УНИВЕРЗИТЕТ У КРАГУЈЕВЦУ ПРИРОДНО-МАТЕМАТИЧКИ ФАКУЛТЕТ Ненад Јанковић ЕКСПЕРИМЕНТАЛНО И ТЕОРИЈСКО ИСПИТИВАЊЕ МЕХАНИЗМА НАСТАЈАЊА ФЕНИЛСЕЛЕНО-ЕТАРА ИЗ НЕКИХ ТЕРПЕНСКИХ АЛКОХОЛА Докторска дисертација Крагујевац, 2015 I Аутор Име и презиме: Ненад Јанковић Датум и место рођења: 31. 10. 1985. године, Крагујевац Садашње запослење: Природно-математички факултет, Крагујевац II Докторска дисертација Наслов: Експериментално и теоријско испитивање механизма настајања фенилселено-етара из неких терпенских алкохола Број страница: 176 (134 нумерисане + 42 ненумерисане) Број слика: 15, Број схема: 73; Број табела: 18; Број графика: 25 Број библиографских јединица: 168 Установа и место где је рад израђен: Природно-математички факултет, Крагујевац Научна област (УДK): Органска хемија (547) Ментор: др Зорица Бугарчић III Оцена и одбрана Датум пријаве теме: 14.01.2015. године (одлука IV-01-4/7) Комисија за оцену подобности теме и кандидата: 1. Др Зорица Бугарчић, ментор, редовни професор, ПМФ, Крагујевац, Ужа научна област: Органска хемија 2. Др Светлана Марковић, редовни професор, ПМФ, Крагујевац, Ужа научна област: Физичка хемија 3. Др Јасмина Димитрић Марковић, редовни професор, Факултет за физичку хемију, Београд, Ужа научна област: Физичка хемија -спектрохемија 4. Др Марина Рвовић, научни сарадник, ПМФ, Крагујевац, Ужа научна област: Хемија Број одлуке и датум прихватања докторске дисертације: Комисија за оцену и одбрану докторске дисертације: 1. Др Зорица Бугарчић, ментор, редовни професор, ПМФ, Крагујевац, Ужа научна област: Органска хемија 2. Др Светлана Марковић, редовни професор, ПМФ, Крагујевац, Ужа научна област: Физичка хемија 3. Др Снежана Ђорђевић, доцент, Медицински факултет Војномедицинске академије, Универзитет одбране, Београд Ужа научна област: Медицинска хемија 4. Др Марина Рвовић, научни сарадник, ПМФ, Крагујевац, Ужа научна област: Хемија Датум одбране докторске дисертације: Када човек изабере да крене неким путем, једно је сигурно, да пут неће бити нимало лак. На том путу срећу се људи, који често пруже своју руку. Ови редови треба да укажу колико дивних људи сам срео на мом путу и колику им захвалност дугујем. За несебичну љубав и подршку велику захвалност дугујем породици. Кроз основно образовање упознао сам много фантастичних наставника од којих сам осим предвиђеног градива учио о животу, па бих овом приликом захвалио Бранку Говедарици, Радомиру Чоловићу, Вулету Маслак, Зорану и Јасмини Јевтић. Током студирања у Аранђеловцу упознао сам врсног педагога, Мирјану Себастијан, којој захваљујем на првим хемијским корацима. Неизмерно захваљујем, хемичару мр Звонимир Себастијану, који ми је дао идеју да упишем хемију на Природно-математичком факултету у Крагујевцу. Ова докторска дисертација урађена је на Институту за хемију Природно-математичког факултета Универзитета у Крагујевцу. Резултати ове докторске дисертације део су пројекта бр. ОИ 172011 (руководилац проф. др Живадин Бугарчић), који се финансира од стране Министарства просвете, науке и технолошког развоја Републике Србије, на чему се Министарству срдачно захваљујем. Неизмерно и од срца захваљујем проф. др Зорици Бугарчић, на менторству, на указаном поверењу, уложеном труду, несебичној подршци и помоћи током израде и писања докторске дисертације. Такође, за залагање, искрену помоћ и пренесено знање захваљујем проф. др Светлани Марковић. Захваљујем доц. др. Снежани Ђорђевић и др Марини Рвовић као члановима комисије за преглед, оцену и одбрану докторске дисертације на корисним саветима који су допринели да ова дисертација изгледа што боље и квалитетније. За пружену помоћ и подршку током израде експерименталног дела дисертације захваљујем др Вери Дивац. Такође, захваљујем се на колегијалношћу свим колегама и колегиницама из истраживачких група проф. др Живадина и Зорице Бугарчић. Породици Ђокић захваљујем на свим лепим тренуцима, на разумевању, поверењу и неизмерној подршци током свих ових година студирања. Захвалан сам што имам највећу срећу, сина Андреја, чији је осмех поништавао све проблеме током израде и писања докторске дисертације! Мојој супрузи Сањи на пруженој искреној љубави, несебичној подршци и разумевању, због које нисам никада одустао, захваљујем и посвећујем јој ову докторску дисертацију! Ненад Јанковић СУПРУЗИ САЊИ Садржај О П Ш Т И Д Е О Увод ................................................................................................................................................ 1 1.1. Интрамолекулске нуклеофилне супституције SN1 и SN2 типа ...................................... 2 1.2. Интрамолекулске адиције алкохола на епоксиде ........................................................... 6 1.3. Супституције са различитим кисеоничним нуклеофилима ........................................... 8 1.4. Синтеза тетрахидрофурана преко оксонијум јона ........................................................ 13 1.5. Тетрахидрофурани настали из γ-лактолa........................................................................18 1.6. Тетрахидрофурани настали из ацикличних прекурсора .............................................. 21 1.7. [3+2] Циклоадиције и реакције анелације ..................................................................... 22 1.7.1. [3+2] Циклоадиције карбонилних илида ................................................................. 23 1.7.2. [3+2] Анелације крутих система .............................................................................. 26 1.7.3. [3+2] Анелације алилсилана ..................................................................................... 27 1.8. Метал-катализоване адиције или реакције инсертације диазо једињења ................... 29 1.9. Адиције на коњугованим системима.............................................................................. 31 1.10. Оксидација алкена, диена и полиена ............................................................................ 33 1.11. Оксидативна циклизација незасићених алкохола ....................................................... 35 1.12. Хидроетерификација алкена ......................................................................................... 37 1.12.1. Хидроетерификације преко кисеониковог радикала ........................................... 37 1.12.2. Хидроетерификације преко карбокатјона ............................................................. 38 1.13. Халоетерификације, меркуриоетерификације и селеноетерификације алкена ........ 40 1.13.1. Реагенсом-контролисана хемо- и региоселективност .......................................... 40 1.13.2. Асиметричне селено- и халоетерификације.......................................................... 41 Н А Ш И Р А Д О В И Увод .............................................................................................................................................. 43 2.1. Региоселективна фенилселеноетерификација линалола, неролидола и α-терпинеола ................................................................................................................................................... 46 2.2. Кинетичка испитивања фенилселеноетерификације линалола и неролидола ........... 51 3.1. Квантно-хемијска испитивања фенилселеноетерификације линалола ....................... 57 4.1. Квантно-хемијска испитивања фенилселеноетерификације неролидола ................... 75 5.1. Преиспитивање фенилселеноетерификације линалола у присуству контра јона.......90 Е К С П Е Р И М Е Н Т А Л Н И Д Е О 6.1. Опште напомене ............................................................................................................... 95 6.2. Добијање цикличних етара из терпенских алкохола .................................................... 96 6.3. Спектроскопски подаци ................................................................................................... 97 6.4. Кинетичка мерења ............................................................................................................ 99 6.5. Кванто-хемијска рачунања ............................................................................................ 100 Закључак .................................................................................................................................... 102 Литература ................................................................................................................................. 104 Извод...........................................................................................................................................114 Summary......................................................................................................................................116 Биографија..................................................................................................................................118 П Р И Л О Г...............................................................................................................................120 Списак скраћеница TBS – t-бутил-диметилсилил група p-TsOH – p-толуенсулфонска киселина m-CPBA – m-хлорпербензоева киселина TIPS – триизопропилсилил група TBDPSCl – t-бутил-хлоро-дифенилсилан АD-mix-β – хидрохинидин-1,4-фталазинедил-диетар (mix = калијум-карбонат + калијум-ферицијанид + калијум-осмат дихидрат) TFA – трифлорсирћетна киселина TMS – триметилсилил група NMQPF6 – N-метхилхинолинијум-хексафлуорофосфат TMSOH – триметилсиланол Cy – циклохексил група TBSOTf – t-бутил-диметилсилил естар трифлуорометансулфонске киселине THF-TMU – тетрахидрофуран-1,1,3,3-тетраметилуреа Cp2TiCl2 – титаноцен-дихлорид DMAP – 4-диметиламинопиридин Bn – бензил група TES – триетилсилил група dppe – 1,2-bis(дифенилфосфино)етан dba – дибензилиденацетон CSA – камфорсулфонска киселина еq. – еквивалент TFA – трифлуороацетат АIBN – азо(bis)изобутиронитрил NIS – N-јодосукцинимид NPSP – N-(фенилселено)фталимид NCS – N-хлоросукцинимид BINOL – 1,1'-би-2-нафтол О П Ш Т И Д Е О 1 Увод Супституисани тетрахидрофурани налазе се као структурни фрагменти у широком спектру природних производа и других биолошки активних молекула. На пример, ацетогенини су велика породица природних производа који имају у својој структури тетрахидрофурански прстен.1 Тетрахидрофурани такође се могу наћи и у многим другим класама природних производа, укључујући лигнане,2 полиетарске јонофоре3 и макродиолиде.4 Наведене групе једињења показују веома широк спектар биолошких активности, укључујући антитуморско, антималаријско, антимикробно и антивирусно дејство. Због значаја ових молекула, значајан напор је усмерен ка развоју нових метода за синтезу тетрахидрофурана.5 Наиме, многo пажње посвећује се карактеризацији и тоталној синтези из природног материјала изолованих циклоетарских једињења. У структурама ових, често врло комплексних једињења заступљене су различите циклоетарске јединице, али најчешће оне које поседују петочлане и шесточлане прстенове. Због свог физиолошког дејства многе истраживачке групе истражују синтетичке путеве који воде до ових циклоетарских деривата. Сви путеви циклоетерификације заснивају се на интрамолекулском или интермолекулском затварању О-хетероцикличног прстена. Oве циклизационе реакције заснивају се на погодном одабиру супстрата и реагенса у циљу настајања нове С-О везе. За ову сврху до сада је пронађен и употребљен велики број реагенаса, а најважнији од њих биће описани у даљем тексту. 2 1.1. Интрамолекулске нуклеофилне супституције SN1 и SN2 типа Реакције нуклеофилне супституције играју веома важну улогу у синтезама тетрахидрофурана,5 чак се и користе у синтезама многих природних производа.4,6 Многи приступи синтезама које воде ка формирању цикличних етара заснивају се на интрамолекулским SN2 реакцијама између хидроксилне групе и угљениковог атома који носи одлазећу групу (на пример, хлорид или сулфонат). Међутим, Borhan је извршио експанзију прстена код 2,3-епокси-алкохола до тетрахидрофурана. Ову реакцију одликује двоструки SN2 процес у коме угљеник носи другу одлазећу групу која је постојала у првом SN2 кораку. Као што је приказано на Схеми 1.1. у реакцији једињења 1 са триметилсулфоксонијум-јодидом при базним реакционим условима долази до Payne-овог премештања уз настанак моносупституисаног епоксида. Новонастали интермедијер реагује са сулфоксонијум илидом и на тај начин настаје интермедијер 2, који подлеже SN2 затварању прстена да би настао хидрокситетрахидрофуран 3 у приносу од 55%.7 Схема 1.1. Добијање тетрахидрофурана преко Payne-овог премештања Као алтернативни приступ, неколико истраживачких група су усмерене ка развоју нуклеофилних супституционих реакција при којима настају нови стереоцентри. Овакав начин описао је Zhao и подразумева коришћење SN2' реакције за синтезу 2- 3 винилтетрахидрофурана која је праћена настанком новог стереоцентра на сваком формираном тетрахидорфуранском прстену.8,9 На пример, двострука циклизација једињења 4 дала је као главни изомер 5 у приносу од 88% (Схема 1.2.) са диастереомерним односом 13:1.10 Иако је порекло високе диастереоселективности нејасно, аутори претпостављају да водоничне везе између две хидроксилне групe, које настају након реакције 4 са HF, могу представљати значајан фактор који доприноси оваквој расподели изомера. Стереоселективност у овој реакцији веома зависи од геометрије алкена; на пример, уколико се узме (Е)-алкен, однос изомера 5 и 6 драстично се смањује (2:1). Схема 1.2. Добијање тетрахидрофурана из (Е)-алкена Други приступ у синтези тетрахидрофурана при коме настају два стереоцентра као и угљеник-угљеник везе подразумева нуклеофилну адицију γ-хлороалкил сулфона на алдехиде. На пример, у реакцији сулфона 7 са КОt-Bu која је праћена додавањем циметног алдехида настаје интермедијер калијум-алкоксида (8), који се циклизује у тетрахидрофуран 9 (Схема 1.3.).11 У принципу, прихватљиви приноси су добијени са ароматичним и незасићеним алдехидима, али у реакцијама са алифатичним алдехидима добијени су скромни приноси. Такође и γ-хлороалкил естри и нитрили служе као супстрати за ову реакцију, иако су приноси и диастереоселективност највиши када се употребе сулфонски деривати као супстрати. Трансформације енолата калаја из γ- хлороалкил кетона такође су описане у литератури.12 4 Схема 1.3. Добијање тетрахидрофурана из сулфона Циклоетерификације у којима настају нови стереоцентри се могу остварити и коришћењем SN1 реакција. 5 На пример, Panek је описао двостепену синтезу тетрахидрофурана из β-хидрокси-кротилсилана.13 Схема 1.4. Синтеза тетрахидрофурана из силана Као што је приказано на Схеми 1.4. из силана 10 може се добити циклопропански дериват 11 који у присуству p-TsOH даје тетрахидрофуран 12. Интересантно је да упркос лошијој диастереоселективности у фази циклопропановања (3:1), ипак, ова смеша изомера прелази у тетрахидрофуран 12 са значајном диастереомерном чистоћом (30:1). Овај резултат указује да се циклизација одиграва преко SN1 пута. На сличан начин, из силана 10 са m-CPBA преко интермедијерног епоксида настаје тетрахидрофуран 14 уприносу од 81%. Овакав начин синтезе је такође ефикасан за синтезу 2,3,4-трисупституисаних 5 тетрахидрофуранских деривата из супстрата који имају супституенте на хомоалилном положају. Схема 1.5. Триоли као супстрати за добијање тетрахидрофурана Warren је показао да циклизације 2,4,5-триола који садрже и тиофенил групу на положају С1, а које се одигравају у присуству p-TsOH могу се лако одиграти преко интермедијерног еписулфонијум јона. Овај корак у реакцији праћен је 5-exo/6-endo- циклизацијом.14 На пример, реакцијом триола 15 са p-TsOH добија се тетрахидрофуран 16 у одличном приносу (90%) и то као једини диастереоизомер (Схема 1.5.).14d Региоселективност ове трансформације је под термодинамичком контролом. Ове реакције су такође погодне за синтезу спироцикличних деривата. Gruttadauria15 и Thomas16 развили су методу за синтезу 2,5-cis-дисупституисаних тетрахидрофурана из хидроксиселенидних прекурсора као супстрата. Као катализатор ове реакције користи се HClO4. Схема 1.6. Употреба селенида као супстрата у реакцији добијања тетрахидрофуран-2-ил алкохола Полазни региоизомерни селениди 17 и 18 су добијени као смеша изомера преко отварања епоксидног прстена помоћу PhSeNa. Међутим, након третмана са HClO4 оба региоизомера су прешла у исти производ (19) у приносу од 58%. Ово је одличан принос 6 ако се узме у обзир да се у реакцији без присуства заштитне групе (TIPS) добија само 17% тетрахидрофуран-2-ил алкохола 20 (Схема 1.6.). Претпоставља се да се овај процес дешава преко селениранијум јона као интермедијера, који је аналоган еписулфонијумском интермедијеру (Схема1.5.). 1.2. Интрамолекулске адиције алкохола на епоксиде Синтеза тетрахидрофурана преко интрамолекулске адиције алкохола на епоксидни прстен први пут је описана 1978. године од стране Kishi-ја.17 Наведена хемијска трансформација нашла је примену у синтезама комплексних циклоетарских молекула.5 In situ грађење епоксида праћено је интрамолекулском циклизацијом која се може постићи коришћењем широког спектра епоксидационих метода укључујући: метал-катализоване епоксидације,18 биокатализоване епоксидације,19 и епоксидације које иду преко SN2 механизма из 1,2-диолних деривата.20 У каскадној реакцији, симетрични алкен који има два епоксидна прстена, подвргнут је дихидроксилацији, а затим циклизацији.21 Схема 1.7. Синтеза bis-тетрахидрофурана из епоксида 7 На пример, Hoye је синтетисао bis-тетрахидрофуран, чија се структура може наћи у многим ацетогенинима, који су изоловани из природних производа. Hoye је извео ову реакцију тако што је заштитио алкохолну групу са TBDPSCl, затим је извршио Sharpless-ову асиметричну дихидроксилацију једињења 21. На крају, додатком TFA постиже се двострука циклизација са 85% приноса производа 22 и то као јединог диастереоизомера (Схема 1.7.).21а Једно од кључних питања у коришћењу епоксидних електрофила за интрамолекулске циклоетерификације јесте контрола региохемије. У већини случајева exo-циклизације су фаворизоване у односу на endo- циклизационе путеве. Сматра се да ово фаворизовање exo-циклизације у овим трансформацијама потиче од знатног бољег и стерно повољнијег преклапања орбитала у прелазном стању.22 Схема 1.8. Синтеза тетрахидрофурана из епоксибутанола У свом раду Karikomi је развио поступак којим се повећава региоселективност за настанак производа 5-endo-циклизације у реакцијама 3,4-епоксибутанола.23 На пример, једињење 23 у присуству каталитичких количина MgI2 интрамолекулски се циклизује у дисупституисани тетрахидрофуран 25 у приносу од 84% и диастереомерним односом 85:15 (Схема 1.8.). Магнезијумове соли катализују трансформацију епоксида до халохидрина 24, који подлеже циклоетерификацији до 2,3-cis-дисупституисаног тетрахидрофурана уз благи губитак стереохемијске чистоће. Структурни фактори који контролишу регио- и стереоселективност у циклизационим реакцијама заштићених епокси диола испитао је Borhan.24 Као што је приказано на Схеми 1.9. супстрат 26 који носи C1-хидрокси групу прелази у производ 27 8 након третмана са BF3 . OEt2 и Ac2O, као резултат 5-exo-циклизације. Међутим, ова региоселективност се може обрнути употребом супстрата који на C1 положају носи тиофенил групу као супституент. Овим реакцијским путем настаје једињење 29 и оно представља производ 5-endo-циклизације (Схема 1.9.). Ова промена у селективности вероватно је последица сумпор-индукованог отварања епоксидног прстена, при којем настаје еписулфонијум јон (28), који затим подлеже стереоелектронски повољнијој 5- endo-циклизацији уз настанак једињења 29. Схема 1.9. 5-exo- и 5-endo-циклизација преко еписулфонијум јона до тетрахидрофурана 1.3. Супституције са различитим кисеоничним нуклеофилима Различите функционалне групе које садрже кисеонични нуклеофил су искоришћене у реакцијама формирања тетрахидрофурана. Тако, на пример, епоксиди су коришћени у нуклеофилним адицијама на већ постојећи епоксидни прстен у истом молекулу.6,25 Репрезентативна трансформација овог типа приказана је на Схеми 1.10. у којој bis- епоксид 30 у присуству BF3 . OEt2 даје 2,5-cis-дисупституисани тетрахидрофуран 31. 25b Floreancig је показао да се овај тип реакције може остварити фотолизом хомобензилиних етара.26 Као што је приказано у наставку, једињење 32 пролази кроз фотолитичко цепање 9 бензил групе у присуству NMQPF6 дајући тако епоксонијум јон 33. У овом јону присутан је епоксидни прстен који интрамолекулски реагује дајући тако јон 34, који се интрамолекулски премешта у јон 35. Овај јон након обраде даје bis-тетрахидрофуран 36 у приносу од 64% и то као једини стереоизомер (Схема 1.11.).27 Схема 1.10. Интрамолекулска циклизација штићених епоксида до тетрахидрофурана Схема 1.11. Добијање тетрахидрофурана фотолизом хомобензилинихетара Конверзија 1-јодометил-1,5-bis-епоксидa у супституисане тетрахидрофуране може се извршити преко стереоспецифичне елиминације/циклизације коју је описао Marshall. 10 Схема 1.12. Добијање тетрахидрофуранских диола из епоксида Као што је приказано на Схеми 1.12. 1-јодометил-1,5-bis-епоксид 37 са Zn у етанолу подлеже отварању прстена преко интермедијерног цинк-алкоксида, који преко 5- exo-циклизације гради једињење 38 у приносу од 94% са потпуним очувањем диастереоизомерне чистоће.28 Схема 1.13. Добијање тетрахидрофурана из ацетонида Ацетониди се такође могу користити као нуклеофили у синтезама тетрахидрофурана. Still је описао синтезу тетрахидрофурана, која се одиграва преко алкиловања атома кисеоника ацетонида.29 Parsons је приметио да у реакцији једињења 39 са триметилалуминијумом долази до отварања епоксидног прстена при чему са везаним ацетонидом настаје оксонијум јон 40, који прелази у тетрахидрофуран 41 (Схема 1.13.).30 Схема 1.14. Добијање тетрахидрофурана из ацетонида преко карбокатјона 11 Ацетониди се употребљавају као нуклеофили и у SN1 реакцијама 4-метоксифенил супституисаних алилних алкохола. На Схеми 1.14. приказана је реакција једињења 42 које у присуству камфорсулфонске киселине преко интермедијера 43 даје једињење у приносу од 95% са диастереомерним односом 99:1.31 Ове циклизационе реакције такође се могу изводити у присуству Lewis-ових киселина, мада употреба Brønsted-ових киселина даје знатно боље резултате. Формирање тетрахидрофуранског прстена преко интрамолекулског алкиловања етара игра кључну улогу у синтезама супституисаних тетрахидрофурана из α-диазо естара и β-бензилокси карбонилних једињења. Ова метода синтезе катализована је Lewis-овим киселинама и развијена је од стране Angle-а.32 Као што је приказано на Схеми 1.15. у реакцији алдехида 45 са етил-диазоацетатом и у присуству пола еквивалента SnCl2 настаје тетрахидрофуран 48 у приносу од 75% и са диастереомерним односом 10:1.32а Претпоставља се да се ова реакција одиграва преко нуклеофилне адиције диазо естра на алдехид, а која је праћена интрамолекулским алкиловањем добијеног етра 46 и накнадног дебензиловања оксонијум јона 47. Ове синтетичке трансформације такође су ефикасне са β-силилокси кетонима и епоксидима као супстратима.33 Такође, арилдиазометани и тозилдиазометани могу се користити уместо α-диазоестарске компоненте.34 Схема 1.15. Диазоестри у синтези тетрахидрофурана Синтеза тетрахидрофурана преко О-алкиловања енолата такође је описана. На пример, дианјони добијени из 1,3-дикарбонила могу да се конвертују у 2- 12 алкилидентетрахидрофуране након третмана са епибромохидринским једињењем или дихалоетаном.35,36 На Схеми 1.16. представљено је генерисање дианјона 49 од етил-ацетоацетата уз додавање епибромохидрина. Схема 1.16. Синтеза тетрахидрофурана преко С-алкиловања Као резултат C-алкиловања настаје енолат 50. Овај интермедијер у присуству LiClO4 има улогу иницијатора интрамолекулског О-алкиловања за синтезу тетрахидрофурана 51. Могућа је супституција на β-кетоестру, иако је диастереоселективност у овим реакцијама скромна (нпр.1-2:1).36а Кисело-катализована синтеза тетрахидрофурана преко алкиловања дикарбонилних диенолата са једноставним епоксидима такође је описана у литератури.37 Слична трансформација може се извести реакцијом 1,3-bis(триметилсилокси)-1,3- бутадиена 52 са епоксидима у присуству Lewis-ових киселина као катализатора.38 У реакцији једињења 52 са 1,2-епоксипропаном у присуству TiCl4 настаје (Е)-2- алкилидентетрахидрофуран 55.38 Претпоставка је да се ова реакција врши преко отварања епоксида помоћу енолсилана 52 да би настала интермедијерна со 53, које се циклизује до једињења 54. Елиминацијом TMSOH из једињења 54 настаје производ 55 у приносу од 70% (Схема 1.17.). Коришћењем 1,2-дисупституисаних епоксида или супституисаних енолсилана могу се синтетисати високосупституисани производи са умереном или чак одличном диастереоселективношћу. Ова реакција је комплементарна са сродним реакцијама литијум-диенолата 49. На пример, у реакцији једињења 52 са епибромохидрином у присуству TiCl4 добија се бромовани тетрахидрофуран 56 у приносу од 48%.38b 13 Схема 1.17. Добијање тетрахидрофурана из диена 1.4. Синтеза тетрахидрофурана преко оксонијум јона Велики број синтетичких приступа за стереоселективну синтезу тетрахидрофурана укључују настанак реактивних оксониjум јона као интермедијера који подлежу интрамолекулској интеракцији са двоструком везом алкена.39,40 Схема 1.18. Трифлати као катализатори у синтези тетрахидрофурана Loh је описао примену In(OTf)2 као катализатора у реакцији алкохола 57 и алдехида 58. У овој реакцији настаје тетрахидрофуран 60 преко оксонијум јона 59 уприносу од 77% са диастереоизомерним односом од 87:13 (Схема 1.18.).40а Ова стереоселективност приписује се псеудоекваторијалној оријентацији супституената у прелазном стању које 14 води до циклизације. Overman је развио сличну методу код које, такође, циклизација иде преко оксонијум јона.41 На пример, у реакцији једињења 61 са SnCl4 добија се тетрахидрофуран 64 у приносу од 98% са диастереоизомерним односом од 98:2 (Схема 1.19.).42 Ова трансформација је иницирана Prins-овом циклизацијом оксонијум јона 62 преко којег настаје карбенијум јон 63, који подлеже пинаколском премештању да би наградио производ 64. Ова реакција даје могућност за синтезу широког спектра 3-ацил- тетрахидрофуранских деривата. Схема 1.19. Тетрахидрофурани добијени пинколским премештањем Petasis је описао конверзију супституисаних 1,3-диоксолан-4-она до тетрахидрофуранских производа и то путем метиленовања, катализовано је Lewis-овим киселинама и праћено је премештањем.43 У реакцији диоксоланона 65 у две синтетичке фазе настаје као производ дисупституисани тетрахидрофуран 67 у приносу од 67% са скромном стереоселективношћу (Схема 1.20.). Схема 1.20. Диоксоланони као супстрати у синтези тетрахидрофурана Реакција се одвија преко интермедијерног оксонијум јона 66 и праћена је in situ редукцијом добијеног триалкилалуминијум-кетон комплекса. Виша диастереоселективност добија се у трансформацијама супстрата који имају супституенте суседне карбонилној групи. 15 Takano је развио методу за синтезу 2,3,4-трисупституисаних тетрахидрофурана од 4,5-дихидро-1,3-диоксепина 68, у којој се Lewis-ове киселине користе као катализатори.44 У овој реакцији се као катализатор у својству Lewis-ове киселине користи се (i-PrO)2TiCl4 помоћу којег настаје трисупституисани тетрахидрофуран 69 у приносу од 53% са диастереомерним односом 30:1 (Схема 1.21.). Уколико се употреби TBSOTf као катализатор добија се другачији диастереоизомер 70 у приносу од 85% и са диастереомерним односом 13:1 (Схема 1.21.).44а Схема 1.21. Диоксепини као супстрати у синтези тетрахидрофурана Алилсилани и алилстанани се често користе као нуклеофилна алкенска компонента у оксонијум-јонским адиционим реакцијама у којима настају тетрахидрофурански производи. На пример, алилсилани који у молекулу имају α-станилетарску групу могу се функционализовати у супституисане тетрахидрофуране оксидацијом.45 У реакцији (Z)- алилсилана 71 са Ce(NBu4)2(NO3)6 настаје оксонијум јон 72, који подлеже интрамолекулској реакцији у којој настаје као производ 2,3-cis-дисупституисани тетрахидрофуран 73 као једини диастереоизомер (Схема 1.22.). 16 Схема 1.22. Тетрахидрофурани добијени из (Z)-алилсилана Sarkar је развио алтернативну методу за синтезу интермедијера који су аналози интермедијеру 72. Ова метода укључује реакцију алдехида са 1-силилметил-алилсиланима 74. На пример, тетрахидрофуран 77 је синтетисан преко интермедијера 76 из алдехида 75 и алилсилана 74 у приносу од 68% и то као једини диастереоизомер (Схема 1.23.).46 Схема 1.23. Дисилани у синтези тетрахидрофурана Yamamoto је описао формирање 2-винил-3-хидрокситетрахидрофурана полазећи од γ-алкоксиалилстанана који имају алдехидну групу.47 На пример, BF3 . OEt2 катализована реакција једињења 78 даје 2,3-trans-дисупституисани тетрахидрофуран 81. Претпоставља се да реакција иде преко прелазног стања 79 у којем је Lewis-ова киселина (LA) оријентисана anti од алилметалног реагенса (79). Тетрахидрофуран 81 добија се у приносу од 95% са диастереомерним односом 90:10 (Схема 1.24.).47b 17 Насупрот томе, из интермедијера 78 добија се 2,3-cis-дисупституисани тетрахидрофуран 82 у приносу од 95% са диастереомерним односом 98:2 (Схема 1.24.). Схема 1.24. Добијање тетрахидрофурана при киселим и термалним условима Највероватније је да се ова реакција одиграва преко прелазног стања 80 које је слично cis-декалину. Овде се алдехид активира интрамолекулском координацијом са станил групом. Једна од варијанти оваквог приступа омогућава добијање 2-винил-3- аминотетрахидрофурана.48 Marsden 49 и Cossy50 су независно један од другог развили методологију за синтезу тетрахидрофурана помоћу реакције кондензације алдехида са супституисаним 1-окса-2- силациклохепт-4-еном. Схема 1.25. Синтеза тетрахидрофурана из оксасилациклохептена 18 У реакцији једињења оксасилациклохептена 83 са бензалдехидом у присуству BF3 . OEt2 као катализатора на -78°C добија се тетрахидрофуран 85 у приносу од 78% са диастереомерним односом 89:11 (Схема 1.25.). Претпоставља се да овај производ настаје из прелазног стања у коме је алдехид оријентисан псеудоекваторијално (84).49а Енантиоселективне варијанте ове реакције описане су заједно са другим бројним интересантим применама.51,52 1.5. Тетрахидрофурани настали из γ-лактола Адицијом нуклеофила попут Grignard-овог реагенса,53 органоцинковог реагенса54 и титаненолата55 на лактоле настају интермедијерни оксонијум јони (нпр.87). Ови интермедијери изведени из γ-лактолских деривата широко су примењивани у стереоселективним синтезама тетрахидрофурана.5c,56 На Схеми 1.26. приказан је репрезентативни пример у којем је ацетокситетрахидрофуран 86 преведен у тетрахидрофуран 88 у приносу од 72%, а диастереомерни однос је 75:25.53 Схема 1.26. Grignard-ова реакција у синтези тетрахидрофурана Многа истраживања су довела до развоја модела којим би се могао објаснити и предвидети стереохемијски исход нуклеофилне адиције на оксо-карбенијум јоне. Reiβig и сарадници развили су модел који предвиђа стереохемијски исход адиције алилсилана и силил-енолетара на супституисане γ-лактоле (Схема 1.27., 89-91).57,58 Занимљиво је да у низу трансформација укључујући адицију алилтриметилсилана на фенил-супституисане лактоле, конверзија 4-фенил лактолског супстрата 90 у 2,4-trans- 19 дисупституисани тетрахидрофуран 93 одвија се са највишом диастереоселективношћу (95:5) (Схема 1.27.). Схема 1.27. γ-лактоли као супстрати у синтези тетрахидрофурана Претпоставка је да главни производ настаје преко прелазног стања 96, у којем су 1,3-диаксијалне интеракције између нуклеофила и супституента на лактолском прстену минималне. У овом случају кинетичка селективност је употпуњена термодинамичким афинитетом за псеудоекваторијалну оријентацију супституента лактолског прстена (95>98). Слична анализа је коришћена да се објасни селективност у реакцијама лактола који имају супституенте на положају 3 и 5.57 Диастереоселективност у овим случајевима је ниска, а претпоставља се да разлог лежи у конкуренцији између кинетичке и термодинамичке контроле адиције. Woerpel је развио модел за нуклеофилну адицију на петочлане цикличне оксо- карбенијум јоне и на основу ког се може закључити да се адиција првенствено дешава са конкавне стране оксо-карбенијум јона 101 (Схема 1.28.).59 Ова склоност ка нуклеофилном нападу „изнутра“ потиче из стереоелектронских ефеката. На пример, ако се алиловање 20 деси преко закаснелог прелазног стања, унутрашњи напад даје стабилнију C2-нуклеофил везу, као и C3-H везу (102→103). Насупрот томе, напад са спољне стране ће довести до повећања енергетске баријере због енергетски неповољне интеракције између везе C2- нуклеофил и везе C3-Н (104→105).59а Схема 1.28. Оријентације нуклеофилне адиције на петочлане оксонијум јоне Величина супституента на С2 атому има велики утицај на диастереоселективност приликом адиције алилсилана на оксонијум јоне, који настају из 2,2,4-трисупституисаних лактола. На пример, у реакцији тетрахидрофурана 106 са алилтриметилсиланом у присуству SnBr4 настаје смеша изомера 107 и 108 у односу 95:5 (Схема 1.29.). Селективност је одређена величином C4-супституента уколико је C2-супституент мали. Међутим, уколико се у структури 106 аксијална алкил група замени водониковим атомом долази до драстичног смањења селективности, тј. тада је однос изомера 36:64. Претпоставља се да постојање 1,3-диалкил интеракција у прелазном стању у којој изопропил група спречава неповољни напад са конвексне стране за резултат има побољшану селективност.60 Схема 1.29. SnBr4 као катализатор у синтези тетрахидрофурана Woerpel је приметио да се реакције лактола који носе етарску групу на C4 положају завршавају са необичним стереохемијским исходом. На пример, у реакцији 21 алилтриметилсилана са тетрахидрофураном 109 који има на положају C4 бензилетарску групу као супституент настаје стереоизомер 110 у приносу од 94% са диастереомерним односом од 99:1 (110:111) (Схема 1.30.). Међутим, када се у полажај С3 уместо бензилетарске групе стави метил група долази до тотално обрнуте ситуације. Наиме, тада се добија принос од 93%, али са обрнутим диастереомерним односом и то 5:95.59с Схема 1.30. SnBr4 као катализатор у синтези тетрахидрофурана 1.6. Тетрахидрофурани настали из ацикличних прекурсора Иако се најчешће реакције за синтезе тетрахидрофурана одвијају преко нуклеофилне адиције на цикличне оксонијум јоне који настају из цикличних супстрата описано је и неколико веома занимљивих и корисних синтетичких трансформација које подразумевају употребу ацикличних супстрата из којих настају циклични оксонијум јони. На пример, у асиметричнној синтези 2,5-дисупституисаних тетрахидрофурана, врши се редукција лактола који је генерисан in situ из γ-хидроксикетона, а који има у свом молекулу хирални сулфоксид.61 Схема 1.31. Синтеза тетрахидрофурана из ацикличних кетона Као што је приказано на Схеми 1.31. ациклични кетон 112 прелази у 2,5-cis- дисупституисани тетрахидрофуран 113 у приносу од 71% са диастереомерним односом 22 86:14. 