлика у односу на терапијску групу лекова.У групи ССРИ нађена је статистички значајна разлика у броју пацијената у прва два временска пресека, која није нађена у трећем временском пресеку. Слични су резултати и у СНРИ кохорти где је разлика уочена само на почетку третмана. У нашем истраживању коришћена је и Бекова скала за процену депресивности где такође редуковање иницијалног скора за 50% од почетне вредности 22 и више указује да је примењена терапија дала позити- ван одговор, а пад иницијалног скора на 8 и мање указује да је дошло до ре- мисије текуће депресивне епизоде. Добијени резултати клиничког одговора указују на идентичне исходе добијене мерењем на Хамилтоновој скали. Просечне вредности квалитета живота мерили смо упитником о квалитету уживања и задовољства у животу. Према многима сматра се да овај упитник поседује прихватљиве психометријске карактеристике и,што је најважније, адекватно реагује на промене у одговору на психолошки и фармаколошки третман. Квалитет живота кроз једну вредност упитника показао је да после увођења терапије побољшава квалитет живота како на нивоу целог узорка, тако и на нивоу све три кохорте и то има статистичку значајност.У сваком од три временска пресека не постоји статистички значајна разлика између средњих вредности скора на нивоу кохорти. Добијене резултате запажамо код оба упитника о квалитету живота што указује да нема битних разлика у побољшању квалитета живота у односу на примењену врсту терапије и на- јбољи одговор добијамо у осмој недељи,што припада акутној фази праћења. Докторска дисертација 141 Ненад М Биорац 6.2 Однос клиничког одговора и трошкова лечења Из перспективе ефикасности поставља се питање да ли са повећањем трошкова лечења добијамо бољи квалитет. Да би добили одговор на ово питање,изведена фармакоекономска анализа трошкова лечења антидепреси- вним лековима из групе ССРИ, СНРИ, атипични показала je да у просеку најскупља je терапија у групи СНРИ (242344,74±216055,08), што представља статистички значајну вредност (C2=10,255; p=0,006). Такође, ако погледамо укупне директне трошкове, постоји статистички значајна разлика између ове три терапијске опције (C2=10,849; p=0,004).Највећи су код пацијената лече- них СНРИ.Просечни трошкови због изгубљене продуктивности највећи су у кохорти која је лечена СНРИ (C2=9,995; p=0,007). Ако погледамо укупан број дана лечења, одсуствовања са посла, видимо да је најдуже лечење и одсуствовање са посла било код пацијената лечених СНРИ (49,50±44,317 дана), а та разлика је статистички значајна у односу на друге две терапи- јске опције. Укупан број дана хоспиталног лечења, у стационару, највећи је код пацијената лечених СНРИ, и та разлика је статистички значајна. Упоре- дивши наше резултате трошкови-корисност,где је QALY Gained по особи за ССРИ (11,77 ± 8,296 X±СД), за СНРИ (8,93 ± 8,419 X ± СД) и за атипичне (12,54±7,560 X±СД),при цему је интервал поверења 95%,добијамо инкреме- нтални однос трошакова – ефикасности (ИЦЕР ( РСД / QALY) , за ССРИ (9937,507),СНРИ(27138,27) и за атипичне антидепресиве(6164,960), Све ово потврђује да је цена сваке године замењене за квалитет највећа код СНРИ, односно да је1 QALYнајјефтинији код пацијената лечених ССРИ антидепре- сивима и износи 44147,985 РСД. Наши резултати улазе у оквир вредности Докторска дисертација 142 стандарда које је дефинисао Канадски тим као такозвану B стратегију чији QALY кошта мање од 20000$.(46). Резултати трошкова лечења се разликују од земље до земље,тако у студији коју је спровео у Америци Malone 2007.год., упоређујући цитало- прам,есциталопрам,пароксетин, флуоксетин, сертралин и венлафаксин, суге- рише да је ИЦЕР најмањи код пацијената лечених венлафаксином (тј.СНРИ) 2073$ и да је са овим леком највећи број пацијената постигао ремисију, што га на основу резултата,који су у супротности са нашим,фаворизује у односу на остале.(47). Такођу у многим студијама венлафаксин има најбољи однос трошкови / корисност у односу на ССРИ и трицикличне антидепресиве. У недавној студији у Бразилу закључили су да између СНРИ, ССРИ и трицикличних антидепресива СНРИ имају најнижи трошак,а постижу највећи ефекат 78.1% наспрам 74% и 76.4%. Изводивши Монте Карло симулацију, дошли су до резултата да са увођењем овог лека имају у просеку 52.4% уштеду за сваку годину.