Универзитет у Крагујевцу Природнo-математички факултет Драгана Стевановић Примена анодне оксидације хлорида, бромида и цирконијума у органској синтези Докторска дисертација Крагујевац, 2015. Идентификациона страница докторске дисертације I. Аутор Име и презиме: Драгана Стевановић Датум и место рођења: 09.01.1984. год., Крагујевац Садашње запослење: асистент, Природно-математички факултет, Крагујевац II. Докторска дисертација Наслов: Примена анодне оксидације хлорида, бромида и цикронијума у органској синтези Број страница: 143 Број слика: 14 Број схема: 70 Број табела: 10 Број библиографских јединица: 338 Установа и место где је рад израђен: Природно-математички факултет, Крагујевац Научна област (УКД):Хемија (54), Органска хемија (547) Ментор: др Растко Д. Вукићевић III. Оцена и одбрана Датум пријаве теме: 11.06.2014. год. Комисија за оцену подобности теме и кандидата: 1. Др Растко Д. Вукићевић, редовни професор (ментор) Природно-математички факултет, Крагујевац Ужа научна област: Органска хемија 2. Др Нико Радуловић, ванредни професор Природно-математички факултет, Ниш Ужа научна област: Органска хемија 3. Др Иван Дамљановић, научни сарадник Природно-математички факултет, Крагујевац Ужа научна област: Хемија Број одлуке и датум прихватања докторске дисертације: Комисија за оцену и одбрану докторске дисертације: 1. Др Растко Д. Вукићевић, редовни професор (ментор) Природно-математички факултет, Крагујевац Ужа научна област: Органска хемија 2. Др Нико Радуловић, ванредни професор Природно-математички факултет, Ниш Ужа научна област: Органска хемија 3. Др Зоран Ратковић, доцент Природно-математички факултет, Крагујевац Ужа научна област: Органска хемија 4. Др Иван Дамљановић, научни сарадник Природно-математички факултет, Крагујевац Ужа научна област: Хемија Датим одбране докторске дисертације: Ова докторска дисертација је рађена у Институту за хемију Природно- математичког факултета Универзитета у Крагујевцу. Тему за овај рад предложио је др Растко Д. Вукићевић, редовни професор Природно-математичког факултета у Крагујевцу, који је руководио његовом израдом и све време ми несебично помагао у свим фазама израде, на чему му срдачно захваљујем. Захвалност дугујем и др Нику Радуловићу, ванредном професору Природно- математичког факултета у Нишу, др Ивану Дамљановићу, научном сараднику и др Зорану Ратковићу, доценту Природно-математичког факултета у Крагујевцу на корисним саветима и сугестијама током рада на овој дисертацији. Посебно се захваљујем својим колегама из лабораторије, др Мирјани Вукићевић, ванредном професору Факултета медицинских наука у Крагујевцу, др Данијели Илић- Коматини, доценту Факултета техничких наука у Косовској Митровици, Анки Пејовић, истраживач-сараднику и Александри Минић, истраживач-приправнику Природно-математичког факултета у Крагијевцу. Захваљујем се свим колегама из Института за хемију Природно-математичког факултета у Крагујевцу који су на било који начин допринели изради ове дисертације и својим пријатељима на подршци. Истраживања урађена током израде ове докторске дисертације део су пројекта „Нове електрохемијске и хемијске методе у синтези органских једињења од интереса за медицину и хемију материјала“ број ОИ172034 (руководилац проф. др Растко Д. Вукићевић), који се финансира средствима Министарства просвете, науке и технолошког развоја Владе Републике Србије на чему се срдачно захваљујем Министарству. Највећу захвалност дугујем својим родитељима и брату на разумевању, стрпљењу и подршци током рада и писања дисертације. Хвала им што су били уз мене и помогли ми да истрајем у свом раду. i    Садржај 1 Увод 1 Општи део 2 Медијатори за електрооксидацију органских једињења 5 2.1 Електрооксидације са јонима метала као медијаторима 8 2.1.1 Оксидација бочног низа алкиларена и хетероарена 8 2.1.2 Оксидација ароматичних прстенова 9 2.1.3 Електрогенерисани јони мангана и церијума као медијатори у оксидативном купловању CH-киселина и алкена 10 2.1.4 Електрохемијска оксидација алкохола, угљених хидрата и алкена до карбонилних једињења и карбоксилних киселинa 11 2.1.5 Електрооксидативне трансформације алкена и алкина 14 2.1.6 Индиректне електрооксидације других класа једињења 16 2.2 Електрооксидације у присуству халогенида као медијаторa 17 2.2.1 Анодна оксидација карбонилних једињења катализованa анјонима халогена 17 2.2.2 Електросинтеза естара поликарбоксилних киселина и супституисаних циклопропана 21 2.3 Електрооксидација у присуству других неорганских реагенаса 24 2.3.1 Електрооксидативно цепање алкохола перјодатима 24 2.3.2 Оксидација електрогенерисаним радикалима нитрата 25 2.3.3 Оксидација електрогенерисаним водоник-пероксидом 26 2.4 Електрооксидације у присуству органских медијатора 28 2.4.1 Триариламини као медијатори у индиректним електрооксидацијама 28 2.4.2 Стабилни 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-1-оксил-радикали (ТЕМРО) као медијатори 33 2.4.3 Електрохемијске трансформације помоћу других типова медијатора 38 Наши радови 3 Примена анодне оксидације хлорида, бромида и цирконијума у органској синтези 41 3.1 Електрохемијско хлоровање фисциона (48) 42 3.1.1 Цикловолтаметријска мерења 43 3.1.2 Препаративно хлоровање фисциона 45 3.2 Синтеза (±)-куркуменског етра (52) 54 3.2.1 Синтеза (±)-52 из 6-метил-2-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ола (54) 57 3.2.2 Синтеза (±)-52 из 2-метил-6-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ола (56) 59 3.2.3 Механизам електрохемијске фенилселеноетерификације 60 ii    3.3 Анодно генерисање цирконијумових катализатора за Феријеово премештање и хетеро-Мајклову реакцију 62 3.3.1 Феријеова реакција 65 3.3.2 Хетеро-Мајклова реакција 77 3.3.2.1 Тиа-Мајклова реакција 77 3.3.2.2 Аза-Мајклова реакција 85 3.3.2.3 Механизам хетеро-Мајклове реакције 86 Експериментални део 4 Експериментални део 89 4.1 Опште напомене 89 4.2 Електрохемијско хлоровање фисциона (48) 90 4.2.1 Хлоровање у неподељеној ћелији 90 4.2.2 Хлоровање у подељеној ћелији 91 4.3 Синтеза (±)-куркуменског етра (52) 92 4.3.1 Синтеза (±)-52 из 6-метил-2-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ола (54) 92 4.3.1.1 Синтеза 6-метил-2-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ола (54) 92 4.3.1.2 Електрохемијска фенилселеноетерификација алкенола 54 92 4.3.1.3 Редукција cis-/trans-53 (синтеза (±)-52) 94 4.3.2 Синтеза (±)-52 из 2-метил-6-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ола (56) 94 4.3.2.1 Синтеза 5-(4-метилфенил)-5-оксопентанска киселина (61) 94 4.3.2.2 Синтеза етил-естра 5-(4-метилфенил)-5-оксопентанске киселине (62) 94 4.3.2.3 Синтеза етил-5-(4-метилфенил)хекс-5-еноата (60) 95 4.3.2.4 Синтеза 2-метил-6-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ола (56) 96 4.3.2.5 Електрохемијска фенилселеноетерификација алкенола 56 96 4.4 Анодно генерисање катализатора за Феријеово премештање и хетеро-Мајклову реакцију 97 4.4.1 Општи поступак 97 4.4.2 Синтеза псеудогликала 68а-м и 69а-м 97 4.4.3 Синтеза β-тиакетона 74а-г, е, н 112 4.4.4 Синтеза β-тиакетона 78г-ж, к-љ, 79 г-ж, к-љ, 80г-ж, к-љ 113 4.4.5 Синтеза β-азакетона 82а-д 117 Извод 119 Summary 123 Литература 127 Биографија 139 Списак радова 141 Прилог     1 Увод Ахим фон Арним (Achim von Arnim), немачки песник (у младости природњак), приметио је 1801. године, покушавајући да побољшава квалитет француских вина електролизом, да се након електролизе вина и пива осећа кисели мирис сирћета [1]. Тридесетак година касније, Мајкл Фарадеј (Michael Faraday) је добио етан електролизом раствора ацетата, али га та појава није заинтересовала, па није наставио да је истражује. Међутим, та појава је заинтересовала чувеног немачког органског хемичара Хермана Колбеа (Hermann Kolbe), који је 1849. детаљно проучио и описао електролизу карбоксилних киселина и њихових соли, па ту реакцију данас знамо под његовим именом [2]. Према томе, почетак примене електрохемијских реакција у органској хемији пада у време док још увек „важи“ виталистичка теорија, што значи да је електроорганска хемија стара колико и модерна органска хемија. Отуда би се могло закључити да се електрохемијске технике у савременим органским лабораторијама користе рутински. Међутим, то је погрешан закључак. Пре тридесет година Мануел М. Бејзер (Manuel M. Baizer), један од водећих „електроорганичара“ двадесетог века, у уводу изванредног чланка „Recent developments in organic synthesis by electrolysis“ (бар за то време) правда појаву „још једног ревијског чланка из електроорганске хемије“ овако: „Поборници примене органске електрохемије у синтези наставиће да певају своју песмицу све док сваки хемичар-експериментатор не прихвати, као природно, коришћење електрохемијских техника у синтези (бар) као што прихвата каталитичку хидрогенацију, озонолизу или коришћење егзотичних (скупих) реагенаса. Постоји извесна сумња да је, пре него што се то у потпуности оствари, неопходно додатно представљање.“ [3]. Нажалост, иронична тврдња из последње реченице и данас стоји, иако је електроорганска хемија развијена до те мере, да се користи за синтезу органских једињења у индустријским размерама. Већина органичара правда се за ово скупом и сложеном опремом која је неопходна за електроорганску синтезу и дугим временом неопходним за добијање органских једињења овом техником у количинама већим од милимолских. Ако је други разлог у извесној мери и оправдан - први више не стоји, јер је модерна електрохемијска опрема данас релативно јефтина и лако доступна, а њоме се рукује онолико лако (или тешко) колико и кућним рачунарима. С друге стране, електроорганска синтеза може 2    имати бројне предности (у односу на класичне поступке), као што су енергентска ефикасност, селективност, блажи реакциони услови итд. Један од најважнијих разлога за „фаворизовање“ електрохемије у органској синтези тиче се заштите животне средине. Наиме, за оксидацију органских једињења традиционално се користе реагенаси штетни по животну средину (какви су, нпр., тешки метали у вишим оксидационим стањима), док електрохемијске методе као „оксидационо и редукционо средство“ користе одговарајуће електроде (аноду, односно катоду). Погрешно је веровање великог броја органских хемичара да се елeктрохемијске технике могу користити само за (директне) оксидације и редукције органских једињења на електродама. Међу електроорганичарима су знатно популарније тзв. индиректне електроорганске методе, којима се редокс процес на електродама користи да би се генерисао неки (i) реагенс, (ii) медијатор или (iii) катализатор, што поред оксидација омогућава и различите друге реакције, а које се у класичној органској хемији третирају као супституције, елиминације, адиције итд. Концепција првог типа индиректних електроорганских метода (генерисање реагенса) веома је једноставна: нека компонента реакционе средине (растварач, електролит или хотимице додата супстанца) размењује електроне са једном од електрода и гради честицу (радикал, јон, јон-радикал или неутрални молекул) способну да реагује са одговарајућим супстратом. Медијатор је супстанца која размењује електроне са (одговарајућом) електродом и прелази у „активни облик“, који може да реагује са супстратом (што најчешће значи да размењује електроне са њим). После реакције са супстратом поново ступа у размену електрона са електродом и даје „активни облик“, па се зато користи у каталитичким количинама (због чега неки не праве разлику између медијатора и катализатора). Понекад су у процес укључена два, или више, медијатора, при чему онај који размењује електроне са електродом нема контакта са супстратом, а понекад се на електроди генерише медијатор којим се генерише реагенс за директну реакцију са супстратом. Катализатор, кад се једном награди на некој од електрода, са њима више не ступа у контакт, већ врши своју каталитичку улогу на општепознати начин. Тема ове докторске дисертације спада у област електроорганске хемије и посвећена је развоју нових електрохемијских метода у органској синтези. Следећи искуства која су у овој научној области стицана у Институту за хемију Природно- 3    математичког факултета током три деценије, циљеви овог рада одабрани су на такав начин да је за њихову реализацију потребна примена принципа сва три основна типа индиректних електроорганских метода. Наиме, основни циљеви тезе су детаљно изучавање и оптимизација услова следећих синтетичких подухвата: 1. Препаративно хлоровање фисциона хлором генерисаним на аноди из хлорида. 2. Синтеза куркуменског етра из одговарајућих (трговачки недоступних) незасићених алкохола у којој је електрохемијска фенилселеноетерификација кључна фаза. 3. Примена електрохемијски генерисаног катализатора са растворне аноде од цирконијума за синтезу (i) 2-незасићених перацетилованих гликозида из одговарајућих гликала (Феријеово (Ferrier) премештање) и (ii) 3-аза- и 3- тиакетона из конјугованих карбонилних једињења (хетеро-Мајклова (Michael) адиција). За остваривање ових (основних) циљева неопходно је било да се спроведу следећа истраживања:  Електроаналитичка испитивања (цикловолтаметрија) електродних процеса при оксидацији чистог тетрабутиламонијум-хлорида ((C4H9)4NCl) или у присуству фисциона, у системима (C4H9)4NClO4/CH3CООН и (C4H9)4NClO4/CH2Cl2.  Електролиза фисциона и (C4H9)4NCl у сирћетној киселини и дихлорметану и изоловање производа реакције. - Испитивање утицаја растварача на региоселективност хлоровања и принос производа. - Испитивање утицаја потрошње електрицитета на региоселективност хлоровања и принос производа.  Планирање синтезе куркуменског етра (ретросинтетички приступ).  Одабир полазних супстрата за синтезу незасићених алкохола – кључних интермедијера синтезе - који имају такав положај олефинске везе и супституената (укључујући хидроксилну групу) да је могућа изградња скелета куркуменског етра интрамолекулском циклизацијом електрофилима. 4     Електрохемијско генерисање фенилселенил-катјона (помоћу бромида као медијатора) за интрамолекулску циклизацију синтетисаних алкенола до β-фенилселенотетрахидропирана које садрже угљенични костур куркуменског етра (кључна реакција синтезе).  Редуктивно удаљавање фенилселенил-групе из интермедијарног деривата тетрахидропирана (добијање куркуменског етра).  Анодно растварање металног цирконијума у раствору литујум-перхлората у ацетонитрилу, у присуству - перацетилованих гликала - ЅН-нуклеофила (тиола и тиофенола) и - NН-нуклеофила (ариламина)  Потврда структуре свих синтетизованих једињења одређивањем физичких константи и спектроскопском карактеризацијом (IR, 1H и 13C NMR).  Рендгеноструктурна анализа одабраних кристалних производа. Иако предвиђена истраживања „покривају“ сва три типа индиректне електроорганске синтезе – у Општем делу ове дисертације биће представљене, као теоријска основа, само реакције са медијаторима за електрохемијску оксидацију органских једињења, јер приказ комплетних индиректних метода далеко превазилази обим овога рада.     Општи део     2 Медијатори за електрооксидацију органских једињења Примена редокс медијатора донела је органској синтези низ нових, ефикасних метода, које у односу на „класичне реакције“ органске хемије имају низ предности. Електрооксидациони процеси који укључују редокс медијаторе омогућавају оксидације органских једињења на нижим оксидационим потенцијалима, при благим реакционим условима и у присуству каталитичких количина медијатора који се регенерише у току процеса. Редокс медијатори могу да повећају молекулску ефикасност и селективност реакције уз истовремену уштеду енергије. Принцип примене медијатора у оксидацији органских једињења врло је једноставан: медијатор се оксидује на аноди, реагује са супстратом (оксидује га), па се његов редуковани облик поново оксидује на аноди. Према томе, медијатор служи само за то да пренесе електроне са супстрата на аноду, па је јасно зашто су за успешну оксидацију органских једињења довољне само каталитичке количине. Оксидација уопште, па и оксидација анодно генерисаним медијаторима, одвија се на два начина – спољашње-сферним и унутрашње-сферним механизмом. Кад редуковани облик медијатора (Мred) преузима електроне директно са органског супстрата (RH), без формирања неког интермедијера, и преноси их на аноду, оксидација је извршена по спољашње-сферном механизму (редокс катализа). С друге стране, кад медијатор са супстратом прво гради интермедијер из кога се у следећој фази издваја неки лиганд који са собом односи електрон(е) (нпр., апстракција водоникових атома са супстрата електрогенерисаним радикалима), каже се да је оксидација извршена по унутрашње-сферном механизму (хемијска катализа). Оксидација органских једињења много чешће се одвија по унутрашње-сферним механизму. Општи механизам анодне оксидације органских једињења помоћу медијатора одвија се у четири фазе и приказан је на Схеми 2.1. Прва и последња фаза оба типа оксидације - анодна оксидација редукованог (Mred) у активни, оксидовани облик (Mox) и трансформација радикала који настаје као резултат размене електрона између супстрата и активног облика медијатора - исте су. Друга и трећа фаза два механизма се разликују. Код спољашње-сферне оксидације у другој фази врши се пренос једног електрона са супстрата на оксидовани облик медијатора (при чему се гради редуковани 6  облик медијатора и катјон-радикал), а у трећој се депротонује катјон-радикал, дајући одговарајући радикал. При унутрашње-сферној оксидацији у другој фази гради се интермедијер (Mox·RH), који се разлаже на одговарајући радикал и протоновани, редуковани облик медијатора (MredH+), а у трећој се депротонује редуковани облик медијатора. Спољашње-сферна оксидација Унутрашње-сферна оксидација Схема 2.1. Општи механизам анодне оксидације органских једињења помоћу медијатора Јони прелазних метала у вишим оксидационим стањима обично реагују са супстратима (аренима и алкиларенима) по спољашње-сферном механизму. Анјони халогеноводоничних, азотне и перјодне киселине, као и органска једињења (нпр. N- хидроксифталимид) и аминоксил-радикали (нпр. 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-1- оксил (TEMPO)), су типични представници медијатора помоћу којих се оксидација одвија по унутрашње-сферном механизму. Посебно место међу медијаторима индиректних електрооксидација заузимају системи на бази водоник-пероксида, који се генеришу на катоди, из молекулског кисеоника и јона прелазних метала (нпр., јона бакара, ванадијума итд.), који имају улогу правих медијатора. Пошто се у већини случајева и директних и индиректних анодних оксидацијa на катоди протони редукују до молекулског водоника, неки истраживачи процес катодног генерисања водоник-пероксида називају „катодна оксидација“. Механизам оваквих реакција приказан је на Схеми 2.2, а обухвата четири фазе. У првој фази се на катоди редукује кисеоник, који са протонима гради водоник- пероксид. У другој фази ово једињење под дејством јона прелазних метала у нижем оксидационом стању (при чему настаје јон тог метала у вишем оксидационом стању) подлеже хомолизи, дајући хидрокси-радикал, који, у трећем кораку, или преузима протон од супстрата и даје одговарајући радикал, или се адира на њега (у случају ароматичних једињења) градећи одговарајући интермедијерни комплексни радикал. У последњој фази реакције јони прелазних метала у вишем оксидационoм стању 7  (добијени у претходној фази) реагују са радикалима дајући производе оксидације супстрата (при чему се сами редукују). I II III H2O2 + Mn+ HO + HO- + M(n+1)+ RH + HO R + H2O или ArH + HO HOArH R (или HOArH) + M(n+1)+ производи оксидације + Mn+IV O2 + 2e O22- H2O2 2H+   Схема 2.2. „Катодна оксидација“ Индиректна електрооксидација органских супстрата и електрогенерисање медијатора може да се одвија и у хомогеним и хетерогеним условима (у последњем случају медијатор се имобилише на површини аноде или на чврстим носачима). У оба случаја, употреба медијатора смањује наднапон електрохемијског процеса и повишава ефикасност и селективност самог процеса. У суштини, медијатор је оксиданс који може да се регенерише електрохемијски, због чега се користи у каталитичким, а не стехиометријским количинама. Постоје две врсте електролизе са медијатором - тзв. унутарашње-ћелијски и спољашње-ћелијски процеси. У првом случају оксидација супстрата електрогенерисаним активним обликом медијатора врши се у једној фази, директно у ћелији (једностепени процес), док се у другом случају, оксидација одвија у два корака, у одвојеним реакторима (двостепени процес) [4-13]. Основни услови које треба да испуњавају медијатори и медијаторски системи да би се постигла ефикасна електрохемијска оксидација су: 1. Оксидовани облик медијатора под условима електролизе мора да буде хемијски стабилан, јер ако се (услед споредних реакција) чак и незнатне количине Mox трансформишу у једињења која не могу да се електрорегенеришу (у Mox) - медијатор брзо губи своју каталитичку активност. 2. Трансфер електрона са медијатора на електроду треба да је брз и иреверзибилни (кад год је могуће), као и реакција активног облика медијатора са супстратом (иначе, неопходне су електроде веће површине, што повећава вероватноћу споредних реакција). 8  3. Добра растворљивост медијатора у реакционој средини, у случају електролизе у хомогеном систему. Неоргански медијатори у великој мери испуњавају ове услове, док активни облици органских медијатора, радикали или катјон-радикали, често подлежу иреверзибилним споредним реакцијама. Најбројнију групу неорганских медијатора за електрооксидацију органских једињења чине једињења прелазних метала и комплекси који садржи јоне Ce4+, Mn3+, Co3+, Cr6+, V5+, Fe3+, Pd2+, Tl3+, Ag2+, Os8+, Ru4+ и Ru8+, који се могу регенерисати електрохемијски. Од осталих неорганских медијатора, халогениди и хипохалогенити су најраспрострањенији. Триариламини, 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-1-оксил радикали и бензохи- нони (нпр. 2,3-дихлор-5,6-дицијано-1,4-бензохинон (DDQ)) показали су се као добри органски медијатори. 2.1 Електрооксидације са јонима метала као медијаторима 2.1.1 Оксидација бочног низа алкиларена и хетероарена Јони прелазних метала користе се као медијатори у индиректној анодној оксидацији алкиларена за синтезу алдехида, кетона и карбоксилних киселина. Као најефикасније треба издвојити системе Ce4+/Ce3+ [14-24], Mn3+/Mn2+ [25-34], Co3+/Co2+ [34-36], Cr6+/Cr3+ [37], али користе се и други [38-41]. Процеси катализовани медијаторским паром Ce4+/Ce3+ одвијају се у воденим растворима сумпорне и метансулфонске киселине умерених концентрација (1-2 mol/L), док се за друге парове користе киселији раствори (> 4 mol/L). Због ограничене растворљивости ароматичних једињења у воденим растворима киселина, унутарашње-ћелијска (једностепена) индиректна оксидација спроводи се у двофазном систему (вода-органски растварач), при чему се реакција у малој мери одиграва у двема фазама, већ углавном на додирној површини двофазног система, а међуфазни катализатори (каo што је, нпр., хексадецил- триметиламонијум-бромид [33]) веома доприносе ефикасности. Растворљивост арена у води утиче на искоришћење струје (принос у односу на утрошени електрицитет) као и на селективност претварања полазних супстрата у жељене производе (хемијски принос), јер се анода пасивизира олигомеризацијом и полимеризацијом арена на њеној површини. Зато су развијене бројне методе за сузбијање споредних реакција индиректне оксидације арена, које су честе и код спољашње-ћелијских процеса. Ове методе омогућавају нижу концентрацију, или чак 9  одсуство арена у воденој фази. У једнофазним системима употребљавају се дихлорметан, дихлоретан, бензен и други [17, 18, 27] као органски растварачи, док се код двофазних процеса додаје активни угаљ или се арени екстрахују из водене фазе хексаном, дихлорметаном или неким другим органским растварачем [27]. На пример, таква екстракција повећава ефикасност електрогенерисања Mn3+ у спољашње- ћелијском добијању 4-хлорбензалдехида из 4-хлортолуена од 45% до 93-100% [32]. Најспорија фаза електрохемијског процеса је оксидација алкиларена са активним обликом медијатора, а читав процес се може убрзати загревањем и коришћењем виших концентрација киселина у воденим растворима. Међу алкиларенима (који имају само алкил супституенте) толуен се најлакше и селективно оксидује, а од супституисаних – алкокситолуени, затим ксилени, алкилтолуени итд., док су хлор- и нитро- супституисани алкиларени најмање реактивни [15]. Оксидација алкилтолуена који садрже нормалне и секундарне алкил групе претежно се врши на алкил групама при чему се формирају ароматични кетони [16, 24]. 2.1.2 Оксидација ароматичних прстенова Индиректна анодна и катодна оксидација ароматичних прстенова арена и хетероарена са металним јонима, као медијаторима, најефикаснија је у синтези хинона [42-55]. Најбољи резултати међу сулфатима d-метала (манган, церијум, сребро, кобалт, гвожђе и бакар) у синтези 1,4-бензохинона из бензена постижу се коришћењем сребро(I)-сулфата као медијатора: искоришћење струје је 67%, или три пута више него код других сулфата [44]. Још боље искоришћење струје (83-86%) постигнуто је са сребро(I)-перхлоратом у 2–4 М HClO4, уз анодну густину струје од 1,3 mA/cm2. Такође, на ефикасност процеса битно утиче анодни потенцијал (оптимална вредност је 1,18 V у односу на засићену каломелову електроду (ЗКЕ)). На вишим потенцијалима, нагло се повећава потрошња струје за електролизу воде при чему се смањују приноси жељених производа. Нарочито треба нагласити ефикасност тзв. „дует електросинтезе“, у којој се процеси на обе електроде користе истовремено, па су приноси (у односу на утошени електрицитет) двоструко виши (~ 160%). На Схеми 2.3 приказана је синтеза бензохинона овим поступком, као и детаљан механизам катодне реакције [44]. 10  + 2e 2 Cu2+ 2 Cu+ 2 HO 2 HO OH OH O O + 2 H+ Катодна ћелија O O Ag2+ Ag+ Cu+ Cu2+ + O2 2 O2 + 4 H+2 H2O2 + 4e 2 Cu2+ 2 Cu+ ка то да ан од а к а т о д а Схема 2.3. „Дует електросинтеза“ бензохинона и механизам катодног процеса 2.1.3 Електрогенерисани јони мангана и церијума као медијатори у оксидативном купловању CH-киселина и алкена Aлкени, циклоалкени, арилалкени и диени могу да се куплују оксидативно са сирћетном киселином, етил-ацетоацетатом, диетил-малонатом, етил-цијаноацетатом, 1,3-дикарбонилним једињењима и α-нитрокетонима електрогенерисаним манган(III)- ацетатом [56-66]. Традиционална метода за то купловање захтева два или више еквивалента Mn(OAc)3, а у електрохемијском поступку ова со се регенерише in situ, анодном оксидацијом Mn(OAc)2 у сирћетној киселини која садржи натријум или калијум-ацетат (на анодном потенцијалу ~ 1 V у односу на ЗКЕ). То су услови при којима већина органских једињења (изузев фенола и анилина) не подеже директној оксидацији на аноди, али се могу оксидовати индиректно, у хомогеној средини, коришћењем медијаторског пара Mn3+/Mn2+. Процес се заснива на генерисању радикала I из сирћетне киселине или активних метиленских једињења (помоћу Mn3+; Схема 2.4), који потом подлежу реакцији са незасићеним једињењима. Процес је ефикасан само ако је брзина овог другог ступња блиска брзини електрогенерисања Mn3+, што се постиже грејањем (60-110 ºC) током електросинтезе. Чињеница да се 11  процес успешно одвија и у подељеним и у неподељеним ћелијама указује да не долази до катодне редукције Mn(OAc)3.   Схема 2.4. Генерисање радикала I из активних метиленских једињења Радикали I се, у одсуству алкена, куплују у засићене димере, који оксидативном дехидрогенизацијом електрогенерисаним Ce4+ јонима дају незасићене димере (Схема 2.5) [66].   Схема 2.5. Купловање радикала I 2.1.4 Електрохемијска оксидација алкохола, угљених хидрата и алкена до карбонилних једињења и карбоксилних киселинa Примена медијаторских система заснованих на јонима рутенијума, мангана, церијума, хрома и бакра донела је значајан напредак у синтези карбонилних једињења и карбоксилних киселина из супстрата као што су алкохоли, гликоли, угљени хидрати и алкени. У том погледу, значајна је и примена никл(III)-окси-хидроксида, NiIII(O)OH, који се формира и регенерише на површини Ni-аноде у алкалној средини (и делује као фиксирани медијатор) [67-85]. Двофазни систем, који се састоји од раствора NaCl у фосфатном пуферу (pH 4) и органског растварача са којим се не меша (нпр., CCl4) у односу 2:1, ефикасан је за индиректну електрооксидацију алкохола, угљених хидрата и њихових деривата у неподељеној ћелији са два медијатора - RuVIII/RuIV и [Cl+]/Cl¯ (Схема 2.6) [67, 71]. Генерисање оксиданса и оксидација органског супстрата одвијају се у различитим фазама, па се избегава контакт супстрата и производа оксидације са електродама, што смањује могућност нежељених реакција. Употреба само каталитичких количина медијатора (до 3 mol%) омогућава високе приносе жељених производа (83 – 94%). 12  ан од а Схема 2.6. Индиректна електрооксидација алкохола Остали медијатори рутенијума, RuCl3×(H2O)n, Ru3(CO)12, RuCl2(Ph3P)3 и [Ru3O(OAc)6(H2O)3]OAc катализују електрооксидацију алкохола на сличан начин [67]. Вредно је поменути да под овим условима метил- и фенил-кетони, настали из алкан-2-ола и бензилних алкохола у CCl4, не подлежу накнадним трансформцијама као што су халоформска реакција или хлоровање бензеновог прстена. Под оптималним условима (pH 7 и 6-7 F електрицитета) примарни алифатични алкохоли, бензил алкохол и алдехиди подлежу оксидацији до одговарајућих карбоксилних киселина [67, 75]. С друге стране, примарни и секундарни алкохоли дају алдехиде и кетоне електрооксидацијом у којој се примењује медијаторски пар [RuO4]¯ / [RuO3]2- (Схема 2.7) у базној средини (вода/ацетонитрил/тетрабутиламонијум-хидроксид) [72, 73]. R2R1 OH R2R1 O [RuVIIO4] [RuIVO3]2 - 3 e R1, R2 = H, Алкил   Схема 2.7. Електрооксидација примарних и секундарних алкохола  Један од новијих, перспективних трендова у органској електросинтези представља примена модификованих електрода са имобилисаним редокс медијаторима на површини, који могу непрестано да се регенеришу у току електролизе. На пример, графитне електроде могу да се модификују полипиролским филмовима са имобилисаним катјонским групама и диспергованим микрочестицама рутенијум- диоксида као ефикасним медијаторима за благу електрооксидацију примарних алкохола до алдехида (Схема 2.8) [86-89]. 13  ан од а   Схема 2.8. Електрооксидација примарних алкохола на модификованој графитној електроди Имобилисани катјони [Ru(bipy)3]3+ служе у овом процесу за генерисање RuO42- јона, који лакше оксидује органска једињења. Под оптималним условима, полипиролни филмови издржавају до 10000 циклуса без губитка каталитичке активности, а век трајања модификованих електрода одређен је брзином губитка RuO42- јона. Хидрокси-никлове аноде такође представљају електроде са имобилисаним редокс медијаторима који се регенеришу у току електролизе и каталитичке електрооксидације органских једињења [76-82]. NiIII(O)OH се ствара на површини аноде као црни филм у базној средини током електролизе при константној струји у неподељеној ћелији. Настали NiIII(O)OH делује као електрогенерисани оксидант органских супстрата претварајући примарне алкохоле и алдехиде у карбоксилне киселине, секундарне алкохоле у кетоне, γ-супституисане лактоне у одговарајуће оксо- карбоксилне киселине, хидрокси-супституисане стероиде у стероидне кетоне и карбоксилне киселине. Индиректна оксидација алкохола на никловој аноди врши се на константној струји, у неподељеној ћелији, при pH 10–14. Генерисање радикала након преузимања водониковог атома са адсорбованог алкохола на никловој аноди јесте ступањ који одређује укупну брзину индиректне анодне оксидације ових једињења. Оксидацијом радикала на аноди или под дејством NiIII(O)OH добијају се коначни производи - алдехиди, кетони и карбоксилне киселине (Схема 2.9).   Схема 2.9. Индиректна оксидација алкохола на никловој аноди 14  Са повећањем угљоводоничног низа алкохола смањује се капацитет адсорпције на аноди, што значајно успорава процес, па се електрооксидација алкохола са шест и више угљеникових атома врши на повишеној температури. Стерни фактори (нарочито степен супституисаности карбинолног угљениковог атома) такође су важан фактор. На пример, примарни алкохоли оксидују се лакше него секундарни, а несупституисани циклични алкохоли оксидују се лакше него њихови 2-алкил аналози [76]. Бензилни и алилни алкохоли селективно се оксидују под условима анодне оксидације на никловој аноди у двофазном систему K2CO3(aq)/петрол етар. У случају примарних алкохола, процес може бити усмерен ка добијању алдехида екстракцијом током електролизе у неполарну органску фазу чиме се спречава даља оксидација до карбоксилних киселина [81]. Ефикасност синтезе карбоксилних киселина из одговарајућих алкохола помоћу хидрокси-никлове аноде може се значајно повисити (са 80 на 166%), ако се у процес укључи генерисање водоник-пероксида из кисеоника на катоди (Схема 2.10) [82]. R OH O R OH 2 HO 2 H2O 2 Ni(OH)2 2 Ni(O)OH - 2 e O2 + 2 H2O H2O2 + 2 HO O2 2 HO Ni0 +2 e ан од а ка то да Схема 2.10. Електросинтеза карбоксилних киселина Редокс системи у чијој основи су јони мангана, церијума, хрома и бакра, као и јони паладијума у комбинацији са бензохиноном, такође се успешно користе као медијатори у реакцијама електрооксидације алкохола и његових деривата [83, 84]. 2.1.5 Електрооксидативне трансформације алкена и алкина Индиректна електрооксидација алкена и алкина успешно је катализована медијаторима који се базирају на једињењима паладијума [90-99], рутенијума [100- 104], сребра [105, 106], осмијума [107-110], хрома [111], као и неких других метала [112-118]. Ови медијатори катализују Вакерову (Wacker) електрохемијску реакцију, епоксидацију, алилну оксидацију, алилну и винилну супституцију, α,β-дихидроксила- цију, хидрометокси-карбонилацију и оксидативно цепање двоструке везе код алкена и алкина. 15  Развијена је серија нових препаративних метода за електрокаталитичку оксидацију алкена и алкина које представљају алтернативу традиционалним методама или немају одговарајуће класичне хемијске аналоге. Једна од њих је електрохемијска верзија увођења винил групе код арена реакцијом Хековог типа у присуству двоструког медијаторског система (PdII/Pd0)/(бензохинон/дихидроксибензен) [90]. ан од а   Схема 2.11. Електрохемијска верзија Хекове реакције Најбољи резултати се постижусе употребом арена са супституентима који могу да координују PdII јоне. Заправо, услед интрамолекулске интеракције, активиране орто- C–H везе фаворизују увођење винил групе у овај полажај (Схема 2.11).   Схема 2.12. Електрохемијска верзија Вакеровог процеса 16  Електрохемијска верзија Вакеровог процеса (Схема 2.12) омогућава да се избегну непожељне реакције као што су хлоровање полазних алкена и добијених кетона, затим грађења експлозивних гасовитих смеса алкена са кисеоником и нагризање опреме услед корозивног дејства реакционе средине [98]. Индиректна електрооксидација алкена може дати епоксиде употребом медијаторских система [Ru(O)(H2O)3Cl2]+/[Ru(H2O)4Cl2]+ [102] и комплекса сребра са пиридином [105, 106]. Електрооксидативним цепањем двоструких веза код алкена посредсвом једињења хрома [111], двоструких медијаторских система RuO4/IO4-, ([O=RuSiW11O39]5-/[(H2O)RuSiW11O39]5-)/IO4- [101, 103], K2OsO2(OH)4/HIO4 [110] и електрогенерисаног озона [104] настају алдехиди, кетони и карбоксилне киселине. (ArSe)2 + Br2 2 ArSeBr ArSeBr R1 R2 R1 R2 Se Ar Br R1 R2 SeAr Nu Nu Br 2 Br Br2 R1 R2 ArSe Nu Br Br H -2 e R1 R2 Nu Br Полазно једињењеПроизвод * * * * * *   Схема 2.13. Енантиоселективна алилна супституција алкена Диарил-диселенид катализује енантиоселективну оксидативну супституцију водониковог атома у алилном положају алкена нуклеофилним групама. Селенијумски електрофил који учествује у том каталитичком циклусу генерише се из хиралног диарил-диселенида електрохемијски (Схема 2.13) [116]. 2.1.6 Индиректне електрооксидације других класа једињења И друге класе органских једињења могу да се подвргну индиректној оксидацији и да се добију синтетички занимљиви резултати. На пример, развијене су препаративне методе за уклањање алилне групе код алил-естара дејством електрогенерисаног никла [112], трансформацију алдехида и кетона у реакцији са 1,4-дибром-2-(бромметил)бут- 2-еном у деривате изопрена у присуству електрогенерисаног цинка [114], димеризацију 17  триметилсирћетне киселине до тетраметиладипинске киселине под дејством ултразвука (електрохемијска верзија Фентоновог (Fenton) процеса помоћу гвоздене аноде као извора Fe2+ јона) [117], конверзију (арилтиометил)триметилсилана до алкоксиметиларил-сулфида посредством макроцикличних комплекса никла са полиаминима [113] итд. 2.2 Електрооксидације у присуству халогенида као медијаторa Халогениди су веома „популарни“ неоргански медијатори и примењују се у електрокаталитичкој оксидацији органских једињења, као и у електрокаталитичким каскадним процесима („домино“ принцип). Предности ових медијатора су доступност, ниска цена и чињеници да се већина процеса катализована овим медијаторима врши у неподељеној ћелији. Ово значајно поједностављује експериментални рад, потребну опрему и одабир обима синтезе, па је могућа примена и у лабораторијским и у индустријским размерама. На пример, као ћелија може да се користи стандардно стаклено посуђе, у које се смештају електроде, а обичан „исправљач“ може да послужи као извор једносмерне струје. I¯/I2 и Br¯/Br2 медијаторски парови користе се знатно чешће него Cl¯/Cl2 у индиректним електрооксидацијама, пошто примену електрохемијски генерисаног хлора (из хлорида) доста често прате споредне реакције (нпр. радикалско хлоровање органских супстрата). Електрохемијска оксидација уз халогениде као медијаторе веома често се остварује са високим приносом и селективношћу, па се широко примењује у синтетичким реакцијама као што су оксидација цикличних етара, димеризација и дехидродимеризација C-H киселина, оксидација алкохола и угљених хидрата, халоформска реакција, епоксидација алкена, циклоетерификација алкенола, лактонизација алкенских киселина итд. 2.2.1 Анодна оксидација карбонилних једињења катализована анјонима халогена Алкил-арил-кетони индиректном електроксидацијом у присуству система NaI/NaOH у метанолу дају α-хидроксикетале у високом приносу (75-85%) [119]. Електродни процеси су оксидација јодида до јода на аноди и редукција протона до 18  водоника уз генерисање метоксидног јона на катоди, а генерисане честице покрећу низ реакција, као што је приказано на Схеми 2.14.   Схема 2.14. Индиректна електрооксидација алкил-арил-кетона Региохемија оксидације кетона зависи од њихове структуре [119], па је, нпр., код алкил-бензил-кетона она одређена присуством бензилног водониковог атома. Ови кетони подлежу премештању по Фаворском, при чему настају β- арилалканкарбоксилати [120]. И диалкил-кетони, под сличним условима, подлежу електрокаталитички индукованом премештању по Фаворском (уз високо искоришћењеом струје и хемијски принос), дајући α,β-незасићене карбоксилате (Схема 2.15) [121, 122].   Схема 2.15. Индиректна електрооксидација диалкил-кетона Циклоалканони са 5–12-чланим прстеновима, под условима електрохемијске оксидације, такође, реагују на различите начине [123, 124]. Циклопентанон се трансформише у 2,2-диметоксициклопентанол, циклохексанон у кетал α-хидроксицик- 19  лохексанона, док 8- и 12-члани циклоалканони претежно дају метил-циклоалкен-1- карбоксилате са једним угљеником мање у циклусу. С друге стране, из циклохептанона (који је средње реактиван) добијају се кетал α-хидроксициклохептанона или метил- циклохексен-1-карбоксилат, у зависности од реакционих услова електрохемијске оксидације. 1,3-Диароилпропани циклизују до 1,2-диароилциклопропана у високом приносу (76-89%) електрооксидацијом у присуству јодида као медијатора [125].   Схема 2.16. Индиректна електрооксидација кетона у систему KI/NaCN Поред система MHal/MeOH (Hal = Br, I; M = Na, K), халогениди се користе као катализатори за индиректну оксидацију кетона и у комбинацији са натријум-цијанидом и амонијаком. Структура реакционих производа који се формирају у систему KI/NaCN   Схема 2.17. Индиректна електрооксидација ароматични 1,2-дикетона у систему KI/NaCN 20  одређена је структуром полазних кетона. На пример, алканони прво дају оксиранкарбонитрил 1, а онда реакција делимично иде и до оксиранкарбоксиимидата 2 (Схема 2.16). Под наведеним условима, ацетофенони се трансформишу до бензоилмалонских нитрила [126]. Под сличним условима, ароматични 1,2-дикетони дају одговарајуће метил- карбоксилате хемијским (пут а) и електрохемијским (пут б) процесом (Схема 2.17). Индиректна електрооксидација ових дикетона одвија се употребом јодида као преносиоца електрона у присуству каталитичких количина натријум-цијанида [127]. Пролазом 0,6–1,0 F·mol-1 електрицитета у присуству амонијака и KI алканони се претварају у 2,2-диалкил-2,5-дихидро-1H-имидазоле 3. Реакција тече преко кетимина и I I -2e H+ R1 O R2 + NH3 R1 R2 HO NH2 R1 NH R2 R1 N R2 I H + + I R1 N R2 N R1 R2 N H NR1 R2 R1 R2 N NR1 R2 R1 R2-2e 2H 3 4II II + H+ Схема 2.18. Електрооксидативно циклокупловање алканона у систему KI/NH3 обухвата електрооксидативно циклокупловање интермедијера II (Схема 2.18). Уколико се електролиза продужи (на 3,4–4,4 F·mol-1) - долази до формирања одговарајућих 2H-имидазола 4 из дихидроимидазола 3 [128]. И деривати кетона подлежу индиректној електрохемијској оксидацији у присуству јодида. На пример, циклични енамини овом реакцијом дају бицикличне хемиаминал етре (Схема 2.19) [129].   Схема 2.19. Електрохемијска оксидација цикличних енамина 21  Фенилхидразони алдехида и кетона електрооксидацијом дају метокси(фенилазо)- алкане, а дихидразони диароилбензена одговарајуће дикетале [130, 131]. 2.2.2 Електросинтеза естара поликарбоксилних киселина и супституисаних циклопропана Поред карбонилних једињења и њихових деривата, CH-киселине (диетил- малонат, етил-ацетоацетат, цијаносирћетни естри, малононитрил, њихови деривати итд.) су подесни супстрати за електрокаталитичку оксидацију уз халогениде као медијаторе. На пример, диетил-малонат и етил-цијаноацетат подлежу електрооксидацији у присуству халогенида дајући деривате алифатичних и алицикличних поликарбоксилних киселина уз високу селективност [132-141]. Такође, утврђено је да електролизом ових естара у присуству карбонилних једињења [142-146] и активираних алкена [147-157] долази до грађења полифункционализованих карбоцикличних система. (RO2C)2C=C(CO2R)2 2 CH2(CO2R)2 2 CH(CO2R)2 2 RO 2 ROH -H2 2e -2e I2 2 I I ICH(CO2R)2 I (RO2C)2CHCH(CO2R)2 (RO2C)2CCH(CO2R)2 RO , I2 ROH + I I (RO2C)2CCH(CO2R)2 OR ROH + I RO I RO C CO2R CO2R CH(CO2R)2(RO2C)2CC CO2R CO2R CH(CO2R)2(RO2C)2HC RO ROH R = Me, Et III IV IV III   Схема 2.20. Механизам електрохемијске оксидације диалкил-малоната Електрохемијска трансформација CH-киселина у присуству халогенида алкалних метала почиње њиховом интеракцијом или са алкоксидним анјонима (у алкохолима као растварачима) или са алкалним металима (у апротичним 22  растварачима), који се генеришу на катоди. Истовремено, на аноди се генерише хемијски оксиданс - молекулски халоген, који у следећој фази процеса оксидује активирану CH-киселину (у раствору). После тога, зависно од услова електролизе, дехидродимеризацијом, дехидрогенизацијом, кондезацијом или циклизацијом интермедијера настају крајњи производи. На схемама 2.20 и 2.21 дати су механизми електрохемијске оксидације диалкил-малоната [133] и тетраметил-пропан-1,1,3,3- тетракарбоксилата [137] у алкохолу, у присуству јодида.   Схема 2.21. Механизам електрохемијске оксидације до тетраметил-пропан-1,1,3,3- тетракарбоксилата Оба процеса почињу електрогенерисањем алкокси анјона и молекулског јода, а ови реактанти сукцесивно депротонују и јодују полазна једињења. При томе настају одговарајући интермедијери III – V, који се даље трансформишу у зависности од структуре: у првом случају кључна реакција је купловање, а у другом интрамолекулска супституција јодида карбанјоном, уз стварање деривата циклопропана. Недавно је развијен нови приступ синтези циклопропанских деривата, који је заснован на електролизи CH-киселина са карбонилним једињењима и активираним алкенима [142-156]. Описане су ефикасне методе за електросинтезу нитрила и естара несупституисаних, 3-моно- и 3,3-дисупституисаних циклопропан-1,1,2-трикар- боксилних, циклопропан-1,1,2,2-тетракарбоксилних, као и несупституисаних, 3-моно- и 3,3-дисупституисаних циклопропан-1,2-дикарбоксилних киселина, које у својој структури садрже фрагменте пиролина и пиролидона. Искоришћење струје у овој синтези (једноставна електролиза диалкил-малоната и алкил-алкилиденцијаноацетата у алкохолу, у присусту NaBr) веома је високо, при чему се добијају 3-супституисани алкил-2-цијаноциклопропан-1,1,2-трикарбоксилати одређене конфигурације (Схема 23  2.22) [149, 154]. Верује се да је халогеновање корак који је одговоран за ову стереоселективност [149]. Схема 2.22. Електрохемијска синтеза циклопропанских деривата Производи електрохемијске реакције бензалдехида са малононитрилом и диалкил-малоната са арилиден- или алкилиденмалононитрилом, катализоване натријум-бромидом или системом NaBr/NaOAc, подлежу алкохолизи (катализованој електрогенерисаним алкоксидним анјонима), дајући по један од два могућа стереоизомера крајњих производа (Схема 2.23) [143, 146, 153]. Интермедијери 5 и 6 лако се трансформшу у бициклична једињења 7 и 8; довољно је да прође 0,05–0,2 F·mol-1 електрицитета да би се извршио овај процес [156, 157]. Схема 2.23. Електрохемијске реакције бензалдехида са малононитрилом и диалкил- малонатом у систему NaBr/ROH Напредак у развоју органских електросинтеза катализованих халогенидима углавном је скопчан са развојем вишекомпонентних, каскадних реакција грађења циклопропанског прстена из три супстрата (бензалдехида, диалкил малоната и 24  малононитрила), које се изводе у једном суду (енгл. one-pot reactions) [155]. Ови „домино“ процеси почињу кондезацијом ArCHO са CH2(CN)2 (катализованом натријум-ацетатом), a настављају се као електрохемијска реакција диетил-малоната са арилиденмалононитрилом (Схема 2.24) [151]. Схема 2.24. Електрохемијске каскадне реакције грађења циклопропанског прстена Сумирајући литературне податке, чини се да је најзанимљивије достигнуће примене халогенида у електроорганској синтези развој „one-pot“ метода за синтезу разноврсних и значајних једињења из лако доступних реактаната и електричне струје као јефтиног, ефикасног, технолошки прилагодљивог и еколошки прихватљивог оксиданса, који у неким случајевима и нема аналога у класичној органској хемији. 2.3 Електрооксидација у присуству других неорганских реагенаса 2.3.1 Електрооксидативно цепање алкохола перјодатима Оксидативно цепање вициналних диола, хидроксикетона и аминоалкохола под дејством електрогенерисаних перјодатних јона у воденој средини и смеси вода– органски растварач ефикасна је, у најмању руку, као хемијска верзија ове реакције ан од а   Схема 2.25. Оксидативно цепање вициналних диола 25  [158-160]. На Схеми 2.25 приказана је реакција оксидације 9,10-дихидроксистеаринске киселине до пеларгоналдехида и 9-оксононанске киселине [160]. 2.3.2 Оксидација електрогенерисаним радикалима нитрата Алкани, етри, алдехиди и алкени оксидују се електрогенерисаним нитратним радикалима, при чему се одвија или апстракција водониковог атома или адиција на C=C везе, тако да настају радикали типа VI, VII и VIII (Схема 2.26). Процес се обично изводи у смеси воде и терц-бутанола или ацетонитрила, у инертној атмосфери (осим за линеарне алкане, код којих се реакција одвија у атмосфери кисеоника [161]). Под овим условима, радикали VI и VIII оксидују се даље на аноди, а настали интермедијерни карбокатјони реагују са нуклеофилима (NuH) и граде производе типа 9 и 10 (Схема 2.27). R1 R2 NO3NO3 -e HNO3 R1 R2 R1 R2 NO3NO3 -e R1 ONO2 R1 ONO2 R2 R2 = H R2 = H VI VII VIII Схема 2.26. Оксидација електрогенерисаним радикалима нитрата R1 R2 R1 ONO2 R2 R1 R2 R1 R2 Nu -e -e NuH -H+ R1 ONO2 R2 N ONO2 R1 R2 Me MeCN N O R1 R2 Me 9 VIII 10 VI Схема 2.27. Трансформације радикала насталих реакцијом електрохемијски генерисаног нитратног-радикала са алканима 26  Апстракцијом водоникових атома из протон-донора XH радикали VII граде нестабилне алкил-нитрате. Алкил-нитрати, након третмана са воденим раствором киселог натријум-сулфида или натријум-јодида, трансформишу се у одговарајуће алкохоле или алкил-јодиде (Схема 2.28) [162]. Схема 2.28. Реакције радикала VII Ацил-радикали, добијени електрохемијски генерисаним нитратним-радикалом, са активираним енима, као што су естри акрилне, метакрилне, малеинске и итаконске киселине дају одговарајуће диацил-деривате (11, Схема 2.29) [163, 164]. Схема 2.29. Диациловање активираних олефина електрохемијски генерисаним нитратним-радикалом 2.3.3 Оксидација електрогенерисаним водоник-пероксидом Водоник-пероксид је, пре свега, еколошки прихватљив реагенс, а нижа цена електричне енергије од хемијских оксиданаса и могућност једноставног in situ електрохемијског генерисања H2O2 из молекулског кисеоника само су неки од разлога за коришћење медијаторских система заснованих на овом једињењу [165]. Најзначајнија је примена хидрофобних гасно–дифузних електрода направљених од техничког угљеника (електрокатализатор) и политетрафлуоретилена [166]. Оне омогућавају велику додирну површину између три фазе (електрокатализатора, воденог електролита и гасног реагенса) и омогућавају добар контакт између реагенса и електролита, који повећавају брзину електрогенерисања H2O2, при искоришћењу струје од 95%-99% [167]. Развијене су ефикасне методе за електросинтезу мравље [168], јабучне [169] и 2,5-дихидробензоеве [170] киселине (катодном оксидацијом формалдехида, малеинске и салицилне киселине), као и соли хуминских и поликарбоксилних киселина [168] из угљенисаног органског материјала, помоћу in situ 27  електрогенерисаног H2O2 из кисеоника. Поред тога, паралелна катодна и анодна оксидација органских једињења успешно се користи за синтезу бензалдехида из толуена [27], антрахинона из антрацена [45], бутерне киселине из n-бутанола [82], нитрона из секундарних амина [171], сулфона из сулфоксида [172] и сулфоксида из сулфида [173]. Ова метода се такође користи за електрохемијски третман отпадних вода које садрже органске загађиваче [165, 168, 174]. На Схеми 2.30 приказана је електросинтеза бензалдехида из толуена која се одвија паралелно и у анодном и у катодном делу подељене ћелије, па је искоришћење струје 171% [27]. Катодни део 2 FeOH2+ 2 Fe2+ 2 H+ 2 H2O +2e PhCHO PhCH2 PhMe O2 +2 H+ HO+2e O2, Fe2+ H2O H2O 4 H+ PhMe PhCHO 4 Mn3+ 4 Mn2+ -4e Анодни део ка т о д а а н о д а   Схема 2.30. Електросинтеза бензалдехида Сличан учинак (искоришћење струје 182%) постиже се и при синтези нитрона из секундарних амина (Схема 2.31) [171]. ан од а ка то да Схема 2.31. Електросинтеза нитрона 28  2.4 Електрооксидације у присуству органских медијатора Органски медијатори за електрооксидацију су интересантни због приступач- ности и једноставне структурне модификације њихових молекула. 