61а Стереоселективна синтеза супституисаних тетрахидрофурана може се вршити и преко [4+3] анелације између енол етара који су настали из β-кето естара и оксонијум јона који настају in situ из 1,4-дикарбонилних једињења.62 Схема 1.32. Синтеза бицикличних тетрахидрофурана На Схеми 1.32. приказана је реакција 1,4-дикарбонилног једињења 114 и диена 115, који у присуству каталитичких количина TMSOTf дају бициклични тетрахидрофуран 119 у приносу од 55% (Схема 1.32.).62а Ова реакција одвија се преко цикличног оксонијум јона (116), који пролази кроз међумолекулско „хватање“ од стране нуклеофилног диена, а све то с циљем да се награди интермедијер 117. У наредној фази настаје оксонијум јон 118 преко којег настаје бициклични тетрахидрофуран 119. 1.7. [3+2] Циклоадиције и реакције анелације Веома моћна метода за изградњу тетрахидрофуранских деривата подразумева коришћење [3+2] циклоадиције. У овим трансформацијама настају 2 или 3 везе, два стереоцентра и један прстен у једном синтетичком кораку. Много различитих метода је развијено при чему су коришћене различите дво- и трокомпонентне реакције у којима учествују: епоксиди, циклопропани, карбонилни илиди и алкени. 23 1.7.1. [3+2] Циклоадиције карбонилних илида Један занимљиви приступ синтези тетрахидрофурана преко [3+2] циклоадиције подразумева употребу родијумових соли као катализатора у реакцији диазо једињења са алдехидима и активираним алкенима.63 На Схеми 1.33. приказана је реакција β-нитро-4- хлоростирена са диметил-диазомалонатом и 4-метилбензалдехидом у којој настаје тетрахидрофуран 121 у приносу од 76% и то као једини диастереоизомер.63c Занимљива је трансформација која је катализована родијум-ацетатом и која се одвија преко интермедијерног карбонилног илида (нпр.120) који настаје из диазо једињења и алдехида. Овај илид подлеже даљој реакцији преко [3+2] диполарне циклоадиције са алкенима.64 Генерално, ове трансформације су ефикасне само са електрон-дефицитарним алкенима (нпр. β-нитро-4-хлорстирен). Схема 1.33. Родијумове соли као катализатори у синтези тетрахидрофурана Међутим, Jamison је употребио алдехиде који имају карбонилни кластер кобалта. Ова метода даје шири спектар реактивности у синтезама тетрахидрофурана. Као што је приказано на Схеми 1.34. купловањем алдехида 122, који је синтетисан из 2-октинала и Co2(CО)8, са диазо једињењем 123 и стиреном настаје тетрахидрофуран 124 у приносу од 46% са односом региоизомера од 82:18 и са диастереомерним односом 20:1 (Схема 1.34.). 63е 24 Схема 1.34. Родијумове соли као катализатори у синтези тетрахидрофурана са карбонилним кластером кобалта Интрамолекулско генерисање карбонилних илида из α-диазо кетона који имају карбонилне групе, а који затим подлежу интермолекулској [3+2] циклоадицији такође је описано у литератури.65 У реакцији α-диазо кетона 125 настаје тетрахидрофуран 127 у приносу од 77% након третмана са аленом у присуству Rh2(OAc)4 као катализатора. Ова реакција иде преко интермедијерног илида 126 (Схема 1.35.).65а Схема 1.35. Употреба алена у родијум-катализованој синтези тетрахидрофурана Padwa је развио методу за добијање тетрахидрофурана у којој се истовремено генерише и „хвата“ карбонилни илид.64 Схемом 1.36. објашњена је оваква методологија. Схема 1.36. Родијум-катализована синтеза тетрахидрофурана из диазо кетона Као што је приказано, α-диазо кетон 128 у присуству каталитичких количина Rh2(OAc)4 даје тетрахидрофуран 130 у приносу од 75%. Ова трансформација се одиграва преко интермедијерног илида 129.66 Ове реакције су изведене и помоћу хиралних 25 комплекса родијума,67 а могу се користити у синтезама низа занимљивих природних производа.64 Схема 1.37. SmI2 као катализатор у синтези тетрахидрофурана Алтернативни приступ за генерисање карбонилних илида којим се избегава употреба диазо једињења, а у којем у реакцији учествују bis(хлорометил)етар и SmI2 (настаје in situ из Sm и I2) или Mn/PbCl2 такође је описан у литератури. 68 На пример, у реакцији етра 131 са алкеном 132 настаје тетрахидрофурански дериват 134 у приносу од 92% и то као једини диастереоизмер (Схема 1.37.).68а Реакције супституисаних bis(хлорометил)етара такође дају одличне приносе, али је диастереоселективност знатно лошија него код већ поменутог примера. У трокомпонентној синтези тетрахидрофурана, карбонилни илиди генеришу се из α-јодо-силилетара (нпр.134) у присуству SmI2, а све се одиграва преко [3+2] циклоадиције.69 Ова метода веома је ефикасна са неактивним алкенским диполарофилима попут једињења 135, које са силилетром 134 даје тетрахидрофуран 136 у приносу од 65% и диастереомерним односом 95:5 (Схема 1.38.). Међутим, овај синтетички поступак ограничен је искључиво за добијање тетрахидрофурана који имају идентичне супституенте на положају C2 и C5. Механизам ове реакције није разјашњен.У сличној реакцији описано је коришћење каталитичког система Mn/PbCl2 уместо SmI2. 70 Схема 1.38. SmI2 као катализатор у синтези тетрахидрофурана из алкенских диполарофила 26 1.7.2. [3+2] Анелације крутих система Неколико интересантних [3+2] анелација за синтезу тетрахидрофурана укључују употребу крутих прстенова као супстрата. На пример, 2-винил епоксиди су употребљени као полазна једињења у паладијум-катализованој [3+2] анелацији са активираним алкенима71 или енолима насталих из малоната.72 На Схеми 1.39. приказана је реакција супституисаног епоксида 137 са једињењем 138 у присуству паладијумовог катализатора. У овој реакцији настаје тетрахидрофуран 139 у приносу од 66% и са диастереомерним односом 2:1. Схема 1.39. Паладијум-катализована синтеза тетрахидрофурана Епоксиди се такође користе у радикалским [3+2] анелацијама које су катализоване прелазним металима.73 На Схеми 1.40. приказан је пример овакве реакције. У реакцији једињења 140 са каталитичким системом Cp2TiCl2/Zn добија се бициклични производ 141 у приносу од 60% са диастереомерним односом 4:1.73а Схема 1.40. Добијање тетрахидрофурана радикалским путем Интермолекулске реакције алкена са епоксидима, а које се одвијају преко радикалских интермедијера такође су описане у литератури.74 Иако је 27 диастереоселективност у многим од ових реакција веома скромна, метода је веома атрактивна због разноликости произввода који се могу синтетисати. Схема 1.41. Трифлати калаја као катализатори у синтези тетрахидрофурана Циклопропани су такође коришћени у трокомпонентим синтезама у [3+2] анелационим реакцијама које дају тетрахидрофуранске производе.75 На пример, у реакцији циклопропанског деривата 142 са бензалдехидом у присуству Sn(OTf)2 као катализатора добија се тетрахидрофуран 143 у приносу од 97% са диастереомерним односом 20:1 (Схема 1.41.).75а Претпоставља се да ова реакција започиње отварањем циклопропанског прстена које је катализовано Lewis-овом киселином. Затим долази до реакције између новонасталог стабилног карбенијум јона са алдехидом. Ове трансформације су ограничене на активиране циклопропанске системе које имају арил групе као супституенте. 1.7.3. [3+2] Анелације алилсилана Реакције [3+2] анелације између алилсилана и алдехида или других карбонилних деривата првобитно су развијене 1991. године од стране Panek-а76 и доста се примењују за синтезе тетрахидрофурана.77 Схема 1.42. Синтеза тетрахидрофурана из функционализованих алилсилана и кетоестара 28 У свом раду Woerpel је извршио анелацију функционализованог алилсилана 144 са α-кетоестром 145 и на тај начин синтетисан је тетрахидрофуран 146 у приносу од 85% (Схема 1.42.).78 Roush је извео мултикомпонентну синтезу тетрахидрофурана која је заснована на [3+2] анелацији алилсилана.79 У овој методи два алдехида реагују са (Е)-γ- (диметилфенилсилил)-аллилборонатом 147. Прва фаза реакције обухвата реакцију естра 147 са хидроцинамил алдехидом, затим добијени алкохол после заштите хидроксилне групе даје етар 148 у приносу од 81%.79е У следећој фази реакције добијени етар реагује са α-бензилокси-ацеталдехидом у присуству BF3 . OЕt2 и тако настаје тетрахидрофуран 149 у приносу од 78% и диастереомерним односом 20:1 (Схема 1.43.). Кетони који имају α- карбонилну групу (нпр. 2,3-бутандион) такође се могу користи и то уместо алдехида у циљу обезбеђивања високосупституисаних производа.79е Међутим, и α,β-епоксиетри су такође коришћени као електрофилне компоненте у овим трансформацијама.80 Схема 1.43. Двостепена синтеза тетрахидрофурана из алилбороната У већини [3+2] анелација које су катализоване Lewis-овим киселинама алилсилани у реакцији са карбонилним једињењима граде интермедијерни карбокатјон. Међутим, у неколико случајева настали интермедијерни карбокатјон буде „ухваћен“ од стране другог нуклеофила. Схема 1.44. Синтеза тетрахидрофурана из кротилсилана 29 На пример, Angle је извео реакцију кротилсилана 151 са α-силилокси алдехидом 150 и тако је синтетисао тетрасупституисани тетрахидрофуран 152 у приносу од 68%, док је диастереомерни однос низак и износи 4:1 (Схема 1.44.).81 Сличне реакције укључују алдехиде који у молекулу имају ацетонидни део,82 и алилсилане као нуклеофиле који садрже силилетар као супституент.83 1.8. Метал-катализоване адиције или реакције инсертације диазо једињења Осим корисности [3+2] циклоадиционих реакција које су већ описане, карбеноиди прелазних метала који настају при метал-катализованом разлагању диазо једињења су такође важни у процесима стварања нових C-H веза у синтезама које дају тетрахидрофуранске производе. На пример, Taber је описао родијум-катализовану синтезу 2,3,5-трисупституисаних тетрахидрофурана из γ-алкокси-α-диазо естара.84 Као што је приказано на Схеми 1.45. у реакцији диазо једињења 153 у присутву каталитичких количина Rh2(OAc)4 добија се тетрахидрофуран 154 у приносу од 92% и са диастереомерним односом 3:1.84b Стереоселективност се може повећати уколико се група са електрон-привлачним особинама налази на месту инсертовања C-H везе. Ова методологија је примењена у тоталној синтези (–)-trans-цембранолида85 и хидриндена.86 Схема 1.45. Родијум-катализована реакција инсертације диазо једињења Познато је да карбеноиди прелазних метала који настају из α-диазокарбонила реагују са етрима уз пратеће формирање оксонијум илида који су корисни интермедијери у синтезама тетрахидрофурана. Приликом [2,3]-сигматропног премештања оксонијум илида (нпр. 157) добијају се тетрахидрофуран-3-они.87,88 Асиметричне варијанте ове методе такође су развијене.89 На примеру приказаном на Схеми 1.46. естар 156 са каталитичким количинама комплекса Cu(MeCN)4PF6 и хиралног диимина као лиганда даје 30 тетрахидрофуран-3-он 158 у приносу од 62% и скромним енантиомерним вишком који износи 57%.89а Схема 1.46. Комплекс бакра као катализатор у синтези тетрахидрофурана Оксонијум илиди генерисани преко интермолекулских бакар-катализованих реакција α-диазоестара са оксетаном подлежу експанзији прстена, а као последица тога настаје тетрахидрофурански производ. Схема 1.47. Бакар-катализована синтеза тетрахидрофурана из оксетана Раније студије у овој области спровели су Nozaki и Noyori, који су показали да се 2- фенилоксетан конвертује у 2-карбометокси-3-фенилтетрахидрофуран након третмана са метил-диазоацетатом у присуству бакра као катализатора.90 Такође, објављена је и примена неколико врло селективних хиралних катализатора који врше експанзију великог броја оксетана у добром приносу са великом диастереоселективношћу и енантиоселективношћу.91 На пример, у реакцији једињења 161 са диазоестром 160 у присуству соли бакра као катализатора и хиралног лиганда 163 добијен је тетрахидрофуран 162 у приносу од 31 74% са диастереомерним односом од 95:5 и 98% енантиомерног вишка (Схема 1.47.).91с Иако је добијена висока селективност, ова трансформација је ограничена на оксетане који имају супституенте који стабилизују катјон. 1.9. Адиције на коњугованим системима Развијено је неколико различитих стереоселективних метода за синтезу тетрахидрофурана, које укључују коњуговану адицију алилних- или пропаргилних- алкохола на Мајклове акцепторе.92,145а Нитроалкени се често употребљавају као акцепторска компонента у овим реакцијама.93-96 Схема 1.48. Синтеза тетрахидрофурана из пропаргил-алкохола и нитроалкена На пример, у реакцији нитроалкена 164 са пропаргилним алкохолом 165 настаје тетрахидрофуран 166 у квантитативном приносу и то као смеша Е/Z изомера (Схема 1.48.). 94b Схема 1.49. Синтеза тетрахидрофурана преко окси-Мајклове адиције Такође је описана и двострука Мајклова адиција γ-хидроксиенона у синтези тетрахидрофурана.97 Duclere је урадио синтезу тетрахидрофурана преко окси-Мајклове адиције пропаргил-алкохола на нитроалкене. Овај процес није стереоспецифичан, али је 32 диастереоселективан.94а,98 На пример, једињење 167 у реакцији са (Е)-2-нитро-2-бутеном даје тетрахидофуран 168 у приносу од 68% (Схема 1.49.).98 Алкилиден малонати такође се могу користити као Мајклови акцептори у реакцијама које су катализоване паладијумовим99,100 или цинковим101 комплексима. На пример, Balme је запазио да паладијум-катализована реакција пропаргил алкохола 170 са алкилиден дериватима малоната 169 генерише 3-метилен-тетрахидрофуран 171 са приносом од 92%, али са оскудном диастереоселективношћу (Схема 1.50.).99а Схема 1.50. Алкилиден малонати као Мајклови акцептори у синтези тетрахидрофурана Balme је такође описао трокомпонентну синтезу високо супституисаних тетрахидрофурана из алкилиден малоната, алилних алкохола и арил-халогенида.102 Као што је приказано, реакцијом алкилиден малоната 169 са јодобензеном и алил-алкохолом 172 у присуству КH и каталитичке количине Pd(dppe)2, добија се тетрахидрофуран 173 у приносу од 60% (Схема 1.51.). Такође су описане и трансформације које укључују примарне и секундарне пропаргил-алкохоле и у оба случаја добијају се тетрахидрофурани са скромном диастереоселективношћу.102b Сличну методу која укључује употребу алил- хлорида уместо арил-бромида публиковао је Lu.103 Схема 1.51. Pd(dppe)2 као катализатор у синтези тетрахидрофурана Yamamoto је извео паладијум-катализовану реакцију алилних алкохола који имају карбонат на положају С-4 са алкилиден малонатним дериватима и тако је синтетисао супституисане 3-винилтетрахидрофуранске деривате у добром приносу са умереном 33 стереоконтролом.104 Као што је приказано на Схеми 1.52. алилни алкохол 174 у реакцији са једињењем 175 у присуству Pd(dppe)2 као катализатора обезбеђује тетрахидрофуран 176 у приносу од 72%. Употребом катализатора који носе хиралне фосфинске лиганаде добијају се 3- винилтетрахидрофурани са 92% енантиомерног вишка. Схема 1.52. Pd(dba)3/dppe као катализатор у синтези тетрахидрофурана 1.10. Оксидација алкена, диена и полиена Метода оксидативне циклизације 1,5-диена којом се добијају хидроксиловани тетрахидрофурани првобитно је објављена пре 50 година105 и интензивно је коришћена у синтези сложених молекула.3,5a,с,106 Многе од ових метода имају ограничену употребу јер захтевају стехиометријске количине оксиданаса попут KMnO4 или OsО4. Схема 1.53. Синтеза тетрахидрофурана из симетричних диена Међутим, велики напори су усмерени ка развоју каталитичких модификација ових реакција.107 На пример, једну од модификованих процедура предложио је Donohoe који је 34 извршио конверзију једињења 177 до тетрахидрофурана 178 у приносу од 84% и то помоћу каталитичких количина ОsО4 (Схема 1.53.). 107а Многе раније студије оксидативне циклизације диена биле су фокусиране на трансформације у којима долази до настанка једног хетероцикличног прстена. Међутим, у многим радовима приказана је стереоселективна синтеза bis-,tris- и политетрахидрофурана из полиена.108 На пример, RuO4-катализована оксидација сквалена 179 даје пентатетрахидрофуран 180 у приносу од 50% (Схема 1.54.).108а У овој импресивној трансформацији настаје 12 нових веза и 10 стереоцентара у једном синтетичком кораку. Оксидативном циклизацијом 1,4-диена добијају се 2,3,5-трисупституисани тетрахидрофурани у скромним приносима и са скромном региоселективношћу.109 Схема 1.54. Синтеза политетрахидрофурана из сквалена Оксидативне циклизације γ-хидроксиалкена и полиена такође се користе у синтези тетрахидрофурана.5а,с На пример, McDоnald је описао Re-катализовану оксидативну циклизацију хидрокси алкена 181 у којој настаје тетрахидрофуран 182 у приносу од 84% и то као једини диастереоизомер (Схема 1.55.).110 Још неки оксиданси су коришћени за оксидативно затварање тетрахидрофуранских прстенова, као на пример: Ti,111 Cr,110b,112 35 Тl,113 и V114 који, осим што су коришћени за ове трансформације, коришћени су и за електрохемијске оксидације у енолетре.115 Схема 1.55. Ренијум-катализована синтеза тетрахидрофурана Оксидативна циклизација циклохексен-диола 183 постигнута је коришћењем другачије стратегије за оксидативну циклизацију. Као што је приказано у наставку, коришћењем модификованог поступка Schreiber-ове озонолизе116 долази до ефикасне конверзије диола 183 до бицикличног једињења 184 у приносу од 75% и са диастереомерним односом 4:1 (Схема 1.56.).117 Схема 1.56. Синтеза бицикличних тетрахидрофурана преко озонолизе диола 1.11. Оксидативна циклизација незасићених алкохола Паладијум-катализована оксидативна циклизација незасићених алкохола до 2- винилтетрахидрофуранских деривата првобитно је описана од стране Hosokaw-е 1976. године.118 Као што је приказано, алкенол 185 у присуству каталитичких количина Pd(OAc)2 и у присуству стехиометријске количине Cu(OAc)2 у атмосфери кисеоника даје тетрахидрофуран 187 у скромном приносу (40%), али са одличном 36 диастереоселективношћу (Схема 1.57.). Претпоставња се да ова реакција иде преко интермедијера 186. Овај интермедијер подвргава се β-хидридној елиминацији и тако настаје тетрахидрофуран 187. Стехиометријска количина бакра као адитива служи да изврши реоксидацију Рd(0) до каталитички активне врсте, тј. до Pd(II). Историјски гледано, оксипаладовање је корак који се по претпоставци одиграва преко anti-адиције. Међутим, најскорија истраживања механизма указују да је такође прихватљиво syn- оксипаладовање.119 Схема 1.57. Двоструко катализована синтеза тетрахидрофурана Неке студије у овој области усмерене су на развој катализатора и услова реакције који не захтевају коришћење бакра. Овим се олакшава обрада и смањује се количина нежељених производа. Схема 1.58. Синтеза тетрахидрофурана из алкенола Један приступ је био да се искористи молекулски кисеоник у диметил-сулфоксиду као растварачу за Pd(0)-Pd(II) оксидацију.120 Овакви услови су примењени за трансформацију алкенола 188 до етра 189 у приносу од 90% и са диастереоселективним односом од 20:1 (Схема 1.58.).120b Као алтернативу, Stolz је развио оксидативну циклизацију γ-хидроксиалкена, која користи каталитички систем Pd(TFA)2/пиридин у присуству атмосферског кисеоника, док употреба диметил-сулфоксида као растварача није потребна.119а,b Реакцијом са Схеме 1.58. добијени су различити спироциклични или бициклични тетрахидрофурански производи у 37 приносима од 60-93%.119 На Схеми 1.59. приказан је један пример ове реакције у којој се врши циклизација алкохола 190 до тетрахидрофурана 191 у приносу од 60%.119b Велики број истраживачких група је такође укључен у развој сродних енантиоселективних метода оксидативне циклизације, које пружају могућност за синтезу бензофуранских једињења.119b, 121 Схема1.59. Pd(TFA)2/пиридин као каталитички систем у синтези тетрахидрофурана 1.12. Хидроетерификација алкена 1.12.1. Хидроетерификације преко кисеониковог радикала Хидроетерификације алкена које се одигравају преко кисеоникових радикала су корисне методе за формирање тетрахидрофуранских једињења. Радикали кисеоника обично се генеришу путем хомолизе слабих кисеоник-хетероатом веза. Настали радикали подлежу веома брзо 5-exo-циклизацији дајући тетрахидрофуранске производе.122 Схема 1.60. Фотолитичка синтеза тетрахидрофурана 38 На пример, као што је приказано на Схеми 1.60. конверзија N-алкоксипиперидин- тиона 192 до тетрахидрофурана 193, одвија се у приносу од 69% и са умереном диастереоселективношћу (69:31).123 Ова методологија је проширена на синтезу 1'-бромо- и 1'-јодотетрахидрофурана.124 У реакцији фотолизе једињења 194 у присуству C4F9I настаје тетрахидрофуран 195 у приносу од 80%, док диастереомерни однос износи 71:29 (Схема 60). Супституисани тетрахидрофурани такође се могу формирати 5-exo-циклизацијом алкокси радикала.125 На пример, третманом једињења 196 са Bu3SnH и AIBN добија се производ 199 у приносу од 64%, а диастереомерни однос износи 3,3:1 (Схема 1.61.). Ова трансформација се одвија преко винил радикала 197, у ком долази до интрамолекулске апстракције водоника из алкохолне групе уз настанак 198. Овај радикал пролази кроз 5- exo-циклизацију и тако настаје тетрахидрофурански производ 199. Схема 1.61. Синтеза тетрахидрофурана преко винил радикала 1.12.2. Хидроетерификације преко карбокатјона Веома важна реакција за добијање тетрахидрофурана из алкена је реакција интрамолекулске адиције ОH групе. Међутим, ове трансформације су често ограничене, јер захтевају киселине као катализаторе. Алтернативни начин развијен је од стране Hosomi-ја који укључује Brønsted-ове или Lewis-ове киселине за циклизацију γ- 39 хидроксивинилсилана.126 Репрезентативни пример ове реакције је реакција силана 200 који у присуству TiCl4 даје 2,5-trans-дисупституисани тетрахидрофуран 203 у приносу од 89% и са диастереомерним односом од 9:1 (Схема 1.62.).127 Схема 1.62. TiCl4 као катализатор у синтези тетрахидрофурана из силана Претпоставља се да ова реакција иде преко протонованог интермедијера 201. Затим долази до интермолекулског протоновања двоструке везе приликом којег настаје интермедијер 202. Изотопским обележавањем са деутеријумом доказано је да се адиција одиграва са syn-селективношћу, а ове реакције су такође ефикасне за синтезу 2,5-trans-, 2,4-cis- и 2,3-trans-дисупституисаних тетрахидрофурана од (Z)-винил силана као супстрата.127 Реакције анелације (Z)-силил-bis-хомоалилних алкохола користе се за стереоселективне синтезе тетрахидрофурана и катализоване су Brønsted-овим киселинама.128 Схема 1.63. Селективна синтеза тетрахидрофурана катализована са p-TsOH На пример, у реакцији једињења 204 са каталитичком количином p-TsOH настаје тетрахидрофуран 205 у приносу од 77% и то као једини диастереоизомер (Схема 1.63.).128а Силил група има двоструку улогу у овим реакцијама, јер служи за стабилизацију карбокатјона преко σ-π коњугације, а такође олакшава селективни нукелофилни напад на карбокатјон, а као последица тога настаје један дистереоизомер. 40 1.13. Халоетерификације, меркуриоетерификације и селеноетерификације алкена Реакције халоетерификације, меркуриоетерификације и селеноетерификације најчешће су употребљаване у синтезама тетрахидрофурана, као и у синтезама природних производа. На пример, кључни корак у синтези рубреанолида који су предложили Fujioka и Kita укључује двоструку јодоетерификацију ацетала 206 из ког настаје бициклични тетрахидрофуран 207 приносу од 80% са диастереомерним односом од 3,5:1 (Схема 1.64.). 129 Даљом функционализацијом производа 207 добијен је природни производ 208. Ове трансформације нашле су веома велику примену у синтетичкој хемији.5,130,131 Схема 1.64. Синтеза рубреанолида из ацетала 1.13.1. Реагенсом-контролисана хемо- и региоселективност Неколико студија било је фокусирано на питање хемоселективности или региоселективности у електрофилним реакцијама етерификације супстрата који садрже више нуклеофилних група.132,133 Од значаја је поменути електрофилну циклоетерификацију коју је предложио Castillon. Наиме, електрофилна циклоетерификација деривата 4-пентен-1,2,3-триола 209 може се извршити било 5-exo или 5-endo начином уз одговарајући избор електрофилног реагенса и заштитне групе за примарну алкохолну групу.133 Као што је приказано испод (Схема 1.65.), циклизација 5-exo типа фаворизује се са супстратом код којег је примарна алкохолна група слободна (незаштићена) (217а) при 41 јодоетерификационим и селеноетерификационим условима дајући тако тертахидрофуран 212 и 213. Схема 1.65. 5-exo- и 5-endo- циклизација алкенола при различитим реакционим условима Код реакције циклизације када је заштићена примарна алкохолна група у супстрату 209 јодоетерификација иде преко 5-exo циклизационог пута да би се добио производ 211, док је производ 5-endo циклизационог пута 210 добијен је селеноетерификацијом. Селективност при endo- и exo-циклизацији проучавани су и на молекулском нивоу.134 1.13.2. Асиметричне селено- и халоетерификације Знатан напор је посвећен развоју енантиоселективних селено- и халоетерификационих реакција.135 Велики број различитих нерацемских селенских реагенаса су синтетисани, а њихова хиралност проистиче из: деривата фероцена,136 C2- симетричних ароматичних група,137 хиралних бензилетара или тиоетара138 и камфора као субјединица.139 Реагенси који су базирани на хиралној аминској компоненти такође добро утичу на асиметричност селеноетерификација са високом енантиоселективношћу.140 На пример, у реакцији алкенола 214 са хиралним арилселенил- хексафлуорофосфатом који је добијен реакцијом диселенида 215 са Br2 и AgPF6, даје тетрахидрофуран 216 у приносу од 86% и са 98% диастереомерног вишка (Схема 1.66.). 140b 42 Схема 1.66. Синтеза тетрахидрофурана са селеном у бочном низу Иако су синтетисани многи реагенси чија је улога да доведу до асиметричне селеноетерификације, асиметричне јодоетерификације су прилично ретке. Kang је описао енантиоселективну синтезу тетрахидрофурана путем јодоетерификације која је изведена у присуству хиралног Co(III)-сален комплекса као катализатора (218) или хиралног BINOL- дериватизованог титанијумског катализатора.141 На пример, Co(III)-катализована јодоетерификација (Z)-4-пентенолских деривата (217), даје тетрахидрофуранске производе 219 у приносу од 83-94% са 64-90% енантиомерног вишка (Схема 167.).141а Слични приноси и енантиоселективност добијени су у асиметричним меркуриоциклизацијама, које су катализоване хиралним Hg(II)-bis-оксазолинским комплексом.142 Схема 1.67. Хирални Co(III)-сален комплекс као катализатор у синтези тетрахидрофурана Н А Ш И Р А Д О В И 43 Увод Циклофункционализација алкенола са селенским реагенсима позната је као фенилселеноетерификација. Ова реакција је нашла примену у разним гранама хемије, а нарочито се користи у тоталним синтезама.143-151 Нагли развој хемије органоселенских једињења приписује се особинама ових једињења које испуњавају захтеве модерних органских синтеза. Многи реагенси органоселенског типа су се показали као јако добри за регио- и стереоселективне реакције у органској синтези. Једна, од многих добрих особина органоселенских реагенаса је могућност коришћења под благим експeрименталним условима, што је од круцијалног значаја за стабилност супстрата и производа у реакцијама незасићених и функционално комплексних молекула, нарочито на пољу природних производа. Ови умерени услови омогућавају кинетичку и термодинамичку контролу реакције, а то води добијању једног, од могућа два региоизомера, и то у великом вишку, па је ово један од разлога коришћења органоселенских реагенаса при изради ове дисертације. Фенилселено-група је најчешће коришћена група за увођење електрофилног селена у различитo функционализоване органске молекуле. Најчешће су коришћени фенилселенил-халогениди, који су комерцијално доступни или се могу синтетисаати из дифенил-диселенида. Реакције олефина са електрофилним органоселенским реагенсима у присуству спољашњег нуклеофила су стереоспецифичне anti-адиције које укључују формирање интермедијерног селенонијум-катјона. Међутим, када је нуклеофил саставни део незасићеног супстрата процес постаје интрамолекулски и долази до циклизације. Уколико је олефински систем несиметричан термодинамички је фаворизована Марковниковљева оријентација. На Схеми 2.1. приказани су потенцијални реакциони путеви у зависности од релативног положаја нуклеофила и олефинског система у полазном супстрату. Супстрат 1 представља алкенол који фенилселеноетерификацијом даје тетрахидрофурански фенилселено-етар и то само ако је двострука веза супституисана. Алкенол 4 у зависности од супституције двоструке везе фенилселеноетерификацијом може дати тетрахидрофурански 5 и тетрахидропирански фенилселено-етар 6. 44 Фенилселеноетерификацијом алкенола 7 настаје тетрахидропирански фенилселено-етaр 8, док оксепански фенилселено-етар 9 не настаје. Интрамолекулска циклизација, започиње нападом реагенса на олефински систем алкенола 1, 4 и 7 при чему настаје селенонијум- катјон (у ранијој литератури назван еписеленуран). У следећој фази долази до интрамолекулског нуклеофилног напада и уз елиминацију протона теоријски могу настати циклични фенилселено-етри (2, 3, 5, 6, 8 и 9). Схема 2.1. Потенцијални фенилселено циклизациони путеви Δ3-, Δ4- и Δ5-алкенола Правилним избором супстрата и органоселенског реагенса ипак је могуће синтетисати седмочлане и вишечлане хетероцикличне деривате.152 Могуће је добити и оптички активне циклизационе производе и то употребом органоселенских реагенаса R*SeX код којих R* група поседује хирални центар.153,154 Лако уклањањање фенилселено- групе применом редукционих реагенаса још више фаворизује употребу органоселенских реагенаса у синтезама цикличних етара. Хидрогенолиза C-Se везе веома се лако врши при благим реакционим условима на собној температури у тетрахидрофурану помоћу Raney-Ni у високом приносу од 94%. Може се употребити као редукциони реагенс и три-n-бутил-калајхидрид који уклања фенилселено- групу у присуству каталитичких количина азо-bis-изобутиронитрила у толуену на 110oC у високом приносу од 98%. Ова метода је нарочито погодна у случајевима када су у молекулу присутне и друге функционалне групе које се могу лако редуковати. 45 Реакцији фенилселеноетерификације подлежу примарни, секундарни и терцијарни алкохоли. Слободно се може рећи да је интрамолекулска фенилселеноетерификација једна од најважнијих метода за синтезу кисеоничних хетероцикличних једињења који су присутни као конституенти многих биолошки важних једињења. Да би се успешно извршила фенилселеноетерификација потребан је повољан положај олефинског система и хидроксилне групе у молекулу, при чему се најчешће добијају хетероциклични производи тетрахидрофуранског и/или тетрахидропиранског типа. Интрамолекулска циклизација је главна реакција код примарних и секундарних алкенола, док терцијарни алкеноли, под истим реакционим условима циклизују у веома малим приносима када се као реагенс користи PhSeCl.155 Током претходних година вршена су испитивања фенилселеноетерификације различито супституисаних алкенола у присуству одређених катализатора који могу имати утицај како на приносе, тако и на регио- и стереоселективност ових реакција.156 Од посебног значаја су резултати добијени испитивањем утицаја пиридина на приносе и ток фенилиселеноетерификације. Употреба еквимоларних количина пиридина утиче на повећање приноса цикличних етара до готово квантитативних, а кинетичка мерења потврђују његову каталитичку улогу.157 Предмет ове дисертације је испитивање механизма фенилселеноетерификације неких терпенских алкохола у присуству адитива (Lewis-ових база и киселина). Претпостављени механизам ове реакције потврђен је експерименталним и теоријским методама. Први део рада обухвата реакције циклизације одабраних терпенских алкохола са PhSeX (X = Cl, Br) и настајање фенилселено-етара. У циљу побољшања приноса и стерео- и региоселективности реакције су извођене у присуству неких Lewis-ових база (Et3N, Py, Qui и Bipy) и киселина (SnCl2 и CoCl2) као адитива. У другом делу овог рада испитативан је утицај примењених адитива на брзину реакције фенилселеноетерификације кинетичким методама на основу чега су добијени подаци о механизму ових реакција а тај механизам је у трећем делу потврђен и на молекулском нивоу помоћу теоријских модела: B3LYP/6-311+G(d,p) и М062Х/6- 311+G(d,p). 