(48). У Великој Британији је,такође, однос трошкови/корисност најбољи за венлафаксин и износи 1285£ у поређењу са 1348£ за ССРИ и 1385£ за амитр- иптилин,уз то најнижи трошак за ДФД,21£ у односу на 26 и 32£.(49). Идентично испитивање је спроведено и у Колумбији, где резултати показују, приликом упоређења истих група антидепресивних лекова као у Бразилу,да најнижу стопу трошкова/ефикасности има амитриптилин(1274$), где је у поређењу са венлафаксином QALY јефтинији за 31595$, међутим,за разлику, венлафаксин је упоређиван под ценом трговачког лека,који је зна- тно скупљи.(50). Докторска дисертација 143 Ненад М Биорац Разматрајући наведене резултате,примећујемо да у економски разви- јенијим земљама фаворизују венлафаксин (тј.СНРИ), због најбржих ефеката које постиже приликом увођења депресивних пацијената у ремисију, најни- жој цени по ДФД-у, што је сагласно са нашим резултатима. Даље,упоређујући резултате хоспиталног лечења,примећујемо да су ма- ње више резултати идентични и да је највећи трошак код пацијената лечен- их антидепресивима из ССРИ групе,што је у сагласности са нашим резулта- том(табела 20.),где је трошак по леку приближно исти као у Колумбији, али знатно мањи него у Бразилу. Кључна разлика је у самој цени по дану хоспи-талног лечења,која је нпр.у Бразилу 293$, а у Колумбији 3.5 пута мања (81$), док је у високо економски развијеним земљама нпр.у Америци, Великој Бри- танији, Канади драстично скупља (8-15 пута). Још 1998.год.процењена сума директних и индиректних трошкова у САД је износила 65 милијарди $,са те- нденцијом раста из године у годину. (Greenberg i sar.). Ако упоредимо наше директне трошкове, који представљају суму амбулантних ,хоспиталних и трошкова дневне болнице (3756749,71РСД), са дирктним трошковима одра- слог становништва оболелог од депресије у В.Британији(370 000 000£),где је укупан трошак одраслог становништва оболелог од депресије нешто више од 9 милијарди £ и трошак због изгубљене продуктивности 109.7мил.£(51). Приметићемо да је код нас драстично јефтинији (3 600 163,51 РСД). Многа истраживања показују да трошкови хоспитализације износе 43-75% укупних трошкова и представља водећи показатељ потрошње, док трошко- ви лекова износе од 2% до 11%.(52). Докторска дисертација 144 Докторска дисертација 145 Ненад М Биорац 7. ЗАКЉУЧАК На основу извршених резултата истраживања,фармакоекономска анализа показала је да је најприхватљивији третман за пацијенате оболеле од депресије у Републици Србији лек из групе ССРИ антидепресива,најјефтинији је, јер се најмање потроши средстава по години коригованој за квалитет 44 147,985 РСД..Приликом испитивања квалитета живота пацијената оболелих од депресије,пацијенти показују највећу просечну вредност ХИ скора на нивоу целог узорка пре почетка самог третмана антидепресивима, док је у осмој недељи најмањи,а ова разлика у ХС скору,БДИ,QLESQ и EQ-5D је статистички значајна између три временска пресека.Све ово указује да са увођењем антидепресива долази до клиничког побољшања депресије,али да у смислу ефикасности између њих нема битних разлика.Многи након овог временског интервала улазе у фазу ремисије, што се укупно одражава на побољшање квалитета живота.Израчунавање реалних трошкова на узорку болесника оболелих од депресије,који користе услуге здравственог система,представља најпоузданији метод за утврђивање здравственог буџета Републике Србије,овом врстом болесника старијих од 18.год. Посматрајући,стварни обим трошкова лечења пацијената оболелих од депресије, упоредив је са трошковима у другим европским земљама. Структура потрошње указује на уједначен допринос директних медицинских трошкова лечења и аспентизма-изгубљене продуктивности.За разлику од економски развијених земаља,где је главни показатељ укупног трошка хоспитално лечење,у нашој земљи респективни удео стационарних услуга у укупној вредности потрошње је значајно нижи. Разлог овоме можемо тражити у изразито нижој цени људског рада у услужном сектору у читавом региону Балкана и источне Европе. Здравствено-економска истраживања у домену клиничке психијатрије Докторска дисертација 146 и других обољења са значајним утицајем на здравствени буџет су вишеструко корисна. Ова студија, као једна од пионирских студија овог типа у региону, заједно са сличним изведеним у будућности, помогла мудријој рационализацији и расподели ресурса намењених националном здравственом сектору. Надајмо се да ће допринос ове студије пружити подстицај даљој дисеминацији и истраживачком интересовању на пољу примењене здравствене економије у будућности. Докторска дисертација 147 Ненад М Биорац 8. ЛИТЕРАТУРА 1. Depresija,distimija,kliniĉki vodiĉ za primarnu zdavstvenu zaštitu,RS,2004.god 2. Gelder M, Gath D, Mayou R, Cowen P. Oxford textbook of psychiatry, 3rd rev ed. New York: Oxford University Press Inc, 1998. 