2.4.1 Триариламини као медијатори у индиректним електрооксидацијама Електрооксидације катализоване органским медијаторима нису привлачиле значајнију пажњу електрохемичара све до раних 80-их година прошлог века. Сматрало се да ови медијатори имају слабу каталитичку активност зато што су њихови активни облици, тј. одговарајући радикал-катјони, обично нестабилни и лако реагују са нуклеофилима, па тако „беже“ из циклуса електрорегенерисања. Тек након добијања пара- и орто-супституисаних радикал-катјона триариламина који су веома стабилни према нуклеофилима, органски медијатори (нпр. једињења 12 и 13) нашли су примену у индиректној електрооксидацији [8]. Оксидациони потенцијал (Eºox) и стабилност медијатора триариламина битно зависе од природе супституената у пара- и орто-полажајима; Eºox може да варира од 0,76 до 1,96 V (Табела 2.1) [8, 175]. Табела 2.1. Оксидациони потенцијали неких триариламина N Z Y X 3 N Br Br Br Br X 12а-ђ 13а,б Једињење X Y Z Eºox (V)* 12а MeO H H 0,76 12б Br H H 1,30 12в Br Br H 1,74 12г Me NO2 H 1,80 12д NO2 H H 1,80 12ђ Br Br Br 1,96 13а H - - 1,42 13б Br - - 1,56 *Eºox је дат у односу на стандардну водоникову електроду 29  За разлику од медијатора заснованих на јонима метала у вишим оксидационим стањима, електрогенерисани триариламино радикал-катјони знатно су подложнији грађењу метастабилних комплекса са супстратима. Ово олакшава оксидационе процесе и омогућава оксидацију супстрата са оксидационим потенцијалом вишим од редокс потенцијала медијатора (до 1 V), под блажим условима и са високом селективношћу [8]. Индиректна електрооксидација уз триариламине као медијаторе може да се користи за селективно оксидативно уклањање заштитних група. На пример, 1,3-дити- ани и 1,3-дитиолани преводе се у кетоне, укључујући и стероидне хидроксикетоне [8]. Механизам овог процеса представљен је на Схеми 2.32. Схема 2.32. Индиректна електрооксидација 1,3-дитиана и 1,3-дитиолана Под електрохемијским условима, заштитна група (анизилметил) може да се уклони са хидроксилне групе 4-фенилбут-3-ен-1-ола, иако се вредности оксидационог потенцијала две електрофоре једињења 14 разликују само за 100 mV (Схема 2.33) [8]. Схема 2.33. Електрохемијско уклањање заштитне анизилметил-групе Ова метода се такође користи за селективно уклањање S-заштитних група из цистеинских остатака, при чему се формирају дисулфидни мостови [8]. Триариламини као медијатори показују високу каталитичку активност у електрооксидативним процесима као што су премештања код органосумпорних једињења (Схема 2.34) и синтеза слабо доступних транс-циклопентано-γ-лактона (15) из S-фенил-транс-2-хидроксициклопентилтиоацетата (16) (Схема 2.35) [8]. S S S S O S S O Ar3N/Ar3N, H2O -e- -e- Ar3N/Ar3N Схема 2.34. Електрооксидативно премештање органосумпорних једињења 30  Схема 2.35. Електросинтеза транс-циклопентано-γ-лактона Треба, такође, понемути да триариламин 12б заједно са паладијумом катализује електрооксидативну α,β-дехидрогенизацију циклопентанона, α-хидроксилацију циклохексанона, као и адицију кисеоника на алкене [98, 176]. Реакцијом S-гликозида (17) са O-гликозидима (18) у неподељеној ћелији у присуству триариламина формирају се одговарајући дисахариди са β-гликозидном везом (19) (Схема 2.36) [177]. Схема 2.36. Електрохемијско грађење β-гликозидне везе Има још примера електрохемијске оксидације органских једињења уз триариламине као медијаторе у неподељеној ћелији, као што је добијање метил- бензоата и триметил-ортобензоата [178]). Триариламини као медијатори су примењени и у електросинтези хетероцикличних једињења. Активни облик триариламина гради на хетероатому радикал-катјон, који затим подлеже циклизацији (Схема 2.37) [179]. Схема 2.37. Електросинтеза хетероцикличних једињења Овај приступ користи се за синтезу флавоноида 22 из хидроксихалкона 20 (Схема 2.38) и хетероцикличних једињења са азотом из одговарајућих азометина 23 - 26 (Схема 2.39) [179, 180]. 31  Схема 2.38. Електросинтеза флавоноида BnO MeO CH=NNHC(O)NH2 BnO MeO O NN NH2 23 N NHN=CHAr N N N Ar24 N NNHPh Ph N N N Ph Ph 25 O2N N=NPh NNHPh O2N N N NN Ph Ph 26 ClO4- Схема 2.39. Електросинтеза хетероцикличних једињења са азотом Значајна је примена триариламина као медијатора у електросинтези флуорованих β-лактама (Схема 2.40), који представљају синтетичке блокове за добијање угљених хидрата и аминокиселина. За флуоровање ових супстрата користи се со триетиламина (Et3N.3HF). Електрооксидацијом β-фенилсулфенил-β-лактама у присуству 10 mol% (2,4-Br2C6H3)3N (12в) добија се жељени производ у приносу од Схема 2.40. Електросинтеза флуорованих β-лактама 32  83%. Потрошња електрицитета у односу на полазни лактам је 2,9 F·mol-1 [181]. У одсуству медијатора примећена је јака пасивизација аноде, при чему је потрошња електрицитета знатно већа (6,9 F·mol-1), уз принос лактама од само 37%. Механизам овог процеса, који укључује медијатор 12в, представљен је на Схеми 2.40. Електрохемијско уклањање сулфида из S-арил-тиобензоата и дитиоацетала катализовано триариламинским медијаторима одвија се на сличан начин, у присуству Et3N.3HF [182, 183]. У присуству метанола, под истим условима, S-арил тиобензоати (27) дају одговарајуће метил-бензоате (Схема 2.41) [184]. Схема 2.41. Електрохемијско уклањање сулфида Увођење атома флуора у органски молекул стандардним хемијским методама обично захтева употребу врло токсичних реагенаса, због чега електрохемијска синтеза флуорованих производа има значајну предност. Индиректна електрооксидативна дифлуоризација/десулфуризација дитиоацетала такође се врши у присуству 4-меток- сифенил-јодида, двоструког медијаторског система 4-метоксифенил-јодид/хлориди и пара Br+/Br¯ [185-187]. Недавно је развијена електрокаталитичка верзија цепања алкена супституисаних електрон-привлачним групама и гликола уз лако доступни трис(2-нитро-4- метилфенил)амин као медијатор, што се под дејством хемијских оксиданаса тешко изводи (Схема 2.42) [188]. Схема 2.42. Електрокаталитичко цепање алкена и гликола Полиелектролити са уграђеним триариламинским фрагментима, који су добро растворни у стандардним органским растварачима, допринели су развоју електрооксидационих процеса катализованих триариламинским медијаторима [189]. Ови полимери се добијају кополимеризацијом диарил-4-(1-трифлуорметил- винил)ариламина са 4-винилпиридином, затим третирањем кополимера са метил- 33  јодидом и амонијум-хексафлуорфосфатом (Схема 2.43). Медијатори 28 су тестирани у случају индиректне електрооксидације PhCH2OH до PhCHO. Услед хомогене расподеле у раствору, полимерни медијатори 28 фаворизују ефикасан трансфер електрона између његовог оксидованог облика и супстрата и елиминишу дифузна ограничења која су типична за електрохемијске процесе. Поред тога, предност овог редокс катализатора јесте његово веома лако изоловање из реакционе смесе ултрафилтрирањем или седиментацијом, а, такође, служе и као електролит. Ове предности значајно поједностављују пречишћавање и регенерацију медијатора. Пре синтезе полиелектролита 28, полимерни триариламини су примењивани искључиво као редокс премази депоновани на површину електроде. Међутим, услед мале стабилности, ограничене пропустљивости и успореног преноса наелектрисања кроз полимерни филм, овај премаз није погодан за електрокаталитичку синтезу. Схема 2.43. Синтеза полимерних медијатора 2.4.2 Стабилни 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-1-оксил-радикали (ТЕМРО) као медијатори Каталитички ефекат 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-1-оксил-радикала 29а-в у индиректној електрооксидацији органских супстрата заснива се на једно-електронској оксидацији ових честица до оксоамонијум-катјона 30а-в. Ови катјони су врло реактивни реагенси и изазивају брзу формалну апстракцију хидридног јона из 34  једињења које се оксидује, нарочито из примарних алкохола, у присуству база (Схема 2.44) [8, 190, 191]. Примена TEMPO и његових деривата као медијатора омогућава синтезу алдехида на знатно нижем анодном потенцијалу (0,4 V) него што је оксидациони потенцијал алкохола (> 2 V). Електролиза алкохола у ацетонитрилу у неподељеној ћелији спречава даљу оксидацију добијених алдехида до карбоксилних киселина и представља ефикасну и селективну методу за синтезу одговарајућих алдехида из примарних алкохола [190]. NX O Me Me Me Me NX O Me Me Me Me NX OH Me Me Me Me 30а-в -e -e 30а-в 29а-в 31а-в B BH+ RCH2OH RCO2H RCHO X = H (а), PhCO2 (б), AcNH (в). а н о д а Схема 2.44. Каталитички ефекат 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-1-оксил-радикала У случају електрооксидације алкохола у воденим растворима и смеси вода– органски растварач у неподељеној ћелији, хидратација формираних алдехида води до брзе трансформације (оксидације) у одговарајуће киселине. Тако се, под овим условима, моно- (32) и дисахариди (33, 34) оксидују до уронских киселина 35-37 (Схема 2.45) [191-193]. Олиго- и полисахариди (нпр., скроб из кромпира), као и алкил-гликозиди и β-D- гликопиранозил-азид трансформишу се на сличан начин под датим условима [193, 194]. 35  32 35 (45% - 96%) R1, R2 = R3, R4 = H или OH; R5 = H, R6 = Me(CH2)nO (n = 0, 7, 11); R5 = OH, R6 = H. 33 36 (61%) 34 37 (61%) O R5 R6 R4 R3 HO R2 R1 HO O R5 R6 R4 R3 HO R2 R1 HO2C O OH HO HO O OH 2 O OH HO HO O HO2C 2 O OH HO HO OH O O OH HO OH OH O OH HO HO HO2C O O CO2H HO CO2H OH Схема 2.45. Електрооксидација моно- и дисахарида до уронских киселина Киселина 38 настаје из малтозе, а 39 (Слика 2.1) из целобиозе, у подељеној ћелији (електролит је водени раствор ацетонитрила), уз високо искоришћење струје (95%) [192]. O OH HO HO HO2C O CO2H OH HO2C OH HO 38, 39 Изомери: α (38), β (39)   Слика 2.1. Производи електрооксидације малтозе и целобиозе Индиректна анодна оксидација нафтола, фенантрола, алкил-арил-етара, метилхинолина, и фенантрена даје одговарајуће димере у присуству TEMPO као медијатора. На пример, 1-нафтол или његов метил-етар дају смесу изомерних производа, који садрже хидроксилне или метокси групе у положајима 2,2', 2,4' и 4,4', док се 2,2'-дихидрокси- и 2,2'-диметокси-супституисани димери добијају из 2-нафтола и његовог метил-етра (Схема 2.46) [195]. 2,2'-Дихидрокси-1,1'-бифенантрен се добија из 2-фенантрола, а 2,2'(4,4')-диметил-4,4'(2,2')бихинолини се формирају када се као полазни супстрати користе 2(4)-метилхинолини [195-197]. 36  Схема 2.46. Индиректна анодна оксидација 2-нафтола и његовог метил-етра Даља истраживања индиректних електрооксидација органских једињења помоћу TEMPO медијатора усмерена су на повећање ефикасности (пораст броја каталитичких циклуса медијатора) и побољшање експерименталног поступка, као и на добијање хиралних једињења. Као резултат развијене су две групе електрохемијских процеса. У прву групу спадају процеси у двофазном систему вода-органски растварач, употребом двоструког медијаторског система који укључује TEMPO као кључну компоненту [198- 203]. Другој групи припадају процеси помоћу TEMPO медијатора смештеног на аноди (обично од графитног филца) која је обложена полимерима полипиролом или полиакрилном киселином, [203-212, 213-215] и у присуству хиралних база [207-210], па настају хирални производи као резултат брзе селективне оксидације једног енантиомера. На основу литературних података, као посебна достигнућа на пољу индиректне електрооксидације помоће N-оксил-медијатора типа TEMPO могу се издвојити следећи процеси: 1. Електрооксидативна дехидрогенизација алкохола под дејством двоструког медијаторског система TEMPO/NaBr у двофазној средини. Ова реакција користи се за добијање разноврсних алдехида и кетона, на пример 4-хлорбутанала, формилциклопропана, 3-феноксибензалдехида [202], C10 алдехидних компоненти јувенил-хормона (хормони инсеката, ациклични сесквитерпеноиди) метопрена и хидропрена [200], као и за селективне трансформације 6β-метил-3β,5α-дихидрокси- 16α,17α-циклохексанопрегнан-20-она (40) у 6β-метил-5α-хидрокси-16α,17α-цикло- хексанопрегнан-3,20-дион (41). Једињење 41 значајан је интермедијер у синтези прогестина (42), који се користи за лечење хормонског поремећаја (Схема 2.47) [203]. 37  Схема 2.47. Електрооксидативна дехидрогенизација 6β-метил-3β,5α-дихидрокси- 16α,17α-циклохексанопрегнан-20-она (40)  2. Асиметрична лактонизација диола заснована на њиховој индиректној анодној оксидацији помоћу N-оксил медијатора имобилизованог на графитној аноди, која је обложена полиакрилним филмом. Као медијатори могу да се користе и хирални радикали (као што је пиперидиноксил 43), као и комбинација ахирални TEMPO/хирална база (нпр., алкалоид спартеин, 44; Слика 2.2) [207, 208, 211, 212]. Слика 2.2. Хирални медијатор 43 и хирална база 44 3. Електрооксидација алкохола до карбонилних једињења у дисперзном систему који се састоји од N-оксил-имобилисаних полиетиленских зрна и воденог раствора NaHCO3 и NaBr [209]. Ar OH Me Ar OH Me Ar O Me + Ar = Ph, 4-XC6H4 (X = Me, Cl, MeO) N Me Me Me Me O (S)-45 (S)-45 - Br (R) Схема 2.48. Кинетичко раздвајање енантиомера секундарних алкохола 38  4. Кинетичко раздвајање енантиомера секундарних алкохола услед брже анодне оксидације једног енантиомера помоћу хиралног медијатора. На пример, индиректном електрооксидацијом рацемских 1-арилетанола у присуству N-оксил- радикала (S)-45, S-енантиомери трансформишу се у кетоне, док се R-енантиомери не оксидују (Схема 2.48) [210]. 5. Електрооксидативне трансформације глицерола до кето-малонске киселине (на контролисаном потенцијалу од 1,1 V) или до 1,3-дихидроксипропан-2-она [216, 217]. 2.4.3 Електрохемијске трансформације помоћу других типова медијатора Описан је значајан број разноврсних органских медијатора, као што су N-хидроксифталимид [218, 219], хинони [220], фероценилетиламин [221], ароматични сулфиди и дисулфиди [222, 223] итд. Трифенил-станан показује високу ефикасност као медијатор за електрооксидативно иницирање радикалског низа реакција [224]. Међутим, ови медијатори имају мали број циклуса (обично не прелази 10), па им је каталитичка активност знатно нижа од активности триариламина и N-оксил-радикала. Индиректна електрооксидација се обично врши у неводеној средини због интеракције оксидованог облика органског медијатора са водом и због његове ограничене растворљивости у воденим растворима. Међу реакцијама које се одвијају посредством хетероцикличних хинона (Q) као медијатора, посебно су важне реакције електрооксидације редукованог облика никотинамид-динуклеотида (NADH). Овај начин регенерисања NAD+ је значајан за развој електроензимске методе за оксидацију алкохола (Схема 2.49) [220, 221]. ан од а Схема 2.49. Електрорегенерисање NAD+ 39  Неочекивано, додатком 2,2,2-трифлуоретанола растварачу који се користи у електрохемијској оксидацији секундарних алкохола до кетона са тиоанизолом као медијатором знатно се повећава ефикасност овог медијатора (Схема 2.50) [222]. Схема 2.50. Електрооксидација секундарних алкохола у присуству тиоанизола 4-Арилтиотетрахидропирани 46 добијају се електрохемијским генерисањем арилтио-катјона из диарил-дисулфида и њиховом реакцијом са O-алкенил-S- арилполутиоацеталом и ArSSAr [223]. На основу ове реакције, предложен је и развијен нови концепт катјонског циклуса циклизације O-хомоалил-S-арилполутиоацетала 47. Ова реакција представља алтернативу слободно-радикалској циклизацији органских једињења (Схема 2.51). Схема 2.51. Електрохемијске циклизације O-хомоалил-S-арилполутиоацетала Међу најважнијим процесима који су катализовани једињењима калаја, издвајају се циклизације 2-пропаргил(алил)-халогенциклохексил-етара до 3- метилиден- или 3-метил-супституисаних октахидробензофурана (Схема 2.52), као и конверзија деривата β-лактама [224]. 40  X O X = Br, I Ph3SnH Ph3Sn O O Ph3SnH -e , -H+ Ph3SnH O Me O endo : exo = 2 : 1 Схема 2.52. Електрохемијске циклизације 2-пропаргил(алил)-халогенциклохексил- етара     Наши радови 3 Примена анодне оксидације хлорида, бромида и цирконијума у органској синтези Развој органске синтезе започео је у настојању да се синтетише (бар) оно што синтетише природа, што је углавном мотивисано исконском потребом да се спозана свет који нас окружује и да се прибаве материјална добра у количини већој од оне коју природа пружа. Иако смо још увек далеко од тога да можемо све што може природа – до данас је синтетисан огроман број природних производа. Спознавши повезаност структуре природних производа и њихових особина, синтетичари су кроз историју непрестано тражили начине да природу имитирају у лабораторији и да је „исправљају“, тј. да у вештачким условима оне производе које природа даје у изобиљу прераде у оне који су знатно мање доступни. У великој мери у томе се успева, а направљени су и производи које природа није створила, који су битно променили живот на Земљи. Један део истраживања спроведених током израде ове дисертације следи два поменута приступа синтези природних производа: „преправку“ постојећих и комплетну синтезу из трговачки доступних реагенаса. Наиме, два од три њена основна задатка су, као што је у Уводу речено, (i) хлоровањe фисциона (антрахинона који је у природи знатно заступљенији од његових хлорованих деривата) електрохемијски генерисаним хлором и (ii) синтеза куркуменског етра (природног производа, метаболита неких биљних врста) из трговачки доступних реагенаса, користећи електрохемијску фенилселеноетерификацију као кључну реакцију. Резултати тих истраживања биће описани у следећа два одељка овог поглавља (3.1 и 3.2). Органска синтеза се данас развија у много праваца, а један од њених најпопуларнијих изазова јесте развој нових, ефикасних каталитичких система, како за нове, тако и за већ познате синтетичке реакције. Трећи део истраживања која обухвата израда ове дисертације посвећен је оптимизацији услова за електрохемијско генерисање цирконијумових једињења са аноде од овог метала и њихово коришћење као катализатора у двема познатим и синтетички веома важним рекцијама – Феријеовом премештању и хетеро-Мајкловој адицији (адицији амина и тиола на конјуговане кетоне). Резултати добијени током тих истраживања биће приказани у поглављима 3.3. 42  3.1 Електрохемијско хлоровање фисциона (48) Интересовање истраживача за секундарне метаболите биљака расте због интезивне потраге за новим лековима биљног порекла. Опсежна истраживања која су вршена на пољу секундарних метаболита потврдила су да биљне врсте и други организми (лишајеви, гљиве, морски организми итд.) представљају важан извор биоактивних једињења. На пример, деривати антрахинона (антрацен-9,10-диона), као што су фисцион (1,8- дихидрокси-3-метокси-6-метилантрацен-9,10-дион, 48; познат и као париетин), емодин, фалацинал, хризофанол, ксанторин и други, присутни су у лишајевима и неким биљним врстама [225], из којих се могу мање или више лако изоловати. За многа од њих је доказано да у чистом стању поседују биолошку активност, а неретко је активан и цео биљни екстракт [226-233]. Међу секундарним метаболитима неких лишаја јављају се и хлоровани антрахинони, попут фрагилина (2-хлор-1,8-дихидрокси-3-метокси-6- метилантрацен-9,10-дион; 49а), 2-хлор-емодина итд., мада су знатно мање заступљени [234, 235]. Контролисане „интервенције“ на, тј. промене у структури сложених природних производа најчешћи су начин за синтезу других, мање доступних једињења, без обзира на то да ли су природни производи или не. Тако су, да би добили природне хлороване антрахиноне фрагилин (49а) и 2-хлоремодин (2-хлор-1,3,8-трихидрокси-6-метилантрацен- 9,10-дион), Сарџент (Sargent) и сарадници фисцион (48; најраспрострањенији дериват антрахинона у лишајевима [228]), изолован из врсте Xanthoria parietina (L.) Beltram, подвргли хлоровању вишком гасовитог хлора, a затим добијени трихлор-дериват селективно дехлоровали [236]. Ослањајући се на искуство стечено у нашим лабораторијама изучавањем анодног генерисања халогена и њихова примена у халогеновању природних производа и/или њихових деривата [237-240], одлучено је да се испита могућност електрохемијског хлоровања фисциона (48). Осмишљена је веома једноставна методологија, по којој би се раствор фисциона и неког хлорида (који би истовремено служио и као извор хлорида и као електролит) у подесном растварачу електролизирао при константној јачини струје, уз контролисани утрошак количине електрицитета (тј. времена електролизе). Оксидација хлорида би, тако, дала слободни хлор, који би са присутним фисционом требало да реагује слично као у описаном хлоровању гасовитим хлором [236]. Овако замишљено хлоровање имало би бар две значајне предности у односу на „класично“: (i) рад са хлоридима (из којих се генерише 43  слободни Cl2) многоструко је једноставнији и безбеднији него рад са агресивним, гасовитим Cl2, који се набавља и чува у боцама под високим притиском и (ii) електрохе- мијско генерисање може да обезбеди прецизно дозирање („тачно одмерених количина“) Cl2. Разуме се да се ради о значајним предностима, а ова друга је нарочито важна кад се ради са мали количинама (скупих) супстрата, што је често случај када се ради са природним производима.1 Прецизно мерење малих количина гасовитог хлора није једноставно, а прављење раствора овог халогена у инертном растварачу захтева одређивање концентрације класичним аналитичким методама. С друге стране, хлор се електрохемијски може у систем додавати практично „атом по атом“, једноставном контролом јачине струје и времена електролизе. 3.1.1 Цикловолтаметријска мерења Синтези органских једињења електрохемијским поступцима веома често претходе електроаналитичка мерења на основу којих се прибављају подаци корисни за оптимизацију услова извођења реакције у препаративне сврхе. Као што ћемо касније видети на конкретним примерима, то није увек обавезно, али у овом случају постоје извесне недоумице какав ће бити исход електролизе раствора који садржи хлориде и фисцион. Разуме се, исход анодне оксидације хлорида је предвидив, али пре препаративне електролизе требало би проверити да ли се на потенцијалу оксидације хлорида, или на потенцијалима блиским овоме, одвија и оксидација фисциона, пошто осим хинонског система (који је подложан редукцији до хидрохинонског система), садржи још две фенолне хидроксилне групе. Ако би то био случај, хлоровањa анодно генерисаним хлором била би или неизводљива или би давало смесу производа анодне оксидације и хлоровања фисциона. Циклична волтаметрија је техника изучавања електродних процеса која даје најкорисније податке за електроорганску синтезу, па је она примењена и у овим истраживањима. У једином раду о хлоровању фисциона који се може наћи у литератури саопштено је да су као растварачи за хлоровање фисциона коришћени сирћетна киселина и хлороформ [236]. За истраживања у оквиру овог рада одабрани су системи Et4NCl/Bu4NClO4/CН3СООН и Et4NCl/Bu4NClO4/CН2Сl2. (Хлороформ није погодан као растварач за извођење електрохемијских експериментима, јер се у њему не могу направити раствори који проводе електричну струју).                                                              1На пример, ограничене количине фисциона нуди компанија Sigma‐Aldrich по цени од 495 евра за 100 mg.  44  Слика 3.1. Циклична волтаметрија Et4NCl и фисциона у 0,1 М раствору Bu4NClO4 у CH3COОH. Радна електрода: платински диск ( 2 mm); помоћна електрода: платинска жица;  = 0,1 V s-1. а) електролит Bu4NClO4, б) фисцион, в) 5 mМ Et4NCl, г) 5 mМ Et4NCl/2,5 mМ фисцион На основу прелиминарних мерења, за цикловолтаметријска одређивања у сирћетној киселини изабрана је област потенција („потенцијалски прозор“) 0,500–1,650 V, а добијени резултати приказани су на Слици 3.1. Најпре је утрђено да се у тој области фисцион не понаша као електрофора, јер није примећено да он размењује електроне са радном електродом. Наиме, цикловолтамограм добијен променом потенцијала од 0,500 до 1,650 V и назад у раствору електролита који садржи фисцион (Слика 3.1, крива б) не разликује се од цикловолтамограма самог основног електролита (Слика 3.1, крива а). Цикловолтаметријски експеримент под истим условима са хлоридима даје другачију слику. Као што се може видети на Слици 3.1 (крива в), на добијеном волтамограму постоје један оксидациони (на 1,416 V) и један редукциони талас (на 0,893 V). Очигледно, под датим условима хлориди се оксидују до хлора на 1,416 V, а на 0,893 V хлор се редукује до хлорида. У цикловолтамограму добијеном скенирањем потенцијала на исти начин, у раствору који садржи и хлориде и фисцион (крива г) појављују се, такође, два таласа на истом месту као и у случају хлорида. Међутим, док је струја анодног пика иста као и код раствора који садржи само хлориде, струја катодног пика видљиво је мања, што се објашњава смањеном концентрацијом хлора на површини радне електроде у односу на експеримент у одсуству фисциона. То смањење приписује се утрошку хлора у реакцији са фисционом. 45  Слика 3.2. Циклична волтаметрија Et4NCl и фисциона у 0,1 М раствору Bu4NClO4 у CH2Cl2. Радна електрода: платински диск ( 2 mm); помоћна електрода: платинска жица;  = 0,2 V s-1. а) електролит Bu4NClO4, б) фисцион, в) 5 mМ Et4NCl, г) 5 mМ Et4NCl/2,5 mМ фисцион Веома слични резултати добијени су и цикловолтаметријским мерењима у дихлорметану као растварачу (потенцијалски прозор: 0.000 – 1.600 V), а приказани су на Слици 3.2. Међутим, оксидациони и редукциони таласи (на 1,200, односно 0,780 V) у овом растварачу су оштрији и разлика струја катодних пикова у експериментима са хлоридима и са смесом хлориди/фисцион још је већа (иако је брзина скенирања двоструко већа). То би могло да се припише већој брзини реакције хлора и фисциона у дихлорметану него у сирћертној киселини. 3.1.2 Препаративно хлоровање фисциона Електроаналитичка мерења описана у претходном одељку показала су да у датој области потенцијала радна електрода размењује електроне само са редокс паром Cl2/Cl- и да у датим условима анодно генерисани хлор реагује са фисционом. Иако о природи производа те реакције на основу цикловолтаметријских испитивања не може ништа да се закључи (бар под овим експерименталним условима), јасно је да је у питању ароматична електрофилна супституција; ова сазнања била су довољна да се приступи препаративној електролизи. При избору услова за препаративну електролизу разматрају се сви параметри као и код класичне синтезе (принос и селективнот реакције, доступност материјала, време, 46  сложеност извођења, доступност и сложеност опреме итд.), али постоје неки који су специфични за електрохемијске експерименте. О избору растварача детаљнија дискусија биће дата касније (одељак 3.3), а овде ће бити размотрен само избор врста електролизе (при константној струји или при константном потенцијалу) и електролитичке ћелије. Електролиза при константној јачини струје је веома једноставна и захтева од „електрохемијске“ опреме само стабилан извор једносмерне струје, који је јефтин и лако доступан свакој лабораторији. Електролиза на константном потенцијалу је, с друге стране, знатно сложенија и захтева значајно скупљу опрему, коју поседују углавном само специјализоване лабораторије. Она се користи у случајевима кад се изводи електрохемијска реакција са реактантима који имају више електрофора, које са радном електродом размењују електроне на блиским потенцијалима. Због тога се пре електроорганске синтезе, кад год постоји таква сумња, спроводе цикловолтаметријска мерења, која дају једнозначан одговор на ово питање. Као што је описано у претходном одељку, у широкој области око потенцијала на коме се хлориди оксидују до хлора ниједна компонента средине не размењује електроне са радном електродом, па електролиза на контролисаном потенцијалу није неопходна. Препаративна електролиза може да се спроведе у подељеној и у неподељеној електролитичкој ћелији, али се због знатно једноставнијег извођења прибегава раду са неподељеном ћелијом кад год је то могуће. Кад се ради о индиректној електроорганској синтези, при избору ћелије одлучујућу улогу игра брзина реакције електрогенерисаног реагенса и супстрата. Ако та реакција није довољно брза, реагенс генерисан на једној електроди има довољно времена да мигрира до електроде супротног наелектрисања и да подлегне супротној реакцији. Иако се кинетичким испитивањима електродних процеса (различитим електрохемијским техникама) може доћи до података који могу да укажу на потребу извођења електролизе у подељеној ћелији2 - одлука о избору углавном се доноси на основу емпиријских сазнања. Тако је препаративно хлоровање фисциона у овим истраживањима започето електролизом раствора овог супстрата и тетраетиламонијум- хлорида (служи истовремено и као електролит и као извор хлорида) у сирћетној киселини, при константној јачини струје (30 mA), у неподељеној електролитичкој ћелији (за детаље видети Експериментални део, одељци 4.1 и 4.2.1). Пошто је растворљивост фисциона у овом растварачу ниска (довољна је за цикловолтаметријска мерења) – ћелија је уроњена у                                                              2Таква  мерења  органски  хемичари,  а  нарочито  синтетичари,  нерадо  спроводе,  јер  захтевају  посебну  опрему,  као  и  знања  и  вештине  извођења  експеримената  којима  владају  само  специјалисти.  Она  се  заснивају на мерењу разлике јачине струје на максимуму таласа реакције супротне оној којом се генерише  реагенс у присуству или без присуства супстрата, при различитим брзинама промене потенцијала.  47  купатило од 50 ºC. За први експеримент одабрана је реакција фисциона и хлора у молском односу 1:1, тј. реакција која би требало да да један (под условом да се електрофилна супституција одвија региоселективно, тј. само у једном од могућа четири положаја) или више (до четири) монохлорфисциона. Због тога је реакција изведена са утрошком електрицитета од 2 F·mol-1 (пошто мол хлора настаје оксидацијом два мола хлорида уз утрошак два фарадеја,3 тј. два мола електрона). Анализом добијене реакционе смесе (1H NMR у комбинацији са GC/MS) утврђено је да су настала два производа у укупном приносу од 33%,4 али да највећи део фисциона није изреаговао (67%). На основу анализе спектара и поређењем резултата те анализе са литературним подацима [235, 236] утврђено је да су два производа фрагилин (49а; 2-хлорфисцион; 4%) [235] и 4-хлорфисцион (49б; 29%) [236] (Схема 3.1 и Табела 3.1, оглед 1). Овај резултат показује да се већи део генерисаног хлора или троши у некој споредној реакцији или мигрира до катоде где се   Схема 3.1. Електрохемијско хлоровање фисциона (48)                                                              3Фарадеј (F) је количина електрицитета од приближно 96500 С.  4Принос у односу на употребљени фисцион.  48  редукује до хлорида (принос према утрошку електрицитета5 је свега 33%). Након анализе, реакциона смеса (која није раздвајана) поново је електролизирана под истим условима са утрошком додатних 4 F·mol-1 електрицитета. Анализа тако добијеног производа показала је да се под овим условима добија смеса монохлорованих деривата фисциона, међу којима далеко превладава 49б (49а/49б = 14,1:85,9) (видети Табелу 3.1, оглед 2). Занимљиво је да се такође добијају и мале количине дихлорованих фисциона, 50а и 50б (Схема 3.1), а да извесна количина неизреагованог фисциона ипак остаје неизреагована (Табела 3.1, оглед 2). Табела 3.1. Електрохемијско хлоровање фисциона (48) у сирћетној киселини Број огледа Реакциони услови (растварач/ћелија/F·mol-1) Расподела производа (%)а) 48 49а 49б 50а 50б 51 н.п.б) 1 AcOH/неподељена/2 67,0 4,0 29,0 - - - - 2 AcOH/неподељена/6 3,7 12,7 77,2 1,5 4,1 - 0,8 3 AcOH/подељена/2 4,0 12,5 79,5 - 4,0 - - 4 AcOH/подељена/4 - 3,6 33,5 11,0 19,5 18,7 13,7 5 AcOH/подељена/6 - - 4,3 14,2 39,3 21,4 20,8 6 AcOH/подељена/10 - - 3,7 13,3 21,6 22,8 38,6 а)Одређена на основу анализе 1H NMR спектара6. б)Неидентификовани производи Пошто су цикловолтаметријска мерења показала да у широј области потенцијала око потенцијала оксидације хлорида до хлора не постоји друга електрохемијска реакција, овако ниско искоришћење струје7 може се приписати редукцији хлора на катоди, који тамо миграра захваљујући релативно малој брзини реакције овог халогена са фисционом (хлоровање сирћетне киселине вероватно се може одбацити, пошто је за ту реакцију потребан неки катализатор). Овај резултат указао је на потребу да се електролиза изведе у подељеној ћелији (о детаљима видети Експеримантални део, одељак 4.1 и 4.2.2), под истим осталим условима. Најпре је изведена реакција уз утрошак 2 F·mol-1 електрицитета, што је дало сличну реакциону смесу као и претходни оглед (видети Табелу 3.1, оглед 3).                                                              5Принос  према  утрошку  електрицитета  (искоришћење  струје,  енг.  current  efficiency)  представља  однос  добијене и теоријски предвиђене количине производа.  6За  ову  анализу  одабрани  су  сигнали  протона  хидроксилних  група  ‐  веома  оштри  синглети,  као  што  је  приказано на Сликама 3.3 и 3.4.  7Ако (произвољно) узмемо да су неидентификовани производи „дихлоровани“, искоришћење струје износи  приближно 34%.  49  Реакција је нешто „чистија“ (смеса не садржи дериват 50а нити неидентификоване производе), искоришћење струје је 100% (добијено је тачно онолико дихлор-деривата 50б, колико је остало неизреагованог фисциона), а однос два монохлорована деривата је 49а/49б = 13,6:86,4. Показало се да ова реакција може да се изведе и на собној температури, без обзира на то што количина употребљеног фисциона не може да се раствори у датој запремини сирћетне киселине (видети Експеримантални део, одељак 4.2). Наиме, како време електролиза одмиче – суспензија се бистри, што је последица релативно брзог нестајања фисциона и веће растворљивости његових хлорованих деривата 49а и 49б у овом растварачу. Високо искоришћење струје и значајно превладавање 4-хлорфисциона (49б) у описаном огледу чине ову реакцију синтетички занимљивом и наводе на закључак да би подељена ћелија могла бити подесна за контролисано ди- и трихлоровање. То се једноставно постиже контролом времена електролизе. Међутим, огледи са утрошком електрицитета од 4 (дихлоровање), 6 (трихлоровање) и 10 F·mol-1 (велики вишак генерисаног хлора) дали су реакционе смесе које садрже практично све могуће изомере (укључујући и 2,4,5-трихлорофисцион, 51), као и значајне количине неидентификованих производа (13,7 у условима дихлоровања, 20,8 при трихлоровању и чак 38,6% при хлоровању вишком хлора) (видети Табелу 3.1, огледи 4, 5 и 6). Како се те смесе тешко раздвајају - реакција није занимљива са тачке гледишта органске синтезе. Електрохемијско монохлоровање фисциона (2 F·mol-1) у дихлорметану као растварачу, у коме се овај антрахинон много боље раствора него у сирћетној киселини, неочекивано се одвија уз ниже искоришћење струје и уз знатно нижу региоселективност. На пример, електролизом 48 у дихлорметану при константној јачини струје, у неподељеној електролитичкој ћелији само 4% фисциона подлеже хлоровању (дајући 4- хлорфисцион, 49б, Табела 3.2, оглед 1), док се остатак може изоловати из реакционе смеше непромењен. Електролиза под истим условима уз утрошак од 6 F·mol-1 електрицитета даје смесу производа са већим садржајем дихлорованих фисциона (50а и 50б) и неидентификованих производа од оне добијене са сирћетном киселином као растварачем, при чему је однос монохлорованих деривата 49а/49б = 22,5:77,5 (Табела 3.2, оглед 2). С друге стране, електролиза у подељеној електролитичкој ћелији са истим утрошком електрицитета (2 F·mol-1) даје смесу која садржи чак 30,5% неизреагованог супстрата (Табела 3.2, оглед 3). Електролизе изведене под условима за ди- и трихалогеновање у подељеној ћелији (Табела 3.2, огледи 4 и 5) дају сложене смесе 50  Слика 3.3. Фрагменти 1H NMR спектара реакционих смесе (добијених у сирћетној киселини) у области сигнала хидроксилних протона производа, као и у случају сирћетне киселине. Међутим, електролиза уз утрошак 10 F·mol-1 електрицитета (Табела 3.2, оглед 6) даје смесу која садржи 63,5% 2,4,5-трихлорфисциона (51), која се, за разлику од одговарајућег огледа у сирћетној киселини као растварачу, може раздвојити стубном хроматографијом. У реакционим смесама монохлоровања изведених током ових истраживања нису нађени ни трагови друга два могућа региоизомера - 5- и 7-хлорфисциона. 8 Претпоставља се да је таква селективност последица различите стабилности одговарајућих интермедијерних аренијум-јона (услед делокализације позитивног наелектрисања) који настају након напада честица „позитивног хлора“ на π-електронски облак фисциона. Оба „спољашња“ бензенова прстена у молекулу фисциона подједнако су активирана                                                              8Као  што  је  приказано  на  Сликама  3.3  и  3.4,  сигнали  за  хидроксилне  водоникове  атоме  и  фисциона  и  његових халогенованих деривата оштри су синглети, који би се сигурно приметили у 1H NMR спектру да су  ова  једињења  била  присутна.  Увођење  атома  хлора  у  молекул  фисциона  или  у  молекуле  његових  већ  хлорованих деривата не утиче значајно на хемијска померања заосталих протона, али је разлика довољна  да се јасно препознају сигнали протона несупституисаног, монохлор‐ и дихлорфисциона (Слике 3.3 и 3.4).  51  хидроксилним групама и деактивирана C=O групама за електрофилну супституцију, али бензенов прстен који носи метокси-групу нешто више је активиран него прстен који носи метил-групу. Као што се може видети на Слици 3.5, јони који настају везивањем електрофила у положаје 2 и 4 (IXА-Д, односно XА-Д) имају по једну резонанциону структуру више (IXД и XД) од одговарајућих јона насталог везивањем електрофила у положаје 5 и 7 (XIА-Г, односно XIIА-Г) (преовладавање производа 49б у односу на 49а има разлоге стерне природе). Код дихлоровања увек је 2,4- (50а) мање заступљен од 4,5-дихлорфисциона (50б), али 50б не превлађује у мери у којој монохлорфисцион 49б превлађује у односу на монохлорфисцион 49а. То наводи на закључак да 50а настаје из 49а и 49б (видети Схему 3.1), док 50б настаје само из 49б (пошто други монохлорфисцион који би могао да га да - 5-хлорфисцион (чији је прекурсор јон XI) и не настаје). Колики је допринос метокси-групе стабилизацији одговарајућих аренијум-јона најбоље сведочи чињеница да се при дихлоровању (електролиза уз утрошак 4 F·mol-1 електрицитета) не добија дихлорфисцион 50в. Наиме, чак и кад носи атом хлора у положају 2 – прстен који носи метокси-групу радије подлеже нападу следећег електрофила него онај који носи метил-групу. Како 50б настаје (и) из 49б, јасно је да хлор у положају 4 деактивира положај 2 за приступ следећег електрофила у довољној мери да он истовремено напада и положај 5, а да хлор у положају 2 не деактивира положај 4 толико да би се паралелно одвијала супституција у положају 5. Табела 3.2. Електрохемијско хлоровање фисциона (48) у дихлорметану Број огледа Реакциони услови (растварач/ћелија/ F·mol-1) Расподела производа (%) а) 48 49а 49б 50а 50б 51 н.п.б) 1 CH2Cl2/неподељена/2 96,0 - 4,0 - - - - 2 CH2Cl2/неподељена/6 - 17,4 59,8 2,0 15,8 - 5,0 3 CH2Cl2/подељена/2 30,5 9,1 56,4 3,5 <1 - <1 4 CH2Cl2/подељена/4 - 14,5 39,0 15,4 16,5 7,4 7,2 5 CH2Cl2/подељена/6 - 5,9 9,4 10,8 15,5 23,3 35,1 6 CH2Cl2/подељена/10 - - - - - 63,5 15,8 а) Одређена на основу анализе 1H NMR спектара (видети фусноту 7, на страни 9). б) Неидентификовани производи. 52  Слика 3.4. 1H NMR за протоне хидроксилне групе реакционе смесе након електролизе у дихлорметану На основу литературних података региоселективност дихлоровања фисциона може да се објасни и кинетичким параметрима. Наиме, нађено је да је константа брзине хлоровања 4-хлорфенола у неутралним и киселим срединама знатно већа од константе брзине хлоровања самог фенола [241]. Ово следи из механизма хлоровања фенола у неутралној средини према коме нуклеофил који заиста ступа у реакцију са (електрофилним) хлором није неутрални молекул већ одговарајући фенолатни анјон. Како су хлоровани феноли јаче киселине од фенола, концентрација фенолата који настаје дисоцијацијом хидроксилне групе са већ хлорованог прстена је виша, што одређује региоселективност. На пример, полихлоровани феноли настају и кад се на фенол делује са мање од једног еквивалента хлора [241].  Слика 3.5. Резонантне структуре одговарајућих аренујум катјона насталих након електрофилног напада „позитивних хлоридних“ врста на молекул фисциона (48) 54  Резултати добијени током ових истраживања знатно се разликују у погледу региоселективности од оних који су Сарџент и сарадници објавили за хлоровање фисциона класичним поступком [236]. Према њиховом раду, третирањем фисциона раствором хлора у хлороформу у молском односу 48 / Cl2 = 1:1 добија се 49б као једини производ у приносу од 88%. Иако су реакциони услови за монохлоровање које су аутори описали нешто другачији од оних под којима је монохлоровање спроведено током ових истраживања, оволика разлика у региоселективности монохлоровања представља изненађење. Треба нагласити да је у поменутом раду једињење 49б изоловано рекристализацијом (из смесе растварача метанол/хлороформ) [236], па је нешто фрагилина (49а) можда заостало у матичном раствору, што је ауторима могло да промакне. Но, и поред тога, мора се рећи да је „класично монохлоровање“ нешто ефикасније од (овде описаног) електрохемијског у погледу приноса једињења 49б. Међутим, предности електрохемијског халогеновања огледају се у краћем времену реакције (класично хлоровање око пола грама супстрата траје 18 часова), знатно безбеднијем и једноставнијем извођењу (за класично халоровање неопходно је прављење раствора познате концентрације гасовитог хлора у хлороформу или коришћење хлора из боца под притиском) и стопостотном „атомском искоришћењу“ хлора у реакцији (код класичног хлоровања само један од два атома из молекула хлора улази у састав коначног производа, а код електрохемијског настали хлорид се поново оксидује до хлора).  3.2 Синтеза (±)-куркуменског етра (52) Куркуменски етар (52) је изолован из биљне врсте Thuja orientalis [242, 243] као (R)-(+)-енантиомер и до сада је објављена само једна његова синтеза у оптички чистом стању: у подухвату од тринаест корака (укључујући разлагање рацемске смесе интермедијарне карбоксилне киселине) остварен је укупан принос од свега 3% [244]. С друге стране, постоје четири саопштења о синтези рацемске смесе (±)-52 [245-248], при чему прву [245] аутори друге нису могли да понове [246]. У две следеће синтезе кључни интермедијери били су 2-метил-6-(4-метилфенил)хептан-2,6-диол [246] и 3- фенилтио-2-метил-6-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ол [247], који су под дејством HCOOH, односно CF3COOH дали жељени етарски скелет. Најновија синтеза (±)-52 остварена је у девет ступњева уз укупан принос од 7%, а у кључном кораку обухвата интрамолекулску Хекову (Heck) реакцију [248]. 55  Деривати тетрахидропирана (као што је етар 52), и кад се изузму (пиранозни) угљени хидрати, веома су заступљени у природи. Постоји стално интересовање за синтезу ових једињења, између осталог и зато што бројни природни производи чија структура обухвата овај циклични етар показују антибактеријску, антифугалну, антивирусну, неуротоксичну и цитотоксичну активност [249-252]. У том циљу, развијено је много синтетичких поступака, а међу њима значајно место заузимају интрамолекулске циклизације одговарајућих незасићених алкохола са подесним растојањем између двеју функционалних група. Ова циклизација остварује се дејством различитих електрофилних реагенаса, какви су електрофилни селенски реагенси, пре свега фенилселенил-халогениди. Од прве фенилселеноетерификације помоћу фенилселенил-хлорида (изведене 1977.) [253] до краја прошлог века објављено је мноштво радова о примени те реакције у синтези, нарочито у синтези природних производа, што је систематизовано у неколико изванредних ревијалних чланака [254-257]. Улога фенилселенил-халогенида у овим циклизацијама заснива се на реакцији фенилселенил-катјона са двогубом везом, која даје еписеленонијум-катјон подложан интрамолекулском нуклеофилном нападу хидроксилног кисеоника, као што је приказано на Схеми 3.2. И поред тога што токсичност фенилселенил-халогенида не сме да се заборави, ова реакција је стекла велику популарност због веома благих реакционих услова под којима се изводи, због високе хемо- и региоселективности, као и због тога што селен може лако да се уклони из добијеног молекула након завршене циклизације (редукцијом (хидрогенолизом) помоћу Ra-Ni или оксидативним путем, помоћу H2O2, при чему се гради C=C веза) [254-257].   Схема 3.2. Циклоетерификација преко селенил-катјона 56  Два типа незасићених алкохола могу да се користе за синтезе деривата тетрахидропирана - 5-алкен-1-оли и 4-алкен-1-оли (Схема 3.2). Први могу да граде само тетрахидропиранске етре, а други, у зависности од одређених структурних чиниоца, могу да граде и тетрахидропиране и тетрахидрофуране. Пошто се реакција одвија према Марковниковљевом правилу, приликом планирања синтезе цикличних етара треба имати у виду електронску и стерну природу олефинског система, као и природу карбинолног угљениковог атома [254-260]. O O PhSe O O O OHOH PhSe SePh SePh OH OH PhSe PhSePhSe PhSe (±)-Куркуменски етар (52) 55a 55 56 56a54a 53a cis-/trans-53 54 PhSe Ph2Se2/Br /анода   Схема 3.3. Синтетички пут (±)-куркуменског етра (52) 57  Следећи постављене циљеве ове дисертације, синтеза куркуменског етра 52 смишљена је тако да се прво направи један или више незасићених алкохола који садрже један од ова два алкенолска система, што би, у кључној фази синтезе, омогућило интрамолекулску циклизацију под дејством фенилселенил-катјона. Као што је већ поменуто, овај катјон се обично генерише из фенилселенил-халогенида, али је за ова истраживања одабрано (међу синтетичарима мање популарно) електрохемијско генерисање из мање агресивног, јефтинијег и реагенса којим се знатно лакше рукује – дифенил-диселенида (С6Н5ЅеЅеС6Н5; Ph2Se2) [258-260]. Ретросинтетичка анализа (Схема 3.3) показала је да постоје четири незасићена алкохола (54, 54а, 56 и 56а) који интрамолекулском циклизацијом под дејством фенилселенил-катјона могу (теоријски) да дају одговарајуће β-фенилселенилетре (53, 53а, 55 и 55а), чија би хидрогенолиза дала (±)-52. Алкеноли 54 и 56 садрже алка-5-ен- 1-олске системе, па могу да граде само тетрахидропиранске етре и, рекло би се, подједнако су добри као кључни интермедијери за ову синтезу. С друге стране, алкеноли 54а и 56а садрже алк-4-ен-1-олске системе, а ранија искуства, стечена у овој области у нашим лабораторијама, показала су да се интрамолекулска фенилселеноетерификација терцијарних алкохола са овим системом не одвија (из стерних разлога) по Марковниковом правилу, па даје смесе тетрахидропиранских и тетрахидрофуранских етара [260]. Зато су за даље планирање синтезе (±)-52 одабрани алкохоли 54 и 56. 3.2.1 Синтеза (±)-52 из 6-метил-2-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ола (54) Синтезу алкохола 54 није тешко испланирати, пошто се он може добити Грињаровом (Grignard) реакцијом на два једноставна начина, полазећи од једињења која су или трговачки доступна или се лако могу синтетисати: из (i) 4-метилацетофе-   Схема 3.4. Синтеза алкохола 54 58  нона и (4-метилпент-4-енил)магнезијум-халогенида и (ii) 6-метилхепт-6-ен-2-она (57) и р-толилмагнезијум-халогенида. Други начин је, очигледно, привлачнији, пошто су и кетон 57 и р-јодтолуен трговачки доступани, па је тај пут и одабран. Реакција је изведена према описаној процедури [261], тако што је у раствор Грињаровог реагенса, добијеног из магнезијума и р-јодтолуена у сувом етру, пажљиво укапан кетон 57 (Схема 3.4). 6-Метил-2-р-толилхепт-6-ен-2-ол-1 (54) је добијен у приносу од 75%. Кључна фаза синтезе (±)-куркуменског етра (52), односно формирања хетероцикличног скелета овог једињења, изведена је тако што је раствор алкохола 54, дифенил-диселенида и LiBr у MeCN (54/Ph2Sе2 = 1:0,5) подвргнут електролизи при константној јачини струје (100 mA) (Схема 3.5). Реакција је изведена у неподељеној електролитичкој ћелији, користећи графит као аноду и бакар као катоду, а након уобичајене обраде и хроматографског одвајања нешто неизреагованог дифенил- диселенида (на стубу SiO2; хексан/CH2Cl2 1:1 (ν/ν)) добијена је смеса диастереоизомених β-фенилселенилетара cis-53 и trans-53, у укупном приносу од 61% и у приближно истим количинама (тачније, cis-53/trans-53 = 1:1,9, што је одређено анализом 1H-NMR спектра смесе).   Схема 3.5. Синтеза (±)-куркуменског етра (52) из алкохола 54 Два етра су раздвојена стубном хроматографијом (SiO2; хексан/CH2Cl2 = 2:1 (v/v)) за потребе спектроскопске карактеризације, али диастереоселективност ове реакције нема утицаја на коначни стереохемијски исход синтезе етра 52, пошто се хиралност угљениковог атома који носи (фенилселенил)метил-групу губи хидрогенолизом, па оба диастреоизомера дају исти производ. Зато је смеса након издвајања неизреагованог дифенил-диселенида подвргнута хидрогенолизи у проточном реактору (у коме се водоник генерише електролизом воде; ThalesNano H- cubeTM) уз Ra-Ni каo катализатор (енг. Ra-Ni cartridge). (±)-Куркуменски етар (52) 59  добијен је у приносу од 95%, или у укупном приносу у односу на најскупљи реактант - незасићени кетон 57 - од 43%. 3.2.2 Синтеза (±)-52 из 2-метил-6-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ола (56) Као што је ретросинтетичка анализа (±)-куркуменског етра (52) показала (Схема 3.3), 2-метил-6-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ол (56) је, такође, подесан за синтезу одговарајућег β-фенилселенилетра који хидрогенолизом даје циљни молекул. Међутим, синтеза овог алкенола није тако једноставна као синтеза алкенола 54, пошто одговарајући кетони и/или халогениди потребни за добијање Грињаровог реагенса нису лако доступни: трговачки су недоступни 6-p-толилхепт-6-eн-2-oн (који би реакцијом са метилмагнезијум-јодидом дао 56) и 4-p-толилпен-4-eнилбромид (или какав други халогенид, из којих би се добио одговарајући Грињаров реагенс за реакцију са ацетоном и синтезу 56). После претраге литературних података урађена је ретросинтетичка анализа алкенола 56, која је приказана на Схеми 3.4 и води до 5-р- толил-5-оксопентанске киселине (61), једињења које није комерцијално доступно, али је описано у литератури [262, 263]. Кључна фаза ове синтезе је увођење метиленске Схема 3.6. Ретросинтетичка анализа алкенола 56 групе Витиговом (Wittig) реакцијом етил-естра ове кетокиселине и метилиден- трифенилфосфорана, тако да се добија етил-естар 5-р-толилхекс-5-енске киселине (60), који Грињаровом реакцијом са два мол-еквивалента метилмагнезијум-јодида може да награди алкенол 56 (Схема 3.6). Синтеза је започета Фридел-Крафтсовим (Friedel-Crafts) ациловањем толуена (63) са анхидридом глутарне киселине (64; Схема 3.7) [262, 263], тако да је добијена кетокиселина 61 (80%), која је естерификована етанолом (у присуству каталитичких 60  OO O O O HO O O EtO O EtO 60 O SePh O + AlCl3 EtOH Ph3P=CH2 MeMgCl Ra-Ni 55 (±)-52 63 64 61 62 OH 56 Ph2Se2 графитна анода   Схема 3.7. Синтеза (±)-куркуменског етра заснована на алкенолу 56 количина p-тулуенсулфонске киселине [264]), дајући кетоестар 62 (98%). Из кетоестра 62 добијен је Витиговом реакцијом [265] етил-естар 5-р-толилхекс-5-енске киселине (60) у приносу од 93%, из кога је, у следећем кораку, Грињаревом реакцијом добијен алкохол 56 (у приносу од 89%). Циклоетерификација овог алкенола (под истим условима као и у случају супстрата 54) добија се β-фенилселенилетар 55 у приносу од 59%. На крају, редукцијом 55 на Raney-Ni добија се циљно једињење, (±)-куркуменски етар (52), у приносу од 92%. Према томе, укупан принос (±)-52 у односу на анхидрид глутарне киселине је 35%. 