46 2.1. Региоселективна фенилселеноетерификација линалола, неролидола и α-терпинеола Као супстрати коришћени су терпенски алкохоли: линалол (3,7-диметилокта-1,6- диен-3-ол), неролидол (3,7,11-триметил-1,6,10-додекатриен-3-ол) и α-терпинеол (2-(4-метил-1-циклохекс-3-енил)пропан-2-ол). Урађена је серија реакција наведених терпенских алкохола са фенилселенил-хлоридом и фенилселенил-бромидом. Линалол, неролидол и α-терпинеол представљају ∆4-алкеноле који теоретски 5-exo-trig процесом могу да формирају цикличне етре тетрахидрофуранског типа, a 6-endo-trig процесом цикличне етре тетрахидропиранског типа (Схема 2.1.). Важно је истаћи чињеницу да се добијени производи могу даље функционализовати пошто у бочном делу молекула имају као фрагмент двоструку везу. Осим реакције циклизације може доћи и до споредне реакције адиције реагенса на двоструку везу алкенола, а добро је познато да су органоселенска једињења одлични извори електрофилних честица. Да би сузбили нежељну реакцију адиције у реакциону смешу су додавани различити адитиви. У ову сврху коришћене су неке Lewis-ове базе и Lewis-ове киселине. Од важности је било и да се испита њихов утицај на принос и однос цикличних етара. Схема 2.2. Циклизација линалола, неролидола и α-терпинеола са PhSeCl и PhSeBr у присуству адитива (Lewis-ове базе и киселине) 47 Додавањем еквимоларних количина Lewis-ових база (Схема 2.2.): триетиламина (Et3N), пиридина (Py), хинолина (Qui) и бипиридина (Bipy) и Lewis-ових киселина (SnCl2и CoCl2) у реакциону смешу долази до повећања приноса цикличних етара уз драстично смањење конкурентне реакције адиције. У Табели 2.1. приказани су приноси (у %) и релативна расподела добијених хетероцикличних производа (1а-3а и 1b-3b) циклизације линалола (1), неролидола (2) и α- терпинеола (3). Са а означени су тетрахидрофурански, а са 1b тетрахидропирански производи. Табела 2.1. Фенилселеноетерификација линалола са PhSeCl у присуству еквимоларних количина Lewis-ових база (Et3N, Py, Qui, Bipy) и киселина (SnCl2, CoCl2) производи Приноси и однос цикличних производа а:b у % Et3N Py Qui Bipy SnCl2 CoCl2 1а, 1b 100(81:19) 93(93:7) 96(97:3) 94(96:4) 86(94:6) 75(95:5) 2а, 2b 100(100:0) 100(100:0) 99(100:0) 98(94:6) 100(100:0) 100(100:0) 3a, 3b 100(0:100) 99(0:100) 100(0:100) 100(0:100) 100(0:100) 91(0:100) На основу резултата добијених у реакцијама серије алкенола (Табела 2.1. и Табела 2.2.) примећује се да су у свим случајевима бољи приноси када се користи фенилселенил- хлорид као реагенс. Такође, запажа се значајна региоселективност у свим реакцијама, мада и овде треба истаћи да је знатно боља региоселективност остварена када се као реагенс користи фенилселенил-хлорид. Принос производа циклизације линалола са PhSeCl без адитива је 37%, однос цикличних производа је 86:14 у корист тетрахидрофурана, а са PhSeBr као реагенсом не долази до циклизације. Неролидол и α-терпинеол не дају циклизационе производе без присуства адитива. Из приказаних резултата (Табеле 2.1. и 2.2.) закључује се да у 48 реакцијама линалола са PhSeCl и PhSeBr присуство адитива (Lewis-ове киселине и базе) има пресудну улогу на повећање приноса. Табела 2.2. Фенилселеноетерификација линалола са PhSeBr у присуству еквимоларних количина Lewis-ових база(Et3N, Py, Qui, Bipy) и киселина (SnCl2, CoCl2) производи Приноси и однос цикличних производа а:b у % Et3N Py Qui Bipy SnCl2 CoCl2 1а, 1b 67(94:6) 87(100:0) 81(63:37) 96(95:5) 92(96:4) 72(95:5) 2а, 2b 98(100:0) 100(100:0) 100(97:3) 99(92:8) 100(100:0) 100(100:0) 3a, 3b 100(0:100) 100(0:100) 95(0:100) 100(0:100) 100(0:100) 100(0:100) Ранија истраживања у области органоселенске хемије јасно показују да је PhSeCl ефикаснији реагенс од PhSeBr, јер је бромид бољи нуклеофилни конкурент кисеонику него хлорид. Међутим, додатком адитива, разлика у реактивности ова два фенилселенил- халогенида у ефикасности циклизације се драстично смањује што се види на основу приноса из Табела 2.1. и 2.2. када су коришћени нпр. Bipy, SnCl2 и CoCl2. У великом броју реакција α-терпинеола у квантитативном приносу добијен је производ 3b и све изведене реакције и са PhSeClи са PhSeBr су региоспецифичне и региоселективне (Табеле 2.1. и 2.2.). Међутим, када се у реакцији α-терпинеола са PhSeCl употреби CoCl2 као адитив, добија се производ 3b у високом приносу (91%), али не и квантитативном. Када се у истој реакцији употреби пиридин као адитив, принос производа 3b постаје скоро квантитативан (99%). Када се употреби хинолин као адитив принос производа 3b такође није квантитативан за реакцију α-терпинеола са PhSeBr и износи 95%. Улога коришћених Lewis-ових киселина као адитива се заснива на уклањању халогенидних јона (хлорид и бромид) из реагенса PhSeCl и PhSeBr везујући их у со, повећавајући тако електрофилност PhSe+ катјона из чега проистиче повећање приноса цикличних производа. На овај начин се утицај споредне реакције адиције на двоструку везу своди на минимум. Lewis-ове базе граде водоничну везу са Н атомом из хидрокси 49 групе терпенских алкохола чиме се повећава нуклеофилност кисеоника што поново има за последицу повећање приноса цикличних производа у реакцијама фенилселеноетерификације. Након изоловања и идентификације производа интересантно је било испитати стереоселективност у добијеним тетрахидрофуранским производима 1а и 2а. Посматрајући положаје супституената на тетрахидрофуранском прстену у положају 2 и 5 оба тетрахидрофурана (1а и 2а) могу имати своје cis и trans изомере. У овом случају изомери се посматрају на основу положаја супституената по приоритету у односу на тетрахидрофурански прстен. У сврху одређивања односа изомера за наведене тетрахидрофуране коришћена је инструментална техника гасне хроматографије у комбинацији са масеном спектрометријом. У Табелама 2.3. и 2.4. приказани су резултати процентуалне заступљености cis и trans изомера у укупном приносу тетрахидрофурана 1а и 2а за употребљене реагенсе PhSeCl и PhSeBr као и за све употребљене адитиве. Када је употребљен PhSeCl као реагенс за циклизацију линалола до региоизомера 1а стереоселективност је генерално лоша за скоро све употребљене адитиве. Опажа се да је једино у случају реакције у којој је употребљен триетиламин као адитив добијена значајнија селективност која се огледа у 48% вишка trans изомера. Табела 2.3. Однос cis и trans изомера у производима 1а и 2a (у %) при циклизацији са PhSeCl производи Et3N Py Qui Bipy SnCl2 CoCl2 1а 26:74 51:49 39:61 52:48 36:64 60:40 2а 80:20 65:35 73:27 88:12 70:30 88:12 Што се тиче стереоселективности у реакцијама које дају региоизомер 2а при употреби PhSeCl као реагенса резултати за све коришћене адитиве иду у корист cis изомера. Највећа селективност остварена је при употреби бипиридина и CoCl2 као адитива и износи 76% вишка cis изомера за оба адитива (Табела 2.3.). Важно је поменути и вишак од 60% у корист cis изомера када је коришћен триетиламин као адитив. Из приложених 50 резултата (Табела 2.3.) за оба региоизомера (1а и 2а) при употреби PhSeCl као реагенса може се извести закључак да знатно боља селективност за сваки употребљени адитив највероватније проистиче услед присуства волуминозне групе код неролидола на двострукој вези. У Табели 2.4. приказани су резултати остварени у реакцијама линалола и неролидола са PhSeBr и примењеним адитивима. Најбоља селективност у реакцијама линалола и PhSeCl је добијена када је као адитив коришћен триетиламин (48% вишка trans изомера производа 1а), међутим у реакцији линалола са PhSeBr где је такође употребљен као адитив селективност је знатно лошија. Добијено је 28% вишка trans изомера производа 1а. Занимљиво је рећи да је у реакцији линалола са PhSeBr у којој је употребљен хинолин као адитив добијена блага селективност која се огледа у 22% вишка cis изомера, што је обрнуто у односу на резултат добијен у истој реакцији само кад је употребљен PhSeCl као реагенс (Табела 2.3., 22% вишка trans изомера). У реакцији линалола са PhSeBr у којој је употребљен CoCl2 као адитив постигнута је највећа селективност која се огледа у 74% вишка trans изомера тетрахидрофурана 1а. За исту реакцију само са PhSeCl као реагенсом селективност је знатно лошија, али је обрнута, тј. добија се у вишку cis изомер тетрахидрофурана 1а (Табела 2.3.). У реакцијама између неролидола и PhSeBr без обзира на употребљени адитив добија се вишак cis изомера 2а. Највећа селективност постигнута је у реакцији у којој је коришћен пиридин као адитив у којој је добијено 70% вишка cis изомера. Нешто мањи вишак cis изомера (62%) добијен је при употреби CoCl2 као катализатора. Табела 2.4. Однос cis и trans изомера у производима 1а и 2a (у %) при циклизацији са PhSeBr производи Et3N Py Qui Bipy SnCl2 CoCl2 1а 36:64 59:41 61:39 54:46 40:60 13:87 2а 77:23 85:15 68:32 71:29 78:22 81:19 51 Због веома занимиљивих резултата који су добијени употребом адитива у реакцијама терпенских алкохола са реагенсима PhSeCl и PhSeBr сматрали смо да би било од значаја испитати утицај адитива (Lewis-ових база) на брзину реакције циклизације. Урађена су кинетичка мерења базно-катализоване фенилселеноетерификације линалола и неролидола. 2.2. Кинетичка испитивања фенилселеноетерификације линалола и неролидола Кинетика и механизам реакција фенилселенил-хлорида и бромида са терцијарним алкенолима линалолом и неролидолом у тетрахидрофурану као растварачу проучавани су као реакције pseudo-првог реда у присуству базних катализатора (алифатични: пиперидин и триетиламин; ароматични: пиридин и хинолин) на 288K помоћу UV-Vis спектрофотометрије. Кинетика фенилселеноциклизације је праћена мерењем промене апсорбанце А, на претходно одређеној таласној дужини λ, као функције времена t. Радна таласна дужина за циклизациони процес је одређена у односу на слепу пробу у апсорпционом опсегу између 200 и 600 nm. Константа брзине реакције pseudo-првог реда, kobs., одређује се графички из зависности ln(A∞-At) од времена t. Веза између ових параметара дата је једначином 1: At= A0 + (A0- A∞)exp(-kobs.t) (1) где A0 представља апсорбанцу раствора на почетку реакције (t=0); At-апсорбанца у времену t; A∞-апсорбанца после „бесконачно“ дуго времена. Зависност константа брзине реакције pseudo-првог реда, kobs., од концентрације алкохола може се приказати једначином 2: kobs.= k1 + k2 [алкенол] (2) где је k2-константа брзине директне реакције (циклизација), а k1-константа брзине паралелне реакције (адиција реагенса на двоструку везу). Константе брзина (k1 и k2) се 52 одређују директно са графика зависности kobs.од концентрације линалола, где нагиб праве представља вредност за константу брзине реакције циклизације (k2) док се константа брзине повратне реакције (k1)одређује из одсечка праве на y-оси. Табела 2.5. Константе брзине директне реакције циклизације линалола и неролидола са PhSeCl и PhSeBr у присуству Lewis-ових база на 288 К у тетрахидрофурану158 катализатор pKa линалол k2 (М -1 s -1 ) неролидол k2 (М -1 s -1 ) PhSeCl PhSeBr PhSeCl PhSeBr пиперидин 11,22 1,76 ± 0,06 0,69 ± 0,02 1,5 ± 0,1 0,38 ± 0,02 триетиламин 10,64 1,40 ± 0,04 0,56 ± 0,02 0,72 ± 0,04 0,29 ± 0,02 пиридин 5,23 0,96 ± 0,09 0,32 ± 0,02 0,40 ± 0,04 0,090 ± 0,007 хинолин 4,94 0,60 ± 0,02 0,198 ± 0,006 0,34 ± 0,03 0,053 ± 0,004 Из приложених графика може се закључити да је утицај споредне реакције адиције реагенса на двоструку везу сведен на минимум, а то се огледа у томе да све праве полазе из координатног почетка. Константа брзине споредне реакције за реакцију линалола са PhSeCl у присуству пиперидина износи 1.10-4 s-1. Ово је једина значајнија вредност константе k1, док су за реакцију линалола са PhSeCl у присуству триетиламина, пиридина и хинолина практично безначајне. Реакције циклизације линалола са реагенсом PhSeCl су брже од оних са PhSeBr. Представљене експерименталне вредности из Табеле 2.5. указују на повезаност брзина директне реакције (k2) са pKa вредностима употребљених катализатора. Са порастом базности адитива, расту константе брзина директних реакција за оба реагенса. На Графицима 2.5., 2.6., 2.7. и 2.8. представљена је Brønsted-овa зависност log k2 од pKa коришћених адитива. Како је ова зависност линеарна (R 2 =0,98) у свим испитиваним реакцијама може се закључити да катализа фенилселеноциклизације линалола и неролидола без обзира на примењену Lewis-ову базу тече по истом реакционом механизму. Највеће реакционе брзине добијене су употребом најбазнијег катализатора пиперидина. Хинолин и пиридин имају сличне pKa вредности (pKa(Py)=5,23; pKa(Qui)=4,94), али врло различите вредности k2 за тако сличне pKa. 53 Разлог овоме су повећане стерне сметње које се јављају код хинолина у односу на пиридин. Потпуно исти закључак се може извести за примењени Et3N и пиперидин. График 2.1. Константе брзине реакције pseudo-првог реда (kobs.) у функцији од употребљене концентрације алкенола за реакцију линалола са PhSeCl у присуству Lewis- ових база (Et3N, Py, Qui и Bipy) као катализатора на 288K у тетрахидрофурану 158 График 2.2. Константе брзине реакције pseudo-првог реда (kobs.) у функцији од употребљене концентрације алкенола за реакцију линалола са PhSeBr у присуству Lewis- ових база (Et3N, Py, Qui и Bipy) као катализатора на 288K у тетрахидрофурану 158 0 2.5 5 7.5 10 0 1 2 3 4 5 6 пиперидин триетиламин пиридин хинолин 103 kobs./s -1 103[линалол]/M 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 0 1 2 3 4 5 6 пиперидин триетиламин пиридин хинолин 103 kobs./s -1 103[линалол]/M 54 График 2.3. Константе брзине реакције pseudo-првог реда (kobs.) у функцији од употребљене концентрације алкенола за реакцију неролидола са PhSeCl у присуству Lewis-ових база (Et3N, Py, Qui и Bipy) као катализатора на 288K у тетрахидрофурану 158 График 2.4. Константе брзине реакције pseudo-првог реда (kobs.) у функцији од употребљене концентрације алкенола за реакцију неролидола са PhSeBr у присуству Lewis-ових база (Et3N, Py, Qui и Bipy) као катализатора на 288K у тетрахидрофурану 158 0 2.5 5 7.5 10 0 1 2 3 4 5 6 пиперидин триетиламин пиридин хинолин 103 kobs./s -1 103[неролидол]/M 0 0.5 1 1.5 2 0 1 2 3 4 5 6 пиперидин триетиламин пиридин хинолин 103 kobs./s -1 103[неролидол]/M 55 График 2.5. Логаритамска зависност константе брзине реакције циклизације k2 од pKa вредности употребљених Lewis-ових база за реакцију линалола са PhSeCl на 288K у тетрахидрофурану158 График 2.6. Логаритамска зависност константе брзине реакције циклизације k2 од pKa вредности употребљених Lewis-ових база за реакцију линалола са PhSeBr на 288K у тетрахидрофурану158 Pip Et3N Py Qui -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 линалол + PhSeCl Log k2 pKa Pip Et3N Py Qui -0.8 -0.7 -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 4 5 6 7 8 9 10 11 12 линалол + PhSeBr Log k2 pKa 56 График 2.7. Логаритамска зависност константе брзине реакције циклизације k2 од pKa вредности употребљених Lewis-ових база за реакцију неролидола са PhSeCl на 288K у тетрахидрофурану158 График 2.8. Логаритамска зависност константе брзине реакције циклизације k2 од pKa вредности употребљених Lewis-ових база за реакцију неролидола са PhSeBr на 288K у тетрахидрофурану158 На основу кинетичких параметара показало се да брзина хемијске реакције циклизације линалола и неролидола зависе и од базности примењених адитива. Истраживање механизма настављено је и на молекулском нивоу у покушају да објаснимо Pip Et3N Py Qui -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 неролидол + PhSeCl Log k2 pKa Pip Et3N Py Qui -1.4 -1.2 -1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 неролидол + PhSeBr Log k2 pKa 57 утицај како база, тако и контра јона на ток фенилселеноетерификације линалола и неролидола. 3.1. Квантно-хемијска испитивања фенилселеноетерификације линалола Из приложене Схеме 3.1. види се да линалол у реакцији са PhSe+ катјоном у присуству адитива теоријски може дати петочлани (1) и шесточлани фенилселено-етар (2) и то по два реакциона пута: syn и anti. По оба реакциона пута могу настати и cis и trans изомери. Схема 3.1. Потенцијални циклизациони путеви (syn и anti) за циклизацију линалола са PhSe + катјоном у присуству адитива (В (Lewis-ове базе): Qui, Pip, Py и Et3N) Нотацијом RC, TS и PC означени су пререакциони комплекси, прелазна стања и постреакциони комплекси у циклизацији линалола. 58 Да бисмо испитали утицај адитива при циклизацији линалола морали смо да на молекулском нивоу испитамо syn и anti циклизационе путеве без присуства адитива што је приказано на Схеми 3.2., и да затим направимо поређење између катализоване и некатализоване реакције. Као и код реакционих путева који су приказани Схемом 3.1. тако и у случају циклизације без присуства адитива (Схема 3.2.) није могућа циклизација до шесточланог етра по syn путу. Разлог лежи у структурној спречености да дође до интрамолекулске циклизације у фази прелазног стања (synTS2) којом би настао synPC2. Схема 3.2. Потенцијални циклизациони путеви (syn и anti) за циклизацију линалола са PhSe + катјоном без присуства адитива Након претпоставки о могућим путевима у механизму циклизације линалола приступили смо оптимизацији претпостављених производа циклизације и свих њихових изомера на B3LYP/6-311+G(d,p) нивоу теорије са CPCM (Conductor Polarizable Continuum Model) солватационим моделом у тетрахидрофурану као растварачу. Циљ је био да 59 прелиминарно испитамо енергетику и разлике у слободним енергијама за све производе и изомере циклизације линалола. Оптимизоване геометрије cis и trans изомера сликовито су приказане са одговарајућим релативним слободним енергијама у kJ mol-1 на Слици 3.1. Петочлани етри имали су ниже енергије у односу на шесточлане. Изненађујуће је било да су енергије cis и trans изомера ниже по syn него по anti путу. Најнижу енергију има trans изомер петочланог фенилселено-етра добијен циклизацијом по syn путу и све енергије су рачунате у односу на њега рачунате. За оба фенилселено-етра и по оба реакциона пута trans изомери имају ниже енeргије од cis. Слика 3.1. Оптимизоване геометрије потенцијалних производа и њихових изомера syn и anti циклизационих путева линалола; релативне слободне енергије дате су у kJ mol-1 Са Слике 3.1. види се велика енергетска разлика која износи 14,3 kJ mol-1 између најстабилнијег производа (trans 1) и производа који носи највишу енергију (cis 2). Након овога приступило се детаљнијем испитивању механизма циклизације линалола до 60 петочланог и шесточланог фенилселено-етра по свим могућим путевима у присуству адитива хинолина. Оптимизоване су геометрије пререакционих комплекса, прелазних стања и постреакционих комплекса. Такође оптимизоване су све већ наведене геометрије за циклизацију линалола без присуства хинолина као адитива. На приложеним сликама (Слика 3.2., Слика 3.3. и Слика 3.4.) приказане су и круцијалне дужине веза. Посматрањем оптимизованих геометрија за циклизацију линалола примећује се да у структури пререакционих комплекса постоји трочлани прстен који је настао као последица апстракције PhSe+ од стране π-електрона двоструке везе линалола чији су С атоми обележени бројевима 5 и 6. Слика 3.2. Оптимизоване геометрије пререакционих комплекса (RC), прелазних стања (TS) и постреакционих комплекса (PC) за syn циклизациони пут који води до настајања петочланог производа у реакцији линалола са PhSe+ без и у присуству адитива (Qui); круцијалне дужине веза дате су у ангстремима (Å) На Слици 3.2. приказан је syn циклизациони пут за настајање петочланог производа. Дужине веза на реакционом центру без и у присуству адитива код пререакционог комплекса веома су сличне. Што се тиче дужина веза у прелазним стањима 61 опажа се значајнија разлика у дужинама веза Sе-С5 без и у присуству адитива. Без присуства адитива ова дужина износи 2,081 Ǻ, а у присуству хинолина 2,778 Ǻ што се објашњава утицајем азотовог атома хинолина који грађењем водоничне везе са Н атомом из ОН групе повећава нуклеофилност кисеоника. Повећањем нуклеофилности кисеоника долази до јачег и бржег привлачења између атома кисеоника и атома С5 са двоструке везе. У прелазним стањима без и са хинолином оне износе 2,294 и 2,351 Ǻ. У оба постреакциона комплекса (без и са хинолином) везе Se-С5 су раскинуте, док су Se-С6 награђене. Такође створене су О-С5 и N-H везе, а раскинута је О-Н веза. Слика 3.3. Оптимизоване геометрије пререакционих комплекса (RC), прелазних стања (TS) и постреакционих комплекса (PC) за anti циклизациони пут који води до настајања петочланог производа у реакцији линалола са PhSe+ без и у присуству адитива (Qui); круцијалне дужине веза дате су у ангстремима (Å) На Слици 3.3. приказане су оптимизоване геометрије пререакционих комплекса, прелазних стања и постреакционих комплекса за циклизацију линалола по anti путу без и у присуству хинолина. Круцијалне дужине веза су краће у односу на већ описан syn пут. 62 Највероватније је да је то због непостојања стерних сметњи у околини реакционих центара што олакшава прилаз нуклеофилног кисеониковог атома С5 атому у циклизационом кораку. На Слици 3.4. приказан је само anti циклизациони пут као једини могући при циклизацији линалола до шесточланог фенилселено-етра. Слика 3.4. Оптимизоване геометрије пререакционих комплекса (RC), прелазних стања (TS) и постреакционих комплекса (PC) за anti циклизациони пут који води до настајања шесточланог производау реакцији линалола са PhSe+ без и у присуству адитива (Qui); круцијалне дужине веза дате су у ангстремима (Å) Као и код већ описаних путева који воде до настанка петочланог фенилселено-етра и код овог који води до настанка шесточланог фенилселено-етра у пререакционим комплексима без и у присуству хинолина имамо оформљен трочлани прстен. Посматрајући растојање О-С6 примећује се да је оно дуже од исте дужине код anti пута за 63 настанак петочланог прстена, али је краће од истог растојања код syn пута за настанак петочланог фенилселено-етра. Што се тиче прелазног стања у присуству хинолина већ се примећује утицај водоничне везе пошто у односу на дужину О-Н и N-H везе у постреакционим комплексима види се да се О-Н веза издужује, а N-H скраћује у прелазном стању. На Слици 3.5. приказани су резултати свих IRC рачуна (Intrinsic Reaction Coordinate). Слика 3.5. Резултати IRC рачуна за прелазна стања за syn и anti циклизационе путеве који воде до настанка петочланог и шесточланог производа у реакцији линалола са PhSe+ без (лево) и у присуству адитива (Qui, десно) 64 Након успешно оптимизованих геометрија (Слика 3.2., Слика 3.3. и Слика 3.4.) урађени су IRC рачуни. Овим смо хтели да потврдимо прелазна стања. Овим рачунима се потврђује веза између оптимизованих структура прелазних стања са одговарајућим структурама пререакционих комплекса и постреакционих комплекса. Рачуни су урађени за све могуће путеве циклизације линалола са PhSe+ без адитива и у присуству хинолина. При задавању команди за извођење IRC рачуна потребно је определити се за број корака који воде од оптимизоване структуре прелазног стања, која је на врху површине потенцијалне енергије, ка постреакционом комплексу и пререакционом комплексу. Неки рачуни су рађени са 20 корака, што практично значи да се на површини потенцијалне енергије након успешног IRC рачуна издиференцира 20 структура (10 структура до постреакционог комплекса и 10 до пререакционог комплекса, а 21. је структура прелазног стања), а неки са 40 корака (20 корака до постреакционог комплекса и 20 до пререакционог комплекса, а 41. је оптимизована структура прелазног стања). Пошто хинолин није једини адитив који смо употребили у нашим експериментима, идеја је била да се на молекулском нивоу испитају сви циклизациони путеви који дају петочлани и шесточлани фенилселено-етар у присуству Pip, Py и Et3N. По аналогији са хинолином за ова три адитива урађени су и IRC рачуни. Оптимизоване геометрије за све путеве и за сва три адитива су приказане на Сликама 3.6., 3.7. и 3.8. За сва три адитива и по свим реакционим путевима настаје трочлани прстен који фенилселенил група гради са двоструком везом (С5-С6) линалола. Такође, у свим случајевима у оптимизованим структурама постреакционог комплекса најдуже интрамолекулско растојање између О атома и атома угљеника двоструке везе је у реакцији која се одиграва по syn путу. Највероватније је да су стерне сметње у околини реакционих центара главни фактор ове чињенице. У свим прелазним стањима везе C6-Se су награђене, док су C5-Se раскинуте у случају добијања петочланог фенилселено-етра, или обрнуто, у случају добијања шесточланог фенилселено-етра. Што се тиче интрамолекулског растојања између кисеониковог атома и угљениковог атома најдуже је у свим прелазним стањима по syn путу за све употребљене адитиве. У свим прелазним стањима по свим путевима за сва три адитива јасно се види да се N-H веза скраћује (ствара), а O-H издужује (кида). Изненађујуће је да је у постреакционим комплексима за сва три адитива О-С веза најкраћа при добијању петочланог фенилселено-етра по syn путу. 65 ! Слика 3.6. Оптимизоване геометрије (горе) пререакционих комплекса (RC), прелазних стања (TS) и постреакционих комплекса (PC) и IRC рачуни за прелазна стања (доле) за syn и anti циклизациони пут који води до настајања петочланог и шесточланог производа у реакцији линалола са PhSe+ у присуству адитива (Pip); круцијалне дужине веза дате су у ангстремима (Å) 66 Слика 3.7. Оптимизоване геометрије (горе) пререакционих комплекса (RC), прелазних стања (TS) и постреакционих комплекса (PC) и IRC рачуни за прелазна стања (доле) за syn и anti циклизациони пут који води до настајања петочланог и шесточланог производа у реакцији линалола са PhSe+ у присуству адитива (Py); круцијалне дужине веза дате су у ангстремима (Å) 67 Слика 3.8. Оптимизоване геометрије (горе) пререакционих комплекса (RC), прелазних стања (TS) и постреакционих комплекса (PC) и IRC рачуни за прелазна стања (доле) за syn и anti циклизациони пут који води до настајања петочланог и шесточланог производау реакцији линалола са PhSe+ у присуству адитива (Et3N); круцијалне дужине веза дате су у ангстремима (Å) 68 У Табелама 3.1., 3.2. и 3.3. приказане су релативне слободне енергије за све путеве циклизације без и у присуству адитива за оба употребљена реагенса. Јасно се види да су енергије активације за реакције у одсуству адитива знатно веће него у присуству Lewis- ових база. Такође ако посматрамо парцијална наелектрисања кисеоникових и водоникових атома која су приказана у Табелама 3.4. и 3.5. види се да Lewis-ове базе повећавају нуклеофилност кисеоникових и киселост водоникових атома. Као последица овога, уклањање протона је олакшано, и то се огледа кроз ниже енергије активације. Табела 3.1. Лево: релативне слободне енергије за реакцију која даје конформер trans1 по syn и anti циклизационом путу; десно: ΔGr, ΔGa ‡ , kizr. и keksp. означавају реакционе енергије, активационе енергије, израчунате константе брзине и екперименталне константе брзине циклизације; енергије и константе брзине дате су у kЈ mol-1и M-1 s-1 B RC1B TS1B PC1B 1 + BH + ΔGr ΔGa ‡ kizr. keksp. 158 PhSeCl PhSeBr syn - -125,9 -43,3 -104,9 - 21,0 82,6 0,02 - - Qui -104,0 -24,9 -162,7 -186,1 -58,7 79,1 0,09 0,64 0,19 Pip -102,9 -26,9 -195,0 -211,0 -92,1 76,1 0,29 1,76 0,69 Py -104,0 -29,9 -167,3 -181,9 -63,3 74,1 0,65 0,96 0,32 Et3N -86,7 -3,3 -182,6 -218,1 -95,9 83,4 0,02 1,40 0,56 anti - -125,1 -81,3 -86,1 - 39,0 43,8 1,3 × 105 Qui -104,3 -77,5 -151,2 -180,4 -46,8 26,9 1,2 × 108 Pip -107,0 -80,2 -169,7 -205,3 -62,8 26,7 1,3 × 108 Py -110,9 -81,9 -157,0 -176,3 -46,2 29,0 5,1 × 107 Et3N -95,7 -54,0 -159,2 -212,5 -63,5 41,7 3,1 × 10 5 Реакције које се одигравају без присуства адитива су ендергоне, док све остале реакције су егзергоне (Табеле 3.1., 3.2. и 3.3.). Ова чињеница указује другу важну улогу Lewis-ових база, а то је да они стабилизују постреакционе комплексе. 69 Табела 3.2. Лево: релативне слободне енергије за реакцију која даје конформер trans 2 по anti циклизационом путу; десно: ΔGr, ΔGa ‡ и kizr. означавају реакционе енергије, активационе енергије и израчунате константе брзине циклизације; енергије и константе брзине дате су у kЈ mol-1и M-1 s-1 B RC2B TS2B PC2B 2 + BH + ΔGr ΔGa ‡ kizr. - -129,4 -93,0 -95,6 - 33,7 36,4 2,6 × 106 Qui -107,7 -83,8 -151,2 -176,4 -43,4 24,0 3,9 × 108 Pip -107,1 -82,6 -176,7 -201,4 -69,6 24,5 3,2 × 108 Py -111,0 -86,2 -153,5 -172,3 -42,5 24,8 2,9 × 108 Et3N -89,6 -51,5 -152,2 -208,5 -62,5 38,5 1,1 × 10 6 Табела 3.3. Лево: релативне слободне енергије за реакцију која даје конформер cis 1 по syn циклизационом путу; десно: ΔGr, ΔGa ‡ и kizr. означавају реакционе енергије, активационе енергије и израчунате константе брзине циклизације; енергије и константе брзине дате су у kЈ mol-1и M-1 s-1 B RC1B TS1B PC1B 1 + BH + ΔGr ΔGa ‡ kizr. - -124,5 -44,7 -99,1 - 25,4 79,8 0,07 Qui -106,8 -21,8 -162,6 -184,1 -55,8 85,0 0,01 Pip -103,5 -25,2 -191,1 -209,0 -87,6 78,3 0,12 Py -108,0 -26,8 -165,3 -179,9 -57,3 81,1 0,04 Et3N -81,0 -0,1 -165,7 -216,1 -84,7 80,9 0,04 Даљим проучавањем добијених резултата из Табела 3.1., 3.2. и 3.3. примећује се да слободне енергије сваког прелазног стања леже испод збира слободних енергија одговарајућих одвојених реактаната. На основу ове чињенице може се закључити да на дистрибуцију производа не утиче висина енергетске баријере. Циклизационе реакције претежно се одигравају преко syn пута, дајући тако најстабилније производе, trans 1 и cis 1 (Слика. 3.1.). Другим речима, циклизације линалола су термодинамички контролисане. У сагласности са овим закључком су и наши експериментални резултати у којима су оба геометријска изомера идентификована као реакциони производи. 