3. Zilboorg G, Henry G W. A history of medical psychology. New York: W. W. Norton and Company, 1941. 4. G . E . Berrios , Melancholia and Depression During the 19 th Century : A Conceptual History:British Journal of Psychiatry (1988),153,298-304 5. Prof. Dr M. Munjiza ; Istorijski razvoj psihijatrije (istorija pristupa duševno poreme 6. enom ĉoveku).Beograd,2006. 7. Michael Maes and Herbert Y . Meltzer ; The Serotonin Hypothesis of Major Depression,2000. 8. Henning Tiemeier , M.D. ; H. Ruud van Tuijl, M.Sc.; Albert Hofman, M.D., Ph.D.; John Meijer, M.Sc.; Amanda J. Kiliaan, Ph.D.; Monique M.B. Breteler, M.D. , Ph . D ; Vitamin B12 , Folate , and Homocysteine in Depression: The Rotterdam Study, Am J Psychiatry 2002;159:2099-2101 9. ABRAHAM K. Notes on the Psycho-analytic Investigation and Treatment of Manic-depressive Insanity and Allied Conditions. In: Selected Papers of Karl Abraham, M.D. Basic Books, New York, 1953 Докторска дисертација 148 10. BIBRING E . The Mechanism of Depression . In : Affective Disorders : Psychoanalytic Contributions to Their Study . P . Greenacre , editor. International Universities Press, New York, 1953 11. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision (ICD-10) Version for 2010 12. American Psychiatric Association . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder , Text Revision . 4th Edition . Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000 13. Spitz R . Anaclitic depression : An inquiry into the genesis of psychiatric conditions in early childhood. Psychoanalytic Study of the Child. 1946;Vol 2:313-342. 14. Arianna Novati, 1 Viktor Roman , PhD,1 Timur Cetin,1 Roelina Hagewoud,1 Johan A . den Boer, PhD , MD ,2 Paul G.M. Luiten, PhD,1 and Peter Meerlo, PhD 1 Chronically Restricted Sleep Leads to Depression-Like Changes in Neurotransmitter Receptor Sensitivity and Neuroendocrine Stress Reactivity in RatsSleep. 2008 November 1; 31(11): 1579–1585. 15. Hawton K., Salkovskis P.M., Kirk J., Clark D.M. (1989). Cognitive Behaviour Therapy for Psychiatric Problems . A Practical Guide . Oxford University Press. 16. [Guideline] Qaseem A, Snow V, Denberg TD, Forciea MA, Owens DK. Using second-generation antidepressants to treat depressive disorders : a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. Nov 18 2008;149(10):725-33. 17. APA. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder (3rd edition). American Psychiatric Association.2011. 18. Prof.dr N.Ugrešić,Farmakoterapijski vodiĉ 2005.Beograd,Agencija za lekove I medicinska sredstva Srbije 2005. 19. Prof. dr Slobodan M Janković, Priru 20. nik iz farmakologije I toksikologije , Medicinski fakultet Univerziteta u Kragujevcu,Kragujevac 2009. Докторска дисертација 149 Ненад М Биорац 21. Rush AJ, Trivedi MH, Stewart JW, et al. Combining Medications to Enhance Depression Outcomes (CO- MED) : Acute and Long-Term Outcomes of a Single-Blind Randomized Study. Am J Psychiatry. Jul 2011;168(7):689-701 22. US Food and Drug Administration. Celexa (citalopram hydrobromide): Drug safety communication – abnormal heart rhythms associated with high doses. 2011 23. Celexa (citalopram hydrobromide) [package insert] . St. Louis , Missouri : Forest Pharmaceuticals, Inc; August, 2011 24. D. Smith , C. Dempster , J.Glanville, N.Freemantle, I. Anderson , Efficacy of venlafaxine compared with tricyclic antidepressants in depressive disorder: a meta-analysis J Psychopharmacol August 1, 2009 23:708-713 25. Sandro Pampallona, ScD; Paola Bollini, MD, DrPH; Giuseppe Tibaldi, MD; Bruce Kupelnick, MA; Carmine Munizza, MD Combined Pharmacotherapy and Psychological Treatment for Depression Arch Gen Psychiatry . 