3.2.3 Механизам електрохемијске фенилселеноетерификације Већ дуго је познато да бром лако реагује са дифенил-диселенидом [266] дајући фенилселенил-бромид – изванредно електрофилни реагенс који веома лако реагује са олефинима. Адиција фенилселенил-халогенида на олефине заснива се на интеракцији фенилселенил-катјона (PhSe) са π-електронским облаком двогубе везе и као производ даје 2-фенилселенилалкил-халогениде (Схема 3.8). Међутим, кад се у реакционој 61  Схема 3.8. Реакција фенилселенил-халогенида са олефинима средини налази и неки нуклеофил, онда се уместо халогена везује тај нуклеофил, што реакцију чини синтетички веома корисном, нарочито зато што је присуство многих функционалних група не омета. Теоријски, ова реакција код несиметрично супституисаних олефина може дати два региоизомера (преко два еписеленонијум- катјона Схема 3.8), али реакција строго следи Марковниковљево правило, па се на основу природе супституената и конфигурације олефина лако може предвидети стереохемијски исход реакције [254-257]. Br2 2 Br Ph2Se2 2 PhSe R1 R2 OH Se R1 Ph OH R2 R1 SePh OH R2 O R2 R1 SePh 53 и 54: R1 = Me; R2 = p-Me-C6H4; 55 и 56: R1 = p-Me-C6H4; R2 = Me 54 или 56 53 или 55 - H XIII XIV анода Схема 3.9. Механизам електрохемијске фенилселеноетерификације алкенола 54 и 56 62  Фенилселеноетерификација алкенола 54 и 56 описана у овом раду може се сврстати у класичне електроорганске синтезе са медијатором, а кључни електрохемијски догађај одвија се на аноди, где се бромиди оксидују до брома. Као што је горе описано, бром и присутни дифенил-диселенид граде фенилселенил-бромид, који са алкенолима 54 и 56 даје одговарајуће еписеленонијум-јоне XIII и бромидни анјон (Схема 3.9). Бромидни анјон се на аноди поново оксидује до брома и тако обавља улогу медијатора. Хидроксилни кисеоник катјона XIII конформационо је довољно близу да изврши нуклеофилни напад на позитивни центар, преко ближег угљениковог атома, дајући оксонијум-јон XIV, чије депротоновање даје крајњи производ ове циклизације – β-фенилселенилетар (53 или 55). 3.3 Анодно генерисање цирконијумових катализатора за Феријеово премештање и хетеро-Мајклову реакцију Кад се смишља (и предлаже) неки нови каталитички систем, први корак јесте процена његових предности и недостатка у односу на постојеће, узимајући као параметре за ту процену приносе производа, реакционо време, једноставност извођења реакције, цену и лакоћу припреме катализатора, загађење животне средине, могућност регенерације катализатора итд. Неорганска цирконијумова једињења (ZrO2, ZrCl4, ZrOCl2 и друга), која су углавном комерцијално доступна или су добро описана у литератури, користе се као катализатори бројних органских синтетичких реакција, као што су Фридел-Крафтсово ациловање [267], Фрисово (Fries) премештање [268], редукције натрујум-борхидридом [269-272], вишекомпонентне кондезације за добијање дихидропиримидинона [273] и -арил--меркаптокетона [274], естерификација алифатичних карбоксилних киселина дугог ланца алкохолима [275], Пехманова (Pechmann) реакција [276] и итд. [277-279]. Тако широку примену ова једињења су нашла због одлика као што су висока каталитичка активност, висока стабилност, лакоћа којом се њима рукује и ниска токсичност. Имајући ово у виду, као и искуство у електрохемијском генерисању електрофилних реагенаса [240, 260] и катализатора [280, 281] стечено у нашим лабораторијама, одлучено је да се изуче могућности in situ генерисања цирконијумових једињења са аноде од овог метала, која би послужила као катализатори за неку синтетичку реакцију. Одабране су две веома познате и важне синтетичке реакције - Феријеово премештање и конјугована адиција амина и тиола на еноне (хетеро-Мајклова адиција), зато што су цирконијумова једињења интензивно 63  коришћена као катализатори и ових рекација [282-292]. Успех на овом пољу, међутим, не би био важан само у погледу побољшања синтезе три групе једињења које се добијају овим реакцијама (заштићени 2-незасићени гликозиди, односно β-кетосулфиди и β-кетоамини), већ би имала знатно шири значај. Наиме, кад год је потребно постепено дозирање неког чврстог реагенса у реакциону смесу (соли неког метала, на пример), појављују се технички проблеми као што су равномерност додавања, потреба да се реакциони суд отвара у току реакције (и тако реакциона смеса излаже атмосфери), излагање атмосфери саме супстанце која се додаје итд. Зато је развој метода за постепено додавање металних соли у реакциону смесу веома користан за органску синтезу. Генерисање соли са аноде неког метала представља идеалан начин за постепено дозирање тих једињења, јер се у потпуности избегавају сви проблеми наведени горе: нема потребе да се реакциони суд отвара (па се ни реакциона смеса ни додата со не излажу атмосфори), а брзина додавања и количина соли контролишу се једноставно контролом јачине струје и протеклог времена електролизе (тј. количином утрошеног електрицитета). Феријеово премештање [293] представља најлакши начин за синтезу 2-незасићених деривата шећера (псеудогликала), хиралних једињења која су, због могућности да подлегну бројним реакцијама (као што су хидроксилација, хидрогенизација, епоксидација, аминохидроксилација, озонолиза и друге), веома цењени интермедијери у органској синтези. С друге стране хетеро-Мајклова адиција је широко коришћена реакција у органској синтези, јер представља један од најефикаснијих начина за грађење нове везе угљеник-хетероатом [294]. Због тога су, поред већ наведене чињенице да је каталитичка активност цирконијумових једињења у Феријеовом премештању и хетеро-Мајкловој реакцији позната, те две реакцији изабране за ова истраживања. Примени електрохемијских техника у синтези, што се нарочито односи на оне које укључују било каква електроаналитичка мерења, органски хемичари нису нарочито склони. Један од разлога којим се правдају јесте чињеница да органске лабораторије не поседују опрему неопходну за то. Зато је при планирању ових истраживања уложен приличан напор да се развије једноставан поступак, који би могао да се изведе у било којој лабораторији, као што је ниже описано и да, при томе, буде довољно ефикасан. Најједноставнији електрохемијски експерименти који се примењују у електроорганској синтези представљају електролизе при константној јачини струје, на 64  собној температури и у неподељеној електролитичкој ћелији. За ова истраживања одабрана је баш таква ћелија – стаклена посуда са округлим дном снабдевена цирконијумовим штапићем или спиралом као анодом и платинском спиралом као катодом (Слика 3.6). При избору реакционе средине за неку електроорганску синтезу (растварач и електролит) потребно је размотрити читав низ чиниоца, у зависности од природе процеса, а за генерисање катализатора са растворне9 цирконијумове аноде, Слика 3.6. Електролитичка ћелија за анодно растварање цирконијума што је део планираних истраживања, неопхоно је да се испуне следећи захтеви: (i) раствор мора да проводи електричну струју, (ii) реактанти треба да буду растворни у растварачу и (iii) цирконијум мора да буде подложнији оксидацији од било које компоненте система (соли електролита, односно, прецизније, његовог анјона и растварача). Иако није тешко прибавити експерименталне податке који би недвосмислено одговорили на трећи захтев (једноставним волтаметријским мерењима), избор је извршен на основу општепознате чињенице да је перхлоратни анјон отпорнији на оксидацију него било који метал. С друге стране, ацетонитрил спада у групу органских растварача најотпорнијих на оксидацију (његова анодна граница је одређена природом анјона електролита); то је апротичан растварач високе диелектричне константе (ε = 38), која омогућава да се обезбеди електропроводљивост раствора електролита у њему (неколико електролита раствара се и дисосује у ацетонитрилу, међу којима чак и неке неорганске соли). Како је овај растварач већ коришћен за извођење Феријеовог премештања и аза-Мајклове адиције уз цирконијумова једињења                                                              9У  литератури  на  нашем  језику  за  ово  се  користи  и  израз  “жртвујућа  анода“,  као  буквални  превод  енглеског израза “sacrificial anode”.  65  као катализаторе [289, 291, 292], раствор литијум-перхлората у ацетонитрилу изабран је као реакциона средина. На основу чињенице да се изабране реакције у класичним поступцима углавном изводе на собној температури, коришћењем 10 mol% катализатора [286, 287, 292], одлучено је да се у оквиру ових истраживања изводе експерименти са 1 mmol супстрата, уз утрошак наелектрисања од 0,4 F·mol-1, односно да се генерише 0,1 mmol неког једињења четворовалентног цирконијума (Zr(IV)). 3.3.1 Феријеова реакција Угљени хидрати су најзаступљенија једињења у природи и имају широку примену у многим областима хемије и биохемије [295-297]. Она су лако доступна у великим количинама, па представљају једну од најзначајнијих класа енантиомерно чистих полазних материјала у органској синтези. Угљени хидрати, посебно моносахариди, користе се као извор асиметричних центара (хиралних угљеникових атома који се директно уграђују у структуру жељеног производа) и за асиметричну синтезу (као хирални помоћни реагенси, стереоселективни реагенси, хирални енантиоселективни катализатори и органокатализатори) [298-303]. Незасићени шећери су, као што је горе поменуто, веома цењени интермедијери у органској синтези, пошто су подложни великом броју трансформација [298, 299, 304-308]. 2-Незасићени шећери (псеудогликали) представљају важне хиралне синтетичке блокове који се добијају алилним премештањем гликала, катализованим киселинама, у присуству нуклеофила (Феријеово премештање или Феријеова реакција). Иако је реакција 3,4,6-три-О-ацетил- D-глукала са 4-нитрофенолом (при чему се добија одговарајући псеудоглукал) позната још од 1962. године [309], реакција која је данас позната као Феријеово премештање описана је 1969. године [310]. Према овој процедури, гликали се лако претварају у одговарајуће 2-незасићене гликозиде у присуству бортрифлуорид-етерата (BF3·Et2O) као катализатора. Интересовање за ову реакцију од тада стално расте, па се у литератури може наћи мноштво радова који описују разноврсне металне и неметалне катализаторе [293, 306, 311-313] и реакционе услове који су успешно примењени за њено извођење. Када се за ову реакцију користе Луисове киселинe (Lewis acidѕ, LA), реакција се одвија тако што у првом ступњу настаје алилни оксокарбенијум-јон (XV, Слика 3.7), који је стабилизован учешћем слободног електронског пара ендоцикличног кисеониковог атома у резонанцији, преко мезомерних структура XVА – XVВ. 66    Слика 3.7. Феријеово премештање За изучавање примене катализатора генерисаних in situ са растворне цирконијумове аноде за Феријеову реакцију одабрана су два заштићена гликала - 3,4,6- три-О-ацетил-D-глукал (65) и 6-деокси-3,4-ди-О-ацетил-L-глукал (6-деокси-3,4-ди-О- ацетил-L-рамнал, 66) – и четрнаест Ѕ-нуклеофила (тиоли и тиофеноли 67а-љ, Схема 3.10). Истраживања су започета електролизом раствора литијум-перхлората у ацетонитрилу у присуству гликала (65) и тиола 67а (65/67а = 1:2), при константној јачини струје (20 mA), у неподељеној електролитичкој ћелији (Слика 3.6). Међутим, кратко време након почетка електролизе почели су нагло да расту укупан електрични напон на електродама и температура реакционе смесе (скоро до кључања), па електролиза није могла да се спроведе до потребног утрошка од 0,4 F·mol-1 10 електрицитета. Примећено је, такође, да се бистар раствор претвара у суспензију, што очигледно значи да се оксидацијом металног цирконијума добија неко једињење овог метала нерастворно у ацетонитрилу, које таложењем на аноди пасивизира ову електроду. Зато електрични отпор расте, а последица тога је пораст укупног електричног напона и температуре реакционе смесе. Да би се ово избегло, ћелија је смештена у ултразвучно купатило, у очекивању да ће се на тај начин исталожено једињење „отресати“ са површине аноде и померити у дубину раствора, где би требало да одигра своју каталитичку улогу. Показало се да је овај „маневар“ делотворан, па је                                                              10Пошто је зa реакцију коришћен 1 mmol супстрата 65, потребно је било да се кроз раствор пропусти 38,3 C  електрицитета, да би се генерисао 0,1 mmol Zr(IV), тј. 10 mol%.  67  електролиза успешно окончана (хроматографијом на танком слоју утврђен је потпуни утрошак супстрата 65). Реакциона смеса је још неко време (30 min) задржана у ултразвучном купатилу, а танкослојна хроматографија (TLC, од енглеског Thin-layer chromatography) и 1H-NMR спектар сирове реакционе смесе показали су да овако настаје смеса производа у којој два значајно превлађују. Хроматографијом на стубу (SiO2 – n-хексан/етил-ацетат 9:1) издвојена је фракција која садржи само та два производа који имају врло блиске Rf вредности, у умереном приносу (63%). Испоставило се да се ради о смеси два аномерна псеудогликала, α- и β-67а (Схема 3.10), и да се они добијају у односу α-68а/β-68а = 75:25 (односно 3,000). Ово је утврђено на основу детаљне анализе 1H-NMR спектара смесе и 1H- и 13С-NMR спектара фракција добијених пажљивом хроматографијом на стубу, које су садржале чист α- аномер, односно смесу у којој је β-аномер у великом вишку.   Схема 3.10. Синтеза псеудогликала 68 и 69 Овакав резултат подстакао је проширење истраживања на реакције гликала 65 са нових тринаест Ѕ-нуклеофила - алифатичним естрима 67б и 67в и тиофенолима 68г-љ – са циљем да се испита да ли ова реакција има општи карактер. Тако је нађено да естри 67б и 67в и тиофеноли 68г-е дају под истим условима одговарајуће смеше аномерних псеудогликала 68б-е чак и у вишим приносима (и до 89%), а у случају тиофенола и тиокрезола и уз вишу селективност (до α-68/β-68 = 4,555, тј. 82:18). Изненађење је представљао, међутим, резултат реакција 4-terc-бутилтиофенола (67ж) и 2-флуортиофенола (67з) са овим гликалом, јер су они дали сложене реакционе смесе, које се састоје из неколико производа (TLC). Анализом 1H-NMR спектара реакционих 68  смеса утврђено је, на основу мале вредности интеграла сигнала олефинских протона, да оне садрже углавном засићена једињења (и не садже ни полазни гликал 65 ни очекиване псеудогликале 68ж и 68з). Очигледно, уместо Феријеовог премештања, догодила се адиција тиофенола, која теоријски може да да неколико регио-, односно стереоизомера. Детаљно претраживање литературе показало је да је слична реакција већ описана: гликали подлежу адицији неких нуклеофила (алкохола) у присуству цирконијумових једињења као катализатора (α-цирконијум-сулфофенилфосфонат- метанфосфонат у присуству LiBr), при чему настају одговарајући 2-деоксигликозиди [289]. Међутим, међу производима реакције која је овде описана нису нађена таква једињења. GC-МS анализа (гасна хроматографија са масеном детекцијом) показала је да се ове смесе састоје углавном од четири једињења која у својој структури садрже по две арил-групе, што значи да се адиција врши тек након што се Феријеово премештање одиграло (70ж, Схема 3.11). Иако хроматографијом на стубу из реакционих смеса нисмо успели да издвојимо чиста једињења овог типа, пажљивом анализом NMR спектара (1D и 2D) реакционих смеса и фракција добијених хроматографијом на стубу, она су успешно идентификована као производи селективне адиције тиофенола (нуклеофил се везује искључиво за положај 3) на двогубу везу псеудогликала. Као врло мало заступљењни производи ове реакције на исти начин су идентификована и четири (стереоизомерна) једињења са енол-тиоетраском структуром (71ж) и два алилна тиокетала (72ж). Идентификација (и ниска заступљеност) ових једињења (71 и 72) наговестила је објашњење селективности настајања једињења 70ж. Наиме, она настају отварањем псеудогликала (добијеног у првој фази реакције) дејством цирконијумовог катализатора, преко алилног карбокатјона подложног нападу нуклеофила у положај 1 и 3 (дајући једињења 71 и 72). Слично отварање и затварање прстена псеудогликала при условима Феријеове реакције (такође уз вишак тиофенола), које даје производе аналогне једињењима 70, описано је у литератури [314], а сматра се да су мале количине воде у реакционој средини неопходне за адицију тиофенола. Ослањајући се на ова разматрања, истраживања су настављена са промењеном стехиометријом реакције, а она су показала да је неуспех у синтези псеудогликала 68ж и 68з, у ствари, последица примењених реакционих услова. Кад се реакција изведе у молском односу реактаната 65/67 = 1:1 (уз вишак нуклеофила од 5%) и када се реакциона смеса изложи дејству ултразвучних таласа само 10 минута након електролизе, одговарајући псеудогликали добијају се у високим приносима (Табела 3.3, 69  Табела 3.3. Синтеза псеудогликала 68а-љ Број огледа Нуклеофил Псеудогликал Принос (%)а Однос α/βб 1 67а α-, β-68а 70 4,000 2 67б α-, β-68б 85 3,000 3 67в α-, β-68в 81 3,000 4 67г α-, β-68г 89 3,762 5 67д α-, β-68д 85 4,882 6 67ђ α-, β-68ђ 70 3,762 7 67е α-, β-68е 70 4,556 8 67ж α-, β-68ж 73 3,167 9 67з α-, β-68з 77 5,250 10 67и α-, β-68и 70 4,882 11 67ј α-, β-68ј 72 3,545 12 67к α-, β-68к 80 4,882 13 67л α-, β-68л 78 4,556 14 67љ α-, β-68љ 80 4,556 а) Принос одређен у односу на полазни глукал 65. б) Одређен на основу 1H NMR спектара. 70  огледи 8 и 9). 11 Очигледно је да дуже излагање ултразвучним таласима и вишак нуклеофила у неким случајевима узрокују адицију овог на двогубу везу добијених псеудогликала према предложеном механизму.   Схема 3.11. Адиција тиофенола 67ж на псеудогликале α- и β-68ж Нађени реакциони услови (молски однос реактаната 65/67 = 1:1 и дејство ултразвучних таласа од 10 min) примењени су, потом, за реакцију свих тиола (67а-в) и тиофенола (67г-љ) са глукалом 65. Добијени резултати приказани су у Табели 3.3 и показују да овај поступак омогућава синтезу псеудогликала 68а-љ у високом приносу, уз знатну доминацију α-аномера (просечан однос аномера је α/β = 4,129). Под истим реакционим условима, спроведена је реакција Феријеовог премештања са 6-деокси-3,4-ди-О-ацетил-L-глукалом (3,4-ди-О-ацетил-L-рамналом, 66, Схема 3.10). Добијени резултати приказани су у Табели 3.4 и показују да је Феријеово премештање овог гликала под дејством анодно генерисаног цирконијумовог катализатора чак нешто успешније него у случају глукала 65. Наиме, одговарајући псеудогликали 69а-љ добијени су у нешто вишим приносима, а реакција је осетно селективнија (просечан однос аномера је α/β = 8,740). Коначно, Феријеова реакција је изведена и у присусту једног C-нуклеофила – алилтриметилсилана 67м (Схема 3.12). Оба глукала (65 и 66) дају одговарајуће деривате дихидропирана тзв. „C-глукозиде“, у високим приносима. Интересантно је да оба гликала овом реакцијом дају само по један диастереоизомер, тј. одговарајуће „α-аномере“ (2R,3S,6R)-6-алил-2-ацетоксиметил-3,6-дихидро-2H-пиран-3-ил-ацетат (68м) и (2S,3R,6S)-6-алил-2-метил-3,6-дихидро-2H-пиран-3-ил-ацетат (69м).                                                              11Први експерименти били  су посвећени анодном  генерисању Zr(IV)  за  аза‐Мајклову реакцију  (што ће  бити описано касније). Ова реакција  је успешна  (потпуни утрошак полазног конјугованог енона)  само  када  су  реактани  у  односу  енон/амин  =  1:2  и  излагањем  реакционе  смесе  ултразвучним  таласима  након електролизе бар још 30 минута. По инерцији, тај приступ је примењен на тиа‐Мајклову адицију  и, очигледно погрешно, на Феријеову реакцију.  71  Табела 3.4. Синтеза псеудогликала 69а-љ Број огледа Нуклеофил Псеудогликал Принос (%)а Однос α/βб 1 67а α-, β-69а 77 6,692 2 67б α-, β-69б 88 6,692 3 67в α-, β-69в 85 9,000 4 67г O AcO S α-, β-69г 78 11,50 5 67д α-, β-69д 82 13,20 6 67ђ α-, β-69ђ 83 15,67 7 67е α-, β-69е 91 6,692 8 67ж α-, β-69ж 79 11,50 9 67з α-, β-69з 85 7,333 10 67и α-, β-69и 85 4,556 11 67ј α-, β-69ј 96 5,667 12 67к O AcO S Cl α-, β-69к 87 11,50 13 67л α-, β-69л 96 5,667 14 67љ α-, β-69љ 95 6,692 а) Принос одређен у односу на полазни глукал 66. б) Одређен на основу 1H-NMR спектара. 72    Схема 3.12. Синтеза „C-глукозида“ Хемијска структура катализатора, односно једињења (ако је у питању само једно једињење) које се генерише са цирконијумве аноде није, до сада, утврђена. Пошто се у овим експериментима не контролише анодни потенцијал, оксидација цирконијума се највероватније одвија на начин који обезбеђује настајање производа са цирконијумом у најстабилнијем оксидационом стању, тј. нека со са четворовалентним цирконијумом. Која год да је со у питању, а највероватније се ради о цирконијум- или цирконил-перхлорату (Zr(ClO4)4, односно ZrO(ClO4)2) - реч је о Луисовој киселини. Знатно је вероватније да се ради о цирконил-перхлорату, јер се реакција изводи у отвореном суду (ћелији), а ацетонитрил се не суши за експерименте (пречишћава се само дестилацијом; видети Експериментални део, одељак 4.1). Познато је, наиме, да цирконијум-соли подлежу хидролизи, а да Zr(ClO4)4 енергично реагују са водом градећи ZrO(ClO4)2 [315, 316], па се може претпоставити да реакциона средина садржи довољно воде (влага) за хидролизу тако малих количина цирконијум-перхлората (0,4 mmol) до цирконил-перлхората. Међутим, са тачке гледишта синтетичара и није најважније која со је у питању; најважније је да је генерисано једињење каталитички довољно активно и да омогућава успешну синтезу. Ако прихватимо да је генерисано једињење једна од двеју соли (цирконијум- или цирконил-перхлорат), није тешко претпоставити механизам деловања катализатора, тј. механизам целе реакције. Имајући у виду склоност јона Zr4+ и ZrO2+ да граде мешовите комплексе са различитим кисеоничним лигандима (хидроксидни и алкоксидни јони, вода, карбоксилати итд.) [316, 317], каталитичка активност у овим реакцијама највероватније се одвија тако што катјон (који год) олакша напуштање ацетата („покупи“ ацетокси-лиганд) из алилног положаја глукала помажући, тако, 73  Схема 3.14. Претпостављени механизам реакције настајање одговарајућих оксокарбенијум-јона XVI или XVII као што што је описано на Схеми 3.14. Кад се ови јони награде – њихова реакција са нуклеофилима одвија се лако. Детаљна анализа NMR (1D (1H и 13C) и 2D NMR експерименти) спектара псеудоглукала је омогућила комплетну асигнацију хемијских померања за све водоникове и угљеникове атоме (видети Експетимантални део, одељак 4.4.1). Однос α- и β-аномера је одређен из 1H-NMR спектара реакционих смеса. Сигнали α- и β- аномерних H-1 водоникових атома (68а-љ и 69а-љ) јављају се на различитим хемијским померањима (на 5,48 – 5,88 и 5,32 – 5,76 ppm) као дублети триплета и дублети дублета дублета. На основу вредности константи спрезања J1,2 ~ 3,2 Hz и J4,5 ~ 9,5 Hz (друга је могућа само ако су H-4 и H-5 у псеудо-аксијалном положају) је закључено да се α-аномери налазе у конформационој равнотежи у којој је заступљенији ОH5 конформер (Схема 3.13). Односно, конформације у раствору су исте као оне које су уочене у кристалним структурама α-68г, α-68л и α-68љ (Слика 3.10). У случају β- аномера, вредности константи спрезања J4,5 су у просеку 7,5 Hz што опет говори о већој заступљеност ОH5 конформера у равнотежи. Хемијска померања псеудо- екваторијалних аномерних протона код α-аномера су померена ка вишим вредностима за ~ 0,1 ppm у односу на псеудо-аксијалне β-аномерне протоне. Другачији облик (мултиплетност dt и ddd) ових сигнала потиче од различитих вредности вициналних, алилних и хомоалилних константи спрезања аномерних протона са H-2-4. Вредности вициналних константи спрезања Ј1,2 за α-аномере су око 3,2 Hz, док су вредности алилних и хомоалилних константи спрезања (Ј1,3 и Ј1,4) ниже и Слика 3.8. 1H NMR спектри псеудогликала α-68љ и β-68љ 75  O SAr H H H AcO H H AcO O H SAr H H AcO H H AcO O H AcO H H H OAc SArH O SAr AcO H H H OAc HH J4,5 ~ 9,5 Hz J1,2 ~ 3,2 Hz α-4 J1,2 ~ 1,8 HzJ4,5 ~ 7,5 Hz OH5 OH5 5HO 5HO β-4   Схема 3.13. Равнотежа између ОH5 и 5HО конфомера α-68 и β-68 псеудогликала Слика 3.9. Фрагменти 13C NMR спектара псеудогликала α-69и и β-69и веома сличне (~ 1,7 Hz). С друге стране, β-аномери показују нешто вишу вредност за хомоалилне и алилне константе спрезања (Ј1,3 ~ 2,5 Hz и Ј1,4 ~ 2,0 Hz) у поређењу са вициналним константама купловања (Ј1,2 ~ 1,8 Hz). Услед релативно малих разлика у 76  вредностима поменутих константи спрезања протона H-1 за α- и β-аномере, закључивање о стереохемији производа се сигурније може врши на основу вредности хемијских померања ових атома (Слика 3.8). α-68г α-68л α-68љ Слика 3.10. ОРТЕП приказ молекулских структура α-68г, α-68л и α-68љ Пажљивом анализом урађена је асигнација 13C-NMR података (Експериментални део; Табеле 4.5 и 4.6) на основу које је уочена правилност односа хемијска померања C-5 атома између аномера. Уочено је да су хемијска померања C-5 атома код α-68а-љ серије увек померена ка нижим вредностима (за ~ 7,4 ppm) у односу на вредности ових сигнала код β-68а-љ серије. Иста правилост за сигнале C-5 атом је 77  примећена и код α-69а-љ серије у односу на β-69а-љ серију псеудогликала (~ 7,8 ppm) (Слика 3.9). На основу доступних података, уочена разлика у померањима C-5 атома (већа од 7 ppm) се може сматрати као добар показатељ стереохемије на C-1 атому. Према томе, ова правилост се може додатно искористити за разликовање α- и β- псеудогликала. Неки од добијених псеудогликала су кристалне супстанце, подесне за рендгеноструктурну анализу, а на Слици 3.10 дати су ОРТЕП прикази молекулских структура једињења α-68г, α-68л и α-68љ, који недвосмислено потврђују њихову. 3.3.2 Хетеро-Мајклова реакција Мајклова реакција је једна од најпознатијих метода за стварање нове С-С везе, која се остварује адицијом карбанјона на енонски конјуговани систем. Конјугованој адицији подлежу и нуклеофили код којих су хетероатоми (сумпор, азот и кисеоник) носиоци нуклеофилности, па се ова реакција, позната као хетеро-Мајклова адиција, широко користи за стварање нове везе угљеник-хетероатом. На пример, β-тиакетони се могу добити разним супституционим реакцијама, али је адиција једињења која садрже ЅН-групу на конјуговане еноне, тзв. тиа-Мајклова адиција, далеко најподеснија за то. Најпознатији начин за синтезу β-аминокетона јесте Манихова (Manich) реакција (отуда име „Манихове базе“ за ова једињења), али она има неколико озбиљних недостатака, од којих се издвајају драстични реакциони услови (што искључује супстрате са осетљивим функционалним групама) и немогућност добијања секундарних кетоамина. Изванредна замена за ову реакцију јесте аза-Мајклова адиција која омогућава синтезу и секундарних и терцијарних кетоамина под врло благим реакционим условима, јер адиција амина (и примарних и секундарних) на олефинску двогубу везу конјугованих енона иде изванредно лако. 3.3.2.1 Тиа-Мајклова реакција За тиа-Мајклову адицију користе се бројни катализатори [294], али до сада није описана примена једињења цирконијума у том погледу. У истраживањима у оквиру ове дисертације катализатор је генерисан електрохемијски, са растворне аноде од цирконијума, као што је у претходном поглављу (3.3.1) описано за Феријеову реакцију. Поступци се разликују само по односу реактаната (видети напомену 11 на страни 70)   78    Схема 3.15. Тиа-Мајклова адиција и дужини третирања реакционе смесе након завршене електролизе ултразвучним таласима. За планиране експерименте одабрани су метил-винил-кетон (73) (као Мајклов акцептор12) и шест Ѕ-нуклеофила (67а-г, е, н) (Схема 3.14). Тако је електролизом 73 и бутантиола (67а) (у молском односу 73/67а = 1:2) под тим условима (електролит - 0,1 mol/L раствор литијум-перхлората у ацетонитрилу; константна јачина струје - 20 mА; електролитичка ћелија (Слика 3.6) – неподељена, смештена у ултразвучно купатило; анода – штапић или спирала од цирконијума; катода – платинска спирала; озрачивање у ултразвучном купатилу након електролизе – 30 min) добијена реакциона смеса из које је након обраде (видети Експетимантални део, Табела 3.5. Тиа-Мајколова адиција тиола 67а-в, н и тиофенола 67г, е на енон 73 Број огледа Нуклеофил Мајклов производ Принос (%)а 1 67а 74а 75 2 67б 74б 96 3 67в 74в 99 4 67г 74г 97 5 67е 74е 100 6 67н 74н 95 а Принос рачунат у односу на енон 73                                                              12Метил‐винил‐кетон (73) се користи готово као стандард у истраживањима овог типа.  79  одељак 4.4 и 4.4.2) и пречишћавања хроматографијом на стубу (SiO2 – n-хексан/етил- ацетат, 9:1) изолован 4-тианонан-2-он (74а) у приносу од 75% (Схема 3.15, Табела 3.5). Општи карактер ове реакције потврђен је проширењем истраживања на реакције енона 26 са естрима 67б, в, н и фенолима 67г, е (Схема 3.15). Показало се да ова једињења подлежу конјугованој адицији на 73, дајући одговарајуће β-тиакетоне (74б, в, н и 74г, е) у знатно вишим приносима него тиол 20а (од 95-100%), као што се види из података датих у Табели 3.5. Деривати фероцена, једињења које није нађено у природи, налазе све ширу примену у разним областима науке и технике. У лабораторијама Института за хемију Природно-математичког факултета у Крагујевцу дуже од петнаест година спроводе се опсежна истраживања у тој обласи, па је развијено неколико поступака за синтезу и синтетисан већи број ових интересантних аромата. Међу њима видно место заузимају деривати који у бочном низу садрже један или више хетероатома, од којих је бар један сумпор [318-322]. У наставку тих истраживања одлучено је да се тиа-Мајкловом реакцијом синтетише серија β-тиакетона који садрже фероценско језгро, применом електрохемијски генерисаног цирконијумовог катализатора са аноде од овог метала. Имајући у виду познату реактивност карбонилне групе, која омогућава да се уместо ње у молекул уведе практично било која друга функционална група (процесима као што су нуклеофилне супституције након редукције или адиције карбанјона које дају алкохоле, адиције различитих деривата амонијака и потоња трансформација насталих производа итд.), ова једињења су веома интересантна, нарочито истраживачима у области хемије фероцена. Посебно је занимљива могућност њихове примене за синтезу бидентатних лиганада који садрже фероценско језгро. За ова истраживања одабрана су три енона – акрилоилфероцен (75), 3-фенил-1- фероценилпроп-2-ен-1-он (76) и 1-фенил-3-фероценилпроп-2-ен-1-он (77) – и осам тиофенола (67г-ж, к-љ) (Схема 3.16). Једињења 75-77 нису трговачки доступна, па су синтетисана у нашим лабораторијама, према поступцима који су описани у литератури [323, 324]. Реакцијом акрилоилфероцена (75) са тиофенолом (67г) под реакционим условима који су описани у претходним одељцима добијена је сирова смеса из која је, након уобичајене обраде и пречишћавања хроматографијом на стубу (SiO2 – n-хек- сан/етил-ацетат 9:1) изолован 1-фероценил-3-(фенилтио)пропан-1-он (78г), у приносу од 82%. 80    Схема 3.16. Синтеза фероценских деривата 3-(арилтио)пропан-1-она Табела 3.6. Синтеза 3-(арилтио)-1-фероценилпропан-1-она Број огледа Тиофенол 67 Производ 78 Принос (%)а 1 67г 78г 82 2 67д 78д 78 3 67ђ 78ђ 84 4 67е 78е 90 5 67ж 78ж 86 6 67к 78к 76 7 67л 78л 91 8 67љ 78љ 78 а Принос рачунат у односу на енон 75 81  Табела 3.7. Синтеза 3-(арилтио)-3-фенил-1-фероценилпропан-1-она Број огледа Тиофенол 67 Производ 79 Принос (%) а 1 67г 79г 86 2 67д 79д 50 3 67ђ 79ђ 72 4 67е 79е 80 5 67ж 79ж 88 6 67к 79к 93 7 67л 79л 98 8 67љ 79љ 97 а Принос рачунат у односу на енон 76 Енон 75 је, затим, подвргнут реакцији са још седам тиофенола (67д-ж, к-љ) на исти начин, што је дало одговарајуће фероценске β-тиакетоне у приносу 76-91% (Табела 3.6.). Два друга фероценска енона (76 и 77) у реакцији са истом групом тиофенола дала су циљне β-тиакетоне у највећем броју случајева у сличним приносима (Табела 3.7 и Табела 3.8), али су у неколико случајева остварени знатно нижи приноси адиционих производа. Тако се у реакцији енона 76 и тиофенола 67д засићени кетон 79д добија у приносу од свега 50% (оглед 2, Табела 3.7). Још нижи приноси β-тиакетона 82  80д-е остварени су у реакцији енона 77 и тиофенола (67г-е) (38-58%; Табела 3.8, огледи 1-4). За ово не постоји рационално објашњење, нарочито ако се узме у обзир да тиофенол 67ж, који садржи волуминозну terc-бутил групу, даје при овим условима одговарајући производ 80ж у знатно вишем приносу (91%) него p-тиокрезол (58%). Табела 3.8. Синтеза 3-(арилтио)-1-фероценилпропан-1-она Број огледа Тиофенол 67 Производ 80 Принос (%)а 1 67г 80г 50 2 67д 80д 38 3 67ђ 80ђ 45 4 67е 80е 58 5 67ж 80ж 91 6 67к 80к 79 7 67л 80л 97 8 67љ 80љ 98 а Принос рачунат у односу на енон 77 83  Структуре синтетисаних фероценских деривата 3-(арилтио)пропан-1-она су потврђене анализом IR, 1H- и 13C-NMR спектрима, а за представнике серија урађена је и рендгенска структурна анализа (78љ, 79љ и 80љ). У IR спектрима биле су уочене карактеристичне траке за карбонилну групу на 1660-1666 (78г-ж, к-љ), 1656-1663 (79г- ж, к-љ) и 1668-1683 cm-1 (80г-ж, к-љ).   Слика 3.11. Структуре фероценских деривати 3-(арилтио)пропан-1-она У 1H-NMR спектрима уочавају се три групе сигнала за све три серије β- (арилтио)пропанона. Првој групи сигнала припадају протони алифатичних делова ових молекула, другу групу чине протони фероценских јединица, док трећа група сигнала карактерише протоне арил група. Међутим, хемијска померања и облици сигнала за одговарајуће протоне ове три серије се разликују. Тако, сигнали сва четири метиленска протона једињења 78г-ж, к-љ (-COCH2- и –CH2S-) јављају се на сличним хемијским померањима (на 2,98 – 3,07 и 3,25 – 3,32 ppm) као широки триплети (78г и 78ж) или AА'BВ' мултиплети (78д-е,љ-м). Сигнали метиленских протона (-COCH2-) једињења 79г-ж, к-љ и 80г-ж, к-љ су на сличним хемијским померањима као и одговарајући протони код 78г-ж, к-љ, док се облик сигнала разликује. Услед геминалног спрезања, ови протони су дублети дублета (79г-ж, к-љ, 80г, д, к-љ) и псеудо-дублети (80ђ-ж). Протони из метинских група у овим једињењима (-CHPh-S- и -CHFc-S-, где је Fc = фероценил) су значајно другачији. Њихови сигнали се јављају као дублети дублета (79г-ж, к-љ, 80г,д,к-љ) и псеудо-триплети (80ђ-ж) на 4,76-5,15 ppm. Међутим, метински протони поред фенил групе код једињења 79г-ж, к-љ имају хемијска померања које су померена ка вишим вредностима за релативно константну вредност од 0,14 – 0,18 ppm уодносу на одговарајуће протоне једињења 80г-ж, к-љ. Ово се може тумачити као резултат различитог анизотропног ефекта фенил и фероценил група што се у потпуности слаже са разликом у хемијским померањима метил групе код толуена и метилфероцена (~ 0,3 ppm у CHCl3). 78љ 79љ 80љ Слика 3.12. ОРТЕП приказ молекулских структура 78љ, 79љ и 80љ 85  Сигнали протона несупституисаног прстена фероцена за једињења 78г-ж, к-љ, 79г-ж, к-љ и 80г-ж, к-љ јављају се као синглети на 3,92 – 4,17 ppm, као што се могло очекивати за ацилфероцене. Међутим, хемијска померања, а посебно облици сигнала, протона супституисаног прстена фероцена се разликују за сваку серију. Сигнали протона обе врсте супституисаног фероценског прстена једињења 78г-ж, к-љ (код C- 3''/C-4'' и C-2''/C-5'', Слика 3.11) се јављају као псеудо-триплети на 4,44 – 4,50 и 4,70 – 4,75 ppm. Протони супституисаног фероценског прстена једињења 79г-ж, к-љ имају хемијска померања веома слична као и они код 78г-ж, к-љ, али протони C-2'/C-5' су се јавили као сложени мултиплети. Сигнали ових протона једињења 80г-ж, к-љ (C- 3''/C-4'' и C-2''/C-5'', Слика 3.11) су , такође, мултиплети на 3,91 – 4,23 ppm. Сигнали протона арил група се налазе у очекиваној области 1H-NMR спектра. Једино се издваја облик сигнала код једињења 78ж. Заправо, јавља се само један синглет за ароматичне протоне овог једињења у одговарајућој области, очигледно због тога што су ови протони случајно изохрони. У 13C-NMR спектрима све три серије једињења, одговарајући угљеникови атоми јављају се у очекиваним областима. Већина једињења све три серије синтетисаних 3-(арилтио)пропан-1-она који садрже фероцен кристалне су супстанце, подесне за рендгеноструктурну анализу. На Слици 3.12 дати су ОРТЕП прикази молекулске структуре по једног једињења из сваке групе (78љ, 79љ и 80љ), добијени том анализом. 3.3.2.2 Аза-Мајклова реакција О примени цирконијумових једињења као катализатора аза-Мајклове реакције постоје бројни литературни подаци [284, 286-288, 290] и они су, на неки начин, подстакли истраживања предвиђена овом дисертацијом (тј., њихов значајан део - електрохемијско генерисање катализатора са растворне цирконијумове аноде).   Схема 3.17. Аза-Мајколова адиција 86  За изучавање адиције амино-једињења на конјуговане енонске системе, у овим истраживањима, одабрани су метил-винил-кетон (73), као готово стандардни конјуговани супстрат – Мајклов акцептор, и пет ароматичних амина (81а-д, Схема 3.17), као Мајклови донори. Реакције је изведена на потпуно исти начин као и тиа- Мајклова адиција, описана у одељку 3.3.2.1, а добијени резултати приказани су у Табела 3.9. Аза-Мајколова адиција N-нуклеофила на енон 73 Број огледа Нуклеофил Мајклов производ Приноса (%) 1 81а 82а 86 2 81б 82б 63 3 81в 82в 61 4 81г 82г 99 5 81д 82д 67 а Принос рачунат у односу на енон 73 табели 3.6. Они показују да се одговарајући секундарни β-ариламинокетони 82а-д добијају у високим приносима. Без обзира на то што је током ових истраживања аза-Мајклова реакција изучена на ограниченом броју донора (пет ароматичних амина), чини се да електрохемијско генерисање катализатора са цирконијумове аноде представља нов општи поступак за добијање секундарних Манихових база. Како се реакција одвија под веома благим условима, и како за њено (веома једноставно) извођење није неопходна сложена и скупа опрема, поступак би могао да нађе рутинску примену у синтетичкој пракси. 3.3.2.3 Механизам хетеро-Мајклове реакције Око механизма хетеро-Мајклове реакције катализоване Луисовим киселинама углавном постоји сагласност [325]. Због изразитог електрон-привлачног карактера карбонилне групе (и индуктивни и резонанциони ефекат ове групе су негативни), олефинска двогуба веза је изгубила нуклеофилност, а терминални угљеников атом 87  енонског система (γ-С-атом) чак је попримио електрофилни карактер. Присутна Луисова киселина (LA) ту особину појачава, одвлачећи електронски пар са карбонилног кисеоника (тј. од енонског система), тако што са еноном гради комплекс (мезомери XVIIIА и XVIIIБ, Схема 3.18.). То знатно олакшава напад нуклеофила на терминални олефински угљеников атом, којим се, преко одговарајућег сулфонијум- или амонијум-јона (интермедијер XIX), успоставља нова веза угљеник-хетероатом. Депротоновање интермедијер XIX и хидролиза комплекса XX дају коначни производ – β-тиа- или β-азакетон. Хетеро-Мајклова реакција која је овде описана мора бити веома слична. Као што је речено у Одељку 3.3.1, анодна оксидација цирконијума даје или цирконијум- перхлорат (Zr(ClO4)4) или цирконил-перхлорат (ZrO(ClO4)2). Обе ове соли су Луисове киселине склоне грађењу комплекса са кисеоничним лигандима [316, 317], па је јасна природа њиховог каталитичког деловања на ову реакцију. Схема 3.18. Механизам хетеро-Мајклове реакције     Експериментални део 4 Експериментални део 4.1 Опште напомене Све употребљене хемикалије су трговачки доступне (Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Merck) и коришћене су као такве, изузев што су растварачи пречишћавани дестилацијом или сушени када је то било неопходно. Тачке топљења одрeђиване су на апарату MelTemp, модел 1001 и нису кориговане. Танкослојна хроматографија извођена је на алуминијумским плочама превученим силика-гелом дебљине 0,2 mm (Silika gel 60, Merck). При анализи реакционих смеса псеудогликала с алифатичним Ѕ-агликоном мрље су изазиване концентрованом сумпорном киселином уз грејање, а са ароматичним визуализација је вршена помоћу ултраљубичасте светлости (UV handheld lamp, Benda, 2 × 4 W 254 nm/366nm). За препаративну хроматографију на стубу силика-гела коришћен је Silika gel 60, mesh ASTM, Merck, а за MPLC (течна хроматографија при средњим притисцима; пумпа C-601 са контролором C-610, Work-21, Büchi, Швајцарска), фабрички паковане колоне (10 × 75 mm; SiO2 60, величина честица 40-63 μm; Büchi). IR спектри (ν у cm-1) су снимљени на Perkin-Elmer FT-IR 31725-X спектрофотометру. NMR спектри снимани су на уређајима Varian Gemini 200 (1H: 200 и 13C: 50 MHz), Bruker AC 250 E (1H: 250 и 13C: 62,9 MHz), Bruker Avance II+ 600 (1H: 600,13 и 13C: 150,92 MHz) или Bruker Avance III 400 (1H: 400 и 13C: 100 MHz) уз коришћење деутерисаног хлороформа (CDCl3) као растварача. Хемијска померања изражена су у ppm (δ) у односу на тетраметилсилан (TMS), а константе спрезања дате су у херцима (Hz). GC-МS (гасна хроматографија са масеном детекцијом) анализа вршена је на апарату Hewlett-Packard 6890N, опремљеним капиларном колоном DB-5MS (5% фенил- метилсилоксан, 30 m × 0,25 mm, дебљине филма 0,25 μm, Agilent Technologies, USA). Гасни хроматограф је био директно спојен са масеним детектором 5975B исте компаније. Хелијум је коришћен као носећи гас (1 mL/min). EI-МS: јонизација је вршена електронима енергије 70 eV, а масени спектри су бележени за опсег m/z од 35 до 500 (време скенирања 0,32 s). Микроанализа угљеника, водоника и сумпора урађена је на Carlo Erba 1106 моделу микроанализатора. Циклична волтаметрија извођена је у атмосфери аргона у троелектродној ћелији уз коришћење потенциостата Autolab PGSTAT302N холандског произвођача Eco Chemie. 90  Коришћена је оригиналана Metrohm ћелија опремљена платинском диск електродом ( 2 mm, радна електрода), платинском жицом (помоћна електрода), а сви потенцијали су мерени у односу на Ag/AgCl референтну електроду са дуплим зидом (Metrohm). За препаративну електролизу коришћена је ћелија конструисана у нашој лабораторији која представља стаклену посуду са округлим дном дужине 100 mm и пречника 25 mm. Електролитичка ћелија је опремљена магнетном мешалицом (хлоровање фисциона и селеноетерификација алкенола) или смештена у ултразвучно купатило (генерисање катализатора са растворне аноде) и одговарајућим електродама. Коришћено је ултразвучно купатило Elmasonic S 10 немачког произвођача Elma са ефективном ултразвучном снагом од 30 W и фреквенцији од 37 kHz. Код хлоровања фисциона у подељеној ћелији, за одвајање анодног и катодног дела коришћена је керамичка мембрана дужине 150 mm, пречника 10 mm и дебљине зида 0,5 mm. Као анода за електрохемијско генерисање хлора коришћен је цилиндар од платинског лима ( 25 mm; дебљина лима 0,5 mm), а као катода платинска спирала ( 10 mm од жице  1 mm). За анодну оксидацију бромида графитни штапић ( 5 mm) и бакарна спирала ( 10 mm) коришћени су као анода, односно катода. Цирконијумов катализатор генерисан је анодним растварањем цирконијумове електроде (спирала  20 mm од жице  2 mm) или штапића (5 × 5 × 80 mm) у електролитичкој ћелији која је као контра-електроду садржала платинску спиралу ( 10 mm од жице ( 1 mm). Све препаративне електролизе вршене су при константној јачини струје при чему је као извор једносмерне електричне струје коришћен апарат Uniwatt, Beha Labor- Netzgerät (NG 394). 4.2 Електрохемијско хлоровање фисциона (48) 4.2.1 Хлоровање у неподељеној ћелији У неподељену електролитичку ћелију стави се 30 mg (0,1056 mmol) фисциона (48)13 и 30 mL 0,1 M раствора Et4NCl у CН3СООН (на 50 °C; улљано купатило) или CH2Cl2 (на собној температури). У раствор се уроне електроде и пропусти одговарајућа количина електрицитета (2, 4, 6 или 10 F·mol-1) (20,4, 40.8, 61,2 или 102,0 C), коришћењем струје јачине 30 mA, уз непрестано мешање раствора. (Код електролизе са утрошком 2 F·mol-1                                                              13 Иако је фисцион трговачки доступан (Sigma‐Aldrich), за ова истраживања изолован је из лишаја Xanthoria  parietina, описаном методом [236].  91  генерисан је хлор у вишку од 5%). Након електролизе, реакциона смеса се пренесе у балон и растварач упари под сниженим притиском. Остатку у балону дода се 20 mL воде и смеса екстрахује три пута са по 30 mL диетил-етра. Потом се органски слојеви исперу засићеним раствором NaHCO3 и након сушења преко ноћи (анхидровани Na2SO4) растварач се упари. Реакциона смеса је анализирана танкослојном и гасно-масеном хроматографијом и 1H-NMR спектроскопијом, а раздвајана на стубу силика гела (растварач: смеса петрол-етар/бензен, 1:1). Производи су идентификовани комбиновањем 1H-NMR и GC-MS података. Резултати су приказанаи у табелама 3.1 (електролиза у CН3СООН) и 3.2 (CH2Cl2). 4.2.2 Хлоровање у подељеној ћелији У анодни део електролитичке ћелије (изван керамичке мембране) стави се 30 mg (0,1056 mmol) фисциона (48) и 30 mL 0,1 M раствора тетраетиламонијум-хлорида (Et4NCl) у CН3СООН или CH2Cl2. Исти раствор сипа се у катодни простор (унутар керамичке мембране) водећи рачуна да нивои течности у оба дела буде исти (око 5 mL). Електролиза је вршена на собној температури при константној јачини струје (20 mA), до утрошка 2, 4, 6 или 10 F·mol-1 електрицитета (20,4, 40,8, 61,2 и 102,0 С). Реакциона смеша (само анолит!) обрађена је на исти начин као у претходном огледу (4.2.1), а резултати су дати у табелама 3.1 и 3.2. Једињења 49а, 49б, 50б и 51 (Схема 3.1) су позната и њихови 1H-NMR подаци одговарају онима датим у литератури [235, 236]. 2,4-Дихлорфисцион (1,8-дихидрокси-2,4-дихлор-6-метил-3- метоксиантрацен-9,10-дион; 50а): IR (KBr, ν, cm-1): 3415, 3139, 2954, 2925, 2854, 1732, 1682, 1635, 1602, 1542, 1486, 1457, 1393, 1370, 1348, 1306, 1266, 1245, 1213, 1144, 1116, 1034, 974, 913, 864, 822, 812, 793, 765, 756, 707, 624, 588, 560, 541, 478; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 13,53 (s, OH), 11,68 (s, OH), 7,63 (s, H-5), 7,11 (s, H- 7), 4.04 (s, MeO), 2.48 (s, Me); EI-MS: 354 (63,5), 352 (100,0, M+), 335 (2,6, [M-OH]+), 317 (12,5, [M-Cl]+), 245 (2,9), 162 (9,5). 92  4.3 Синтеза (±)-куркуменског етра (52) 4.3.1 Синтеза (±)-52 из 6-метил-2-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ола (54) 4.3.1.1 Синтеза 6-метил-2-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ола (54) [261] У двогрли балон опремљен кугластим кондезатором и капалицом стави се 0,37 g (15,4 mmol) магнезијумових опиљака и 50 mL апсолутног диетил-етра. 4-Јодтолуен (58; 3,05 g, 14 mmol) се укапа у току 0,5 h тако да смеса благо рефлуктује (реакција је изазвана са неколико малих кристала јода). Након завршеног укапавања, смеса се рефлуктује 1 h и охлади до собне температуре. У раствор р-толилмагнезијум-јодида (59) пажљиво се укапа 6-метилхепт-6-ен-2-он (57; 0,88 g, 7 mmol) у току 0,5 h и смеса меша још 2 h уз кључање. Реакциона смеcа се излије у засићени водени раствор NH4Cl (20 mL) и пренесе у левак за одвајање. Одвоје се слојеви и водени слој екстрахује са диетил-етром (3 × 30 mL). Органски слојеви се споје, суше преко ноћи (анхидрован MgSO4) и концентрују дестилацијом. Добијено жуто уље се пречишћава dry flash хроматографијом (хексан/Et2O 95:5 → 85:15 (ν/ν)). Добија се безбојно уље 54 (1,14 g, 75%). 6-Метил-2-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ол (54): IR (чист, ν, cm-1): 3411, 3025, 2970, 2941, 1649, 1513, 1452, 1373, 1102, 886, 816, 724; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,36 – 7,25 (m, AA'BB', 2H, Ar), 7,19 – 7,08 (m, AA'BB', 2H, Ar)4,70 – 4,63 (m, 1H, =CH2), 4,63 – 4,57 (m, 1H, =CH2), 2,33 (s, 3H, MeAr), 1,95 (brt, J = 7,4 Hz, 2H, =CCH2CH2), 1,81 – 1,67 (m, 3H, ArC(Me)(OH)CH2), 1,63 (s, 3H, MeC=), 1,54 (s, 3H, ArC(OH)Me), 150 – 121 (m, CH2CH2CH2); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 145,5, 144,9 (C=CH2, Ar), 136,0 (Ar), 128,8 (Ar), 124,6 (Ar), 110,0 (C=CH2), 74,5 (C(OH)), 43,7, 37,8 (CH2CH2CH2), 30,2, 22,2, 21,8 (C(OH)(Me)CH2CH2CH2C(=CH2)Me), 20,9 (MeAr); EI-MS (70 eV) 218 (1,3, M+), 200 (3,1, [M – H2O]+), 185 (1,9), 172 (1), 147 (1,6), 145 (7,2), 135 (100), 132 (15,5), 119 (19,5), 105 (4,6), 91 (11,2), 77 (2,9), 69 (4,2), 55 (4,2), 43 (52). Израчунато за C15H22O (218,33): C 82,52, H 10,16%, нађено: C 82,49, H 10,15%. 4.3.1.2 Електрохемијска фенилселеноетерификација алкенола 54 [260] Раствор алкенола 54 (218 mg, 1 mmol), Ph2Se2 (156 mg, 0,5 mmol) и LiBr (210 mg, 1 mmol) у ацетонитрилу (10 mL) сипа се у елетролитичку ћелију смештену у купатило за хлађење (лед-ацетон-NaCl; -10 до -5 °C) и електролизира струјом константне јачине (100 93  mA) до утрошка 2 F·mol-1 наелектрисања. Реакциона смеса се пренесе у балон и растварач удаљи дестилацијом, а остатку се дода вода. Смеса се екстрахује три пута са по 30 mL диетил-етра и спојени етарски слојеви суше преко ноћи (анхидрованг Na2SO4). Растварач се упари, а остатак пречишћава стубном хроматографијом (SiO2; хексан/CH2Cl2 1:1 (ν/ν)). Добијена је смеса cis- и trans-2,6-диметил-2-(4-метилфенил)-6-[метил-(фенилселенил)]- тетрахидро-2H-пирана (cis-53/trans-53; 228 mg, 0,61 mmol, 61 %), као бледожуто уље које се користи у следећем кораку за синтезу (±)-52. Чисти узорци cis- и trans-53 добијени су из 100 mg (0,268 mmol) ове смесе стубном хроматографијом (SiO2; хексан/CH2Cl2 2:1 (ν/ν)). Прва фракција је садржала 45 mg чистог trans-53 (бледожуто уље), друга 30 mg смесе два изомера, док је трећа фракција дала 23 mg чистог cis-53 изомера (бледожуто уље). Cis-53: IR (чист, ν, cm-1): 3436, 3056, 2972, 2934, 1637, 1579, 1512, 1478, 1372, 1203, 1073, 1041, 1023, 974, 817, 735, 691; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,59 – 7,38 (m, 2H, PhSe), 7,36 – 7,14 (m, 3H, PhSe), 7,12 – 7,04 (m, 4H, Ar), 2,87 (d, 2J (H,H) = 11,6 Hz, 2J (Se,H) = 7,7 Hz, 1H, SeCH2), 2,79 (d, 2J (H,H) = 11,6 Hz, 2J (Se,H) = 7,0 Hz, 1H, SeCH2), 2,37 (s, MeAr), 2,09 – 2,04 (m, 1 H), 1,97 – 1,51 (m, 5H), 1,47 (s, Me), 1,40 (s, Me); 13C NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ 145,8 (Ar), 135,9 (Ar), 132,0 (PhSe), 131,6 (PhSe), 128,8, 128,6, 126,1, 125,3 (Ar, PhSe), 77,1, 74,5 (COC), 40,7, 34,5, 33,7, 32,9, 28,9 (Me, CCH2CH2CH2CCH2Se), 21,0 (MeAr), 16,8 (Me); EI-MS (70 eV) 374 (0,1, M+), 313 (0,1), 288 (0,1), 273 (0,1), 248 (0,1), 232 (0,1), 216 (0,3), 203 (100), 185 (30), 171 (0,7), 157 (4,6), 145 (19,2), 129 (5,9), 119 (45,4), 105 (13,4), 91 (22,9), 77 (5,8), 69 (35,7), 55 (5,5), 41 (11,8). Израчунато за C21H26OSe (373,39): C 67,55, H 7,02%, нађено: C 67,59, H 6,98%. Trans-53: IR (чист, ν, cm-1) 3436, 3055, 2972, 2936, 1616, 1579, 1512, 1478, 1223, 1074, 1006, 817, 735, 691; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,61 – 7,49 (m, 2H, Ar), 7,41 – 7,31 (m, 3H, Ar), 7,21 – 7,07 (m, 4H, Ar), 3,19 (d, 2J (H,H) = 11,6 Hz, 2J (Se,H) = 8,0 Hz, 1H, SeCH2), 3,07 (d, 2J (H,H) = 11,6 Hz, 2J (Se,H) = 7,2 Hz, 1H, SeCH2), 2,45 – 2,34 (m, 1H), 2,32 (s, MeAr), 1,90 – 1,36 (m, 5H), 1,34 (s, Me), 0,84 (s, Me); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 144,5 (Ar), 135,8 (Ar), 132,2 (PhSe), 131,5 (PhSe), 128,8, 128,4, 126,2, 125,9 (Ar, PhSe), 77,2, 74,5 (COC), 44,1, 35,4, 34,4, 33,3, 26,0 (Me, CCH2CH2CH2CCH2Se), 21,0 (MeAr), 17,0 (Me); MS: идентичан као код cis-53. Израчунато за C21H26OSe (373,39): C 67,55, H 7,02%, нађено: C 67,58, H 7,05%. 94  4.3.1.3 Редукција cis-/trans-53 (синтеза (±)-52) Редукција cis- и trans-53 је изведена хидрогенолизом у проточном реактору (у коме се водоник генерише електролизом воде; ThalesNano H-cubeTM) са Ra-Ni (енг. Ra-Ni cartridge) као катализатором. Систем је припремљен континуираним испирањем лежишта катализатора са тетрахидрофураном (THF; 10 mL) са протоком од 1 mL/min. Притисак је подешен на пуном H2 режиму, а температура је постављена на 25 °C. Смеса изомера cis- 53/trans-53 (200 mg, 0,536 mmol) је растворена у THF-у (30 mL) и постављена да тече кроз реактор са протоком 1 mL/min. Након дестилације растварача под сниженим притиском добија се безбојно уље куркуменског етра (±)-52 (111 mg, 95%). (±)-Куркуменски етар (3,4,5,6-тетрахидро-2,2,6-триметил-6-(4- метилфенил)-2H-пиран; (±)-52). IR (чист, ν, cm-1): 2956, 2924, 2853, 1462, 1378, 1365, 1273, 1224, 1119, 1078, 987, 820: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,41 – 7,30 (m, AA'BB', 2H, Ar), 7,15 – 7,06 (m, AA'BB', 2H, Ar), 2,32 (s, MeAr), 2,31 – 2,20 (m, 1H), 1,33 – 1,84 (m, 5H), 1,39 (s, Me), 1,25 (s, Me), 0,78 (s, Me), (1H NMR подаци су у складу са оним објављеним у [244]); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 145,5 (Ar), 135,6 (Ar), 128,4 (Ar), 125,7 (Ar), 73,9, 72,5 (COC), 36,8, 34,8, 34,1, 32,0, 28,3 (MeCCH2CH2CH2CMe), 21,0 (MeAr), 17,1 (Me); EI-MS (70 eV) 203 (100, [M – Me]+), 185 (22,5), 170 (0,1), 157 (1,6), 145 (44,8), 135 (48,1), 119 (72,3), 105 (13,1), 91 (22,6), 77 (4,2), 69 (22,5), 56 (4,9), 43 (22,4). Израчунато за C15H22O (218,33): C 82,52, H 10,16, нађено: C 82,55, H 10,14%. 4.3.2 Синтеза (±)-52 из 2-метил-6-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ола (56) 4.3.2.1 Синтеза 5-(4-метилфенил)-5-оксопентанска киселина (61) Једињење 61 је синтетисано у приносу од 80% према литературним прописима [262, 263]. Добијена је бела, чврста супстанца чија је ТТ = 145 – 147 °C (146 -148 °C, [262, 263]). IR (KBr, ν, cm-1): 3447, 3100, 2967, 1698, 1676, 1607, 1451, 1409, 1287, 1233, 1193, 1185, 1074, 909, 819, 749, 676; 1H- и 13C-NMR спектри су сагласни са подацима датим у [262, 263]. 