70 Табела 3.4. Круцијална парцијална наелектрисања учесника реакције циклизације линалола са PhSe+ без и у присуству адитива (Qui) без адитива Qui Se C5 C6 O H Se C5 C6 O H N synRC1 0,189 0,199 0,555 -0,871 0,307 synRC1Qui 0,186 0,203 0,553 -1,111 0,632 -0,602 synTS1 0,161 1,094 -0,238 -0,962 0,318 synTS1Qui 0,136 1,143 -0,212 -1,218 0,707 -0,631 synPC1 -0,038 0,478 0,274 -1,162 0,575 synPC1Qui -0,061 0,532 0,325 -1,204 0,647 -0,439 antiRC1 0,133 0,248 0,572 -0,855 0,304 antiRC1Qui 0,116 0,285 0,562 -1,133 0,669 -0,623 antiTS1 0,020 1,291 0,016 -1,257 0,324 antiTS1Qui -0,022 1,286 0,069 -1,524 0,827 -0,676 antiPC1 0,048 0,809 0,175 -1,149 0,375 antiPC1Qui -0,017 0,602 0,284 -1,287 0,694 -0,493 antiRC2 0,100 0,275 0,651 -0,872 0,305 antiRC2Qui 0,068 0,318 0,659 -1,135 0,653 -0,614 antiTS2 0,115 -0,221 1,547 -1,248 0,281 antiTS2Qui 0,058 -0,199 1,512 -1,451 0,737 -0,656 antiPC2 0,076 0,036 1,006 -1,232 0,336 antiPC2Qui -0,028 0,160 0,728 -1,335 0,681 -0,485 Табела 3.5. Круцијална парцијална наелектрисања учесника реакције циклизације линалола са PhSe+ у присуству адитива (Pip, Py, Et3N) Se C5 C6 O H N synRC1Pip 0,187 0,202 0,553 -1,156 0,667 -0,745 synTS1Pip 0,110 1,144 -0,200 -1,256 0,739 -0,745 synPC1Pip -0,075 0,510 0,331 -1,154 0,511 -0,520 synRC1Py 0,184 0,551 0,204 -1,117 0,644 -0,597 synTS1Py 0,135 1,149 -0,215 -1,225 0,721 -0,617 synPC1Py -0,063 0,524 0,326 -1,211 0,688 -0,409 synRC1Et3N 0,196 0,211 0,554 -1,059 0,549 -0,898 synTS1 Et3N 0,134 1,200 -0,238 -1,202 0,691 -0,872 synPC1 Et3N -0,130 0,497 0,373 -1,058 0,396 -0,579 antiRC1Pip 0,118 0,263 0,563 -1,174 0,704 -0,760 antiTS1Pip -0,027 1,256 0,079 -1,541 0,870 -0,791 antiPC1Pip -0,024 0,602 0,285 -1,239 0,539 -0,510 antiRC1Py 0,113 0,290 0,562 -1,140 0,685 -0,614 antiTS1Py -0,023 1,272 0,074 -1,513 0,840 -0,665 antiPC1Py -0,020 0,607 0,285 -1,290 0,738 -0,467 antiRC1Et3N 0,127 0,245 0,565 -1,130 0,636 -0,903 antiTS1Et3N 0,005 1,315 0,026 -1,550 0,803 -0,915 71 antiPC1Et3N -0,031 0,598 0,284 -1,167 0,339 -0,509 antiRC2Pip 0,068 0,332 0,650 -1,165 0,685 -0,743 antiTS2Pip 0,052 -0,183 1,148 -1,458 0,772 -0,765 antiPC2Pip -0,032 0,162 0,718 -1,286 0,532 -0,509 antiRC2Py 0,066 0,322 0,658 -1,142 0,670 -0,607 antiTS2Py 0,051 -0,192 1,508 -1,447 0,754 -0,644 antiPC2Py -0,028 0,158 0,726 -1,340 0,723 -0,454 antiRC2Et3N 0,083 0,307 0,637 -1,082 0,574 -0,895 antiTS2Et3N 0,087 -0,277 1,538 -1,480 0,720 -0,900 antiPC2Et3N -0,034 0,168 0,692 -1,216 0,366 -0,536 Пошто су у Табелама 3.1., 3.2. и 3.3. приказане константе брзине циклизације израчунате на B3LYP/6-311+G(d,p) нивоу теорије потребне структуре смо подвргли израчунавању у једној тачки на нивоу теорије MP2(fc)/6-311+G(d,p)//B3LYP/6-311+G(d,p), пошто је овај ниво теорије већ коришћен за објашење механизма anti циклизационог пута пент-4-ен-1-ола.159 У Табели 3.6. приказане су израчунате вредности за све могуће путеве и адитиве на већ поменутом нивоу теорије. Табела 3.6. Израчунате константе брзине циклизације у M-1 s-1 добијене на MP2(fc)/6- 311+G(d,p)//B3LYP/6-311+G(d,p) нивоу теорије В syn петочлани anti петочлани anti шесточлани - 1,8 × 10-6 7,6 × 104 2,1 × 104 Qui 1,8 × 10-6 7,6 × 108 6,7 × 106 Pip 2,6 × 10-5 8,9 × 108 2,9 × 106 Py 5,4 × 10-5 1,3 × 108 2,3 × 106 Et3N 1,9 × 10 -5 8,5 × 107 3,1 × 104 Вредности константи брзина циклизације по syn путу који води до настајања петочланог фенилселено-етра знатно су ниже него оне добијене на B3LYP/6-311+G(d,p) 72 нивоу теорије. Међутим, константе брзине израчунате на два нивоа теорије показују веома сличне трендове. Потенцијална могућност да би се циклизација линалола могла догодити преко anti прелазног стања, путем реакције изомеризације, такође је испитана. Наша експериментална истраживања показала су да се изомеризација шесточланог у петочлани прстен не може догодити. У сагласности са овим резултатом је и посебно висока вредност за ΔGa ‡ која износи 193,4 kЈ mol-1 која је потребна за формирање прелазног стања за изомеризацију шесточланог прстена у петочлани (Слика 3.9.). У ТSiso. главне промене у хемијским везама дешавају се симултано тако што се формирају везе О-С5 и Sе-С6, a раскидају се везе О-C6 и Sе-C5. Са друге стране, проучавали смо и конформациону интерконверзију производа trans 1 који настаје по anti путу, у стабилнији производа trans 1 који настаје по syn путу преко прелазног стања ТSrot. (Слика 3.9.). Слика 3.9. Оптимизоване геометрије прелазних стања за хипотетичку изомеризацију шесточланог производа у петочлани (TSiso., лево) и за конформациону интерконверзију производа trans 1 (TSrot., десно); круцијалне дужине веза дате су у ангстремима (Å) Ова интерконверзија дешава се једноставном ротацијом око С5-С6 везе и захтева ротациону баријеру од 33,0 kЈ mol-1. Може се закључити, на основу овога да anti циклизација такође може дати најстабилнији производ trans 1, који је добијен по syn путу, 73 одговарајућим конформационим прилагођавањем. Тако, измерене константе брзина реакције циклизације линалола представљају комбинацију двају циклизационих путева и то: syn (спорије) и anti (брже) циклизације, а оба пута дају тетрахидорфурански фенилселено-етар. Ово откриће објашњава чињеницу да су израчунате константе брзина, које су рачунате помоћу Аренијусове једначине која је дата у Експерименталном делу, за циклизацију линалола по syn циклизационом путу мање од експерименталних вредности (Табела 3.1.). Ово се посебно односи на реакцију циклизације у којој је употребљен Et3N где се константе брзина драстично разликују (Табела 3.1.) због знатно смањене стерне пренапрегнутости између алкил група у antiTS1Et3N у односу на synTS1Et3N где су ове стерне сметње јако изражене. График 3.1. Енергетски профили за све реакционе путеве циклизације линалола са PhSe+ без (лево) и у присуству адитива (Qui, десно); пуна, испрекидана и тачкаста линија приказују енергетски профил за syn и anti циклизациони пут за формирање петочланог производа и anti циклизациони пут за формирање шесточланог производа R RC TS PC R + Qui RCQui TSQui PCQui P + QuiH+ -200.0 -180.0 -160.0 -140.0 -120.0 -100.0 -80.0 -60.0 -40.0 -20.0 0.0 0 5 10 15 20 25 30 35Реакциона координата Р ел ат и вн а сл о б о д н а ен ер ги ја ( k J m o l- 1 ) 74 Релативне стабилности реактаната и производа одређене су њиховим релативним положајем на површини потенцијалне енергије. На овај начин остварује се веза између површине потенцијалне енергије, термодинамике и кинетике хемијске реакције. На Графику 3.1. дати су енергетски профили за циклизацију линалола са PhSe+ без (лево) и у присуству адитива хинолина (десно). Ознака R представља суму слободних енергија линалола и PhSe+ катјона. Јасно се види са графика да је утицај хинолина као адитива круцијалан на стабилизацију постреакционог комплекса. Осим тога, може се закључити да у реакцији са хинолином енергетска баријера је виша него у случају без адитива, што би се могло објаснити отежаним прилазом хинолина ка ОН групи линалола. График 3.2. Енергетски профили за све реакционе путеве циклизације линалола са PhSe+у присуству адитива (Pip, Py и Et3N); пуна, испрекидана и тачкаста линија приказују енергетски профил за syn и anti циклизациони пут за формирање петочланог производа и anti циклизациони пут за формирање шесточланог производа R + Pip RCPip TSPip PCPip P + PipH+ R + Py RCPy TSPy PCPy P + PyH+ R + Et3N RCEt3N TSEt3N PCEt3N P + Et3NН + -240 -220 -200 -180 -160 -140 -120 -100 -80 -60 -40 -20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80Реакциона координата Р ел ат и в н а сл о б о д н а ен ер ги ја ( k J m o l- 1 ) 75 Важно је истаћи да се по syn путу (пуна линија) добија петочлани фенилселено- етар, као најстабилнији изомер. Ова чињеница иде директно у прилог термодинамичкој контроли реакције фенилселеноетерификације линалола у присуству адитива. График 3.2. представља енергетски профил реакција за преостала три адитива. Као и код случаја кад се користи хинолин као адитив на основу положаја производа види се да најнижу енергију има петочлани фенилселено-етар добијен по syn путу (пуна линија) за сва три употребљена адитива. Такође, јасно се види да је чак и петочлани фенилселено-етар који је добијен по anti циклизационом путу (испрекидана линија) стабилнији него шесточлани фенилселено- етар добијен по anti циклизационом путу. Ово се опажа за све употребљене адитиве (График 3.1. и 3.2.). У случају кад се користи Et3N као адитив види се да су енергије реагујућих врста веома блиске са енергијом прелазног стања за добијање петочланог фенилселено-етра по syn путу. Ово се објашњава веома великим стерним репулзијама које настају приликом приласка адитива ОН групи линалола. Након разматрања механизма циклизације линалола прешли смо на проучавање механизма циклизације неролидола о чему ће бити речи у наредном поглављу. 4.1. Квантно-хемијска испитивања фенилселеноетерификације неролидола На Схеми 4.1. приказани су сви могући циклизациони путеви (syn и anti) за рекацију неролидола са PhSe+ катјоном, а као репрезентативни пример одабран је пиридин као адитив. Употребљена је иста нотација (RC, TS и PC) као у Схемама 3.1. и 3.2. Изузетак су суфикси a, b, c и d којим су означене реакције које воде до настанка изомера 1а-1d (Слика 4.1.). За оптимизацију геометрија пререакционих комплекса, прелазних стања и постреакционих комплекса у тетрахидрофурану коришћен је исти ниво теорије као код линалола (B3LYP/6-311+G(d,p)). Такође користили смо и M062X/6-311+G(d,p) ниво теорије. 76 Схема 4.1. Потенцијални циклизациони путеви (anti и syn) за циклизацију неролидола са PhSe+ катјоном у присуству пиридина као адитива 77 Прво су оптимизоване геометрије свих петочланих фенилселено-етара који су са релативним слободним енергијама приказани на Слици 4.1. Види се да су најстабилнији изомери добијени по anti путу, а најстабилнији је trans производ (1а). Разлог ове чињенице лежи у томе да PhSe+ група заузима стерно неповољан положај у фази циклизације. Такође, посматрајући Слику 4.1. види се да су сви cis изомери (1b и 1d) мање стабилни од trans изомера (1a и 1c). Ово се објашњава стерним репулзијама између винил и метил групе, које се налазе на хиралним С атомима неролидола. Слика 4.1. Оптимизоване геометрије потенцијалних изомера петочланог производа (Схема 2.2., производ 2а) anti и syn циклизационих путева неролидола (1a,b-anti, 1c,d-syn); релативне слободне енергије дате су у kJ mol-1 Након успешно опзимизованих геометрија производа са Слике 4.1. идеја је била да се симулира 13C NMR спектар најстабилнијих производа (1а и 1b). О начину на који је симулиран спектар видети Експериментални део. Вредности хемијских померања која су 78 добијена рачунским путем приказана су у Прилогу (Табела П1). Добијена хемијска померања у доброј су сагласности са експериментално добијеним вредностима (2а, видети Експериментални део). Значајније одступање добијено је једино за С атоме везане за атом селена. Ова појава може се објаснити ротацијом око С-Se везе. На Графику 4.1. приказана је линеарна зависност између израчунатих и експериментално добијених хемијских померања за два најстабилнија изомера (1a и 1b). Корелација је веома добра и коефицијенти корелације износе 0,993 (1а) и 0,994 (1b). График 4.1. Корелација између израчунатих (δizr.) и експерименталних (δeksp.) вредности хемијских померања 13C NMR спектара (видети Експериментални део) изомера 1а и 1b. Након претходно урађеног оптимизовали смо геометрије свих пререакционих комплекса, прелазних стања и постреакционих комплекса за реакционе путеве са Схеме 4.1. Све оптимизоване структуре са свим круцијалним дужинама веза приказане су на Сликама 4.2. и 4.3. 1a: δizr. = 0.99δeksp. + 2.5 1b: δizr. = 0.99δeksp. + 2.6 0 20 40 60 80 100 120 140 160 0 20 40 60 80 100 120 140 160И зр ач ун ат е вр ед н о ст и х ем и јс к и х п о м ер ањ а (p p m ) Експерименталне вредности хемијских померања (ppm) 79 Слика 4.2. Оптимизоване геометрије пререакционих комплекса (RC), прелазних стања (TS) и постреакционих комплекса (PC) за anti циклизациони пут који води до настајања петочланог производа (1а и 1b) у реакцији неролидола са PhSe+ у присуству адитива (Py); круцијалне дужине веза дате су у ангстремима (Å) 80 Слика 4.3. Оптимизоване геометрије пререакционих комплекса (RC), прелазних стања (TS) и постреакционих комплекса (PC) за syn циклизациони пут који води до настајања петочланог производа (1c и 1d) у реакцији неролидола са PhSe+ у присуству адитива (Py); круцијалне дужине веза дате су у ангстремима (Å) 81 У Табели 4.1. приказана је комплетна енергетика циклизације неролидола са PhSe+ у присуству пиридина, а која је добијена помоћу два функционала (B3LYP и M062X). Резултати у овој табели који су добијени помоћу B3LYP функционала указују да реактанти (неролидол + PhSe+ + Py) спонтано граде пререакционе комплексе са значајном енергетском стабилизацијом. Све укупне реакције су егзерогене и егзотермне. Аnti напади захтевају ниже енергије активације од syn и воде до настајања стабилнијих изомера 1а и 1b. Разлика у ΔGa ‡ за формирање 1а и 1b је премала и може бити последица компјутерске грешке. Чињеница да су разлике у енергетским баријерама минорне, сугерише да се не може рећи да је фенилселеноетерификација неролидола кинетички контролисана реакција. Поред тога, енергије свих прелазних стања ниже су од збира енергија одвојених реактаната, што заправо значи да само ΔGa ‡ не контролише циклизацију. Све претходно изнете чињенице значе да би у реакцији циклизације неролидола предоминантно настајао trans изомер, што је у супротности са експериментално добијеним резултатима (Табела 2.3. и 2.4., за Py однос cis:trans је 65:35 (PhSeCl) и 85:15 (PhSeBr)). Табела 4.1. Лево: релативне слободне енергије (ΔG), енталпије (ΔH) и ентропијски фактори (-ТΔS) за све потенцијалне реакционе путеве; енергије су израчунате у односу на суму енергија одговарајућих реактаната (неролидол + PhSe+ + Py); десно: активациони параметри: слободне енергије (ΔGa ‡), енталпије (ΔHa ‡) и ентропијски фактори (-TΔSa ‡) за циклизациони корак; енергије добијене оптимизацијом помоћу M062X/6-311+G(d,p) нивоа теорије представљене су italic-ом; све енергије дате су у kJ mol-1 RC TS PC производи активациони параметри (TS) a (anti) ΔG/ΔGa ‡ -116,2 -86,5 -156,0 -185,7 29,8 -203,1 -177,8 -266,9 -279,1 25,2 ΔH/ΔHa ‡ -214,3 -195,1 -264,2 -246,8 19,3 -310,7 -284,3 -377,1 -343,0 26,4 -TΔS/-TΔSa ‡ 98,1 108,6 108,2 61,1 10,5 107,6 106,5 110,2 63,9 -1,2 82 b (anti) ΔG/ΔGa ‡ -115,2 -85,8 -159,2 -178,1 29,5 -200,0 -174,7 -267,6 -275,1 25,3 ΔH/ΔHa ‡ -212,7 -195,4 -267,9 -243,7 17,3 -306,7 -283,0 -379,3 -342,7 23,6 -TΔS/-TΔSa ‡ 97,5 109,7 108,7 65,7 12,2 106,5 108,4 111,7 67,6 1,7 c (syn) ΔG/ΔGa ‡ -99,4 -30,7 -146,4 -173,9 68,8 -191,2 -107,5 -272,8 -281,4 83,8 ΔH/ΔHa ‡ -201,3 -133,8 -263,0 -241,5 67,4 -303,1 -219,5 -387,9 -342,6 83,6 -TΔS/-TΔSa ‡ 101,8 103,2 116,7 67,6 1,3 111,8 112,0 115,0 61,2 0,2 d (syn) ΔG/ΔGa ‡ -102,1 -24,7 -159,2 -172,9 77,3 -190,6 -111,0 -282,7 -275,4 79,6 ΔH/ΔHa ‡ -199,6 -132,3 -270,3 -238,9 67,3 -298,0 -217,2 -393,5 -340,1 80,8 -TΔS/-TΔSa ‡ 97,5 107,6 111,1 66,0 10,0 107,4 106,2 110,8 64,7 -1,2 Пошто смо посумњали у ваљаност добијених резултата помоћу B3LYP функционала, све структуре смо реоптимизовали помоћу M062X функционала. У поређењу са B3LYP функционалом, M062X функционал предвиђа да је формирање пререакционих комплекса још егзергоније и егзотермније, тако да су све релативне слободне енергије и енталпије систематски ниже. Вредности ентропијског фактора (-TΔS) које су добијене по оба функционала не показују значајније одступање једно од другог. Генерално гледано, резултати добијени по оба функционала су доследни један другом, што дикретно значи да механизам представљен Схемом 4.1. не објашњава експериментално добијене резултате фенилселеноетерификације линалола. Наше даље напоре у циљу објашњења механизма по којем настаје предоминантно cis изомер (1b) 83 усмерили смо ка чињеници да је реакција фенилселеноетерификације зависна и од природе халогена као контра јона органоселенског реагенса. Овим смо одлучили да даље испитивање механизма фенилселеноетерификације неролидола усмеримо на испитивање утицаја халогена, конкретно хлоридног јона из PhSeCl у присуству придина као адитива. Предложени механизам ове реакције дат је на Схеми 4.2. Ознакама I1, I2 и I3 означени су интермедијери, а прелазна стања су означена са TS1 и TS2. Суфикси a, b и c означавају циклизационе путеве у којима настају изомери 1a, 1b и 1c. Важан закључак који се може извући из Схеме 4.2. је да се циклизација не може вршити по путу d, што није случај за реакцију неролидола са PhSe+ у присуству пиридина као адитива (Схема 4.1.). Оптимизоване геометрије са круцијалним дужинама веза су приказане на Слици 4.4. Оптимизацијом геометрије PhSeCl у тетрахидрофурану као растварачу показало се да је Se-Cl веза ковалентна поларна веза. Из овога изводи се закључак да се PhSe+ катјон не формира спонтано у реакционом медијуму. И заиста, када се неролидол, PhSeCl и пиридин оптимизују заједно они формирају интермедијер I1 у којем се опажа карактеристична Se-Cl, С-С двострука и О-Н....N водонична веза (Слика 4.4.). Атом селена носи велику вредност позитивне шарже (око 1,2) и врши електрофилни напад на двоструку везу молекула неролидола. Овај реакциони корак се реализује преко прелазног стања TS1 у којем долази до раскидања Se-Cl и стварања Se-C5 и Se-C6 веза. Треба нагласити да су бројни покушаји да се оптимизује геометрија прелазног стања TS1d били безуспешни. Ово се може објаснити чињеницом да је алкил група на атому С6 волуминознија од метил групе и да на тај начин спречава прилаз молекула PhSeCl двострукој вези. Немогућност формирања прелазног стања TS1d представља важну чињеницу која доводи до веома важног закључка, а то је да се cis изомер који је експериментално предоминантно добијен (Табеле 2.3. и 2.4.) не добија по syn циклизационом путу. Из прелазног стања TS1 настаје интермедијер I2, који је аналоган пререакционом комплексу (RC, Схема 4.1.), пошто оба подлежу интрамолекулској циклизацији. 84 Схема 4.2. Потенцијални циклизациони путеви (anti и syn) за циклизацију неролидола са PhSeCl у присуству пиридина као адитива 85 Слика 4.4. Оптимизоване геометрије интермедијера (I1, I2 и I3), прелазних стања (TS1 и TS2) за anti и syn циклизационе путеве који воде до настајања петочланих производа (1а, 1b и 1с) у реакцији неролидола са PhSeCl у присуству адитива (Py); круцијалне дужине веза дате су у ангстремима (Å) 86 Илустративно на Слици 4.5. представљена су најважнија APT наелектрисања у RCb и I2b. Негативно наелектрисање на атому хлора и интератомско растојање Se-Cl (Табела 4.2.) доказују да хлор егзистира као контра јон. Слика 4.5. Круцијална APT (Atomic Polar Tensor) наелектрисања у RCb и I2b Како хлордни јон утиче на позитивно наелектрисан селен у I2b то има за последицу повећање дужине веза C5-Se и C6-Se (Табела 4.2.) посматрано у односу на исте дужине веза у RCb. Самим тим, С5-С6 веза у I2b је парцијално двострука. Још једна потврда утицаја контра јона на атом селена је и његово парицјално позитивно наелектрисање које у RCb износи 0,09, а у I2b износи чак 0,86. Последица овога су и знатно мања парцијално позитивна наелектрисања атома С5 и С6 у структури I2b. Ова чињеница директно указује на смањену електрофилност ових атома, нарочито атома С5. Пошто је контра јон присутан у реакционом медијуму, све ове чињенице се морају узети у обзир. Табела 4.2. Интератомска растојања (Ǻ) у RCb и I2b Se-Cl C5-Se C6-Se C5-C6 N-H RCb - 2,116 2,192 1,455 1,850 I2b 2,968 2,202 2,274 1,430 1,874 У даљем току реакције, кисеоник врши нуклеофилни напад на атом С5. Ова интрамолекулска циклизација одвија се преко прелазног стања TS2. Ово прелазно стање 87 карактерише формирање О-С5 и N-H веза, као и раскидање C6-Se и О-Н веза. Поред тога, хлоридни јон се све више удаљава од атома селена. Ове промене хемијских веза доводе до формирања последњег интермедијера I3 у ком постоји водонична веза између петочланог фенилселено-етра (1а-1с) и пиридинијум-хлорида. Због близине пиридинијум катјона и хлоридног јона у реакцији по путу с, овај пут највише погодује формирању пиридинијум- хлорида (Слика 4.4.). У Табели 4.3. дате су енергије за реакцију неролидола са PhSeCl у присуству пиридина. Разматрањем резултата види се да ентропијски фактор има високе позитивне вредности у свим случајевима. Ово указује на чињеницу да је укупна ентропија одвојених реактаната знатно већа од вредности ентропија у било којој фази реакције. С друге стране, постоји очигледна разлика између вредности слободних енергија и енталпија у Табелама 4.1. и 4.3. Док је формирање RC изразито егзероген и егзотерман процес, формирање I1 је ендероген и благо егзотерман процес. Ова појава је последица различитог понашања неутралне (I1) и наелектрисане (RC) врсте у умeрено поларном растварачу тетрахидрофурану. Док је стабилизација неутралне врсте (I1) у раствору слабо изражена, солватација наелектрисане врсте (RC) праћена је ослобађањем велике количине енергије. У сагласности са овим су слободне енергије (ΔGsolv.) и енталпије (ΔHsolv.) солватације за PhSe + и PhSeCl, које су израчунате из једначина 4 и 5 (видети Експериментални део). Наиме, ΔGsolv. и ΔHsolv. за PhSe + , који је конституент свих пререакционих комплекса (RC) износе -179,2 и -179,0 kJ mol-1, док за PhSeCl, који је конституент свих интермедијера (I1) -12,4 и -12,3 kJ mol-1. Ови аргументи воде до закључка да се не сме искључити утицај халогена из механизма фенилселеноетерификације. Претходно изнети резултати такође указују да слободне енергије прелазних стања TS1 и TS2 леже изнад збира слободних енергија реактаната што указује да је реакција контролисана активационим енергијама. Адиција PhSe+ јона захтева ниске енергије активације, и може се рећи да је ово процес контролисан ентропијом (ΔHa ‡ < -TΔSa ‡ ). Ово дикретно значи да је овај реакциони корак завистан од приступачности, оријентације, путање реагујућих врста, итд. Супротно, циклизациони корак је контролисан енталпијом (ΔHa ‡ > -TΔSa ‡ ), што заправо значи да је овај процес завистан од јачине веза. 88 Поређењем вредности из Табела 4.1. и 4.3. види се да TS има нижу енергију активације од TS2, што још једном потврђује важност утицаја контра јона, која је занемарена у реакцији са Схеме 4.1. Syn пут с је истовремено и кинетички и термодинамички неповољан, док су anti путеви a и b конкуренти. Док пут а даје стабилнији изомер, пут b захтева нижу енергију активације (Табела 4.3.). Ово указује да је базно-катализована реакција неролидола са PhSeCl кинетички контролисан процес што је у сагласности са експериментално добијеним резултатима (Табеле 2.3. и 2.4.). Табела 4.3. Лево: релативне слободне енергије (ΔG), енталпије (ΔH) и ентропијски фактори (-ТΔS) за све потенцијалне реакционе путеве; енергије су израчунате у односу на суму енергија одговарајућих реактаната (неролидол + PhSeCl + Py); десно: активациони параметри: слободне енергије (ΔGa ‡), енталпије (ΔHa ‡) и ентропијски фактори (-TΔSa ‡) за циклизациони корак; све енергије дате су у kJ mol-1 Активациони параметри I1 TS1 I2 TS2 I3 производи TS1 TS2 a (anti) ΔG/ΔGa ‡ 70,7 88,4 88,3 132,7 47,6 -30,8 17,7 44,5 ΔH/ΔHa ‡ -11,6 -7,2 -7,8 29,9 -57,1 -86,9 4,4 37,7 -TΔS/-TΔSa ‡ 82,3 95,6 96,0 102,9 104,7 56,2 13,3 6,8 b (anti) ΔG/ΔGa ‡ 75,9 90,2 89,0 130,3 43,8 -23,1 14,2 41,4 ΔH/ΔHa ‡ -8,9 -5,8 -6,4 29,3 -62,8 -83,8 3,1 35,7 -TΔS/-TΔSa ‡ 84,8 96,0 95,4 101,0 106,6 60,7 11,1 5,6 c (syn) ΔG/ΔGa ‡ 63,7 103,4 99,2 193,6 53,6 -19,0 39,7 94,4 ΔH/ΔHa ‡ -13,2 3,7 1,2 86,8 -52,5 -81,6 16,9 85,6 -TΔS/-TΔSa ‡ 76,9 99,7 98,0 106,7 106,1 62,6 22,8 8,8 89 Пошто се са Слике 4.5. види да је атом С6 у I2b (и у другим I2 интермедијерима) електрофилнији, намеће се занимљиво питање: „Зашто је формирање тетрахидропиранског фенилселено-етра онемогућено?“ Претпоставили смо да алкил групе на угљенику С6 неролидола спречавају прилазак кисеониковог атома. Ова претпоставку потврдило је испитивање споријег корака по anti циклизационом путу (Слика 4.6.). Због стерне спречености, С6-О удаљеност у прелазном стању са Слике 4.6. је већа него удаљеност С5-О у прелазним стањима TS2a и TS2b (Слика 4.4.). Затим, прелазно стање са Слике 4.6. има енергију активације од 49,8 kJ mol -1 , што је за 5,3 и 8,4 kJ mol-1 веће од одговарајућих ΔGa ‡ за anti путеве који дају изомере 1а и 1b (Табела 4.3.). Такође, могу се очекивати још веће стерне сметње по syn путу, што би још повећало енергију активације. Ове чињенице иду у прилог да шесточлани фенилселено-етар не настаје у реакцији коју катализује нпр. пиридин или настаје у траговима у реакцији неролидола која је катализована нпр. хинолином (Табеле 2.1. и 2.2.). Слика 4.6. Круцијалне дужине веза (Ǻ) у I2 и TS2 по anti путу за шесточлани фенилселено-етар 90 5.1. Преиспитивање фенилселеноетерификације линалола у присуству контра јона Чињеница да присуство контра јона значајно мења слику о механизму фенилселеноетерификације неролидола, навела нас је да преиспитамо механизам фенилселеноетерификације линалола у тетрахидрофурану у присуству хлорида и бромида помоћу различитих теоријских модела: B3LYP/6-311+G(d,p) и М062Х/6-311+G(d,p). У овом истраживању присуство базе је симулирано помоћу молекула амонијака. Добијени резултати приказани су у Табелама 5.1., 5.2. и 5.3 и на Графицима П3- П14 (видети Прилог). Приказани резултати показују врло сличан тренд као у случају неролидола. Корак који одређује брзину реакције је оброзовање прелазног стања TS2. Ако посматрамо резултате за реакцију фенилселеноетерификације линалола помоћу PhSeCl видимо да обе методе показују врло слично понашање. Наиме, сва четири реакциона пута су егзергона и егзотермна, при чему су ΔGr и ΔHr вредности међусобно веома сличне. Такође, ΔGa ‡ за antiTS2 мања је од ΔGa ‡ за synTS2, из чега се може закључити да је anti напад повољнији циклизациони пут. Слободне енергије активације за образовање trans и cis изомера су веома сличне, што је у сагласности са експерименталним подацима, који показују да се оба изомера добијају у приближном приносу (Табела 2.3.). Ако упоредимо резултате добијене помоћу М062Х функционала (Табела 5.3.) за реакцију фенилселеноетерификације линалола помоћу PhSeCl и PhSeBr (Табеле 5.2. и 5.3.) видимо да су слободне енергије активације за образовање прелазног стања TS2 веома сличне за оба реагенса. Међутим, ендергоност првог корака реакције је више изражена у случају PhSeBr, па као последица ове појаве прелазно стање TS2 у реакцији са PhSeBr је на вишем енергетском нивоу у односу на прелазно стање TS2 у реакцији са PhSeCl (упоредити Графике П7-П10 са Графицима П11-П14, видети Прилог). Овај резултат је у сагласности са кинетичким мерењима, која су показала да су реакције фенилселеноетерификације линалола у присуству свих адитива брже када се употреби PhSeCl као реагенс (Табела 2.5.). 91 Табела 5.1. Лево: релативне слободне енергије (ΔG), енталпије (ΔH) и ентропијски фактори (-ТΔS) за све потенцијалне реакционе путеве; енергије су израчунате у односу на суму енергија одговарајућих реактаната (линалол + PhSeCl + NH3); десно: активациони параметри: слободне енергије (ΔGa ‡), енталпије (ΔHa ‡) и ентропијски фактори (-TΔSa ‡) за циклизациони корак; енергије добијене оптимизацијом помоћу B3LYP/6-311+G(d,p) нивоа теорије дате су у kJ mol-1 Активациони параметри I1 TS1 I2 TS2 I3 производи TS1 TS2 a (anti) ΔG/ΔGa ‡ 60,5 72,3 67,5 128,5 7,5 -27,4 11,9 61,0 ΔH/ΔHa ‡ -16,8 -14,8 -12,3 28,1 -95,0 -85,1 2,0 40,4 -TΔS/-TΔSa ‡ 77,3 87,1 79,8 156,6 102,5 57,7 9,9 20,6 b (anti) ΔG/ΔGa ‡ 55,6 73,4 70,7 127,7 11,4 -20,3 17,8 57,1 ΔH/ΔHa ‡ -17,0 -14,5 -11,8 31,3 -92,5 -79,2 2,5 42,9 -TΔS/-TΔSa ‡ 72,6 87,9 82,5 159,0 103,9 58,9 15,3 14,2 c (syn) ΔG/ΔGa ‡ 62,6 76,6 74,8 176,0 -6,5 -25,0 14,0 101,2 ΔH/ΔHa ‡ -15,8 -12,9 -10,1 69,4 -108,0 -83,2 2,9 79,5 -TΔS/-TΔSa ‡ 78,4 89,5 84,9 106,6 101,5 58,2 11,1 21,7 d (syn) ΔG/ΔGa ‡ 58,5 77,1 73,0 169,6 -6,4 -25,9 18,6 96,6 ΔH/ΔHa ‡ -16,6 -13,4 -10,8 68,1 -106,3 -83,8 3,1 78,8 -TΔS/-TΔSa ‡ 75,1 90,5 83,8 101,5 99,9 57,9 15,5 17,8 Поређење резултата квантно-хемијских израчунавања која су изведена тако што су занемарени контра јони и тако што су узети у обзир, показује да контра јони врше јак утицај на реакциони механизам. Занемаривање контра јона води до нетачног описа реакционог механизма што је последица веома велике енергије солватације код позитивно наелектрисаних пререакционих комплекса. Наиме, при оваквом начину израчунавања 92 произилази да су сви реакциони путеви могући, те да је фаворизовано образовање најстабилнијег изомера, што, међутим, није увек тачно. Табела 5.2. Лево: релативне слободне енергије (ΔG), енталпије (ΔH) и ентропијски фактори (-ТΔS) за све потенцијалне реакционе путеве; енергије су израчунате у односу на суму енергија одговарајућих реактаната (линалол + PhSeCl + NH3); десно: активациони параметри: слободне енергије (ΔGa ‡), енталпије (ΔHa ‡) и ентропијски фактори (-TΔSa ‡) за циклизациони корак; енергије добијене оптимизацијом помоћу М062Х/6-311+G(d,p) нивоа теорије дате су у kJ mol-1 Активациони параметри I1 TS1 I2 TS2 I3 производи TS1 TS2 a (anti) ΔG/ΔGa ‡ 32,6 39,5 30,6 77,6 -67,8 -81,8 6,9 47,1 ΔH/ΔHa ‡ -57,6 -55,7 -59,7 -30,2 -177,8 -147,6 1,9 29,5 -TΔS/-TΔSa ‡ 90,2 95,2 90,3 107,8 110,0 65,8 5,0 17,6 b (anti) ΔG/ΔGa ‡ 27,1 40,5 29,5 74,0 -64,2 -77,6 13,4 44,5 ΔH/ΔHa ‡ -58,0 -55,1 -60,5 -27,6 -176,6 -141,7 2,9 32,9 -TΔS/-TΔSa ‡ 85,1 95,6 90,0 101,6 112,4 64,1 10,5 11,6 c (syn) ΔG/ΔGa ‡ 30,8 43,1 32,3 120,4 -81,8 -81,3 12,3 88,1 ΔH/ΔHa ‡ -57,3 -54,2 -58,9 12,1 -189,2 -144,5 3,1 71,1 -TΔS/-TΔSa ‡ 88,1 97,3 91,2 108,3 107,4 63,2 9,2 17,0 d (syn) ΔG/ΔGa ‡ 23,6 41,6 28,9 116,2 -78,8 -82,9 18,0 87,3 ΔH/ΔHa ‡ -57,2 -54,5 -57,7 11,4 -187,7 -145,6 2,7 69,1 -TΔS/-TΔSa ‡ 80,8 96,1 86,6 104,8 108,9 62,7 15,3 18,2 93 Табела 5.3. Лево: релативне слободне енергије (ΔG), енталпије (ΔH) и ентропијски фактори (-ТΔS) за све потенцијалне реакционе путеве; енергије су израчунате у односу на суму енергија одговарајућих реактаната (линалол + PhSeBr + NH3); десно: активациони параметри: слободне енергије (ΔGa ‡), енталпије (ΔHa ‡) и ентропијски фактори (-TΔSa ‡) за циклизациони корак; енергије добијене оптимизацијом помоћу М062Х/6-311+G(d,p) нивоа теорије дате су у kJ mol-1 Активациони параметри I1 TS1 I2 TS2 I3 производи TS1 TS2 a (anti) ΔG/ΔGa ‡ 32,4 48,6 36,7 82,7 -54,1 -70,8 16,3 46,0 ΔH/ΔHa ‡ -55,0 -49,8 -55,5 -29,9 -167,4 -136,3 5,2 25,6 -TΔS/-TΔSa ‡ 87,4 98,4 92,2 112,6 113,3 65,5 11,1 20,4 b (anti) ΔG/ΔGa ‡ 30,6 46,3 35,8 78,2 -53,2 -66,5 15,7 42,5 ΔH/ΔHa ‡ -55,2 -50,6 -55,5 -24,7 -166,3 -130,4 4,6 30,8 -TΔS/-TΔSa ‡ 85,8 96,9 91,3 102,9 113,1 63,9 11,1 11,7 c (syn) ΔG/ΔGa ‡ 30,6 53,6 37,2 123,7 -69,5 -70,2 22,9 86,6 ΔH/ΔHa ‡ -54,9 -51,7 -54,3 15,8 -182,3 -133,2 3,3 70,1 -TΔS/-TΔSa ‡ 85,5 105,3 91,5 107,9 112,8 63,0 19,6 16,5 d (syn) ΔG/ΔGa ‡ 33,6 44,8 38,4 124,8 -71,0 -71,8 11,3 86,4 ΔH/ΔHa ‡ -54,3 -48,7 -53,3 16,2 -177,9 -134,2 5,7 69,5 -TΔS/-TΔSa ‡ 87,9 93,5 91,7 108,6 106,9 62,4 5,6 16,9 Када се контра јон укључи у квантно-хемијска израчунавања (што је по први пут учињено у овој докторској дисертацији) показује се да је растварање реактаната праћено безначајном енергетском стабилизацијом. Одавде произилази да је адиција фенилселенил групе на двоструку везу терпенског алкохола (први корак реакције) ендергони процес који се одвија преко прелазног стања. У овом реакционом кораку стварају се контра јони који 94 даље врше утицај на позитивно наелектрисани део реакционог система тако што подижу енергије активације у другом реакционом кораку. Енергије активације су ниже у случају anti циклизационог пута те је он и фаворизован. ЕКСПЕРИМЕНТАЛНИ ДЕО 95 6.1. Опште напомене За извођење реакција фенилселеноетерификације коришћени су комерцијално доступни терпенски алкохоли (линалол, неролидол и α-терпинеол, Sigma-Aldrich). Такође су коришћени комерцијално доступни растварачи (дихлорметан и тетрахидрофуран, Sigma-Aldrich) и реагенси (PhSeCl и PhSeBr, Sigma-Aldrich) без претходног пречишћавања. Изузетак од овога је дихлорметан који је дестилован изнад калцијум- хидрида. За пречишћавање реакционих смеша коришћена је хроматографија на стубу (колони). Колона је пуњена силика-гелом (Fluka Analytical, величина пора 60 Å, а величина зрна 63-200 μm). Танкослојна хроматографија је извођена на алуминијумским силика-гел плочама SUPELCO Analytical. За визуелизацију коришћена је UV лампа или јод. 1 H и 13C NMR спектри снимани су у CDCl3 у односу на тетраметилсилан (TMS, δ=0) на VarianGemini 200MHz NMR спектрометру, а хемијска померања (δ) дата су у ppm (parts per million). Гасно-масене анализе рађене су на инструменту Agilent Technologies модел 6890N са HP-5N колоном (5% фенил-, 95% метилполисилоксан). Као носећи гас коришћен је хелијум, док је енергија јонизације 70 eV. Однос масе и наелектрисања за јоне у масеним спектрима дат је као m/z. Кинетичка мерења су вршена спектрофотометријски користећи UV-Vis Perkin Elmer Lambda 35 спектрофотометар опремљен ћелијом за термостатирање. Реакције су извођене на собној температури, а кинетичка мерења су вршена на 288 К. Температура реакционе смеше је контролисана са тачношћу ±0.1oC. Квантно- хемијски прорачуни рађени су помоћу програма Gussian 09. 96 6.2. Добијање цикличних етара из терпенских алкохола У сув балон опремељен магнетом и магнетном мешалицом додате су одмерене количине терпенских алкохола (1 mmol: 0,154 g линалола или 0,222 g неролидола или 0,154 g α-терпинеола) и Lewis-oвих база (1 mmol: 0,079 g Py или0,129 g Qin или 0,156 g BiPy или 0,101 g Et3N) или Lewis-ових киселина (1 mmol: 0,189 g SnCl2 или 0,5 mmol: 0,065 g CoCl2) у 5 cm 3 сувог дихлорметана у ком је растворен 1,1 mmol PhSeCl (0,212 g) или 1,1 mmol PhSeBr (0,260 g). Све реакције су кроз неколико минута завршене. Реакциона смеша бледо жуте боје је обрађивана тако што је додата 2 M HCl (само у случају кад су адитиви Lewis-ове базе), па засићени водени раствор NaHCO3. Органски део је сушен изнад анхидрованог Na2SO4, затим je концентрован и хроматографисан на колони напуњеној силика-гелом уз дихлорметан као елуент, a с циљем да се уклони дифенил- диселенид. Производи (циклични етри) су окарактерисани на основу NMR спектралних података који су приказани испод. 97 6.3. Спектроскопски подаци cis- и trans-5-Етенил-5-метил-2-[2-(фенилселено)-проп-2-ил]тетрахидрофуран (1a) 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 1,31 (s, CH3-6), 1,33 и 1,36 (s, C(CH3)2), 1,55- 2,12 (m, H-3 и H-4), 3,94 (m, H-2), 4,98 (dd, JHz-8,H-7 ≈ 9 Hz, JHz-8,He-8 ≈ 1 Hz, Hz-8), 5,18 (dd, JHe-8,H-7 ≈ 12,6 Hz, JHe-8,Hz-8 ≈ 1 Hz, He-8), 5,86 (dd, JH-7,He-8 ≈ 12,6 Hz, JH-7,Hz-8 ≈ 9 Hz, H-7), 7,25 (m, HPh), 7,67 (m, HPh); cis: 13C NMR (50,32 MHz, CDCl3,): δ(ppm) = 25,61 (CH3, C-6), 25,8 (CH3, C-10), 26,53(CH3, C-9), 27,71 (CH2, C-3), 37,13 (CH2, C-4), 49,49 (C, C-11), 82,72 (C, C-5), 85,26 (CH, C-2), 111,12 (CH2, C-8), 127,23 (C, C-12), 128,25 (CH, C-14), 128,35 (CH, C-15), 138,37 (CH, C-13), 143,59 (CH, C-7). trans: 13C NMR (50,32 MHz, CDCl3,): δ(ppm) = 25,61 (CH3, C-6), 26,31 (CH3, C-10), 26,67 (CH3, C-9), 27,84 (CH2, C-3), 37,76 (CH2, C-4), 49,68 (C, C-11), 83,01 (C, C-5), 85,55 (CH, C-2), 111,15 (CH2, C-8), 127,26 (C, C-12), 128,29 (CH, C-14), 128,41 (CH, C-15), 138,37 (CH, C-13), 144,01 (CH, C-7). 5-Етенил-5-метил-2-[6-метил-2-(фенилселено)]тетрахидрофуран (2a) cis: 1 H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 1,23 (s, CH3CSe),1,28 (s, CH3CO), 1,62 и 1,68 (s, (CH3)2C=), 1,65–1,71(m, CH2CO), 1,71–2,05 (m, CH2CSe, CH2CHO),2,08–2,33 (m, CH2CH=), 3,99 (t, J = 7,3 Hz, CHO),4,98 (dd, J = 1,5 Hz, 10,8 Hz, CH=CH), 5,08 (tq, J =1,4 98 Hz, 7,1 Hz, CH=C(CH3)2), 5,22 (dd, J = 1,5 Hz, 17,4 Hz, CH=CH), 6,0 (dd, J = 6,7 Hz, 10,8 Hz, CH=CH2), 7,18–7,32 (m, m-, o-, p-CH), 7,6–7,71 (m, m-CH); 13 C NMR (50,32 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 17,71 и 22,95 ((CH3)2C=), 24,02 (CH2CHO), 25,68 (CH3CSe), 26,82 (CH3CO), 27,74 (CH2CH=), 37,87 (CH2CO), 38,71 (CH2CSe), 54,75 (CSe), 82,54 (CO), 84,31 (CHO), 111,32 (CH2=), 124,35 (CH=C(CH3)2), 127,68(=CSe), 128,41 (p-CH), 129,13 (m-CH), 131,45 (=C(CH3)2), 138,49 (o-CH), 144,15 (CH=CH2); trans: 1 H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 1,21 (s, CH3Se), 1,33 (s, CH3CO), 1,62 и1,68 (s, (CH3)2C=), 1,65–1,71 (m, CH2CO), 1,71–2,05 (m, CH2CSe, CH2CHO), 2,08–2,33 (m, CH2CH=), 3,97 (t, J = 10,9Hz, CHO), 4,97 (dd, J = 1,5 Hz, 10,8 Hz, CH=CH), 5,08 (tq, J = 1,4 Hz, 7,1 Hz, CH=C(CH3)2), 5,13 (dd, J = 1,5 Hz, 17,4 Hz, CH=CH), 5,86 (dd, J = 6,7 Hz, 10,8 Hz, CH=CH2), 7,18–7,32 (m, m-, o-, p-CH), 7,6–7,71 (m, m-CH); 13 C NMR (50,32 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 17,71 и 22,95 ((CH3)2C=), 24,02 (CH2CHO), 25,58 (CH3CSe), 27,74 (CH2CH=), 28,02 (CH3CO), 37,09 (CH2CO), 38,98 (CH2CSe), 55,02 (CSe), 82,99 (CO), 84,50 (CHO), 111,14 (CH2=), 124,35 (CH=C(CH3)2), 127,55 (=CSe), 128,21 (p-CH), 128,26 (m-CH), 131,45 (=C(CH3)2), 138,43 (o-CH), 143,80 (CH=CH2). 