2004 ; 61:714-719 26. Areán PA , Cook BL . Psychotherapy and combined psychotherapy / pharmacotherapy for late life depression. Biol Psychiatry. Aug 1 2002;52(3) : 293-303 27. Pinquart M, Duberstein PR, Lyness JM. Treatments for later-life depressive conditions : a meta – analytic comparison of pharmacotherapy and psychotherapy. Am J Psychiatry. Sep 2006;163(9):1493-501. 28. Mufson L,Fairbanks J. Interpersonal psychotherapy for depressed adolescents : a one – year naturalistic follow – up study . J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. Sep 1996;35(9):1145-55. 29. MOSER , Carolina Meira ; LOBATO , Maria Inês and BELMONTE-DE-ABREU, Paulo. Evidence of the effectiveness of Докторска дисертација 150 electroconvulsive therapy in the psychiatric practice . Rev . psiquiatr. Rio Gd. Sul 2005, vol.27, n.3, pp. 302-310 30. U.S. Food and Drug Administration , VNS Therapy System - P970003s050, Page Last Updated: 06/29/2009 31. M.D. Feldman, Phototherapy for the treatmen of Seasonal Affective disorder, California Technology Assessment Forum,June 11,2003. 32. Krogh J , Nordentoft M, Sterne JA, Lawlor DA . The effect of exercise in clinically depressed adults : systematic review and meta – analysis of randomized controlled trials. J Clin Psychiatry. Apr 2011;72(4):529-38. 33. Zung W W , Richards CB, Short MJ : Self- rating depression scale in an outpatient clinic. Further validation of the SDS. Arch Gen Psychiatry 1965,13: 508-515 34. Zung Self-Rating Depression Scale (Zung SDS) W. W. K. Zung Modified from: Rush J, et al, psychiatric Measures, APA, Washington, DC, 2000. 35. S A Montgomery and M Asberg A new depression scale designed to be sensitive to change. The British Journal of Psychiatry (1979) 134: 382-389 36. Bruno Fantino1 and Nicholas Moore2 The self-reported Montgomery-Åsberg depression rating scale is a useful evaluative tool in major depressive disorderBMC Psychiatry 2009, 9:26 37. Gretchen A. Brenes, Ph.D. Anxiety, Depression, and Quality of Life in Primary Care Patients Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2007; 9(6): 437–443. 38. Endicott J, Nee J, Harrison W, Blumenthal R. Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire: a new measure. Psychopharmacol Bull. 1993;29(2):321-6. Докторска дисертација 151 Ненад М Биорац 39. Mark Hyman Rapaport , M.D. ; Cathryn Clary , M.D. ; Rana Fayyad, Ph.D.; Jean Endicott, Ph. D. Quality-of-Life Impairment in Depressive and Anxiety Disorders Am J Psychiatry 2005;162:1171- 1178. 10.1176/appi.ajp.162.6.1171 40. Development of the World Health Organization WHOQOL-BREF quality of life assessment. The WHOQOL Group. Psychol Med. 1998 May;28(3):551-8 41. Mark Zimmerman , MD , Diane Young, PhD, Iwona Chelminski, PhD, and Kristy Dalrymple, PhD How Can You Improve Quality Without Measuring Outcome? Getting From Here to There, Primary Psychiatry. 2010;17(7):46-53 42. LISA K. SHARP, PH.D., and MARTIN S. LIPSKY, M.D., Feinberg School of Medicine , Northwestern University , Chicago , Illinoi , Screening for Depression Across the Lifespan : A Review of Measures for Use in Primary Care Settings, Am Fam Physician. 2002 Sep 15;66(6):1001-1009. 43. Ian Mc Dowell , Measuring Health , A Guide to Rating Scales and Questionnaires Third Edition, Feb 2006. 44. Dejana Savi 45. , Mihajlo Jakovljevi 46. , ESTIMATE OF CLINICAL OUTCOMES FROM THE PATIENT PERSPECTIVE IS IMPORTANT FOR CLINICAL DECISION MAKING,Medrat 2012, Vol. IV, No. 1,str. 47-49 47. Rockville, MD, Calculating the U.S. Population-based EQ-5D™ Index Score. Agency for Healthcare Research and Quality. August 2005. 48. Shaw JW, Johnson JA, Coons SJ,US valuation of the EQ-5D health states: development and testing of the D1 valuation model. Med Care. 2005 Mar;43(3):203-20. Докторска дисертација 152 49. Olivera ZIKIĆ I sar. KVALITET ZIVOTA PACIJENATA OBOLELIH OD UNIPOLARNE DEPRESIJE , QUALITY OF LIFE OF PATIENTS WITH UNIPOLAR DEPRESSION, Med Pr~gI2010;LXIII (1-2): 113-116. Novi Sad: januar-februar. 50. Perlis RH, Patrick A, Smoller JW, Wang PS. When is pharmacogenetic testing for antidepressant response ready for the clinic? A cost-effectiveness analysis based on data from the STAR*D study. Neuropsychopharmacology. 2009 Sep ;34(10):2227-36. Epub 2009 Jun 3. 