4.3.2.2 Синтеза етил-естра 5-(4-метилфенил)-5-оксопентанске киселине (62) [264] У једногрли балон са округлим дном опремљен магнетном мешалицом, Дин- Штарковим (Dean-Stark) наставком (напуњеним сувим толуеном) и кондезатором, стави 95  се киселина 61 (412 mg, 2 mmol), суви толуен (30 mL), апсолутни етанол (30 mL) и TsOH·H2O (150 mg) и смеса загрева да кључа 8 h. Растварачи се уклоне дестилацијом, остатак третира раствором NaOH (20 mL, 2 mol·dm-3), смеса пребаци у левак за одвајање и екстрахује диетил-етром (3 × 30 mL). Органски слојеви се споје, исперу водом и засићеним раствором NaCl и суше преко ноћи (анхидрован Na2SO4). Раствор се процеди, растварач упари на вакууму, а остатак подвргне стубној хроматографији (SiO2 (5 g); хексан/AcOEt 9:1 (ν/ν)). Добијају се безбојни кристали 62 (459 mg, 98%). Етил-5-(4-метилфенил)-5-оксопентаноат (62). ТТ = 39 – 40 °C ([326]: 39 – 40 °C). IR подаци одговарају подацима датим у [245]. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,90 – 7,84 (m, 2H, H-2’, H-6’), 7,29 – 7,23 (m, 2H, H-3’, H-5’), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H, MeCH2O), 3,3 (t, J = 7,3 Hz, 2H, ArCOCH2), 2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H, CH2COOEt), 2,41 (s, 3H, MeAr), 2,06 (quint., J = 7,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H, MeCH2O); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 199,1 (ArCO), 173,3 (COOEt), 143,8 (C-4’), 134,3 (C-1’), 129,2 (C- 3’, C-5’), 128,1 (C-2’, C-6’), 60,3 (MeCH2O), 37,3 (ArCOCH2), 33,4 (CH2COOEt), 21,6 (MeAr), 19,4 (CH2CH2CH2), 14,2 (MeCH2O). 4.3.2.3 Синтеза етил-5-(4-метилфенил)хекс-5-еноата (60) [265] Одмереној количини MePPh3Br (2,00 g, 5.72 mmol) дода се сув толуен (35 mL) и формирана суспензија охлади на 0 °C. У охлађену суспензију дода се tBuOK (0,60 g, 5,34 mmol) и настала смеса меша 20 min на овој температури. Раствор естра 62 (1,00 g, 4,27 mmol) у сувом толуену (15 mL) дода се одједном, након чега се смеса меша 1,5 h на собној температури. Реакциној смеси дода се водени раствор NH4Cl, пренесе се у левак за одвајање и екстрахује диетил-етром (3 × 30 mL). Органски слојеви се споје, исперу засићеним раствором NaCl и суше преко ноћи (анхидрован Na2SO4). Растварачи се уклоне дестилацијом, а сиров производ пречишћава стубном хроматографијом (SiO2 (70 g); 1. петрол-етар и 2. петрол-етар/MeOtBu 10:1 (ν/ν)) при чему се добија бледожуто уље 60 (0,85 g, 86%). Етил-5-(4-метилфенил)хекс-5-еноат (60). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,32 – 7,28 (m, 2H, H-2’, H-6’), 7,15 – 7,11 (m, 2H, H-3’, H- 5’), 5,27 (brd, J = 1,3 Hz, 1H, C=CHaHб, cis у односу на Ar), 5,02 (brd, J = 1,3 Hz, 1H, C=CHaHb, trans у односу на Ar), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H, MeCH2O), 2,56 – 2,51 (m, 2H, ArC(=CH2)CH2), 2,43 (s, 3H, 96  MeAr), 2,33 – 2,28 (m, 2H, CH2COOEt), 1,81 – 1,75 (m, 2H, CH2CH2CH2), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H, MeCH2O); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 173,6 (COOEt), 147,2 (C=CH2), 137,8 (C-1’), 137,2 (C-4’), 129,0 (C-3’, C-5’), 125,9 (C-2’, C-6’), 112,1 (C=CH2), 60,2 (MeCH2O), 34,5 (ArC(=CH2)CH2), 33,6 (CH2COOEt), 23,4 (MeAr), 21,1 (CH2CH2CH2), 14,2 (MeCH2O); CI- MS: 233 (13, [M + 1]+), 203 (16, [M – Et]+), 189 (100, [M – Et – Me]+). Израчунато за C15H20O2 (232,32): C 77,55, H 8,68%, нађено: C 77,50, H 8,73%. 4.3.2.4 Синтеза 2-метил-6-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ола (56) Раствор MeMgCl у тетрахидрофурану (4,59 ml; 3 mol·dm-3, 13,77 mmol) дода се раствору једињења 60 (0,80 g, 3,44 mmol) у сувом тетрахидрофурану на 0 °C, смеса меша 1 h, па још 2 h на собној температури. Охлађени водени раствор NH4Cl (0 °C) дода се у реакциону смесу, која се пренесе у левак за одвајање и органски слој одвоји. Водени слој се екстрахује етром (3 × 50 mL), па се органски слојеви споје, исперу водом и суше преко ноћи (анхидровани Na2SO4). Растварач се упари дестилацијом, а сиров производ пречисти хроматографијом на стубу (SiO2 (70 g); 1. петрол-етар/MeOtBu 10:1 и 2. петрол- етар/MeOtBu 4:1 (ν/ν)). Добија се бледожуто уље 56 (0,67 g, 89%). 2-Метил-6-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ол (56). IR (чист, ν, cm-1): 3365, 3083, 3025, 2968, 2942, 2869, 1626, 1513, 1465, 1377, 1365, 1189, 1148, 1132, 941, 890, 823, 890, 734; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,32 – 7,28 (m, 2H, H-2’, H-6’), 7,15 – 7,11 (m, 2H, H-3’, H-5’), 5,25 (brd, J = 1,5 Hz, 1H, C=CHaHb, cis у односу на Ar), 5,02 (brq, J = 1,3 Hz, 1H, C=CHaHb, trans у односу на Ar), 2,52 – 2,46 (m, 2H, C(=CH2)CH2), 2,34 (s, 3H, MeAr), 1,55– 1,48 (m, 4H, CH2CH2C(Me)2OH), 1,17 (s, 6H, 2Me); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 148,1 (C=CH2), 138,2 (C-1’), 137,0 (C-4’), 129,0 (C-3’, C5’), 125,9 (C-2’, C-6’), 111.6 (C=CH2), 70,9 (C(Me)2OH), 43,4 (CH2C(Me)2OH), 35,7 (C(=CH2)CH2), 29,2 (C(Me)2OH), 23,0 (CH2CH2CH2), 21,1 (MeAr); ESI-MS: 241 (100, [M+Na]+). Израчунато за C15H22O (218,33): C 82,52, H 10,16%, нађено: C 82,46, H 10,20%. 4.3.2.5 Електрохемијска фенилселеноетерификација алкенола 56 [260] Електрохемијска фенилселеноетерификација алкенола 56 је вршена као што је описано за алкенол 54 (одељак 4.3.1.2). У реакцији 0,218 g (1 mmol) алкенола 56 добија се 0,220 g (0,59 mmol, 69%) бледожутог уља 2,2-диметил-6-(4-метилфенил)-6-[(фенилсела- нил)метил]-тетрахидро-2H-пирана (55). 97  2,2-Диметил-6-(4-метилфенил)-6-[(фенилселанил)-метил]-тетра- хидро-2H-пиран (55). IR (чист, ν, cm-1): 3055, 3023, 2970, 2937, 2869, 1579, 1510, 1459, 1380, 1364, 1226, 1073, 1032, 1022, 980, 816, 733, 690; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,43 – 7,33 (m, 4H, Ar), 7,18 – 7,05 (m, 5H, Ar), 3,37 (d, 2J(H,H) = 11,6 Hz, 2J(Se,H) = 8,7 Hz, 1H, SeCH2), 3,06 (dd, 2J(H,H) = 11,6 Hz, 2J(Se,H) = 7,5 Hz, 1H, SeCH2), 2,43 (br dt, J = 13,6, 4,1 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H, MeAr), 2,10 – 1,89 (m, 1H), 1,79 – 1,60 (m, 2H), 1,53 – 1,35 (m, 2H), 1,24 (s, 3H, Me), 0,73 (s, 3H, Me); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 142,4 (Ar), 136,5 (Ar), 132,3 (PhSe), 132,0 (PhSe), 128,6, 128,5, 126,6 (Ar, PhSe), 126,2 (PhSe), 76,1, 73,3 (COC), 46,2, 36,6, 32,0, 30,4, 27,6 (MeCCH2CH2CH2CCH2Se), 21,0 (MeAr), 16.9 (Me). Израчунато за C21H26OSe (373,39): C 67,55, H 7,02%, нађено: C 67,50, H, 7,01%. 4.4 Анодно генерисање катализатора за Феријеово премештање и хетеро-Мајклову реакцију 4.4.1 Општи поступак У електролитичку ћелију (Слика 3.6) стави се одмерена количина реактаната и 10 mL 0,1 M раствора LiClO4 у ацетонитрилу. Електролитичка ћелија се смести у ултразвучно купатило и раствор електролизира, на собној температури, при константној јачини струје (20 mA; 0,4 F·mol-1 да би се обезбедило 10 mol% Zr(IV)-катализатора). Након завршене електролизе, реакциона смеса се остави одређено време у ултразвучном купатилу (у зависности од реакције), затим се пребаци у балон, електроде и ћелија исперу ацетонитрилом и растварач упари под сниженим притиском. Остатку у балону дода се 20 mL воде, добијена смеса пребаци у левак за одвајање и екстрахује етил-ацетатом (3 × 20 mL). Органски слојеви се споје и суше преко ноћи (анхидровани Na2SO4). Растварач се уклони дестилацијом под сниженим притиском и сирови производи анализирају се танкослојном хроматографијом, а пречишћавају и раздвајају хроматографијом на стубу. 4.4.2 Синтеза псеудогликала 68а-м и 69а-м Према Општем поступку (4.4.1; 10 min излагања ултразвуку након електролизе) из глукала (65 или 66, 1 mmol) и одговарајућих нуклеофила (67а-м; 1,05 mmol), и након обраде добијена је сирова реакциона смеса која садржи два једињења (ТLC) блиских Rf вредности. Стубном хроматографијом (SiO2 – n-хексан/етил-ацетат, 9:1) издвојени су псеудогликали 68а-м и 69а-м (добијени резултати дати су у табелама 3.3 и 3.4), а 98  накнадном хроматографијом у свим случајевима изолован је α-аномер, само у пет случајева изолован је и чист β-аномер (β-68ж, β-68з, β-68ј, β-68љ и β-69л). Детаљном анализом 1Н- и 13С-NMR спектара извршена је идентификација осталих β-аномера. Спектрални подаци познатих псеудогликала у потпуности се слажу са литературним саопштењима (68а [327, 328], 68г [327, 329], 68е [327, 329], 68м [328], 69г [330] и 69м [331]), а спектралин подаци за нова једињења дати су у наставку. 2'-Метокси-2'-оксоетил - 4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1- тио-α-D-еритро-хекс-2-енпиранозид (α-68б). IR (чист, ν, cm-1): 2955, 1734, 1436, 1370, 1223, 1131, 1078, 1043, 785; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5,96 (ddd, J = 10,1, 2,9, 1,7 Hz, 1H, H-2), 5,85 (dt, J = 10,1, 1,5 Hz, 1H, H-3), 5,74 (dt, J = 3,2, 1,7 Hz, 1H, H-1), 5,45–5,36 (m, 1H, H-4), 4,35 – 4,11 (m, 3H, H-5, H-6a, H-6b), 3,75 (s, 3H, COOCH3), 3,53 (d, J = 15,3 Hz, 1H, SCHaHbCO), 3,29 (d, J = 15,3 Hz, 1H, SCHaHbCO), 2,11 (s, 3H, CH3COO), 2,10 (s, 3H, CH3COO); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,6 (COO), 170,5 (COO), 170,1 (COO), 128,0 (C-3), 127,9 (C-2), 79,8 (C-1), 67,1 (C-6*), 65,0 (C-4), 62,7 (C-5*), 52,5 (COOCH3), 32,5 (SCH2CO), 20,9 (CH3COO), 20,7 (CH3COO).*-асигнације су променљиве. 2'-Метокси-2'-оксоетил - 4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1- тио-β-D-еритро-хекс-2-енпиранозид (β-68б). IR (чист, ν, cm- 1): 2954, 1733, 1436, 1369, 1222, 1142, 1043, 974, 787; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 6,00 – 5,86 (m, 2H, H-2, H-3), 5,55 – 5,51 (m, 1H, H-1), 5,32 – 5,24 (m, 1H, H-4), 4,23 (br d, J = 4,8 Hz, 2H, H-6a, H-6b), 3,87 (dt, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H, H-5), 3,74 (s, 3H, COOCH3), 3,48 (d, J = 15,3 Hz, 1H, SHaHbCO), 3,30 (d, J = 15,3 Hz, 1H, SHaHbCO), 2,10 (s, 3H, CH3COO), 2,09 (s, 3H, CH3COO); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,7 (COO), 170,6 (COO), 170,1 (COO), 129,3, 128,0 (C-2, C-3), 78,2, 75,0, 64,6, 63,2 (C-1, C- 4, C-5, C-6), 52,4 (COOCH3), 30,5 (SCH2CO), 20,9 (CH3COO), 20,7 (CH3COO). 3'-Метокси-3'-оксопропил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-диде- окси-1-тио-α-D-еритро-хекс-2-енпиранозид (α-68в). IR (чист, ν, cm-1): 2954, 1733, 1436, 1368, 1221, 1075, 1043, 974, 788; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5,93 (ddd, J = 10,1, 3,0, 1,8 Hz, 1H, H-2), 5,79 (dt, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H, H-3), 5,62 – 5,57 (m, 1H, H-1), 5,35 (ddd, J = 8,8, 3,6, 1,8 Hz, 1H, H-4), 4,36 – 4.19 (m, 3H, H-5, H-6a, H-6b), 3,70 (s, 3H, COOCH3), 3,02 – 2,68 (A2B2, m, 4H, 99  SCH2CH2CO), 2,12 (s, 3H, CH3COO), 2,09 (s, 3H, CH3COO); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 172,2 (COO), 170,7 (COO), 170,2 (COO), 128,7, 127,2 (C-2, C-3), 81,0, 66,9, 65,1, 63,0 (C-1, C-4, C-5, C-6), 51,7 (COOCH3), 35,2 (SCH2CH2CO), 27,3 (SCH2CH2CO), 20,9 (CH3COO), 20,7 (CH3COO). 3'-Метокси-3'-оксопропил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-диде- окси-1-тио-β-D-еритро-хекс-2-енпиранозид (β-68в). IR (чист, ν, cm-1): 2954, 1733, 1436, 1368, 1221, 1075, 1043, 974, 788; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5,91 (pseudo s, 2H, H-2, H-3), 5,45 – 5,39 (m, 1H, H-1), 5,35 – 5,26 (m, 1H), 4,31 – 4,15 (m, 2H, H-6a, H-6b), 3,84 (ddd, J = 8,5, 5,0, 3,8 Hz, 1H, H-5), 3,70 (s, 3H, COOCH3), 2,97 – 2,64 (A2B2, m, 4H, SCH2CH2CO), 2,10 (s, 3H, CH3COO), 2,09 (s, 3H, CH3COO); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 172,2 (COO), 170,7 (COO), 170,1 (COO), 130,1, 127,7 (C-2, C-3), 79,3, 74,9, 64,6, 63,2 (C-1, C-4, C-5, C-6), 51,7 (COOCH3), 35,4 (SCH2CH2CO), 24,4 (SCH2CH2CO), 20,9 (CH3COO), 20,7 (CH3COO). о-Толил - 4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-α-D-еритро- хекс-2-енпиранозид (α-68д). ТТ = 51 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 2952, 2927, 1737, 1378, 1238, 1070, 1059, 1038, 786; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 – 7,59 (m, 1H, H-6’), 7,22 – 7,13 (m, 3H, H-3’, 4’, 5’), 6,08 (ddd, J = 10,1, 3,2, 1,9 Hz, 1H, H-2), 5,87 (dt, J = 10,1, 1,8 Hz, 1H, H-3), 5,73 (dt, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H, H- 1), 5,38 (dq, J = 9,4, 2,0 Hz, 1H, H-4), 4,45 (ddd, J = 9,4, 5,8, 2,5 Hz, 1H, H-5), 4,29 (dd, J = 12,1, 5,8 Hz, 1H, C-6HaHb), 4,18 (dd, J = 12,1, 2,5 Hz, 1H, C-6HaHb), 2,44 (s, 3H, -CH3), 2,11 (s, 3H, CH3-CO-O-), 2.04 (s, 3H, CH3-CO-OCH2-); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170,7 (CH3- CO-OCH2-), 170,3 (CH3-CO-O-), 139,3 (C-2’), 134,2 (C-1’), 132,3 (C-6’), 130,3 (C-3’), 128,9 (C-2), 127,7 (C-4’), 127,5 (C-3), 126,7 (C-5’), 83,3 (C-1), 67,6 (C-5), 65,2 (C-4), 63,1 (C-6), 21,0 (CH3-CO-O-), 20,8 (-CH3), 20,7 (CH3-CO-OCH2-). Израчунато за C17H20O5S: C, 60,70; H, 5,99; O, 23,78; S, 9,53%. Нађено: C, 60,65; H, 6,11; S, 9,48%. о-Толил - 4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-β-D-еритро- хекс-2-енпиранозид (β-68д). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 – 7,60 (m, 1H, H-6’), 7,20 – 7,11 (m, 3H, H-3’, 4’, 5’), 5,98 (dt, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H, H-2), 5,83 (dt, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H, H-3), 5,63 (ddd, J = 2,4, 2,0, 1,8 Hz, 1H, H-1), 5,21 (dddd, J = 7,5, 2,4, 2,0, 1,8 Hz, 1H, H-4), 4,29 (dd, J = 12,0, 5,6 Hz, 1H, C- 6HaHb), 4,25 (dd, J = 12,0, 4,1 Hz, 1H, C-6HaHb), 3,90 (ddd, J = 7,5, 5,6, 4,1 Hz, 1H, H-5), 2,42 (s, 3H, -CH3), 2,07 (s, 3H, CH3-CO-OCH2-), 2,06 (s, 3H, CH3-CO-O-); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170,7 (CH3-CO-OCH2-), 170,1 (CH3-CO-O-), 140,0 (C-2’), 132,9 (C-6’), 131,5 100  (C-1’), 130,3 (C-3’), 129,9 (C-2), 127,9 (C-4’), 127,2 (C-3), 126.4 (C-5’), 81,4 (C-1), 74,9 (C- 5), 64,7 (C-4), 63,3 (C-6), 21,0 (-CH3), 20,9 (CH3-CO-O-), 20,7 (CH3-CO-OCH2-). m-Толил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-α-D-еритро- хекс-2-енпиранозид (α-68ђ). IR (чист, ν, cm-1): 3054, 3014, 2954, 1739, 1592, 1475, 1369, 1222, 1078, 1047, 789; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,39 – 7,31 (m, 2H, H-2’, 6’), 7,20 (pseudo t, J = 7,8 Hz, 1H, H-5’), 7,09 (pseudo dsextet, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H, H-4’), 6,06 (ddd, J = 10,1, 3,2, 1,9 Hz, 1H, H-2), 5,85 (dt, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H, H-3), 5,76 (dt, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H, H-1), 5,38 (dq, J = 9,4, 2,0 Hz, 1H, H-4), 4,46 (ddd, J = 9,4, 5,5, 2,7 Hz, 1H, H-5), 4,31 (dd, J = 12,1, 5,5 Hz, 1H, C-6HaHb), 4,21 (dd, J = 12,0, 2,7 Hz, 1H, C-6HaHb), 2,34 (s, 3H, -CH3), 2,11 (s, 3H, CH3-CO-O-), 2,07 (s, 3H, CH3- CO-OCH2-); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,7 (CH3-CO-OCH2-), 170,2 (CH3-CO-O-), 138,7 (C-3’), 134,5 (C-1’), 132,2, 128,7, 128,7, 128,6, 128,4, 127,5 (C-2’, 4’, 5’, 6’и C-2, 3), 83,7 (C- 1), 67,3 (C-5), 65,1 (C-4), 63,0 (C-6), 21,3 (-CH3), 20,9 (CH3-CO-O-), 20,7 (CH3-CO-OCH2-). Израчунато за C17H20O5S: C, 60,70; H, 5,99; O, 23,78; S, 9,53%. Нађено: C, 60,74; H, 5,91; S, 9,58%. m-Толил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-β-D-еритро- хекс-2-енпиранозид (β-68ђ). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,39 – 7,31 (m, 2H, H-2’, 6’), 7,18 (pseudo t, J = 7,2 Hz, 1H, H-5’), 7,09 (pseudo dsextet, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H, H-4’), 5,97 (dt, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H, H-2), 5,82 (dt, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H, H-3), 5,64 (ddd, J = 2,4, 2,0, 1,7 Hz, 1H, H-1), 5,21 (dddd, J = 7,4, 2,4, 2,0, 1,7 Hz, 1H, H-4), 4,32 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1H, C-6HaHb), 4,24 (dd, J = 12,0, 4,5 Hz, 1H, C-6HaHb), 3,92 (ddd, J = 7,4, 5,2, 4,5 Hz, 1H, H-5), 2,34 (s, 3H, -CH3), 2,09 (s, 3H, CH3-CO- OCH2-), 2,07 (s, 3H, CH3-CO-O-). p-terc-Бутилфенил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио- α-D-еритро-хекс-2-енпиранозид (α-68ж). ТТ = 51 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 2961, 2905, 2870, 1740, 1592, 1368, 1223, 1078, 1048, 830, 788; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 – 7,45 (m, AA’MM’, 2H, H-2’), 7,36 – 7,30 (m, AA’MM’, 2H, H-3’), 6,05 (ddd, J = 10,1, 3,2, 1,9 Hz, 1H, H-2), 5,84 (dt, J = 10,1, 1,8 Hz, 1H, H-3), 5,71 (dt, J = 3,2, 1,7 Hz, 1H, H-1), 5,38 (dq, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H, H-4), 4,48 (ddd, J = 9,5, 5,7, 2,6 Hz, 1H, H-5), 4,29 (dd, J = 12,1, 5,7 Hz, 1H, C-6HaHb), 4,22 (dd, J = 12,1, 2,6 Hz, 1H, C-6HaHb), 2,10 (s, 3H, CH3-CO-O-), 2,07 (s, 3H, CH3-CO-OCH2-), 1,31 (s, 9H, 3 × CH3, -C(CH3)3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170,7 (CH3- CO-OCH2-), 170,3 (CH3-CO-O-), 151,1 (C-4’), 132,0 (C-2’), 131,2 (C-1’), 128,8 (C-2), 127,5 101  (C-3), 126,0 (C-3’), 84,0 (C-1), 67,4 (C-5), 65,3 (C-4), 63,2 (C-6), 34,6 (-C(CH3)3), 31,3 (- C(CH3)3), 21,0 (CH3-CO-O-), 20,8 (CH3-CO-OCH2-). Израчунато за C20H26O5S: C, 63,47; H, 6,92; O, 21,14; S, 8,47%. Нађено: C, 63,37; H, 6,97; S, 8,49%. p-terc-Бутилфенил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1- тио-β-D-еритро-хекс-2-енпиранозид (β-68ж). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 – 7,43 (m, AA’MM’, 2H, H-2’), 7,35 – 7,30 (m, AA’MM’, 2H, H-3’), 5,97 (dt, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H, H-2), 5,81 (dt, J = 10,2, 2,5 Hz, 1H, H-3), 5,59 (ddd, J = 2,5, 2,0, 1,8 Hz, 1H, H-1), 5,18 (dddd, J = 7,4, 2,5, 2,0, 1,8 Hz, 1H, H-4), 4,30 (dd, J = 11,9, 5,7 Hz, 1H, C-6HaHb), 4,26 (dd, J = 11,9, 4,1 Hz, 1H, C-6HaHb), 3,90 (ddd, J = 7,4, 5,7, 4,1 Hz, 1H, H-5), 2,08 (s, 3H, CH3-CO-OCH2-), 2,05 (s, 3H, CH3-CO-O-), 1,31 (s, 9H, 3 × CH3, -C(CH3)3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170,7 (CH3-CO-OCH2-), 170,1 (CH3-CO-O-), 151,4 (C-4’), 132,8 (C-2’), 130,0 (C-2), 129,3 (C-1’), 127,1 (C-3), 125,8 (C-3’), 81,8 (C-1), 74,9 (C-5), 64,7 (C-4), 63,4 (C-6), 31,3 (-C(CH3)3), 29,7 (-C(CH3)3), 21,0 (CH3-CO-O-), 20,8 (CH3-CO-OCH2-). o-Флуорфенил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-α-D- еритро-хекс-2-енпиранозид (α-68з). ТТ = 82 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 2977, 2952, 2920, 2851, 1745, 1645, 1475, 1383, 1242, 1224, 1068, 1043, 783, 764; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,61 (td, JH-H = 7,9, 1,8 Hz, 1H, H-5’), 7,31 (dddd, JH-H = 8,9, 7,9, 1,8 Hz, JH-F = 5,1 Hz, 1H, H-4’), 7,17 – 7,03 (m, 2H, H-3’, 6’), 6,09 (ddd, J = 10,1, 3,1, 1,9 Hz, 1H, H-2), 5,90 (dt, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H, H-3), 5,78 (dt, J = 3,1, 1,6 Hz, 1H, H-1), 5,40 (dq, J = 9,5, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,49 (ddd, J = 9,5, 5,3, 2,5 Hz, 1H, H-5), 4,29 (dd, J = 12,2, 5,3 Hz, 1H, C-6HaHb), 4,16 (dd, J = 12,2, 2,5 Hz, 1H, C-6HaHb), 2,12 (s, 3H, CH3-CO-O-), 2,05 (s, 3H, CH3-CO-OCH2-); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,6 (CH3-CO- OCH2-), 170,2 (CH3-CO-O-), 162,0 (d, 1JH-F = 246,1 Hz, C-2’), 135,1 (d, 4JH-F = 0,8 Hz, C-5’), 130,1 (d, 3JH-F = 8,0 Hz, C-6’), 128,2, 128,1 (C-2, 3), 124,6 (d, 3JH-F = 3,9 Hz, C-4’), 121,0 (d, 2JH-F = 18,2 Hz, C-1’), 115,8 (d, 2JH-F = 23,0 Hz, C-3’), 82,9 (d, 4JH-F = 1,7 Hz, C-1), 67,4 (C-5), 65,0 (C-4), 62,8 (C-6), 20,9 (CH3-CO-O-), 20,6 (CH3-CO-OCH2-). Израчунато за C16H17FO5S: C, 56,46; H, 5,03; F, 5,58; O, 23,50; S, 9,42%. Нађено: C, 56,37; H, 4,92; S, 9,37%. o-Флуорфенил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-β-D- еритро-хекс-2-енпиранозид (β-68з). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H, H-5’), 7,32 (dddd, JH-H = 8,1, 7,6, 1,8 Hz, JH-F = 5,1 Hz,1H, H-4’), 7,14 – 7,05 (m, 2H, H-3’, 6’), 6,00 (dt, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H, H-2), 5,82 (dt, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H, H-3), 5,65 (ddd, J = 2,4, 2,0, 1,8 Hz, 1H, H-1), 5,11 102  (dddd, J = 7,4, 2,4, 2,0, 1,8 Hz, 1H, H-4), 4,34 – 4,25 (m, ABX, 2H, C-6HaHb), 3,89 (pseudo dt, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H, H-5), 2,09 (s, 3H, CH3-CO-OCH2-), 2,06 (s, 3H, CH3-CO-O-); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170,7 (CH3-CO-OCH2-), 170,1 (CH3-CO-O-), 162,1 (d, 1JH-F =246,7 Hz, C-2’), 135,9 (d, 4JH-F = 0,5 Hz, C-5’), 130,5 (d, 3JH-F = 8,0 Hz, C-4’), 129,5 (C-2), 128,2 (d, 2JH-F = 10,5 Hz, C-1’), 127,6 (C-3), 124,3 (d, 3JH-F = 3,8 Hz, C-6’), 115,8 (d, 2JH-F = 23,1 Hz, C-3’), 80,8 (d, 4JH-F = 1,7 Hz, C-1), 74,8 (C-5), 64,3 (C-4), 63,2 (C-6), 21,0 (CH3-CO-O-), 20,8 (CH3- CO-OCH2-). m-Флуорфенил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-α-D- еритро-хекс-2-енпиранозид (α-68и). ТТ = 58 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3071, 2995, 2927, 1742, 1597, 1580, 1475, 1371, 1255, 1238, 1219, 1085, 1071, 1034, 881, 786; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,39 – 7,21 (m, 3H, Ar), 7,06 – 6,91 (m, 1H, Ar), 6,05 (ddd, J = 10,1, 3,1, 1,8 Hz, 1H, H-2), 5,89 (dt, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H, H-3), 5,78 (dt, J = 3,1, 1,8 Hz, 1H, H-1), 5,37 (dq, J = 9,4, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,46 (ddd, J = 9,4, 5,8, 3,3 Hz, 1H, H-5), 4,29 (dd, J = 12,0, 5,8 Hz, 1H, C-6HaHb), 4,20 (dd, J = 12,0, 3,3 Hz, 1H, C-6HaHb), 2,12 (s, 3H, CH3-CO-O-), 2,09 (s, 3H, CH3-CO-OCH2-); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,7 (CH3-CO-OCH2-), 170,1 (CH3-CO-O-), 162,5 (d, 1JH-F = 248,6 Hz, C-3’), 136,9 (d, 3JH-F = 8,0 Hz, C-1’), 130,0 (d, 3JH-F = 8,5 Hz, C-5’), 128,1 (C-2), 128,0 (C-3), 126,9 (d, 4JH-F = 3,1 Hz, C-6’), 118,4 (d, 2JH-F = 22,6 Hz, C-2’), 114,5 (d, 2JH-F = 21,2 Hz, C-4’), 83,3 (C-1), 67,4 (C-5), 65,1 (C-4), 63,0 (C-6), 20,9 (CH3-CO-O-), 20,6 (CH3-CO-OCH2-). Израчунато за C16H17FO5S: C, 56,46; H, 5,03; F, 5,58; O, 23,50; S, 9,42%. Нађено: C, 56,45; H, 5,03; S, 9,44%. m-Флуорфенил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-β-D- еритро-хекс-2-енпиранозид (β-68и).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 – 7,30 (m, 1H, H-2’), 7,30 – 7,21 (m, 2H, H-5’, 6’), 7,03 – 6,93 (m, 1H, H-4’), 5,96 (dt, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H, H-2), 5,86 (dt, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H, H-3), 5,67 (ddd, J = 2,4, 2,0, 1,7 Hz, 1H, H-1), 5,22 (dddd, J = 7,6, 2,4, 2,0, 1,7 Hz, 1H, H- 4), 4,34 – 4,28 (m, ABX, 2H, C-6HaHb), 3,95 (pseudo dt, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H, H-5), 2,11 (s, 3H, CH3-CO-OCH2-), 2,08 (s, 3H, CH3-CO-O-); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170,8 (CH3- CO-OCH2-), 170,1 (CH3-CO-O-), 162,5 (d, 1JH-F = 247,9 Hz, C-3’), 135,4 (d, 3JH-F = 8,0 Hz, C- 1’) 129,9 (d, 3JH-F = 8,3 Hz, C-5’), 129,4 (C-2), 127,7 (C-3), 127,5 (d, 4JH-F = 3,1 Hz, C-6’), 118,8 (d, 2JH-F = 22,8 Hz, C-2’), 114,8 (d, 2JH-F = 21,2 Hz, C-4’), 81,2 (C-1), 74,9 (C-5), 64,4 (C- 4), 63,1 (C-6), 21,0 (CH3-CO-O-), 20,7 (CH3-CO-OCH2-). 103  p-Флуорфенил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-α-D- еритро-хекс-2-енпиранозид (α-68ј). IR (чист, ν, cm-1): 3096, 3068, 2955, 1738, 1589, 1490, 1369, 1219, 1077, 1046, 1014, 831; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,62 – 7,47 (m, AA’MM’, 2H, H-2’), 7,12 – 6,91 (m, AA’MM’, 2H, H-3’), 6,05 (ddd, J = 10,1, 3,1, 1,9 Hz, 1H, H-2), 5,87 (dt, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H, H-3), 5,66 (dt, J = 3,1, 1,6 Hz, 1H, H-1), 5,38 (dq, J = 9,5, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,47 (ddd, J = 9,5, 4,4, 3,7 Hz, 1H, H-5), 4,28 (dd, J = 12,2, 4,4 Hz, 1H, C-6HaHb), 4,23 (dd, J = 12,2, 3,7 Hz, 1H, C-6HaHb), 2,12 (s, 3H, CH3-CO-O-), 2,10 (s, 3H, CH3-CO-OCH2-); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,6 (CH3-CO-OCH2-), 170,2 (CH3-CO-O-), 162,7 (d, J = 248,2 Hz, C-4’), 134,5 (d, J = 8,2 Hz, C-2’), 129,7 (d, J = 3,4 Hz, C-1’), 128,3 (C-2), 127,8 (C-3), 116,0 (d, J = 21,9 Hz, C- 3’), 84,1 (C-1), 67,3 (C-5), 65,1 (C-4), 63,2 (C-6), 20,9 (CH3-CO-O-), 20,7 (CH3-CO-OCH2-). Израчунато за C16H17FO5S: C, 56,46; H, 5,03; F, 5,58; O, 23,50; S, 9,42%. Нађено: C, 56,42; H, 5,05; S, 9,44%. p-Флуорфенил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-β-D- еритро-хекс-2-енпиранозид (β-68ј). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,59 – 7,46 (m, AA’MM’, 2H, H-2’), 7,08 – 6,93 (m, AA’MM’, 2H, H-3’), 5,93 (dt, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H, H-2), 5,79 (dt, J = 10,1, 2,2 Hz, 1H, H- 3), 5,55 (ddd, J = 2,2, 2,1, 1,7 Hz, 1H, H-1), 5,13 (dddd, J = 7,6, 2,3, 2,2, 1,7 Hz, 1H, H-4), 4,27 – 4,23 (m, ABX, 2H, C-6HaHb), 3,88 (pseudo dt, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H, H-5), 2,10 (s, 3H, CH3- CO-OCH2-), 2,06 (s, 3H, CH3-CO-O-). o-Хлорфенил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-α-D-еритро- хекс-2-енпиранозид (α-68к). ТТ = 63 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 2953, 2927, 2852, 1735, 1455, 1384, 1252, 1238, 1222, 1069, 1035, 787, 757; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,75 – 7,64 (m, ABMX, 1H, H-3’), 7,46 – 7,35 (m, ABMX, 1H, H-6’), 7,31 – 7,15 (m, ABMX, 2H, H-4’, 5’), 6,10 (ddd, J = 9,9, 3,3, 1,9 Hz, 1H, H-2), 5,91 (dt, J = 9,9, 1,7 Hz, 1H, H-3), 5,87 (dt, J = 3,3, 1,6 Hz, 1H, H-1), 5,41 (dq, J = 9,4, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,45 (ddd, J = 9,4, 5,4, 2,4 Hz, 1H, H-5), 4,31 (dd, J = 12,1, 5,4 Hz, 1H, C-6HaHb), 4,16 (dd, J = 12,1, 2,4 Hz, 1H, C-6HaHb), 2,12 (s, 3H, CH3-CO-O-), 2,03 (s, 3H, CH3-CO-OCH2-); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,6 (CH3-CO-OCH2-), 170,2 (CH3-CO-O-), 135,3 (C-2’), 133,9 (C-1’), 132,5 (C-3’), 129,7 (C-6’), 128,4 (C-2), 128,3 (C-3), 128,1 (C-5’), 127,3 (C-4’), 82,3 (C- 1), 67,7 (C-5), 64,9 (C-4), 62,8 (C-6), 20,9 (CH3-CO-O-), 20,7 (CH3-CO-OCH2-). Израчунато за C16H17ClO5S: C, 53,86; H, 4,80; Cl, 9,94; O, 22,42; S, 8,99%. Нађено: C, 53,91; H, 4,76; S, 9,07%. 104  o-Хлорфенил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-β-D-еритро- хекс-2-енпиранозид (β-68к). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 – 7,69 (m, ABMX, 1H, H-3’), 7,46 – 7,36 (m, ABMX, 1H, H-6’), 7,24 – 7,15 (m, ABMX, 2H, H-4’, 5’), 6,05 (dt, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H, H-2), 5,90 (dt, J = 10,2, 2,5 Hz, 1H, H-3), 5,76 (ddd, J = 2,5, 2,2, 1,8 Hz, 1H, H-1), 5,23 (dddd, J = 7,1, 2,5, 2,2, 1,8 Hz, 1H, H-4), 4,34 – 4,29 (m, ABX, 2H, C-6HaHb), 3,97 (pseudo dt, J = 7,1, 5,2 Hz, 1H, H-5), 2,08 (s, 3H, CH3-CO-OCH2-), 2,07 (s, 3H, CH3-CO-O-); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170,7 (CH3- CO-OCH2-), 170,2 (CH3-CO-O-), 135,2 (C-2’), 132,9 (C-1’), 132,6 (C-3’), 129,7 (C-6’), 129,3 (C-2), 128,5 (C-5’), 127,5 (C-3), 127,1 (C-4’), 80,3 (C-1), 74,7 (C-5), 64,4 (C-4), 63,2 (C-6), 21,0 (CH3-CO-O-), 20,8 (CH3-CO-OCH2-). m-Хлорфенил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-α-D- еритро-хекс-2-енпиранозид (α-68л). ТТ = 69 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 2991, 2954, 2929, 1742, 1729, 1578, 1403, 1384, 1377, 1228, 1207, 1068, 1048, 1015, 784, 773; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,58 (pseudo td, J = 1,7, 0,6 Hz, 1H, H-2’), 7,48 – 7,36 (m, 1H, Ar), 7,30 – 7,21 (m, 2H, Ar), 6,05 (ddd, J = 10,1, 3,1, 1,8 Hz, 1H, H-2), 5,88 (dt, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H, H-3), 5,77 (dt, J = 3,1, 1,9 Hz, 1H, H-1), 5,36 (dq, J = 9,4, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,44 (ddd, J = 9,4, 5,5, 3,4 Hz, 1H, H-5), 4,29 (dd, J = 12,1, 5,5 Hz, 1H, C-6HaHb), 4,23 (dd, J = 12,1, 3,4 Hz, 1H, C-6HaHb), 2,12 (s, 3H, CH3-CO-O-), 2,09 (s, 3H, CH3-CO-OCH2-); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,6 (CH3-CO-OCH2-), 170,1 (CH3-CO-O-), 136,8 (C-3’), 134,5 (C-1’), 131,2, 129,9, 129,5, 128,1, 128,0, 127,7 (C-2’, 4’, 5’, 6’ и C-2, 3), 83,4 (C-1), 67,5 (C-5), 65,0 (C-4), 63,0 (C-6), 20,9 (CH3-CO-O-), 20,7 (CH3-CO- OCH2-). Израчунато за C16H17ClO5S: C, 53,86; H, 4,80; Cl, 9,94; O, 22,42; S, 8,99%. Нађено: C, 53,79; H, 4,84; S, 8,95%. m-Хлорфенил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-β-D- еритро-хекс-2-енпиранозид (β-68л). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,60 – 7,56 (m, 1H, Ar), 7,40 – 7,36 (m, 1H, Ar), 7,25 – 7,18 (m, 2H, Ar), 5,95 (dt, J = 10,2, 1,6 Hz, 1H, H-2), 5,82 (dt, J = 10,2, 2,2 Hz, 1H, H- 3), 5,67 (ddd, J = 2,2, 2,0, 1,6 Hz, 1H, H-1), 5,22 (dddd, J = 7,5, 2,2, 2,0, 1,6 Hz, 1H, H-4), 4,31 – 4,26 (m, ABX, 2H, C-6HaHb), 3,95 (pseudo dt, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H, H-5), 2,12 (s, 3H, CH3- CO-OCH2-), 2,07 (s, 3H, CH3-CO-O-). p-Хлорфенил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-α-D-еритро-хекс-2-енпиранозид (α- 68љ). ТТ = 71 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 2960, 2927, 2903, 1746, 1731, 1478, 1374, 1060, 1043, 1014, 830, 818, 785; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 – 7,46 (m, AA’MM’, 2H, H-2’), 7,31 – 105  7,26 (m, AA’MM’, 2H, H-3’), 6,04 (ddd, J = 10,1, 3,2, 1,9 Hz, 1H, H-2), 5,88 (dt, J = 10,1, 1,8 Hz, 1H, H-3), 5,71 (dt, J = 3,2, 1,7 Hz, 1H, H-1), 5,38 (dq, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H, H-4), 4,44 (ddd, J = 9,5, 5,6, 2,9 Hz, 1H, H-5), 4,27 (dd, J = 12,1, 5,6 Hz, 1H, C-6HaHb), 4,22 (dd, J = 12,1, 2,9 Hz, 1H, C-6HaHb), 2,11 (s, 3H, CH3-CO-O-), 2,08 (s, 3H, CH3-CO-OCH2-); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170,7 (CH3-CO-OCH2-), 170,3 (CH3-CO-O-), 134,0 (C-4’), 133,3 (C-1’), 133,1 (C-2’), 129,1 (C-3’), 128,2 (C-2), 128,0 (C-3), 83,7 (C-1), 67,4 (C-5), 65,1 (C-4), 63,1 (C-6), 21,0 (CH3-CO-O-), 20,8 (CH3-CO-OCH2-). Израчунато за C16H17ClO5S: C, 53,86; H, 4,80; Cl, 9,94; O, 22,42; S, 8,99%. Нађено: C, 53,84; H, 4,78; S, 9,04%. p-Хлорфенил-4,6-ди-О-ацетил-2,3-дидеокси-1-тио-β-D- еритро-хекс-2-енпиранозид (β-68љ). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 – 7,45 (m, AA’MM’, 2H, H-2’), 7,30 – 7,25 (m, AA’MM’, 2H, H-3’), 5,93 (dt, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H, H-2), 5,83 (dt, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H, H- 3), 5,60 (ddd, J = 2,4, 2,0, 1,8 Hz, 1H, H-1), 5,18 (dddd, J = 7,5, 2,4, 2,0, 1,7 Hz, 1H, H-4), 4,31 – 4,28 (m, ABX, 2H, C-6HaHb), 3,91 (ddd, J = 7,5, 5,1, 4,4 Hz, 1H, H-5), 2,10 (s, 3H, CH3- CO-OCH2-), 2,07 (s, 3H, CH3-CO-O-); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170,7 (CH3-CO-OCH2-), 170,1 (CH3-CO-O-), 134,3 (C-4’), 134,1 (C-2’), 131,1 (C-1’), 129,5 (C-2), 128,9 (C-3’), 127,6 (C-3), 81,3(C-1), 74,9 (C-5), 64,4 (C-4), 63,2 (C-6), 21,0 (CH3-CO-O-), 20,8 (CH3-CO-OCH2-). Бутил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-α-L-еритро-хекс- 2-енпиранозид (α-69а). IR (чист, ν, cm-1): 2958, 2931, 2874, 1741, 1372, 1231, 1091, 1060, 1039, 916, 792; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5,91 (ddd, J = 10,1, 3,0, 1,8 Hz, 1H, H-2), 5,73 (dt, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H, H-3), 5,48 (dt, J = 3,0, 1,8 Hz, 1H, H-1), 5,11 (dq, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,15 (dq, J = 9,0, 6,3 Hz, 1H, H-5), 2,81 – 2,55 (m, 2H, SCH2), 2,09 (s, 3H, OCOCH3), 1,71 – 1,52 (m, 2H, CH2), 1,52 – 1,31 (m, 2H, CH2), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,5 (CH3-CO-O-), 129,2, 127,1 (C-2, 3), 80,2 (C-1), 70,8 (C-4), 64,9 (C-5), 32,2 (CH2), 31,8 (CH2), 21,9 (CH2CH3), 21,0 (CH3-CO-O-), 17,9 (CH3), 13,6 (CH2CH3). Израчунато за C12H20O3S: C, 58,98; H, 8,25; O, 19,64; S, 13,12%. Нађено: C, 59,07; H, 8,31; S, 13,07%. 2'-Метокси-2'-оксоетил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридиде-окси-α-L-еритро-хекс-2- енпиранозид (α-69б). IR (чист, ν, cm-1): 2981, 2953, 2936, 1734, 1436, 1372, 1280, 1231, 1090, 1064, 1039, 917, 782; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5,92 (ddd, J = 10,1, 2,9, 1,7 Hz, 1H, H-2), 5,80 (dt, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H, H-3), 5,66 (ddd, J = 2,9, 2,1, 1,6 Hz, 1H, H-1), 5,12 (dq, J = 106  9,0, 1,8 Hz, 1H, H-4), 4,11 (dq, J = 9,0, 6,2 Hz, 1H, H-5), 3,75 (s, 3H, COOCH3), 3,50 (d, J = 15,1 Hz, 1H, SCHaHbCO), 3,29 (d, J = 15,1 Hz, 1H, SCHaHbCO), 2,10 (s, 3H, OCOCH3), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,8 (- CO-O-CH3), 170,3 (CH3-CO-O-), 128,3, 127,9 (C-2, 3), 79,8 (C-1), 70,6 (C-4), 65,2 (C-5), 52,4 (-CO-O-CH3), 32,7 (CH2), 20,9 (CH3-CO-O-), 17,8 (CH3). Израчунато за C11H16O5S: C, 50,75; H, 6,20; O, 30,73; S, 12,32%. Нађено: C, 50,67; H, 6,11; S, 12,38%. 3'-Метокси-3'-оксопропил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-три- дидеокси-α-L-еритро-хекс-2-енпиранозид (α-69в). IR (чист, ν, cm-1): 2979, 2953, 2935, 1734, 1436, 1372, 1231, 1148, 1090, 1061, 1039, 916, 785; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5,89 (ddd, J = 10,1, 2,9, 1,8 Hz, 1H, H-2), 5,75 (dt, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H, H-3), 5,51 (dt, J = 2,9, 2,1 Hz, 1H, H-1), 5,11 (dq, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,12 (dq, J = 9,0, 6,3 Hz, 1H, H-5), 3,71 (s, 3H, COCH3), 3,04 – 2,60 (m, A2B2, 4H, SCH2CH2CO), 2,09 (s, 3H, OCOCH3), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 172,2 (-CO-O-CH3), 170,4 (CH3-CO-O-), 128,7, 127,6 (C-2, 3), 80,6 (C-1), 70,7 (C-4), 65,0 (C-5), 51,7 (-CO-O-CH3), 35,3 (SCH2CH2CO), 27,2 (SCH2CH2CO), 21,0 (O- CO-CH3), 17,8 (CH3). Израчунато за C12H18O5S: C, 52,54; H, 6,61; O, 29,16; S, 11,69%. Нађено: C, 52,48; H, 6,70; S, 11,73%. o-Толил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-α-L-еритро-хекс- 2-енпиранозид (α-69д). ТТ = 46 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3017, 2978, 2932, 2898, 1738, 1469, 1454, 1375, 1241, 1091, 1057, 1042, 781; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,66 – 7,55 (m, 1H, H-6’), 7,22 – 7,12 (m, 3H, H-3’, 4’, 5’), 6,05 (ddd, J = 10,1, 3,1, 1,9 Hz, 1H, H-2), 5,83 (dt, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H, H-3), 5,69 (dt, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H, H-1), 5,15 (dq, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,27 (dq, J = 9,0, 6,2 Hz, 1H, H-5), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,11 (s, 3H, OCOCH3), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,4 (CH3-CO-O-), 139,0 (C-2’), 134,7 (C-1’), 131,7, 130,1, 128,8, 127,9, 127,3, 126,6 (C-3’, 4’, 5’, 6’ и C-2, 3), 83,1 (C-1), 70,7 (C-4), 65,6 (C-5), 21,0 (OCOCH3), 20,7 (CH3), 18,0 (CH3). Израчунато за C15H18O3S: C, 64,72; H, 6,52; O, 17,24; S, 11,52%. Нађено: C, 64,66; H, 6,61; S, 11,47%. o-Толил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-β-L-еритро-хекс- 2-енпиранозид (β-69д). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,67 – 7,55 (m, 1H, H-6’), 7,24 – 7,12 (m, 3H, H-3’, 4’, 5’), 5,95 (dt, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H, H-2), 5,80 (dt, J = 10,2, 2,2 Hz, 1H, H-3), 5,61 (ddd, J = 2,5, 2,2, 1,7 Hz, 1H, H-1), 107  5,04 (dddd, J = 7,4, 2,5, 2,2, 1,7 Hz, 1H, H-4), 3,78 (dq, J = 7,4, 6,3 Hz, 1H, H-5), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,07 (s, 3H, OCOCH3), 1,33 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3). m-Толил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-α-L-еритро- хекс-2-енпиранозид (α-69ђ). IR (чист, ν, cm-1): 3052, 2979, 2932, 1743, 1592, 1475, 1372, 1235, 1092, 1063, 1041, 787; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,36 – 7,29 (m, 2H, H-2’, 6’), 7,20 (pseudo t, J = 7,8 Hz, 1H, H-5’), 7,07 (pseudo dsextet, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H, 4’), 6,02 (ddd, J = 10,1, 3,1, 1,9 Hz, 1H, H-2), 5,82 (dt, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H, H-3), 5,71 (dt, J = 3,1, 1,6 Hz, 1H, H-1), 5,15 (dq, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,27 (dq, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H, H-5), 2,34 (s, 3H, CH3), 2,11 (s, 3H, OCOCH3), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,4 (CH3-CO-O-), 138,7 (C-3’), 135,1 (C- 1’), 132,0, 128,7, 128,6, 128,3, 128,2, 128,0 (C-2’, 4’, 5’, 6’ и C-2, 3), 83,6 (C-1), 70,7 (C-4), 65,4 (C-5), 21,3 (CH3), 21,1 (OCOCH3), 18,0 (CH3). Израчунато за C15H18O3S: C, 64,72; H, 6,52; O, 17,24; S, 11,52%. Нађено: C, 64,74; H, 6,50; S, 11,51%. m-Толил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-β-L-еритро- хекс-2-енпиранозид (β-69ђ). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.36 – 7.29 (m, 2H, H-2’, 6’), 7.20 (pseudo t, J = 7.8 Hz, 1H, H- 5’), 7.07 (pseudo dsextet, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H, H-4’), 5.93 (dt, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H, H-2), 5.77 (dt, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H, H-3), 5.60 (ddd, J = 2.4, 2.0, 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.02 (dddd, J = 7.9, 2.4, 2.0, 1.7 Hz, 1H, H-4), 3.78 (dq, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H, H-5), 2.34 (s, 3H, CH3), 2.06 (s, 3H, OCOCH3), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CH3). p-Толил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-α-L-еритро- хекс-2-енпиранозид (α-69e). ТТ = 77 °C.  IR (KBr, ν, cm-1): 2982, 2970, 2929, 2874, 1728, 1494, 1396, 1373, 1237, 1096, 1071, 1042, 805, 779; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,45 – 7,37 (m, AA’MM’, 2H, H-2’), 7,12 (m, AA’MM’, 2H, H-3’), 6,02 (ddd, J = 10,1, 3,1, 1,9 Hz, 1H, H-2), 5,81 (dt, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H, H-3), 5,64 (dt, J = 3,1, 1,7 Hz, 1H, H-1), 5,14 (dq, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,28 (dq, J = 9,1, 6,3 Hz, 1H, H-5), 2,33 (s, 3H, CH3), 2,11 (s, 3H, OCOCH3), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,4 (CH3-CO-O-), 137,5 (C-4’), 132,0 (C-2’), 131,6 (C-1’), 129,7 (C-3’), 128,6, 127,9 (C-2, 3), 84,0 (C-1), 70,7 (C-4), 65,3 (C-5), 21,1 (2C, CH3, OCOCH3), 18,0 (CH3). Израчунато за C15H18O3S: C, 64,72; H, 6,52; O, 17,24; S, 11,52%. Нађено: C, 64,81; H, 6,50; S, 11,57%. 108  p-Толил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-β-L-еритро- хекс-2-енпиранозид (β-69e). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,45 – 7,37 (m, AA’MM’, 2H, H-2’), 7,16 – 7,08 (m, AA’MM’, 2H, H-3’), 5,90 (dt, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H, H-2), 5,74 (dt, J = 10,2, 2,2 Hz, 1H, H-3), 5,53 (ddd, J = 2,5, 2,2, 1,7 Hz, 1H, H-1), 4,99 (dddd, J = 7,7, 2,5, 2,2, 1,7 Hz, 1H, H-4), 3,73 (dq, J = 7,7, 6,3 Hz, 1H, H-5), 2,33 (s, 3H, CH3), 2,05 (s, 3H, OCOCH3), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3). p-terc-Бутилфенил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридиде-окси- α-L-еритро-хекс-2-енпиранозид (α-69ж). IR (neat, ν, cm-1): 2963, 2904, 2870, 1741, 1489, 1372, 1231, 1090, 1061, 1039, 916, 783; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,49 – 7,42 (m, AA’MM’, 2H, H-2’), 7,37 – 7,29 (m, AA’MM’, 2H, H-3’), 6,02 (ddd, J = 10,1, 3,1, 1,9 Hz, 1H, H-2), 5,81 (dt, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H, H-3), 5,67 (dt, J = 3,1, 1,6 Hz, 1H, H-1), 5,15 (dq, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,29 (dq, J = 9,1, 6,3 Hz, 1H, H-5), 2.11 (s, 3H, OCOCH3), 1.31 (s, 9H, 3 × CH3, C(CH3)3), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,4 (CH3-CO-O-), 150,6 (C-4’), 131,8 (C-1’), 131,5 (C-2’), 128,7, 127,9 (C-2, 3), 126,0 (C-3’), 83,9 (C-1), 70,7 (C-4), 65,4 (C-5), 34,5 (C(CH3)3), 31,2 (C(CH3)3), 21,1 (OCOCH3), 18,0 (CH3). Израчунато за C18H24O3S: C, 67,47; H, 7,55; O, 14,98; S, 10,01%. Нађено: C, 67,41; H, 7,48; S, 9,93%. p-terc-Бутилфенил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридиде-окси- β-L-еритро-хекс-2-енпиранозид (β-69ж). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,49 – 7,42 (m, AA’MM’, 2H, H-2’), 7,39 – 7,29 m, AA’MM’, 2H, H-3’), 5,93 (dt, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H, H-2), 5,77 (dt, J = 10,2, 2,3 Hz, 1H, H-3), 5,56 (ddd, J = 2,5, 2,3, 1,7 Hz, 1H, H-1), 5,02 (dddd, J = 7,6, 2,5, 2,3, 1,7 Hz, 1H, H-4), 3,75 (dq, J = 7,6, 6,4 Hz, 1H, H-5), 2,06 (s, 3H, OCOCH3), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,28 (s, 9H, 3 × CH3, C(CH3)3). о-Флуорфенил-4-О -ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-α-L-ери- тро-хекс-2-енпиранозид (α-69з). ТТ = 74 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 2978, 2933, 2893, 1734, 1571, 1474, 1383, 1238, 1093, 1042, 919, 779. 751; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,59 (td, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H, H-5’), 7,36 – 7,23 (m, 1H, H-4’), 7,16 – 7,03 (m, 2H, H-3’, H-6’), 6,05 (ddd, J = 10,1, 3,0, 1,9 Hz, 1H, H-2), 5,86 (dt, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H, H-3), 5,72 (dt, J = 3,0, 1,6 Hz, 1H, H-1), 5,15 (dq, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,31 (dq, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H, H-5), 2,12 (s, 3H, OCOCH3), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,4 (CH3-CO-O-), 161,9 (d, 1JH-F = 245,9 Hz, C-2’), 134,7 (d, 4JH-F = 1,1 Hz, C-5’), 129,8 (d, 3JH-F = 8,0 Hz, C-6’), 128,, 128,2 (C-2, 3), 124,6 (d, 3JH-F = 3,8 Hz, C- 109  4’), 121,7 (d, 2JH-F = 18,1 Hz, C-1’), 115,7 (d, 2JH-F = 23,0 Hz, C-3’), 82,9 (d, 4JH-F = 1,6 Hz, C- 1), 70,6 (C-4), 65,6 (C-5), 21,0 (OCOCH3), 17,8 (CH3). Израчунато за C14H15FO3S: C, 59,56; H, 5,36; F, 6,73; O, 17,00; S, 11,36%. Нађено: C, 59,48; H, 5,43; S, 11,41%. о-Флуорфенил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-β-L-ери- тро-хекс-2-енпиранозид (β-69з). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,67 – 7,57 (m, 1H, H-5’), 7,36 – 7,27 (m, 1H, H-4’), 7,16 – 7,02 (m, 2H, H-3’, 6’), 5,97 (dt, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H, H-2), 5,78 (dt, J = 10,2, 2,3 Hz, 1H, H-3), 5,62 (ddd, J = 2,3, 2,0, 1,7 Hz, 1H, H-1), 4,92 (dddd, J = 7,4, 2,3, 2,0, 1,7 Hz, 1H, H-4), 3,76 (dq, J = 7,4, 6,4 Hz, 1H, H-5), 2,06 (s, 3H, OCOCH3), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3). m-Флуорфенил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-α-L- еритро-хекс-2-енпиранозид (α-69и). IR (чист, ν, cm-1): 3069, 2980, 2935, 2891, 1740, 1599, 1578, 1474, 1372, 1230, 1091, 1059, 1039, 879, 781; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,34 – 7,19 (m, 3H, Ar), 7,03 – 6,88 (m, 1H, Ar), 6,01 (ddd, J = 10,0, 2,9, 1,7 Hz, 1H, H-2), 5,85 (dt, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H, H-3), 5,75 (dt, J = 3,1, 2,1 Hz, 1H, H-1), 5,16 (dq, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,23 (dq, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H, H- 5), 2,11 (s, 3H, OCOCH3), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,4 (CH3-CO-O-), 162,7 (d, 1JH-F = 248,4 Hz, C-3’), 137,9 (d, 3JH-F = 7,9 Hz, C-1’), 130,1 (d, 3JH-F = 8,5 Hz, C-5’), 128,6, 128,1 (C-2, 3), 126,3 (d, 4JH-F = 3,0 Hz, C-6’), 117,6 (d, 2JH-F = 22,8 Hz, C- 2’), 114,1 (d, 2JH-F = 21,2 Hz, C-4’), 83,3 (C-1), 70,6 (C-4), 65,7 (C-5), 21,0 (OCOCH3), 18,0 (CH3). Израчунато за C14H15FO3S: C, 59,56; H, 5,36; F, 6,73; O, 17,00; S, 11,36%. Нађено: C, 59,64; H, 5,32; S, 11,43%. m-Флуорфенил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-β-L- еритро-хекс-2-енпиранозид (β-69и). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 – 7,24 (m, 3H, Ar), 7,01 – 6,94 (m, 1H, H-4’), 5,92 (dt, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H, H-2), 5,83 (dt, J = 10,2, 2,3 Hz, 1H, H-3), 5,65 (ddd, J = 2,5, 2,3, 1,7 Hz, 1H, H-1), 5,04 (dddd, J = 7,4, 2,5, 2,3, 1,7 Hz, 1H, H-4), 3,80 (dq, J = 7,4, 6,4 Hz, 1H, H-5), 2,08 (s, 3H, OCOCH3), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170,4 (CH3-CO-O-), 162,5 (d, 1JH-F = 248,4 Hz, C-3’), 135,7 (d, 3JH-F = 8,0 Hz, C-1’), 130,0 (d, 3JH-F = 8,4 Hz, C-5’), 129,4 (C-2), 128,3 (C-3), 127,4 (d, 4JH-F = 3,0 Hz, C-6’), 118,6 (d, 2JH-F = 22,7 Hz, C-2’), 114,6 (d, 2JH-F = 21,2 Hz, C-4’), 81,3 (C-1), 73,5 (C-5), 69,6 (C-4), 21,1 (OCOCH3), 18,5 (CH3). 110  p-Флуорфенил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-α-L- еритро-хекс-2-енпиранозид (α-69ј). IR (чист, ν, cm-1): 3052, 2979, 2934, 2893, 1739, 1589, 1489, 1371, 1228, 1087, 1062, 1039, 830, 780; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,57 – 7,43 (m, AA’MM’, 2H, H-2’), 7,10 – 6,94 (m, AA’MM’, 2H, H-3’), 6,01 (ddd, J = 10,1, 3,0, 1,9 Hz, 1H, H-2), 5,83 (dt, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H, H-3), 5,61 (dt, J = 3,0, 2,1 Hz, 1H, H-1), 5,15 (dq, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,27 (dq, J = 9,1, 6,3 Hz, 1H, H-5), 2,12 (s, 3H, OCOCH3), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,4 (CH3-CO-O-), 162,6 (d, 1JH-F = 247,7 Hz, C-4’), 134,2 (d, 3JH-F = 8,2 Hz, C-2’), 130,3 (d, 4JH-F = 3,4 Hz, C-1’), 128,3, 128,2 (C-2, 3), 116,0 (d, 2JH-F = 21,9 Hz, C-3’), 84,2 (C-1), 70,6 (C-4), 65,4 (C-5), 21,1 (OCOCH3), 18,0 (CH3). Израчунато за C14H15FO3S: C, 59,56; H, 5,36; F, 6,73; O, 17,00; S, 11,36%. Нађено: C, 59,50; H, 5,33; S, 11,34%. p-Флуорфенил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-β-L- еритро-хекс-2-енпиранозид (β-69ј). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,56 – 7,44 (m, 2H), 7,08 – 6,94 (m, 2H), 5,88 (dt, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H, H-2), 5,75 (dt, J = 10,2, 2,2 Hz, 1H, H-3), 5,51 (ddd, J = 2,3, 2,2, 1,7 Hz, 1H, H-1), 4,95 (dddd, J = 7,8, 2,3, 2,2, 1,7 Hz, 1H, H-4), 3,73 (dq, J = 7,8, 6,3 Hz, 1H, H-5), 2,06 (s, 3H, OCOCH3), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3). о-Хлорфенил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-α-L-еритро- хекс-2-енпиранозид (α-69к). ТТ = 64 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 2978, 2962, 2931, 2851, 1738, 1454, 1375, 1237, 1090, 1035, 916, 786, 745; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,71 – 7,65 (m, ABMX, 1H, H-3’), 7,43 – 7,37 (m, ABMX, 1H, H-6’), 7,30 – 7,14 (m, ABMX, 2H, H-4’, 5’), 6,06 (ddd, J = 10,0, 3,1, 1,8 Hz, 1H, H-2), 5,88 (dt, J = 10,0, 1,7 Hz, 1H, H-3), 5,82 (dt, J = 3,1, 1,8 Hz, 1H, H-1), 5,16 (dq, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,27 (dq, J = 9,0, 6,2 Hz, 1H, H-5), 2,12 (s, 3H, OCOCH3), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,4 (CH3-CO-O-), 135,1 (C-2’), 134,7 (C-1’), 132,1 (C- 6’), 132,0, 129,7, 128,8, 128,1, 127,3 (C-3’, 4’, 5’, 6’ и C-2, 3), 82,4 (C-1), 70,6 (C-4), 65,9 (C- 5), 21,0 (OCOCH3), 18,0 (CH3). Израчунато за C14H15ClO3S: C, 56,28; H, 5,06; Cl, 11,87; O, 16,06; S, 10,73%. Нађено: C, 56,19; H, 4,96; S, 10,63%. m-Хлорфенил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-α-L- еритро-хекс-2-енпиранозид (α-69л). IR (чист, ν, cm-1): 3057, 2980, 2934, 2891, 1740, 1576, 1462, 1372, 1230, 1090, 1062, 1038, 772; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,53 – 7.,50 (m, 1H, H-2’), 7,44 – 7,34 (m, 1H, Ar), 7,28 – 7,21 (m, 2H, Ar), 6,01 (ddd, J = 10,1, 3,0, 1,8 Hz, 1H, H-2), 5,85 (dt, J = 10,1, 1,6 Hz, 111  1H, H-3), 5,74 (dt, J = 3,0, 1,7 Hz, 1H, H-1), 5,16 (dq, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H, H-4), 4,23 (dq, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H, H-5), 2,12 (s, 3H, OCOCH3), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170,4 (CH3-CO-O-), 137,5 (C-3’), 134,6 (C-1’), 130,7, 129,9, 129,0, 128,6, 128,1, 127,4 (C-2’, 4’, 5’, 6’ и C-2, 3), 83,4 (C-1), 70,6 (C-4), 65,7 (C-5), 21,0 (OCOCH3), 18,0 (CH3). Израчунато за C14H15ClO3S: C, 56,28; H, 5,06; Cl, 11,87; O, 16,06; S, 10,73%. Нађено: C, 56,27; H, 5,13; S, 10,79%. m-Хлорфенил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-β-L- еритро-хекс-2-енпиранозид (β-69л). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 – 7,51 (m, 1H, H-2’), 7,43 – 7,37 (m, 1H, Ar), 7,28 – 7,20 (m, 2H, Ar), 5,92 (dt, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H, H-2), 5,83 (dt, J = 10,2, 2,3 Hz, 1H, H- 3), 5,63 (ddd, J = 2,4, 2,3, 1,7 Hz, 1H, H-1), 5,02 (dddd, J = 7,4, 2,4, 2,3, 1,7 Hz, 1H, H-4), 3,80 (dq, J = 7,4, 6,4 Hz, 1H, H-5), 2,08 (s, 3H, OCOCH3), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170,3 (CH3-CO-O-), 135,1 (C-3’), 133,5 (C-1’), 131,6 (C-2’), 130,0 (C- Ar), 129,8 (C-Ar), 129,4 (C-2), 128,2 (C-3), 127,8 (C-Ar), 81,3 (C-1), 73,5 (C-5), 69,5 (C-4), 21,1 (OCOCH3), 18,5 (CH3). p-Хлорфенил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-α-L- еритро-хекс-2-енпиранозид (α-69љ). ТТ = 78 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 2982, 2969, 2931, 2874, 1732, 1479, 1371, 1230, 1092, 1072, 1043, 815, 782; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 – 7,42 (m, AA’MM’, 2H, H-2’), 7,30 – 7,26 (m, AA’MM’, 2H, H-3’), 6,00 (ddd, J = 10,1, 3,1, 1,9 Hz, 1H, H-2), 5,84 (dt, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H, H-3), 5,67 (dt, J = 3,1, 1,7 Hz, 1H, H-1), 5,15 (dq, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H, H-4), 4,24 (dq, J = 9,1, 6,3 Hz, 1H, H-5), 2,11 (s, 3H, OCOCH3), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170,5 (CH3-CO-O-), 133,9 (C-4’), 133,6 (C-1’), 132,7 (C-2’), 129,1 (C-3’), 128,4 (C-3), 128,2 (C-2), 83,7 (C-1), 70,6 (C-4), 65,6 (C-5), 21,1 (OCOCH3), 18,0 (CH3). Израчунато за C14H15ClO3S: C, 56,28; H, 5,06; Cl, 11,87; O, 16,06; S, 10,73%. Нађено: C, 56,21; H, 5,11; S, 10,68%. p-Хлорфенил-4-О-ацетил-1-тио-2,4,6-тридидеокси-β-L- еритро-хекс-2-енпиранозид (β-69љ). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 – 7,40 (m, AA’MM’, 2H, H-2’), 7,32 – 7,23 (m, AA’MM’, 2H, H-3’), 5,89 (dt, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H, H-2), 5,79 (dt, J = 10,2, 2,3 Hz, 1H, H- 3), 5,56 (ddd, J = 2,5, 2,3, 1,7 Hz, 1H, H-1), 4,99 (dddd, J = 7,6, 2,5, 2,3, 1,7 Hz, 1H, H-4), 3,75 (dq, J = 7,6, 6,3 Hz, 1H, H-5), 2,06 (s, 3H, OCOCH3), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3). 112  4.4.3 Синтеза β-тиакетона 74а-г, е, н Према Општем поступку (4.4.1; 30 min излагања ултразвуку након електролизе) из метил-винил-кетон (73, 1 mmol) и одговарајућих Ѕ-нуклеофила (67а-г, е, н; 2 mmol), добијена је сирова смеса која је пречишћавана хроматографијом на стубу (SiO2 – n- хексан/етил-ацетат, 9:1). Добијени резултати су дати у Табели 3.5. Нека од добијених једињења су позната и њихови спектрални подаци се у потпуности слажу са литературним саопштењима (74а [332, 333], 74г [332] и 74е [334]), а овде су дати подаци само за нова једињења. Метил-2-(3-оксобутилтио)ацетат (74б). IR (KBr, ν, cm-1): 2954, 1732, 1713, 1435, 1412, 1362, 1278, 1157, 1131, 1007, 707; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3,74 (s, 3H, COOCH3), 3,26 (s, 2H, COCH2S), 2,92 – 2,73 (A2B2, m, 4H, SCH2CH2CO), 2,18 (s, 3H, CH3COCH2); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 206,2 (CH3COCH2), 170,6 (COOCH3), 52,2 (COOCH3), 43,0, 33,6 (SCH2CH2CO, SCH2COOCH3), 29,8 (CH3COCH2), 26,3 (SCH2CH2CO). Метил-3-(3-оксобутилтио)пропаноат (74в). IR (KBr, ν, cm-1): 2953, 1733, 1713, 1436, 1360, 1247, 1158, 1017, 979, 823; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3,70 (s, 3H, COOCH3), 2,85 – 2,56 (m, 8H, COCH2CH2SCH2CH2COOCH3), 2,18 (s, 3H, CH3COCH2); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 206,6 (CH3COCH2), 172,2 (COOCH3), 51,8 (COOCH3), 43,5 (COCH2CH2S), 34,5 (SCH2CH2COOCH3), 30,0 (CH3COCH2), 27,2 (COCH2CH2S), 25,7 (SCH2CH2COOCH3). Етил-3-(3-оксобутилтио)пропаноат (74н). IR (KBr, ν, cm-1): 2982, 2931, 1729, 1714, 1416, 1368, 1346, 1244, 1179, 1157, 1033, 1016, 864; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H, COOCH2CH3), 2,85 – 2,53 (m, 8H, COCH2CH2SCH2CH2COOCH2CH3), 2,18 (s, 3H, CH3COCH2), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H, COOCH2CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 206,4 (CH3COCH2), 171,6 (COOCH2CH3), 60,5 (COOCH2CH3), 43,4 (COCH2CH2S), 34,6 (SCH2CH2COOCH2CH3), 29,9 (CH3COCH2), 27,1 (COCH2CH2S), 25,6 (SCH2CH2COOCH3), 14,0 (COOCH2CH3). 113  4.4.4 Синтеза β-тиакетона 78г-ж, к-љ, 79 г-ж, к-љ, 80г-ж, к-љ По Општем поступку (4.4.1; 30 min излагања ултразвуку након електролизе) из енона 75-7714 (1 mmol) и 2 mmol одговарајућих тиофенола (67г-ж, к-љ) добијена је сирова смеса која је пречишћавана хроматографијом на стубу (SiO2 – n-хексан/етил- ацетат, 9:1). Добијени резултати дати су у табелама 3.6, 3.7 и 3.8). Нека од добијених једињења су позната и њихови спектрални подаци се у потпуности слажу са литературним саопштењима (78г [335], 78ђ [336], 78е [336], 78л [336], 78љ [336], 79г [337], 79љ [337] и 80г [337]), а овде су дати подаци само за нова једињења. 