6-(Фенилселено)-1,3,3-триметил-2-oксaбицикло[2.2.2]октан (3b) 1 H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 1,11 (s, CH3CO), 1,23 и 1,25 (2s, (CH3)2CO), 1,42–1,80 (m, H-5, H-8), 1,90–2,14 (m, H-7), 2,62 (tt,J = 3,3 Hz, 7,7 Hz, H-4), 3,52 (dd, J = 2,6 Hz, 5,9 Hz, H-6), 7,20–7,29 (m, HPh), 7,51–7,59 (m, HPh); 13 C NMR (50,32 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 22,21 (CH2CHC), 26,84 (CH3CO), 27,73 (CH2CHSe), 28,48 и 28,90 ((CH3)2CO), 33,98 (CH2CO), 34,38 (CHC), 45,61 (CHSe), 73.74 (CCH3CO), 73,91 (C(CH3)2CO), 127,12 (p-CH), 128,96 (m-CH), 130,59 (=CSe), 133,78 (o-CH). 99 6.4. Кинетичка мерења Све реакције између терпенских алкохола (линалол, неролидол и α-терпинеол) и органоселенских реагенаса (PhSeCl и PhSeBr) у присуству катализатора (Lewis-ове базе) изведене су у тетрахидрофурану и праћене су спектрофотометријски. Раствори су припремани тако што је у кварцну кивету додавана одређена запремина алкохола, па затим катализатора и на крају реакција је иницирана додавањем реагенса. Реакције су праћене као реакције pseudo-првог реда. Да би се задовољила кинетика реакције pseudo- првог реда током свих експеримената концентрација фенилселенил-халогенида је била константа (1.10-4 M), док је концентрација терпенских алкохола била различита и то најмање 10 пута већа у односу на концентрацију реагенса. За експeрименте у којима је коришћен адитив концентрација катализатора била је еквимоларна концентрацији фенилселенил-халогена. Кинетички подаци добијени су мерењем промене апсорбанце А на одређеној таласној дужини λ са временом t на 288K. Добијени експериментални подаци обрађивани су у компјутерскoм програму Microsoft Office Excel 2007. Сви резултати представљају средњу вредност три до пет независних кинетичких мерења. 100 6.5. Кванто-хемијска рачунања Сви квантно-хемијски рачуни изведени су помоћу програма Gussian 09.160 Оптимизација геометрија пререакционих комплекса, прелазних стања, постреакционих комплекса и производа вршена је помоћу теоријских модела B3LYP/6-311+G(d,p) и М062Х/6-311+G(d,p). Израчунавања у једној тачки вршена су помоћу МР2(fc)/6- 311+G(d,p) модела. У оквиру теорије функционала густине (DFT, Density Functional Theory) употребљени су функционали B3LYP161,162 и М062Х.163,164 Базисни скуп 6- 311+G(d,p) коришћен је за све атоме (C, H, O, N, Cl, Br и Se). NBO (Natural Bond Orbital) анализа урађена је за све структуре дуж реакционе координате, помоћу програма GenNBO. 165-167 Пошто су све оптимизације рађене у растварачу у ту сврху је коришћен СРСМ солватациони модел.168 Геометрије свих стационарних тачака одређене су оптимизацијом без икаквих ограничења. Израчунавањем фреквенција потврђено је за све израчунате структуре да су или равнотежне геометрије (све реалне вибрације) или прелазна стања (једна имагинарна вибрација). Урађени су и IRC (Intrinsic Reaction Coordinate) рачуни за прелазна стања и њима је потврђено да свако прелазно стање повезује пререакционе и постреакционе комплексе. Предвиђање 13C NMR хемијских померања за cis и trans изомере неролидола вршено је у хлороформу као растварачу у односу на тетраметилсилан (TMS) као стандард, оптимизација је урађена на B3LYP/6-311+G(d,p) нивоу теорије употребом CPCM солватационог модела. Израчунате вредности хемијских померања за оба изомера одузете су од израчунатих вредности хемијских померања угљеникових атома у TMS-у (184,6057). Овако добијена хемијска померања су скалирана фактором 0,93. Константе брзине реакције циклизације из излазних података добијених оптимизацијом рачунате су помоћу Аренијусове једначине у односу на стандардну концентрацију (1 М): 𝑘 = 𝑘𝑏𝑇 ℎ 𝑒𝑥𝑝 (− 𝛥𝐺𝑎 ‡ 𝑅𝑇 ) (3) 101 где k, kb, h, R, T и ΔGa ‡ представљају константу брзине хемијске реакције, Болцманову константу, Планкову константу, гасну константу, термодинамичку температуру (298 К) и слободну енергију активације. Слободна енергија и енталпија солватације за PhSe+ и PhSeCl рачунате су по једначинама 4 и 5: ΔGsolv. = ΔGTHF – ΔGgas (4) ΔHsolv. = ΔHTHF – ΔHgas (5) Сви излазни подаци обрађивани су у Microsoft Office Excel 2007 и GaussView 5.0. 102 Закључак На основу свега наведеног могло би се рећи да иако је молекул тетрахидрофурана познат већ више од једног века, методе за његово добијање су још увек актуелне. Разлог овоме пре свега лежи у биолошкој примени тетрахидофуранских деривата, било да се примењују самостално или као субјединице макроцикличних молекула. Велика пажња је посвећена проналажењу оптималних метода за селективно добијање тетрахидрофуранских деривата, што је и приказано у овом раду. Треба нагласити да нису сви облици тетрахидрофурана биолошки активни, па је с тога веома важно проналазити методе које ће циљано дати жељени изомер у највећем могућем приносу. Резултатима ове докторске дисертације постигнута је синергија између екперименталних и теоријских резултата фенилселеноетерификације терпенских алкохола. Наиме, инструменталне технике још нису у могућности да прате механизме хемијских реакција у циљу идентификације потенцијалних прелазних стања, па се зато (бар за сада) најбоље показала у проналажењу истих рачунарска хемија. Пошто је јако пожељно да се резултати кванто-хемијских прорачуна упореде са експерименталним резултатима, прво је фенилселеноетерификација терпенских алкохола у присуству адитива (Lewis-ових база и киселина) испитана препаративно. Затим су изведена кинетичка мерења, и на крају су сви ови експерименти поткрепљени кванто-хемијским прорачунима. На основу експерименталних и теоријских резултата могу се извести следећи закључци: - присуство адитива повећава принос фенилселено-етара до скоро квантитативних, - реакције циклизације линалола и неролидола са PhSeCl су брже него са PhSeBr, - кинетичким мерењима потврђена је каталитичка улога примењених Lewis-ових база, - брзина директне реакције (циклизација) је одређена базношћу употребљеног адитива и његовим стерним карактеристикама, - присуство базног адитива у реакцији фенилселеноетерификације своди утицај конкурентне реакције адиције на минимум, k1≈ 0, - утицај контра јона на механизам фенилселеноетерификације је веома изражен, 103 - уколико се контра јон изостави из квантно-хемијских израчунавања (а тако је рађено све до ове докторске дисертације) добија се лажна слика о механизму реакције, тј. да је syn пут повољнији од anti пута - ова грешка је последица погрешно израчунате енергије солватације, која у случају позитивно наелектрисаних пререакционих комплекса има нереално велике вредности, - када се контра јон укључи у квантно-хемијска израчунавања (што је по први пут учињено у овој докторској дисертацији) произилази да је први корак реакције (адиција фенилселенил групе на двоструку везу терпенског алкохола) ендергони процес који се одвија преко прелазног стања, - настали контра јони врше утицај на позитивно наелектрисани део реакционог система тако што подижу енергије активације у другом реакционом кораку (циклизација), - закључује се да је у присуству контра јона anti циклизациони пут фаворизован, јер захтева нижу енергију активације за корак који одређује брзину реакције, тј. за циклизациони корак. 104 Литература 1. A. Bermejo, B. Figadere, M-C. Zafra-Polo, I. Barrachina, E. Estornell, D. Cortes, Nat. Prod. Rep. 2005, 269–303. 2. M. Saleem, H. J. Kim, M. S. Ali, Y. S. Lee, Nat. Prod. Rep. 2005, 696–716. 3. M. M. Faul, B.E. Huff, Chem. Rev. 2000, 100, 2407–2474. 4. E. J. Kang, E. Lee, Chem. Rev. 2005, 105, 4348–4378. 5. a) T. L. B.Boivin, Tetrahedron 1987, 43, 3309–3362. b) G. Cardillo, M. Orena, Tetrahedron 1990, 46, 3321–3408.c)J-C. Harmange, B. Figadere, Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 1711– 1754.d)U.Koert, Synthesis 1995, 115–132.e) K.Miura, A. Hosomi, Synlett 2003, 143–155. 6. H-S. Byun, L. He, R. Bittman, Tetrahedron 2000, 56, 7051–7091. 7. J. M. Schomaker, V. R. Pulgam, B. Borhan, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13600–13601. 8. P. Li, T. Wang, T. Emge, K. Zhao, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7391–7392. 9. C. A. Broka, W. J. Lee, T. Shen, J. Org. Chem. 1988, 53, 1336–1338. 10. Li P, J. Yang, K. Zhao, J. Org. Chem. 1999, 64, 2259–2263. 11. M. Makosza, M. Judka, Chem. Eur. J. 2002, 8, 4234–4240. 12. I. Shibata, H. Yamasaki, A. Baba, H. Matsuda, J. Org. Chem. 1992, 57, 6909–6914. 13. J. S. Panek, R. M. Garbaccio, N. F. Jain, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6453–6456. 14. a) K. Chibale, S. Warren, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1995, 2411–2418. b) L. Djakovitch, J. Eames, D. J. Fox, F. H. Sansbury, S. Warren, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 2771–2782. c) D. House, F. Kerr, S. Warren, Chem. Commun. 2000, 1783–1784. d) D. House, F. Kerr, S. Warren, Chem. Commun. 2000, 1779–1780. e) L. Caggiano, D. J. Fox, D. House, Z. A. Jones, F. Kerr, S. Warren, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002, 2634–2645. f) J. Carlisle, D. J. Fox, S. Warren, Chem. Commun. 2003, 2696–2697. 15. M. Gruttadauria, P. L. Meo, R. Noto, Tetrahedron 1999, 55, 4769–4782. 16. L. Arista, M. Gruttadauria, E. J. Thomas, Synlett. 1997, 627–628. 17. T. Fukuyama, B. Vranesic, D. P. Negri, Y. Kishi, Tetrahedron Lett. 1978, 19, 2741–2744. 18. A. Bhaumik, T. Tatsumi, Chem. Commun. 1998, 463–464. 19. S. M. Glueck, W. M. F. Fabian, K. Faber, S. F. Mayer, Chem. Eur. J. 2004, 10, 3467–3478. 20. N. Kojima, N. Maezaki, H. Tominaga, M. Yanai, D. Urabe, T. Tanaka,, Chem. Eur. J. 2004, 10, 672–680. 105 21. a) T. R. Hoye, Z. Ye, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1801–1802. b) T. Motoyama, H. Yabunaka, H. Miyoshi, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2089–2092. 22. a) J. E. Baldwin, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734–736. b) J. M. Coxon, K. Morokuma, A. J. Thorpe, D. Whalen, J. Org. Chem. 1998, 63, 3875–3883. 23. M. Karikomi, S. Watanabe, Y. Kimura, T. Uyehara, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1495–1498. 24. R. S. Narayan, M. Sivakumar, E. Bouhlel, B. Borhan, Org. Lett. 2001, 3, 2489–2492. 25. a) R. J. Capon, R. A. Barrow, J. Org. Chem. 1998, 63, 75–83.b) F. E.McDonald, F. Bravo, X. Wang, X. Wei, M. Toganoh, J. R. Rodriguez, B. Do, W. A. Neiwert, K .I. Hardcastle, J. Org. Chem. 2002, 67, 2515–2523. 26. V. S. Kumar, P. E. Floreancig, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3842–3843. 27. V. S. Kumar, D. L. Aubele, P. E. Floreancig, Org. Lett. 2002, 4, 2489–2492. 28. J. A. Marshall, H. R. Chobanian, Org. Lett. 2003, 5, 1931–1933. 29. D. B. Collum, J. H. McDonald III, W. C. Still, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2118–2120. 30. K. Oh, D. Cheshire, P. J. Parsons, Synlett. 2005, 1630–1632. 31. K. Horita, I. Noda, K. Tanaka, T. Miura, Y. Oikawa, O. Yonemitsu, Tetrahedron 1993, 49, 5979–5996. 32. a) S. R. Angle, G. P Wei, Y. K. Ko, K. Kubo, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8041–8042. b) S. R. Angle, D. S. Bernier, K. Chann, D. E. Jones, M. Kim, M. L. Neitzel, S. L. White, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8195–8198. c) S. R. Angle, D. S. Bernier, N. A. El-Said, D. E. Jones, S. Z. Shaw, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3919–3922. 33. a) S. R. Angle, S. L. White, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8059–8062. b) S. R. Angle, K. Chann, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1819–1822. 34. a) S. R. Angle, S. Z. Shaw, Tetrahedron 2001, 57, 5227–5232. b) S. R. Angle, M. L. Neitzel, J. Org. Chem. 1999, 64, 8754–8757. 35. P. Langer, E. Holtz, I. Karime, N. N. R. Saleh, J. Org. Chem. 2001, 66, 6057–6063. 36. a) P. Langer, I. Freifeld, Chem. Eur. J. 2001, 7, 565–572. b) P. Langer, I. Freifeld, E. Holtz, Synlett. 2000, 501–503. c) M. Nakada, Y. Iwata, M. Takano, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 9077– 9080. 37. a) T. A. Bryson, J. Org. Chem. 1973, 38, 3428–3429. b) B. Lygo, N. O'Connor, P. R. Wilson, Tetrahedron 1988, 44, 6881–6888. 38. a) P. Langer, T. Eckardt, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4343–4346. b) P. Langer, H. Armbrust, T. Eckardt, J. Magull, Chem. Eur. J. 2002, 8, 1443–1455. 106 39. a) H. Frauenrath, J. Runsink, J. Org. Chem. 1987, 52, 2707–2712. b) R. J. Linderman, A. Godfrey, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 6249–6251.c) D. Hoppe, T. Kramer, C. F. Erdbrugger, E. Egert, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1233–1236. 40. a) T-P. Loh, Q-Y. Hu, K-T. Tan, H-S. Cheng, Org. Lett. 2001, 3, 2669–2672. b) S. Unaldi, M. Ozlugedik, R. Frohlich, D. Hoppe, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1621–1626. 41. L. E. Overman, L. D. Pennington, J. Org. Chem. 2003, 68, 7143–7157. 42. N. Hanaki, J. T. Link, D. W. C. MacMillan, L. E. Overman, W. G. Trankle, J. A. Wurster, Org. Lett. 2000, 2, 223–226. 43. N. A. Petasis, S-P. Lu, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 6394–6395. 44. a) S. Takano, K. Samizu, K. Ogasawara, Synlett. 1993, 785–787. b) S. Takano, K. Samizu, K. Ogasawara, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1032–1033. 45. C. Chen, P. S. Mariano, J. Org. Chem. 2000, 65, 3252–3254. 46. T. K. Sarkar, S. A. Haque, A. Basak, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1417–1419. 47. a) Y. Yamamoto, J. Yamada, I. Kadota, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7069–7072. b) I. Kadota, M. Kawada, V. Gevorgyan, Y. Yamamoto, J. Org. Chem. 1997, 62, 7439–7446. 48. J-Y. Park, I. Kadota, Y. Yamamoto, J. Org. Chem. 1999, 64, 4901–4908. 49. a) S. M. Miles, S. P. Marsden, R. J. Leatherbarrow, W. J. Coates, J. Org. Chem. 2004, 69, 6874–6882.b) S. M. Miles, S. P. Marsden, R. J. Leatherbarrow, W. J. Coates, Chem. Commun. 2004, 2292–2293.c) J. H. Cassidy, S. P. Marsden, G. Stemp, Synlett. 1997, 1411–1413. 50. C. Meyer, J. Cossy, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7861–7864. 51. T. Akindele, S. P. Marsden, J. G. Cumming, Org. Lett. 2005, 7, 3685–3688. 52. a) S. Garcia-Munoz, L. Jimenez-Gonzalez, M. Alvarez-Corral, M. Munoz-Dorado, I. Rodriguez-Garcia, Synlett. 2005, 3011–3013. b) L. Jimenez-Gonzalez, M. Alvarez-Corral, M. Munoz-Dorado, I. Rodriguez-Garcia, Chem. Commun. 2005, 2689–2691. 53. X. Franck, R. Hocquemiller, B. Figadere, Chem. Commun. 2002, 160–161. 54. D. S. Brown, M. Bruno, R. J. Davenport, S. V. Ley, Tetrahedron 1989, 45, 4293–4308. 55. a) G. Jalce, M. Seck, X. Franck, R. Hocquemiller, B. Figadere, J. Org. Chem. 2004, 69, 3240–3241. b) R. A Pilli, V. B. Riatto, I. Vencato, Org. Lett. 2000, 2, 53–56. 56. a) M. H. D. Postema, Tetrahedron 1992, 48, 8545–8599. b) R. R. Schmidt, Synthesis of Glycosides,B. M. Trost, E. Winterfeld (Eds.), Comprehensive Organic Synthesis, vol. 6, Pergamon Press, Oxford, 1991, 33–64. 57. A. Schmitt, H-U. Reiβig, Eur. J. Org. Chem. 2000, 3893–3901. 107 58. A. Schmitt, H-U. Reiβig, Eur. J. Org. Chem. 2001, 1169–1174. 59. a) C. H. Larsen, B. H. Ridgway, J. T. Shaw, K. A. Woerpel, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 12208–12209. b) D. M. Smith, M. B. Tran, K. A. Woerpel, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14149–14152.c) C. H. Larsen, B. H. Ridgway, J. T. Shaw, D. M. Smith, K. A. Woerpel, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10879–10884. 60. J. T. Shaw, K. A. Woerpel, Tetrahedron 1999, 55, 8747–8756. 61. a) M. C. Carreno, R. Des Mazery, A. Urbano, F. Colobert, G. Solladie, J. Org. Chem. 2003, 68, 7779–7787. b) M. C. Carreno, G. Hernandez-Torres, A. Urbano, F. Colobert, Org. Lett. 2005, 7, 5517–5520. c) M. C. Carreno, R. Des Mazery, A. Urbano, F. Colobert, G. Solladie, Org. Lett. 2005, 7, 2039–2042. 62. a) G. A. Molander, S. Swallow, J. Org. Chem. 1994, 59, 7148–7151. b) G. A. Molander, J. Haas, Tetrahedron 1999, 55, 617–624. c) G. A. Molander, K. O. Cameron, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 830–846. d) G. A. Molander, K. O. Cameron, J. Org. Chem. 1993, 58, 5931–5943. 63. a) R. Huisgen, P. de March, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4953–4954. b) M. Alt, G Maas, Tetrahedron 1994, 50, 7435–7444. c) V. Nair, S. Mathai, R. L. Varma, J. Org. Chem. 2004, 69, 1413–1414. d) C-D. Lu, Z-Y. Chen, H. Liu, W-H. Hu, A-Q. Mi, M. P. Doyle, J. Org. Chem. 2004, 69, 4856–4859. e) A. J. Skaggs, E. Y. Lin, T. F. Jamison, Org. Lett. 2002, 4, 2277–2280. 64. a) A. Padwa, S. F. Hornbuckle, Chem. Rev. 1991, 91, 263–309. b) A. Padwa, J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5533–5540. 65. a) D. M. Hodgson, F. LeStrat, Chem. Commun. 2004, 822–823. b) D. M. Hodgson, T. D. Avery, A. C. Donohue, Org. Lett. 2002, 4, 1809–1811. c) A. Padwa, G. E. Fryxell, L. Zhi, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3100–3109. 66. A. Padwa, S. F. Hornbuckle, G. E. Fryxell, P. D. Stull, J. Org. Chem. 1989, 54, 817–824. 67. a) D. M. Hodgson, A. H. Labande, F. Y. T. M.Pierard, M. A. Exposito Castro, J. Org. Chem. 2003, 68, 6153–6159. b) D. M. Hodgson, P. A. Stupple, F. Y. T. M. Pierard, A. H. Labande, C. Johnstone, Chem. Eur. J. 2001, 7, 4465–4476. 68. a) M. Hojo, H. Aihara, H. Ito, A. Hosomi, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 9241–9244. b) M. Hojo, H. Aihara, Y. Suginohara, K. Sakata, S-y. Nakamura, C. Murakami, A. Hosomi, J. Org. Chem. 1997, 62, 8610–8611. 69. M. Hojo, H. Aihara, A. Hosomi, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3533–3534. 70. K. Takai, H. Kaihara, K-i. Higashiura, N. Ikeda, J. Org. Chem. 1997, 62, 8612–8613. 71. J-G. Shim, Y. Yamamoto, J. Org. Chem. 1998, 63, 3067–3071. 108 72. a) B. M Trost, C. Jiang, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12907–12908. b) B. M. Trost, C. Jiang, Org. Lett. 2003, 5, 1563–1565. 73. a) A. Gansauer, B. Rinker, M. Pierobon, S. Grimme, M. Gerenkamp, C. Muck-Lichtenfeld, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3687–3690. b) B. M. Trost, H. C. Shen, J-P. Surivet, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12565–12579. c) A. Gansauer, B. Rinker, N. Ndene-Schiffer, M. Pierobon, S. Grimme, M. Gerenkamp, C. Muck-Lichtenfeld, Eur J. Org. Chem. 2004, 2337– 2351. 74. a) G. Hilt, P. Bolze, I. Kieltsch, Chem. Commun. 2005, 1996–1998. b) C. Huo, X. Jia, W. Zhang, L. Yang, J. Lu, Z-L. Liu, Synlett 2004, 251–254. c) K. S.Feldman, T. E. Fisher, Tetrahedron 1989, 45, 2969–2977. 75. a) P. D. Pohlhaus, J. S. Johnson, J. Org. Chem. 2005, 70, 1057–1059. b) S. D. R. Christie, R. J. Davoile, M. R. J. Elsegood, R. Fryatt, R. C. F. Jones, G. J.Pritchard, Chem. Commun. 2004, 2474–2475. c) Z. Han, S. Uehira, T. Tsuritani, H. Shinokubo, K. Oshima, Tetrahedron 2001, 57, 987–995. d) C. Brueckner, H. U. Reissig, J. Org. Chem. 1988, 53, 2440–2450. 76. J. S. Panek, M. Yang, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9868–9870. 77. C. E. Masse, J. S. Panek, Chem. Rev. 1995, 95, 1293–1316. 78. Z-H. Peng, K. A. Woerpel, Org. Lett. 2002, 4, 2945–2948. 79. a) E. Mertz, J. M. Tinsley, W. R. Roush, J. Org. Chem. 2005, 70, 8035–8046. b) J. M. Tinsley, E. Mertz, P. Y. Chong, R-AF. Rarig, W. R. Roush, Org. Lett. 2005, 7, 4245–4248. c) J. M. Tinsley, W. R. Roush, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10818–10819. d) G. C. Micalizio, W. R. Roush, Org. Lett. 2001, 3, 1949–1952. e) G. C. Micalizio, W. R. Roush, Org. Lett. 2000, 2, 461– 464. 80. Y. Sugita, Y. Kimura, I.Yokoe, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5877–5880. 81. S. R. Angle, N. A. El-Said, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3608–3613. 82. H. Sugimura, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5909–5912. 83. V. Banuls, J-M. Escudier, Tetrahedron 1999, 55, 5831–5838. 84. a) D. F.Taber, Y. Song, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2587–2590. b) D. F. Taber, Y. Song, J. Org. Chem. 1996, 61, 6706–6712. 85. D. F. Taber, Y. Song, J. Org. Chem. 1997, 62, 6603–6607. 86. D. F. Taber, Y. Song, J. Org. Chem. 1996, 61, 7508–7512. 87. a) A. Padwa, S. F. Hornbuckle, Chem. Rev. 1991, 91, 263–309. b) T. Ye, M. A. McKervey, Chem. Rev. 1994, 94, 1091–1160. 109 88. a) J. S.Clark, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6193–6196. b) M. C. Pirrung, J. A. Werner, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6060–6062. c) E. J. Roskamp, C. R. Johnson, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6062–6063. d) F. P. Marmsater, J. A. Vanecko, F. G. West, Org. Lett. 2004, 6, 1657–1660. 89. a) J. S. Clark, M. Fretwell, G. A. Whitlock, C. J. Burns, D. N. A. Fox, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 97–100. b) D. M. Hodgson, M. Petroliagi, Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 877– 881. 90. H. Nozaki, S. Moriuti, H. Takaya, R. Noyori, Tetrahedron Lett. 1966, 7, 5239–5244. 91. a) K. Ito, T. Katsuki, Chem. Lett. 1994, 1857–1860. b) K. Ito, M. Yoshitake, T. Katsuki, Heterocycles 1996, 42, 305–317. c) M. M-C. Lo, G. C. Fu, Tetrahedron 2001, 57, 2621–2634. 92. G. Balme, E. Bossharth, N. Monteiro, Eur. J. Org. Chem. 2003, 4101–4111. 93. J. L. Duffy, J. A. Kurth, M. J. Kurth, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1259–1260. 94. a) J-P. Dulcere, E. Dumez, Chem. Commun. 1997, 971–972. b) T. Yakura, T. Tsuda, Y. Matsumura, S. Yamada, M. Ikeda, Synlett 1996, 985–986. 95. a) A-C. Durand, E. Dumez, J. Rodriguez, J-P. Dulcere, Chem. Commun. 1999, 2437–2438. b) U. Jahn U, D. Rudakov, Synlett 2004, 1207–1210. 96. P-Y. Roger, A-C. Durand, J. Rodriguez, J-P. Dulcere, Org. Lett. 2004, 6, 2027–2029. 97. B. W. Greatrex, M. C. Kimber, D. K. Taylor, E. R. T. Tiekink, J. Org. Chem. 2003, 68, 4239–4246. 98. E. Dumez, R. Faure, J-P. Dulcere, Eur. J. Org. Chem. 2001, 2577–2588. 99. a) X. Marat, N. Monteiro, G. Balme, Synlett 1997, 845–847. b) N. Monteiro, G. Balme, J. Org. Chem. 2000, 65, 3223–3226. 100. G. Balme, D. Bouyssi, N. Monteiro, Pure Appl. Chem. 2006, 78, 231–239. 101. M. Nakamura, C. Liang, E. Nakamura, Org. Lett. 2004, 6, 2015–2017. 102. a) M. Cavicchioli, E. Sixdenier, A. Derrey, D. Bouyssi, G. Balme, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1763–1766. b) M. Bottex, M. Cavicchioli, B. Hartmann, N. Monteiro, G. Balme, J. Org. Chem. 2001, 66, 175–179. 103. G. Liu, X. Lu, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 467–470. 104. M. Sekido, K. Aoyagi, H. Nakamura, C. Kabuto, Y. Yamamoto, J. Org. Chem. 2001, 66, 7142–7147. 105. E. Klein, W. Rojahn, Tetrahedron 1965, 21, 2353–2358. 106. P. G. Tsoungas, A. I. Diplas, Heteroatom Chem. 2003, 14, 642–670. 110 107. a) T. J. Donohoe, S. Butterworth, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 948–951. b) V. Piccialli, T. Caserta, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 303–308. c) V. Piccialli, N. Cavallo, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4695–4699. d) M. de Champdore, M. Lasalvia, V. Piccialli, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9781–9784. e) P. H. J. Carlsen, T. Katsuki, V. S. Martin, K. B. Sharpless, J. Org. Chem. 1981, 46, 3936–3938. 108. a) T. Caserta, V. Piccialli, L. Gomez-Paloma, G. Bifulco, Tetrahedron 2005, 61, 927–939. b) R. C. D. Brown, C. J. Bataille, R. M.Hughes, A. Kenney, T. J. Luker, J. Org. Chem. 2002, 67, 8079–8085. c) S-K. Tian, Z-M. Wang, J-K. Jiang, M. Shi, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2551–2562. 109. B. Travis, B. Borhan, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7741–7745. 110. a) F. E. McDonald, T. B. Towne, J. Org. Chem. 1995, 60, 5750–5751. b) T. B. Towne, F. E. McDonald, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6022–6028. 111. A. Lattanzi, G. Della Sala, M. Russo, A. Scettri, Synlett 2001, 1479–1481. 112. T. G. Waddell, A. D. Carter, T. J. Miller, R. M. Pagni, J. Org. Chem. 1992, 57, 381–383. 113. J. P. Michael, P. C. Ting, P. A. Bartlett, J. Org. Chem. 1985, 50, 2416–2423. 114. a) T. Fukuyama, B. Vranesic, D. P. Negri, Y. Kishi, Tetrahedron Lett. 1978, 19, 2741– 2744. b) M. Hashimoto, T. Kan, M. Yanagiya, H. Shirahama, T. Matsumoto, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5665–5668. c) J. Hartung, S. Drees, M. Greb, P. Schmidt, I. Svoboda, H. Fuess, A. Murso, D. Stalke, Eur. J. Org. Chem. 2003, 2388–2408. 115. a) A. Sutterer, K. D. Moeller, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5636–5637. b) S. Duan, K. D. Moeller, Org. Lett. 2001, 3, 2685–2688. c) J. Mihelcic, K. D. Moeller, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 36–37. 116. S. L. Schreiber, R. E. Claus, J. Reagan, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3867–3870. 117. L. Jiang, J. R. Martinelli, S. D. Burke, J. Org. Chem. 2003, 68, 1150–1153. 118. T. Hosokawa, M. Hirata, S-I. Murahashi, A. Sonoda, Tetrahedron Lett. 1976, 17, 1821– 1824. 119. a) R. M. Trend, Y. K. Ramtohul, E. M. Ferreira, B. M. Stoltz, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2892–2895. b) R. M. Trend, Y. K. Ramtohul, B. M. Stoltz, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17778–17788. c) T. Hayashi, K. Yamasaki, M. Mimura, Y. Uozumi, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3036–3037. 120. a) R. C. Larock, T. R. Hightower , J. Org. Chem. 1993, 58, 5298–5300. b) M. Ronn, J-E. Backvall, P. G. Andersson, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7749–7752. 111 121. a) T. Hosokawa, C. Okuda, S-I. Murahashi, J. Org. Chem. 1985, 50, 1282–1287. b) Y. Uozumi, H. Kyota, K. Kato, M. Ogasawara, T. Hayashi, J. Org. Chem. 1999, 64, 1620–1625. 122. a) K. C. Majumdar, P. K. Basu, P. P. Mukhopadhyay, Tetrahedron 2005, 61, 10603–10642. b) J. Hartung, T. Gottwald, K. Spehar, Synthesis 2002, 1469–1498. c) J. Hartung, Eur. J. Org. Chem. 2001, 619–632. 123. J. Hartung, F. Gallou, J. Org. Chem. 1995, 60, 6706–6716. 124. J. Hartung, R. Kneuer, S. Laug, P. Schmidt, K. Spehar, I. Svoboda, H. Fuess, Eur. J. Org. Chem. 2003, 4033–4052. 125. M. Yokota, M. Toyota, M. Ihara, Chem. Commun. 2003, 422–423. 126. K. Miura, A. Hosomi, Synlett 2003, 143–155. 127. a) K. Miura, T. Hondo, S. Okajima, A. Hosomi, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 487–490. b) K. Miura, S. Okajima, T. Hondo, T. Nakagawa, T. Takahashi, A. Hosomi, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11348–11357. 128. a) T. Akiyama, Y. Ishida, Synlett 1998, 1150–1152. b) G. Adiwidjaja, H. Floerke, A. Kirschning, E. Schaumann, Liebigs Ann. 1995, 501–507. 129. H. Fujioka, Y. Ohba, H. Hirose, K. Murai, Y. Kita, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 734– 737. 130. F. Martins da Silva, J. Jr. Jones, M. C. S. de Matos, Curr. Org. Synth. 2005, 2, 393–414. 131. a) M. Tiecco, Top. Curr. Chem. 2000, 208, 7–54. b) T. Wirth, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3740–3749. 132.S. S. Khokhar, T. Wirth, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 631–633. 133. F. Bravo, S. Castillon, Eur. J. Org. Chem. 2001, 507–516. 134. M. Gruttadauria, P. L. Meo, R. Noto, Tetrahedron 2001, 57, 1819–1826. 135. T. Wirth, Tetrahedron 1999, 55, 1–28. 136. a) Y. Nishibayashi, S. K. Srivastava, H. Takada, S. Fukuzawa, S. Uemura, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 2321–2322. b) H. Takada, Y. Nishibayashi, S. Uemura, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 1511–1516. 137. a) R. Deziel, E. Malenfant, J. Org. Chem. 1995, 60, 4660–4662. b) R. Deziel, E. Malenfant, C. Thibault, S. Frechette, M. Gravel, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4753–4756. 138. a) L. Uehlin, G. Fragale, T. Wirth, Chem. Eur. J. 2002, 8, 1125–1133. b) M. Tiecco, L. Testaferri, F. Marini, S. Sternativo, L. Bagnoli, C. Santi, A. Temperini, Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1493–1502. 112 139. T. G. Back, B. P. Dyck, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1996, 2567–2568. 140. a) K. Fujita, K. Murata, M. Iwaoka, S. Tomoda, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 1641–1642. b) K. Fujita, K. Murata, M. Iwaoka, S. Tomoda, Tetrahedron 1997, 53, 2029–2048. 141. a) S. H. Kang, S. B. Lee, C. M. Park, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15748–15749. b) S. H. Kang, C. M.Park, S. B. Lee, M. Kim, Synlett 2004, 1279–1281. 142. S. H. Kang, M. Kim, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4684–4685. 143. D. L. Clauman, W. H. H. Gunter (Eds.), Organic Selenium Compound: Their Chemistry and Biology, Willey, New York, 1973. 144. C. Paulmier, Selenium Reagents and Intermediates in Organic Synthesis, vol. 4, J. E. Baldwin (Ed.), Wiley, New York, 1987. 145. S. Patai (Ed.), Chemistry of Organic Selenium and Tellurium Compounds, vol. 2, Wiley, New York, 1987. 146. а) K. C.Nicolaou, N. A. Petasis, Selenium in Natural Product Syntesis, CIS, Philadelphia, 1984. b) D. Lioatta, R. Monahan, Selenium in Organic Synthesis, Science, 1986, 231(4376), 356–361. 147. D. C. Liotta (Ed.), Organoselenium Chemistry,Wiley, New York, 1987. 148. P. L. Beaulien, R. Deziel, Organoselenium chemistry: A practical Approach, T. G. Back (Ed.), Oxford University Press, Oxford, 1999, 35–66. 149. M. Tiecco, Topics in Current Chemistry: Organoselenium Chemistry Modern Developments in Organic Synthesis Electrophilic Selenium, Selenocyclization, T. Wirth (Ed.), Springer, Heidelberg, 2000. 150. K. C. Nicolaou, Tetrahedron 1981, 37, 4097–4109. 151. M. Tiecco, M. Tingoli, L. Testafferi, Pure Appl. Chem. 1993,65, 715–722. 152. G. Rousseau, F. Homsi, Chem. Soc.Rev.1997, 26, 453–461. 153. Т. G. Back, B. P. Dyck, M. Parvez, J. Chem. Soc. Chem. Commn. 1994, 515–516. 154. T. G. Back, B. P. Dyck, M. Parvez, J. Org. Chem. 1995, 60, 703–710. 155. Z. M. Bugarčić, B. M. Mojsilović, Ciklizacije alkohola, Prirodno-matematički fakultet, Kragujevac, 2006. 156. а) Z. M. Bugarčić, B. M. Mojsilović, Heteroatom Chem. 2004, 2, 146–149. b) Z. M. Bugarčić, B. M. Mojsilović, V. M. Divac, J. Mol. Cat. A: Chem. 2007, 170, 267–269. c) V. M. Divac, Z. M. Bugarčić, Synthesis 2009, 21, 3684–3688. 157. Z. M. Bugarčić, B. V. Petrović, M. D. Rvović, J. Mol. Cat. A: Chem. 2008, 287, 171–175. 113 158. V. M. Divac, M. D. Rvović, Z. M. Bugarčić, React. Kinet. Mech. Catal. 2013, 110, 309– 316. 159. M. D. Rvović, V. M. Divac, R. Puchta, Z. M. Bugarčić, J. Mol. Mod. 2011, 17, 1251–1257. 160. M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, G. Scalmani, V. Barone, B. Mennucci, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Caricato, X. Li, H. P. Hratchian, A. F. Izmaylov, J. Bloino, G. Zheng, J. L. Sonnenberg, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, T. Vreven, J. A. Jr. Montgomery, J. E. Peralta, F. Ogliaro, M. Bearpark, J. J. Heyd, E. Brothers, K. N. Kudin, V. N. Staroverov, R. Kobayashi, J. Normand, K. Raghavachari, A. Rendell, J. C. Burant, S. S. Iyengar, J. Tomasi, M. Cossi, N. Rega, J. M. Millam, M. Klene, J. E. Knox, J. B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J. Ochterski, R. L. Martin, K. Morokuma, V. G. Zakrzewski, G. A. Voth, P. Salvador, J. J. Dannenberg, S. Dapprich, A. D. Daniels, O. Farkas, J. B. Foresman, J. V. Ortiz, J. Cioslowski, D. J. Fox, Gaussian 09, Revision A.1. Gaussian Inc, Wallingford, CT, 2009. 161. C. Lee, W. Yang, R. G. Parr, Phys. Rev. B 1988, 37, 785–789. 162. A. D. Becke, J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648–5652. 163. Y. Zhao, G. D. Truhlar, Acc. Chem. Res. 2008, 41, 157–167. 164. Y. Zhao, G. D. Truhlar, Theor. Chem. Acc. 2008, 120, 215–241. 165. Ј. Е. Carpenter, F. Weinhold, J. Mol. Struct. (Theochem) 1988, 169, 41–62. 166. E. D. Glendening, J. K. Badenhoop, A. E. Reed, J. E. Carpenter, J. A. Bohmann, C. M. Morales, F. Weinhold, NBO 5.9. Theoretical Chemistry Institute, University of Wisconsin, Madison, 2009. 167. A. E. Reed, L. A. Curtiss, F. Weinhold, Chem. Rev. 1988, 88, 899–926. 168. J. Tomasi, B. Mennucci, R. Cammi, Chem. Rev. 2005, 105, 2999–3093. 114 Извод Супституисани тетрахидрофурани налазе се као структурни фрагменти у широком спектру природних производа и других биолошки активних молекула. На пример, ацетогенини су велика породица природних производа који имају у својој структури тетрахидрофурански прстен. Због значаја ових молекула, значајан напор је усмерен ка развоју нових метода за синтезу тетрахидрофурана. Веома важна метода за добијање тетрахидрофуранских деривата је реакцијa фенилселеноетерификације олефина. Циклофункционализација олефина који садрже и нуклеофилни кисеоник са селенским реагенсима позната је као фенилселеноетерификација. Ово је све више проучавана циклизациона реакција која је нашла примену у разним гранама хемије, а нарочито се користи у тоталним синтезама. Велика предност ове реакције је та што се изводи при благим реакционим условима. Ово нас је навело да вршимо експериментално и теоријско испитивање фенилселеноетерификације терпенских алкохола (линалол, неролидол и α-терпинеол). Резултати добијени у детаљном испитивању механизма фенилселеноетерификације терпенских алкохола у присуству киселих и базних катализатора биће представљени следећим редоследом: 1. Интрамолекулска циклизација терпенских алкохола са органоселенским реагенсима (PhSeCl и PhSeBr) испитивана је у присуству еквимоларних количина Lewis-ових база и киселина као адитива. Присуство адитива обезбеђује брзу и ефикасну реакцију циклизације. Такође, спречава и појаву споредних производа. Циклични етар тетрахидрофуранског типа добијен је у квантитативним приносима у реакцији линалола и неролидола. Тетрахидропирански производ добијен је у квантитативним приносима у реакцији α-терпинеола. 