51. Daniel C.Malone;A Budget-Impact and cost-efektiveness Model for second-line Treatment of Major Depression,Supplement to Journal of Managed Care Pharmacy,Vol 13No 6,5-a. 52. Machado M , Iskedjian M , Ruiz I , Einarson TR .The impact of introducing serotoninnoradrenaline reuptake inhibitors in the Brazilian national drug formulary: costeffectivenessand budget- impact analyses. Pharmacoeconomics. 2007;25(11):979–90. 53. Lenox-Smith A, Conway P, Knight C. Cost effectiveness of representatives of three classes of antidepressants used in major depression in the UK. Pharmacoeconomics. 2004;22(5):311-9. 54. Machado M , Lopera M M , Diaz-Rojas J , Jaramillo L E, Einarson TR, The Universidad Nacional de Colombia Pharmacoeconomics Group. Pharma- coeconomics of antidepressants in moderate-to-severe depressivedisorder in Colombia. Rev Panam Salud Publica. 2008;24(4):2339. 55. Christine M. Thomas, MSc Stephen Morris , PhD Cost of depression among adults in England in 2000 The British Journal of Psychiatry (2003) 183: 514-519 56. Patrizia Berto , Daniele D'Ilario , Pierfrancesco Ruffo , Roberto Di Virgilio , Fortunato Rizzo , Depression : cost – of -illness studies in the international literature , a review , The Journal of Mental Health Policy and Economics Volume 3, Issue 1, 2000. Pages: 3-10 Докторска дисертација 153 Ненад М Биорац 57. Jerry L Halverson, MD ; Chief Editor : David Bienenfeld, MD , Depressi- on .emedicine. medscape.com /article/ 286759-clinical,23 May 2012 58. Gupta SK, Basic Principles of Clinical Research and Methodology, Institute of Clinical Research India, New Delhi 2007. 59. Sarah Byford , David J Torgerson , James Raftery , Economic Note Cost of illness studies, BMJ 2000;320:1335 60. Terapijske smernice za lecenje depresije , Nacionalni Vodic , Ministarstvo zdravlja Republike Srbije 2004. 61. Ivana Ilić, Ivona Milić i Mirjana AranĊelović, PROCENA KVALITETA ŢIVOTA - SADAŠNJI PRISTUPI, Acta Medica Medianae 2010, Vol.49(4) 62. Prof. dr Dušica Leĉić – Toševski I sar . NACIONALNI VODIĈ DOBRE PRAKSE ZA LEĈENJE DEPRESIJE,RS,2011.god. 63. Erţbet Aĉ-Nikolić, Sonja Ĉanković, Nataša Dragnić, Ivana Radić,I spitivanje validnosti i pouzdanosti WHOQOL - BREF upitnika za populaciju starih u Vojvodini;UDC 316.728-053.9(497.113) Докторска дисертација 154 9. ПРИЛОГ 9.1 Упитници процене клиничког одговора на лечење Докторска дисертација 155 Ненад М Биорац Докторска дисертација 156 PI Name:_______________ Rater's Name:______________ PI Initialis: Rater's Initials: Докторска дисертација 157 Ненад М Биорац 1..DEPRESIVNO RASPOLOŢENJE(tuga,beznaĊe,bezpomoćnost, Bezvrednost) 1 Nije peisutno 2 Takva osećanja se izraţavaju samo kad se postavljaju pitanja 3 Takva osećanja se verbalno izraţavaju spontano 4 Ne ispoljava verbalno osećanja,tj.ispoljava ih kroz izraz lica, Drţanje,glas i plaĉljivost 4 Pacijent ispoljava spontano gotovo samo to stanje,kroz verbalnu 2. OSEĆANJE KRIVICE 0 Nije prisutno 1 Samobrebacivanje,oseća da je izneverio druge 2 Ideje o krivici ili razmišljanje o grhovima ili greškama iz prošlosti 3 Sadašnja bolest je kazna.Sumanutost krivice 4 Ĉuje optuţujuće ili izdajniĉke glasove i/ili doţivljava zastrašujuće Vizuelne halucinacije 3.SUICID 0 Nije prisutno 1 Oseća da nije vredno ţiveti 2 Ţelja da je mrtav ili obuzetost mišlju o svojoj smrti 3 Suicidalne ideje ili suicidalni gestovi 4 Pokušaj samoubistva(oceniti ozbiljne pokušaje sa 4) 4.INSOMNIJA (rana) 0 Nema problema s uspavljivanjem 1 Ţali se da ima povremeno problema s uspavljivanjem(npr.treba mu Više od pola sata) 2 Ţali se da svake noći ima problema s uspavljivanjem 5.INSOMNIJA (srednja) 0 Nema teškoća 1 Pacijent se ţali da ima nemiran san u toku noći 2 Budi se u toku noći-svako dizanje iz kreveta se ocenjuje sa 2 (osim ako to radi zbog mokrenja) 6.INSOMNIJA (kasna) 0 Nema teškoća 1 Rano buĊenje ali se ponovo vraća u krevet 2 Ne moţe ponovo da zaspi ako ustane iz kreveta 7.RAD I AKTIVNOSTI 0 Nema teškoća 1 Misli i oseća da je umoran,slab ili nesposoban za bilo kakv rad Aktivnost ili hobi 2 Gubitak interesovanja za rad,aktivnost ili hobi- bilo da je pacijent Direktno o tome izvestio ili indirektno kroz odsutnost,neodluĉnost Ili oklevanje(oseća da mora da se prisili na rad ili aktivnost) 3 Smanjeno vreme provedeno u aktivnostima ili smanjenje Produktivnosti.U bolnici ocenite sa 3 ako pacijent ne provede Barem tri sata dnevno u raznim aktivnostima(posao u bolnici Hobi),ne ukljuĉujući rad u odeljenju 4 Prestao da radi zbog sadašnje bolesti.U bolnici ocenite sa 4 ako Pacijent nije angaţovan u bilo kakvim aktivnostima osim na Odeljenju,ili pak ih ne moţe izvršiti bez pomoći. 