3-(o-Толилтио)-1-фероценилпропан-1-он (78д). ТТ = 62 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3098, 2923, 1666; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,35 – 7,29 (m, 1H, Ar), 7,24 – 7,03 (m, 3H, Ar), 4,73 (pseudo t, J = 2,0 Hz, 2H, 2 × CH, Cp), 4,47 (pseudo t, J = 2,0 Hz, 2H, 2 × CH, Cp), 4,14 (s, 5H, 5 × CH, Cp), 3,17 (A2B2, 4H, 2 × CH2), 2,37 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 201,7, 137,4, 135,2, 130,1, 127,4, 126,4, 125,6, 78,4, 72,2, 69,7, 69,1, 38,7, 26,7, 20,2. 3-[(4-terc-Бутилфенил)тио]-1-фероценилпропан-1- он (78ж). IR (чист, ν, cm-1): 3095, 2961, 2903, 2867, 1664; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,33 (s, 4H, Ar), 4,71 (pseudo t, J = 1,9 Hz, 2H, 2 × CH, Cp), 4,45 (pseudo t, J = 2,0 Hz, 2H, 2 × CH, Cp), 4,11 (s, 5H, 5 × CH, Cp), 3,26 (brt, J = 7,3 Hz, 2H, CH2), 3,01 (brt, J=7,1 Hz, 2H, CH2), 1,28 (s, 9H, 3 × CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 201,7, 149,3, 132,1, 129,4, 125,8, 78,4, 72,1, 69,6, 69,0, 39,0, 34,2, 31,1, 28,1. 3-[(2-Хлорфенил)тио]-1-фероценилпропан-1-он (78к). ТТ = 96 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3101, 2926, 1663; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,41 – 7,03 (m, 4H, Ar), 4,74 (pseudo t, J = 2,2 Hz, 2H, 2 × CH, Cp), 4,15 (pseudo t, J = 2,0 Hz, 2H, 2 × CH, Cp), 4,15 (s, 5H, 5 × CH, Cp), 3,20 (A2B2, 4H, 2 × CH2); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 201,3, 135,5, 133,1, 129,6, 127,8, 127,0, 126,3, 78,2, 72,3, 69,7, 69,0, 38,2, 26,2.                                                              14 Фероценски енони 75‐77 синтетисани су према поступцима који су описани у литератури [323, 324].  114  3-(o-Толилтио)-3-фенил-1-фероценилпропан-1-он (79д). ТТ = 91 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3112, 2923, 2852, 1659; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,53 – 7,04 (m, 9H, Ar), 4,95 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H, CH), 4,74 – 4,68 (m, 2H, 2 × CH, Cp), 4,46 – 4,43 (m, 2H, 2 × CH, Cp), 3,96 (s, 5H, 5 × CH, Cp), 3,42 (dd, J = 17,3, 8,8 Hz, 1H, CHaHb), 3,25 (dd, J = 17,3, 5,2 Hz, 1H, CHaHb), 2,37 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 200,5, 141,6, 139,8, 133,9, 132,3, 130,2, 128,4, 127,9, 127,4, 127,2, 126,3, 78,6, 72,3, 72,2, 69,7, 69,2, 69,0, 46,9, 46,1, 20,6. 3-(m-Толилтио)-3-фенил-1-фероценилпропан-1-он (79ђ). ТТ = 72 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3114, 2922, 2852, 1658; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,45 – 6,97 (m, 9H, Ar), 4,99 (dd, J = 9,0, 5,0 Hz, 1H, CH), 4,69 (brd, J = 6,4 Hz, 2H, 2 × CH, Cp), 4,44 (pseudo t, J = 1,8 Hz, 2H, 2 × CH, Cp), 3,94 (s, 5H, 5 × CH, Cp), 3,40 (dd, J = 17,3, 9,0 Hz, 1H, CHaHb), 3,22 (dd, J = 17,3, 5,0 Hz, 1H, CHaHb), 2,26 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 200,6, 141,6, 138,5, 134,4, 132,7, 129,0, 128,6, 128,4, 128,1, 128,0, 127,4, 78,7, 72,3, 72,2, 69,6, 69,2, 69,0, 47,5, 46,2, 21,2. 3-(p-Толилтио)-3-фенил-1-фероценилпропан-1-он (79e). ТТ = 80 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3110, 2921, 1660; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,44 – 7,39 (m, 2H, Ar), 7,33 – 7,13 (m, 5H, Ar), 7,06 – 7,02 (m, 2H, Ar), 4,92 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H, CH), 4,73 – 4,65 (m, 2H, 2 × CH, Cp), 4,44 (pseudo t, J = 1,8 Hz, 2H, 2 × CH, Cp), 3,94 (s, 5H, 5 × CH, Cp), 3,39 (dd, J = 17,2, 9,0 Hz, 1H, CHaHb), 3,20 (dd, J = 17,2, 5,1 Hz, 1H, CHaHb), 2,27 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 200,6, 141,7, 137,5, 132,8, 130,9, 129,6, 128,4, 128,0, 127,4, 78,7, 72,3, 72,2, 69,6, 69,2, 69,0, 48,1, 46,1, 21,0. 3-[(4-terc-Бутилфенил)тио]-3-фенил-1-фероценил- пропан-1-он (79ж). ТТ = 173 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3111, 2955, 1657; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,47 – 7,41 (m, 2H, Ar), 7,37 – 7,19 (m, 7H, Ar), 4,95 (dd, J = 9,2, 4,9 Hz, 1H, CH), 4,73– 4,64 (m, 2H, 2 × CH, Cp), 4,44 (pseudo t, J = 1,9 Hz, 2H, 2 × CH, Cp), 3,92 (s, 5H, 5 × CH, Cp), 3,40 (dd, J = 17,3, 9,2 Hz, 1H, CHaHb), 3,22 (dd, J = 17,3, 4,9 Hz, 1H, CHaHb), 1,26 (s, 9H, 3 × CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 200,7, 150,6, 141,6, 132,2, 131,2, 128,5, 128,0, 127,4, 125,9, 78,7, 72,3, 72,2, 69,7, 69,2, 69,1, 47,9, 46,3, 34,5, 31,2. 115  3-[(2-Хлорфенил)тио]-3-фенил-1-фероценилпропан-1-он (79к). ТТ = 133 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3119, 2923, 1659; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,57 – 7,45 (m, 2H, Ar), 7,40 – 7,03 (m, 7H, Ar), 5,15 (dd, J = 9,3, 4,6 Hz, 1H, CH), 4,73 – 4,68 (m, 2H, 2 × CH, Cp), 4,46 (pseudo t, J = 1,8 Hz, 2H, 2 × CH, Cp), 3,94 (s, 5H, 5 × CH, Cp), 3,47 (dd, J = 17,3, 9,3 Hz, 1H, CHaHb), 3,24 (dd, J = 17,3, 4,6 Hz, 1H, CHaHb); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 200,2, 140,8, 135,2, 134,3, 131,6, 129,7, 128,6, 128,0, 127,7, 127,6, 127,1, 78,5, 72,4, 72,3, 69,7, 69,2, 69,0, 46,2, 46,0. 3-[(3-Хлорфенил)тио]-3-фенил-1-фероценилпропан- 1-он (79л). ТТ = 108 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3115, 2923, 1656; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,46 – 7,43 (m, 2H, Ar), 7,34 – 7,14 (m, 7H, Ar), 5,03 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H, CH), 4,74 – 4,71 (m, 2H, 2 × CH, Cp), 4,48 (pseudo t, J = 1,8 Hz, 2H, 2 × CH, Cp), 3,98 (s, 5H, 5 × CH, Cp), 3,41 (dd, J = 17,2, 8,6 Hz, 1H, CHaHb), 3,26 (dd, J = 17,2, 5,4 Hz, 1H, CHaHb); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 200,2, 141,1, 136,8, 134,4, 131,4, 129,8, 129,6, 128,6, 128,0, 127,6, 127,2, 78,5, 72,4, 72,3, 69,7, 69,2, 69,0, 47,5, 46,1. 3-(o-Толилтио)-1-фенил-3-фероценилпропан-1-он (80д). ТТ = 83 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3087, 3058, 2919, 2898, 1682; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8,02 – 7,79 (m, 2H, Ar), 7,61 – 7,32 (m, 4H, Ar), 7,22 – 6,99 (m, 3H, Ar), 4,77 (dd, J = 6,9, 5,8 Hz, 1H, CH), 4,20 – 3,98 (m, 8H, 8 × CH, Cp), 3,96 – 3,88 (m, 1H, 1 × CH, Cp), 3,61 (dd, J = 17,1, 5,8 Hz, 1H, CHaHb), 3,51 (dd, J = 17,1, 6,9 Hz, 1H, CHaHb), 2,29 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 197,4, 141,0, 136,9, 134,1, 133,7, 133,1, 130,2, 128,5, 128,0, 127,7, 126,2, 90,0, 68,7, 67,8, 67,7, 67,6, 66,6, 44,6, 43,4, 20,8. 3-(m-Толилтио)-1-фенил-3-фероценилпропан-1-он (80ђ). ТТ = 93 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3086, 3056, 2920, 2895, 1682; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,96 – 7,88 (m, 2H, Ar), 7,62 – 7,38 (m, 3H, Ar), 7,22 – 6,97 (m, 4H, Ar), 4,82 (pseudo t, J = 6,5 Hz, 1H, CH), 4,18 – 4,06 (m, 9H, 9 × CH, Cp), 3,54 (pseudo d, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 2,24 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 197,6, 138,4, 136,9, 134,1, 133,8, 133,1, 130,3, 128,6, 128,5, 128,3, 128,1, 90,0, 68,7, 67,8, 67,7, 67,6, 66,9, 44,5. 43,8, 21,1. 116  3-(p-Толилтио)-1-фенил-3-фероценилпропан-1-он (80е). ТТ = 139 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3089, 2917, 2855, 1673; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,97 – 7,88 (m, 2H, Ar), 7,60 – 7,38 (m, 3H, Ar), 7,27 – 7,16 (m, 2H, Ar), 7,04 – 7,00 (m, 2H, Ar), 4,76 (pseudo t, J = 6,5 Hz, 1H, CH), 4,17 – 4,02 (m, 9H, 9 × CH, Cp), 3,53 (pseudo d, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 2,28 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 197,6, 137,6, 136,9, 134,0, 133,1, 130,3, 129,4, 128,5, 128,1, 90,0, 68,7, 67,8, 67,7, 67,5, 66,8, 44,3, 44,2, 21,1. 3-[(4-terc-Бутилфенил)тио]-1-фенил-3-фероценилпропан- 1-он (80ж). ТТ = 118 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3081, 2965, 2884, 1683; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,94 – 7,85 (m, 2H, Ar), 7,56 – 7,15 (m, 7H, Ar), 4,81 (pseudo t, J = 6,5 Hz, 1H, CH), 4,17 – 4,03 (m, 9H, 9 × CH, Cp), 3,55 (pseudo d, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 1,26 (s, 3H, 3 × CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 197,5, 150,6, 136,9, 133,2, 133,0, 130,6, 128,4, 128,0, 125,6, 89,9, 68,7, 67,7, 67,6, 67,5, 66,9, 44,6, 43,9, 34,4, 31,1. 3-[(2-Хлорфенил)тио]-1-фенил-3-фероценилпропан-1-он (80к). ТТ = 94 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3087, 3059, 2898, 1682; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,95 – 7,87 (m, 2H, Ar), 7,60 – 7,30 (m, 5H, Ar), 7,17 – 7,08 (m, 2H, Ar), 4,99 (dd, J = 6,5, 6,2 Hz, 1H, CH), 4,23 – 4,06 (m, 9H, 9 × CH, Cp), 3,69 (dd, J = 17,2, 6,5 Hz, 1H, CHaHb), 3,51 (dd, J = 17,2, 6,2 Hz, 1H, CHaHb); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 197,3, 136,7, 136,6, 134,0, 133,6, 133,2, 129,8, 128,6, 128,2, 128,0, 127,0, 89,1, 68,8, 67,9, 67,8, 67,6, 67,3, 45,2, 42,6. 3-[(3-Хлорфенил)тио]-1-фенил-3-фероценилпропан-1-он (80л). IR (чист, ν, cm-1): 3087, 3059, 2896, 1682; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,98 – 7,88 (m, 2H, Ar), 7,61 – 7,04 (m, 7H, Ar), 4,85 (dd, J = 7,2, 5,8 Hz, 1H, CH), 4,18 – 4,02 (m, 9H, 9 × CH, Cp), 3,61 (dd, J = 17,1, 5,8 Hz, 1H, CHaHb), 3,21 (dd, J = 17,1, 7,2 Hz, 1H, CHaHb); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 197,1, 136,7, 136,2, 134,0, 133,1, 132,6, 130,9, 129,6, 128,5, 127,9, 127,4, 89,4, 68,7, 67,9, 67,7, 67,6, 66,7, 44,2, 43,9. 117  3-[(4-Хлорфенил)тио]-1-фенил-3-фероценилпропан-1-он (80љ). ТТ = 137 °C. IR (KBr, ν, cm-1): 3152, 2924, 2852, 1668; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8,00 – 7,89 (m, 2H, Ar), 7,64 – 7,41 (m, 3H, Ar), 7,26 – 7,13 (m, 4H, Ar), 4,79 (dd, J = 7,3, 5,7 Hz, 1H, CH), 4,13 – 4,09 (m, 7H, 7 × CH, Cp), 4,07 – 4,02 (m, 2H, 2 × CH, Cp), 3,60 (dd, J = 17,3, 5,7 Hz, 1H, CHaHb), 3,51 (dd, J = 17,3, 7,3 Hz, 1H, CHaHb); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 197,3, 136,8, 135,0, 133,8, 133,2, 132,5, 128,8, 128,6, 128,0, 89,7, 68,8, 68,0, 67,9, 67,8, 66,7, 44,2, 44,1. 4.4.5 Синтеза β-азакетона 82а-д Према Општем поступку (4.4.1; 30 min излагања ултразвуку након електролизе) из енона 73 (1 mmol) и 2 mmol ароматичних амина 81а-д добијене су сирове смесе које су пречишћаване хроматографијом на стубу (SiO2 – n-хексан/етил-ацетат, 9:1). Добијени резултати дати су у Табели 3.9. Сва добијена једињења су позната и њихови спектрални подаци се у потпуности слажу са литературним саопштењима (82а [288, 332, 338], 82б [338], 82в [338], 82г [332, 338], 82д [288, 338]).  Извод У овом раду испитани су реакциони услови под којима анодна оксидација може да се примени као средство за постизање одређених синтетичких циљева, при чему се сама синтетичка реакција не одвија на електродама. Током истраживања обухваћених израдом ове тезе детаљно су разрађени поступци употребе аноде као оруђа за извршење три конкретна синтетичка задатка: - синтеза хлорованих секундарних метаболита неких лишајева хлоровањем фисциона (48), природног, полифункционалног антрахинона; - синтеза природног производа куркуменског етра ((±)-52); - синтеза 2-незасићених перацетилованих гликозида из одговарајућих гликала (Феријеово премештање), као и 3-тиа- и 3-азакетона из одговарајућих конјугованих карбонилних једињења применом цирконијумових једињења као катализатора (хетеро-Мајклова адиција). Улога аноде у остваривању ова три циља је различита: код хлоровања фисциона (48) анода служи да би се на њој генерисало средство за хлоровање (слободни хлор) из неког хлорида, у синтези куркуменског етра ((±)-52) на њој се генерише медијатор за спровођење кључне реакције (фенилселеноетерификација), а код Феријеовог премештања и хетеро-Мајклове реакције на аноди се генерише катализатор реакције. Хлоровање фисциона (1,8-дихидрокси-6-метил-3-метокси-антрацен-9,10-диона; 48) анодно генерисаним хлором замишљено је као електролиза раствора неког хлорида у подесном растварачу, у присуству фисциона. Да би се томе приступило, спроведена су обимна цикловолтаметријска мерења у два растварача – сирћетној киселини и дихлорметану (основни електролит - тетрабутиламонијум-перхлорат). Њихов циљ био је да се утврди да ли се при оксидацији хлорида одиграва неки споредни процес, нпр., да ли и фисцион на потенцијалима блиским редокс потенцијалу хлорида подлеже оксидацији. На основу цикловолтамограма фисциона (48), тетраетиламонијум-хлорида и ове две супстанце заједно, утврђено је да у широкој области потенцијала са радном електродом електроне размењују само хлориди (дајући хлор) и (тако добијени) хлор (дајући назад хлориде). Ти резултати омогућили су приступање анодном генерисању хлора у средини која садржи фисцион (48) (препаративној електролизи) без бојазни од споредних електродних реакција овог антрахинона. 120    Препаративна електролиза хлорида у присуству фисциона (48) спроведена је у сирћетној киселини и дихлорметану, уз употребу платинске аноде и тетраетиламонијум-хлорида и као електролита и као извора хлорида. Показало се да варирањем реакциних услова (електролиза у подељеној и неподељеној ћелији и утрошак електрицитета од 2, 4, 6 и 10 F·mol-1) на овај начин могу да се добију хлоровани секундарни метаболити неких лишаја, који би могли бити интересантни због потенцијалне биолошке активности. За разлику од предходно објављених резултата за „класично“ хлоровање фисциона (48) које омогућава добијање 4- хлорфисциона (49б), 4,5-дихлорфисциона (50б) и 2,4,5-трихлорфисциона (51) [236], електрохемијско хлоровање поред поменутих једињења даје и фрагилин (2- хлорфисцион; 49а) и 2,4-дихлорфисцион (50а). Сва ова једињења, изузев 49а, изолована су хроматографијом на стубу и течном хроматографијом при средњим притисцима (MPLC) и описана спектроскопским подацима. Препаративна електролиза у подељеној ћелију уз утрошак 2 F·mol-1 електрицитета у сирћетној киселини и 10 F·mol-1 електрицитета у дихлорметану могу имати практичну синтетичку примену, пошто се на овај начин добијају смесе производа из којих хроматографијом на стубу могу да се изолују чиста једињења 49б и 51. Региоселективност реакције је објашњена различитом стабилношћу одговарајућих интермедијарних катјона (аренијум-јона) који настају нападом електрофила („позитивног хлора“) на π-електронски облак фисциона. Предност примене описаног поступка у односу на класичну методу (хлоровање гасовитим хлором) састоји се углавном у томе што је руковање хлоридима знатно лакше од руковања гасовитим хлором и што се много лакше контролише количина употребљеног хлора (ово је важно увек кад се ради са малим количинама скупих супстрата, какав је природни антрахинон 48). Примена анодне оксидације за добијање куркуменског етра ((±)-52) у овом раду остварена је у кључној фази синтезе овог природног производа – интрамолекулском затварању тетрахидропиранског прстена фенилселеноетрификацијом одговарајућих алифатичних супстрата – алкенола са подесним растојањем између двогубе везе и хидроксилне групе и распоредом одговарајућих супституената. Та циклизација остварена је помоћу фенилселенил-катјона насталог деловањем електрохемијски генерисаног медијаторског система Br¯/Br2, поступком који представља једноставну електролизу раствора алкенола, дифенил-диселенида и литијум-бромида у ацетонитрилу, при константној јачини струје. Производи ове реакције – одговарајући β-фенилселенилетри cis/trans-53 и 55 – деселеновани су до (±)-52 редукцијом помоћу 121    Рени-никла (Raney-Ni) у континуалном реактору (ThalesNano H-cubeTM). Изучена су два приступа у погледу избора полазних супстрата – синтеза из 6-метил-2-(4- метилфенил)хепт-6-ен-2-ола (54) и из 2-метил-6-(4-метилфенил)хепт-6-ен-2-ола (56). У првом приступу синтеза кључног интермедијера 54 остварена је практично у једном кораку – Грињаровом реакцијом р-толил-магнезијум-јодида и трговачки доступног 6-метил-6-хептен-2-она (57). На тај начин, синтеза етра (±)-52 остварена је у три корака у укупном приносу у односу на кетон 57 (најскупља полазна компонента) од 43%, што далеко надмашује најбољи литературни резултат (до 7%) [248]. Други одабрани супстрат, 56, синтетисан је из врло једноставних и лако доступних полазних супстрата – толуена и анхидрида глутарне киселине, али је та синтеза остварена у четири корака (Фридел-Крафтсово ациловање толуена анхидридом глутарне киселине, естерификација добијене кетокиселине 61, Витигова реакција насталог кетоестра 62 са метилиден-трифенилфосфораном и Грињарова реакција добијеног незасићеног естра 60 до циљног молекула 56). Према томе, синтеза етара (±)- 52 остварена је у укупно шест корака, а укупан принос (у односу на анхидрид глутарне киселине) био је 35%. Предности овог поступка у односу на постојеће јесу многоструко виши принос циљног молекула и употреба дифенил-диселенида као извора фенилселенил-катјона уместо фенилселенил-халогенида, који су знатно скупљи, агресивнији и осетљивији реагенси. Трећи део ове дисертације посвећен је изучавању електрохемијског in situ генерисања катализатора за две синтетички познате и важне реакције – Феријеово премештање и хетеро-Мајклову адицију. Разрађен је једноставан поступак по коме се смеса одговарајућих реактаната подвргава електролизи при константној јачини струје уз употребу аноде од цирконијума. Током електролизе овај метал се оксидује, генеришући у раствор неко једињење које се показало као одличан катализатор поменутих реакција. Како је (на основу литературних података о „класичним“ реакцијама катализованим цирконијумовим једињењима) одлучено да се генерише 10 mol% катализатора – електролизе су изведене са утрошком електрицитета од 0,4 F·mol-1. Тако је успешно остварено алилно премештање перацетилованих гликала - 3,4,5-три-О-ацетил-D-глукала (65) и 3,4-ди-О-ацетил-L-рамнала (66) (Феријеово премештање) у присуству различитих Ѕ-нуклеофила (67а-љ), које је дало одговарајуће 2-незасићене перацетиловане Ѕ-гликозиде (псеудогликале 68а-љ и 69а-љ) у приносима од 70–96%. У смеси два могућа аномерна производа у оба случаја изразито превлађују 122    α-аномери, али је та селективност у случају гликала 66 виша (однос α/β износи 4,129 у случају гликала 65, односно 8,740 у случају гликала 66). Оба гликала подвргнута су овој реакцији и у присуству једног С-нуклеофила, алилтриметилсилана (67м), што је дало деривате дихидропирана, тзв. „С-гликозидe“ 68м и 69м у високим приносима (83, односно 86%). Занимљиво, у овим реакцијама добијени су искључиво „α-аномери“. Сва нова једињења детаљно су описана спектроскопским подацима (IR, 1H и 13C NMR), а структуре псеудогликала α-68г, α-68л и α-68љ су потврђене рендгеноструктурном анализом њихових монокристала. Анодно генерисање катализатора примењено је и на хетеро-Мајклову реакцију, тј. на конјуговану адицију S- и N-нуклеофила на α,β-незасићена карбонилна једињења, која омогућава грађење нове С-S, односно и С-N везе. Како се метил-винил-кетон (73) у оваквим експериментима сматра готово стандардним супстратом, то једињење је одабрано и за ова изучавања. С друге стране, одабрана су четири тиола (67а-в, н) и два тиофенола (67г, е,) као S-, а пет анилина (81а-д) као N-нуклеофили. Нађено је да је за високе приносе β-тиакетона 74а-г, е, н и β-аминокетоне 82а-д у овим реакцијама (и до 100%) неопходна примена двоструко веће количине нуклеофила. Препаративна вредност описане реакције потврђена је синтезом три серије 3-(арилтио)пропан-1-она који садрже фероцен, полазећи од одговарајућих фероценских конјугованих енона (акрилоилфероцен (75), 3-фенил-1-фероценилпроп-2-ен-1-он (76) и 1-фенил-3-фероценилпроп-2-ен-1-он (77)) и осам тиофенола (67г-ж, к-љ). Од укупно 24 добијених једињења 16 су синтетисана први пут, па су детаљно описана спектроскопским и физичким подацима, а структуре 3-[(4-хлорфенил)тио]-1- фероценилпропан-1-он (78љ), 3-[(4-хлорфенил)тио]-3-фенил-1-фероценилпропан-1-она (79љ) и 3-[(4-хлорфенил)тио]-1-фенил-3-фероценилпропан-1-она (80љ) потврђене су и рендгеноструктурном анализом.  Summary In this work, the reaction conditions of the application of anodic oxidation as a means to achieving certain synthetic tasks were studied, whereby the primary synthetic reaction does not take place at the electrodes. Throughout these investigations, the protocols of the use of the anode as a tool in the realization of three specific goals were optimized in detail: - The synthesis of chlorinated secondary metabolites of some lichens by chlorination of physcion (48), a natural, polyfunctionalized anthraquinone; - The synthesis of a natural product curcumene ether ((±)-52); - The synthesis of 2-unsaturated peracetylated glycosides from the corresponding glycals (Ferrier rearrangement), as well as 3-thia- and 3-azaketones from the corresponding conjugated carbonyl compounds by using zirconium compounds as the catalyst (hetero Michael reaction). The role of the anode in these three tasks differed: in the chlorination of physcion (48) it served to generate a chlorinating agent (free chlorine) from chloride, in the synthesis of curcumene ether ((±)-52) a mediator was generated at the anode in order to promote the key reaction (phenylselenoetherification), and a catalyst was generated at the anode that could promote Ferrier rearrangement and hetero Michael addition. The chlorination of physcion (1,8-dihydroxy-3-methoxy-6-methylanthracene-9,10- dione; 48) by chlorine generated at the anode was conceptualized as the electrolysis of a solution of a chloride in an appropriate solvent, in the presence of physcion. In order to do this, comprehensive cyclovoltammetric measurements in two solvents – acetic acid and dichloromethane (tetrabutylammonium perchlorate as the supporting electrolyte) - were carried out, aimed to establish whether any side processes take place during the oxidation of chlorides, e.g., whether also physcion undergoes oxidation at the potentials near to the chloride redox potential. On the basis of the obtained cyclovoltammograms of physcion (48), tetraethyammonium chloride and these substances together, it was found that, in a broad potential window, chlorides were the only species exchanging electrons with the working electrode (giving chlorine), as well as the thus obtained chlorine (giving back chloride). These results have enabled access to the anodic generation of chlorine in the media containing physcion (48) (a preparative electrolysis) without the risk of electrode side reactions occurring with this anthraquinone. 124  The preparative electrolysis of physcion (48) was conducted in acetic acid and dichloromethane, using a platinum anode and tetraethyammonium chloride as both the electrolyte and chloride source. It turned out that by varying reaction conditions (electrolysis in a divide or undivided cell and 2, 4, 6 or 10 F·mol-1 charge consumption), it was possible to obtain potentially biologically active chlorinated metabolites of some lichen taxa. Unlike the previously reported results of the “classic” chlorination of physcion (48) that allowed the synthesis of 4-chlorophyscion (49б), 4,5-dichlorophyscion (50б) and 2,4,5-trichlorophyscion (51) [236], the electrochemical chlorination under the mentioned conditions yielded also fragilin (2-chlorophyscion, 49а) and 2,4-dichlorophyscion (50а). All these compounds, except 49а, were isolated by column chromatography or MPLC and characterized by spectral data. The preparative electrolysis in a divided cell in acetic acid (2 F·mol-1 charge consumption) and in dichloromethane (10 F·mol-1) resulted in mixtures of products that could be separated by column chromatography and, therefore, could be applied as preparative methods in the synthesis of 49б and 51. The regiochemistry of this reaction could be rationalized by considering the different stability of the corresponding intermediary cations (arenium cations) obtained upon the attack of the electrophile (“positive chlorine”) on the π- electronic system of physcion. The advantages of the use of this protocol compared to the classic one (the chlorination by gaseous chlorine) are mainly due to the much easier handling of chlorides than gaseous chlorine and the much better chlorine dosage control (important generally when using small amounts of expensive substrates, such as the anthraquinone 48). The anodic oxidation used in the synthesis of curcumene ether ((±)-52) was the key step of the synthetic plan – an intramolecular closing of the tetrahydropyran ring by phenylselenoetherification of the corresponding alkenols having the appropriate distance between the hydroxyl group and the double bond, and bearing the corresponding substituents. This cyclization was achieved by means of phenylselenyl cation derived by action of the electrochemically generated mediator system Br¯/Br2, using the simple electrolysis of a solution of the alkenol, diphenyldiselenide and lithium perchlorate in acetonitrile at constant current. The products of this reaction – the corresponding β-phenylselenoethers cis/trans-53 and 55 – have been deselenated to (±)-52 by Raney-Ni reduction in a continual reactor (ThalesNano H-cubeTM). Two approaches to the synthesis, in regard to the choice of the starting substrates, have been studied – the synthesis starting from 6-methyl-2-(4- methylphenyl)hept-6-en-2-ol (54) and from 2-methyl-6-(4-methylphenyl)hept-6-en-2-ol (56). 125  The synthesis of the key intermediate 54 in the first approach was practically achieved in only one step - by the Grignard reaction of p-tolylmagnesium iodide and 6-methylhept-6- en-2-one (57). In this way, ether (±)-52 had been synthesized in three steps in an overall yield of 43% based on the ketone 57 (the most expensive starting material), which is much better than the best literature report (7%) [248]. The second chosen substrate, 56, was synthesized starting from very simple and readily available substrates – toluene and glutaric anhydride, but this synthesis was achieved in four steps: Friedel-Crafts acylation of toluene by glutaric anhydride, esterification of the obtained ketoacid 61, Wittig olefination of the obtained ketoester 62, by methylidene triphenylphosphorane and the Grignard reaction of the obtained unsaturated ester 60 to give the target molecule 56). Therefore, the synthesis of the ether (±)-52 was achieved in total six steps, in the overall yield of 35% (based on glutaric anhydride). The advantages of this protocol over the existing ones are the much higher yields of the target molecule and the use of diphenyldiselenide as the source of the phenylselenyl cation instead of phenylselenyl halides, which are much more expensive, aggressive and sensitive reagents. The third part of this dissertation was devoted to the study of the electrochemical in situ generation of a catalyst for two known and important synthetic reactions – Ferrier rearrangement and hetero Michael addition. A simple protocol was optimized, in which a mixture of the corresponding reactants was submitted to a constant current electrolysis using a zirconium anode. In this way this metal underwent oxidation, generating a compound that was released into the solution from the anode that was shown to be an excellent catalyst for the mentioned reactions. Since it was decided to generate 10 mol% of the catalyst (based on literature data concerning the “classic” reactions catalyzed by zirconium compounds) – a 0,4 F·mol-1 charge consumption electrolysis was performed. In this way a successful allylic rearrangement of peracetylated glycals - 3,4,5-tri-O- acetyl-D-glucal (65) and 3,4-di-O-acetyl-L-rhamnal (66) (Ferrier rearrangement) in the presence of different S-nucleophiles (67а-љ) was achieved giving the corresponding (pseudoglycals 68а-љ and 69а-љ) in 70-96% yield. Among the two possible diastereoisomers, in the obtained reaction mixtures both starting glycals gave predominantly the α-anomer, however this selectivity was higher in the case of 66 (the ratio of α/β was 4,129 in the case of glycal 65, whereas 8,740 in the case of 66). Both glycals were submitted to this reaction in the presence of one C-nucleophile, allyltrimethylsilane (67м), what resulted in the formation of dihydropyran derivatives, so 126  called “C-glycosides” 68м and 69м in high yields (83 and 86%, respectively). Interestingly, in these reactions exclusively “α-anomers” formed. All the mentioned synthesized compounds were characterized by spectral data (IR, 1H- and 13C-NMR), whereas the structures of pseudoglycals α-68г, α-68л and α-68љ were confirmed by single crystal X-ray analysis. The anodic generation of the catalyst was also applied to the hetero Michael reaction, i.e., to the conjugate addition of S- and N-nucleophiles to α,β-unsaturated carbonyls, leading to the formation of new С-S and С-N bonds. Since methyl vinyl ketone is regarded as a standard substrate for such experiments, this compound was chosen for this studies, as well. On the other hand, four thiols (67а-в, н) and two thiophenols (67г, е,) as S-, and five anilines (81а-д) as N-donors nucleophiles were chosen. It was found that the use of double stoichiometric amount of the nucleophiles was necessary in order to achieve high yields of the corresponding β-thiaketones 74а-г, е, н and β-aminoketones 82а-д. The preparative value of the described reaction was confirmed by the synthesis of three series of 3-(arylthio)propan-1-ones containing the ferrocene nucleus, starting from the corresponding conjugated enones (acryloylferrocene (75), 1-ferrocenyl-3-phenylprop-2-en-1- one (76) and 3-ferrocenyl-1-phenylprop-2-en-1-one (77)) and eight thiophenols (67г-ж, к- љ). Among the obtained 24 compounds, 16 were new, and all of them have been characterized by physical and spectral data, whereas the structures of 3[(4- chlorophenyl)thio]-1-ferrocenylpropan-1-one (78љ), 3[(4-chlorophenyl)thio]-1-ferrocenyl-3- phenylpropan-1-one (79љ) and 3[(4-chlorophenyl)thio]-3-ferrocenyl-3-phenylpropan-1-one (80љ) were confirmed by single crystal X-ray analysis. Литература [1] A. v. Arnim, Ann. Phys (Liepzig), 8 (1801) 257. [2] H. Kolbe, Liebigs Ann. 69 (1849) 257. [3] M. Baizer, Tetrahedron 40 (1984) 935. [4] S. Torii, Electroorganic Synthesis. Methods and Applications (Ser. Monographs in Modern Chemistry), Tokyo, Weinheim: Wiley-VCH, Kodansha, 1985, Vol. 15. [5] K. Uoshida, Elektrooxidation in Organic Chemistry, New York: Wiley, 1984. [6] D. Pletcher, Industrial Electrochemistry, London: Chapman and Hall, 1990. [7] T. Shono, Tetrahedron 40 (1984) 811. [8] E. Steckhan, Top. Curr. Chem. 142 (1987) 1. [9] S. Torii Ed., Recent Advances in Electroorganic Synthesis, Tokyo, Amsterdam, New York: Kodansha, Elsevier, 1987. [10] M. M. Baizer, H. Lund, Eds; Organic Electrochemistry, New York: Marcel Dekker, 1983). [11] H. Lund, O. Hammerich, Eds; Organic Electrochemistry, New York: Marcel Dekker, 2001. [12] Yu. N. Ogibin, G. I. Nikishin, Russ. Chem.Rev. 70 (2001) 543. [13] T. V. Magdesieva, K. P. Butin, Russ. Chem. Rev. 71 (2002) 223. [14] G. Kreysa, H. Medin, J. Appl. Electrochem. 16 (1986) 757. [15] R. P. Kreh, R. M. Spotnitz, J. T. Lundquist, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 1067. [16] R. P. Kreh, R. M. Spotnitz, J. T. Lundquist, J. Org. Chem. 54 (1989) 1526. [17] D. Pletcher, E. M. Valdes, Electrochim. Acta 33 (1988) 499. [18] D. Pletcher, E. M. Valdes, Electrochim. Acta 33 (1988) 509. [19] H. Wendt, S. Bitterlich, in Dechema Monographien (Organische Electrochemie - Angewandte Chemie) Bd. 125, Weinheim: Wiley-VCH ,1992, S. 613. [20] M. Morita, T. Masatani, Y. Matsuda, Bull. Chem. Soc. Jpn. 66 (1993) 2747. [21] J. J. Lozar, A. J. Savall, Ind. Eng. Chem. Res. 34 (1995) 3149. [22] T. Tzedakis, A. J. Sevall, J. Appl. Electrochem. 27 (1997) 589. [23] K. Jayaraman,V. Devadoss, A. Kulandai, S. Thamizharasi, S. Krishnamoorthy, R. K. Srinivasan, S. Chidambaram, Bull. Electrochem. 15 (1999) 300. [24] T. Vijayabarathi, D. Velayutham, M. Noel, Bull. Electrochem. 18 (2002) 49. [25] H. Wendt, H. Schneider, J. Appl. Electrochem. 16 (1986) 134. [26] H. Wendt, H. Schneider, in Recent Advances in Electroorganic Synthesis, Ed. S Torii, Tokyo, Amsterdam, New York: Kodansha, Elsevier, 1987, p. 453. [27] J.-J. Jow, A.-C. Lee, T.-C. Chou, J. Appl. Electrochem. 17 (1987) 753. [28] C. Comninellis, E. Plattner, Chimia 40 (1986) 413. [29] C. Comninellis, E. Plattner, J. Appl. Electrochem. 17 (1987) 1315. [30] P. Vaudano, Chimia 46 (1992) 103. [31] P. Vaudano, E. Plattner, C. Comninellis, Chimia 49 (1995) 12. [32] A. S. Vaze, S. B. Sawant, V. G. Pangarkar, J. Appl. Electrochem. 29 (1999) 7. 128  [33] F. Raynal, R. Barhdadi, J. Périchon, A. Savall, M. Troupel, Adv. Synth. Catal. 344 (2002) 45. [34] V. Devadoss, M. Noel, K. Jayaraman, C. A. Basha, J. Appl. Electrochem. 33 (2003) 319. [35] M. A. Azzem, E. Steckhan, Heterocycles 31 (1990) 1959. [36] G. Falgayrac, A. J. Savall, J. Appl. Electrochem. 29 (1999) 253. [37] F. Lapicque, A. Storck, Electrochim. Acta 30 (1985) 1247. [38] R. M. C. Carrijo, J. R. Romero, Synth. Commun. 24 (1994) 433. [39] S. M. de Oliveira, W. F. de Giovani, J. R. Romero, J. Miller, J. Braz. Chem. Soc. 3 (1992) 70. [40] H.-Z. Ma, B. Wang, Y.-Q. Liang, Catal. Commun. 5 (2004) 617. [41] V. Doiby, C. Bonchoule, J. Barranlt, M. Blanchard, Bull. Soc. Chim. Belg. 104 (1995) 431. [42] M. I. Dalrymple, J. P. Millington, J. Appl. Electrochem. 16 (1986) 885. [43] E. Manda, M. Matsumoto, Y. Ikeda, T. Shimura, in Recent Advances in Electroorganic Synthesis, Ed. S Torii, Tokyo, Amsterdam, New York: Kodansha, Elsevier, 1987, p. 145. [44] S. Ito, M. Iwata, K. Sasaki, Tetrahedron 47 (1991) 841. [45] A. C. Lee, T.-C. Chou, J. Appl. Electrochem. 23 (1993) 1259. [46] R. M. Spotnitz, R. P. Kreh, J. T. Lundquist, P. J. Press, J. Appl. Electrochem. 20 (1990) 209. [47] T.-C. Chou, C.-H. Cheng, J. Appl. Electrochem. 22 (1992) 743. [48] R. Alkire, O. Araujo, J. Electrochem. Soc. 139 (1992) 737. [49] S. Chocron, M. Michman, J. Mol. Catal. 66 (1991) 85. [50] S. Chocron, M. Michman, J. Mol. Catal. 83 (1993) 251. [51] S. Harrison, A. Theoret, J. New Mater. Electrochem. Syst. 2 (1999) 1. [52] T. Vijayabarathi, R. K. Srinivasan, M. Noel, Bull. Electrochem. 15 (1999) 293. [53] S. Nad, R. Breinbauer, Synthesis (2005) 3654. [54] T. Tzedakis, A. J. Savall, M. J. Clifton, J. Appl. Electrochem. 19 (1989) 911. [55] P. Pichaichanarong, R. M. Spotnitz, R. P. Kreh, S. M. Goldfarb, J. T. Lundquist, Chem. Eng. Commun. 94 (1990) 119. [56] R. Shundo, I. Nishiguchi, Y. Matsubara, M. Toyoshima, T. Hirashima, Chem. Lett. 20 (1991) 185. [57] R. Shundo, I. Nishiguchi, Y. Matsubara, T. Hirashima, Tetrahedron 47 (1991) 831. [58] J. P. Coleman, R. C. Hallcher, D. E. McMackins, T. E. Rogers, J. H. Wagenknecht, Tetrahedron 47 (1991) 809. [59] R. Shundo, I. Nishiguchi, Y. Matsubara, T. Hirashima, Chem. Lett. 19 (1990) 2285. [60] R. Shundo, I. Nishiguchi, Y. Matsubara, T. Hirashima, Chem. Lett. 20 (1991) 235. [61] J.-Y. Nedelec, I. Lachaise, K. Nohair, J. P. Paugam, M. Hakiki, Bull. Soc. Chim. Fr. 132 (1995) 843. [62] R. Warsinsky, E. Steckhan, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1994) 2027. [63] S. Dubey, D. Singh, R. A. Misra, Indian J. Chem. B 38 (1999) 548. [64] J.-Y. Nédélec, K. Nohair, Synlett (1991) 659. 129  [65] K. Nohair, I. Lachaise, J.-P. Paugam, J.-Y. Nédélec, Tetrahedron Lett. 33 (1992) 213. [66] Y. C. Liu, J. R. Romero, Tetrahedron Lett. 36 (1995) 8757. [67] S. Torii, T. Inokuchi, T. Sugiura, J. Org. Chem. 51 (1986) 155. [68] S. Rajendran, D. C. Trivedi, Synthesis (1995) 153. [69] S. Torii, T. Inokuchi, S. Matsumoto, T. Saeki, T. Oki, Bull. Chem. Soc. Jpn. 63 (1990) 852. [70] F. Ogawa, S. Matsumoto, K. Kinoshita, Y. Saeki, S. Takagishi, in Recent Advances in Electroorganic Synthesis, Ed. S Torii, Tokyo, Amsterdam, New York: Kodansha, Elsevier, 1987, p. 157. [71] S. Torii, T. Inokuchi, S. Matsumoto, T. Saeki, T. Oki, Bull. Chem. Soc. Jpn. 62 (1989) 2108. [72] S. Torii, A. Yoshida, Chem. Lett. 24 (1995) 369. [73] S.-M. Lin, T.-C. Wen, J. Appl. Electrochem. 25 (1995) 73. [74] J. L. Campos, W. F. De Giovani, J. R. Romero, Synthesis (1990) 597. [75] M. Navarro, W. F. De Giovani, J. R. Romero, Tetrahedron 47 (1991) 851. [76] H.-J. Schifer, U. Feldhues, H. Kaulen, H. Ruholl, in Recent Advances in Electroorganic Synthesis, Ed. S Torii, Tokyo, Amsterdam, New York: Kodansha, Elsevier, 1987, p. 161. [77] H.-J. Schifer, Top. Curr. Chem. 142 (1987) 101. [78] A. J. Rethinam, C. J. Kennedy, J. Appl. Electrochem. 34 (2004) 371. [79] H. Ruholl, H.-J. Schifer, Synthesis (1988) 54. [80] H. Ruholl, H.-J. Schifer, Synthesis (1987) 408. [81] R. Schneider, H.-J. Schifer, Synthesis (1989) 742. [82] Y.-L. Chen, T.-C. Chou, J. Appl. Electrochem. 26 (1996) 543. [83] S. Tsuboi, N. Ishii, T. Sakai, I. Tari, M. Utaka, Bull. Chem. Soc. Jpn. 63 (1990) 1888. [84] P. A. Garcia Ruiz, A. Zapata, F. V. Barba, J. R. G. Ochoa, J. Appl. Electrochem. 23 (1993) 851. [85] C. Amatore, C. Cammoun, A. Jutand, Synlett (2007) 2173. [86] S. Cosnier, A. Deronzier, J.-F. Roland, J. Mol. Catal. 71 (1992) 303. [87] W. F. De Giovani, A. Deronzier, J. Electroanal. Chem. 337 (1992) 285. [88] F. Geneste, C. Moinet, New J. Chem. 28 (2004) 722. [89] F. Geneste, C. Moinet, J. Electroanal. Chem. 594 (2006) 105. [90] C. Amatore, C. Cammoun, A. Jutand, Adv. Synth. Catal. 349 (2007) 292. [91] J. Tsuji, M. Minato, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 3683. [92] J.-E. Bäckvall, Pure Appl. Chem. 64 (1992) 429. [93] D. D. M. Wayner, F. W. Hartstock, J. Mol. Catal. 48 (1988) 15. [94] F. W. Hartstock, L. B. McMahon, I. P. Tell, Tetrahedron Lett. 34 (1993) 8067. [95] I. Chiarotto, I. Carelli, Synth. Commun. 32 (2002) 881. [96] D. C. Miller, D. D. M Wayner, Can. J. Chem. 70 (1992) 2485. [97] F. W. Hartstock, D. G. Herrington, L. B. McMahon, Tetrahedron Lett. 35 (1994) 8761. [98] T. Inokuchi, L. Ping, F. Hamaue, M. Izawa, S. Torii, Chem. Lett. 23 (1994) 121. [99] F. W. Hartstock, D. D. M. Wayner, Tetrahedron Lett. 35 (1994) 8137. 130  [100] J. M Madurro, G. Chiericato Jr,W. F. De Giovani, J. R. Romero, Tetrahedron Lett. 29 (1988) 765. [101] E. Steckhan, C. Kandzia, Synlett (1992) 139. [102] M. M. T. Khan, A. P. Rao, S. H. Mehta, J. Mol. Catal. 78 (1993) 263. [103] U.-S. Biumer, H.-J. Schifer, Electrochim. Acta 48 (2003) 489. [104] U.-S. Biumer, H.-J. Schifer, J. Appl. Electrochem. 35 (2005) 1283. [105] J. M. van der Eijk, T. J. Peters, N. de Wit, H. A. Colijn, Catal. Today 3 (1988) 259. [106] C. Kandzia, E. Steckhan, Tetrahedron Lett. 35 (1994) 3695. [107] A. R. Amundsen, E. N. Balko, J. Appl. Electrochem. 22 (1992) 810. [108] S. Torii, P. Liu, H. Tanaka, Chem. Lett. 24 (1995) 319. [109] S. Torii, P. Liu, N. Bhuvaneswari, C. Amatore, A. Jutand, J. Org. Chem. 61 (1996) 3055. [110] H. Tanaka, R. Kikuchi, M. Baba, S. Torii, Bull. Chem. Soc. Jpn. 68 (1995) 2989. [111] D. Pletcher, J. C. P. White, Electrochim. Acta 37 (1992) 575. [112] A. Yasuhara, A. Kasano, T. Sakamoto, J. Org. Chem. 64 (1999) 4211. [113] T. Takiguchi, T. Nonaka, Chem. Lett. 16 (1987) 1217. [114] M. Tokuda, N. Mimura, T. Karasawa, H. Fujita, H. Suginome, Tetrahedron Lett. 34 (1993) 7607. [115] D. S. Smith, J. Winnick, Y. Ding, L. A. Bottomley, Electrochim. Acta 43 (1998) 335. [116] O. Niyamura, M. Cox, T. Wirth, Synlett (2006) 251. [117] D. H. Bremner, A. E. Burgess, F.-B. Li, Green Chem. 3 (2001) 126. [118] T. Matsuki, N. X. Hu, Y. Aso, T. Otsubo, F. Ogura, Bull. Chem. Soc. Jpn. 61 (1988) 2117. [119] M. N. Elinson, S. K. Feducovich, A. S. Dorofeev, A. N. Vereshchagin, G. I. Nikishin, Tetrahedron 56 (2000) 9999. [120] M. N. Elinson, S. K. Fedukovich, A. S. Dorofeev, A. N. Vereshchagin, G. I. Nikishin, Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 52 (2003) 228. [121] F. Barba, M. N. Elinson, J. Escudero, M. Guirado, S. K. Feducovich, Electrochim. Acta 43 (1998) 973. [122] M. N. Elinson, S. K. Fedukovich, T. A. Zaimovskaya, A. S. Dorofeev, A. N. Vereshchagin, G. I. Nikishin, Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 52 (2003) 998. [123] F. Barba, M. N. Elinson, J. Escudero, S. K. Feducovich, Tetrahedron Lett. 37 (1996) 5759. [124] F. Barba, M. N. Elinson, J. Escudero, S. K. Feducovich, Tetrahedron 53 (1997) 4427. [125] M. Okimoto, Y. Takahashi, T. Kakuchi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 76 (2003) 207. [126] M. Okimoto, T. Chiba, J. Org. Chem. 58 (1993) 6194. [127] M. Okimoto, Y. Nagata, S. Sueda, Y. Takahashi, Synth. Commun. 33 (2003) 3771. [128] T. Chiba, H. Sakagami, M. Murata, M. Okimoto, J. Org. Chem. 60 (1995) 6764. [129] T. Chiba, I. Saitoh, M. Okimoto, T. Tanase, S. Yano, J. Org. Chem. 64 (1999) 2516. [130] M. Okimoto, Y. Nagata, Y. Takahashi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 76 (2003) 1447. [131] M. Okimoto, K. Numata, K. Tomozawa, T. Shigemoto, M. Hoshi, Y. Takahashi, Aust. J. Chem. 58 (2005) 560. [132] M. Okimoto, K. Numata, Y. Takahashi, Pol. J. Chem. 79 (2005) 1477. 131  [133] M. N. Elinson, S. K. Fedukovich, G. I. Nikishin, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1988) 2534. [134] S. K. Fedukovich, M. N. Elinson, G. I. Nikishin, Russ. Chem. Bull. 46 (1997) 599. [135] M. N. Elinson, A. S. Dorofeev, S. K. Feducovich, P. A. Belyakov, G. I. Nikishin, Eur. J. Org. Chem. (2007) 3023. [136] G. I. Nikishin, M. N. Elinson, S. K. Feducovich, Tetrahedron Lett. 32 (1991) 799. [137] M. N. Elinson, S. K. Fedukovich, G. I. Nikishin, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1987) 288. [138] G. I. Nikishin, M. N. Elinson, S. K. Feducovich, B. I. Ugrak, Yu. T. Struchkov, S. V. Lindeman, Tetrahedron Lett. 33 (1992) 3223. [139] M. N. Elinson, S. K. Feducovich, A. A. Zakharenkov, B. I. Ugrak, G. I. Nikishin, S. V. Lindeman, Yu. T. Struchkov, Tetrahedron 51 (1995) 5035. [140] M. Okimoto, Y. Takahashi, Synthesis (2002) 2215. [141] M. N. Elinson, T. L. Lizunova, M. O. Dekaprilevich, Yu. T. Struchkov, G. I. Nikishin, Mendeleev Commun. (1993) 192. [142] G. I. Nikishin, M. N. Elinson, T. L. Lizunova, B. I. Ugrak, Tetrahedron Lett. 32 (1991) 2655. [143] M. N. Elinson, T. L. Lizunova, B. I. Ugrak, G. I. Nikishin, Mendeleev Commun. (1993) 191. [144] M. N. Elinson, T. L. Lizunova, B. I. Ugrak, M. O. Decaprilevich, G. I. Nikishin, Yu. T. Struchkov, Tetrahedron Lett. 34 (1993) 5795. [145] M. N. Elinson, S. K. Feducovich, T. L. Lizunova, G. I. Nikishin, Tetrahedron 56 (2000) 3063. [146] M. N. Elinson, S. K. Fedukovich, T. A. Zaimovskaya, A. N. Vereshchagin, G. I. Nikishin, Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 54 (2005) 673. [147] M. N. Elinson, S. K. Feducovich, S. G. Bushuev, A. A. Zakharenkov, D. V. Pashchenko, G. I. Nikishin, Mendeleev Commun. (1998) 15. [148] M. N. Elinson, S. K. Fedukovich, S. G. Bushuev, D. V. Pashchenko, G. I. Nikishin, Russ. Chem. Bull. 47 (1998) 1133. [149] M. N. Elinson, S. K. Feducovich, Z. A. Starikova, O. S. Olessova, A. N. Vereshchagin, G. I. Nikishin, Tetrahedron Lett. 41 (2000) 4937. [150] M. N. Elinson, S. K. Fedukovich, A. N. Vereshchagin, A. S. Dorofeev, D. E. Dmitriev, G. I. Nikishin, Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 52 (2003) 2235. [151] M. N. Elinson, S. K. Fedukovich, T. A. Zaimovskaya, A. N. Vereshchagin, S. V. Gorbunov, G. I. Nikishin, Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 54 (2005) 1593. [152] M. N. Elinson, S. K. Feducovich, Z. A. Starikova, A. N. Vereshchagin, G. I. Nikishin, Tetrahedron 60 (2004) 11743. [153] M. N. Elinson, S. K. Feducovich, Z. A. Starikova, A. N. Vereshchagin, S. V. Gorbunov, G. I. Nikishin, Tetrahedron Lett. 46 (2005) 6389. [154] M. N. Elinson, S. K. Feducovich, Z. A. Starikova, A. N. Vereshchagin, P. A. Belyakov, G. I. Nikishin, Tetrahedron 62 (2006) 3989. [155] M. N. Elinson, S. K. Feducovich, A. N. Vereshchagin, S. V. Gorbunov, P. A. Belyakov, G. I. Nikishin, Tetrahedron Lett. 47 (2006) 9129. [156] M. N. Elinson, T. L. Lizunova, B. I. Ugrak, S. V. Lindeman, M. O. Decaprilevich, K. M. Turdybekov, Yu. T. Struchkov, G. I. Nikishin, Mendeleev Commun. (1993) 157. 132  [157] M. N. Elinson, S. K. Fedukovich, T. A. Zaimovskaya, A. N. Vereshchagin, G. I. Nikishin Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 52 (2003) 2241. [158] T. Yoshiyama, T. Nonaka, M. M. Baizer, T.-C. Chou, Bull. Soc. Chem. Jpn. 58 (1985) 201. [159] F. N. Khan, C. N. Pillai, K. M. Bharanidharan, P. J. Ramabai, M. Yesuraman, S. Ananthan, Bull. Electrochem. 15 (1999) 298. [160] F. N. Khan, R. Jayakumar, C. N. Pillai, J. Mol. Catal. A: Chem. 195 (2003) 139. [161] R. Tomat, A. Rigo, J. Appl. Electrochem. 16 (1986) 8. [162] Yu. N. Ogibin, M. N. Elinson, G. I. Nikishin, Russ. Chem. Rev. 78 (2009) 89. [163] T. Shono, S. Kashimura, T. Soejima, K. Ohta, Y. Yamaguchi, in Recent Advances in Electroorganic Synthesis, Ed. S Torii, Tokyo, Amsterdam, New York: Kodansha, Elsevier, 1987, p. 41. [164] T. Shono, T. Soejima, K. Takigawa, Y. Yamagachi, H. Maekawa, S. Kashimura Tetrahedron Lett. 35 (1994) 4161. [165] D. Pletcher, Acta Chem. Scand. 53 (1999) 745. [166] F. Alcaide, E. Brillas, P.-L. Cabot, Electrochem. Commun. 4 (2002) 838. [167] G. V. Kornienko, N. V. Chaenko, I. S. Vasil’eva, G. A. Kolyagin, V. L. Kornienko, Russ. J. Appl. Chem. 83 (2010) 253. [168] M. Pimentel, N. Oturan, M. Dezotti, M. A. Oturan, Appl. Catal. B-Environ. 83 (2008) 140. [169] G. V. Kornienko, N. V. Chaenko, I. S. Vasil'eva, V. L. Kornienko, Russ. J. Electrochem. 40 (2004) 148. [170] S. Ai, Q. Wang, H. Li, L. Jin, J. Electroanal. Chem. 578 (2005) 223. [171] W. Li, T. Nonaka, Chem. Lett. 26 (1997) 1271. [172] W. Li, T. Nonaka, Chem. Lett. 26 (1997) 387. [173] W. Li, T. Nonaka, J. Electrochem. Soc. 146 (1999) 592. [174] G. R. Agladze, G. S. Tsurtsumia, B.-I. Jung, J.-S. Kim, G. Gorelishvili, J. Appl. Electrochem. 37 (2007) 985. [175] S. Dappelheld, E. Steckhan, K.-H. G. Brinkhaus, T. Esch, Chem. Ber. 124 (1991) 2557. [176] M. Schulz, R. Kluge, L. Sivilai, B. Kamm, Tetrahedron 46 (1990) 2371. [177] A. Marra, J.-M. Mallet, C. Amatore, P. Sinay, Synlett (1990) 572. [178] K.-H. G. Brinkhaus, E. Steckhan, D. Degner, Tetrahedron 42 (1986) 553. [179] I. Tabaković, Top. Curr. Chem. 185 (1997) 87. [180] J. Gunić, I. Tabaković, Z. Saničanin, Electrochim. Acta 35 (1990) 225. [181] T. Fuchigami, M. Tetsu, T. Tajima, T. Ishii, Synlett (2001) 1269. [182] Y. Shen, K. Suzuki, M. Atobe, T. Fuchigami, J. Electroanal. Chem. 540 (2003) 189. [183] T. Fuchigami, K. Mitomo, H. Ishii, A. Konno, J. Electroanal. Chem. 507 (2001) 30. [184] Y. Shen, H. Hattori, K. Ding, M. Atobe, T. Fuchigami, Electrochim. Acta 51 (2006) 2819. [185] T. Fuchigami, T. Fujita, J. Org. Chem. 59 (1994) 7190. [186] T. Fujita, T. Fuchigami, Tetrahedron Lett. 37 (1996) 4725. [187] T. Fuchigami, M. Sano, J. Electroanal. Chem. 414 (1996) 81. 133  [188] X. Wu, A. P. Davis, A. J. Fry, Org. Lett. 9 (2007) 5633. [189] R. Wend, E. Steckhan, Electrochim. Acta 42 (1997) 2027. [190] A. Deronzier, D. Limosin, J.-C. Moutet, Electrochim. Acta 32 (1987) 1643. [191] K. Schnatbaum, H.-J. Schäfer, Synthesis (1999) 864. [192] D. Liaigre, T. Breton, E. M. Belgsir, Electrochem. Commun. 7 (2005) 312. [193] E. M. Belgsir, H.-J. Schäfer, Electrochem. Commun. 3 (2001) 32. [194] M. Schämann, H.-J. Schäfer, Eur. J. Org. Chem. (2003) 351. [195] Y. Kashiwagi, H. Ono, T. Osa, Chem. Lett. 22 (1993) 81. [196] Y. Kashiwagi, H. Ono, T. Osa, Chem. Lett. 22 (1993) 257. [197] T. Osa, Y. Kashiwagi, Y. Yanagisawa, J. M. Bobbitt, J. Chem. Soc., Chem. Commum. (1994) 2535. [198] T. Inokuchi, S. Matsumoto, T. Nisiyama, S. Torii, Synlett (1990) 57. [199] T. Inokuchi, S. Matsumoto, S. Torii, J. Org. Chem. 56 (1991) 2416. [200] G. D. Gamalevich, G. M. Zhdankina, G. V. Krishtal', G. I. Nikishin, Yu. N. Ogibin, E. P. Serebryakov, Russ. J. Org. Chem. 33 (1997) 467. [201] T. Inokuchi, S. Matsumoto, M. Fukushima, S. Torii, Bull. Chem. Soc. Jpn. 64 (1991) 796. [202] Yu. N. Ogibin, A. Kh. Khusid, G. I. Nikishin, Izv. Akad. Nauk, Ser. Khim. (1992) 941. [203] Yu. N. Ogibin, I. S. Levina, A. V. Kamernitsky, G. I. Nikishin, Mendeleev Commun. (1995) 184. [204] T. Osa, U. Akiba, I. Segawa, J. M. Bobbitt, Chem. Lett. 17 (1988) 1423. [205] T. Osa, Y. Kashiwagi, K. Mukai, A. Ohsawa, J. M. Bobbitt, Chem. Lett. 19 (1990) 75. [206] Y. Kashiwagi, A. Ohsawa, T. Osa, Z. Ma, J. M. Bobbitt, Chem. Lett. 20 (1991) 581. [207] Y. Kashiwagi, Y. Yanagisawa, F. Kurashima, J.-i. Anzai, T. Osa, J. M. Bobbitt, Chem. Commun. (1996) 2745. [208] Y. Kashiwagi, F. Kurashima, J.-i. Anzai, T. Osa, J. M. Bobbitt, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 6469. [209] H. Tanaka, J. Kabota, S.-j. Itogawa, T. Ido, M. Kuroboshi, K. Shimamura, T. Uchida, Synlett (2003) 951. [210] H. Tanaka, Y. Kawakami, K. Goto, M. Kuroboshi, Tetrahedron Lett. 42 (2001) 445. [211] Y. Yanagisawa, Y. Kashiwagi, F. Kurashima, J.-i. Anzai, T. Osa, J. M. Bobbitt, Chem. Lett. 25 (1996) 1043. [212] Y. Kashiwagi, F. Kurashima, S. Chiba, J.-i. Anzai, T. Osa, J. M. Bobbitt, Chem. Commun. (2003) 114. [213] F. Kurashima, Y. Kashiwagi, C. Kikuchi, J.-i. Anzai, T. Osa, Heterocycles 50 (1999) 79. [214] Y. Kashiwagi, F. Kurashima, J.-i. Anzai, T. Osa, Heterocycles 51 (1999) 1945. [215] Y. Kashiwagi, K. Uchiyama, F. Kurashima, C. Kikuchi, J.-i. Anzai, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999) 1051. [216] R. Ciriminna, M. Pagliaro, Adv. Synth. Catal. 345 (2003) 383. [217] R. Ciriminna, G. Palmisano, C. D. Pina, M. Rossi, M. Pagliaro, Tetrahedron Lett. 47 (2006) 6993. [218] M. Masai, S. Hara, S. Ozaki, Chem. Pharm. Bull. 34 (1986) 975. 134  [219] M. Masai, in Recent Advances in Electroorganic Synthesis, Ed. S Torii, Tokyo, Amsterdam, New York: Kodansha, Elsevier, 1987, p. 137. [220] S. Itoh, H. Fukushima, M. Kamatsu, Y. Ohshiro, Chem. Lett. 21 (1992) 1583. [221] T. Osa, Y. Kashiwagi, Y. Yanagisawa, Chem. Lett. 23 (1994) 367. [222] Y. Matsumura, M. Yamada, N. Kise, M. Fujiwara, Tetrahedron 51 (1995) 6411. [223] K. Matsumoto, S. Fujie, K. Ueoka, S. Suga, J.-i. Yoshida, Angew. Chem., Int. Ed. 47 (2008) 2506. [224] H. Tanaka, H. Suga, H. Ogawa, A. K. M. Abdul Hai, S. Torii, A. Jutand, C. Amatore, Tetrahedron Lett. 33 (1992) 6495. [225] S. Huneck, I. Yoshimura, „Identification of Lichen Substances“, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1996. [226] J. C. Cyong, T. Matsumoto, K. Arakawa, H. Kiyohara, H. Yamada, Y. Otsuka, J. Ethnopharmacol. 19 (1987) 279. [227] T. Hatano, H. Uebayashi, H. Ito, S. Shiota, T. Tsuchiya, T. Yoshida, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999) 1121. [228] N. T. Manojlović, S. Solujić, S. Sukdolak, L. Krsić, J. Serb. Chem. Soc. 65 (2000) 555. [229] T. Coenye, K. Honraet, P. Rigole, P. N. Jimenez, H. J. Nelis, Antimicrob. Agents Chemother. 51 (2007) 1541. [230] S. K. Agarwal, S. S. Singh, S. Verma, S. Kumar, J. Ethnopharmacol. 72 (2000) 43. [231] G.-C. Yen, P.-D. Duh, D.-Y. Chuang, Food Chem. 70 (2000) 437. [232] V. Kuete, J. R. Nguemeving, V. P. Beng, A. G. B. Azebaze, F.-X. Etoa, M. Meyer, B. Bodo, A. E. Nkengfack, J. Ethnopharmacol. 109 (2007) 372. [233] J. D. D. Tamokou, M. F. Tala, H. K.Wabo, J. R. Kuiate, P.Tane, J. Ethnopharmacol. 124 (2009) 571. [234] G. Bendz, G. Bohman, J. Santesson, Acta Chem. Scand. 21 (1967) 2889. [235] T. Bruun, D. P. Hollis, R. Ryhage, Acta Chem. Scand. 19 (1965) 839. [236] M. V. Sargent, D. Smith, J. A. Elix, J. Chem. Soc. C (1970) 307. [237] S. Milisavljević, R. D. Vukićević, J. Serb. Chem. Soc. 69 (2004) 941. [238] S. S. Milisavljević, K. Wurst, G. Laus, M. D. Vukićević, R. D. Vukićević, Steroids 70 (2005) 867. [239] I. Damljanović, M. Vukićević, R. D. Vukićević, Bull. Chem. Soc. Jpn. 80 (2007) 407. [240] I. Damljanović, M. Vukićević, D. Manojlović, N. Sojic, O. Buriez, R. D. Vukićević, Electrochim. Acta 55 (2010) 965. [241] G. F. Lee, J. C. Morris, Int. J. Air Water Pollut. 