2. Кинетика фенилселеноетерификације линалола и неролидола са PhSeCl и PhSeBr у присуству Lewis-ових база праћена је UV-Vis спектрофотометријски у тетрахидрофурану. Све реакције су праћене као реакције pseudo-првог реда. Вредности за константе брзине циклизације показују линеарну зависност у функцији од базности употребљеног адитива. 115 Најбржа реакција је у приству пиперидина који је и најбазнији адитив. Реакције са PhSeCl су брже него оне са PhSeBr. 3. Механизам фенилселеноетерификације линалола и неролидола је испитан на молекулском нивоу. Примећено је да је утицај контра јона на механизам фенилселеноетерификације веома изражен. Уколико се контра јон изостави из квантно- хемијских израчунавања (а тако је рађено све до ове докторске дисертације) добија се лажна слика о механизму реакције, тј. да је syn пут повољнији од anti пута. Ова грешка је последица погрешно израчунате енергије солватације, која у случају позитивно наелектрисаних пререакционих комплекса има нереално велике вредности. Када се контра јон укључи у квантно-хемијска израчунавања (што је по први пут учињено у овој докторској дисертацији) произилази да је први корак реакције (адиција фенилселенил групе на двоструку везу терпенског алкохола) ендергони процес који се одвија преко прелазног стања. Настали контра јони врше утицај на позитивно наелектрисани део реакционог система тако што подижу енергије активације у другом реакционом кораку (циклизација). Закључује се да је у присуству контра јона anti циклизациони пут фаворизован, јер захтева нижу енергију активације за корак који одређује брзину реакције, тј. за циклизациони корак. 116 Summary The substituted tetrahydrofurans are as structural fragments in a wide range of natural products and other biologically active molecules. For example, acetogenins are a large family of natural products that have tetrahydrofuran ring in their structure. Because of the importance of these molecules, significant effort has been directed toward the development of new methods for the synthesis of tetrahydrofuran. A very important method for obtaining tetrahydrofurans derivatives is a reaction of olefins by phenylselenoetherification. Cyclofunctionalization of the olefins that have nucleophilic oxygen with a selenium reagents is known as reaction of phenylselenoetherification. A reaction of cyclization is increasingly studied which has been found application in various branches of chemistry, especially used in a total synthesis. This reaction is performed under mild reaction conditions and this is a great advantage. This leads us to perform an experimental and theoretical investigations of phenylselenoetherification of terpenic alcohols (linalool, nerolidol and α-terpineol). The results obtained in a detailed examination of the mechanism of phenylselenoetherification of terpenic alcohols in the presence of acid and base catalysts will be presented in the following order: 1. The intramolecular cyclization of the terpenic alcohol with organoselenium reagents (PhSeCl and PhSeBr) was investigated in the presence of equimolar amounts of a Lewis bases and the acids as an additives. The presence of additives provides quick and efficient cyclization reaction. Also, it prevents the occurrence of side products. Cyclic ether of the tetrahydrofuran type was prepared in quantitative yields in the reaction of linalool and nerolidol. Product of tetrahydropyran was obtained in quantitative yields by reaction of α-terpineol. 2. Kinetics of phenylselenoetherification of linalool and nerolidol with PhSeCl and PhSeBr in the presence of a Lewis bases is monitored by UV-Vis spectrophotometry in tetrahydrofuran. All reactions were monitored as a pseudo-first order reaction. The values of the rate constants of cyclization show a linear dependence as a function of the alkalinity of used additives. 117 The reaction in the presence of piperidine, which is the most alkaline additive is the fastest. Reactions with PhSeCl are faster than PhSeBr. 3. Mechanism of phenylselenoetherification of linalool and nerolidol was examined at the molecular level. It was noted that the impact of counter-ions on the mechanism of phenylselenoetherification is very pronounced. If the counter ion is omitted from quantum- chemical calculations (this is done until the end of this doctoral thesis) gives a false picture of the reaction mechanism, ie. a syn way is more favorable way than a anti. This error is due to incorrectly calculate the solvatation energy, which in the case of positively charged in reacation complex has unrealistically high values. When the counter ion involved in the quantum-chemical calculations (which was first done in this doctoral thesis) leads that the first step of the reaction (addition phenylselenyl groups on the double bond of the terpene alcohol) is endergonic process that takes place over a transitional state. The resulting counter-ions influence the positively charged part of the reaction system by raising the activation energy in the second reaction step (cyclization). It is concluded that the presence of counter-ions favored anti cyclization patway, because it requires a lower activation energy for the rate determining step of the reaction, ie. for a cyclization step. 118 Биографија Ненад Јанковић је рођен 31.10.1985. године у Крагујевцу. Основну школу завршио је у Горњој Трнави код Тополе. Средњу техничку школу завршио је 2003. године у Тополи као ђак генерације и носилац Вукове дипломе. Високу технолошку школу струковних студија у Аранђеловцу, смер Технологија воде, уписује 2005. године, а дипломира 2008. године. Академске 2008/2009. године уписује се на Основне акдемске студије на Природно-математичком факултету Универзитета у Крагујевцу, група Хемија, смер Истраживање и развој, а дипломира 2011. године са просечном оценом 8,89. Академске 2011/2012. године уписује Мастер академске студије на Природно-математичком факултету Универзитета у Крагујевцу, група Хемија, смер Истраживање и развој, а дипломира 2012. године са просечном оценом 10,00. У априлу 2013. године добио је признање Природно-математичког факултета као један од најбољих студената Мастер академских студија у академској 2011/2012. години. Докторске академске студије из области органске хемије уписао је академске 2012/2013. године под менторством проф. др Зорице Бугарчић. Током 2013. године постаје стипендиста Министарства просвете, науке и технолошког развоја Републике Србије у трајању од три месеца. Исте године бива ангажован на пројекту Министарства просвете, науке и технолошког развоја Републике Србије под називом: „Испитивање механизма реакција комплекса јона прелазних метала са биолошки значајним молекулима“ (ОИ 172011), чији је руководилац проф. др Живадин Бугарчић. Осим проучавања механизама органских реакција, бави се синтезом нових биолошки активних 2-оксо и тиоксо-1,2,3,4-тетрахидропиримидина, као и синтезом нових аналога барбитурне и Мелдрумове киселине. Такође, проучава нове „зелене“ синтетичке one-pot путеве у мултикомпонентној Биђинелијевој реакцији. Ненад Јанковић до сада има пет објављених научних радова у научним часописима међународног значаја, једну монографску студију и неколико саопштења на научним скуповима националног и међународног карактера. Срећно је ожењен, отац једног детета. 119 Списак публикованих научних радова 1. M. D. Rvović, V. M. Divac, N. Ž. Janković, Z. M. Bugarčić, Cyclization of some terpenic alcohols by phenylselenoetherification reaction, Monatch. Chem. 2013, 144(8), 1227–1231. M22; IF = 1,629; ISSN: 0026-9247 2. N. Janković, S. Marković, Z. Bugarčić, DFT study of the mechanism of the phenylselenoetherification reaction of linalool, Monatch. Chem. 2014, 145, 1287–1296. M22; IF = 1,629; ISSN: 0026-9247 3. Z. M. Bugarčić, V. M. Divac, M. D. Kostić, N. Ž. Janković, Frank W. Heinemann, N. S. Radulović, Z. Z. Stojanović-Radić, Synthesis, crystal and solution structures and antimicrobial screening of palladium(II) complexes with 2-(phenylselanylmethyl)oxolane and 2-(phenylselanylmethyl)oxane as ligands, J. Inorg. Biochem. 2015, 143, 9–19. M21; IF = 3,274; ISSN: 0162-0134 4. S. Marković, N. Janković, Z. Bugarčić, Influence of the counteranion on the phenylselenoetherification reaction of nerolidol, Monatch. Chem. 2015, 146, 275–282. M22; IF = 1,629; ISSN: 0026-9247 5. N. Janković, Z. Bugarčić, S. Marković, Double catalytic effect of (PhNH3)2CuCl4 in a novel, highly efficient synthesis of 2-oxo and thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines, J. Serb. Chem. Soc. 2015, 80, 1–13. M23; IF = 0,889; ISSN: 1820-7421 Монографска студија 1. Н. Јанковић, Експериментално и DFT испитивање циклоетерификације линалола, Библиотека INITIUM, Задужбина Андрејевић, Београд, 2013 (ISBN: 978-86-525-0139-7). У докторску дисертацију ушли су резултати научних радова под бројем 1, 2 и 4. П Р И Л О Г 120 Табела П1. Израчунате вредности хемијских померања у ppm у хлороформу за trans (1a) и cis (1b) (видети Слику 4.1.) изомере 5-Етенил-5-метил-2-[6-метил-2-(фенилселено)] тетрахидрофурана (2а, видети Експериментални део) C атом 1a 1b CH3CSe 17,42 17,28 (CH3)2C= 18,43 17,97 (CH3)2C= 27,14 26,98 CH2CH= 27,90 27,76 CH3CO 28,35 24,13 CH2CHO 29,95 30,97 CH2CO 40,19 41,60 CH2CSe 41,32 41,26 CSe 69,93 69,93 CO 84,95 83,32 CHO 89,54 89,48 CH2= 105,03 106,72 CH=C(CH3)2 123,46 124,10 CHAr 125,61 125,59 CHAr 126,06 126,08 =C(CH3)2 133,88 133,52 CHAr 135,70 135,94 =CSe 139,08 138,98 CH=CH2 145,58 143,93 121 График П1. Релативне енергије: слободна енергија (лево) и енталпија (десно), за реакцију неролидола са PhSe+ у присуству пиридина; плава и зелена линија приказују anti циклизационе путеве у којим настају изомери 1а и 1b, а црна и црвена линија приказују syn циклизационе путеве у којим настају изомери 1c и 1d R + Py RC TS PC P + PyH+ R+ Py RC TS PC P + PyH+ -300 -250 -200 -150 -100 -50 0 0 5 10 15 20 25 30 35Реакциона координата Р ел ат и в н е ен ер ги је (k J m o l- 1 ) 122 График П2. Релативне енергије: слободна енергија (лево) и енталпија (десно), за реакцију неролидола са PhSeCl у присуству пиридина; плава и зелена линија приказују anti циклизационе путеве у којим настају изомери 1а и 1b, а црна линија приказуje syn циклизациони пут у којим настајe изомер 1c 0,0 5 60 R + Py I1 TS1 I2 TS2 I3 P + PyH+ R + Py I1 TS1 I2 TS2 I3 P + PyH+ -100 -50 0 50 100 150 200 0 20 40 60 80 100 120 140Реакциона координата Р ел ат и в н е ен ер ги је ( k J m o l- 1 ) 123 График П3. Енергетски профил за anti циклизациони пут (настаје trans изомер) за реакцију линалола са PhSeCl у присуству адитива амонијака добијен на B3LYP/6- 311+G(d,p) нивоу теорије; плава и браон линија приказују релативну слободну енергију и енталпију R I1 TS1 I2 TS2 I3 P -150 -100 -50 0 50 100 150 0,0000001,0000002,0000003,0000004,0000005,0000006,0000007,0000008,000000Реакциона координата Р ел ат и в н а сл о б о д н а ен ер ги ја ( k J m o l- 1 ) Р ел ат и в н а сл о б о д н а ен ер ги ја ( k J m o l- 1 ) Р ел ат и в н а сл о б о д н а ен ер ги ја и ен та л п и ја (k J m o l- 1 ) 124 График П4. Енергетски профил за anti циклизациони пут (настаје cis изомер) за реакцију линалола са PhSeCl у присуству адитива амонијака добијен на B3LYP/6-311+G(d,p) нивоу теорије; плава и браон линија приказују релативну слободну енергију и енталпију реакције R I1 TS1 I2 TS2 I3 P -150 -100 -50 0 50 100 150 0,0000001,0000002,0000003,0000004,0000005,0000006,0000007,0000008,000000Реакциона координата Р ел ат и вн а сл о б о д н а ен ер ги ја и ен та л п и ја (k J m o l- 1 ) Р ел ат и вн а сл о б о д н а ен ер ги ја ( k J m o l- 1 ) Р ел ат и вн а сл о б о д н а ен ер ги ја ( k J m o l- 1 ) k J m o l- 1 ) 125 График П5. Енергетски профил за syn циклизациони пут (настаје trans изомер) за реакцију линалола са PhSeCl у присуству адитива амонијака добијен на B3LYP/6- 311+G(d,p) нивоу теорије; плава и браон линија приказују релативну слободну енергију и енталпију реакције R I1 TS1 I2 TS2 I3 P -150 -100 -50 0 50 100 150 200 0,0000001,0000002,0000003,0000004,0000005,0000006,0000007,0000008,000000Реакциона координата Р ел ат и вн а сл о б о д н а ен ер ги ја и ен та л п и ја (k J m o l- 1 ) 126 График П6. Енергетски профил за syn циклизациони пут (настаје cis изомер) за реакцију линалола са PhSeCl у присуству адитива амонијака добијен на B3LYP/6-311+G(d,p) нивоу теорије; плава и браон линија приказују релативну слободну енергију и енталпију реакције R I1 TS1 I2 TS2 I3 P -150 -100 -50 0 50 100 150 200 0,0000001,0000002,0000003,0000004,0000005,0000006,0000007,0000008,000000Реакциона координата Р ел ат и в н а сл о б о д н а ен ер ги ја и ен та л п и ја (k J m o l- 1 ) Р ел ат и в н а сл о б о д н а ен ер ги ја и ен та л п и ја (k J m o l- 1 ) 127 График П7. Енергетски профил за anti циклизациони пут (настаје trans изомер) за реакцију линалола са PhSeCl у присуству адитива амонијака добијен на M062X/6- 311+G(d,p) нивоу теорије; плава и браон линија приказују релативну слободну енергију и енталпију R I1 TS1 I2 TS2 I3 P -200 -150 -100 -50 0 50 100 0,0000001,0000002,0000003,0000004,0000005,0000006,0000007,0000008,000000Реакциона координата Р ел ат и вн а сл о б о д н а ен ер ги ја и ен та л п и ја (k J m o l- 1 ) Р ел ат и вн а сл о б о д н а ен ер ги ја и ен та л п и ја (k J m o l- 1 ) 128 График П8. Енергетски профил за anti циклизациони пут (настаје cis изомер) за реакцију линалола са PhSeCl у присуству адитива амонијака добијен на M062X/6-311+G(d,p) нивоу теорије; плава и браон линија приказују релативну слободну енергију и енталпију реакције R I1 TS1 I2 TS2 I3 P -200 -150 -100 -50 0 50 100 0,0000001,0000002,0000003,0000004,0000005,0000006,0000007,0000008,000000Реакциона координата Р ел ат и вн а сл о б о д н а ен ер ги ја и ен та л п и ја (k J m o l- 1 ) Р ел ат и вн а сл о б о д н а ен ер ги ја и ен та л п и ја (k J m o l- 1 ) Р ел ат и вн а сл о б о д н а ен ер ги ја и ен та л п и ја (k J m o l- 1 ) 129 График П9. Енергетски профил за syn циклизациони пут (настаје trans изомер) за реакцију линалола са PhSeCl у присуству адитива амонијака добијен на M062X/6- 311+G(d,p) нивоу теорије; плава и браон линија приказују релативну слободну енергију и енталпију реакције R I1 TS1 I2 TS2 I3 P -250 -200 -150 -100 -50 0 50 100 150 0,0000001,0000002,0000003,0000004,0000005,0000006,0000007,0000008,000000Реакциона координата Р ел ат и вн а сл о б о д н а ен ер ги ја и ен та л п и ја (k J m o l- 1 ) 130 График П10. Енергетски профил за syn циклизациони пут (настаје cis изомер) за реакцију линалола са PhSeCl у присуству адитива амонијака добијен на M062X/6-311+G(d,p) нивоу теорије; плава и браон линија приказују релативну слободну енергију и енталпију реакције R I1 TS1 I2 TS2 I3 P -250 -200 -150 -100 -50 0 50 100 150 0,0000001,0000002,0000003,0000004,0000005,0000006,0000007,0000008,000000Реакциона координата Р ел ат и в н а сл о б о д н а ен ер ги ја и ен та л п и ја (k J m o l- 1 ) 131 График П11. Енергетски профил за anti циклизациони пут (настаје trans изомер) за реакцију линалола са PhSeBr у присуству адитива амонијака добијен на M062X/6- 311+G(d,p) нивоу теорије; плава и браон линија приказују релативну слободну енергију и енталпију R I1 TS1 I2 TS2 I3 P -200 -150 -100 -50 0 50 100 0,000000 2,000000 4,000000 6,000000 8,000000Реакциона координата Р ел ат и в н а сл о б о д н а ен ер ги ја и е н та л п и ја (k J m o l- 1 ) Р ел ат и в н а сл о б о д н а ен ер ги ја и е н та л п и ја (k J m o l- 1 ) Р ел ат и в н а сл о б о д н а ен ер ги ја и е н та л п и ја (k J m o l- 1 ) 132 График П12. Енергетски профил за anti циклизациони пут (настаје cis изомер) за реакцију линалола са PhSeBr у присуству адитива амонијака добијен на M062X/6-311+G(d,p) нивоу теорије; плава и браон линија приказују релативну слободну енергију и енталпију реакције R I1 TS1 I2 TS2 I3 P -200 -150 -100 -50 0 50 100 0,0000001,0000002,0000003,0000004,0000005,0000006,0000007,0000008,000000Реакциона координата Р ел ат и в н а сл о б о д н а ен ер ги ја и е н та л п и ја (k J m o l- 1 ) Р ел ат и в н а сл о б о д н а ен ер ги ја и е н та л п и ја (k J m o l- 1 ) Р ел ат и в н а сл о б о д н а ен ер ги ја и е н та л п и ја (k J m o l- 1 ) 133 График П13. Енергетски профил за syn циклизациони пут (настаје trans изомер) за реакцију линалола са PhSeBr у присуству адитива амонијака добијен на M062X/6- 311+G(d,p) нивоу теорије; плава и браон линија приказују релативну слободну енергију и енталпију реакције R I1 TS1 I2 TS2 I3 P -200 -150 -100 -50 0 50 100 150 0,0000001,0000002,0000003,0000004,0000005,0000006,0000007,0000008,000000Реакциона координата Р ел ат и вн а сл о б о д н а ен ер ги ја и е н та л п и ја (k J m o l- 1 ) 134 График П14. Енергетски профил за syn циклизациони пут (настаје cis изомер) за реакцију линалола са PhSeBr у присуству адитива амонијака добијен на M062X/6-311+G(d,p) нивоу теорије; плава и браон линија приказују релативну слободну енергију и енталпију реакције R I1 TS1 I2 TS2 I3 P -200 -150 -100 -50 0 50 100 150 0,0000001,0000002,0000003,0000004,0000005,0000006,0000007,0000008,000000Реакциона координата Р ел ат и в н а сл о б о д н а ен ер ги ја и е н та л п и ја (k J m o l- 1 ) Р ел ат и в н а сл о б о д н а ен ер ги ја и е н та л п и ја (k J m o l- 1 ) 1 23 Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly An International Journal of Chemistry ISSN 0026-9247 Monatsh Chem DOI 10.1007/s00706-013-1006-7 Cyclization of some terpenic alcohols by phenylselenoetherification reaction Marina D. Rvović, Vera M. Divac, Nenad Ž. Janković & Zorica M. Bugarčić 1 23 Your article is protected by copyright and all rights are held exclusively by Springer- Verlag Wien. This e-offprint is for personal use only and shall not be self-archived in electronic repositories. If you wish to self-archive your article, please use the accepted manuscript version for posting on your own website. You may further deposit the accepted manuscript version in any repository, provided it is only made publicly available 12 months after official publication or later and provided acknowledgement is given to the original source of publication and a link is inserted to the published article on Springer's website. The link must be accompanied by the following text: "The final publication is available at link.springer.com”. ORIGINAL PAPER Cyclization of some terpenic alcohols by phenylselenoetherification reaction Marina D. Rvovic´ • Vera M. Divac • Nenad Zˇ. Jankovic´ • Zorica M. Bugarcˇic´ Received: 9 May 2012 / Accepted: 26 April 2013  Springer-Verlag Wien 2013 Abstract Highly substituted tetrahydrofuran (THF)- and tetrahydropyran (THP)-type rings are formed through an acid- or base-catalyzed 5-exo and/or 6-endo cyclization of some natural terpenic alcohols (e.g., linalool, nerolidol, and a-terpineol) by an electrophile-mediated cyclization with PhSeCl and PhSeBr. The side chains of these cyclic ether products can be further transformed easily into a wide range of substrates owing to the versatile functionality of the double bond. Certain regioselectivity was noticed in these reactions. Nerolidol behaves like linalool in the reaction with PhSeX and affords predominantly THF derivatives, whereas a-terpineol affords THPs. Some Lewis bases (triethylamine, pyridine, 2,20-bipyridine, and quinoline) and Lewis acids (SnCl2 and CoCl2) were used as additives, the presence of which increases the yields from 5–40 % to almost quantitative. Keywords Alcohol  Cyclization  Lewis acids  Lewis bases Introduction Applications of selenium reagents in organic chemistry have developed rapidly over the past few decades. Perhaps the most important usage of electrophilic selenium reagents is in selenocyclization reactions. Selenocycliza- tions constitute a subset of the class of reactions termed cyclofunctionalizations [1], in which electrophilic addition to a double bond triggers capture of the resulting inter- mediate by a pendant nucleophilic group to generate a cyclic product. The first example of a selenocyclization was reported in 1960 [2] and involved the formation of a selenolactone from an unsaturated carboxylic acid. These reactions were extensively developed in the 1970s [3–6] and became useful tools in organic synthesis because of the further elaboration of the resulting selenides to alkenes (via oxidation and elimination) or to addition products (via radical chemistry) [7, 8]. The versatility of these reactions is enhanced by the wide range of pendant nucleophiles that can be utilized in these reactions. For example, carboxylic acids, alcohols, amines, amides, enol ethers, and vinylst- annanes have all been employed as nucleophiles in selenocyclization reactions [9–11]. This represented the first useful application of selenium derivatives in organic synthesis and led to the development of new methods and reagents that are now used routinely in synthetic organic chemistry. Not surprisingly, these reactions have also found widespread use in natural product synthesis [12]. In particular, selenoetherification reactions have been used in the preparation of prostaglandin analogues [13, 14]. Substituted tetrahydrofuran (THF) and tetrahydropyran (THP) ring systems are common structural units found in many bioactive natural products [15]. Consequently, the development of strategies for the stereocontrolled synthesis of substituted THFs and THPs is an area of considerable ongoing interest [16]. For some time we have been involved in the development and exploration of new methods for cyclofunctionalization of unsaturated alcohols [17–19]. Herein, we report the cyclization of linalool (1), nerolidol (2), and a-terpineol (3) by the action of phe- nylselenenyl chloride and bromide in dichloromethane. These alcohols are naturally occurring terpenic alcohols M. D. Rvovic´  V. M. Divac  N. Zˇ. Jankovic´  Z. M. Bugarcˇic´ (&) Department of Chemistry, Faculty of Science, University of Kragujevac, Radoja Domanovic´a 12, P.O. Box 60, 34 000 Kragujevac, Serbia e-mail: zoricab@kg.ac.rs 123 Monatsh Chem DOI 10.1007/s00706-013-1006-7 Author's personal copy found in the volatile oils obtained from various flowers, fruits, grasses, leaves, roots, seeds, and woods. Some research has been published on their antiviral, antibacte- rial, antimicrobial, and potential antitumor and anticancer effects [20–23]. On the other hand, some cyclization products of these alcohols (like cineol which is made from a-terpineol) also have some effects on human health. Results and discussion The starting point for this investigation was to prepare the selenoether products derived from some terpenic alcohols and to establish the proper reaction conditions required for their preparation using benzeneselenenyl chloride and benzeneselenenyl bromide as a reagent. The side chains of these cyclic ether products can be further transformed easily into a wide range of substrates owing to the versatile functionality of the double bond. As a part of our contin- uing interest to develop new concepts of catalysis for cyclization reactions of unsaturated alcohols we investi- gated the use of Lewis acids and bases. Some aliphatic and aromatic amines were used as Lewis base additives [tri- ethylamine (Et3N), pyridine (Py), 2,2 0-bipyridine (BiPy), and quinoline (Qui)] and some salts as Lewis acid additives (CoCl2, SnCl2). The presence of additives increases the yields from 5–40 % to almost quantitative. Also, the additive caused a dramatic increase in the reaction rate. All reactions were finished within a few minutes (without additives the reaction time 0.5 h to several hours). The results of our investigation are summarized in Tables 1 and 2 and Schemes 1 and 2. All reactions pro- ceeded in high yields with the formation of an oxygen heterocycle bearing the phenylseleno moiety. The presence of additives increases the yields of cyclic ether products to almost quantitative in the case of all three alkenols, whereas the side reaction, addition of PhSeX to the double bond of the starting material, is reduced to a minimum. In the absence of additive, this direct addition of the reagent to the double bond is the main reaction. The results in Tables 1 and 2 indicate certain regiose- lectivity in these reactions. In the reaction with PhSeX (X = Cl, Br) nerolidol behaves like linalool and affords predominantly THF derivatives, whereas a-terpineol affords only THPs. The cyclization of a-terpineol is reg- iospecific and produces only six-membered ring systems. Nerolidol gives only five-membered ring systems in all reactions except with 2,20-bipyridine as an additive with both reagents and quinoline with PhSeBr as a reagent. The lowest regioselectivity was in the cyclization of linalool. In all cases the THF-type ring forms in high excess, but there is also a six-membered ring present. The lowest selectivity was with triethylamine/PhSeCl and quinoline/PhSeBr systems, whereas the pyridine/PhSeBr system gives only one THF-type ring. The distribution of cyclic ethers depends on the specific additive used. The role of Lewis acids in these reactions is to increase the electrophilicity of the reagent (PhSeX) and to decrease the possibility of addition of halides by removing the anion from the reagent and in that way improving yields of the desired products. The possible role of Lewis bases is to enhance the nucleophilicity of the oxygen in the hydroxyl group of the alkenol by formation of a hydrogen bond, and to remove the proton facilitating the formation of the final product. On the basis of the results from this research it can be concluded that the cyclizations of linalool and nerolidol are under kinetic control, whereas the cyclization of a-terpin- eol is under thermodynamic control, probably because of the rigidness of its cyclic system. Although the cyclizations of linalool and nerolidol show very high regioselectivity, this is not the case with stere- oselectivity. The distributions of cis and trans isomers of the THF products 1a and 2a are shown in Table 3. With linalool the ratio of cis/trans products in 1a varies with the additive used regardless of which Lewis acid or base additive is used. The cis/trans ratio in the nerolidol-derived product 2a is shifted in favor of the cis isomer. These developments in base- and acid-catalyzed cyclo- selenoetherification clearly demonstrate that these strategies can be used to facilitate the functionalization of different substrates for construction of O-heterocycles. Accompanied by other merits, such as the mildness of the reaction conditions and the simplicity of the experimental procedure, our procedure is the most attractive one for the conversion of alkenols into oxacyclic compounds. More- over, we are confident that this procedure will be of general use for the facile synthesis of various heterocycles. Experimental GC analysis were obtained with an Agilent Technologies instrument (model 6890 N) with HP-5NS columns (5 % phenyl-, 95 % methylpolysiloxane). 1H and 13C NMR spectra were run in CDCl3 on a Varian Gemini 200 MHz NMR spectrometer. IR spectra were obtained with Perkin- Elmer model 137B and Nicolet 7000 FT spectrophotome- ters. Microanalyses were performed by Dornis & Kolbe and found to be in good agreement with the calculated values [24]. Thin-layer chromatography (TLC) was carried out on 0.25 mm E. Merck precoated silica gel plates (60F- 254) using UV light for visualization. For column chro- matography E. Merck silica gel (60, particle size 0.063–0.200 mm) was used. Terpenic alcohols used as starting materials are commercially available. Reagents M. D. Rvovic´ et al. 123 Author's personal copy ROH R = CH3 Linalool Scheme 1 (1) R = Nerolidol (2) PhSeX (X=Cl, Br) Additive (Et3N, Py, Bipy, Qui, CoCl2, SnCl2) OR PhSe O R PhSe + Major Minor 1a 1b 2a 2b OH PhSeX (X=Cl, Br) Additive (Et3N, Py, Bipy, Qui, CoCl2, SnCl2) O SePh + O SePh MajorMinor 3a 3b- Terpineol (3)α Scheme 2 Table 3 Ratio of cis and trans isomers in products 1a and 2a Ether Reagent Ratio (cis:trans) of cyclic products/% Et3N Py Qui BiPy SnCl2 CoCl2 1a PhSeCl 26:74 51:49 39:61 52:48 36:64 60:40 PhSeBr 36:64 59:41 61:39 54:46 40:60 13:87 2a PhSeCl 80:20 65:35 73:27 88:12 70:30 88:12 PhSeBr 77:23 85:15 68:32 71:29 78:22 81:19 Table 1 Phenylselenoetherification of some D4-terpenic alkenols with PhSeCl in the presence of equimolar amounts of Lewis acids and bases Substrate Products Yields and ratio (a:b) of cyclic products/% Et3N Py Qui Bipy SnCl2 CoCl2 1 1a, 1b 100 (81:19) 93 (93:7) 96 (97:3) 94 (96:4) 86 (94:6) 75 (95:5) 2 2a, 2b 100 (100:0) 100 (100:0) 99 (100:0) 98 (94:6) 100 (100:0) 100 (100:0) 3 3a, 3b 100 (0:100) 99 (0:100) 100 (0:100) 100 (0:100) 100 (0:100) 91 (0:100) Table 2 Phenylselenoetherification of some D4-terpenic alkenols with PhSeBr in the presence of equimolar amounts of Lewis acids and bases Substrate Products Yields and ratio (a:b) of cyclic products/% Et3N Py Qui Bipy SnCl2 CoCl2 1 1a, 1b 67 (94:6) 87 (100:0) 81 (63:37) 96 (95:5) 92 (96:4) 72 (95:5) 2 2a, 2b 98 (100:0) 100 (100:0) 100 (97:3) 99 (92:8) 100 (100:0) 100 (100:0) 3 3a, 3b 100 (0:100) 100 (0:100) 95 (0:100) 100 (0:100) 100 (0:100) 100 (0:100) Cyclization of some terpenic alcohols 123 Author's personal copy (PhSeCl and PhSeBr) were used as supplied by Aldrich. Dichloromethane was distilled from calcium hydride. General experimental procedure All reactions were carried out on a 1-mmol scale. To a magnetically stirred solution of 1 mmol of alkenol (0.154 g of a-terpineol and linalool or 0.222 g of nerolidol) and 0.101 g Et3N or 0.19 g SnCl2 or 0.156 g BiPy or 0.079 g Py or 0.129 g quinoline or 0.065 g CoCl2 (0.5 mmol) in 5 cm 3 dry dichlomethane was added 0.212 g solid PhSeCl (1.1 mmol) or 0.260 g PhSeBr (1.1 mmol) at room tem- perature until the solid dissolved. The reaction went to completion virtually instantaneously. The resulting pale yellow solution was washed with 2 M HCl (only in the case with bases as additives), then saturated NaHCO3 aqueous solution, and brine. The organic layer was dried (Na2SO4), concentrated, and chromatographed. TLC and GC analysis as well as NMR spectra showed complete conversion of starting alkenol to cyclic ether product. The product was obtained after the elution of the traces of diphenyl disele- nide on a silica gel column with dichloromethane. cis- and trans-5-Ethenyl-5-methyl-2-[2-(phenylseleno)- prop-2-yl]tetrahydrofuran (1a, C16H22OSe) 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 1.31 (s, 3H, CH3-6), 1.33 and 1.36 (2 s, 2 9 3H, C(CH3)2), 1.55–2.12 (m, 4H, H-3 and H-4), 3.94 (m, 1H, H-2), 4.98 (dd, 1H, JHz-8,H-7 & 9 Hz, JHz-8,He-8 & 1 Hz, Hz-8), 5.18 (dd, 1H, JHe-8,H-7 & 12.6 Hz, JHe-8,Hz-8 & 1 Hz, He-8), 5.86 (dd, 1H, JH-7, He-8 & 12.6 Hz, JH-7,Hz-8 & 9 Hz, H-7), 7.25 (m, 3H, HPh), 7.67 (m, 2H, HPh) ppm; 13C NMR (50.32 MHz, CDCl3,): d = 25.61 (CH3, C-6), 25.8 and 26.31 (CH3, C-10), 26.53 and 26.67 (CH3, C-9), 27.71 and 27.84 (CH2, C-3), 37.13 and 37.76 (CH2, C-4), 49.49 and 49.68 (C, C-11), 82.72 and 83.01 (C, C-5), 85.26 and 85.55 (CH, C-2), 111.12 and 111.15 (CH2, C-8), 127.23 and 127.26 (C, C-12), 128.25 and 128.29 (CH, C-14), 128.35 and 128.41 (CH, C-15), 138.37 (CH, C-13), 143.59 and 144.01 (CH, C-7) ppm. cis- and trans-5-Ethenyl-5-methyl-2-[6-methyl-2- (phenylseleno)hept-5-en-2-yl]tetrahydrofuran (2a, C21H30OSe) cis-2a: 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 1.23 (s, CH3Se), 1.28 (s, CH3CO), 1.62 and 1.68 (2 s, (CH3)2C=), 1.65–1.71 (m, CH2CO), 1.71–2.05 (m, CH2CSe, CH2CHO), 2.08–2.33 (m, CH2CH=), 3.99 (t, J = 7.3 Hz, CHO), 4.98 (dd, J = 1.5 Hz, 10.8 Hz, CH=CH), 5.08 (tq, J = 1.4 Hz, 7.1 Hz, CH=C(CH3)2), 5.22 (dd, J = 1.5 Hz, 17.4 Hz, CH=CH), 6.0 (dd, J = 6.7 Hz, 10.8 Hz, CH= CH2), 7.18–7.32 (m, o-, p-CH), 7.6–7.71 (m, m-CH) ppm; 13C NMR (50.32 MHz, CDCl3): d = 17.71 and 22.95 ((CH3)2C=), 24.02 (CH2CHO), 25.68 (CH3CSe), 26.82 (CH3CO), 27.74 (CH2CH=), 37.87 (CH2CO), 38.71 (CH2CSe), 54.75 (CSe), 82.54 (CO), 84.31 (CHO), 111.32 (CH2=), 124.35 (CH=C(CH3)2), 127.68 (=CSe), 128.41 (p-CH), 129.13 (m-CH), 131.45 (=C(CH3)2), 138.49 (o-CH), 144.15 (CH=CH2) ppm. trans-2a: 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 1.21 (s, CH3Se), 1.33 (s, CH3CO), 1.62 and 1.68 (2 s (CH3)2C=), 1.65–1.71 (m, CH2CO), 1.71–2.05 (m, CH2CSe, CH2CHO), 2.08–2.33 (m, CH2CH=), 3.97 (t, J = 10.9 Hz, CHO), 4.97 (dd, J = 1.5 Hz, 10.8 Hz, CH=CH), 5.08 (tq, J = 1.4 Hz, 7.1 Hz, CH=C(CH3)2), 5.13 (dd, J = 1.5 Hz, 17.4 Hz, CH=CH), 5.86 (dd, J = 6.7 Hz, 10.8 Hz, CH=CH2), 7.18–7.32 (m, o-, p-CH), 7.6–7.71 (m, m-CH) ppm; 13C NMR (50.32 MHz, CDCl3): d = 17.71 and 22.95 ((CH3)2C=), 24.02 (CH2CHO), 25.58 (CH3CSe), 27.74 (CH2CH=), 28.02 (CH3CO), 37.09 (CH2CO), 38.98 (CH2CSe), 55.02 (CSe), 82.99 (CO), 84.50 (CHO), 111.14 (CH2=), 124.35 (CH= C(CH3)2), 127.55 (=CSe), 128.21 (p-CH), 128.26 (m- CH), 131.45 (=C(CH3)2), 138.43 (o-CH), 143.80 (CH=CH2) ppm. 6-(Phenylseleno)-1,3,3-trimethyl-2-oxabicyclo [2.2.2]octane (3b, C16H22OSe) IR (KBr): v = 2,967, 2,927, 