8.RETARDIRANOST-(usporenost mišljenja i govora,poremećaj Koncentracije,sniţena motorna aktivnost) 1 Normalan govor i razmišljanje 2 Blaga usporenost za vreme intervjua 3 Oĉigledna usporenost za vreme intervjua 9.UZNEMIRENOST 1 Nije prisutna 2 Nemir 2 „Igranje“ sa rukama,kosom itd. 3 Šeta,ne moţe mirno da sedi 4 Krši ruke ,grize nokte,vuĉe kosu,grize usne 10.ANKSIOZNOST-PSIHIĈKA 0 Nema teškoća 1 Subjektivna napetost i razdraţljivost 2 Zabrinutost za beznaĉajne stvari 3 Uplašenost izraţena na licu ili kroz govor 4 Strahovi vidljivi bez ikakvih pitanja 11.ANKSIOZNOST TELESNA (fiziološki korelati anksioznosti kao:Gastroinestinalni:suva usta,gasovi,slabo varenje,dijarea,grĉevi,podrigivanje, Kardiovaskularni:palpitacije,glavobolje Respiratorni:hiperventilacije,uzdisanje/ Uĉestalost mokrenja/Znojenje 0 Nije prisutno 1 Slabo izraţena 2 Srednje izraţena 3 Jako izraţena 4 Onesposobljavajuća 12.TELESNI SIMPTOMI(gastroinestinalni) 0 Nisu prisutni 1 Gubitak apetita ali ishrana bez primoravanja Oseća punoću u stomaku 2 Teško jede ako ga osoblje na to ne primori Traţi ili treba mu davati laksative ili lekove Za probavu ili za smanjivanje gastrointestin. Tegoba 13.TELESNI SIMPTOMI (opšti) 0 Nisu prisutni 1 Teţina u ekstremitetima,kiĉme ili glave Bolovi u kostima,glavobolje ili bolovi Mišića 14.GENITALNI SIMPTOMI(npr.simptomi Poput:gubitka libida,poremećaja Menstrualnog ciklusa) 0 Nisu prisutni 1 Slabo izraţena 2 Jako izraţena 15.HIPOHONDRIJA 0 Nije prisutna 1 Zabrinutost za sebe(za svoje telo) 2 Zabrinutost za svoje zdravlje 3 Ĉeste ţalbe na tegobe,traţi pomoć itd. 4 Hipohondrijske sumanutosti 16.GUBITAK TELESNE TEŢINE 0 Nema gubitka 1 Moguć gubitak teţine vezan za sadašnju Bolest 2 Oĉigledan gubitak teţine(prema pacijentu) 17.UVID U BOLEST 0 Priznaje da je depresivan i bolestan 1 Priznaje da je bolestan,ali to pripisuje lošoj Ishrani,klimi 2 Potpuno negira svoju bolest Ham-D Total Score: Докторска дисертација 158 9.2 Упитници квалитет живота пацијената са депресијом Upitnik o zdravlju (Serbian version) Докторска дисертација 159 Ненад М Биорац Molimo Vas da obeleţavanjem jedne kockice u svakoj od donjih grupa izaberete izjavu koja najbolje opisuje Vaše zdravstveno stanje danas. Pokretljivost Nemam problema sa kretanjem  Imam nekih problema pri kretanju  Vezan sam za postelju  Briga o sebi Nemam problema sa brigom o sebi  Imam nekih problema pri pranju i oblaĉenju  Nisam u stanju da se sam operem ili obuĉem  Uobičajene aktivnosti (npr. posao, učenje, kućni poslovi, porodične ili slobodne aktivnosti) Nemam problema sa obavljanjem svojih uobiĉajenih aktivnosti  Imam nekih problema u obavljanju svojih uobiĉajenih aktivnosti  Nisam u stanju da obavljam svoje uobiĉajene aktivnosti  Bol/Nelagodnost Ne osećam bol ili nelagodnost  Osećam umeren bol ili nelagodnost  Osećam krajnji bol ili nelagodnost  Briga/Potištenost Nisam briţan(a) ili potišten(a)  Umereno sam briţan(a) ili potišten(a)  Krajnje sam briţan(a) ili potišten(a)  Докторска дисертација 160 Da bismo pomogli ljudima da iskaţu koliko je dobro ili loše njihovo zdravstveno stanje, nacrtali smo skalu (koja liĉi na termometar) na kojoj je najbolje stanje koje se moţe zamisliti oznaĉeno sa 100 a najgore stanje koje se moţe zamisliti oznaĉeno sa 0. Ţeleli bismo da nam na skali pokaţete koliko je Vaše zdravstveno stanje danas dobro ili loše, po Vašem mišljenju. Molimo Vas da to uĉinite povlaĉenjem crte od donje crne kockice u kojoj piše “Vaše zdravstveno stanje danas” do bilo koje taĉke na skali koja najbolje opisuje koliko je Vaše zdravstveno stanje danas dobro ili loše. Докторска дисертација 161 Ненад М Биорац Докторска дисертација 162 UPITNIK O KVALITETU UŽIVANJA I ZADOVOLJSTVA U ŽIVOTU – SKRAĆENA VERZIJA, srpski jezik Ovaj upitnik je napravljen da bi pomogao u proceni stepena uţivanja i zadovoljstva koje ste osetili tokom proteklih 7 dana. Pol: 1 - Muški, 2 - Ţenski Starost: ___ ___ Posao 1 – Da 2 – Ne UKUPAN NIVO ZADOVOLJSTVA Ako uzmete sve u obzir, koliko ste tokom proteklih 7 dana bili zadovoljni svojim/svojom… Veoma nezadovoljan Nezadovoljan Ni zadovoljan ni nezadovoljan Zadovoljan Veoma zadovoljan ... fiziĉkim zdravljem? 