6 (1962) 419. [242] B. Tomida, Y. Hirose, T. Nakatsuka, Mokuzai Gakkaishi 15 (1969) 47. [243] B. Tomida, Y. Hirose, Mokuzai Gakkaishi 75 (1969) 337. [244] S. Serra, Synlett (2000) 890. [245] O. P. Vig, H. Kumar, J. P. Salota, S. D. Sharma, Indian J. Chem. 11 (1973) 86. [246] S. H. Mashrequi, G. K. Trivedi, Indian J. Chem. 16 (1978) 849. [247] T. Kametani, K. Kawamura, M. Tsubuki, T. Honda, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1984) 1305. [248] T. D. Vickers, B. A. Keay, Synlett (2003) 1349. 135  [249] J. W. Westley, „Polyether Antibiotics: Naturally Occurring Acid Ionophores“, Marcel Dekker, Inc., New York, 1982, Vol. 1 – 2. [250] Y. Shimizu, Chem. Rev. 93 (1993) 1685. [251] M. Murata, T. Yasumoto, Nat.Prod. Rep. 17 (2000) 293. [252] T. Yasumoto, Chem. Rec. 1 (2001) 228. [253] K. C. Nicolau, Z. Lysenko, Tetrahedron Lett. 18 (1977) 1257. [254] K. C. Nicolaou, N. A. Petasis, „Selenium in Natural Products Synthesis“, CIS, Inc., Philadelphia, 1984. [255] C. Paulmier, „Selenium reagents and intermediates in organic synthesis“, Pergamon Press, Oxford, 1986. [256] T. G. Back, „Organoselenium chemistry, a practical approach“, Oxford University Press, Oxford, 1999. [257] M. Tiecco, in „Organoselenium Chemistry: Modern Developments in Organic Synthesis“, Ed. T. Wirth, Springer-Verlag, Berlin, 2000, p. 7. [258] J. Predojević, M. D. Vukićević, K. Wurst, K.-H. Ongania, G. Laus, R. D. Vukićević, Carbohydr. Res. 339 (2004) 37. [259] R. D. Vukićević, M. Radović, S. Konstantinović, Monatsh. Chem. 129 (1998) 1309. [260] R. Vukićević, S. Konstantinović, M. Lj. Mihailović, Tetrahedron 47 (1991) 859. [261] J. R. Harris, S. R. Waetzig, K. A. Woerpel, Org. Lett. 11 (2009) 3290. [262] L. F. Somerville, C. F. H. Allen, Org. Synth. Coll. Vol. 2 (1943) 81. [263] R.-S. Hou, H.-M.Wang, Y.-C. Lin, L.-C. Chen, Heterocycles 65 (2005) 649. [264] J. T. Mohr, M. R. Krout, B. M. Stoltz, Org. Synth. 86 (2009) 194. [265] M. Kenichi, M. Tomoyo, N. Akira, F. Shunsuke, S. Masato, F. Hiromichi, Angew. Chem., Int. Ed. 49 (2010) 9174. [266] H. J. Reich, J. M. Renga, I. L. Reich, J. Am. Chem. Soc. 97 (1975) 5434. [267] H. W. Heine, D. L. Cottle, H. L. J. van Mater, Am. Chem. Soc. 68 (1946) 524. [268] D. C. Harrowven, R. F. Dainty, Tetrahedron Lett. 37 (1996) 7659. [269] S. Itsuno, Y. Sakurai, K. Ito, Synthesis (1988) 995. [270] S. Itsuno, Y. Sakurai, K. Shimizu, K. J. Ito, Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990) 1859. [271] K. Purushothama Chary, G. H. Mohan, D. S. Iyengar, Chem. Lett. (1999) 1339. [272] K. Purushothama Chary, S. Raya Ram, D. S. Iyengar, Synlett (2000) 683. [273] C. V. Reddy, M. Mahesh, P. V. K. Raju, T. R. Babu, V. V. N. Reddy, Tetrahedron Lett. 43 (2002) 2657. [274] A. Kumar, Akanksha Tetrahedron Lett. 48 (2007) 8730. [275] K. Mantri, K. Komura, Y. Sugi, Green Chem. 7 (2005) 677. [276] B. Karami, M. Kiani, Catal. Commun. 14 (2011) 62. [277] M. Curini, O. Rosati, U. Costantino, Curr. Org. Chem. 8 (2004) 591. [278] H. Firouzabadi, M. J. Jafarpour, Iran. Chem. Soc. 5 (2008) 159. [279] Z.-H. Zhang, T.-S. Li, Curr. Org. Chem. 13 (2009) 1. [280] R. D. Vukićević, S. Konstantinović, M. Lj. Mihailović, Lj. Joksović, Z. Marković, Bull. Chem. Soc. Jpn 71 (1998) 899. [281] M. D. Vukićević, Z. R. Ratković, A. V. Teodorović, G. S. Stojanović, R. D. Vukićević, Tetrahedron 58 (2002) 9001. 136  [282] Z.-J. Lia, H. A. Prescotta, J. Deutschb, A. Trunschkeb, H. Lieskeb, E. Kemnitz, Catal. Lett. 92 (2004) 175. [283] G. Smitha, S. Patnaik, C. S. Reddy, Synthesis (2005) 711. [284] H. Firouzabadi, N. Iranpoor, M. Jafarpour, A. Ghaderi, J. Mol. Cat. A: Chem. 252 (2006) 150. [285] H. Firouzabadi, N. Iranpoor, M. Jafarpour, A. Ghaderi, J. Mol. Cat. A: Chem. 253 (2006) 249. [286] H. M. Meshram, C. Lakshindra, P. N. Reddy, K. Sadashiv, J. S. Yadav, Synth. Commun. 36 (2006) 795. [287] M. M. Hashemi, B. Eftekhari-Sis, A. Abdollahifar, B. Khalili, Tetrahedron 62 (2006) 672. [288] B. M. Reddy, M. K. Patil, B. T. Reddy, Catal. Lett. 126 (2008) 413. [289] O. Rosati, M. Curini, F. Messina, M. C. Marcotullio, G. Cravotto, Catal. Lett. 143 (2013) 169. [290] G. Smitha, C. S. Reddy, Catal. Commun. 8 (2007) 434. [291] N. R. Swamy, M. Srinivasulu, T. S. Reddy, T. V. Goud, Y. Venkateswarlu, J. Carbohydr. Chem. 23 (2004) 435. [292] G. Smitha, C. S. Reddy, Synthesis (2004) 834. [293] R. J. Ferrier, Top. Curr. Chem. 215 (2001) 153. [294] P. Perlmutter, Conjugated Addition Reactions in Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, 1992. [295] R. V. Stick, S. J. Williams, Eds.; Carbohydrates: The Essential Molecules of Life, 2nd ed; Elsevier: Amsterdam, 2009. [296] M. L Sinnott,. Carbohydrate Chemistry and Biochemistry: Structure and Mechanism, 2nd ed; Royal Society of Chemistry: Cambridge, U.K., 2013. [297] D. E. Levy, P. Fügedi, Eds.; The Organic Chemistry of Sugars; CRC Press: Boca Raton, 2006. [298] S. Hanessian, The total Synthesis of Natural Products: The ‘Chiron’ Approach. In Organic Chemistry Series Vol. 3, Baldwin J. E., Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1983. [299] G.-J. Boons, K .J. Hale Organic Synthesis with Carbohydrates, Sheffield Academic Press Ltd.: Sheffield 2000. [300] E. S. H El Ashry, A. E. Nemr, Synthesis of Naturally Occurring Nitrogen Heterocycles from Carbohydrates; Blackwell Publishing: Oxford, 2005. [301] E. S. H. El Ashry, Heterocycles from Carbohydrate Precursors; In Topics in Heterocyclic Chemistry, Gupta, R. R., Ed.; Springer: Berlin Heidelberg 2007. [302] C.-H. Wong, Ed.; Carbohydrate-based Drug Discovery; Wiley-VCH: Weinheim 2003. [303] M. M. K. Boysen, Ed.; Carbohydrates - Tools for Stereoselective Synthesis; Wiley- VCH: Weinheim, 2013. [304] R. J. Ferrier, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 24 (1969) 199. [305] S. J. Danishefsky, M. T. Bilodeau, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 35 (1996) 1380. [306] R. J. Ferrier, J. O. Hoberg, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 58 (2003) 55. [307] S. Hotha, A. Tripathi, J. Comb. Chem. 7 (2005) 968. [308] A. G. Tolstikov, G. A. Tolstikov, Rus. J. Bioorg. Chem. 33 (2007) 3. 137  [309] R. J.Ferrier, W. G.Overend, A. E. Ryan, J. Chem. Soc. C (1962) 3667. [310] R. J. Ferrier, N. Prasad, J. Chem. Soc. C (1969) 570. [311] R. J. Ferrier, O. A. Zubkov, Org. React. 62 (2003) 569. [312] A. A. Ansari, R. Lahiri, Y. D. Vankar, ARKIVOC ii (2013) 316. [313] A. M. Gómez, F. Lobo, C. Uriel, J. C. López, Eur. J. Org. Chem. (2013) 7221. [314] R. Blattner, R. J. Ferrier, R. H. Furneaux, Tetrahedron Asymmentr. 11 (2000) 379. [315] R. J. H. Clark, D. C. Bradley, P. Thornton, The Chemistry of titanium, zirconium and hafnium in Comprehensive Inorganic Chemistry, J. C. Bailar Jr., Η. J. Emelιus, R. Nyholm, A. F. Trotman-Dickenson, Eds; Pergamon Press: Oxford, 1975; Chapters 32- 33, pp 434. [316] V. N. Babaeva, V. Ya. Rosolovskii, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1977) 495. [317] S. C. Chaudhry, C. Verma, S. S. Bhatt, N. Sharma, Synth. React. Inorganic Met.-Org. Chem. 37 (2007) 249. [318] R. D. Vukićević, D. Ilić, Z. Ratković, M. Vukićević, Monatsh. Chem. 132 (2001) 625. [319] M. D. Vukićević, K. Wurst, A.G. Müller, G. Laus, R. D. Vukićević, Polyhedron 24 (2005) 533. [320] D. Ilić, I. Damljanović, D. Stevanović, M. Vukićević, N. Radulović, V. Kahlenberg, G. Laus, R.D. Vukićević, Polyhedron 29 (2010) 1863. [321] Z. Ratković, S.B. Novaković, G.A. Bogdanović, D. Šegan, R.D. Vukićević, Polyhedron 29 (2010) 2311. [322] D. Ilić, I. Damljanović, D. Stevanović, M. Vukićević, P. Blagojević, N. Radulović, R. D. Vukićević, Chem. Biodivers. 9 (2012) 2236. [323] I. Damljanović, D. Stevanović, A. Pejović, M. Vukićević, S. B. Novaković, G. A. Bogdanović, T. Mihajlov-Krstev, N. Radulović, R. D. Vukićević, J. Organomet. Chem. 696 (2011) 3703. [324] K. Shibata, I. Katsuyama, M. Matsui, H. Muramatsu, Bull. Chem. Soc. Jpn. 63 (1990) 3710. [325] D. Duval, S. Géribaldi, Nucleophilic attacks on enones in The chemistry of enones, S. Patai, Y. Rappoport, Eds; John Wiley & Sons Ltd. 1989; Chapter 10, pp 429. [326] T. Severin, I. Briiutigam, Chem. Ber. 112 (1979) 3007. [327] B. V. S. Reddy, Ch. Divyavani, J. S. Yadav, Synthesis (2010) 1617. [328] R. Balamurugan, S. R. Koppolu, Tetrahedron 65 (2009) 8139. [329] J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, V. Geetha, Synth. Commun. 33 (2003) 717. [330] M. D. Wittman, R. L. Halcomb, S. J. Danishefsky, J. Org. Chem. 55 (1990) 1979. [331] R. Ghosh, D. De, B. Shown, S. B. Moiti, Carbohyd. Res. 321 (1999) 1. [332] B. M. Fetterly, N. K. Jana, J. G. Verkade, Tetrahedron 62 (2006) 440. [333] J. V. Comasseto, R. A. Gariani, J. L. Princival, A. A. DosSantos, F. K. Zinn, J. Organomet. Chem. 693 (2008) 2929. [334] B. Movassagha, P. Shaygana, ARKIVOC xii (2006) 133. [335] Š. Kaluz, Š. Toma, Collect. Czech. Chem. Commun. 51 (1986) 2199. [336] A. Pejović, I. Damljanović, D. Stevanović, D. Ilić, M. Vukićević, G.A. Bogdanović, R.D. Vukićević, Tetrahedron Lett. 54 (2013) 4776. [337] A. Kumar, S. Srivastava, G. Gupta, P. Kumar, J. Sarkar, RSC Adv. 3 (2013) 3548. [338] K. De, J. Legros, B. Crousse, D. Bonnet-Delpon, J. Org. Chem. 74 (2009) 6260. Биографија Драгана Д. Стевановић je рoђена 09.01.1984. године у Крагујевцу, где је завршила основну школу и Прву крагујевачку гимназију. На Природно-математички факултет у Крагујевцу, група Хемија, смер Истраживање и развој, уписала се 2003. године и дипломирала новембра 2008. са просечном оценом 9,03. Докторске академске студије на Природно-математичком факултету у Крагујевцу (група Хемија, смер Органска хемија) уписала је шк. 2008/09. Након дипломирања запослила се као истраживач-приправник, потом од фебруара 2011. године као истраживач-сарадник, а од фебруара 2014. године као асистент за ужу научну област Органска хемија на Природно-математичком факултету у Крагујевцу. До сада је водила вежбе из Практичне фармацеутске хемије (за студенте Факултета медицинских наука у Крагујевцу, одсек Фармација), Органске синтезе 1, Органске синтезе 2 и Органска хемија 3 (у Институту за хемију Природно-математичког факултета у Крагујевцу). Учествовала је (или још увек учествује) у изради три пројекта Министарства просвете, науке и технолошког развоја Републике Србије: (i) “Развој нових електрохемијских и хемијских метода органске синтезе”, бр. 142042, 2009-2010, руководилац проф. др Растко Д. Вукићевић; (ii) “Нове електрохемијске и хемијске методе у синтези органских једињења од интереса за медицину и хемију материјала”, бр. 172034, 2011-, руководилац проф. др Растко Д. Вукићевић; (iii) “Комбинаторне библиотеке хетерогених катализатора, природних производа, модификованих природних производа и њихових аналога: пут ка новим биолошки активним агенсима”, бр 172061, 2011-, руководилац ванр. проф., др Нико Радуловић. Такође је била истраживач на једном међународном пројекту који је финансиран средствима Швајцарске националне фондације за науку: („Chiral Cations and Ligands with Tunable Properties for Asymmetric Synthesis and Catalysis”, 01.11.2009 - 28.02.2013; швајцарски координатор пројекта: Prof. Jerome Lacour, Department of Organic Chemistry, University of Genève; руководилац српског тима проф. др Растко Д. Вукићевић). У оквиру овог пројекта имала је неколико двонедељних боравака као истраживач у Институту за органску хемију са центром за фитохемију Бугарске академије наука, Софија, Република Бугарска, у групи професора Владимира Димитрова. 140  Електрохемијска и хемијска синтеза органских молекула (као и њихова спектроскопска и електрохемијска карактеризација) од интереса за медицину и хемију материјала предмет су истраживања којима се бави Драгана Д. Стевановић. До сада је објавила двадесет научних радова у познатим часописима међународног значаја, шест саопштења на међународним научним конференцијама штампана у изводу и седам саопштења на националним научним конференцијама штампаним у изводу. 141  Списак радова и саопшења Драгане Стевановић 1 Списак научних радова *Радови под бројем 1.4, 1.8, 1.14, 1.18, 1.20, 2.2.3 и 2.2.5 су у оквиру теме докторскe дисертацијe. 1.1 D. Ilić, I. Damljanović, D. Stevanović, M. D. Vukićević, N. S. Radulović, V. Kahlenberg, R. D. Vukićević, Polyhedron 29 (2010) 1863. 1.2 I. Damljanović, D. Stevanović, M. D. Vukićević, R. D. Vukićević, Carbohyd. Res., 346 (2011) 2683. 1.3 I. Damljanović, D. Stevanović, A. Pejović, M. D. Vukićević, S. B. Novaković, G. A. Bogdanović, T. M. Mihajilov-Krstev, N. S. Radulović, R. D. Vukićević, J. Organomet. Chem., 696 (2011) 3703. 1.4 D. Stevanović, I. Damljanović, M. D. Vukićević, N. T. Manojlović, N. S. Radulović, R. D. Vukićević, Helv. Chim. Acta, 94 (2011) 1406. 1.5 A. Pejović, I. Damljanović, D. Stevanović, M. D. Vukićević, S. B. Novaković, G. A. Bogdanović, N. S. Radulović, R. D. Vukićević, Polyhedron, 31 (2012) 789. 1.6 A. Pejović, D. Stevanović, I. Damljanović, M. Vukićević, S. B. Novaković, G. A. Bogdanović, T. Mihajilov-Krstev, N. Radulović, R. D. Vukićević, Helv. Chim. Acta, 95 (2012) 1425 1.7 D. Ilić, I. Damljanović, D. Stevanović, M. Vukićević, P. Blagojević, N. Radulović, R. D. Vukićević, Chem. Biodivers., 9 (2012) 2236. 1.8 D. Stevanović, A. Pejović, I. Damljanović, M. Vukićević, G. A. Bogdanović, R. D. Vukićević, Tetrahedron Lett., 53 (2012) 6257. 1.9 Z. B. Leka, S. B. Novaković, D. Stevanović, G. A. Bogdanović, R. D. Vukićević, Acta Crystallogr. E., 68, (2012). M229-U1342. 1.10 D. Stevanović, A. Pejović, S. B. Novaković, G. A. Bogdanović, V. Divjaković, R. D. Vukićević, Acta .Crystallogr. C. 68, (2012) M37-M40. 1.11 Z. B. Leka, S. B. Novaković, D. Stevanović, G. A. Bogdanović, R. D. Vukićević, Acta Crystallogr. E., 68, (2012) M230-U1355. 1.12 S.B. Novaković, D. Stevanović, V. Divjaković, G. A. Bogdanović, R. D. Vukićević, Acta Crystallogr. E., 68, (2012) M979-M980. 1.13 A. Pejović, I. Damljanović, D. Stevanović, D. Ilić, M. D. Vukićević, G. A. Bogdanović, R. D. Vukićević, Tetrahedron Lett., 54 (2013) 4776. 1.14 D. Stevanović, A. Pejović, I. Damljanović, M.D. Vukićević, G. Dobrikov, V. Dimitrov, M. S. Denić, N. S. Radulović, R. D. Vukićević, Helv. Chim. Acta, 96 (2013) 1103. 1.15 S. B. Novaković, Z. Leka, D. Stevanović, J. Muškinja, G. A. Bogdanović, Acta Crystallogr. E, 69 (2013) o1625. 142  1.16 N. S. Radulović, M. Z. Mladenović, Z. Stojanović-Radić, G. A. Bogdanović, D. Stevanović, R. D. Vukićević, Mol. Divers. 18 (2014) 497. 1.17 I. Damljanović, D. Stevanović, A. Pejović, D. Ilić, M. Živković, J. Jovanović, M. Vukićević, G. A. Bogdanović, N. S. Radulović, R. D. Vukićević, RSC Adv. 4 (2014) 43792. 1.18 D. Stevanović, G. A. Bogdanović, R. D. Vukićević, Polyhedron 80 (2014) 10. 1.19 A. Pejović, M. S. Denić, D. Stevanović, I. Damljanović, M. Vukićević, K. Kostova, M. Tavlinova-Kirilova, P. Randjelović, N. M. Stojanović, G. A. Bogdanović, P. Blagojević, M. D'hooghe, N. S. Radulović, R. D. Vukićević, Eur. J. Med. Chem. 83 (2014) 57. 1.20 D. Stevanović, A. Pejović, I. Damljanović, A. Minić, G. A. Bogdanović, M. Vukićević, N. S. Radulović, R. D. Vukićević, Ferrier rearrangement promoted by an electrochemically generated zirconium catalyst, Carbohyd. Res., 407 (2015) 111. 2 Списак научних саопштења 2.1 Списак саопштења на међународним научним скуповима 2.1.1 R. D. Vukićević, I. Damljanović, D. Stevanović, M. Vukićević, „Bromination of peracetylated glycals in DMSO as the solvent“, 25th International Carbohydrate Symposium, Tokyo, Japan August 1-6 2010 Book of Abstracts A-P2-155 p. 300. 2.1.2 M. Vukićević, I. Damljanović, D. Stevanović, R. D. Vukićević, „Electrochemical bromo-chlorination of some peracetylated glycals“, 25th International Carbohydrate Symposium, Tokyo, Japan August 1-6 2010 Book of Abstracts A-P3-008 p. 158. 2.1.3 D. Stevanović, A. Pejović, I. Damljanović, M. Vukićević, R. D. Vukićević, „Synthesis of N,N-diethyl-1-ferrocenyl-3-thiabutanamine and its application in Suzuki-Miyaura cross coupling“, 8th International Conference of the Chemical Societies of the South-East European Countries, Belgrade, Serbia, June 27-29, 2013. Book of Abstracts BS-Sy P02 p.16. 2.1.4 D. D. Stevanović, P. D. Blagojević, N. S. Radulović, „OP-16. Average-mass-scan-of- the-total-ion-chromatogram (AMS) profiling of essential oils – a useful tool for tracking storage-induced changes. The case of Artemisia alba Turra essential oils“, 45th International Symposium on Essential Oils, Istanbul, Turkey, September 07-10, 2014. ISEO 2014 Abstracts Nat. Vol. Essent. Oils, Special Issue 2014/39. 2.1.5 D. D. Stevanović, D. R. Vukićević, M. S. Denić, M. Živković, P. D. Blagojević, N. S. Radulović, „PP-044. Chemical composition of Cornus mas L. Essential oil: influence of ecological/geographical factors“, 45th International Symposium on Essential Oils, Istanbul, Turkey, September 07-10, 2014. ISEO 2014 Abstracts Nat. Vol. Essent. Oils, Special Issue 2014/95. 2.1.6 D. R. Vukićević, D. D. Stevanović, M. S. Denić, S. M. Janković, N. S. Radulović, „PP-045. Essential oil of Cephalaria ambroisioides (Sibth. & Sm.) Roem. & Schult. 143  (Caprifoliaceae): chemical composition and chemotaxonomic significance“, 45th International Symposium on Essential Oils, Istanbul, Turkey, September 07-10, 2014. ISEO 2014 Abstracts Nat. Vol. Essent. Oils, Special Issue 2014/96. 2.2 Списак саопштења на националним научним скуповима 2.2.1 A. Z. Pejović, I. S. Damljanović, D. D. Stevanović, D. S. Ilić-Komatina, R. D. Vukićević, „Synthesis of 3-aminoaryl-1-ferrocenyl-propan-1-ones“, 49th Meeting of the Serbian Chemical Society, Kragujevac, Serbia May 13-14, 2011 Book of Abstracts OH06-O p. 124. 2.2.2 I. S. Damljanović, D. D. Stevanović, A. Z. Pejović, D. S. Ilić-Komatina, R. D. Vukićević, „2-Ferrocenylthiazolidin-4-ones: Synthesis and spectral characteristics“ 49th Meeting of the Serbian Chemical Society, Kragujevac, Serbia May 13-14, 2011 Book of Abstracts OH28-P p. 146. 2.2.3 A. Z. Pejović, I. S. Damljanović, D. D. Stevanović, D. S. Ilić-Komatina, M. D. Vukićević, R. D. Vukićević, „Michael addition catalyzed by electrochemically generated zirconium compounds“, Golden Jubilee Meeting of the Serbian Chemical Society, Belgrade, Serbia 14-15 June 2012 Book of Abstracts OH P26 p. 169. 2.2.4 I. S. Damljanović, D. S. Ilić-Komatina, D. D. Stevanović, A. Z. Pejović, M. D. Vukićević, P. Blagojević, N. Radulović, R. D. Vukićević, „Ferrocene containing alcohols and oximes: the synthesis, spectral and electrochemical characterization and antimicrobial activity“, Golden Jubilee 50th Meeting of the Serbian Chemical Society, Belgrade, Serbia 14-15 June 2012 Book of Abstracts OH P23 p. 166. 2.2.5 D. D. Stevanović, A. Z. Pejović, I. S. Damljanović, M. D. Vukićević, G. A. Bogdanović, R. D. Vukićević, „Electrochemical generation of a catalyst for Ferrier rearrangement and thia Michael addition from a sacrificial zirconium anode“, Prva konferencija mladih hemičara Srbije, Beograd, 19-20. oktobar 2012. Zbornik radova HM П14 p.102. 2.2.6 J. Jovanović, D. Stevanović, A. Pejović, I. Damljanović, M. Vukićević, N. Radulović, R. D. Vukićević, „Synthesis of 1-aryl-4-ferrocenyl-3-phenyltetrahzdropzrimidin- 2(1H)-ones“, 51th Meeting of the Serbian Chemical Society, Niš, Serbia June 5-7, 2014 Book of Abstracts OH O 01 p. 87. 2.2.7 A. Minić, I. Damljanović, D. Stevanović, D. Ilić-Komatina, G. A. Bogdanović, R. D.Vukićević, „Synthesis of 1-aryl-1-(3-ferrocenzl-3-oxopropyl)-3-phenylureas“, 51th Meeting of the Serbian Chemical Society, Niš, Serbia June 5-7, 2014 Book of Abstracts OH P 12 p. 102.     Прилог Electrochemical Chlorination of Physcion – An Approach to Naturally Occurring Chlorinated Secondary Metabolites of Lichens by Dragana Stevanovic´a), Ivan Damljanovic´a), Mirjana Vukic´evic´b), Nedeljko Manojlovic´b), Niko S. Radulovic´*c), and Rastko D. Vukic´evic´*a) a) Department of Chemistry, Faculty of Science, University of Kragujevac, R. Domanovic´a 12, 34000 Kragujevac, Serbia (e-mail: vuk@kg.ac.rs) b) Department of Pharmacy, Faculty of Medicine, University of Kragujevac, S. Markovic´a 69, 34000 Kragujevac, Serbia c) Department of Chemistry, Faculty of Science and Mathematics, University of Nisˇ, Visˇegradska 33, 18000 Nisˇ, Serbia (phone: þ 381-63-7582352; fax: þ 381-18-533014; e-mail: vangelis0703@yahoo.com) The electrochemical chlorination of physcion (¼1,8-dihydroxy-3-methoxy-6-methylanthracene- 9,10-dione; 1) in AcOH and CH2Cl2 was investigated by cyclic voltammetry and prep.-scale electrolysis. This approach provided access to a number of diverse biologically and pharmacologically interesting chlorinated secondary metabolites of lichen. Unlike the only previous literature report on the classical chlorination of physcion (1), which allowed the preparation of 4-chlorophyscion (2b), 4,5-dichlorophy- scion (3b), and 2,4,5-trichlorophyscion (4), the present procedure also gave fragilin (¼2-chlorophyscion; 2a) and 2,4-dichlorophyscion (3a), alongside the previously obtained 2b, 3b, and 4. All of these compounds, except for 2a, were isolated by column chromatography and medium-pressure liquid chromatography (MPLC) and characterized by spectral data. The preparative electrolysis with a 2 F · mol1 charge consumption in AcOH and 10 F ·mol1 in CH2Cl2 may have a practical synthetic utility, since the thus obtained product mixtures can be readily fractioned by column chromatography to afford pure 2b and 4, respectively. The regioselectivity of the reaction is explained by the resonance stabilization of the corresponding arenium cations - potential products of an electrophilic attack of a positive Cl species on the physcion molecule. Introduction. – The scientific interest in secondary metabolites produced by plants has, nowadays, increased due to an intense search for new drugs of plant origin. The extensive research performed in this field made secondary metabolites an important source of bioactive compounds. For example, miscellaneous antraquinone (¼anthracene-9,10-dione) derivatives, such as physcion (often called parietin), emodin, fallacinal, teloschistin, chrysophanol, xanthorin, etc., abound in lichens and some plants [1], from which they can be easily isolated. In many cases, isolated single compounds of this kind, as well as the whole plant extract possess bioactivity, so that a plethora of research reports devoted to this problem can be found in the literature [2 – 9]. Halogenated antraquinones, like fragilin, 2-chloroemodin, etc., also appear among secondary metabolites of some lichens, although as minor components [10] [11]. A partial, selective transformation of a naturally occurring compound is very often the best way to synthesize another one with a similar structure, that is, however, present in less quantity or absent from the corresponding natural source. Even more, in some cases, this is the only economically feasible way to synthesize compounds that could be Helvetica Chimica Acta – Vol. 94 (2011)1406  2011 Verlag Helvetica Chimica Acta AG, Zrich interesting for certain purposes. Thus, to obtain two of the above mentioned natural chlorinated antraquinones, fragilin (¼2-chloro-1,8-dihydroxy-3-methoxy-6-methylan- thracene-9,10-dione; 2a) and 2-chloroemodin (¼2-chloro-1,3,8-trihydroxy-6-methyl- anthracene-9,10-dione), Sargent and co-worker [12] chlorinated physcion (¼1,8- dihydroxy-3-methoxy-6-methylanthracene-9,10-dione; 1) isolated from Xanthoria parietina (L.) Beltram, and then selectively dechlorinated the obtained trichloro derivative. In continuation of our permanent interest in the electrochemical halogen- ation of natural products or their derivatives [13 – 16], we decided to examine the possibility of an electrochemical chlorination of physcion (1), the most widespread anthraquinone derivative in lichens [4]. At least, two advantages of an electrochemical approach compared with the classic one exist: i) it is much more appropriate to handle a chloride (from which free Cl2 will be liberated through this process) than harmful gaseous Cl2 stored in bottles under pressure and ii) the electrochemical method can provide a much more precise Cl2-dosage control. The latter problem is not an insignificant one, particularly when working with small amounts of (expensive) substrates, and this is very often the case when studying certain natural products (including those described in the present work). The preparation of a solution of Cl2 in the corresponding solvent and determination of the exact concentration of active Cl2 by classical analytical methods is the usual way to overcome this problem. An electrochemical method, however, allows for the addition (liberation) of free Cl2 into the reaction mixture practically molecule by molecule. We now wish to report on our first results obtained through both the cyclovoltametric measurements and the preparative scale electrolysis of physcion (1) isolated from a lichen species of the genus Xanthoria by a known method [12]. Results and Discussion. – The electrochemical chlorination of physcion (1) was conceptualized as the electrolysis of a chloride in the presence of substrate 1 and the appropriate system of solvent and electrolyte. Since the classical chlorination of 1 described in [12] has been performed in AcOH and CHCl3 as the solvents, we chose Et4NCl in AcOH and CH2Cl2 as the electrolysis media (the use of CHCl3 as the solvent in preparative-scale electrochemical experiments is not suitable because its salt solutions do not provide reasonable electrical conductivity). However, we performed several cyclovoltammetric experiments before the preparative electrolysis to examine the electrochemical behavior of the chloride and physcion in these solvents with Bu4N(ClO4) (TBAP) as the electrolyte. The substrate 1 and the chloride ions were first analyzed separately, and then the reactivity of the species generated by the oxidation of the chloride was evaluated by cyclovoltammetry of these ions in the presence of 1. On the basis of preliminary measurements, we chose the 0.50 – 1.65 V potential window for cyclovoltammetry in AcOH. As it can be seen (Fig. 1,b), physcion (1) is not electroactive in this potential window at a Pt electrode in a 0.1m solution of Bu4N(ClO4) in this solvent. The chloride ions of 5 · 103 m Et4NCl, on the other hand, exhibit one oxidation wave on the forward potential sweep (1.416 V) and one reduction wave (0.893 V) on the back potential sweep under the same conditions (Fig. 1,c). This redox couple is due to the oxidation of the Cl ion to elemental Cl2 by the forward potential sweep, and the reduction of Cl2 to Cl at the back potential sweep. The cyclic voltammetry of the chloride Et4NCl in the presence of 1 (2.5 · 103 m) results in a Helvetica Chimica Acta – Vol. 94 (2011) 1407 change of the voltammogram shape of these ions, decreasing remarkably the reduction peak current (Fig. 1,d). We assume that this decrease is the consequence of the Cl2- concentration decrease at the electrode surface and its vicinity due to its reaction with 1 (Scheme), compared with the experiments without the substrate. The cyclic voltammetry of the chloride Et4NCl and 1 in 0.1m Bu4N(ClO4) in CH2Cl2 was similar to that performed in AcOH, but it was cleaner, i.e., the oxidation and reduction peaks were sharper (at 1.200 and 0.780 V, resp., Fig. 2). Therefore, exactly the same conclusions as in the previous case can be made by analyzing these results. Having in mind the above-established facts, we decided to conduct the preparative electrolysis of physcion (1) in solutions of Et4NCl in AcOH and CH2Cl2. First we performed a constant-current electrolysis (30 mA) with a 2 F ·mol1 charge consump- tion (the theoretically necessary amount for 1 mol-equiv. of Cl2, i.e., for the monochlorination) in AcOH, using an undivided electrolytic cell supplied with a cylindrical Pt foil (as the anode) and a spiral Cu wire (as the cathode). Because of the low solubility of 1 in AcOH, this electrolysis was performed at 508. This resulted in a mixture containing mainly the unconsumed substrate 1, followed by two products (Table, Entry 1). The 1H-NMR spectra of this mixture in combination with the GC/MS analysis allowed us to identify these products as fragilin (¼2-chlorophyscion; 2a) [11] and 4-chlorophyscion (2b) [12] (Scheme). Apparently, a great part of the liberated Cl2 migrates during the electrolysis to the cathode undergoing the reduction there, causing such a low current efficiency (33%). The mixture containing 1/2a/2b was submitted Helvetica Chimica Acta – Vol. 94 (2011)1408 Fig. 1. Cyclic voltammetry of Et4NCl and physcion (1) in 0.1m Bu4N(ClO4) in AcOH by using a platinum- disc electrode (2 mm diameter) , at v ¼ 0.1 V s1: a) electrolyte Bu4N(ClO4), b) physcion (1) , c) 5 mm Et4NCl, d) 5 mm Et4NCl/2.5 mm physcion (1) again to electrolysis under the same conditions consuming an additional 4 F mol1 charge, which resulted in a mixture containing the monochlorinated 2a and 2b as the main products (Entry 2). Helvetica Chimica Acta – Vol. 94 (2011) 1409 Scheme. Electrochemical Chlorination of Physcion (1) Table 1. Electrochemical Chlorination of Physcion (1) Entry Reaction conditions (solvent/cell/F ·mol1) Product distribution [%]a) 1 2a 2b 3a 3b 4 unidentified 1 AcOH/undivided/2 67.0 4.0 29.0 – – – – 2 AcOH/undivided/6 3.7 12.7 77.2 1.5 4.1 – 0.8 3 AcOH/divided/2 4.0 12.5 79.5 – 4.0 – – 4 AcOH/divided/4 – 3.6 33.5 11.0 19.5 18.7 13.7 5 AcOH/divided/6 – – 4.3 14.2 39.3 21.4 20.8 6 AcOH/divided/10 – – 3.7 13.3 21.6 22.8 38.6 7 CH2Cl2/undivided/2 96 – 4.0 – – – – 8 CH2Cl2/undivided/6 – 17.4 59.8 2.0 15.8 – 5.0 9 CH2Cl2/divided/2 30.5 9.1 56.4 3.5 < 1 – < 1 10 CH2Cl2/divided/4 – 14.5 39.0 15.4 16.5 7.4 7.2 11 CH2Cl2/divided/6 – 5.9 9.4 10.8 15.5 23.3 35.1 12 CH2Cl2/divided/10 – – – – – 63.5 15.8 a) On the basis of 1H-NMR spectra. However, the starting substrate 1 was not consumed completely although two dichloro derivatives, 2,4- and 4,5-dichlorophyscion (3a and 3b, resp.), appeared as additional reaction products (Entry 2). This prompted us to perform a constant-current electrolysis of 1 in the same solvent/electrolyte system but in a divided electrolytic cell (by a ceramic membrane; 20 mA). Thus, the reaction performed at 508, passing 2 F · mol1 of charge, gave the monochlorinated derivatives 2a/2b in the ratio 13.6 :86.4, followed by a much smaller amount of unchanged 1 and 4,5-dichlorophyscion (3b) (Entry 3); therefore, the current efficiency of this reaction is 100%, regardless of the fact that 1 was not completely consumed. We also found that, despite the low solubility of 1 in AcOH, this reaction could be run at room temperature. Indeed, as the electrolysis progressed, the starting suspension of 1 in AcOH became a clear solution, apparently due to a higher solubility of the products (chlorinated physcions) in this solvent than that of 1. Electrolysis with a 4 F ·mol1 charge consumption in a divided electrolytic cell was also conducted to examine the possibility of a direct dichlorination of physcion (1). However, although the two dichlorophyscions 3a and 3b, and even 2,4,5-trichlorophy- scion (4) appeared as the products of this reaction, 2b was still the most abundant component of the resulting mixture (Entry 4). A prolonged time of the electrolysis caused a decrease in the 2b abundance and an increase of the relative amounts of the dichloro and trichloro derivatives 3a, 3b, and 4. For example, the electrolysis accompanied by a passage of 6 F ·mol1 charge through the solution gave a mixture containing traces (less than 0.05%) of 2a, 4.3% of 2b, 14.2% of 3a, 39.3% of 3b, 21.4% Helvetica Chimica Acta – Vol. 94 (2011)1410 Fig. 2. Cyclic voltammetry of Et4NCl and physcion (1) in 0.1m Bu4N(ClO4) in CH2Cl2 by using a platinum-disc electrode (2 mm diameter) , at v ¼ 0.2 V s1: a) electrolyte Bu4N(ClO4), b) physcion (1) , c) 5 mm Et4NCl, d) 5 mm Et4NCl/2.5 mm physcion (1) of 4, and some unidentified products (Entry 5). However, even electrolysis with a 10 F ·mol1 charge consumption did not give the pure trichloro derivative 4 (Entry 6). The reaction mixtures always contained considerable amounts of the dichloro derivatives 3a and 3b. We were able to isolate four of the mentioned products as pure compounds, i.e., 2b, 3a, 3b, and 4, by combining gravity column chromatography and prep. MPLC. This and the fact that the 1H-NMR spectra of 2a, 2b, 3b, and 4 are known [11] [12] enabled us to perform more detailed analyses of the reaction mixtures. Surprisingly, the electrochemical monochlorination in CH2Cl2 as the solvent, in which physcion (1) is muchmore soluble than in AcOH, proceeded with a slightly lower current efficiency and selectivity. Thus, the constant-current electrolysis of 1 in CH2Cl2 in an undivided cell (r.t.; 2 F ·mol1 charge consumption) resulted in a mixture containing ca. 96% of the unchanged 1 and only ca. 4% of 4-chlorophyscion (2b) (Entry 7). On the other hand, the electrolysis in a divided cell under the conditions for monochlorination (2 F ·mol1 charge consumption) gave a mixture containing up to 30.5% of unchanged 1 (Entry 9). Similarly to the reaction conducted in AcOH, a prolonged electrolysis led to mixtures containing several products. In addition, some new products appeared, but neither the isolation of the pure compounds nor the complete identification through a careful analysis of the 1H-NMR spectra was possible. The electrolysis with a 10 F ·mol1 charge consumption, however, resulted in a mixture containing 63.5% of the trichloro derivative 4, which was isolated by column chromatography for the measurement of its spectral data. This is an additional noteworthy difference between the chlorination in CH2Cl2 and AcOH. Our results considerably differ from those of the only previous report on the chlorination of physcion (1) [12], which deserves a short discussion. According to [12], the monochlorination of 1 by Cl2 itself (1 : 1 molar ratio of the reactants) gave compound 2b as the sole product. However, despite the fact that the reaction conditions for monochlorination in our experiments differed, one could assume that the regioselectivity of the monochlorination in both cases would be the same. Since 2b was isolated by recrystallization in [12], the presence of the unchanged substrate 1 and of fragilin (2a) might have been missed because these substances should have remained in the mother liquor. On the other hand, under the conditions of monochlorination (Table, Entries 3 and 9), the other two possible monochloro derivatives, 5- and 7- chlorophyscion, did not form. We made sure that these latter monochloro derivatives were absent by a careful analysis of the monosubstitution pattern in the 1H-NMR spectra. The introduction of a Cl-atom into the physcion molecule or already chlorinated physicon molecules does not change the chemical shifts of the remaining protons to any significant extent but causes only small differences which, however, allow to distinguish different di-, mono-, and nonchlorinated physcion (compare the data of 3a in the Exper. Part and the literature data of 1, 2a, 2b, 3b, and 4 [4] [11] [12]). We assume that the observed regioselectivity of the monochlorination of 1 is the consequence of a somewhat different stabilization of the corresponding intermediary ions (by the positive-charge delocalization) obtained after the initial attack of a positive chlorine species on physcion. Indeed, both of the outer benzene rings of 1 are equally activated by the OH groups and deactivated by the C¼O groups for an electrophilic substitution, but the MeO-substituted benzene ring is rather more activated than the Me-substituted one (the predomination of 2b over 2a, on the other Helvetica Chimica Acta – Vol. 94 (2011) 1411 Helvetica Chimica Acta – Vol. 94 (2011)1412 F ig .3 . R es on an ce st ab ili za tio n of po ss ib le ar en iu m ca tio ns ob ta in ed af te r th e el ec tr op hi lic at ta ck of a p os iti ve ch lo ri ne s pe ci es on th e m ol ec ul e of ph ys ci on (1 ) hand, is steric in nature). As depicted in Fig. 3, the corresponding arenium ions obtained on attack of 1 at the positions 2 and 4 (see AI–V and BI–V) possess one important contributing resonance structure more (see AV and BV) than those obtained by the attack at the positions 5 and 7 (see CI–IV and DI–IV). In our experiments the regioselectivity of dichlorination is surely different from that reported for the classical method [12]. Under all conditions permitting dichlorination (electrolysis with 4 or more F ·mol1 charge consumption), we found both 2,4- (3a) and 4,5-dichlorophyscion (3b) in the reaction mixtures. The formation of 3a rather than 3c illustrates in the best way how much the MeO-substituted benzene ring is more susceptible to electrophilic attack than the Me-substituted one. Namely, even though the MeO-substituted ring bearing the newly introduced Cl-atom at position 2 (see 2a) should be deactivated to some extent for further electrophilic substitution on dichlorination by another electrophilic attack, the second Cl-atom is bonded to this ring and not to the unchlorinated one. Yet, another explanation for the observed regioselectivity of chlorination may be operational. In the case of phenol and 4-chlorophenol in neutral to acidic media, the rate constant for chlorination is up to an order of magnitude higher for the already chlorinated compound [17]. This is explained by the mechanistic consideration that the chlorination of phenol and chlorophenols proceeds in neutral and alkaline media by the reaction of hypochlorous acid with the phenolate or chlorophenolate [17]. Since chlorinated phenols are more acidic than the parent phenols (and this is even more true in the case of the unchlorinated Me-substituted ring of physcion), the concentration of the true nucleophile in this reaction, the phenolate, is greater for the monochlorinated phenols and hence this makes them more reactive in electrophilic aromatic substitutions (a well known example [17] of this is the polyhalogenation of phenol itself with less than 1 equiv. of a halogen available for reaction). Conclusions. – Electrochemical chlorination of physcion (1) in AcOH and CH2Cl2 allowed access by avoiding ring synthesis to fragilin (2a), 4-chlorophyscion (2b), 2,4- and 4,5-dichlorophyscions (3a and 3b, resp.), and trichlorophyscion 4. The electrolysis with a 2 F ·mol1 charge consumption in AcOH and 10 F ·mol1 in CH2Cl2 may have a practical synthetic utility, since the reaction mixtures obtained under these conditions could readily be separated by column chromatography to afford pure 2b and 4, respectively. The pure dichloro derivatives 3a and 3b were isolated by prep. MPLC. Electrochemical chlorination of physcion (1) presents a good alternative to the classical chlorination of this natural product with free Cl2 because it avoids the disadvantageous use of gaseous Cl2 stored in the high-pressure cylinders. To the best of our knowledge, there is no other rich source of chlorinated physcions, thus turning our electrochemical- chlorination procedure into a useful access to these compounds, which will allow to study their properties including their promising biological and pharmacological activities. This work was supported by the Ministry of Education and Science of the Republic of Serbia (grant 172034). We are grateful to Vida uricˇic´ (Technician School Nikola Tesla, Leposavic´, Serbia) for supplying us with generous amounts of the lichen Xanthoria elegans. Helvetica Chimica Acta – Vol. 94 (2011) 1413 Experimental Part General.The physcion (1) used in this study was isolated from a lichen species of the genusXanthoria by a known method [12]. All other chemicals were commercially available and used as received, except for the solvents, which were purified by distillation. Bu4N(ClO4) was used as the supporting electrolyte in the cyclic voltammetry experiments. Prep.-scale electrolyses: divided (by a ceramic membrane) or undivided cell in anAutolab apparatus; cylindrical Pt foil (2.5 cm diameter) and Pt spiral (1 cm diameter) as the anode and the cathode, resp. Column chromatographic (CC): silica gel 60 (SiO2; 230 – 400 mesh ASTM; Merck). Prep. medium-pressure liquid chromatography (MPLC): pump module C-601 and pump controller C-610, Work-21 pump (Bchi, Switzerland); pre-packed column cartridges (40 75 mm; SiO2 60, particle size distribution 40 – 63 mm; Bchi). TLC: SiO2 60 F254 (Merck) on Al plates, layer thickness 0.2 mm. Cyclic voltammetry: at r.t. under Ar in a three-electrode cell; Autolab potentiostat (PGSTAT 302N); working electrode Pt disk (2-mm diameter), counter electrode Pt wire, and reference electrode. Ag wire. IR Spectra: PerkinElmer FT-IR 31725-X spectrophotometer; n˜ in cm1. NMR Spectra: Varian-Gemini (200 MHz) spectrometer; in CDCl3; d in ppm rel. to Me4Si as the internal standard, J in Hz. EI-MS: mass selective detector HewlettPackard (5975B) part of a GC/MS system (70 eV); in m/z (rel. %). GC/MS: Hewlett-Packard 6890N gas chromatograph; fused-silica cap. column DB-5MS (5% phenylmethylsiloxane, 30 m 0.25 mm, film thickness 0.25 mm; Agilent Tech- nologies, USA) and 5975B mass selective detector (from the same company); carrier gas He at 1.0 ml min1. Prep. Electrolyses. The electrochemical cells (divided and undivided) were filled with AcOH or CH2Cl2 (30 ml) containing Et4NCl (0.1m). Physcion (1; ca. 30 mg, ca. 0.1056 mmol) was then added (in the anodic compartment if the divided cell was used). Electrolyses were performed at a constant current (30 mA in the undivided cell and 20 mA in the divided one). Reactions were run until a charge of 2, 4, 6, or 10 F (ca. 20.4, ca. 40.8, ca. 61.2, or ca. 101.9 C, resp.) was passed through the solns. (see Table). The solvent was distilled off under reduced pressure from the crude reactionmixture obtained after the end of the electrolysis, the residue extracted with Et2O, the Et2O phase washed with the sat. NaHCO3 soln., dried overnight (Na2SO4), and concentrated, and the residue separated by CC and MPLC and analyzed by TLC, GC/MS, and NMR. The identification of the products was performed by combining the 1H-NMR and GC/MS data. Compounds 2a, 2b, 3b, and 4 (Scheme) are known, and their 1H-NMR data were identical to those given in [11] [12]. 2,4-Dichlorophyscion (¼2,4-Dichloro-1,8-dihydroxy-3-methoxy-6-methylanthracene-9,10-dione ; 3a). IR (KBr): 3414.8, 3138.7, 2953.75, 2924.6, 2853.8, 1731.8, 1681.9, 1635.2, 1602.2, 1542.2, 1485.6, 1456.9, 1392.8, 1369.9, 1348.0, 1305.5, 1266.0, 1244.9, 1212.9, 1144.0, 1115.9, 1034.0, 974.4, 912.6, 864.0, 822.2, 812.5, 792.8, 765.0, 756.4, 707.3, 624.2, 588.36, 560.5, 540.6, 478.5. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 2.48 (s, Me); 4.04 (s, MeO); 7.11 (s, HC(7)); 7.63 (s, HC(5)); 11.68 (s, OH); 13.53 (s, OH). EI-MS: 354 (63.5), 352 (100.0, Mþ), 335 (2.6, [MOH]þ), 317 (12.5, [MCl]þ), 245 (2.9), 162 (9.5). REFERENCES [1] S. Huneck, I. Yoshimura, Identification of Lichen Substances, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1996. [2] J. C. Cyong, T. Matsumoto, K. Arakawa, H. Kiyohara, H. Yamada, Y. Otsuka, J. Ethnopharmacol. 1987, 19, 279. [3] T. Hatano, H. Uebayashi, H. Ito, S. Shiota, T. Tsuchiya, T. Yoshida, Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 1121. [4] N. T. Manojlovic´, S. Solujic´, S. Sukdolak, L. Krsic´, J. Serb. Chem. Soc. 2000, 65, 555. [5] T. Coenye, K. Honraet, P. Rigole, P. N. Jimenez, H. J. Nelis,Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51, 1541. [6] S. K. Agarwal, S. S. Singh, S. Verma, S. Kumar, J. Ethnopharmacol. 2000, 72, 43. [7] G.-C. Yen, P.-D. Duh, D.-Y. Chuang, Food Chem. 2000, 70, 437. [8] V. Kuete, J. R. Nguemeving, V. P. Beng, A. G. B. Azebaze, F.-X. Etoa, M. Meyer, B. Bodo, A. E. Nkengfack, J. Ethnopharmacol. 2007, 109, 372. Helvetica Chimica Acta – Vol. 94 (2011)1414 [9] J. D. D. Tamokou, M. F. Tala, H. K.Wabo, J. R. Kuiate, P.Tane, J. Ethnopharmacol. 2009, 124, 571. [10] G. Bendz, G. Bohman, J. Santesson, Acta Chem. Scand. 1967, 21, 2889. [11] T. Bruun, D. P. Hollis, R. Ryhage, Acta Chem. Scand. 1965, 19, 839. [12] M. V. Sargent, D. Smith, J. A. Elix, J. Chem. Soc. C 1970, 307. [13] S. Milisavljevic´, R. D. Vukic´evic´, J. Serb. Chem. Soc. 2004, 69, 941. [14] S. S. Milisavljevic´, K. Wurst, G. Laus, M. D. Vukic´evic´, R. D. Vukic´evic´, Steroids 2005, 70, 867. [15] I. Damljanovic´, M. Vukic´evic´, R. D. Vukic´evic´, Bull. Chem. Soc. Jpn. 2007, 80, 407. [16] I. Damljanovic´, M. Vukic´evic´, D. Manojlovic´, N. Sojic, O. Buriez, R. D. Vukic´evic´, Electrochim. Acta 2010, 55, 965. [17] G. F. Lee, J. C. Morris, Int. J. Air Water Pollut. 1962, 6, 419. Received November 17, 2010 Helvetica Chimica Acta – Vol. 94 (2011) 1415 Author's personal copy Anodic generation of a zirconium catalyst for Ferrier rearrangement and hetero Michael addition Dragana Stevanovic´ a, Anka Pejovic´ a, Ivan Damljanovic´ a, Mirjana Vukic´evic´ b, Goran A. Bogdanovic´ c, Rastko D. Vukic´evic´ a,⇑ aDepartment of Chemistry, Faculty of Science, University of Kragujevac, R. Domanovic´a 12, 34000 Kragujevac, Serbia bDepartment of Pharmacy, Faculty of Medical Sciences, University of Kragujevac, S. Markovic´a 69, 34000 Kragujevac, Serbia cVincˇa Institute of Nuclear Sciences, University of Belgrade, PO Box 522, 11001 Belgrade, Serbia a r t i c l e i n f o Article history: Received 11 July 2012 Revised 27 August 2012 Accepted 6 September 2012 Available online 15 September 2012 Keywords: Sacrificial anode Zirconium catalyst Ferrier rearrangement Hetero-Michael addition Peracetylated D-glucal X-ray analysis Methyl vinyl ketone a b s t r a c t An efficient catalyst for Ferrier rearrangement and hetero-Michael addition was successfully generated from a sacrificial zirconium anode into media containing reactants for these reactions. Thus, the catalyst generated, successfully promoted the allylic rearrangement of peracetylated D-glucal in the presence of a suitable S-nucleophile, giving the corresponding 2,3-unsaturated D-glucopyranose (pseudoglycal) in good to high yields. This catalyst was also shown to be capable of promoting hetero-Michael conjugate addi- tion of S- and N-nucleophiles to the carbon–carbon double bond of methyl vinyl ketone, resulting in new carbon–sulfur and carbon–nitrogen bond formation.  2012 Elsevier Ltd. All rights reserved. The development of new efficient catalysts for organic reactions is one of the most attractive research areas in modern organic chemistry. Several aspects that determine advantages and limita- tions have to be considered every time when suggesting a new catalytic system, such as the yields of products, the reaction times, the simplicity of the procedure (including easy work-up), catalyst costs, and the ease of catalyst preparation. Zirconium compounds which are commercially available (or well described in the litera- ture), easily handled, of low toxicity and with high catalytic activ- ity in many reactions have been widely used in organic synthesis. Thus, zirconium compounds have been used as catalysts in Friedel–Crafts acylations,1 Fries rearrangements,2 sodium borohy- dride reductions,3 multicomponent condensations affording dihy- dropyrimidinones4 and b-aryl-b-mercaptoketones,5 esterifications of long chain aliphatic carboxylic acids and alcohols,6 Pechmann reactions,7 etc.8 Continuing our investigations into anodic generation of electrophilic reagents and their reactions with func- tionalized and non-functionalized olefins,9 as well as the genera- tion of catalysts for the acylation of olefins and ferrocene (so called C-acylation),10 we decided to examine whether a sacrificial zirconium anode might be used for the generation of some species of this metal that could catalyze two synthetically important reac- tions—the acid catalyzed allylic rearrangement of glycals in the presence of nucleophiles (known as the Ferrier rearrangement) and N- and S-nucleophilic additions to conjugated carbonyls (known as hetero-Michael reactions). Ferrier reactions11 present a convenient way to synthesize 2,3-unsaturated sugar derivatives, chiral compounds capable of undergoing different transformations, such as hydroxylation, hydrogenation, epoxidation, aminohydr- oxylation, ozonolysis, etc. Two recent reports on the utilization of zirconium(IV) chloride as a catalyst for this reaction12 prompted us to choose the Ferrier rearrangement as the subject of our re- search. The hetero-Michael addition, on the other hand, has been widely explored in organic synthesis as one of the most efficient reactions for the formation of new carbon-heteroatom bonds.13 Many research groups have paid attention to applications of zirco- nium compounds as catalysts for this reaction,14 and we decided to examine the possible utilization of the anodic generation of zirco- nium species for this purpose. The electrochemical generation of a zirconium species capable of catalyzing the chosen organic reactions had to be simple so as not to arouse disfavor by synthetic organic chemists. Our intention was to develop a method useful for organic synthetics, but the method could not include electroanalytical measurements of any kind. This requirement was motivated by two facts: most organic laboratories do not possess the necessary equipment and most 0040-4039/$ - see front matter  2012 Elsevier Ltd. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2012.09.023 ⇑ Corresponding author. Tel.: +381 34 300 268; fax: +381 34 335 040. E-mail address: vuk@kg.ac.rs (R.D. Vukic´evic´). Tetrahedron Letters 53 (2012) 6257–6260 Contents lists available at SciVerse ScienceDirect Tetrahedron Letters journal homepage: www.elsevier .com/ locate/ tet le t Author's personal copy organic chemists are not experienced in this field of chemistry. With this in mind, we designed the reaction as a simple electrolysis of a solution of reactants using a sacrificial zirconium anode.15 The choice of the reaction medium had to be made to harmonize the next three requirements: (i) the solution must be electroconductive, (ii) the reactants should be soluble in the sol- vent, and (iii) zirconium must be more susceptible to oxidation than the conducting salt (or, more precisely, its anion). Although it is not difficult to get experimental data on the third limitation (by means of very simple voltammetric measurements), we opted for a choice based on a well known fact—perchlorate anions are more resistant to oxidation than any metal. Consequently, we chose an acetonitrile solution of lithium perchlorate as the reaction medium for our investigation since this solution is suitable for electrochemical experiments and acetonitrile has already been used as the solvent in conventional variants of Ferrier rearrange- ments and aza-Michael reactions catalyzed by zirconium com- pounds.12a,b,14d Having in mind that these reactions mainly proceed at room temperature and using 10 mol %12b,14b,d–f of the catalyst, we decided to perform 1 mmol scale experiments with 0.4 F/mol charge consumption (in order to generate 0.1 mmol of zirconium(IV) species). Thus, choosing 3,4,6-tri-O-acetyl-D-glucal (1, Scheme 1) as the representative substrate, we started the study of the Ferrier rearrangement by constant current electrolysis (20 mA) of this compound and butane-1-thiol (2, Scheme 1) at room temperature (in a 1:2 molar ratio). Our first observation was the appearance of an insoluble solid product and an increase in the electrode voltage, causing an uncontrolled heating of the reaction mixture. Apparently, the increased electrical resistance ar- ose as a consequence of coating the product of zirconium oxidation at the anode. In order to avoid this, we performed the electrolysis by placing the electrolytic cell into an ultrasound bath, expecting an instantaneous removal of the coated species from the electrode surface, so moving the suspension into the bulk solution. After passing the necessary electricity, the mixture was left in the bath for 30 min. TLC analysis of the reaction mixture showed that the substrate 1 had been completely consumed. Separation of the mix- ture by column chromatography and spectral data of the fractions (1H and 13C NMR) showed that the corresponding pseudoglycal (compound 3a) had been successfully synthesized (63%). On the basis of 1H NMR spectrum of the unseparated reaction mixture, the ratio of the two anomers was found to be a-3a/b-3a = 75:25. In order to examine the generality of this reaction, additionally four nucleophiles containing a mercapto group were submitted to the same reaction conditions and results obtained are listed in Table 1. As can be seen, the corresponding pseudoglycals (3b–e) were obtained in high yields with anomeric ratios similar to those observed in the case of 1a (Table 1, entries 2–5). For one of these compounds (3b) we isolated single crystals permitting its X-ray analysis and its ORTEP representation is given in Figure 1.16 Employing this procedure and using allyltrimethylsilane as the nucleophile, we were also able to synthesize one C-glycoside— pseudoglycal 3f—in good yield. In this case, however, essentially only the a-anomer was obtained. For the study of hetero-Michael additions we chose several S- and N-nucleophiles (2a–e, 2g–l, Scheme 2) and methyl vinyl ke- tone (4) as the representative receptor. Thus, under the conditions O OAc AcO AcO O AcO AcO X R + XY R 1 3 2 and 3 2 electrolysis Zr-anode S H S H C6H5 S CH2 S S H H H Si(CH3)3 C6H4-CH3-p CH2COOCH3 CH2CH2COOCH3 HC=CH2 X Y R CH2(CH2)2CH3a b c d e f Scheme 1. Ferrier rearrangement of 1 promoted by an anodically generated zirconium catalyst. Table 1 Ferrier rearrangement of peracetylated glucal (1) in the presence of nucleophiles 2a–f promoted by anodically generated zirconium catalyst15 Entry Nucleophile Pseudoglycal Yielda (%) Ratio of anomers (a-3/b-3)b 1 HS 2a O AcO AcO S 3a 63 75:25 2 HS 2b O AcO AcO S 3b 89 79:21 3 HS 2c O AcO AcO S 3c 70 82:18 4 HS O O 2d O AcO AcO S O O 3d 84 75:25 5 HS O O 2e O AcO AcO S O O 3e 81 75:25 6 (H3C)3Si 2f O AcO AcO 3f 85 100:Tc a Isolated yields based on the starting glycal 1. b Estimated by 1H NMR spectral data. c Traces. 6258 D. Stevanovic´ et al. / Tetrahedron Letters 53 (2012) 6257–6260 Author's personal copy described, this Michael receptor reacted with butane-1-thiol (2a) giving 4-thianonan-2-one (5a) in high yield (Table 2, entry 1). The validity of this method was examined using five additional S-nucleophiles–thiophenols 2b and 2c and esters 2d, 2e, and 2g. As can be seen from Table 2 (entries 2–6), the corresponding sulfur-containing ketones (5b and 5c) and ketoesters (5d, 5e, and 5g.) were obtained in high to very high yields (up to quantitative). Finally, the anodically generated zirconium catalyst was employed to promote the conjugate addition of several amines (2h–l, Scheme 2) to the enone 4 (the aza-Michael reaction). The results obtained are listed in Table 2 (entries 7–11) and show that this procedure is suitable for the synthesis of valuable synthetic intermediates, Mannich bases 5h–l, under very mild conditions. In conclusion, we describe herein a new method for the gener- ation of a catalyst from a metal zirconium anode capable of promoting Ferrier rearrangements and hetero-Michael additions. Although this new procedure needs additional studies (further optimization of the two reactions, on application to other reactions that can be catalyzed by zirconium compounds, examination of the catalyst composition and the possibility of the multiple use, etc.), we recommend it to organic chemists, since it is simple but efficient. It does not require complex and expensive equipment and could be realized in any organic laboratory. Acknowledgments Financial support from the Ministry of Education and Science of the Republic of Serbia (Grant No. 172034) is gratefully acknowl- edged. We also thank Dr. Niko Radulovic´ (Faculty of Science and Mathematics, University of Niš, Serbia) for useful discussion. Supplementary data Supplementary data associated with this article can be found, in the online version, at http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2012. 09.023. References and notes 1. Heine, H. W.; Cottle, D. L.; van Mater, H. L. J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 524. 2. Harrowven, D. C.; Dainty, R. F. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7659–7660. 3. (a) Itsuno, S.; Sakurai, Y.; Ito, K. Synthesis 1988, 995–996; (b) Itsuno, S.; Sakurai, Y.; Shimizu, K.; Ito, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 1859–1863; (c) Purushothama Chary, K.; Mohan, G. H.; Iyengar, D. S. Chem. Lett. 1999, 1339– 1340; (d) Purushothama Chary, K.; Raya Ram, S.; Iyengar, D. S. Synlett 2000, 683–685. 4. Reddy, C. V.; Mahesh, M.; Raju, P. V. K.; Babu, T. R.; Reddy, V. V. N. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2657–2659. 5. Kumar, A.; Akanksha Tetrahedron Lett. 2007, 48, 8730–8734. 6. Mantri, K.; Komura, K.; Sugi, Y. Green Chem. 2005, 7, 677–682. 7. Karami, B.; Kiani, M. Catal. Commun. 2011, 14, 62–67. Figure 1. The molecular structure of 3b. Displacement ellipsoids are drawn at the 50% probability level. a b c d e g h i X R CH2(CH2)2CH3 C6H5 CH2COOCH3 CH2CH2COOCH3 C6H4-CH3-p C6H5 CH2CH2COOCH2CH3 C6H4-CH3-m S S NH NH S S S NH O 4 RHX electrolysis O X R 2 and 5 5a-e, h-l + 2a-e, h-l Zr-anode NH j NH C6H4-Cl-p k C6H4-CH3-o C6H4-CH3-pS l Scheme 2. Hetero-Michael addition of S- and N-nucleophiles to the enone 4 promoted by an anodically generated zirconium catalyst. Table 2 Hetero-Michael addition of nucleophiles 2a–e, 2g–l to enone 4 promoted by an anodically generated zirconium catalyst15 Entry Nucleophile Michael adduct Yielda (%) 1 2a O S 5a 75 2 2b S O 5b 97 3 2c S O 5c 100 4 2d S O O O 5d 96 5 2e S O O O 5e 99 6 2g S O O O 5g 95 7 2h N H O 5h 86 8 2i N H O 5i 63 9 2j N H O 5j 61 10 2k N H O 5k 99 11 2l N H O Cl 5l 67 a Isolated yields based on enone 4. D. Stevanovic´ et al. / Tetrahedron Letters 53 (2012) 6257–6260 6259 Author's personal copy 8. (a) Curini, M.; Rosati, O.; Costantino, U. Curr. Org. Chem. 2004, 8, 591–606; (b) Firouzabadi, H.; Jafarpour, M. J. Iran. Chem. Soc. 2008, 5, 159–183; (c) Zhang, Z.- H.; Li, T.-S. Curr. Org. Chem. 2009, 13, 1–30. 9. (a) Vukic´evic´, R. D.; Konstantinovic´, S.; Mihailovic´, M. Lj. Tetrahedron 1991, 47, 859–865; (b) Damljanovic´, I.; Vukic´evic´, M. D.; Manojlovic´, D.; Sojic, N.; Buriez, O.; Vukic´evic´, R. D. Electrochimica Acta 2010, 55, 965–969. 10. (a) Vukic´evic´, R. D.; Konstantinovic´, S.; Mihailovic´, M. Lj.; Joksovic´, Lj.; Markovic´, Z. Bull. Chem. Soc. Jpn 1998, 71, 899–904; (b) Vukic´evic´, M. D.; Ratkovic´, Z. R.; Teodorovic´, A. V.; Stojanovic´, G. S.; Vukic´evic´, R. D. Tetrahedron 2002, 58, 9001–9006. 11. Ferrier, R. J. Top. Curr. Chem. 2001, 215, 153–175. 12. (a) Swamy, N. R.; Srinivasulu, M.; Reddy, T. S.; Goud, T. V.; Venkateswarlu, Y. J. Carbohydr. Chem. 2004, 23, 435–441; (b) Smitha, G.; Reddy, C. S. Synthesis 2004, 834–836. 13. Perlmutter, P. Conjugated Addition Reactions in Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, 1992. 14. (a) Lia, Z.-J.; Prescotta, H. A.; Deutschb, J.; Trunschkeb, A.; Lieskeb, H.; Kemnitz, E. Catal. Lett. 2004, 92, 175–180; (b) Smitha, G.; Patnaik, S.; Reddy, C. S. Synthesis 2005, 711–713; (c) Firouzabadi, H.; Iranpoor, N.; Jafarpour, M.; Ghaderi, A. J. Mol. Cat. A: Chem. 2006, 252, 150–155; (d) Firouzabadi, H.; Iranpoor, N.; Jafarpour, M.; Ghaderi, A. J. Mol. Cat. A: Chem. 2006, 253, 249–251; (e) Meshram, H. M.; Lakshindra, C.; Reddy, P. N.; Sadashiv, K.; Yadav, J. S. Synth. Commun. 2006, 36, 795–801; (f) Hashemi, M. M.; Eftekhari-Sis, B.; Abdollahifar, A.; Khalili, B. Tetrahedron 2006, 62, 672–677; (g) Reddy, B. M.; Patil, M. K.; Reddy, B. T. Catal. Lett. 2008, 126, 413–418. 15. Typical procedure: Electrolytic cell— a glass vessel provided with a spiral Zr- anode (/ = 15 mm, made from a / = 2 mm wire) and a spiral Pt-cathode (/ = 8 mm, made from a / = 1 mm wire) was filled with 10 mL of an acetonitrile solution of LiClO4 (0.1 M), 1 mmol of glycal 1 or enone 4 and 2 mmol of the corresponding nucleophile 2. The cell was placed in an Elmasonic S30 (Elma, Germany) ultrasound bath (at a frequency of 37 kHz, with an effective ultrasonic power of 30 W and a peak of 240 W) and the constant current electrolysis (20 mA) was run 32 min (0.4 F mol1) at room temperature, using a Uniwatt Beha Labor-Netzgerät (NG 394) as the power supply. After the electrolysis was finished, the reaction mixture was left 30 min in the same bath and the solvent evaporated. The residue was diluted with 20 mL of water, the obtained mixture extracted with three 20 mL portions of ethyl acetate and collected organic layers dried overnight (anhydrous sodium sulfate). After evaporation of the solvent the crude reaction product was purified by column chromatography to give the products of the reaction. The spectral data of known compounds were in complete agreement with those published elsewhere (3a,17 3b,17,18 3c,17,18c 3f,18b,d,19 5a,20 5b,20a 5c,21 5h,14g,20a,22 5i,22 5j,22 5k,20a,22 5l14g,22), whereas the data confirming structures of newly synthesized ones follow. Compound a-3d. IR (KBr, m, cm1): 2955, 1734, 1436, 1370, 1223, 1131, 1078, 1043, 785. 1H NMR (200 MHz, CDCl3 d, ppm): 5.96 (ddd, J = 10.1, 2.9, 1.7 Hz, 1H, H-2), 5.85 (dt, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H, H-3), 5.74 (dt, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.45–5.36 (m, 1H, H-4), 4.35–4.11 (overlapping m, 3H, H-5, H6a, H-6b), 3.75 (s, 3H, COOCH3), 3.53 (d, J = 15.3 Hz, 1H, SCHaHbCO), 3.29 (d, J = 15.3 Hz, 1H, SCHaHbCO), 2.11 (s, 3H, CH3COO), 2.10 (s, 3H, CH3COO). 13C NMR (50 MHz, CDCl3 d, ppm): 170.6 (COO), 170.5 (COO), 170.1 (COO), 128.0 (C-3), 127.9 (C-2), 79.8 (C-1), 67.1 (C-6⁄), 65.0 (C-4), 62.7 (C-5⁄), 52.5 (COOCH3), 32.5 (SCH2CO), 20.9 (CH3COO), 20.7 (CH3COO).⁄-assignations are interchangeable. Compound b-3d. IR (KBr, m, cm1): 2954, 1733, 1436, 1369, 1222, 1142, 1043, 974, 787. 1H NMR (200 MHz, CDCl3 d, ppm): 6.00–5.86 (overlapping m, 2H, H- 2, H-3), 5.55–5.51 (m, 1H, H-1), 5.32–5.24 (m, 1H, H-4), 4.23 (br d, J = 4.8 Hz, 2H, Ha-6, Hb-6), 3.87 (dt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H, H-5), 3.74 (s, 3H, COOCH3), 3.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H, SHaHbCO), 3.30 (d, J = 15.3 Hz, 1H, SHaHbCO), 2.10 (s, 3H, CH3COO), 2.09 (s, 3H, CH3COO). 13C NMR (50 MHz, CDCl3 d, ppm): 170.7 (COO), 170.6 (COO), 170.1 (COO), 129.3, 128.0 (C-2, C-3), 78.2, 75.0, 64.6, 63.2 (C-1, C- 4, C-5, C-6), 52.4 (COOCH3), 30.5 (SCH2CO), 20.9 (CH3COO), 20.7 (CH3COO). Compound a-3e. IR (KBr, m, cm1): 2954, 1733, 1436, 1368, 1223, 1078, 1047, 976, 787. 1H NMR (200 MHz, CDCl3 d, ppm): 5.93 (ddd, J = 10.1, 3.0, 1.8 Hz, 1H, H-2), 5.79 (dt, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H, H-3), 5.62–5.57 (m, 1H, H-1), 5.35 (ddd, J = 8.8, 3.6, 1.8 Hz, 1H, H-4), 4.36–4.19 (overlapping m, 3H, H-5, H6a, H-6b), 3.70 (s, 3H, COOCH3), 3.02–2.68 (A2B2, m, 4H, SCH2CH2CO), 2.12 (s, 3H, CH3COO), 2.09 (s, 3H, CH3COO). 13C NMR (50 MHz, CDCl3 d, ppm): 172.2 (COO), 170.7 (COO), 170.2 (COO), 128.7, 127.2 (C-2, C-3), 81.0, 66.9, 65.1, 63.0 (C-1, C- 4, C-5, C-6), 51.7 (COOCH3), 35.2 (SCH2CH2CO), 27.3 (SCH2CH2CO), 20.9 (CH3COO), 20.7 (CH3COO). Compound b-3e. IR (KBr, m, cm1): 2954, 1733, 1436, 1368, 1221, 1075, 1043, 974, 788. 1H NMR (200 MHz, CDCl3 d, ppm): 5.91 (pseudo singlet, 2H, H-2, H- 3), 5.45–5.39 (m, 1H, H-1), 5.35–5.26 (m, 1H), 4.31–4.15 (overlapping m, 2H, Ha-6, Hb-6), 3.84 (ddd, J = 8.5, 5.0, 3.8 Hz, 1H, H-5), 3.70 (s, 3H, COOCH3), 2.97– 2.64 (A2B2, m, 4H, SCH2CH2CO), 2.10 (s, 3H, CH3COO), 2.09 (s, 3H, CH3COO). 13C NMR (50 MHz, CDCl3 d, ppm): 172.2 (COO), 170.7 (COO), 170.1 (COO), 130.1, 127.7 (C-2, C-3), 79.3, 74.9, 64.6, 63.2 (C-1, C-4, C-5, C-6), 51.7 (COOCH3), 35.4 (SCH2CH2CO), 24.4 (SCH2CH2CO), 20.9 (CH3COO), 20.7 (CH3COO). Compound 5d. IR (KBr, m, cm1): 2954, 1732, 1713, 1435, 1412, 1362, 1278, 1157, 1131, 1007, 707. 1H NMR (200 MHz, CDCl3 d, ppm): 3.74 (s, 3H, COOCH3), 3.26 (s, 2H, COCH2S), 2.92–2.73 (A2B2, m, 4H, SCH2CH2CO), 2.18 (s, 3H, CH3COCH2). 13C NMR (50 MHz, CDCl3 d, ppm): 206.2 (CH3COCH2), 170.6 (COOCH3), 52.2 (COOCH3), 43.0, 33.6 (SCH2CH2CO, SCH2COOCH3), 29.8 (CH3COCH2), 26.3 (SCH2CH2CO). Compound 5e. IR (KBr, m, cm1): 2953, 1733, 1713, 1436, 1360, 1247, 1158, 1017, 979, 823. 1H NMR (200 MHz, CDCl3 d, ppm): 3.70 (s, 3H, COOCH3), 2.85– 2.56 (overlapping m, 8H, COCH2CH2SCH2CH2COOCH3), 2.18 (s, 3H, CH3COCH2). 13C NMR (50 MHz, CDCl3 d, ppm): 206.6 (CH3COCH2), 172.2 (COOCH3), 51.8 (COOCH3), 43.5 (COCH2CH2S), 34.5 (SCH2CH2COOCH3), 30.0 (CH3COCH2), 27.2 (COCH2CH2S), 25.7 (SCH2CH2COOCH3). Compound 5g. IR (KBr, m, cm1): 2982, 2931, 1729, 1714, 1416, 1368, 1346, 1244, 1179, 1157, 1033, 1016, 864. 1H NMR (200 MHz, CDCl3 d, ppm) 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H, COOCH2CH3), 2.85–2.53 (overlapping m, 8H, COCH2CH2SCH2CH2COOCH2CH3), 2.18 (s, 3H, CH3COCH2), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H, COOCH2CH3). 13C NMR (50 MHz, CDCl3 d, ppm): 206.4 (CH3COCH2), 171.6 (COOCH2CH3), 60.5 (COOCH2CH3), 43.4 (COCH2CH2S), 34.6 (SCH2CH2COOCH3), 29.9 (CH3COCH2), 27.1 (COCH2CH2S), 25.6 (SCH2CH2COOCH3), 14.0 (COOCH2CH3). 16. CCDC 885168 contains the supplementary crystallographic data for this Letter. These data can be obtained free of charge from The Cambridge Crystallographic Data Centre via www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif. 17. Reddy, B. V. S.; Divyavani, Ch.; Yadav, J. S. Synthesis 2010, 1617–1620. 18. (a) Misra, A. K.; Tiwari, P.; Agnihotri, G. Synthesis 2005, 260–266; (b) Balamurugan, R.; Koppolu, R. S. Tetrahedron 2009, 65, 8139–8142; (c) Watanabe, Y.; Itoh, T.; Sakakibara, T. Carbohydr. Res. 2009, 344, 516–520; (d) Levecque, P.; Gammon, D. W.; Jacobs, P.; De Vos, D.; Sels, B. Green Chem. 2010, 12, 828–835. 19. Yadav, J. S.; Subba Reddy, B. V. Synthesis 2002, 511–514. 20. (a) Fetterly, B. M.; Jana, N. K.; Verkade, J. G. Tetrahedron 2006, 62, 440–456; (b) Comasseto, J. V.; Gariani, R. A.; Princival, J. L.; DosSantos, A. A.; Zinn, F. K. J. Organomet. Chem. 2008, 693, 2929–2936. 21. Movassagha, B.; Shaygana, P. Arkivoc 2006, xii, 133–137. 22. De, K.; Legros, J.; Crousse, B.; Bonnet-Delpon, D. J. Org. Chem. 2009, 74, 6260– 6265. 6260 D. Stevanovic´ et al. / Tetrahedron Letters 53 (2012) 6257–6260 Electrochemical Phenylselenoetherification as a Key Step in the Synthesis of ()-Curcumene Ether by Dragana Stevanovic´a), Anka Pejovic´a), Ivan S. Damljanovic´a), Mirjana D. Vukic´evic´b), Georgi Dobrikovc),Vladimir Dimitrovc),Marija S. Denic´d),Niko S. Radulovic´*d), andRastko D. Vukic´evic´*a) a) Department of Chemistry, Faculty of Science, University of Kragujevac, R. Domanovic´a 12, RS-34000 Kragujevac (phone: þ 38134300286; fax: þ 38134335040; e-mail: vuk@kg.ac.rs) b) Department of Pharmacy, Faculty of Medical Sciences, University of Kragujevac, S. Markovic´a 69, RS-34000 Kragujevac c) Institute of Organic Chemistry with Centre of Phytochemistry, Bulgarian Academy of Sciences, Bl. 9, Acad. G. Bonchev Str., BG-1113 Sofia d) Department of Chemistry, Faculty of Science and Mathematics, University of Nisˇ, Visˇegradska 33, RS-18000 Nisˇ (phone: þ 381628049210; fax: þ 38118533014; e-mail: nikoradulovic@yahoo.com) Two variants of a new pathway for the synthesis of ()-curcumene ether are described. The key steps in these procedures are intramolecular cyclizations of 6-methyl-2-(4-methylphenyl)hept-6-en-2-ol and 2- methyl-6-(4-methylphenyl)hept-6-en-2-ol by means of an electrochemically generated phenylselenyl cation. This synthetic approach provides significantly better yields than the previously reported protocols. Introduction. – Tetrahydropyrans widely occur in nature, often as the core structural fragment of numerous natural products with antibacterial, antifungal, antiviral, neurotoxic, cytotoxic activities, etc. [1]. Many reactions have been applied in the synthesis of these compounds, among which intramolecular cyclizations of the corresponding unsaturated alcohols, by means of diverse electrophilic reagents, are of special importance. Over several decades, electrophilic Se reagents, particularly phenylselenyl halides, have been proven to be quite useful for this purpose [2]. Important advantages of the use of electrophilic Se reagents in these syntheses over other related ones are mild reaction conditions and an easy removal of the Se unit from organic molecules. This removal can be performed in an oxidative manner (by means of H2O2), introducing, thus, a C¼C bond or by hydrogenolysis (effected by Ra-Ni) [2]. As depicted in Scheme 1, two types of unsaturated alcohols, i.e., those containing hex-5-en-1-ol and pent-4-en-1-ol systems, can serve as substrates in the synthesis of tetrahydropyran derivatives by the reaction with phenylselenyl halides. Alkenols of the first type undergo the cyclization to give only tetrahydropyrans, whereas the second ones might also afford tetrahydrofurans. Since the reaction obeys Markovnikovs rule, when planning this synthesis, the electronic and steric nature of olefinic C-atoms (or to be more exact those of the intermediary Se cation) must be taken into account. However, the (steric) nature of the carbinol C-atom of the substrate also plays a certain role and must be considered too [2] [3]. In continuation of our work on the functionalization of unsaturated compounds by means of electrochemically generated phenylselenyl cation from diphenyl diselenide Helvetica Chimica Acta – Vol. 96 (2013) 1103  2013 Verlag Helvetica Chimica Acta AG, Zrich [3], we decided to utilize phenylselenoetherification in the synthesis of a naturally occurring tetrahydropyran, curcumene ether (1), isolated from a plant species Thuja orientalis [4]. To the best of our knowledge, to date four reports on the synthesis of ()- 1 appeared in the literature [5] [6], among which the first one [5a] could not be reproduced in other laboratories [7]. Key steps of two of the three further syntheses of this compound were the cyclizations of 2-methyl-6-(4-methylphenyl)heptane-2,6-diol [5b] and 2-methyl-6-(4-methylphenyl)-3-phenylthiohept-6-en-2-ol [5c] by treatment with HCOOH and CF3COOH, respectively, leading to ()-1. The most recently reported synthesis of ()-1 was achieved in nine steps (7% overall yield) utilizing an intramolecularHeck reaction to generate the stereogenic quaternary center [5d]. A 13- step synthesis of (þ)-1 (involving a resolution of cinenic acid) in an overall yield of 3% was also recently reported [6]. Results and Discussion. – A retrosynthetic analysis of ()-1 (Scheme 2), with Markovnikovs rule in mind, points to four unsaturated alcohols as the possible starting materials, two of which, i.e., 3 and 5, possess a hex-5-en-1-ol system, whereas the other two, i.e., 3a and 5a, contain a pent-4-en-1-ol scaffold. They are expected to undergo cyclization by means of an electrochemically generated phenylselenyl cation to give b- (phenylseleno)tetrahydropyrans 2, 4, 2a, and 4a, respectively, which could be reduced by Raney-Ni to furnish the target molecule. However, we have previously shown that phenylselenoetherification of tertiary pent-4-en-1-ols with a terminally disubstituted C¼C bond does not obeyMarkovnikovs rule and gives derivatives of tetrahydrofuran, or their mixtures with tetrahydropyran derivatives [3c]. Therefore, we abandoned alcohols 3a and 5a as possible substrates for the construction of the skeleton of ()-1, and focused our attention on the optimization of synthetic protocols using alkenols 3 and 5. It is apparent that alcohol 6-methyl-2-(4-methylphenyl)hept-6-en-2-ol (3) can be easily obtained from the reaction of 6-methylhept-6-en-2-one (6), a commercially available material, and the Grignard reagent obtained from p-halogenotoluenes (Scheme 3). Thus, we started with the reaction of Mg mesh with p-iodotoluene (7) in anhydrous ether, and adding dropwise 6 to the formed p-tolylmagnesium iodide (8) solution [8]. Alcohol 3 was obtained in a yield of 75%. The key step of the present synthesis of ()-1, i.e., the construction of the curcumene ether skeleton, was performed by electrolysis of alcohol 3 in an MeCN Helvetica Chimica Acta – Vol. 96 (2013)1104 Scheme 1. Cyclo-etherification via a Phenylselenyl Cation solution of LiBr containing Ph2Se2 (in a 3/Ph2Se2 ratio of 1 :0.5). As it is known, in this process bromides serve as mediators [3]. The easy oxidation of bromides at the anode provides in situ generation of PhSeBr or PhSeþ cation (in the subsequent homogenous Helvetica Chimica Acta – Vol. 96 (2013) 1105 Scheme 2. Retrosynthetic Analysis of ()-1 Scheme 3. Synthesis of ()-1 Based on Alcohol 3 reaction of liberated Br2 with Ph2Se2) capable of reacting with the p-electronic system of 3. Two diastereoisomeric ethers, cis-2 and trans-2 (i.e., (R*,S*) and (R*,R*), resp.), were obtained in the overall yield of 61%, and in the cis-2/trans-2 ratio of 1 : 1.9 (as estimated by 1H-NMR spectroscopy). The stereoselectivity of this step does not affect the final outcome of the synthesis, since the stereogenic center carrying the Se substituent will be lost during the hydrogenolysis. However, we were able to isolate pure samples of these compounds by column chromatography (SiO2; hexane/CH2Cl2 2 :1 (v/v)), and their structures were confirmed by spectral analysis. A crucial information which enabled the assignment of the selenoethers configurations came from a conformational analysis of the two compounds and 1. Molecular modeling at semiempirical level revealed that, in all three cases, the chair conformer with an axial p- tolyl group was by far prevailing in the conformational equilibria. The Me group geminal to p-tolyl moiety orients the aromatic core in such a way so that it exerts a shielding magnetic anisotropy effect on the other axial substituent. This is quite clear from the upfield shift of the 1H-NMR signals of the axial Me group in trans-2 or axial CH2 group of PhSeCH2 in cis-2, when compared with the those of the respective counterpart or with the corresponding chemical shifts of 1. These assignments were also confirmed by a careful inspection of the cross-peaks in the NOESY spectra of trans-2. Reduction of the mixture cis-2/trans-2, using a flow reactor (ThalesNano H-cubeTM) with the Raney-Ni catalyst cartridge, afforded the target molecule ()-1 in 95% yield. Thus, the overall yield of this synthesis, based on the most expensive starting material 6, was 43%. The alternative route to ()-1 that makes use of the electrochemically generated PhSeþ cation starts with 2-methyl-6-(4-methylphenyl)hept-6-en-2-ol (5). However, this alcohol could not be synthesized in such a short way as alcohol 3, since the corresponding ketone or another substrate suitable for this purpose is not commercially available. A possible retrosynthesis of 5 is depicted in Scheme 4, and leads to 5-(4- methylphenyl)-5-oxopentanoic acid (10), a compound not available commercially, but well described in the literature [9]. AWittig olefination of the corresponding ethyl ester 11 and a subsequent MeMgCl addition to the obtained ethyl 5-(4-methylphenyl)hex-5- enoate (9) should yield alcohol 5. We started the synthesis by a FriedelCrafts acylation of toluene (12) with glutaric anhydride (13 ; Scheme 5) [9]. The obtained keto acid 10 (80%) was esterified with EtOH in the presence of p-toluenesulfonic acid as the catalyst [10] to give the keto ester 11 (98%).Wittig olefination [11] of 11 gave ethyl 5-(4-methylphenyl)hex-5-enoate (9) in a yield of 93%, which, in a subsequentGrignard reaction, was transformed to alcohol Scheme 4. Retrosynthetic Analysis of Alcohol 5 Helvetica Chimica Acta – Vol. 96 (2013)1106 5 (89%). Cyclo-etherification of this alcohol was performed under the same conditions as for alcohol 3 and gave b-phenylseleno ether 4 in a yield of 59%. Finally, reduction of 4 using the flow reactor with a Raney-Ni catalyst cartridge gave the target ()- curcumene ether (()-1) in a yield of 92%. Thus, the overall yield of ()-1 achieved in this synthesis was 35%. Conclusions. – In conclusion, we optimized two new multistep approaches for the synthesis of ()-curcumene ether (()-1) leading to 43 and 35% overall yields, respectively. The key step of these protocols, i.e., the construction of the heterocyclic skeleton from aliphatic substrates, involved the cyclization of 6-methyl-2-(4-methyl- phenyl)hept-6-en-2-ol (3) and 2-methyl-6-(4-methylphenyl)hept-6-en-2-ol (5) by the electrochemically generated PhSeþ cation (electrochemical phenylselenoetherifica- tion). Financial support from the Ministry of Education, Science and Technological Development of the Republic of Serbia (Grant No. 172034) is gratefully acknowledged. Experimental Part General. All the reagents and solvents were obtained from commercial sources (Aldrich, USA; Merck, Germany; Fluka, Germany) and used as received, except that the solvents were purified by distillation or dried when necessary. The electrolysis experiments were performed with a Uniwatt, Beha Labor-Netzgert (NG 394) power supply, and an undivided electrolytic cell (a cylindrical glass vessel) equipped with a magnetic stirrer, a graphite stick (˘ 5 mm) as an anode, and a Cu spiral (˘ 10 mm) as a cathode. Column chromatography (CC):Merck silica gel (SiO2; 70 – 230 mesh). TLC: silica gel 60 on Al plates; layer thickness, 0.2 mm (Merck, Germany). M.p. (uncorrected): Mel-Temp cap. melting-points apparatus, model 1001. IR Spectra: Perkin-Elmer SpectrumOne FT-IR spectrometer using KBr disks. 1H- and 13C-NMR spectra: in CDCl3; Varian Gemini 2000 (1H: 200 and 13C: 50 MHz), Bruker AC 250 E (1H: 250 and 13C: 62.9 MHz), or Bruker Avance IIþ 600 (1H: 600.13 and 13C: 150.92 MHz) spectrometers; chemical shifts in d [ppm], relative to TMS and/or residual solvent H-atoms as internal standards (d 7.26 (1H) and 77 for (13C)). GC/MS:Hewlett-Packard 6890N gas chromatograph equipped with a fused silica cap. column DB-5 (5% phenylmethylsiloxane, 30 m 0.25 mm, film thickness 0.25 mm, Agilent Technologies, USA) and coupled with a 5975B mass-selective detector from the same company. The injector and interface were operated at 2508 and 3008, resp. Oven temp. was raised from 70 – 2908 at a heating rate of 58/min and then isothermally held for 10 min. As a carrier gas, He at 1.0 ml/min was used. The samples, as solns. in Et2O (1 mg/ml), were injected in a pulsed split mode (the flow was 1.5 ml/min for the first 0.5 min, and then, it was set to 1.0 ml/min throughout the remainder of the analysis; split ratio, 40 :1). MS conditions: ionization voltage, 70 eV; acquisition mass range, 35 – 500; scan time, 0.32 s. Elemental analyses: Carlo Erba 1106 microanalyser; results in agreement with the calculated values. Scheme 5. Synthesis of ()-1 Based on Alcohol 5 Helvetica Chimica Acta – Vol. 96 (2013) 1107 Preparation of 6-Methyl-2-(4-methylphenyl)hept-6-en-2-ol (3) [8] . 4-Iodotoluene (7; 3.05 g, 14 mmol) was added dropwise with stirring during 0.5 h to a refluxing slurry of Mg mesh (0.37 g, 15.4 mmol) and anh. Et2O (50 ml), activated with a few small crystals of I2. The mixture (which became slightly cloudy after a fewmin) was stirred for an additional h at reflux, cooled to r.t., and 6-methylhept-6- en-2-one (6 ; 0.88 g, 7 mmol) was added dropwise during 0.5 h. After stirring for additional 2 h under reflux, sat. aq. NH4Cl (20 ml) was added, and the resulting mixture was extracted with Et2O (3 30 ml). The org. layers were combined, dried (MgSO4), and concentrated under reduced pressure. The resulting yellow oil was purified by dry flash CC (hexane/Et2O 95 :5! 85 :15 (v/v)) to yield 3 (1.14 g, 75%). Clear colorless oil. IR (KBr): 3411, 3025, 2970, 2941, 1649, 1513, 1452, 1373, 1102, 886, 816, 724. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.36 – 7.25 (AA’ ofAA’BB’, 2 arom. H); 7.19 – 7.08 (BB’ ofAA’BB’, 2 arom. H); 4.70 – 4.63 (m, 1 H of ¼CH2); 4.63 – 4.57 (m, 1 H of ¼CH2); 2.33 (s, MeAr); 1.95 (br. t, J¼ 7.4, ¼CCH2CH2); 1.81 – 1.67 (m, ArC(Me)(OH)CH2)) ; 1.63 (s, MeC¼) ; 1.54 (s, ArC(OH)Me) ; 1.50 – 1.21 (m, CH2CH2CH2). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): 145.5, 144.9 (C¼CH2, 1 arom. C); 136.0 (1 arom. C); 128.8 (2 arom. CH); 124.6 (2 arom. CH); 110.0 (C¼CH2); 74.5 (C(OH)); 43.7, 37.8 (CH2CH2CH2); 30.2, 22.2, 21.8 (C(OH)(Me)CH2CH2CH2C(¼CH2)Me); 20.9 (MeAr). EI-MS (70 eV): 218 (1.3,Mþ), 200 (3.1, [MH2O]þ), 185 (1.9), 172 (1), 147 (1.6), 145 (7.2), 135 (100), 132 (15.5), 119 (19.5), 105 (4.6), 91 (11.2), 77 (2.9), 69 (4.2), 55 (4.2), 43 (52). Anal. calc. for C15H22O (218.33): C 82.52, H 10.16; found: C 82.49, H 10.15. Electrochemical Phenylselenoetherification of 3 [3c]. A soln. of 3 (0.218 g, 1 mmol), Ph2Se2 (156 mg, 0.5 mmol), and LiBr (210 mg, 1 mmol) in MeCN (10 ml) was placed in a cell supplied with an ice- acetone-salt bath (10 to  58) and electrolyzed at constant current (100 mA, 2 F/mol). The solvent was distilled off, the residue was extracted several times with Et2O, and the obtained soln. was dried (Na2SO4). The solvent was evaporated, and the residue was purified by CC (SiO2; hexane/CH2Cl2 1 :1 (v/ v)) to afford a mixture of cis- and trans-tetrahydro-2,6-dimethyl-2-(4-methylphenyl)-6-[(phenylselanyl)- methyl]-2H-pyran (cis-2/trans-2 ; 0.228 g, 0.61 mmol, 61%), a pale yellow oil, which was used in the next step of the synthesis. The anal. samples of cis- and trans-2 were obtained from 100 mg (0.268 mmol) of this mixture by CC (silica gel (10 g); hexane/CH2Cl2 2 :1 (v/v)). The first fraction gave 45 mg of pure trans-2 (a pale yellow oil), the second one gave 30 mg of the mixture of two isomers, whereas the third fraction gave 23 mg of pure cis-2 (a pale yellow oil). Data of cis-2 : IR (KBr): 3436, 3056, 2972, 2934, 1637, 1579, 1512, 1478, 1372, 1203, 1073, 1041, 1023, 974, 817, 735, 691. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): 7.59 – 7.38 (overlappedm, 2 arom. H of PhSe); 7.36 – 7.14 (overlappedm, 3 arom. H of PhSe); 7.12 – 7.04 (overlappedm, 4 arom. H of Ar); 2.87 (d, 2J(H,H)¼ 11.6, 2J(Se,H)¼ 7.7, 1 H, SeCH2); 2.79 (d, 2J(H,H)¼ 11.6, 2J(Se,H)¼ 7.0, 1 H, SeCH2); 2.37 (s, MeAr); 2.09 – 2.04 (m, 1 H); 1.97 – 1.51 (overlapped m, 5 H); 1.47 (s, Me); 1.40 (s, Me). 13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3): 145.8 (arom. C); 135.9 (arom. C); 132.0 (arom. C of PhSe); 131.6 (2 arom. CH of PhSe); 128.8, 128.6, 126.1, 125.3 (4 arom. CH of Ar; 3 arom. CH of PhSe); 77.1, 74.5 (COC); 40.7, 34.5, 33.7, 32.9, 28.9 (Me, CCH2CH2CH2CCH2Se); 21.0 (MeAr); 16.8 (Me). EI-MS (70 eV): 374 (0.1,Mþ), 313 (0.1), 288 (0.1), 273 (0.1), 248 (0.1), 232 (0.1), 216 (0.3), 203 (100), 185 (30), 171 (0.7), 157 (4.6), 145 (19.2), 129 (5.9), 119 (45.4), 105 (13.4), 91 (22.9), 77 (5.8), 69 (35.7), 55 (5.5), 41 (11.8). Anal. calc. for C21H26OSe (373.39): C 67.55, H 7.02; found: C 67.59, H 6.98. Data of trans-2 : IR (KBr): 3436, 3055, 2972, 2936, 1616, 1579, 1512, 1478, 1223, 1074, 1006, 817, 735, 691. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.61 – 7.49 (overlapped m, 2 arom. H); 7.41 – 7.31 (overlapped m, 3 arom. H); 7.21 – 7.07 (overlapped m, 4 arom. H); 3.19 (d, 2J(H,H)¼ 11.6, 2J(Se,H)¼ 8.0, 1 H, SeCH2); 3.07 (d, 2J(H,H)¼ 11.6, 2J(Se,H)¼ 7.2, 1 H, SeCH2); 2.45 – 2.34 (m, 1 H); 2.32 (s, MeAr); 1.90 – 1.36 (overlapped m, 5 H); 1.34 (s, Me); 0.84 (s, Me). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): 144.5 (arom. C); 135.8 (arom. C); 132.2 (2 arom. CH of PhSe); 131.5 (arom. C of PhSe); 128.8, 128.4, 126.2, 125.9 (4 arom. CH of Ar; 3 arom. CH of PhSe); 77.2, 74.5 (COC); 44.1, 35.4, 34.4, 33.3, 26.0 (Me, CCH2CH2CH2CCH2Se); 21.0 (MeAr); 17.0 (Me). MS: identical to that of cis-2. Anal. calc. for C21H26OSe (373.39): C 67.55, H 7.02; found: C 67.58, H 7.05. Preparation of ()-Curcumene Ether (¼ 3,4,5,6-Tetrahydro-2,2,6-trimethyl-6-(4-methylphenyl)-2H- pyran ; ()-1): Reduction of cis- and trans-2. The reaction was carried out using an H-cube hydrogenation reactor (Thalesnano) in continuous-flow mode, and Raney-Ni (CarCartTM cartridge) was used as a catalyst. To prime the system, the catalyst bed was washed continuously with THF (10 ml) at a flow rate Helvetica Chimica Acta – Vol. 96 (2013)1108 of 1 ml/min. The pressure was adjusted to full H2 mode, and the temp. was set at 258. The mixture cis-2/ trans-2 (200 mg, 0.536 mmol) was dissolved in THF (30 ml) and allowed to flow through the H-cube at 1 ml/min. The collected soln. was concentrated under reduced pressure to afford 1 (111 mg, 95%). Colorless oil. IR (KBr): 2956, 2924, 2853, 1462, 1378, 1365, 1273, 1224, 1119, 1078, 987, 820. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.41 – 7.30 (AA’ of AA’BB’, 2 arom. H); 7.15 – 7.06 (BB’ of AA’BB’, 2 arom. H); 2.32 (s, MeAr); 2.31 – 2.20 (m, 1 H); 1.33 – 1.84 (overlapped m, 5 H); 1.39 (s, Me); 1.25 (s, Me); 0.78 (s, Me); 1H-NMR data are consistent with those reported in [6]. 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): 145.5 (arom. C); 135.6 (arom. C); 128.4 (2 arom. CH); 125.7 (2 arom. CH); 73.9, 72.5 (COC); 36.8, 34.8, 34.1, 32.0, 28.3 (MeCCH2CH2CH2CMe); 21.0 (MeAr); 17.1 (Me). EI-MS (70 eV): 203 (100, [MMe]þ), 185 (22.5), 170 (0.1), 157 (1.6), 145 (44.8), 135 (48.1), 119 (72.3), 105 (13.1), 91 (22.6), 77 (4.2), 69 (22.5), 56 (4.9), 43 (22.4). Anal. calc. for C15H22O (218.33): C 82.52, H 10.16; found: C 82.55, H 10.14. Preparation of 5-(4-Methylphenyl)-5-oxopentanoic Acid (10). Compound 10 was synthesized according to the procedure described in [9] in 80% yield. White solid. M.p. 145 – 1478 (146 – 1488 [9]). IR (KBr): 3447, 3100, 2967, 1698, 1676, 1607, 1451, 1409, 1287, 1233, 1193, 1185, 1074, 909, 819, 749, 676. The 1H- and 13C-NMR: identical to those reported in [9]. Preparation of Ethyl 5-(4-Methylphenyl)-5-oxopentanoate (11). Ester 11 was synthesized from 10 by a modified literature procedure [10] as follows: a 100-ml, single-necked, round-bottomed flask equipped with a magnetic stirring bar, a DeanStark trap filled with dry toluene, and a H2O-cooled condenser is charged with 10 (412 mg, 2 mmol), dry toluene (30 ml), abs. EtOH (30 ml), and TsOH ·H2O (150 mg). The mixture was refluxed for 8 h. The solvents were distilled off, and the residue was treated with a NaOH soln. (20 ml, 2 mol/dm3). The mixture was extracted with Et2O, org. layers were washed with H2O and brine, dried (Na2SO4), and filtered off. The solvent was evaporated in vacuo, and the residue was subjected to CC (SiO2 (5 g); hexane/AcOEt 9 :1 (v/v)) to give 11 (459 mg, 98%). Colorless crystals. M.p. 39 – 408 ([12]: 39 – 408). IR: identical to that reported in [5a]. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): 7.90 – 7.84 (m, HC(2’), H(6’)); 7.29 – 7.23 (m, HC(3’), HC(5’)); 4.14 (q, J ¼ 7.2, MeCH2O); 3.03 (t, J ¼ 7.3, ArCOCH2); 2.43 (t, J ¼ 7.3, CH2COOEt); 2.41 (s, MeAr), 2.06 (quint., J ¼ 7.3, CH2CH2CH2), 1.26 (t, J ¼ 7.2, MeCH2O). 13C-NMR (151 MHz, CDCl3): 199.1 (ArCO); 173.3 (COOEt); 143.8 (C(4’)); 134.3 (C(1’)); 129.2 (C(3’), C(5’)); 128.1 (C(2’), C(6’)); 60.3 (MeCH2O); 37.3 (ArCOCH2); 33.4 (CH2COOEt); 21.6 (MeAr); 19.4 (CH2CH2CH2); 14.2 (MeCH2O). Preparation of Ethyl 5-(4-Methylphenyl)hex-5-enoate (9).Wittig olefination of 11 was performed as described in [11]: solid tBuOK (0.60 g, 5.34 mmol) was added to a suspension of MePPh3Br (2.00 g, 5.72 mmol) in dry toluene (35 ml) at 08, and the mixture was stirred for 20 min at this temp. The soln. of 11 (1.00 g, 4.27 mmol) in dry toluene (15 ml) was added at once. The mixture was stirred for 1.5 h at r.t. Workup: aq. NH4Cl at r.t., extraction with Et2O. The org. phase was washed with brine and dried (Na2SO4). After evaporation, the crude product was purified by CC (SiO2 (70 g); 1. petroleum ether (PE), and 2. PE/MeOtBu 10 :1 (v/v)) to yield 9 (0.85 g, 86%). Pale-yellow oil. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): 7.32 – 7.28 (m, HC(2’), HC(6’)); 7.15 – 7.11 (m, HC(3’), HC(5’)); 5.27 (br. d, J ¼ 1.3, C¼CHAHB, cis to Ar); 5.02 (br. d, J ¼ 1.3, C¼CHAHB, trans to Ar); 4.11 (q, J ¼ 7.1, MeCH2O); 2.56 – 2.51 (m, ArC(¼CH2)CH2); 2.43 (s,MeAr); 2.33 – 2.28 (m, CH2COOEt); 1.81 – 1.75 (m, CH2CH2CH2); 1.25 (t, J ¼ 7.1, MeCH2O). 13C-NMR (151 MHz, CDCl3): 173.6 (COOEt); 147.2 (C¼CH2); 137.8 (C(1’)); 137.2 (C(4’)) ; 129.0 (C(3’) , C(5’)) ; 125.9 (C(2’) , C(6’)) ; 112.1 (C¼CH2); 60.2 (MeCH2O); 34.5 (ArC(¼CH2)CH2); 33.6 (CH2COOEt); 23.4 (MeAr); 21.1 (CH2CH2CH2); 14.2 (MeCH2O). CI-MS: 233 (13, [M þ 1]þ), 203 (16, [MEt]þ), 189 (100, [MEtMe]þ). Anal. calc. for C15H20O2 (232.32): C 77.55, H 8.68; found: C 77.50, H 8.73. Preparation of 2-Methyl-6-(4-methylphenyl)hept-6-en-2-ol (5). MeMgCl in THF (4.59 ml of 3 mol/ dm3 soln., 13.77 mmol) was added to a soln. of 9 (0.80 g, 3.44 mmol) in dry THF at 08, and the mixture was stirred for 1 h at 08, and additional 2 h at r.t. Workup: aq. NH4Cl at 08, extraction with 3 50 ml Et2O. The org. phase was washed with H2O and dried (Na2SO4). After evaporation, the crude product was purified by CC (SiO2 (70 g); 1. PE/MeOtBu 10 :1 and 2. PE/MeOtBu 4 :1 (each v/v)) to yield pure 5 (0.67 g, 89%). Pale-yellow oil. IR (KBr): 3365, 3083, 3025, 2968, 2942, 2869, 1626, 1513, 1465, 1377, 1365, 1189, 1148, 1132, 941, 890, 823, 890, 734. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): 7.32 – 7.28 (m, HC(2’), HC(6’)); 7.15 – 7.11 (m, HC(3’), HC(5’)); 5.25 (br. d, J ¼ 1.5, C¼CHAHB, cis to Ar); 5.02 (br. q, J ¼ 1.3, C¼CHAHB, trans to Ar); 2.52 – 2.46 (m, C(¼CH2)CH2) ; 2.34 (s, MeAr); 1.48 – 1.55 (m, Helvetica Chimica Acta – Vol. 96 (2013) 1109 CH2CH2C(Me)2OH); 1.17 (s, 2 Me). 13C-NMR (151 MHz, CDCl3): 148.1 (C¼CH2); 138.2 (C(1’)); 137.0 (C(4’)) ; 129.0 (C(3’) , C(5’)) ; 125.9 (C(2’) , C(6’)) ; 111.6 (C¼CH2); 70.9 (C(Me)2OH); 43.4 (CH2C(Me)2OH); 35.7 (C(¼CH2)CH2); 29.2 (C(Me)2OH); 23.0 (CH2CH2CH2); 21.1 (MeAr). ESI- MS: 241 (100, [MþNa]þ). Anal. calc. for C15H22O (218.33): C 82.52, H 10.16; found: C 82.46, H 10.20. Electrochemical Phenylselenoetherification of 5 to Yield 3,4,5,6-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-(4- methylphenyl)-6-[(phenylselanyl)methyl]-2H-pyran (4) [3c]. The electrochemical phenylselenoetherifi- cation of 5 was performed as described for 3. From 0.218 g (1 mmol) of 5, 0.220 g (0.59 mmol) of 4 (a pale-yellow oil) was obtained (59%). IR (KBr): 3055, 3023, 2970, 2937, 2869, 1579, 1510, 1459, 1380, 1364, 1226, 1073, 1032, 1022, 980, 816, 733, 690. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.43 – 7.33 (overlappedm, 4 arom. H); 7.18 – 7.05 (overlappedm, 5 arom. H); 3.37 (d, 2J(H,H)¼ 11.6, 2J(Se,H)¼ 8.7, 1 H, SeCH2); 3.06 (dd, 2J(H,H)¼ 11.6, 2J(Se,H)¼ 7.5, 1 H, SeCH2); 2.43 (br. dt, J¼ 13.6, 4.1, 1 H); 2.32 (s, MeAr); 2.10 – 1.89 (m, 1 H); 1.79 – 1.60 (overlapped m, 2 H); 1.53 – 1.35 (overlapped m, 2 H); 1.24 (s, Me); 0.73 (s, Me). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): 142.4 (arom. C); 136.5 (arom. C); 132.3 (2 arom. CH of PhSe); 132.0 (arom. C of PhSe); 128.6, 128.5, 126.6 (4 arom. CH of Tol; 2 arom. CH of PhSe); 126.2 (arom. CH of PhSe); 76.1, 73.3 (COC); 46.2, 36.6, 32.0, 30.4, 27.6 (MeCCH2CH2CH2CCH2Se); 21.0 (MeAr); 16.9 (Me). Anal. calc. for C21H26OSe (373.39): C 67.55, H 7.02; found: C 67.50, H, 7.01. REFERENCES [1] J. W. Westley, Polyether Antibiotics: Naturally Occurring Acid Ionophores, Marcel Dekker, Inc., New York, 1982, Vol. 1 – 2; Y. Shimizu, Chem. Rev. 1993, 93, 1685; M. Murata, T. Yasumoto, Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 293; T. Yasumoto, Chem. Rec. 2001, 1, 228. [2] K. C. Nicolaou, N. A. Petasis, Selenium in Natural Products Synthesis, CIS, Inc., Philadelphia, 1984; C. Paulmier, Selenium reagents and intermediates in organic synthesis, Pergamon Press, Oxford, 1986; T. G. Back, Organoselenium chemistry, a practical approach, Oxford University Press, Oxford, 1999; M. Tiecco, in Organoselenium Chemistry: Modern Developments in Organic Synthesis, Ed. T. Wirth, Springer-Verlag, Berlin, 2000, p. 7. [3] a) J. Predojevic´, M. D. Vukic´evic´, K. Wurst, K.-H. Ongania, G. Laus, R. D. Vukic´evic´, Carbohydr. Res. 2004, 339, 37; b) R. D. Vukic´evic´, M. Radovic´, S. Konstantinovic´, Monatsh. Chem. 1998, 129, 1309; c) R. Vukic´evic´, S. Konstantinovic´, M. Lj. Mihailovic´, Tetrahedron 1991, 47, 859. [4] B. Tomida, Y. Hirose, T. Nakatsuka,Mokuzai Gakkaishi 1969, 15, 47; B. Tomida, Y. Hirose,Mokuzai Gakkaishi 1969, 75, 337. [5] a) O. P. Vig, H. Kumar, J. P. Salota, S. D. Sharma, Indian J. Chem. 1973, 11, 86; b) S. H. Mashrequi, G. K. Trivedi, Indian J. Chem. 1978, 16, 849; c) T. Kametani, K. Kawamura, M. Tsubuki, T. Honda, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1984, 1305; d) T. D. Vickers, B. A. Keay, Synlett 2003, 1349. [6] S. Serra, Synlett 2000, 890. [7] S. K. Paknikar, A. S. Dinge, Indian J. Chem. 1980, 19, 80. [8] J. R. Harris, S. R. Waetzig, K. A. Woerpel, Org. Lett. 2009, 11, 3290. [9] L. F. Somerville, C. F. H. Allen,Org. Synth. 1943, Coll. Vol. 2, 81; R.-S. Hou, H.-M. Wang, Y.-C. Lin, L.-C. Chen, Heterocycles 2005, 65, 649. [10] J. T. Mohr, M. R. Krout, B. M. Stoltz, Org. Synth. 2009, 86, 194. [11] M. Kenichi, M. Tomoyo, N. Akira, F. Shunsuke, S. Masato, F. Hiromichi, Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 9174. [12] T. Severin, I. Briiutigam, Chem. Ber. 1979, 112, 3007. Received November 12, 2012 Helvetica Chimica Acta – Vol. 96 (2013)1110 pa 3- h ph Department of Chemistry, Faculty of Science, University of Kragujevac, R. Domanovic´a 12, 34000 Kragujevac, Serbia of Theoretical Physics and Condensed Matter Physics, University of Belgrade, PO Box 522, 11001 Belgrade, Serbia ments [5], sodium borohydride reductions [6,7], multicomponent condensations affording dihydropyrimidinones [8] and b-aryl-b- mercaptoketones [9], esterifications of long chain aliphatic carbox- ylic acids and alcohols [10], Pechmann reactions [11], etc. [1–3]. The particular attention synthetics paid to application of zirconium compounds as catalysts of Michael reaction [12–18]. Recently, we tion of a zirconium electrode for the generation of a catalyst pro- ell as thia- and iols to conjugated f our permanent anode [19,20], as cene derivatives nd spectral char- ntaining b electroch generated zirconium catalyst to promote addition of thiop to the corresponding conjugated enones. The synthesized compounds are surely of interest to the auditorium of synthetics working in ferrocene chemistry, particu- larly to those occupiedwith the synthesis of derivatives of this met- alocene bearing two electron-donating groups (bidentate ligands). Since b-(arylthio)propan-1-ones already contain a sulfur atom, the additional electron-donating group can be designed by diverse transformations of the carbonyl group, utilising the classical synthetic methods, such as reduction to the corresponding alcohol and successive substation of the hydroxyl group with nucleophiles, ⇑ Corresponding authors. Tel.: +381 62211579 (G.A. Bogdanovic´), +381 34300268 (R.D. Vukic´evic´). E-mail addresses: goranb@vin.bg.ac.rs (G.A. Bogdanovic´), vuk@kg.ac.rs Polyhedron 80 (2014) 10–19 Contents lists availab Polyhe .e(R.D. Vukic´evic´).Several important properties of zirconium compounds caused their widespread use as catalysts of many synthetic important reactions [1–3]. First of all, metal zirconium and both classes of zir- conium compounds, Zr(IV) and ZrO(II), as well as zirconium oxide, are commercially available and relatively inexpensive chemicals. Zirconium compounds are relatively insensitive to moisture, easily handled, of low toxicity and with high catalytic activity in many reactions, such as Friedel–Crafts acylations [4], Fries rearrange- moting successful Ferrier rearrangement, as w aza-Michael reactions (addition of amines and th carbonyls, respectively) [19]. In continuation o interest in synthetic applications of sacrificial well as in synthesis of sulfur containing ferro [21–25], in this paper we describe the synthesis a acterisation of three classes of ferrocene co thio)propan-1-ones 1–3 (Fig. 1) utilising0277-5387/$ - see front matter  2013 Elsevier Ltd. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.poly.2013.12.012-(aryl- emical henols broadCrystal structure Zirconium catalyst Anodic dissolution evident interaction within the molecules.  2013 Elsevier Ltd. All rights reserved. 1. Introduction reported on the suitable and simple application of anodic dissolu-bVincˇa Institute of Nuclear Sciences, Laboratory a r t i c l e i n f o Article history: Received 8 November 2013 Accepted 13 December 2013 Available online 22 December 2013 Dedicated to Professor Vukadin Leovac, good colleague, dear friend and exceptional scientist, on the happy occasion of his 70th birthday. Keywords: Ferrocene 3-(Arylthio)propan-1-onesa b s t r a c t Three series of ferrocene containing 3-(arylthio)propan-1-ones (each of eight examples) have been syn- thesized by thia-Michael addition of the corresponding thiophenols to acryloylferrocene, 1-ferrocenyl-3- phenylprop-2-en-1-one and 3-ferrocenyl-1-phenylprop-2-en-1-one promoted by the catalyst generated from a sacrificial zirconium anode. All the newly synthesized compounds (16 in total) were characterized by spectral data, whereas single crystal X-ray structure analysis was performed for 3-[(4-chloro- phenyl)thio]-1-ferrocenylpropan-1-one (1h), 3-[(4-chlorophenyl)thio]-1-ferrocenyl-3-phenylpropan-1- one (2h) and 3-[(4-chlorophenyl)thio]-3-ferrocenyl-1-phenylpropan-1-one (3h). Molecular geometry and structural characteristics of three thiaketones (1h, 2h and 3h) were analysed and compared in detail. It was found that all three molecules do not form classical H-bonds and p  p interactions (regardless of the presence of 3 or 4 aromatic rings per a molecule). However, all three crystal structures abound in intermolecular C–H  p interactions while 2h and 3h in addition form intramolecular C–H  p as onlyDragana Stevanovic´ , Goran A. Bogdanovic´ , Rastko D. Vukic´evic´ aNew ferrocene containing 3-(arylthio)pro characterization and crystal structure of -1-ferrocenylpropan-1-one, 3-[(4-chlorop -3-phenylpropan-1-one and 3-[(4-chloro 1-phenylpropan-1-one a b,⇑ journal homepage: wwwn-1-ones: Synthesis, spectral [(4-chlorophenyl)thio] enyl)thio]-1-ferrocenyl enyl)thio]-3-ferrocenyl- a,⇑ le at ScienceDirect dron l sevier .com/locate /poly ultrasound bath (at a frequency of 37 kHz, with an effective ultra- natio lyhesonic power of 30 W and a peak of 240 W) and the constant current electrolysis (20 mA) was run 32 min (0.4 F mol1) at room temper- ature. After the electrolysis was finished, the reaction mixture wascondensations with amines, hydroxylamine(s), hydrazine(s), etc., and further transformations of such obtained products. 2. Experimental 2.1. Materials and instruments All chemicals were commercially available and used as re- ceived, except that the solvents were purified by distillation. The starting enones were prepared as described elsewhere in the liter- ature [26,27]. Electrolyses were carried out in an udivided cell using an Autolab potentiostat and a Uniwatt, Beha Labor-Netzgerät (NG 394). A glass vessel provided with a spiral Zr-anode (/ = 15 mm, made from a / = 2 mm wire) and a spiral Pt-cathode (/ = 8 mm, made from a / = 1 mm wire) was used as the electro- lytic cell. A cylindrical platinum foil (2.5 cm diameter) and a plat- inum spiral (1 cm diameter) were used as the working and the counter electrode, respectively. Ultrasonic cleaner Elmasonic S 10, 30 W was used for the ultrasonically supported electrolysis. Chromatographic separations were carried out using silica gel 60 (Merck, 230–400 mesh ASTM), whereas silica gel 60 on Al plates, layer thickness 0.2 mm (Merck) was used for TLC. Melting points (uncorrected) were determined on a Mel-Temp capillary melting points apparatus, model 1001. The 1H and 13C NMR spectra of the samples in CDCl3 were recorded on a Varian Gemini (200MHz) spectrometer. Chemical shifts are expressed in d (ppm), relative to the residual solvent protons or 13CDCl3 as internal standards (CHCl3: 7.26 ppm for 1H and 77 ppm for 13C). IR measurements were carried out with a Perkin-Elmer FTIR 31725-X spectrophotometer. 2.2. Synthetic procedure The electrolytic cell was filled with 10 mL of an acetonitrile solution of LiClO4 (0.1 M), 1 mmol of enone 4–6 and 2 mmol of the corresponding nuclephile 7a–h. The cell was placed in the Fig. 1. Synthesized b-(arylthio)propan-1-ones with the assig D. Stevanovic´ et al. / Poleft 30 min in the same bath and the solvent evaporated. The resi- due was diluted with 20 mL of water, the obtained mixture ex- tracted with three 20 mL portions of ethyl acetate and collected organic layers dried overnight (anhydrous sodium sulfate). After evaporation of the solvent the crude reaction product was purified by column chromatography to give the products of the reaction. The spectral data of known compounds were in complete agree- ment with those published elsewhere (1a [28], 1c [29], 1d [29], 1g [29], 1h [29], 2a [30], 2h [30], and 3a [30]), whereas the data confirming structures of newly synthesized ones follow. 2.2.1. 1-Ferrocenyl-3-(o-tolylthio)propan-1-one (1b) m.p. 62 C; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 7.35–7.29 (m, 1H, Ar), 7.24–7.03 (m, 3H, Ar), 4.73 (pseudo t, J = 2.0 Hz, 2H, 2  CH, Cp),4.47 (pseudo t, J = 2.0 Hz, 2H, 2  CH, Cp), 4.14 (s, 5H, 5  CH, Cp), 3.17 (A2B2, 4H, 2  CH2), 2.37 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 201.7, 137.4, 135.2, 130.1, 127.4, 126.4, 125.6, 78.4, 72.2, 69.7, 69.1, 38.7, 26.7, 20.2; IR: 3098, 2923, 1666. 2.2.2. 1-Ferrocenyl-3-[(4-tert-butylphenyl)thio]propan-1-one (1e) m.p. 96 C; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 7.41–7.03 (m, 4H, Ar), 4.74 (pseudo t, J = 2.2 Hz, 2H, 2  CH, Cp), 4.15 (pseudo t, J = 2.0 Hz, 2H, 2  CH, Cp), 4.15 (s, 5H, 5  CH, Cp), 3.20 (A2B2, 4H, 2  CH2); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 201.3, 135.5, 133.1, 129.6, 127.8, 127.0, 126.3, 78.2, 72.3, 69.7, 69.0, 38.2, 26.2; IR: 3101, 2926, 1663. 2.2.3. 3-[(2-Chlorophenyl)thio]-1-ferrocenylpropan-1-one (1f) m.p. 96 C; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 7.41–7.03 (m, 4H, Ar), 4.74 (pseudo t, J = 2.2 Hz, 2H, 2  CH, Cp), 4.15 (pseudo t, J = 2.0 Hz, 2H, 2  CH, Cp), 4.15 (s, 5H, 5  CH, Cp), 3.20 (A2B2, 4H, 2  CH2); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 201.3, 135.5, 133.1, 129.6, 127.8, 127.0, 126.3, 78.2, 72.3, 69.7, 69.0, 38.2, 26.2; IR: 3101, 2926, 1663. 2.2.4. 