1,633, 1,577, 1,475, 1,378, 982 cm-1; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 1.11 (s, 3H, CH3CO), 1.23 and 1.25 (2 s, 2 9 3H, (CH3)2CO), 1.42–1.80 (m, 4H, H-5, H-8), 1.90–2.14 (m, 2H, H-7), 2.62 (tt, 1H, J = 3.3 Hz, 7.7 Hz, H-4), 3.52 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, 5.9 Hz, H-6), 7.20–7.29 (m, 3H, HPh), 7.51–7.59 (m, 2H, HPh) ppm; 13C NMR (50.32 MHz, CDCl3): d = 22.21 (CH2CHC), 26.84 (CH3CO), 27.73 (CH2CHSe), 28.48 and 28.90 ((CH3)2CO), 33.98 (CH2CO), 34.38 (CHC), 45.61 (CHSe), 73.74 (CCH3CO), 73.91 (C(CH3)2CO), 127.12 (p-CH), 128.96 (m-CH), 130.59 (=CSe), 133.78 (o-CH) ppm; MS (70 eV): m/z = 310 [M]?, 184, 153, 109, 77, 43. Acknowledgments This work was funded by the Ministry of Education and Science of the Republic of Serbia (Grant 172011). References 1. Clive DJL, Chittattu G, Curtis NJ, Kiel WA, Wong CK (1977) J Chem Soc Chem Commun 725 2. Campos MM, Petragnani N (1960) Chem Ber 93:317 3. Clive DJL, Russell CG, Chittattu G, Singh A (1980) Tetrahedron 36:1399 4. Clive DJL, Chittattu G (1977) J Chem Soc Chem Commun 484 5. Nicolaou KC, Seitz SP, Sipio WJ, Blount JF (1979) J Am Chem Soc 101:3884 6. Nicolaou KC, Lysenko Z (1977) J Am Chem Soc 99:3185 7. Paulmier C (1986) Selenium reagents and intermediates in organic synthesis. Pergamon, Oxford 8. Liotta D (1986) Organoselenium chemistry. Wiley, New York M. D. Rvovic´ et al. 123 Author's personal copy 9. Ranganathan S, Muraleedharan KM, Vaish NK, Jayaraman N (2004) Tetrahedron 60:5273 10. Petragnani N, Stefani HA, Valduga CJ (2001) Tetrahedron 57:1411 11. Tiecco M (2000) Electrophilic selenium, selenocyclization. In: Wirth T (ed) Topics in current chemistry: organoselenium chemistry, vol 208. Springer, Heidelberg, p 7–54 12. Nicolaou KC, Petasis NA (1984) Selenium in natural product synthesis. CIS, Philadelphia 13. Nicolaou KC, Barnette WE, Magolda RL (1981) J Am Chem Soc 103:3480 14. Corey EJ, Keck GE, Szekely I, Ishigura M (1978) Tetrahedron Lett 19:1023 15. Yasumoto T, Murata M (1993) Chem Rev 93:1897 16. Wirth T (2000) Angew Chem Int Ed 39:3740 17. Bugarcˇic´ ZM, Divac VM, Gavrilovic MP (2007) Monatsh Chem 138:985 18. Bugarcˇic´ ZM, Mojsilovic´ BM, Divac VM (2007) J Mol Catal A Chem 272:288 19. Divac VM, Bugarcˇic´ ZM (2009) Synthesis 21:3684 20. Sylvestre M, Longtin APA, Legault J (2007) Nat Prod Commun 2:273 21. Yu JQ, Lei JC, Zhang XQ, Yu HD, Tian DZ, Liao ZX, Zou GL (2011) Food Chem 126:1593 22. Nibret E, Wink M (2010) Phytomedicine 17:911 23. Serbetci T, Demirci B, Guzel CB, Kultur S, Erguven M, Baser KHC (2010) Nat Prod Commun 5:1369 24. Konstantinovic´ S, Bugarcˇic´ Z, Milosavljevic´ S, Schroth G, Mihailovic´ LM (1992) Liebigs Ann Chem 261 Cyclization of some terpenic alcohols 123 Author's personal copy 1 23 Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly An International Journal of Chemistry ISSN 0026-9247 Volume 145 Number 8 Monatsh Chem (2014) 145:1287-1296 DOI 10.1007/s00706-014-1226-5 DFT study of the mechanism of the phenylselenoetherification reaction of linalool Nenad Janković, Svetlana Marković & Zorica Bugarčić 1 23 Your article is protected by copyright and all rights are held exclusively by Springer- Verlag Wien. This e-offprint is for personal use only and shall not be self-archived in electronic repositories. If you wish to self-archive your article, please use the accepted manuscript version for posting on your own website. You may further deposit the accepted manuscript version in any repository, provided it is only made publicly available 12 months after official publication or later and provided acknowledgement is given to the original source of publication and a link is inserted to the published article on Springer's website. The link must be accompanied by the following text: "The final publication is available at link.springer.com”. ORIGINAL PAPER DFT study of the mechanism of the phenylselenoetherification reaction of linalool Nenad Jankovic´ • Svetlana Markovic´ • Zorica Bugarcˇic´ Received: 25 December 2013 / Accepted: 6 April 2014 / Published online: 24 May 2014  Springer-Verlag Wien 2014 Abstract A systematic study of the mechanism of phe- nylselenoetherification of a naturally occurring alcohol linalool with PhSe? was performed at the B3LYP/6- 311?G(d,p) level of theory, in conjunction with the CPCM solvation model. The syn and anti reaction pathways were examined in the absence and presence of some Lewis bases (quinoline, piperidine, pyridine, and triethylamine) as cata- lysts. It was found that the reaction occurs via the phenylseleniranium intermediate, which further suffers a nucleophilic attack of the oxygen to two olefinic carbon atoms. This intramolecular cyclization yields 5-ethenyl-5- methyl-2-[2-(phenylseleno)-prop-2-yl]tetrahydrofuran as the major product and 6-ethenyl-2,2,6-trimethyl-3-phenylsele- notetrahydropyran as the minor product. Lewis bases facilitate the reaction by strong hydrogen bonds between the alcoholic hydrogen and nitrogen of an additive moiety, and they stabi- lize the product complexes. Since the formation of the tetrahydrofuran derivative requires higher activation energy, but is thermodynamically more stable than the tetrahydropy- ran, it was concluded that the phenylselenoetherification reaction of linalool is thermodynamically controlled. Keywords Alcohol  Cyclization  Reaction mechanism  Catalyst Introduction Substituted tetrahydrofuran and tetrahydropyran rings are common in many natural products and play an important role as building blocks for the synthesis of various biolog- ically active organic target molecules [1]. Stereoselective synthesis of substituted cyclic ethers [2, 3] is important and requires considerable attention since cyclic ether units are frequently found in polyether antibiotics [4–6], C-glyco- sides [7–10], and polyene mycotoxins [11–15]. Cyclization of unsaturated alcohols leading to cyclic ethers is well documented in the literature as a convenient pathway in the synthesis of natural products and related compounds [16]. Different electrophilic selenium reagents and a variety of reaction conditions have been employed, and recent reviews highlight the broad scope of this general procedure [17–20]. In recent years, we have studied intramolecular cyclizations of some D4- and D5- alkenols by means of phenylselenyl halides [21–29]. The outcome of these reactions is influenced by the nature of the selenium reagent used. The use of phenylselenyl halides in these reactions can lead to some side reactions, such as the addition of PhSeX to the double bond of the alkenol. Although procedures for these cyclizations have been well established, the interactions between the selenium electrophile, counterion, solvent, and substrate have not been fully understood. In a recent article [29], density functional theory was used to simulate phenylselenoether- ification of pent-4-en-1-ol. It was shown that the cyclization occurs via an SN2-like transition state, leading to the generation of a THF-type phenylseleno ether. When an additive is not present in the reaction system, the pro- cess is endothermic, whereas in the presence of pyridine the reaction is exothermic. In addition, quantum-chemical Electronic supplementary material The online version of this article (doi:10.1007/s00706-014-1226-5) contains supplementary material, which is available to authorized users. N. Jankovic´  S. Markovic´ (&)  Z. Bugarcˇic´ Department of Chemistry, Faculty of Science, University of Kragujevac, Radoja Domanovic´a 12, P.O. Box 60, 34 000 Kragujevac, Serbia e-mail: mark@kg.ac.rs 123 Monatsh Chem (2014) 145:1287–1296 DOI 10.1007/s00706-014-1226-5 Author's personal copy calculations showed that the cyclization of (Z)-hex-4-en- 1-ol leading to a tetrahydrofuranoid five-membered ring is kinetically controlled, while the cyclization of (E)-hex- 4-en-1-ol yielding the tetrahydropyranoid six-membered ring is thermodynamically controlled [28]. In refer- ence [28], the influence of different bases was estimated by including a molecule of ammonia into the reaction system. As an extension of our investigations of the mechanism of phenylselenoetherification, we initiated a study of the cyclization reaction of linalool. This compound is a natu- rally occurring terpenic alcohol found in the volatile oils obtained from various flowers, fruits, grasses, leaves, roots, seeds, and woods. Its antiviral, antibacterial, antimicrobial, and potential antitumor and anticancer effects have been reported [30–33]. In a recent work, some amines were used as Lewis base additives [quinoline (Qui), piperidine (Pip), pyridine (Py), and triethylamine (Et3N)] in the phenylse- lenoeterification reactions of linalool with PhSeX (X = Cl, Br) [34]. Since linalool is a D4- alkenol, it can undergo 5-exo-trig and 6-endo-trig processes yielding 5-ethenyl- 5-methyl-2-[2-(phenylseleno)-prop-2-yl]tetrahydrofuran (1) and 6-ethenyl-2,2,6-trimethyl-3-phenylselenotetrahy- dropyran (2) (Scheme 1). It was shown that the addition of Lewis bases in the reaction mixture leads to a very high regio-selectivity with anti-Markovnikov orientation (only five-membered rings are formed), while the yields of cyclic ethers are almost quantitative [34]. The rate constant val- ues, determined by using a conventional kinetic method, showed that the Lewis bases increase the nucleophilicity of oxygen from the hydroxyl group and facilitate the forma- tion of the final products. In addition, the side reaction, addition of PhSeX to the double bond of linalool, is reduced to a minimum [35]. The goal of the present work is to elucidate the mechanism of cyclization of linalool with the phenylsel- enyl cation (PhSe?) in the absence and presence of different Lewis bases. Our ultimate aim is to explain the predominant formation of 1 and the role of Lewis bases in acceleration of the phenylselenoetherification reactions. For this purpose, we applied density functional theory in conjunction with the solvation model and examined the mechanism at the molecular level. Results and discussion The proposed two-step mechanism for the reaction of lin- alool with the phenylselenyl cation, catalyzed with some Lewis bases, is presented in Scheme 2. This mechanism is supported by our previous experimental [21–29] and the- oretical [28, 29] findings, as well as by the results of our current investigation. The first step involves an electro- philic attack of PhSe? to the double bond of linalool and leads to the formation of the phenylseleniranium interme- diate. This minimum on the potential energy surface is actually a reactant complex (RC1B or RC2B) for further intramolecular cyclization. This reaction step proceeds via the SN2-like transition states TS1B or TS2B to yield the product complexes PC1B or PC2B. Finally, elimination of the protonated base liberates the reaction products 1 (major) and 2 (minor). Theoretically, each cyclization pathway can proceed through the anti and syn attacks of the nucleophilic oxygen. In addition, each attack can yield both trans and cis isomers of the respective product. The cor- responding mechanism for a hypothetical uncatalyzed reaction of linalool with the phenylselenyl cation is depicted in Scheme S1 (Supplementary Material). A sig- nificant difference from the mechanism of the catalyzed reaction (Scheme 2) is that the product complexes (pro- tonated ethers) do not release the proton, implying that the final products 1 and 2 are not built in the uncatalyzed reaction. To elucidate the predominant formation of 1, different cyclization reactions of the phenylseleniranium interme- diate were investigated: syn and anti pathways for the formation of cis/trans 1 and cis/trans 2. To explain the role of Lewis bases in acceleration of the reactions, the mech- anism that is obeyed in the presence of the additives (Qui, Pip, Py, and Et3N, Scheme 1) was compared to that of the hypothetical reaction in the absence of any additive (Scheme S2). All reaction paths for the formation of 1 and anti pathways for the formation of 2 were revealed, implying that in total 30 cyclization reactions were examined. Our numerous attempts to model the syn reac- tion paths for the formation of 2 were unsuccessful, which can be ascribed to the pronounced steric hindrance in the hypothetical transition states. It turns out that the examined 1288 N. Jankovic´ et al. 123 Author's personal copy cyclization reactions can yield the following products: two conformers of trans 1, two conformers of cis 1, trans 2, and cis 2 (Fig. 1). Our investigations showed that the energy profiles for the pathways leading to the cis and trans isomers of each product are mutually very similar. This result is not sur- prising because the routes that give the cis and trans products only differ in the orientation of the small methyl and vinyl groups. As an illustration, the energy profiles for the syn cyclization yielding trans 1 (Table 1) and cis 1 (Table S1) are given for comparison. Since the trans iso- mer is more stable, in the text that follows, only the cyclization reactions yielding the trans isomers will be presented. The results of our investigations will be con- sidered through the cyclization reactions of the phenylseleniranium ion without any additives and in the presence of Qui (Figs. 2, 3, 4; S1). The results for the reactions catalyzed with other bases are given in the Sup- plementary Material (Fig. S2–S4). Our investigations showed that the addition of the PhSe? cation to the double bond of linalool, i.e. the for- mation of the reactant complexes, is a highly exothermic process independently of the presence or absence of a base (Table 1). Figures 2, 3, 4 and S2–S4 show that there are strong hydrogen bonds between the alcoholic hydrogen and nitrogen of the additive moiety. Se builds weak chemical bonds with both C5 and C6 in all reactant complexes. The NBO analysis revealed that the occupancies in both r Se–C molecular orbitals are relatively low (around 1.9) due to donation of density from each r bonding Se–C orbital to the adjacent r* antibonding Se–C orbital. Since three- membered rings are susceptible to ring-opening reactions, it is reasonable to expect that a nucleophilic attack of the alcoholic oxygen at either C5 or C6 will occur. Reaction pathways for the syn and anti attacks at C5 and for the anti attack at C6 were revealed. In the following text the pre- fixes syn and anti will be used only when necessary. These intramolecular cyclizations occur via the transi- tion states TS10 (TS1B) and TS20 (TS2B) (Figs. 2, 3, 4; S2– S4). In TS10 and TS1B the O–C5 bond is being formed; the Se–C5 and O–H bonds are being cleaved, whereas the Se– C6 bond is becoming shorter. Similarly, in TS20 and TS2B the simultaneous formation of the O–C6 bond, cleavage of the Se–C6 and O–H bonds, and shortening of the Se–C5 bond occur. In TS1B and TS2B, the formation of the N–H bond also takes place. The product complexes are charac- terized by completely formed O–C5 and Se–C6 bonds in PC10 and PC1B, respectively O–C6 and Se–C5 in PC20 and PC2B. PC10 and PC20 are unstable protonated ethers. In the absence of Lewis bases, they do not release the proton, implying that the final products are not yielded. This finding is in accord with our experiments [34], which DFT study of the mechanism of the phenylselenoetherification 1289 123 Author's personal copy showed that the phenylselenoetherification reaction does not take place in the absence of additives. On the other hand, in PC1B and PC2B, the O–H bond is entirely broken, the hydrogen is bonded to the nitrogen of the additive moiety, and the N–HO hydrogen bond is formed. Elimination of the protonated bases from PCs leads to the facile liberation of the products, followed by energetic stabilization. The energetics of the examined reactions are presented in Tables 1 and 2 and illustrated in Fig. 5. The left-hand Fig. 1 Optimized geometries of possible reaction products in the syn and anti cyclization pathways of the phenylseleniranium ion. The free energy values (kJ mol-1) were calculated relative to that of trans 1 obtained in the syn pathway Table 1 Left: relative free energies for the overall reactions where two conformers of trans 1 are yielded in the syn and anti pathways; right: DGr, DG z a , and kcalc denote reaction energies, activation energies, and calculated rate constants, respectively, for the cyclization reaction steps B RC1B TS1B PC1B 1 ? BH ? DGr DG z a kcalc kexp PhSeCl PhSeBr Syn cyclization 0 -125.9 -43.3 -104.9 – 21.0 82.6 0.02 (1.8 9 10-6) – – Qui -104.0 -24.9 -162.7 -186.1 -58.7 79.1 0.09 (1.8 9 10-5) 0.64 0.19 Pip -102.9 -26.9 -195.0 -211.0 -92.1 76.1 0.29 (2.6 9 10-5) 1.76 0.69 Py -104.0 -29.9 -167.3 -181.9 -63.3 74.1 0.65 (5.4 9 10-5) 0.96 0.32 Et3N -86.7 -3.3 -182.6 -218.1 -95.9 83.4 0.02 (1.9 9 10 -5) 1.40 0.56 Anti cyclization 0 -125.1 -81.3 -86.1 – 39.0 43.8 1.3 9 105 (7.6 9 104) Qui -104.3 -77.5 -151.2 -180.4 -46.8 26.9 1.2 9 108 (7.6 9 108) Pip -107.0 -80.2 -169.7 -205.3 -62.8 26.7 1.3 9 108 (8.9 9 108) Py -110.9 -81.9 -157.0 -176.3 -46.2 29.0 5.1 9 107 (1.3 9 108) Et3N -95.7 -54.0 -159.2 -212.5 -63.5 41.7 3.1 9 10 5 (8.5 9 107) The rate constants calculated at the MP2(fc)/6-311?G(d,p)/B3LYP/6-311?G(d,p) level of theory are given in brackets. kexp stands for the experimental rate constants [35]. The energies and rate constants are given in kJ mol-1 and M-1 s-1 1290 N. Jankovic´ et al. 123 Author's personal copy sides of the tables refer to the overall reactions, implying that they present the free energy values calculated relative to the sums of free energies of the corresponding separate reactants [PhSe? ? linalool ? base (if any)]. The data in the right-hand sides of the tables refer to the major ele- mentary step, i.e. cyclization of the reactant complexes. The crucial partial charges in the reaction participants are presented in Tables 3 and S2. The rate constants for all examined pathways were calculated at the B3LYP/6-311?G(d,p) and MP2(fc)/6- 311?G(d,p)//B3LYP/6-311?G(d,p) levels of theory (Tables 1, 2). Apparently, the rate constants calculated at the two levels of theory exhibit similar trends: the values for the syn cyclization leading to 1 are significantly lower than those for the anti cyclizations leading to 1 and 2. The two approaches yielded mutually very different val- ues, which is a consequence of the single point energy calculations. This finding is not surprising, because simi- lar differences in activation energies resulting from the B3LYP/6-311?G(d,p) and MP2(fc)/6-311?G(d,p)// B3LYP/6-311?G(d,p) ? ZPE(B3LYP/6-311?G(d,p) cal- culations were obtained in the investigation of the anti cyclization of pent-4-en-1-ol in the gas-phase [29]. The present MP2(fc)/6-311?G(d,p)//B3LYP/6-311?G(d,p) rate constants significantly deviate from the experimental values. On the other hand, there is satisfactory agreement between the experimental rate constants and those calcu- lated for the syn cyclization using the B3LYP/6- 311?G(d,p) model. This finding indicates the predominant reaction pathway and proves the applicability of the B3LYP/6-311?G(d,p) calculations in THF to the present problem. For this reason, all further discussion will be based on the B3LYP/6-311?G(d,p) calculations in THF. The rate constants for the syn cyclization are slightly underestimated, particularly in the case of the reaction with Et3N. In this case, the pronounced steric hindrance between the voluminous PhSe and Et3N groups results in the large DGza value. Although two corresponding anti paths lead to different products, their activation energies are mutually similar. This coincidence is a consequence of two opposite effects. Due to the positive inductive effect of the methyl groups, C6 is more electrophilic than C5 in all RCs (Tables 3; S2). On the other hand, these methyl groups hinder the approach of the nucleophilic oxygen, and the C6–O distance is longer than that of C5–O in the structures along the anti pathways (Figs. 2, 4; S2–S4). In addition, the formation of the syn transition states requires higher activation energies in comparison to the formation of the anti transition states. In the syn transition states there is steric hindrance induced by the unfavorable position of the PhSe group, which is reflected in the longer C5-O distances (Fig. 2; S2–S4). In Fig. 2 Syn pathway for the formation of the five-membered ring in the absence of any additive (top) and in the presence of Qui (bottom). The crucial bond distances are given in A˚. RC1 and RC2, TS1 and TS2, and PC1 and PC2 stand for the reactant complexes, transition states, and product complexes for the formation of 1 and 2, respectively. The prefixes syn and anti refer to the structures that occur in the syn and anti pathways. The index denotes the applied base (0: absence of base) DFT study of the mechanism of the phenylselenoetherification 1291 123 Author's personal copy all anti transition states the PhSe group takes a more favorable position, implying that the corresponding C–O distances are shorter (Figs. 2, 3; S2–S4). On the other hand, synPC10 and synPC1B are thermodynamically more stable than other corresponding PCs. The same holds for the final products: due to the negligible repulsion among the hydrogens of the methyl and methylene groups, the pro- ducts of the syn pathway are significantly more stable than all other possible products (Fig. 1). Tables 1, 2, and S1 show that the activation energies of the reactions in the absence of any additive are higher than those in the presence of the Lewis bases. One can observe, by inspecting partial charges of the oxygen and hydrogen in Tables 3 and S2, that the Lewis bases enhance the nucleophilicity of the oxygen and acidity of the hydrogen. As a consequence, the removal of the proton is facilitated, which is reflected through lower activation energies. If only the major reaction step is considered, the reactions without any additive are endothermic, whereas all other reactions are exothermic (Tables 1, 2; S1; Fig. 5). This fact points out another important role of the Lewis bases—they sta- bilize the intermediate product complexes. Further inspection of Tables 1, 2, and S1 and Fig. 5 shows that the free energy of each transition state lies below that of the respective separate reactants. On the basis of this fact one can conclude that the product distribution is not affected by the energy barrier heights. The cyclization reactions predominantly occur via the syn pathway, yielding the most stable products—trans 1 and cis 1 (Fig. 1). In other words, the examined cycli- zations of linalool are thermodynamically controlled. In accord with this conclusion is our experimental finding that both geometrical isomers of 1 were identified as reaction products, where the trans form prevails [34]. An option that the cyclization reaction might occur via an anti transition state, followed by an isomerization reaction, was also considered. Our experimental investi- gation showed that the isomerization of 2 into 1 does not take place in basic environments. In agreement with this finding is the notably high DGza value (193.4 kJ mol-1) required for the formation of the transition state for the isomerization of 2 into 1 (TSiso in Fig. S5). In TSiso, major changes in chemical bonding occur: simultaneous forma- tion of the O–C5 and Se–C6 bonds and cleavage of the O– Fig. 3 Anti pathway for the formation of the five-membered ring in the absence of any additive (top) and in the presence of Qui (bottom). The crucial bond distances are given in A˚ 1292 N. Jankovic´ et al. 123 Author's personal copy C6 and Se–C5 bonds. On the other hand, the conforma- tional interconversion of trans 1 yielded in the anti pathway into the more the stable trans 1 yielded in the syn pathway occurs via the transition state TSrot (Fig. S5). This single C5–C6 bond rotation requires the rotational barrier that is of the order of magnitude of the syn transition states (33.0 kJ mol-1). One can conclude, on the basis of these activation barriers, that the anti cyclization leading to 1 also occurs since the favorable conformation of the product can be smoothly achieved. Thus, the measured rate con- stants relate to a combination of two pathways: syn (slower) and anti (faster) cyclizations, both yielding 1. This finding explains the fact that the rate constants calculated for the predominant syn cyclizations are smaller than the experimental values (Table 1). This particularly refers to the reaction with Et3N where the steric hindrance between the voluminous groups in antiTS1Et3N is significantly reduced in comparison to synTS1Et3N. Fig. 4 Anti pathway for the formation of the six-membered ring in the absence of any additive (top) and in the presence of Qui (bottom). The crucial bond distances are given in A˚ Table 2 Left: relative free energies for the overall reactions where trans 2 is yielded in the anti pathways, right: DGr, DG z a , and kcalc (M -1 s-1) denote reaction energies, activation energies, and calculated rate constants, respectively, for the cyclization reaction steps B RC2B TS2B PC2B 2 ? BH ? DGr DG z a kcalc 0 -129.4 -93.0 -95.6 – 33.7 36.4 2.6 9 106 (2.1 9 104) Qui -107.7 -83.8 -151.2 -176.4 -43.4 24.0 3.9 9 108 (6.7 9 106) Pip -107.1 -82.6 -176.7 -201.4 -69.6 24.5 3.2 9 108 (2.9 9 106) Py -111.0 -86.2 -153.5 -172.3 -42.5 24.8 2.9 9 108 (2.3 9 106) Et3N -89.6 -51.1 -152.2 -208.5 -62.5 38.5 1.1 9 10 6 (3.1 9 104) The rate constants calculated at the MP2(fc)/6-311?G(d,p)/B3LYP/6-311?G(d,p) level of theory are given in brackets. All energies are given in kJ mol-1 DFT study of the mechanism of the phenylselenoetherification 1293 123 Author's personal copy Methods All calculations were carried out with the Gaussian 09 program package [36] using the B3LYP functional [37, 38] and 6-311?G(d,p) basis set. This triple split valence basis set adds the diffuse functions to the heavy atoms and polarization functions to all atoms. Geometry optimizations for all investigated species were achieved without any constraints. The geometries of all investigated species were optimized in THF, without any constraints. The influence of the solvent (dielectric constant = 7.4257) was estimated by the CPCM solvation model (polarizable conductor cal- culation model) [39]. Transition states (TSs) were revealed for all investi- gated reactions. The intrinsic reaction coordinates (IRC), from the transition states down to the two lower energy structures, were traced using the IRC routine in Gaussian to verify that each TS is connected with the correspond- ing minima: the reactant complex (RC) and product complex (PC). The structure of RC for each reaction was attained in the following manner: the geometry that first results from the progression backward along the reaction coordinate starting from the TS was selected and then fully optimized without any movement restrictions. Similarly, the structure of PC for each reaction was determined by selecting the geometry that first results from the progression forward along the reaction coordi- nate and then reoptimizing the selected geometry. The obtained geometries were verified by vibrational analysis to be minima (no imaginary frequencies) or maxima on the potential energy surface (one imaginary frequency). Natural bond orbital (NBO) [40–42] analysis was per- formed for all species. Relative free energies were calculated at T = 298 K. Rate constants were calculated using 1 M standard state as follows: k ¼ kBT h exp  DG z a RT 0 BB@ 1 CCA ð1Þ where kB, h, and R stand for the Boltzman, Planck, and gas constants, and DGza is the free activation energy. The rate constants in THF were also calculated at the MP2(fc)/6- 311?G(d,p)//B3LYP/6-311?G(d,p) level of theory, where the thermal correction to free energy values was taken from the B3LYP results. A comparable theoretical model [MP2(fc)/6-311?G(d,p)//B3LYP/6- Fig. 5 Energy profiles for the overall reactions of linalool with PhSe? in the absence of any base (left) and in the presence of Qui (right). Solid, dashed, and dotted lines represent syn pathway for the formation of 1, anti pathway for the formation of 1, and anti pathway for the formation of 2, respectively 1294 N. Jankovic´ et al. 123 Author's personal copy 311?G(d,p) ? ZPE(B3LYP/6-311?G(d,p)] has been used in some similar investigations of the reactions in the gas state [28, 29]. Acknowledgments This work was funded by the Ministry of Education, Science and Technological Development of the Republic of Serbia (Grants 172011 and 172016). References 1. Nicolaou KC (2003) Tetrahedron 59:6683 2. Angle SR, White SL (2000) Tetrahedron Lett 41:8059 3. Harmange JC, Figadere B (1993) Tetrahedron Asymmetry 4:1711 4. Wesley JW (ed) (1982) Polyether antibiotics naturally occurring ionophores, vol I, II. Marcel Dekker, New York 5. Huczyn´ski A, Janczak J, Stefan´ska J, Antoszczak M, Brzezinski B (2012) Bioorg Med Chem Lett 22:4697 6. Huczyn´ski A, Rutkowski J, Borowicz I, Wietrzyk J, Maj E, Brzezinski B (2013) Bioorg Med Chem Lett 23:5053 7. Miura K, Okajima S, Hondo T, Nakagawa T, Takahashi T, Hosomi A (2000) J Am Chem Soc 122:11348 8. Postema MHD (1992) Tetrahedron 48:8545 9. Paramathevar N, Namakkal GR (2010) Tetrahedron 66:599 10. Ga´lvez E, Sau M, Romea P, Urpı´ F, Font-Bardia M (2013) Tet- rahedron Lett 54:1467 11. Sakabe N, Goto T, Hirata Y (1977) Tetrahedron 33:3077 12. Niwa M, Endo T, Ogiso S, Furukava H, Yamamura S (1981) Chem Lett 10:1285 13. Rebuffat S, Davoust D, Molho L, Molho D (1980) Phytochem- istry 19:427 14. Mulheirn LJ, Beechey RB, Leworthy DP, Osselton MD (1974) J Chem Soc Chem Commun 21:874 15. Kruger GJ, Steyn PS, Vleffar R, Rabie CJ (1979) J Chem Soc Chem Commun 10:441 16. Mugesh G, Du Mont WW, Sies H (2001) Chem Rev 101:2125 17. Tiecco M (2000) Electrophilic selenium, selenocyclization. In: Wirth T (ed) Topics in current chemistry: organoselenium chemistry, vol 208. Springer, Heidelberg, p 7 18. Petragnani N, Stefani HA, Valduga CJ (2001) Tetrahedron 57:1411 19. Ranganathan S, Muraleedharan KM, Vaish NK, Jayaraman N (2004) Tetrahedron 60:5273 20. Wirth T (ed) (2011) Electrophilic selenium reagents in organo- selenium chemistry. Wiley-VCH, Weinheim, p 1 21. Konstantinovic´ S, Bugarcˇic´ Z, Milosavljevic´ S, Schroth G, Mi- hailovic´ MLJ (1995) Liebigs Ann Chem 34:354 22. Mojsilovic´ BM, Bugarcˇic´ ZM (2001) Heteroatom Chem 12:475 23. Bugarcˇic´ ZM, Dunkic´ JD, Mojsilovic´ BM (2004) Heteroatom Chem 15:468 24. Bugarcˇic´ ZM, Mojsilovic´ BM (2004) Heteroatom Chem 15:146 25. Bugarcˇic´ ZM, Mojsilovic BM, Divac VM (2007) J Mol Cat A Chem 272:288 26. Divac VM, Rvovic´ MD, Bugarcˇic´ ZM (2008) Monatsh Chem 139:1373 27. Bugarcˇic´ ZM, Petrovic´ BV, Rvovic´ MD (2008) J Mol Cat A Chem 287:171 28. Divac VM, Puchta R, Bugarcˇic´ ZM (2012) J Phys Chem A 116:7783 29. Rvovic´ MD, Divac VM, Puchta R, Bugarcˇic´ ZM (2011) J Mol Mod 17:1251 30. Sylvestre M, Longtin APA, Legault J (2007) Nat Prod Commun 2:273 31. Yu JQ, Lei JC, Zhang XQ, Yu HD, Tian DZ, Liao ZX, Zou GL (2011) Food Chem 126:1593 32. Nibret E, Wink M (2010) Phytomedicine 17:911 33. Serbetci T, Demirci B, Guzel CB, Kultur S, Erguven M, Baser KHC (2010) Nat Prod Commun 5:1369 34. Rvovic´ MD, Divac VM, Jankovic´ NZˇ, Bugarcˇic´ ZM (2013) Monatsh Chem 144:1227 35. Divac VM, Rvovic´ MD, Bugarcˇic´ ZM (2013) React Kinet Mech Catal 110:309 36. Frisch MJ, Trucks GW, Schlegel HB, Scuseria GE, Robb MA, Cheeseman JR, Scalmani G, Barone V, Mennucci B, Petersson GA, Nakatsuji H, Caricato M, Li X, Hratchian HP, Izmaylov AF, Bloino J, Zheng G, Sonnenberg JL, Hada M, Ehara M, Toyota K, Fukuda R, Hasegawa J, Ishida M, Nakajima T, Honda Y, Kitao O, Nakai H, Vreven T, Montgomery JA Jr, Peralta JE, Ogliaro F, Bearpark M, Heyd JJ, Brothers E, Kudin KN, Staroverov VN, Kobayashi R, Normand J, Raghavachari K, Rendell A, Burant JC, Iyengar SS, Tomasi J, Cossi M, Rega N, Millam JM, Klene M, Knox JE, Cross JB, Bakken V, Adamo C, Jaramillo J, Gomperts R, Stratmann RE, Yazyev O, Austin AJ, Cammi R, Pomelli C, Ochterski J, Martin RL, Morokuma K, Zakrzewski VG, Voth GA, Salvador P, Dannenberg JJ, Dapprich S, Daniels AD, Farkas O, Foresman JB, Ortiz JV, Cioslowski J, Fox DJ (2009) GAUSSIAN 09. Gaussian Inc, Wallingford 37. Lee C, Yang W, Parr RG (1988) Phys Rev B 37:785 Table 3 Crucial partial charges in the participants in the cyclization reactions of the seleniranium cation in the absence of any additive and in the presence of Qui No additive (B = 0) B = Qui Se C5 C6 O H Se C5 C6 O H N SynRC10 0.189 0.199 0.555 -0.871 0.307 SynRC1B 0.186 0.203 0.553 -1.111 0.632 -0.602 SynTS10 0.161 1.094 -0.238 -0.962 0.318 SynTS1B 0.136 1.143 -0.212 -1.218 0.707 -0.631 SynPC10 -0.038 0.478 0.274 -1.162 0.575 SynPC1B -0.061 0.532 0.325 -1.204 0.647 -0.439 AntiRC10 0.133 0.248 0.572 -0.855 0.304 AntiRC1B 0.116 0.285 0.562 -1.133 0.669 -0.623 AntiTS10 0.020 1.291 0.016 -1.257 0.324 AntiTS1B -0.022 1.286 0.069 -1.524 0.827 -0.676 AntiPC10 0.048 0.809 