1 2 3 4 5 ... raspoloţenjem? 1 2 3 4 5 ... poslom? 1 2 3 4 5 ... kućnim aktivnostima? 1 2 3 4 5 ... društvenim odnosima? 1 2 3 4 5 ... porodiĉnim odnosima? 1 2 3 4 5 ... aktivnostima u slobodno vreme? 1 2 3 4 5 ... sposobnošću da obavljate svakodnevne obaveze? 1 2 3 4 5 ... seksualnim nagonom, ţeljom i/ili upraţnjavanjem seksualnih aktivnosti?* 1 2 3 4 5 ... finansijskom situacijom? 1 2 3 4 5 ... naĉinom ţivota/stambenom situacijom?* 1 2 3 4 5 ... sposobnošću da se krećete a da ne osećate vrtoglavicu, nesigurnost ili da ste skloni padu?* 1 2 3 4 5 .. svojim vidom u smislu mogućnosti da se bavite poslom ili hobijima?* 1 2 3 4 5 ... ukupnim osećajem blagostanja? 1 2 3 4 5 ... lekovima? (Ukoliko ne uzimate lekove, ovde obeleţite i ostavite mesto za odgovor prazno) 1 2 3 4 5 Kako biste ocenili vaše ukupno zadovoljstvo ţivotom tokom proteklih 7 dana? 1 2 3 4 5 * Ukoliko ste bili veoma nezadovoljni , nezadovoljni ili ni zadovoljni ni nezadovoljni kod ovih pitanja molimo da PODVUĈETE faktor koji je povezan sa nedostatkom zadovoljstva. Докторска дисертација 163 Ненад М Биорац 9.3 Нежелјена дејства лекова Број случаја ________ Да ли сте приметили код себе неко од следећих нежељених дејстава антидепресивних лекова : НЕЖЕЉЕНО ДЕЈСТВО ЛЕКА Упишите знак ако сте приметили код себе Сува уста Затвор Отежано мокрење Убрзан рад срца Замућење вида Заношење и губитак равнотеже приликом наглог устајања из лежећег у стојећи положај Пораст крвног притиска Пораст телесне температуре Појава грчева мишића или целог тела Поспаност Пораст телесне тежине (гојење) Мучнина Појава дуготрајне и болне ерекције (мушкарци) Тешкоће са доживаљавањем оргазма Одложена ејакулација Ослабљена полна жеља Пораст агресивности Размишљање о томе како да наудите себи Појачано знојење Појава жутице Умор – осећај малаксалости Дрхтање руку Слабљење апетита Појава копривњаче на кожи Пролив Главобоља Нагло побољшање расположења Погоршање функције јетре Остале неуобичајене промене или осећаји који временски коинцидирају са употребом лека Докторска дисертација 164 9.4 Одобренје етичког комитета Докторска дисертација 165 Ненад М Биорац ИНФОРМИСАНИ ПРИСТАНАК ОСОБЕ ЗА УЧЕШЋЕ У СТУДИЈИ Поштовани, Докторска дисертација 166 Молимо вас да дозволите психометријско тестирање у циљу испитивања успешности и трошкова лечења поремећаја расположења у болничким условима. Поступак је безбедан, а биће изузетно користан за развој терапијских Протокола у лечењу пацијената оболелих од депресије. Подаци добијени мерењима биће искоришћени у научне сврхе. ПРИСТАЈЕМ ДА МИ СЕ ОБАВЕ ПСИХОМЕТРИЈСКА ИСПИТИВА И НА МОЈИМ РЕЗУЛТАТИМА УРАДЕ ФАРМАКОЕКОНОМСКЕ АНАЛИЗЕ. Број случаја : ______________ Потпис пацијента : ________________________ Потпи сведока : ___________________________ ГРУПА: ___________ ПРИЈАВНИ ФОРМУЛАР Број случаја Докторска дисертација 167 Ненад М Биорац Име / Презиме Година рођења Примарна Дијагноза (МКБ 10 код) Придружено душевно обољење Придружено телесно обољење Број болничких лечења / погоршања Број амбулантних посета / контрола Основни лек за депресију Име лека Дозни режим Помоћни лек – 1 Помоћни лек – 2 Помоћни лек – 3 Помоћни лек – 4 Резултати тестирања Нулта недеља Трећа недеља Осма недеља Четрнаеста недеља Докторска дисертација 168 Хамилтон скала BDI скала QLESQ скала EQ-5D скала Укупни трошкови лечења (по хоспитализацији) Пријем - 1 Пријем - 2 Пријем - 3 Пријем - 4 9.5 Кључна документацијска информатика УНИВЕРЗИТЕТ У КРАГУЈЕВЦУ МЕДИЦИНСКИ ФАКУЛТЕТ КЉУЧНА ДОКУМЕНТАЦИЈСКА ИНФОРМАТИКА Редни број Идентификациони број - ИБР Тип документације - ТД Монографска публикација Тип записа Текстуални штампани материјал Врста рада - ВР Докторска дисертација Докторска дисертација 169 Ненад М Биорац Аутор - АУ Ненад М Биорац Ментор - МН Доц.др Михајло Б Јаковљевић Наслов рада Испитивање квалитета живота и трошкова лечења пацијената оболелих од депресије Језик публикације - ЈП Српски (ћирилица) Језик извода - ЈИ Српски / Енглески Земља публиковања - ЗП Србија Уже географско подручје - УГП Шумадија Година - ГО 2013.