0.175 -1.149 0.375 AntiPC1B -0.017 0.602 0.284 -1.287 0.694 -0.493 AntiRC20 0.100 0.275 0.651 -0.872 0.305 AntiRC2B 0.068 0.318 0.659 -1.135 0.653 -0.614 AntiTS20 0.115 -0.221 1.547 -1.248 0.281 AntiTS2B 0.058 -0.199 1.512 -1.451 0.737 -0.656 AntiPC20 0.076 0.036 1.006 -1.232 0.336 AntiPC2B -0.028 0.160 0.728 -1.335 0.681 -0.485 DFT study of the mechanism of the phenylselenoetherification 1295 123 Author's personal copy 38. Becke AD (1993) J Chem Phys 98:5648 39. Tomasi J, Mennucci B, Cammi R (2005) Chem Rev 105:2999 40. Carpenter JE, Weinhold F (1988) J Mol Struct (Theochem) 169:41 41. Glendening ED, Badenhoop JK, Reed AE, Carpenter JE, Boh- mann JA, Morales CM, Weinhold F (2009) NBO 5.9. Theoretical Chemistry Institute, University of Wisconsin, Madison 42. Reed AE, Curtiss LA, Weinhold F (1988) Chem Rev 88:899 1296 N. Jankovic´ et al. 123 Author's personal copy 1 23 Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly An International Journal of Chemistry ISSN 0026-9247 Volume 146 Number 2 Monatsh Chem (2015) 146:275-282 DOI 10.1007/s00706-014-1361-z Influence of the counteranion on the phenylselenoetherification reaction of nerolidol Svetlana Marković, Nenad Janković & Zorica Bugarčić 1 23 Your article is protected by copyright and all rights are held exclusively by Springer- Verlag Wien. This e-offprint is for personal use only and shall not be self-archived in electronic repositories. If you wish to self-archive your article, please use the accepted manuscript version for posting on your own website. You may further deposit the accepted manuscript version in any repository, provided it is only made publicly available 12 months after official publication or later and provided acknowledgement is given to the original source of publication and a link is inserted to the published article on Springer's website. The link must be accompanied by the following text: "The final publication is available at link.springer.com”. ORIGINAL PAPER Influence of the counteranion on the phenylselenoetherification reaction of nerolidol Svetlana Markovic´ • Nenad Jankovic´ • Zorica Bugarcˇic´ Received: 8 September 2014 / Accepted: 19 November 2014 / Published online: 20 December 2014  Springer-Verlag Wien 2014 Abstract The pyridine-mediated reactions of nerolidol with both PhSe? and PhSeCl were investigated using two DFT methods. Comparison of the obtained results provides a description of the counterion influence for the first time. As a consequence of very low solvation free energy of the neutral reactants, addition of the phenylselenyl group to the double bond of nerolidol is an endergonic process, and occurs via a transition state to yield an intermediate that undergoes cyclisation. Due to the influence of the count- eranion on the positively charged moiety of the reaction system, the activation free energies in the reaction with PhSeCl are significantly larger than those in the reaction with PhSe?. Thus, only the anti pathway is favoured. The lower activation energy required for the formation of less stable cis-5-ethenyl-5-methyl-2-[6-methyl-2-(phenylsele- no)hept-5-en-2-yl]tetrahydrofuran confirms that the examined reaction is kinetically controlled. Keywords Alcohol  Cyclisation  Reaction mechanism  Catalyst Introduction The substituted tetrahydrofuran (THF) rings are structural fragments found in numerous biologically active, naturally occurring molecules such as polyether antibiotics [1, 2], C-glycosides [3–6], and polyene mycotoxins [7, 8]. A number of different synthetic methods have been devel- oped to construct this ring. Some synthetic strategies include carbonyl ylide dipolar cycloaddition [9], Prins pinacol reaction [10], and Oshima-Utimoto reaction [11, 12]. Also, tetrahydrofuran ring can be constructed via a catalysed inter- [13] or intramolecular [14–17] cyclisation. Very important reaction for the THF ring construction is cyclofunctionalization of unsaturated alcohols. Some al- kenols can be found in nature in the form of essential oils which showed different biological activities [18–22]. One of the components of the essential oils is a natural ses- quiterpene nerolidol, also known as peruviol. Phenylselenoetherification is a reaction for the produc- tion of cyclic ethers with tetrahydrofuran and tetrahydropyran rings, which has been attracting attention of our research group for more than a decade [23–33]. Although phenylselenoetherification of unsaturated alco- hols has been the subject of some theoretical investigations [29, 30, 33], the reaction mechanism has not been fully elucidated. It was revealed that the cyclisations of pent-4- en-1-ol [29], (Z)-hex-4-en-1-ol, (E)-hex-4-en-1-ol [30], and linalool [33] take place via the SN2-like transition states. The reaction major products are the THF-type phenylse- leno ethers, whereas the ethers containing the tetrahydropyranoid ring are formed at negligible amounts. It was demonstrated that Lewis bases lower activation energies and stabilise reaction products [29, 33]. It was concluded, by using an ammonia molecule to estimate the influence of different additives to the cyclisation of (Z)- hex-4-en-1-ol, that the reaction is kinetically controlled [30]. The mechanism of phenylselenoetherification of lin- alool was systematically studied, implying that all syn and anti routes, catalysed with quinoline, piperidine, pyridine, Electronic supplementary material The online version of this article (doi:10.1007/s00706-014-1361-z) contains supplementary material, which is available to authorized users. S. Markovic´ (&)  N. Jankovic´  Z. Bugarcˇic´ Department of Chemistry, Faculty of Science, University of Kragujevac, Radoja Domanovic´a 12, P. O. Box 60, 34 000 Kragujevac, Serbia e-mail: mark@kg.ac.rs 123 Monatsh Chem (2015) 146:275–282 DOI 10.1007/s00706-014-1361-z Author's personal copy and triethylamine, were investigated [33]. It was put for- ward that this reaction is thermodynamically controlled. It is worth pointing out that all these computational works considered the reactions with the phenylselenyl cation (PhSe?), but not with phenylselenyl halides. Some recent experimental works [31, 32] showed that nerolidol exhibits similar behaviour as linalool in the reaction with phenylselenyl halides, denoting that the THF- type ethers are predominantly yielded. A significant dif- ference between these two alcohols is that in the reaction with linalool, the trans isomer of the major product pre- vails; whereas the reaction of nerolidol favours the cis isomer. A natural extension of our theoretical investiga- tions of the phenylselenoetherification mechanism is to model the reaction of nerolidol. In the present paper, we focus on the formation of the major product 5-ethenyl-5- methyl-2-[6-methyl-2-(phenylseleno)hept-5-en-2-yl]tetra- hydrofuran (1) in the presence of pyridine (Py). Results and discussion Except when otherwise indicated, it will be regarded that the results were obtained at the B3LYP/6-311?G(d,p) level of theory. Bearing in mind similar chemical behav- iour of linalool and nerolidol [31, 32], we first examined earlier proposed two-step mechanism [29, 30, 33] pre- sented in Scheme 1. In this scheme, the notation is similar to that used in reference 33, meaning that RC, TS, and PC denote reactant complexes, transition states, and product complexes, respectively. The suffixes a, b, c, and d refer to the pathways yielding the isomers 1a, 1b, 1c, and 1d. This mechanism neglects the halide anions, and implies that nerolidol and PhSe? spontaneously build reactant com- plexes. Theoretically, these reactant complexes are suitable for both anti and syn attacks of the nucleophilic oxygen at C5 or C6. Since nucleophilic attack at C6 occurs at very low rate [31, 32], we focused our attention on the formation of the major product 1. The reaction was modelled in the presence of Py as an additive. Four pathways were revealed (Fig. S1): a and b (anti attack), and c and d (syn attack). Reactant complexes RCa, RCb, RCc, and RCd undergo intramolecular cyclisations via the SN2-like transition states TSa-TSd, to yield the corresponding product com- plexes PCa-PCd. The protonated Py is further eliminated, and the final product 1 is liberated. Figure 1 shows that the forms obtained in the syn cyclisation are less stable than those obtained in the anti cyclisation (due to unfavourable position of the phenylselenyl group), and that the cis iso- mers are less stable than the corresponding trans isomers (due to steric repulsion between the vinyl group and methyl group bonded to the chiral C atom). The simulated 13C NMR spectra of 1a and 1b match the experimental spectra satisfactorily (Fig. 2 and Table S1). The correlation coefficients for 1a and 1b are relatively high: 0.993 and 0.994. A significant deviation from the experimental 13C NMR chemical shifts was observed for the C atoms bonded to selenium, and that of the neigh- bouring methyl group (Table S1). This occurrence may be attributed to a facile rotation of the phenylselenyl group 276 S. Markovic´ et al. 123 Author's personal copy around the C-Se bond. Satisfactory agreement between the experimental and calculated chemical shifts confirms the predicted structure of the trans and cis isomers of 1. It turns out that 1a (trans) is the most stable product isomer (Fig. 1). The fact that the less stable isomer 1b is obtained at the higher yield demonstrates that the phe- nylselenoetherification reaction of nerolidol is kinetically controlled. However, further insight into the reaction energetics provided in Table 1 and Fig. S3 contradicts this finding. The results in Table 1, obtained by means of the B3LYP functional, indicate that the reactants spontaneously build a reactant complex with significant energetic stabilisation. All overall reactions are notably exergonic and exothermic. Anti attacks require lower activation energies and yield Fig. 1 Optimised geometries of possible isomers of the reaction product 5-ethenyl-5-methyl-2-[6-methyl-2-(phenylseleno)hept-5-en- 2-yl]tetrahydrofuran (1), with relative free energies (kJ/mol) indi- cated. 1a and 1b denote the trans and cis isomers obtained in the anti route, whereas 1c and 1d stand for the trans and cis isomers yielded in the syn route 1a: y = 0.99x + 2.5 1b: y = 0.99x + 2.6 0 20 40 60 80 100 120 140 160 0 20 40 60 80 100 120 140 160 C al c. c he m ic al s hi fts /p pm Exp. chemical shifts/ppm Fig. 2 Correlation between the simulated and experimental 13C NMR spectra [32] for 1a (black circles) and 1b (white squares). In the equations for the fitting lines y and x denote experimental and calculated chemical shifts Table 1 Left—relative free energies (DG), enthalpies (DH), and entropy terms (-TDS) for the overall reaction pathways. The energies were calculated relative to the sum of the corresponding energies of the separate reactants (nerolidol ? PhSe? ? Py). Right—activation parameters: free energies (DG z a ), enthalpies (DH z a ), and entropy terms (TDSza ) for the cyclisation reaction steps RC TS PC Products Activation parameters TS Pathway a (anti) DG/DG z a -116.2 -86.5 -156.0 -185.7 29.8 -203.1 -177.8 -266.9 -279.1 25.2 DH/DH z a -214.3 -195.1 -264.2 -246.8 19.3 -310.7 -284.3 -377.1 -343.0 26.4 -TDS/TDSza 98.1 108.6 108.2 61.1 10.5 107.6 106.5 110.2 63.9 -1.2 Pathway b (anti) DG/DG z a -115.2 -85.8 -159.2 -178.1 29.5 -200.0 -174.7 -267.6 -275.1 25.3 DH/DH z a -212.7 -195.4 -267.9 -243.7 17.3 -306.7 -2863.0 -379.3 -342.7 23.6 -TDS/TDSza 97.5 109.7 108.7 65.7 12.2 106.7 108.4 111.7 67.6 1.7 Pathway c (syn) DG/DG z a -99.4 -30.7 -146.4 -173.9 68.8 -191.2 -107.5 -272.8 -281.4 83.8 DH/DH z a -201.3 -133.8 -263.0 -241.5 67.4 -303.1 -219.5 -387.9 -342.6 83.6 -TDS/TDSza 101.8 103.2 116.7 67.6 1.3 111.8 112.0 115.0 61.2 0.2 Pathway d (syn) DG/DG z a -102.1 -24.7 -159.2 -172.9 77.3 -190.6 -111.0 -282.7 -275.4 79.6 DH/DH z a -199.6 -132.3 -270.3 -238.9 67.3 -298.0 -217.2 -393.5 -340.1 80.8 -TDS/TDSza 97.5 107.6 111.1 66.0 10.0 107.4 106.2 110.8 64.7 -1.2 The results obtained at the M062X/6-311?G(d,p) level of theory are given in italics. All energies are given in kJ mol-1 Pathways a and c lead to the formation of the trans isomers, whereas the cys isomers are built in pathways b and d Influence of the counteranion on the phenylselenoetherification reaction 277 123 Author's personal copy more stable isomers of 1 in comparison to the syn attacks. The difference in DG z a for the formation of 1a and 1b is too small (can be a result of a computational error). The fact that the energy barriers are practically the same does not suggest that the phenylselenoetherification reaction of nerolidol is kinetically controlled. In addition, the energies of all transition states are lower than the sum of energies of the separate reactants (Fig. S3), implying that the DG z a values do not control the reaction. Thus, one can expect that the formation of 1a would be favoured, which is not in accord with the experimental results [31, 32]. To verify the validity of the B3LYP energies, the same reaction path- ways were examined using the M062X method, and the results are listed in Table 1. In comparison to B3LYP, the M062X functional predicts that the formation of RC is even more exergonic and exothermic, so that all relative free energies and enthalpies are systematically lower, whereas the B3LYP and M062X values for the entropy term (-TDS) do not show significant deviation from each other. Generally, the results of the two levels of theory are consistent, implying that the mechanism presented in Scheme 1 does not explain the experimental results on the phenylselenoetherification reaction of nerolidol. In our further efforts to explain the predominant for- mation of the cis isomer of 1, we took into account the fact that the cis/trans product ratio of the phenylselenoether- ification of nerolidol is highly dependent on the used halide [32]. Thus, we decided to examine the reaction of nerolidol with PhSeCl. The proposed mechanism is presented in Scheme 2, where I1, I2, and I3 denote the intermediates, TS1 and TS2 stand for the transition states; whereas the suffixes a, b, and c refer to the pathways yielding the isomers 1a, 1b, and 1c. A striking feature of Scheme 2 is that there is no pathway d. Pathways a, b, and c are presented in Fig. S4; whereas the structures of the revealed transition states are delineated in Fig. 3. Our examination of the structure of PhSeCl in THF showed that there is a polar Se–Cl covalent bond, which means that the PhSe? cations are not spontaneously formed in the reaction medium. Indeed, when nerolidol, PhSeCl, and Py were optimised together, they formed the inter- mediates I1, with the distinguished Se–Cl bond, double C– C bond, and O–HN hydrogen bond (Fig. S4). Se bears large positive charge (around 1.2), and performs an elec- trophilic attack to the double bond of nerolidol. This reaction step is realised via transition state TS1 where the Se–Cl bond is being cleaved, whereas the C5–Se and C6– Se bonds are being formed (Fig. 3). The electrophilic attack can be anti (pathways a and b) and syn (pathway c). It should be emphasised that our numerous attempts to optimise TS1d were unsuccessful, i.e. pathway d was not revealed, which can be explained by the fact that vinyl group is larger than methyl group and prevents an approach of the voluminous PhSeCl molecule to the double bond. The finding that 1d is not formed at all leads to an important conclusion: the prevailing cis 1 is not obtained in the syn route of the phenylselenoetherification reaction of nerolidol. The so-formed intermediate I2 (Scheme 2) is analogous to RC (Scheme 1), as they both undergo intramolecular cyclisation. A comparison between I2b and RCb will be presented as an illustration (Fig. S6 and Table S2). The negative charge on chlorine and long Se–Cl distance in I2b prove that chlorine is an anion which, as a counterion, exerts influence to the positively charged moiety of the intermediate. As selenium is drawn to Cl-, the C–Se bonds are much weaker in comparison to those in RCb, and, consequently, the C–C bond in I2b is of partial double 278 S. Markovic´ et al. 123 Author's personal copy character. Due to the negative charge on the counterion, the partial positive charge on Se is significantly larger in comparison to RCb, whereas the partial positive charges on C5 and C6 are smaller (Fig. S6). These results indicate that these two carbons, and particularly C5, are less elec- trophilic than those in RCb. Since the counteranions are present in the reaction mixture, this fact must be taken into account. In the further course of the reaction, the oxygen per- forms a nucleophilic attack at C5. This intramolecular cyclisation occurs via TS2. This transition state is char- acterised with the formation of the O–C5 and N–H bonds, and cleavage of the Se–C5 and O–H bonds. In addition, the Se–C6 bond is shortening, whereas the chloride anion is further moving away from selenium (Fig. 3). These chan- ges in chemical bonding lead to the formation of the last intermediate I3, where there is a hydrogen bond between 1 and pyridinium chloride (Fig. S4). Pathway c is suitable for the chloride ion approaching to the protonated Py. On the other hand, the optimisations of I3a and I3b also resulted Fig. 3 Optimised geometries of the transition states in the reaction of nerolidol with PhSeCl in the presence of Py. Crucial interatomic distances are given in A˚ Influence of the counteranion on the phenylselenoetherification reaction 279 123 Author's personal copy in the formation of the pyridinium chloride moiety, but required an enormous number of iterations. It is reasonable to suppose that, under experimental conditions, the binding of Cl- to PyH? is a bimolecular process in the anti pathways. The energies related to the reaction of nerolidol with PhSeCl are presented in Table 2 and Fig. S7. An inspection of the data in Tables 1 and 2 reveals that the entropy term takes quite large positive values over the course of both reactions. This finding demonstrates that, in both cases, the total entropy of the separate reactants is significantly larger than the entropy value at any stage of the reaction due to the decrease in the disorder of the system. On the other hand, there is an apparent discrepancy between the free energy and enthalpy values in Tables 1 and 2 (as well as between Figs S3 and S7). While the formation of RC is highly exergonic and exothermic, the formation of I1 is endergonic and slightly exothermic. This occurrence is a consequence of different behaviour of the neutral (I1) and charged (RC) species when dissolved in a moderately polar solvent (THF). While stabilisation of I1 in the solution is very small, solvation of RC is followed with the release of a significant amount of energy. In agreement with this consideration are the free energy and enthalpy of solvation values (DGsolv and DHsolv) for PhSeCl and PhSe ?. The DGsolv and DHsolv values for PhSeCl (constituent of all I1 intermediates) amount to -12.4 and -12.3 kJ mol-1, whereas the corresponding values for PhSe? (constituent of all RC intermediates) are equal to -179.2 and -179.0 kJ mol-1. These arguments lead to the following conclusion: since the halogens have not been included in previous theoretical works on the phenylselenoetherifica- tion reaction, an erroneous picture of the reaction mechanism has been created (Scheme 1), particularly regarding reaction energetics (Fig. S3). The results of this work show that the free energies of TS1 and TS2 lie far above the sum of free energies of the reactants (Fig. S7), thus indicating that the examined reaction is controlled by the activation energies. Addition of the phenylselenyl group requires very low activation energies, and is entropy- controlled (DH z a \TDSza , Table 2), implying that this reaction step is predominantly governed by the accessi- bility, orientation, trajectory, etc. Cyclisation is the rate determining step, and is enthalpy-controlled (DH z a [TDSza ), implying that it is mostly governed by the bond strengths. An inspection of Tables 1 and 2 reveals that TS requires lower activation energy than TS2. This is a consequence of already explained influence of the counteranion which is neglected when the reaction of nerolidol with PhSe? is considered. Syn pathway c is both kinetically and thermodynami- cally unfavourable, whereas anti pathways a and b are competitive. While pathway a yields more stable isomer, pathway b requires lower activation energies (Table 2; Fig. S7). These findings demonstrate that the base-mediated reaction of nerolidol with PhSeCl is kinetically controlled, which is in accordance with the experimental results [32]. Figure S6 shows that C6 in I2b (and other I2 interme- diates) is much more electrophilic than C5, and imposes an interesting question: Why is the formation of the tetrahy- dropyranoid ring only minor reaction pathway? It is reasonable to suppose that the methyl group attached to C6 Table 2 Left—relative free energies (DG), enthalpies (DH), and entropy terms (-TDS) for the overall reaction pathways. The energies were calculated relative to the sum of the corresponding energies of the separate reactants (nerolidol ? PhSeCl ? Py). Right—activation parameters: free energies (DG z a ), enthalpies (DH z a ), and entropy terms (TDSza ) in elementary steps of the reaction I1 TS1 I2 TS2 I3 Products Activation parameters TS1 TS2 Pathway a DG/DG z a 70.7 88.4 88.3 132.7 47.6 -30.8 17.7 44.5 DH/DH z a -11.6 -7.2 -7.8 29.9 -57.1 -86.9 4.4 37.7 -TDS/TDSza 82.3 95.6 96.0 102.9 104.7 56.2 13.3 6.8 Pathway b DG/DG z a 75.9 90.2 89.0 130.3 43.8 -23.1 14.2 41.4 DH/DH z a -8.9 -5.8 -6.4 29.3 -62.8 -83.8 3.1 35.7 -TDS/TDSza 84.8 96.0 95.4 101.0 106.6 60.7 11.1 5.6 Pathway c DG/DG z a 63.7 103.4 99.2 193.6 53.6 -19.0 39.7 94.4 DH/DH z a -13.2 3.7 1.2 86.8 -52.5 -81.6 16.9 85.6 -TDS/TDSza 76.9 99.7 98.0 106.7 106.1 62.6 22.8 8.8 All energies are given in kJ mol-1 280 S. Markovic´ et al. 123 Author's personal copy of nerolidol hinders the approach of the oxygen to C6. This unfavourable position between the C6 and O atoms induces steric strain in the structures along the possible pathways for the formation of 6-ethenyl-2,6-dimethyl-2-(4-methyl-3-pen- ten-1-yl)-3-(phenylseleno)tetrahydropyran. This assumption was confirmed by examining the rate determining step in anti pathway (Fig. S8). Due to the steric hindrance, the C6-O distance in the revealed transition state is longer than the C5- O distance in the corresponding transition states TS2a and TS2b (Fig. S4). This transition state requires activation free energy of 49.8 kJ mol-1, which is by 5.3 and 8.4 kJ mol-1 larger than the corresponding DG z a values in pathways a and b (Table 2). One can expect that steric hindrance will be even more pronounced in syn pathway, and thus, activation energy larger. These facts explain very low yield of the THP-type ether in the kinetically controlled phenylsele- noetherification reaction of nerolidol. In conclusion, we wish to emphasise that this paper is the first report on the influence of the chloride anion to the mechanism of the phenylselenoetherification of al- kenols, nerolidol in this case. A comprehensive study of the reactions of nerolidol with both PhSe? and PhSeCl in the presence of Py was performed. A comparison of the obtained results revealed a noteworthy role of the counteranion in the reaction mechanism. Neglecting the halide ions leads to an incorrect description of the reaction mechanism, which is a consequence of very large DGsolv value for positively charged RC. It turns out that all pathways are plausible and the formation of the more stable isomer, trans 1, is favoured. This find- ing is in disagreement with the experimental results (cis 1 prevails), indicating that different approach is neces- sary to create an explanatory picture of the examined phenylselenoetherification. Examination of the reaction with PhSeCl showed that dissolving the reactants is followed with insignificant energetic stabilisation. Con- sequently, addition of the phenylselenyl group to the double bond of nerolidol is an endergonic process that occurs via transition state. The so-formed counteranions exert influence to the positively charged moiety of the reaction system, thus elevating the activation energies and favouring only the anti pathways. The lower acti- vation energies in the pathway that leads to the formation of cis 1 point out that the examined reaction is kinetically controlled. Methods All computations were conducted using the Gaussian 09 programme package [34]. Two Py-mediated reactions of nerolidol were studied: the one with PhSe?, and the other with PhSeCl. The latter reaction was investigated using the B3LYP functional [35, 36], whereas the former was examined by means of the B3LYP and M062X methods. M062X is a hybrid meta functional, designed for applica- tions ‘‘with good accuracy across-the-board for transition metals, main group thermochemistry, medium-range cor- relation energy, and barrier heights’’ [37, 38]. Both methods were combined with the triple-split valence basis set 6-311?G(d,p), implying that the diffuse functions to the heavy atoms and polarisation functions to all atoms were added. The structures of all molecules in THF (dielectric constant = 7.4257) were optimised, and fre- quency calculations performed, in conjunction with the CPCM solvation model (polarizable conductor calculation model) [39]. The results of the frequency calculations served to determine the nature of the stationary points: zero imaginary vibrations for equilibrium geometries, and exactly one imaginary vibration for transition states. Transition state structures were further confirmed by per- forming the IRC (intrinsic reaction coordinate) calculations. It was proved that each transition state con- nects two putative equilibrium structures. Some results of the IRC calculations are presented in Supplementary Material (Figs. S2 and S5). The enthalpies H and free energies G were calculated at T = 298.15 K and P = 101,325 Pa using the equations: H ¼ E þ Hcorr ð1Þ G ¼ E þ Gcorr ð2Þ where E, Hcorr, and Gcorr stand for the total energy and thermal corrections to enthalpy and free energy. The solvation enthalpy and free energy values (DHsolv and DGsolv) were estimated for PhSeCl molecule and PhSeCl ? ion. For this purpose, the structures of these species in gas were determined, including frequency calculations. DHsolv (resp. DGsolv) was calculated as a difference between the enthalpy (resp. free energy) of a molecule in THF and that in the gas: DHsolv ¼ HTHF  Hgas ð3Þ DGsolv ¼ GTHF  Ggas ð4Þ To predict the 13C NMR properties of trans and cis 1 (1a and 1b in Fig. 1), their geometries in chloroform, as well as that of TMS, were optimised using the B3LYP/6- 311?G(d,p) level of theory in conjunction with the CPCM model. The gauge-independent atomic orbital (GIAO) method, which is implemented in Gaussian 09, was used to calculate the nuclear magnetic shielding tensors for 1a, 1b, and TMS. The obtained values for all carbon atoms in 1a and 1b were subtracted from the value for the carbon atoms in TMS (184.6057). As 1a and 1b belong to the C1 point group, their ortho and meta carbon atoms show two different chemical shifts. The Influence of the counteranion on the phenylselenoetherification reaction 281 123 Author's personal copy corresponding mean values were taken to represent the chemical shifts of these carbons. The so-obtained chemical shifts were scaled by a factor of 0.93 to avoid systematic overestimation of their values. APT (atomic polar tensor) charges were used throughout the work. Acknowledgments This fork was supported in part by the Ministry of Education, Science and Technological Development of the Republic of Serbia (Grants 172011 and 172016). References 1. Wesley JW (ed) (1982) Polyether antibiotics naturally occurring ionophores, vols I and II. Marcel Dekker Inc, New York 2. Huczyn´ski A, Rutkowski J, Borowicz I, Wietrzyk J, Maj E, Brzezinski B (2013) Bioorg Med Chem Lett 23:5053 3. Postema MHD (1992) Tetrahedron 48:8545 4. Miura K, Okajima S, Hondo T, Nakagawa T, Takahashi T, Hosomi A (2000) J Am Chem Soc 122:11348 5. Paramathevar N, Namakkal GR (2010) Tetrahedron 66:599 6. Ga´lvez E, Sau M, Romea P, Urpı´ F, Font-Bardia M (2013) Tet- rahedron Lett 54:1467 7. Sakabe N, Goto T, Hirata Y (1977) Tetrahedron 33:3077 8. Rebuffat S, Davoust D, Molho L, Molho D (1980) Phytochem- istry 19:427 9. Padwa A, Hornbuckle SF (1991) Chem Rev 91:263 10. Overman LE (1992) Acc Chem Res 25:352 11. Fugami K, Oshima K, Utimoto K (1987) Tetrahedron Lett 28:809 12. Evans MA, Morken JP (2005) Org Lett 7:3367 13. Graudjean JMM, Nicewicz DA (2013) Angew Chem Int Ed 52:3967 14. Qian H, Han X, Widenhoefer RA (2004) J Am Chem Soc 126:9536 15. Dzudza A, Marks TJ (2009) Org Lett 11:1523 16. Palmer C, Morra NA, Stevens AC, Bajtos B, Machin BP, Page- nkopf BL (2009) Org Lett 11:5614 17. Kang B, Chang S, Decker S, Britton R (2010) Org Lett 12:1716 18. Nibret E, Wink M (2010) Phytomedicine 17:911 19. S¸erbetc¸i T, Demirci B, Gu¨zel C¸B, Ku¨ltu¨r S¸, Ergu¨ven M, Bas¸er KHC (2010) Nat Prod Commun 5:1369 20. Marques AM, Barreto ALS, Curvelo JAR, Romanos MTV, So- ares RMA, Kaplan MAC (2011) Braz J Pharmacog 21:908 21. Yang K, Zhou YX, Wang CF, Du SS, Deng ZW, Liu QZ, Liu ZL (2011) Molecules 16:7320 22. Yu JQ, Lei JC, Zhang XQ, Yu HD, Tian DZ, Liao ZX, Zou GZ (2011) Food Chem 126:1593 23. Mojsilovic´ BM, Bugarcˇic´ ZM (2001) Heteroatom Chem 12:475 24. Bugarcˇic´ ZM, Dunkic´ JD, Mojsilovic´ BM (2004) Heteroatom Chem 15:468 25. Bugarcˇic´ ZM, Mojsilovic´ BM (2004) Heteroatom Chem 15:146 26. Bugarcˇic´ ZM, Mojsilovic BM, Divac VM (2007) J Mol Cat A Chem 272:288 27. Divac VM, Rvovic´ MD, Bugarcˇic´ ZM (2008) Monatsh Chem 139:1373 28. Bugarcˇic´ ZM, Petrovic´ BV, Rvovic´ MD (2008) J Mol Cat A Chem 287:171 29. Rvovic´ MD, Divac VM, Puchta R, Bugarcˇic´ ZM (2011) J Mol Mod 17:1251 30. Divac VM, Puchta R, Bugarcˇic´ ZM (2012) J Phys Chem A 116:7783 31. Rvovic´ MD, Divac VM, Jankovic´ NZˇ, Bugarcˇic´ ZM (2013) Monatsh Chem 144:1227 32. Divac VM, Rvovic´ MD, Bugarcˇic´ ZM (2013) React kinet. Mech Catal 110:309 33. Jankovic´ N, Markovic´ S, Bugarcˇic´ Z (2014) Monatsh Chem 145:1287 34. Frisch MJ, Trucks GW, Schlegel HB, Scuseria GE, Robb MA, Cheeseman JR, Scalmani G, Barone V, Mennucci B, Petersson GA, Nakatsuji H, Caricato M, Li X, Hratchian HP, Izmaylov AF, Bloino J, Zheng G, Sonnenberg JL, Hada M, Ehara M, Toyota K, Fukuda R, Hasegawa J, Ishida M, Nakajima T, Honda Y, Kitao O, Nakai H, Vreven T, Montgomery Jr JA, Peralta JE, Ogliaro F, Bearpark M, Heyd JJ, Brothers E, Kudin KN, Staroverov VN, Kobayashi R, Normand J, Raghavachari K, Rendell A, Burant JC, Iyengar SS, Tomasi J, Cossi M, Rega N, Millam JM, Klene M, Knox JE, Cross JB, Bakken V, Adamo C, Jaramillo J, Gomperts R, Stratmann RE, Yazyev O, Austin AJ, Cammi R, Pomelli C, Ochterski J, Martin RL, Morokuma K, Zakrzewski VG, Voth GA, Salvador P, Dannenberg JJ, Dapprich S, Daniels AD, Farkas O, Foresman JB, Ortiz JV, Cioslowski J, Fox DJ (2009) Gaussian 09, Revision A.1. Gaussian Inc, Wallingford, CT 35. Lee C, Yang W, Parr RG (1988) Phys Rev B 37:785 36. Becke AD (1993) J Chem Phys 98:5648 37. Zhao Y, Truhlar GD (2008) Acc Chem Res 41:157 38. Zhao Y, Truhlar GD (2008) Theor Chem Acc 120:215 39. Tomasi J, Mennucci B, Cammi R (2005) Chem Rev 105:2999 282 S. Markovic´ et al. 123 Author's personal copy OEPA3AII 1. HgjaBa o ayropcrBy rroru'casu " Stuqu lwuKoN\ Epoj yrnca st\6ps:p.-, H:jaBrbyjem rc je AoKropcKa trweeprallwja iloA HacrIoBoM *xHxqentrro-trw* vs ug\(tm ttrft+,o'^un hHvov.s*s pe3ynrar corlcrBeHol r{crpaxuBaqKol paAa, Aa rrpe.unoxeHa 4ucepraquja y qenr4Hn HV y renoBuMa yuje 6utn [peAnoxeHa 3a 4o67jarre 6uno xoje AunrroMe npeMa cr:y4Iajcrzll rporpaMl{Ma Apyr?IX BkIcoKoIrrKoJIcKI'IX ycTaHoBa, ,4a cy pe3ynraTll KopeKrHO HaBeAeHI'I I4 Aa Hr4caM rcpuruo/na ayropcKa rrpaBa r.r Kopl4crlro r{HTeneKTyanHy cBoJI,Irry ApyMx nuua' flornuc ayropa Y Kparyjenqy, Itr1 \s ?_onb o t I O lOEPA3AII 2. Llrjana o rrcroBernocrrr rrrraMrraue n eJrercTponcrc^fuo \\, lPoqF" '\€V. \$s$l.Xe€ww4{uq\ KOJaJe MOJe ayrOpCKO Aeno. filrcepraqujy ca cBrrM rrpr4no3r4Ma npe4aoha caM y eneKTpoHcxovr (fopuary rIoroAHoM 3a rpajno apxl4Blrparbe. Mojy aorropcKy 4zcepraqujy noxpaneHy y flurura-nnu peno3l,IropIajyIvr YnuBep3llrera y Kparyjenqy Mory Aa Koprrcre cnz xojra nouryjy o4pe46e caApxaHe y o4a6panoM rrlrly nuIIeHIIe Kpearlrnne raje4nraqe (Creative Commons) sa xojy caM ce o4lyuuoha. $Aytop.r"o 2. AyropcrBo-HeKoMepuuja:rno 3. AyropcrBo-HeKoMepllrjanuo-6e3 npepaAe 4. AyropcrB o * HeKoMepunj anHo -4 e lrrrrr4 n oA IrcrI'IM ycno BI'IMa 5. Ayropcrso-6es rpepaAe 6. AyropcrBo-AeJrI4TlI rroA LIcrLtM ycnoBrrMa (Monurrao Aa 3aoKpyxure caMo jeany oI tuecr uonyfeunx JII4ueHuI,I, uujn je KparaK onI'rc 4ar je ua o6pacqy 6poj a.) florunc ayropa Y Kparyjenqy, {\ s6 Ls\s .(A