год Издавач - ИЗ Ауторски репринт Место и адреса - МС 34000 Крагујевац Светозара Марковића 69 Физички опис рада - ФО Научна област - НО Медицина Научна дисциплина - ДИ Клиничка и експериментална фармакологија Предметна одредница / кључне речи ПО („depression treatment“, „quality of life“, „cost of illness“, „pharmacoeconomics“) УДК Чува се - ЧУ У библиотеци Факултета Медицинских наука Универзитета у Крагујевцу,Србија Докторска дисертација 170 Важна напомена - ВН Извод - ИД Датум прихватања теме од стране НН већа 28.11.2012.год. Датум одбране Чланови комисије – КО 1. Проф. др Горан Михајловић, редовни професор Факултета медицинских наука Универзитета у Крагујевцу за ужу научну област Психијатрија, председник 2. Проф. др Александра Дицков, ванредни професор Медицинског факултета Универзитета у Новом Саду за ужу научну област Психијатрија, члан 3. Доц. др Наташа Ђорђевић, доцент Факултета медицинских наука Универзитета у Крагујевцу за ужу научну област Фармакологија и токсикологија, члан Докторска дисертација 171 Ненад М Биорац 9.6 Key Words Documentation UNIVERSITY OF KRAGUJEVAC , FACULTY OF MEDICINE KEY WORDS DOCUMENTATION Accesion Number – ANO Identification number - INO Document type - DT Monographic publication Type of record – TR Textual material , printed Contens code - CC Ph.D. Thesis Author - AU Nenad Biorac Menthor - MN Assistant Professor Mihajlo B.Jakovljević Title Quality of life and cost of treatment of patients with depression Докторска дисертација 172 Language of text - LT Serbian Language of abstract - LA Serbian / English Country of publication - CP Serbia Locality of publication - LP Shumadia municipality Publication year - PY 2013. Publication place - PP 34 000 Kragujevac Svetozara Markovica 69 Physical description Scietific field Medicine SF Scientific discipline Clinical and experimental pharmacology Subjest / Key words – SKW („depression treatment“, „quality of life“, „cost of illness“, „pharmacoeconomics“) UDC Holding data – HD Library of Faculty of Medicine , University of Kragujevac, Serbia Note – N Abstract Accepted by the Scientific Board on 28.11.2012. Defended on Докторска дисертација 173 Ненад М Биорац Thesis defend Board members 1. Goran Mihajlović, Professor, Faculty of Medical Science,University of Kragujevac PROFESSORS Psychiatry,President 2. Aleksandra Dickov, Associate Professor of Medicine at the University of Novi Sad PROFESSORS Psychiatry,member 3. Nataša ĐorĊević, Assistant professor of the Faculty of Medical Science,University of Kragujevac PROFESSORS Pharmacology and Toxicology, member. Докторска дисертација 174 9.7 Биографија аутора Др Ненад Биорац рођен је 18.03 1978.године у Свилајнцу. Медицински факултет јеуписао у Крагујевцу 1997 . године, а дипломирао у Београду 2005. године. Докторске академске студије на смеру Клиничка и експериме- нтална фармакологија уписао је на Медицинском факултету у Крагујевцу 2005. године . Од децембра 2007 . године ради као лекар опште праксе у служби опште медицине Дома здравља Свилајнац, амбуланта Седларе. Од 2005. године је члан Српског лекарског друштва, лиценциран од стране Лекарске коморе Србије почев од 01.01 2009. године. Служи се енглеским језиком и познаје рад на рачунару. Докторска дисертација 175 Ненад М Биорац 9.8 Author's Curriculum Vitae Nenad Biorac M.D. was born on 18.03 1978. In Svilajnac, Serbia. Admission to The Faculty of Medical Sciences University of Kragujevac happened on 1997. The second half of his undergraduate studies of medicine he continued at The School of Medicine University of Belgrade where finally graduates on 2005. Candidate was admitted to the Doctoral postgraduate studies (Ph.D. curriculum) at The Faculty of Medical Sciences University of Kragujevac in the field of Clinical and Experimental Pharmacology on 2005. Since december 2007 he is a general practitioner employed at Primary Care Facility Svilajnac, with his post held at Sedlare. Since 2005 his membership in Serbian Chamber of Physicians began while being officially licenced for providing medical services from 01.01 2009. Candidate has an English language colloquial knowledge and practicing skill in Microsoft Office commercial software package. Докторска дисертација 176 Докторска дисертација 177 Ненад М Биорац Докторска дисертација 178 Докторска дисертација 179 Ненад М Биорац Докторска дисертација 180 Докторска дисертација 181 Ненад М Биорац Докторска дисертација 182