1-Ferrocenyl-3-phenyl-3-(o-tolylthio)propan-1-one (2b) m.p. 91 C; 1H NMR (200MHz, CDCl3): d = 7.53–7.04 (m, 9H, Ar), 4.95 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H, CH), 4.74–4.68 (m, 2H, 2  CH, Cp), 4.46–4.43 (m, 2H, 2  CH, Cp), 3.96 (s, 5H, 5  CH, Cp), 3.42 (dd, J = 17.3, 8.8 Hz, 1H, CHaHb), 3.25 (dd, J = 17.3, 5.2 Hz, 1H, CHaHb), 2.37 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 200.5, 141.6, 139.8, 133.9, 132.3, 130.2, 128.4, 127.9, 127.4, 127.2, 126.3, 78.6, 72.3, 72.2, 69.7, 69.2, 69.0, 46.9, 46.1, 20.6; IR: 3112, 2923, 2852, 1659. 2.2.5. 1-Ferrocenyl-3-phenyl-3-(m-tolylthio)propan-1-one (2c) m.p. 72 C; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 7.45–6.97 (m, 9H, Ar), 4.99 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H, CH), 4.69 (brd, J = 6.4 Hz, 2H, 2  CH, Cp), 4.44 (pseudo t, J = 1.8 Hz, 2H, 2  CH, Cp), 3.94 (s, 5H, 5  CH, Cp), 3.40 (dd, J = 17.3, 9.0 Hz, 1H, CHaHb), 3.22 (dd, J = 17.3, 5.0 Hz, 1H, CHaHb), 2.26 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 200.6, 141.6, 138.5, 134.4, 132.7, 129.0, 128.6, 128.4, 128.1, 128.0, 127.4, 78.7, 72.3, 72.2, 69.6, 69.2, 69.0, 47.5, 46.2, 21.2; IR: 3114, 2922, 2852, 1658. 2.2.6. 1-Ferrocenyl-3-phenyl-3-(p-tolylthio)propan-1-one (2d) 1 n of C atoms for 1H NMR and 13C NMR spectra description. dron 80 (2014) 10–19 11m.p. 80 C; H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 7.44–7.39 (m, 2H, Ar), 7.33–7.13 (m, 5H, Ar), 7.06–7.02 (m, 2H, Ar), 4.92 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H, CH), 4.73–4.65 (m, 2H, 2  CH, Cp), 4.44 (pseudo t, J = 1.8 Hz, 2H, 2  CH, Cp), 3.94 (s, 5H, 5  CH, Cp), 3.39 (dd, J = 17.2, 9.0 Hz, 1H, CHaHb), 3.20 (dd, J = 17.2, 5.1 Hz, 1H, CHaHb), 2.27 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 200.6, 141.7, 137.5, 132.8, 130.9, 129.6, 128.4, 128.0, 127.4, 78.7, 72.3, 72.2, 69.6, 69.2, 69.0, 48.1, 46.1, 21.0; IR: 3110, 2921, 1660. 2.2.7. 3-[(4-tert-Butylphenyl)thio]-1-ferrocenyl-3-phenylpropan-1- one (2e) m.p. 143 C; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 7.47–7.41 (m, 2H, Ar), 7.37–7.19 (m, 7H, Ar), 4.95 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H, CH), 4.73– 4.64 (m, 2H, 2  CH, Cp), 4.44 (pseudo t, J = 1.9 Hz, 2H, 2  CH, Cp), 3.92 (s, 5H, 5  CH, Cp), 3.40 (dd, J = 17.3, 9.2 Hz, 1H, CHaHb), 133.2, 129.8, 128.6, 128.2, 128.0, 127.0, 89.1, 68.8, 67.9, 67.8, lyhe3.22 (dd, J = 17.3, 4.9 Hz, 1H, CHaHb), 1.26 (s, 9H, 3  CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 200.7, 150.6, 141.6, 132.2, 131.2, 128.5, 128.0, 127.4, 125.9, 78.7, 72.3, 72.2, 69.7, 69.2, 69.1, 47.9, 46.3, 34.5, 31.2; IR: 3111, 2955, 1657. 2.2.8. 3-[(2-Chlorophenyl)thio]-1-ferrocenyl-3-phenylpropan-1-one (2f) m.p. 133 C; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 7.57–7.45 (m, 2H, Ar), 7.40–7.03 (m, 7H, Ar), 5.15 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H, CH), 4.73– 4.68 (m, 2H, 2  CH, Cp), 4.46 (pseudo t, J = 1.8 Hz, 2H, 2  CH, Cp), 3.94 (s, 5H, 5  CH, Cp), 3.47 (dd, J = 17.3, 9.3 Hz, 1H, CHaHb), 3.24 (dd, J = 17.3, 4.6 Hz, 1H, CHaHb); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 200.2, 140.8, 135.2, 134.3, 131.6, 129.7, 128.6, 128.0, 127.7, 127.6, 127.1, 78.5, 72.4, 72.3, 69.7, 69.2, 69.0, 46.2, 46.0; IR: 3119, 2923, 1659. 2.2.9. 3-[(3-Chlorophenyl)thio]-1-ferrocenyl-3-phenylpropan-1-one (2g) m.p. 108 C; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 7.46–7.43 (m, 2H, Ar), 7.34–7.14 (m, 7H, Ar), 5.03 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H, CH), 4.74– 4.71 (m, 2H, 2  CH, Cp), 4.48 (pseudo t, J = 1.8 Hz, 2H, 2  CH, Cp), 3.98 (s, 5H, 5  CH, Cp), 3.41 (dd, J = 17.2, 8.6 Hz, 1H, CHaHb), 3.26 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H, CHaHb); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 200.2, 141.1, 136.8, 134.4, 131.4, 129.8, 129.6, 128.6, 128.0, 127.6, 127.2, 78.5, 72.4, 72.3, 69.7, 69.2, 69.0, 47.5, 46.1; IR: 3115, 2923, 1656. 2.2.10. 3-Ferrocenyl-1-phenyl-3-(o-tolylthio)propan-1-one (3b) m.p. 83 C; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 8.02–7.79 (m, 2H, Ar), 7.61–7.32 (m, 4H, Ar), 7.22–6.99 (m, 3H, Ar), 4.77 (dd, J = 6.9, 5.8 Hz, 1H, CH), 4.20–3.98 (m, 8H, 8  CH, Cp), 3.96–3.88 (m, 1H, 1  CH, Cp), 3.61 (dd, J = 17.1, 5.8 Hz, 1H, CHaHb), 3.51 (dd, J = 17.1, 6.9 Hz, 1H, CHaHb), 2.29 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 197.4, 141.0, 136.9, 134.1, 133.7, 133.1, 130.2, 128.5, 128.0, 127.7, 126.2, 90.0, 68.7, 67.8, 67.7, 67.6, 66.6, 44.6, 43.4, 20.8; IR: 3087, 3058, 2919, 2898, 1682. 2.2.11. 3-Ferrocenyl-1-phenyl-3-(m-tolylthio)propan-1-one (3c) m.p. 93 C; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 7.96–7.88 (m, 2H, Ar), 7.62–7.38 (m, 3H, Ar), 7.22–6.97 (m, 4H, Ar), 4.82 (pseudo t, J = 6.5 Hz, 1H, CH), 4.18–4.06 (m, 9H, 9  CH, Cp), 3.54 (pseudo d, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 2.24 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 197.6, 138.4, 136.9, 134.1, 133.8, 133.1, 130.3, 128.6, 128.5, 128.3, 128.1, 90.0, 68.7, 67.8, 67.7, 67.6, 66.9, 44.5. 43.8, 21.1; IR: 3086, 3056, 2920, 2895, 1682. 2.2.12. 3-Ferrocenyl-1-phenyl-3-(p-tolylthio)propan-1-one (3d) m.p. 139 C; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 7.97–7.88 (m, 2H, Ar), 7.60–7.38 (m, 3H, Ar), 7.27–7.16 (m, 2H, Ar), 7.04–7.00 (m, 2H, Ar), 4.76 (pseudo t, J = 6.5 Hz, 1H, CH), 4.17–4.02 (m, 9H, 9  CH, Cp), 3.53 (pseudo d, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 2.28 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 197.6, 137.6, 136.9, 134.0, 133.1, 130.3, 129.4, 128.5, 128.1, 90.0, 68.7, 67.8, 67.7, 67.5, 66.8, 44.3, 44.2, 21.1; IR: 3089, 2917, 2855, 1673. 2.2.13. 3-[(4-tert-Butylphenyl)thio]-3-ferrocenyl-1-phenylpropan-1- one (3e) m.p. 118 C; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 7.94–7.85 (m, 2H, Ar), 7.56–7.15 (m, 7H, Ar), 4.81 (pseudo t, J = 6.5 Hz, 1H, CH), 4.17–4.03 (m, 9H, 9  CH, Cp), 3.55 (pseudo d, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 1.26 (s, 3H, 3  CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 197.5, 12 D. Stevanovic´ et al. / Po150.6, 136.9, 133.2, 133.0, 130.6, 128.4, 128.0, 125.6, 89.9, 68.7, 67.7, 67.6, 67.5, 66.9, 44.6, 43.9, 34.4, 31.1; IR: 3081, 2965, 2884, 1683.67.6, 67.3, 45.2, 42.6; IR: 3087, 3059, 2898, 1682. 2.2.15. 3-[(3-Chlorophenyl)thio]-3-ferrocenyl-1-phenylpropan-1-one (3g) Viscous oil; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 7.98–7.88 (m, 2H, Ar), 7.61–7.04 (m, 7H, Ar), 4.85 (dd, J = 7.2, 5.8 Hz, 1H, CH), 4.18– 4.02 (m, 9H, 9  CH, Cp), 3.61 (dd, J = 17.1, 5.8 Hz, 1H, CHaHb), 3.21 (dd, J = 17.1, 7.2 Hz, 1H, CHaHb); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 197.1, 136.7, 136.2, 134.0, 133.1, 132.6, 130.9, 129.6, 128.5, 127.9, 127.4, 89.4, 68.7, 67.9, 67.7, 67.6, 66.7, 44.2, 43.9; IR: 3087, 3059, 2896, 1682. 2.2.16. 3-[(4-chlorophenyl)thio]-3-ferrocenyl-1-phenylpropan-1-one (3h) m.p. 137 C; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 8.00–7.89 (m, 2H, Ar), 7.64–7.41 (m, 3H, Ar), 7.26–7.13 (m, 4H, Ar), 4.79 (dd, J = 7.3, 5.7 Hz, 1H, CH), 4.13–4.09 (m, 7H, 7  CH, Cp), 4.07–4.02 (m, 2H, 2  CH, Cp), 3.60 (dd, J = 17.3, 5.7 Hz, 1H, CHaHb), 3.51 (dd, J = 17.3, 7.3 Hz, 1H, CHaHb); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 197.3, 136.8, 135.0, 133.8, 133.2, 132.5, 128.8, 128.6, 128.0, 89.7, 68.8, 68.0, 67.9, 67.8, 66.7, 44.2, 44.1; IR: 3152, 2924, 2852, 1668. 2.3. X-ray data collection and structure refinement for compounds 1h, 2h and 3h Crystal data and experimental details for all three compounds are summarized in Table 1. Single-crystal diffraction data were col- lected at room temperature on an Agilent Gemini S diffractometer. Data collection for 2 and 3 h was performed using Mo Ka (0.71073 Å) radiation while the diffraction data for 1h were col- lected using Cu Ka radiation (k = 1.5418 Å). Data integration and scaling of the reflections were performed with the CRYSALIS software [31]. Numerical absorption correction based on Gaussian integra- tion over a multifaceted crystal model was performed. The crystal structures of 1h, 2h and 3h were solved by direct methods, using SIR2002 [32] and refined using SHELXL97 [33] program both incorpo- rated in WINGX [34] program package. All non-H atoms were refined anisotropically to convergence. All H atoms were placed at geometrically calculated positions with the C–H distances fixed to 0.93 from Csp2 and 0.97 and 0.98 Å from methylene and methine Csp3, respectively. The corresponding iso- tropic displacement parameters of the hydrogen atoms were equal to 1.2 Ueq and 1.5 Ueq of the parent Csp2 and Csp3, respectively. Fig- ures were produced using ORTEP-3 [35] and MERCURY, Version 2.4 [36]. The software used for the preparation of the materials for publication: WINGX [34], PLATON [37], PARST [38]. 3. Results and discussion 3.1. Synthesis Three series of ferrocene containing 3-(arylthio)propan-1-ones were synthesized by thia-Michael addition of eight thiophenols (7a–h) to the conjugated enones acryloylferrocene (4), 1-ferrocenyl-2.2.14. 3-[(2-Chlorophenyl)thio]-3-ferrocenyl-1-phenylpropan-1-one (3f) m.p. 94 C; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): d = 7.95–7.87 (m, 2H, Ar), 7.60–7.30 (m, 5H, Ar), 7.17–7.08 (m, 2H, Ar), 4.99 (dd, J = 6.5, 6.2 Hz, 1H, CH), 4.23–4.06 (m, 9H, 9  CH, Cp), 3.69 (dd, J = 17.2, 6.5 Hz, 1H, CHaHb), 3.51 (dd, J = 17.2, 6.2 Hz, 1H, CHaHb); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d = 197.3, 136.7, 136.6, 134.0, 133.6, dron 80 (2014) 10–193-phenylprop-2-en-1-one (5) and 3-ferrocenyl-1-phenylprop-2-en- 1-one (6) in the presence electrochemically generation zirconium catalyst (Scheme 1). Table 1 Crystallographic data for the crystal structures of 1h, 2h and 3h. 1h 2h 3h Empirical formula C19H17ClFeOS C25H21ClFeOS C25H21ClFeOS Formula weight 384.69 460.78 460.78 Color, crystal shape orange, prism orange, prism orange, prism Crystal size (mm3) 0.27  0.18  0.06 0.36  0.19  0.03 0.50  0.36  0.31 T (K) 293(2) 293(2) 293(2) Wavelength (Å) 1.5418 0.71073 0.71073 Crystal system triclinic monoclinic monoclinic Space group P1 P21/n P21/n Unit cell dimensions 0.957 0.979 3.16 to 28.95 3.29 to 29.04 D. Stevanovic´ et al. / Polyhedron 80 (2014) 10–19 13The reaction was performed by simple constant current elec- trolysis (20 mA) of an acetonitrile solution of lithium perchlorate containing substrates – the corresponding enones and thiophenols (in a ratio 1:2), using a zirconium and platinum spirals as the an- ode and cathode, respectively [20]. Since zirconium is the most oxidizable component of the system, after establishing of an elec- trical circuit the oxidative dissolution of the Zr-anode took place and the formation of insoluble species was observed. Most proba- bly these are the acting catalyst of the addition of thiophenols to a (Å) 7.3519(5) b (Å) 10.7781(10) c (Å) 11.9790(8) a () 101.690(7) b () 104.013(6) c () 107.115(7) V (Å3) 840.91(11) Z 2 Dcalc (Mg/m3) 1.519 l (mm1) 9.807 h Range for data collection () 3.98 to 72.42 Reflections collected 5180 Independent reflections, Rint 3222, 0.0279 Data/restraints/parameters 3222/0/209 Goodness-of-fit (GOF) on F2 1.019 Final R1/wR2 indices (I > 2rI) 0.0355/0.0881 Final R1/wR2 indices (all data) 0.0442/0.0924 Largest diff. peak and hole (e Å3) 0.414/0.244the p-electronic system of the conjugated enones. The isolation and characterization of the catalyst is in progress and the results will be reported elsewhere. Reactions were performed in a 1 mmol scale and the electrolyses were carried out with 0.4 F/mol charge consumption in order to generate 0.1 mmol of zirconium(IV) spe- cies into the solution (since zirconium exchanges four electrons with the anode), i.e. to provide 10 mol% of some Zr(IV) or ZrO(II) species. In order to avoid coating of the insoluble catalyst at the an- ode, the electrolysis was performed placing the electrolytic cell into an ultrasound bath, providing, thus, an instantaneous removal of the coated species from the electrode surface. Acryloylferrocene (4) was the first substrate we submitted to the described reaction conditions and results obtained are summa- rised in Table 2. As data listed therein show, the desired 3-(aryl- thio)-1-ferrocenylpropan-1-ones (1a–h) were obtained in high yields (76–91%). Scheme 1. Synthesis ferrocene contaThe addition of thiophenols 7a–h to 1-ferrocenyl-3-phenyl- prop-2-en-1-one (5) proceeded in a similar manner (see Table 3). The only remarkable discrepancy was occurred in the case of o-thiocresol (7b), which gave the corresponding saturated ketone 2b in lower yield (50%). However, the addition of thiophenols 7a–h to 3-ferrocenyl-1- phenylprop-2-en-1-one (6) was considerably different regarding the yields of the saturated ketones 3a–h (see Table 4). Although the addition of three chlorothiophenols (7f–h) was as successful 16259 28507 4984, 0.0289 5071, 0.0213 4984/0/262 5071/0/262 1.034 1.029 0.0401/0.0793 0.0268/0.0660 0.0628/0.0877 0.0326/0.0689 0.250/0.216 0.250/0.27013.9615(5) 5.92510(10) 5.7503(2) 12.0161(2) 26.3696(12) 28.9044(5) 90 90 96.526(4) 91.7450(10) 90 90 2103.31(14) 2056.94(6) 4 4 1.455 1.488as in the case of enones 4 and 5, yields obtained by reacting 6 with thiophenol (7a) and three thiocresols (7b–d) were remarkable lower (38–58%). It is not easy to rationale this phenomenon. Steric effects should be rejected, since thiophenol 7e (containing a voluminous tert-buthyl group) gave under the same conditions the corresponding product 3e in the considerable higher yield (91%) than p-thiocresol (58%). 3.2. Spectral characterisation All synthesized ferrocene-containing b-(arylthio)propanones were characterized by IR, 1H and 13C NMR spectral data. In IR spec- tra of the synthesized compounds the most recognizable band appears in the carbonyl group region 1660–1666, 1656–1663 and 1668–1683 cm1 (for 1a–h, 2a–h and 3a–h, respectively). ining 3-(arylthio)propan-1-ones. Pro lyheTable 2 Synthesis of 3-(arylthio)-1-ferrocenylpropan-1-ones 1a–h. Entry Thiophenol 7 1 7a 2 7b 3 7c 4 7d 5 7e 14 D. Stevanovic´ et al. / PoThree sets of signals could be recognized in 1H NMR spectra of each of three series of b-(arylthio)propanones: the first belonging to protons of aliphatic parts of these molecules, the second to pro- tons of ferrocene units and the third one to aromatic protons. The chemical shifts and shapes of signals corresponding to thegivenpro- tons in spectra of three series are, however, different. Thus, signals of all four methylene protons of compounds 1a–h (–COCH2– and – CH2S–) appear at similar chemical shifts (at 2.98–3.07 and 3.25– 3.32 ppm) as broad triplets (1a and 1e) or A2B2 multiplets (1b–d and 1f–h). Signals of –COCH2– protons of compounds 2a–h and 3a–h are of the similar chemical shift as those of1a–h, whereas their shapes are different. Due to germinal couplings, these protons exhi- bit doublets of doublets (2a–h, 3a,b,f–h) and pseudo-doublets (3c– e) in their spectra. Protons frommethinegroups in these compounds (–CHPh–S– and –CHFc–S–, where Fc = ferrocenyl) differ dramati- cally. Their signals appear as doublets of doublets (2a–h, 3a,b,f–h) and pseudo-triplets (3c–e) at 4.76–5.15 ppm.However, themethine protons next to phenyl groups in the series 2a–h had values of their chemical shifts shifted downfield by a relatively constant value of 0.14–0.18 ppm when compared to the corresponding protons in compounds 3a–h. This could be interpreted as the result of the dif- fering diamagnetic ring currents of the phenyl and ferrocenyl groups. Such a trend is in general agreement with the difference in chemical shifts of themethyl groups in toluene andmethylferrocene (ca. 0.3 ppm in CDCl3). Signals of the unsubstituted ring’s protons from the ferrocene unit of compounds 1a–h, 2a–h (C60–100, Fig. 1) and 3a–h 6 7f 7 7g 8 7h a Isolated yields based on the starting enone 4.duct 1 Yielda (%) 1a 82 1b 78 1c 84 1d 90 1e 86 dron 80 (2014) 10–19(C600–1000, Fig. 1) appear as singlets at 3.92–4.17, as it could be expected for acylferrocenes. However, chemical shifts, and partic- ularly the shape of signals, of substituted ring’s protons are differ- ent from each other. Signals of both kinds of the substituted ring’s protons of compounds 1a–h (at C300/C400 and C200/C500, respectively, Fig. 1) appear as pseudo-triplets, at 4.44–4.50 and 4.70–4.75 ppm. The substituted ring’s protons of compound 2a–h have chemical shifts very similar to those of 1a–h, but protons of C20/C50 (Fig. 1) have the signals in the shape of multiplets. The signals of both kinds of protons of compounds 3a–h (C300/C400 and C200/C500, Fig. 1) represent complex multiplets at 3.91–4.23 ppm. Signals of the aromatic ring’s protons are located in expected region of 1H NMR spectra, and the only fact worth of comment is the shape of the signal of these protons in 1e. Namely, only one singlet for aromatic protons of this compound appears in the corresponding region, apparently due to these protons are acciden- tally isochronous. Signals belonging to the corresponding carbon atoms of the synthesized compounds appear in the expected regions of their 13C NMR spectra. 3.3. Crystal structure discussion of 1h, 2h and 3h Three compounds are characterized by single-crystal X-ray structure analysis. Two of them, 2h and 3h, crystallize in the same P21/n space group while 1h crystallizes in triclinic crystal system (P1). All three molecules contain as a common structural part the 1f 76 1g 91 1h 78 Pro lyheTable 3 Synthesis of 3-(arylthio)-1-ferrocenyl-3-phenylpropan-1-ones 2a–h. Entry Thiophenol 7 D. Stevanovic´ et al. / PoO1–C11–C12–C13–S1 aliphatic fragment and the C14–C19 phenyl ring with Cl1 chlorine atom substituted in para position. In Fig. 2 the molecules of 1h, 2h and 3h are placed approximately in the same projection regarding the above common fragment (the posi- tion of O1–C11–C12 is used as a primary criterion for the orienta- tion of molecules). The O1–C11–C12–C13–S1 chain adopts different conformation in crystal structure of 1h, 2h and 3h. Thus in 1h all non-hydrogen atoms in this aliphatic fragment are practically coplanar (root- mean-square deviation from a mean plane of fitted atoms is only 0.044 Å). For 2h and 3h rms deviation is 0.128 and 0.299 Å respec- tively. However the difference in the conformation of the O1–C11– C12–C13–S1 fragment could be illustrated in the best way by com- parison of the O1–C11–C12–C13 torsion angle [3.4(4), 22.5(3) and 1 7a 2 7b 3 7c 4 7d 5 7e 6 7f 7 7g 8 7h a Isolated yields based on the starting enone 5.duct 2 Yielda (%) dron 80 (2014) 10–19 1537.8(2) in 1h, 2h and 3h respectively]. The C11–C12–C13–S1 tor- sion angle also displays the largest deviation from coplanar posi- tion for 3h structure [172.9(2), 171.8(2) and 146.1(1) in 1h, 2h and 3h respectively]. Obviously the O1–C11–C12–C13–S1 chain is the most puckered in the crystal structure of 3h. Bond lengths in the chain are very similar (Table 5) with an exception for the value of C13–S1 bond which is for about 0.04 Å shorter in 1h than in 2h and 3h. Of course an explanation for this structural difference could be found in the fact that the C13 bind different number of hydrogen atoms in 1h versus 2h and 3h. Another structural differ- ence can be found for the C13–S1–C14 angle which is for about 4 smaller in 2h than in 1h and 3h (Table 5). The S1–C14–C15 and S1–C14–C15 bond angles are very similar in 2h but significantly different in 1h and 3h (Table 5). Geometrical parameters within 2a 86 2b 50 2c 72 2d 80 2e 88 2f 93 2g 98 2h 97 Table 4 Synthesis of 3-(arylthio)-3-ferrocenyl-1-phenylpropan-1-ones 3a–h. Entry Thiophenol 6 Product 3 Yielda (%) 1 7a 3a 50 2 7b 3b 38 3 7c 3c 45 4 7d 3d 58 5 7e 3e 91 6 7f 3f 79 7 7g 3g 97 8 7h 3h 98 a Isolated yields based on the starting enone 6. 16 D. Stevanovic´ et al. / Polyhedron 80 (2014) 10–19 lyheD. Stevanovic´ et al. / Pothe C14–C19 phenyl ring as well as the Cl1–C17 and S1–C14 bond lengths are very similar for all three crystal structures. The structures of 1h, 2h and 3h comprise a ferrocenyl group substituted on one cyclopentadiene (Cp) ring. In 1h and 2h the Cp rings adopt nearly eclipsed geometry. The C1–Cg1–Cg2–C10 torsion angle is 6.19 and 6.09 in 1h and 2h respectively (Cg1 and Cg2 are centroids of the corresponding Cp rings). In 3h the Cp rings are somewhat less eclipsed with the C1–Cg1–Cg2–C10 torsion angle of 17.19. As expected, in all three structures the Cp rings are almost ideally parallel with a dihedral angle of 0.73(16), 1.17(10) and 3.30(9) for 1h, 2h and 3h respectively. Also a distance of the Fe1 atom from a mean plane of the substi- tuted Cp ring is somewhat shorter than a distance to the unsubsti- tuted ring (1.645/1.652, 1.649/1.655 and 1.648/1.656 Å for 1h, 2h and 3h respectively). In 1h and 2h the ferrocene unit (Fc) is con- nected to the O1–C11–C12–C13–S1 aliphatic fragment via the same C1–C11 bond but spatial directionality of the Fc and the C14–C19 phenyl ring relating to the fragment is completely differ- ent (Fig. 2). In molecule 3h the Fc unit is connected to the O1–S1 fragment via the C1–C13 bond with bond distance [1.5033(18) Å] Fig. 2. Crystal structure and atom-numbering scheme of compounds 1h (a), 2h (b) and 3h (c). Displacement ellipsoids are drawn at the 40% probability level. H atoms have been omitted for clarity.slightly longer than for corresponding C1–C11 bond in 1h [1.471(4) Å] and 2h [1.465(3) Å]. There is no any classical H-bond in all three crystal structures. Reason could be found in the fact that the molecules of 1h, 2h and 3h do not possess any significant H-bond donor as O–H, N–H or similar donor group. The C11–O1 carbonyl group may be ac- cepted as the best H-bond acceptor in all three compounds but in 1h the O1 atom does not form any C–H  O weak hydrogen bond with H  O distance shorter than 2.60 Å. However, there are three C–H  O1 interactions in 1h with H  O distances between 2.63 and 2.70 Å and the C–H  O1 angles larger than 150 (Table 6). Although weak, these intermolecular C–H  O interactions proba- bly stabilize the crystal packing of 1h. Using the C25–H  O1 weak H-bond (Table 6) the molecules in crystal structure of 2h form a chain along the b unit cell axis (for illustration see Supplementary material file, Fig. S1) while the molecules of 3h form a chain along the a axis (Fig. S2) but using the C2–H  O1 hydrogen bond Table 5 Selected bond lengths (Å) and bond angles () in crystal structures of 1h, 2h and 3h. 1h 2h 3h Cl1C17 1.743(3) 1.737(2) 1.7467(15) S1C14 1.766(3) 1.770(2) 1.7668(15) S1C13 1.801(2) 1.842(2) 1.8369(13) O1C11 1.214(3) 1.214(2) 1.2152(18) C11C12 1.513(3) 1.518(3) 1.515(2) C12C13 1.515(4) 1.523(3) 1.5336(19) C14C15 1.384(3) 1.387(3) 1.396(2) C14C19 1.392(4) 1.382(3) 1.387(2) C15C16 1.380(4) 1.377(3) 1.377(2) C16C17 1.375(4) 1.376(3) 1.375(2) C17C18 1.369(4) 1.372(4) 1.374(2) C18C19 1.381(4) 1.378(3) 1.385(2) C14S1C13 104.2(1) 100.76(9) 104.75(7) O1C11C1 121.9(2) 121.76(18) 120.09(13) O1C11C12 122.0(2) 121.62(18) 119.96(13) C15C14S1 124.9(2) 121.69(17) 116.41(11) C19C14S1 116.3(2) 119.77(18) 125.10(11) C18C17Cl1 118.9(2) 119.45(19) 119.41(13) C16C17Cl1 120.2(2) 119.6(2) 119.62(12) dron 80 (2014) 10–19 17(Table 6). The Cl1 atom in all there crystal structures does not form any C– H  Cl interaction with H  Cl distance shorter than 2.90 Å. In 1h and 2h there are two intermolecular contacts with H  Cl distances of 2.95 and 2.94 Å but could not be taken as important since that corresponding bond angles [C5–H5  Cl1i and C23–H23  Cl1ii for 1h and 2h respectively; symmetry codes: (i) x  1,y,z  1, (ii) x + 1,y,z] are rather small (105 and 128). It is known from the charge density studies [39,40] that sulfur atom is able to act as a good acceptor of C–H groups even at the H  S distance of 3.10 Å. In 1h and 3h there are two C–H  S intermolecular interactions, the C16–H  S1 and C10–H  S1 in 1h and 3h respectively (Table 6). Regardless of the lack of classical H-bonds the present crystal structures form numerous C–H  p interactions where all p sys- tems, Cp and phenyl rings, act as p acceptors. In 1h the molecules form a chain along the a unit cell axis using the C12–H  p inter- molecular interaction (Table 6) with p system from unsubstituted Cp ring. Formation of this chain is supplemented by above men- tioned the C16–H  S1 interaction (Fig. S3). In 2h the C14–C19 phe- nyl ring participates in C4–H  p interactions (Table 6, Fig. S4) while in crystal structures of 3h both Cp rings and both phenyl rings act as p acceptors in the C9–H  p, C12–H  p, C16–H  p and C23–H  p intermolecular interactions (Table 6, Fig. S5). The most interesting is that the C–H  p interactions form only evident intramolecular interactions in crystal structures of 2h and 3h similarity in two molecules, the C20–C25 ring has very different Supplementary data associated with this article can be found, in [10] K. Mantri, K. Komura, Y. Sugi, Green Chem. 7 (2005) 677. nter the C6C10, C14C19, C20C25 and C1C5 rings respectively). Criteria for CH  O intera ing lyheorientation relating to other C14–C19 phenyl ring (dihedral angle between two phenyl rings is 5.47 (11) and 69.10(4) for 2h and 3h respectively). 4. Conclusion In conclusion, we described herein the thia-Michael reaction of thiophenols with ferrocene containing conjugated enones in the presence of an electrochemically generated zirconium catalyst. It was shown that this procedure represent a versatile method for the synthesis of ferrocene containing 3-arylthiopropan-1-ones, compounds that can serve as good precursors for the synthesis of bidentate ligands, since their carbonyl groups can be transformed(Fig. S6) and in that way it play certain influence to the present conformation of the molecules. Namely in both molecules the unsubstituted Cp ring act as C–H donor while the C20–C25 phenyl ring participate as p acceptor (Table 6, C6–H  p and C7–H  p for 2h and 3h respectively). Moreover these two rings (Cp and phenyl) form almost ideally the most favorable orthogonal orientation (dihedral angle between mean planes of the C6–C10 and C20– C25 rings is 86.86(9) and 82.79(5) for 2h and 3h respectively). It is worth mentioning that regardless of this conformational Criteria for CH  p interactions: perpendicular distance of H atom on the correspond DH  A DH (Å) H  A (Å) 1h C15H15  O1 0.93 2.63 C16–H16  S1 0.93 3.08 C12–H12b  Cg1 0.97 2.85 2h C25–H25  O1 0.93 2.55 C4–H4  Cg2 0.93 3.09 C6–H6  Cg3 0.93 3.04 3h C2–H2  O1 0.93 2.50 C10–H10  S1 0.93 2.99 C7–H7  Cg3 0.93 3.03 C9–H9  Cg4 0.93 2.92 C12–H12a  Cg3 0.97 3.07 C23–H23  Cg2 0.93 2.85Table 6 Geometrical parameters for intra- and intermolecular CH  O, CH  S and CH  p i 18 D. Stevanovic´ et al. / Poin a plethora of other functionalities. 24 ferrocene derivatives were synthesised (16 being new ones) and described by spectral data. Single crystal X-ray analysis revealed that three compounds (1h, 2h and 3h) although similar in composition exhibit different con- formational characteristics. Thus: (i) the O1–C11–C12–C13–S1 ali- phatic fragment is the most puckered in the crystal structure of 3h; (ii) the C13–S1–C14 angle is for about 4 smaller in 2h than in 1h and 3h; (iii) the C13–S1 bond is for about 0.04 Å shorter in 1h than in 2h and 3h; (iv) spatial directionality of the Fc unit and the C14– C19 phenyl ring relating to the aliphatic fragment in 1h and 2h is opposite; (v) crystal structures of 2h and 3h, dislike to 1h, form intramolecular C–H  p interactions; (vi) dihedral angle between two phenyl rings in 2h and 3h is very different (5.5 and 69.1 respectively). However, regardless of quoted structural differences all three compounds form numerous intermolecular C–H  p inter- actions and weak C–H  O interactions while none of them form p  p interactions. Acknowledgement This work was supported by the Ministry of Education and Science of the Republic of Serbia (Grants 172034 and 172014).the online version, at http://dx.doi.org/10.1016/j.poly.2013.12.012. References [1] M. Curini, O. Rosati, U. Costantino, Curr. Org. Chem. 8 (2004) 591. [2] H. Firouzabadi, M.J. Jafarpour, Chem. Soc. 5 (2008) 159. [3] Z.-H. Zhang, T.-S. Li, Curr. Org. Chem. 13 (2009) 1. [4] H.W. Heine, D.L. Cottle, H.L. van Mater, J. Am. Chem. Soc. 68 (1946) 524. [5] D.C. Harrowven, R.F. Dainty, Tetrahedron Lett. 37 (1996) 7659. [6] K. Purushothama Chary, G.H. Mohan, D.S. Iyengar, Chem. Lett. (1999) 1339. [7] K. Purushothama Chary, S. Raja Ram, D.S. Iyengar, Synlett (2000) 683. [8] C.V. Reddy, M. Mahesh, P.V.K. Raju, T.R. Babu, V.V.N. Reddy, Tetrahedron Lett. 43 (2002) 2657. [9] A. Kumar, Tetrahedron Lett. 48 (2007) 8730.Appendix A. Supplementary data CCDC 970342, 970343 and 970344 contain the supplementary crystallographic data for compounds 1h, 2h and 3h respectively. These data can be obtained free of charge via http://www.ccdc.ca- m.ac.uk/conts/retrieving.html, or from the Cambridge Crystallo- graphic Data Centre, 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, UK; fax: +44 1223 336 033; or e-mail: deposit@ccdc.cam.ac.uk. Addi- tional data concerning single crystal X-ray structural analysis (Figs. S1–S6) are available in the Supplementary material file. actions in crystal structures of 1h, 2h and 3h. (Cg1, Cg2, Cg3 and Cg4 are midpoints of ctions: the H  O distance shorter than 2.65 Å and the CH  O angle larger than 130. ring shorter than 3.0 Å and the CH  Cg angle larger than 130. D  A (Å) DH  A () Symmetry codes: 3.574(4) 167.3 x + 1,y  2,z + 1 3.859(7) 157.6 x  1,y,z 3.594(3) 133.7 x  1,y,z 3.478(3) 172.0 x,y + 1,z 3.994(2) 165.4 x,y,z + 1 3.890(3) 152.6 x,y,z 3.428(2) 173.9 x  1,y,z 3.804(2) 146.6 x + 1.5,y + 0.5,z + 1.5 3.819(2) 143.5 x,y,z 3.591(2) 130.6 x + 0.5,y + 0.5,z + 1.5 4.150(7) 139.3 x + 1,y,z + 1 3.635(2) 143.2 x + 1,y,z + 1 dron 80 (2014) 10–19[11] B. Karami, M. Kiani, Catal. Commun. 14 (2011) 62. [12] Z.-J. Li, H.A. Prescott, J. Deutsch, A. Trunschke, H. Lieske, E. Kemnitz, Catal. Lett. 92 (2004) 175. [13] G. Smitha, S. Patnaik, C.S. Reddy, Synthesis (2005) 711. [14] H. Firouzabadi, N. Iranpoor, M. Jafarpour, A. Ghaderi, J. Mol. Catal. A: Chem. 252 (2006) 150. [15] H. Firouzabadi, N. Iranpoor, M. Jafarpour, A. Ghaderi, J. Mol. Catal. A: Chem. 253 (2006) 249. [16] H.M. Meshram, C. Lakshindra, P.N. Reddy, K. Sadashiv, J.S. Yadav, Synth. Commun. 36 (2006) 795. [17] B.M. Reddy, M.K. Patil, B.T. Reddy, Catal. Lett. 126 (2008) 413. [18] M.M. Hashemi, B. Eftekhari-Sis, A. Abdollahifar, B. Khalili, Tetrahedron 62 (2006) 672. [19] D. Stevanovic´, A. Pejovic´, I. Damljanovic´, M. Vukic´evic´, G.A. Bogdanovic´, R.D. Vukic´evic´, Tetrahedron Lett. 53 (2012) 6257. [20] R.D. Vukic´evic´, Bull. Chem. Soc. Jpn. 71 (1998) 899. [21] R.D. Vukic´evic´, D. Ilic´, Z. Ratkovic´, M. Vukic´evic´, Monatsh. Chem. 132 (2001) 625. [22] M.D. Vukic´evic´, K. Wurst, A.G. Müller, G. Laus, R.D. Vukic´evic´, Polyhedron 24 (2005) 533. [23] D. Ilic´, I. Damljanovic´, D. Stevanovic´, M. Vukic´evic´, N. Radulovic´, V. Kahlenberg, G. Laus, R.D. Vukic´evic´, Polyhedron 29 (2010) 1863. [24] Z. Ratkovic´, S.B. Novakovic´, G.A. Bogdanovic´, D. Šegan, R.D. Vukic´evic´, Polyhedron 29 (2010) 2311. [25] D. Ilic´, I. Damljanovic´, D. Stevanovic´, M. Vukic´evic´, P. Blagojevic´, N. Radulovic´, R.D. Vukic´evic´, Chem. Biodivers. 9 (2012) 2236. [26] I. Damljanovic´, D. Stevanovic´, A. Pejovic´, M. Vukic´evic´, S.B. Novakovic´, G.A. Bogdanovic´, T. Mihajlov-Krstev, N. Radulovic´, R.D. Vukic´evic´, J. Organomet. Chem. 696 (2011) 3703. [27] T.J. Muller, J. Conradie, E. Erasmus, Polyhedron 33 (2012) 257. [28] Š. Kaluz, Š. Toma, Collect. Czech. Chem. Commun. 51 (1986) 2199. [29] A. Pejovic´, I. Damljanovic´, D. Stevanovic´, D. Ilic´, M. Vukic´evic´, G.A. Bogdanovic´, R.D. Vukic´evic´, Tetrahedron Lett. 54 (2013) 4776. [30] A. Kumar, S. Srivastava, G. Gupta, P. Kumar, J. Sarkar, RSC Adv. 3 (2013) 3548. [31] Agilent, CrysAlis PRO, Agilent Technologies, Yarnton, Oxfordshire, England, 2013. [32] M.C. Burla, M. Camalli, B. Carrozzini, G.L. Cascarano, C. Giacovazzo, G. Polidori, R. Spagna, J. Appl. Crystallogr. 36 (2003) 1103. [33] G.M. Sheldrick, Acta Crystallogr., Sect. A 64 (2008) 112. [34] L.J. Farrugia, J. Appl. Crystallogr. 32 (1999) 837. [35] L.J. Farrugia, J. Appl. Crystallogr. 30 (1997) 565. [36] C.F. Macrae, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler, J. van de Streek, J. Appl. Crystallogr. 39 (2006) 453. [37] A.L. Spek, J. Appl. Crystallogr. 36 (2003) 7. [38] M. Nardelli, J. Appl. Crystallogr. 28 (1995) 659. [39] B. Novakovic´, B. Fraisse, G.A. Bogdanovic´, Cryst. Growth Des. 7 (2007) 191. [40] B.M. Francuski, S.B. Novakovic, G.A. Bogdanovic, CrystEngComm 13 (2011) 3580. D. Stevanovic´ et al. / Polyhedron 80 (2014) 10–19 19 ele ov . R 12, atte 69, Department of Chemistry, Faculty of Science and Mathematics, University of Nis, Visegradska 33, 18000 Nis, Serbia a b s t r a c t thesis (as chiral auxiliaries, as stereoselective reagents, as chiral ligands of enantioselective catalysts and as organo-catalysts).4e9 Among many carbohydrate derivatives, unsaturated sugars are particularly valuable intermediates in organic synthesis since they tions, such as hy- inohydroxylation, s (pseudoglycals) ing blocks and an an acid catalyzed e of nucleophiles ough the reaction l, giving the corre- 2,15 the reaction been described in tion of glycals into the corresponding 2,3-unsaturated glycosides can be smoothly performed using BF3$Et2O as a catalyst. Since then a plethora of reports on this reaction has appeared, describing Ferrier rear- rangements successfully catalyzed by diverse metallic and non- metallic catalysts, under different reaction conditions; these con- tributions are well summarized in several excellent review articles.12,17e20 The reaction proceeds via an allylic oxocarbenium ion (A, Fig. 1), the formation of which is initiated by the catalytic action of a Lewis acid (LA), and which undergoes nucleophilic * Corresponding authors. Tel.: þ381 62 8049210; fax: þ381 18 533 014 (N.S.R.); tel.: þ381 34 300268; fax: þ381 34 335040 (R.D.V.). E-mail addresses: nikoradulovic@yahoo.com (N.S. Radulovic), vuk@kg.ac.rs Contents lists availab Carbohydrat .e l Carbohydrate Research 407 (2015) 111e121(R.D. Vukicevic).1. Introduction Carbohydrates, as the most abundant natural compounds, have a vast number of applications in many fields of chemistry and biochemistry.1e3 Due to their low costs, availability in large quan- tities and operational versatility they represent one of the most important classes of enantiomerically pure starting materials in organic synthesis. Consequently, carbohydrates, particularly monosaccharides, have been intensively employed as both the direct source of chiral carbon atoms to be embedded into the target product structure and as powerful tools for stereoselective syn- are capable of undergoing different transforma droxylation, hydrogenation, epoxidation, am ozonolysis, etc.4,5,10e14 2,3-Unsaturated sugar represent such a type of chiral synthetic build excellent way to synthesize these compounds is allylic rearrangement of glycals in the presenc (Ferrier rearrangement or Ferrier I reaction). Alth of 3,4,6-tri-O-acetyl-D-glucal with 4-nitropheno sponding pseudoglucal, was known since 196 currently known as Ferrier rearrangement has 1969.16 According to this procedure, transformaArticle history: Received 29 December 2014 Received in revised form 26 January 2015 Accepted 5 February 2015 Available online 14 February 2015 Keywords: Peracetylated D-glucal Peracetylated L-rhamnal Thiophenols Pseudoglycals Anodic generation of catalyst Zirconiumhttp://dx.doi.org/10.1016/j.carres.2015.02.001 0008-6215/© 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.In situ generated zirconium catalyst from a sacrificial zirconium anode was successfully applied to promote Ferrier rearrangement of 3,4,5-tri-O-acetyl-D-glucal and 6-deoxy-3,4-di-O-acetyl-L-glucal (3,4- di-O-acetyl-L-rhamnal) in the presence of three thiols and eleven thiophenols as nucleophiles. A sim- ple constant current electrolysis (20 mA, 0.4 F mol1) of an acetonitrile solution of lithium perchlorate (0.1 M) containing the corresponding glycal and S-nucleophiles, using a zirconium anode and a platinum cathode resulted in the successful synthesis of the corresponding 2,3-unsaturated peracetylated thio- glycosides (with an average anomer ratio a/b¼4.129 in the case of peracetylated D-glucal and 8.740 in the case of L-rhamnal). The same procedure proved to be appropriate in synthesizing dihydropyran de- rivatives (‘C-glycosides’) using allyltrimethylsilane as the nucleophile (only ‘a-anomers’ were obtained). All new compounds were fully characterized by spectral data, whereas single-crystal X-ray analysis was performed for two thioglycosides. © 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.a r t i c l e i n f oFerrier rearrangement promoted by an zirconium catalyst Dragana Stevanovic a, Anka Pejovic a, Ivan Damljan Goran A. Bogdanovic b, Mirjana Vukicevic c, Niko S a Department of Chemistry, Faculty of Science, University of Kragujevac, R. Domanovica b Vinca Institute of Nuclear Sciences, Laboratory of Theoretical Physics and Condensed M Serbia c Department of Pharmacy, Faculty of Medicine, University of Kragujevac, S. Markovica d journal homepage: wwwctrochemically generated ic a, Aleksandra Minic a, adulovic d, *, Rastko D. Vukicevic a, * 34000 Kragujevac, Serbia r Physics, University of Belgrade, PO Box 522, 11001 Belgrade, 34000 Kragujevac, Serbia le at ScienceDirect e Research sevier .com/locate/carres Scheme 1. Synthesis of 2,3-unsaturated alkylthio- and arylthioglycosides from glycals 1 and 2. rate Research 407 (2015) 111e121attack of the suitable reagent. The main driving force of this reac- tion is the relatively high stability of the formed cation, achieved through the resonance participation of the lone pair electrons of the endocyclic oxygen atom, as depicted in Fig. 1. The catalytic activity of inorganic zirconium compounds (mainly ZrO2, ZrCl4, and ZrOCl2) in many organic reactions has been well recognized by synthetic chemists. As the consequence, an array of publications describing synthetic applications of zirconium cata- lysts appeared in the literature, which have recently been exten- sively reviewed.21e24 In continuation of our investigations into the electrochemical generation of electrophilic reagents capable of reacting with functionalized olefins25,26 (including glycals27e30), and the electrochemical generation of catalysts for so-called C-ac- ylations (from a sacrificial aluminum anode31,32), we recently decided to examine whether zirconium species, capable of cata- lyzing certain reactions, can be generated from a sacrificial zirco- nium anode. Any success in this regard might overcome the apparent contribution to the improvement of a particular synthetic procedure (Ferrier rearrangement, e.g.), but could be interesting for a wide audience of readers. Namely, anodic dissolution of some metals represents an excellent alternative to gradual dosage of its solid salt to the reaction media (when/where it is necessary), since the rate of electrochemical generation can be perfectly controlled by the simple control of the applied current. Our preliminary re- sults attained through the undertaken investigations have already been reported, and it has been shown that the utilization of this technique allows for the successful synthesis of b-aza- and b- thiaketones (by hetero-Michael addition of the corresponding Fig. 1. Ferrier rearrangement.D. Stevanovic et al. / Carbohyd112conjugated carbonyl compounds and N- and S-nucleophiles), as well as 2,3-unsaturated S-glycosides (by Ferrier rearrangement from the corresponding glycals).33 In the present paper we wish to report on our detailed investigations of the anode generated zir- conium catalyst promoted Ferrier rearrangement of two peracety- lated glycalsd3,4,6-tri-O-acetyl-D-glucal (1) and 6-deoxy-3,4-di-O- acetyl-L-glucal (3,4-di-O-acetyl-L-rhamnal, 2) using fourteen S-nu- cleophiles (3aen) (Scheme 1). 2. Results and discussion 2.1. Synthesis At the time we decided to examine the possibility of an anodic generation of zirconium species (of any kind) capable of catalyzing certain organic reactions,33 there were only two reports on a suc- cessful application of ZrCl4 in Ferrier rearrangement34,35 (the third one appeared in 201336). These reports prompted us to include this reaction into our studies. Knowing that most synthetic organicchemists dislike electrochemical techniques (particularly if the electrochemical method has any alternative among ‘classical’ pro- cedures), we made efforts to invent straightforward experimental protocols, primarily those requiring only readily available and ease to handle equipment. Thus, the reaction of glycals 1 and 2 with thiophenols 3aen, catalyzed by the electrochemically generated zirconium species, was designed as a simple constant current electrolysis (20 mA) of an acetonitrile solution of lithium perchlo- rate containing these reactants, using an undivided electrolytic cell (a simple round bottom glass tube; see Fig. 2), supplied with a zirconium anode and a platinum cathode, at room temperature. Therefore, the only ‘electrochemical’ apparatus necessary for these experiments is a simple, inexpensive direct current supply. When planning experiments for successful generation of a salt from a sacrificial metal anode (to be used as a catalyst in a certain reaction) the following should be carefully considered: (i) the sol- vent used should be suitable for the envisaged reaction, (ii) the solvent must be able to dissolve an electrolyte in order to provide electroconductivity, (iii) electrolyte ions should be inert to re- actants and (iv) both the solvent and the electrolyte (conducting salt) must be less susceptible to oxidation than the given (metal) anode. Very simple electroanalytical measurements can undoubt- edly answer the questions concerning the conductivity of the so- lution and susceptibility of components to oxidation, but the choice of all reaction media components might be done on the basis of a very general chemical knowledge.Fig. 2. Electrochemical cell for the generation of a zirconium species catalyst from a sacrificial zirconium anode. Thus, several organic solvents capable of forming electro- conductive solutions are available, and we opted for acetonitrile due to the fact that this solvent has already been used for carrying out Ferrier rearrangement34,35 and its dielectric constant (ε¼38) is high enough to enable the preparation of electroconductive solu- tions (several electrolytes are soluble and undergo electrolytic dissociation in it, even a number of inorganic ones). Acetonitrile is an aprotic solvent, very resistant to oxidation; the anodic limit in acetonitrile is dependent on the nature of the electrolyte anion. The D. Stevanovic et al. / Carbohydrateperchlorate anion, in its turn, is surely more resistant to oxidation than any metal, therefore it was the anion of choice (slightly better performances are exerted only by the tetrafluoroborate and hexa- fluorophosphate anions, but they are considerably more expen- sive). Since reactions catalyzed by zirconium salts mainly proceed at a 10 mol % load of the catalyst,35 we decided to perform one mmol scale experiments with a 0.4 F mol1 charge consumption (in order to generate 0.1 mmol of zirconium(IV) species). As already reported, our first attempt to perform ‘an electrochemical Ferrier rearrangement’ (using peracetylated glycal 1 and thiol 3a as re- actants, Scheme 1) failed.33 Namely, an insoluble solid appeared and the electrode voltage increased rapidly, causing an uncon- trolled increase of the solution temperature (up to boiling). This phenomenon can be attributed to the so-called anodic passivation, arising from a coating of the zirconium oxidation product(s) at this electrode. To overcome this, the electrolytic cell was placed into an ultrasound bath thus providing an instantaneous removal of the coated species from the electrode surface and moving the sus- pension into the bulk solution. After the necessary electricity was passed through the solution, the mixture was irradiated for addi- tional 30 min in the same ultrasonic bath, which resulted in the complete consumption of the starting substrate 1. TLC analysis and 1H NMR spectra of the mixture indicated the presence of several minor and two dominant products. Separation of the mixture by column chromatography gave anomeric pseudoglycals a- and b-4a (Scheme 1) in a moderate yield (63%). As estimated by 1H NMR spectroscopy, the crude mixture and fractions containing 4a were found to contain the two anomers in the ratio a-4a/b-4a¼75:25 (¼3.000).33 We extended the preliminary research, which showed that the aliphatic esters 3b and 3c, thiophenol 3d and thiocresol 3g also reacted in a similar way (even giving higher yields of the corre- sponding pseudoglycals 4bed, g),33 by subjecting additional nine S- nucleophiles to the above described reaction conditions. Thus, thiocresols 3e and 3f underwent the same transformations, but, surprisingly, 4-tert-butylthiophenol (3h) and 2-fluorothiophenol (3i) under the same conditions yielded complex mixtures consist- ing of several products (TLC), mainly those lacking olefinic protons in their 1H NMR spectra. Apparently, addition processes took place in the two cases. It is known that a zirconium catalyst (a-zirconium sulfophenylphosphonate-methanephosphonate in the presence of LiBr) promotes addition of some nucleophiles (several alcohols) to the double bond of glycals, giving the corresponding 2- deoxyglycosides.36 However, in our case, the reaction mixtures were predominantly composed of four different bis-thiophenylated Scheme 2. Addition of thiophenol 3h to pseudoglycals a- and b-4h (mass spectrum of the most abundant stereoisomer of 6h: EIMS, 70 eV, m/z (%): 544(0.8) [M]þ, 379(17) þ þ þ[M-SR] , 213(100) [M-2SR-H] , 319(47) [M-SR-AcOH], 165(15) [SR] , 153(78) [M-2SR- AcOH-H]þ, 111(95) [M-2SR-2AcO-H]þ, 57(37) [C4H9], 43(61) [Ac]þ).products 6, as inferred from GCeMS analyses of the mixtures. The molecular ions of 6 (all four isomers, Scheme 2) suggested that an addition of the thiophenols took place following the Ferrier rear- rangement. Although we were not able to isolate pure compounds of this type by column chromatography of the reaction mixtures, such bis-thiophenylated products were previously reported to form under the Ferrier reaction.37 It is thought that minute amounts of water in the media are necessary for this reaction to proceed as the addition of thiophenols is considered to occur via their conjugated (Michael) addition to acyclic unsaturated aldehydes formed by hydrolysis of pseudoglycals. These by-products are largely avoided at 1:1 molar ratios of glycal and thiol.37 Based on these considerations, we continued our investigations with a changed reaction stoichiometry. Further investigations showed that this failure in the synthesis of pseudoglycals 4h and 4i was in fact a consequence of the applied reaction conditions. Namely, our first attempts in the electrochemical generation of zirconium catalyst species33 were aimed to promote hetero- Michael addition. It turned out that this reaction could be per- formed successfully only when using reactants in a molar ratio enone/nucleophile¼1:2 and irradiating the mixture after electrol- ysis for 30 min in an ultrasonic bath. By inertia (and obviously wrongly), Ferrier rearrangement has been conducted under the same conditions and the reaction worked well in several cases.33 However, the results obtained with 3h and 3i forced us to search for reaction conditions, which allowed avoiding the addition of the nucleophile to the initial product. Thus, when glycal 1 reacted with thiophenols 3h and 3i in the molar ratio 1/3¼1:1 (with a 5% excess of the nucleophile) and by irradiating the mixture after electrolysis in an ultrasonic bath for only 10 min (instead of 30 min), the cor- responding pseudoglycals were obtained in high yields (Table 1, entries 8, and 9). Apparently, the prolonged ultrasonic irradiation and the excess of the nucleophile in some cases lead to the addition of the latter to the double bond of obtained pseudoglycals via the above proposed mechanism. It also prompted us to apply the above conditions (1/3¼1:1, 10 min ultrasound irradiation) to the reaction of all thiols and thiophenols (3aen). The obtained results are listed in Table 1 and show that this procedure allowed for the synthesis of pseudoglycals 4aen in high yields with the marked predomination of a-anomers (average anomer ratio a/b¼4.129). Our investigations were continued by submitting 6-deoxy-3,4- di-O-acetyl-L-glucal (3,4-di-O-acetyl-L-rhamnal, 2) to the same re- action conditions (Scheme 1). As the data listed in Table 2 show, this glycal readily reacted in the almost same manner as 1, allowing for the successful synthesis of the corresponding pseudoglycals 5aen. However, this substrate underwent Ferrier rearrangement with a distinct higher selectivity (the average anomer ratio a/b¼8.740). Finally, one C-nucleophiledallyltrimethylsilane (3o)dwas also employed in this reaction. As depicted in Scheme 3, both 1 and 2 gave the corresponding dihydropyran derivatives (so-called ‘C- glycosides’) in high yields, but, surprisingly, as the sole di- astereoisomers (‘a-anomers’: (2R,3S,6R)-2-acetoxymethyl-6-allyl- 3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl acetate (4o) and (2S,3R,6S)-6-allyl-2- methyl-3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl acetate (5o), respectively). We do not yet know the exact chemical composition of the catalyst, i.e., the species generated at the anode. Since in these experiments the anode potential is not controlled, oxidation of zirconium should take place in away to give the product containing zirconium in the most stable oxidation state, i.e. the species with tetravalent zirconium. Such species must certainly represent Lewis acids, which, in our opinion, should be either zirconium- or zirconyl perchlorate (Zr(ClO4)4 or ZrO(ClO4)2, respectively). Zirconyl perchlorate is more likely, since the used acetonitrile was not anhydrous (see Experimental), and it is well known that Zr(IV) salts Research 407 (2015) 111e121 113vigorously react with water giving ZrO2þ salts.38,39 Therefore, Table 1 Synthesis of pseudoglycals 4aen Entry Nucleophile Pseudoglycal Yield %a Ratio a:bb 1 3a α-, β-4a 70 4.000 2 3b α-, β-4b 85 3.000 3 3c α-, β-4c 81 3.000 4 3d α-, β-4d 89 3.762 5 3e α-, β-4e 85 4.882 6 3f α-, β-4f 70 3.762 7 3g α-, β-4g 70 4.556 8 3h α-, β-4h 73 3.167 9 3i α-, β-4i 77 5.250 10 3j α-, β-4j 70 4.882 11 3k α-, β-4k 72 3.545 12 3l α-, β-4l 80 4.882 13 3m α-, β-4m 78 4.556 14 3n α-, β-4n 80 4.556 a Isolated yield, based on the starting glycal 1. b Estimated by 1H NMR spectroscopy. Table 2 Synthesis of pseudoglycals 5aen Entry Nucleophile Pseudoglycal Yield %a Ratio a:bb 1 3a α-, β-5a 77 6.692 2 3b α-, β-5b 88 6.692 3 3c α-, β-5c 85 9.000 4 3d α-, β-5d 78 11.50 5 3e α-, β-5e 82 13.20 6 3f α-, β-5f 83 15.67 7 3g α-, β-5g 91 6.692 8 3h α-, β-5h 79 11.50 9 3i α-, β-5i 85 7.333 10 3j α-, β-5j 85 4.556 11 3k α-, β-5k 96 5.667 12 3l α-, β-5l 87 11.50 13 3m α-, β-5m 96 5.667 14 3n α-, β-5n 95 6.692 a Isolated yield, based on the starting glycal 2. b Estimated by 1H NMR spectroscopy. D. Stevanovic et al. / Carbohydrate Research 407 (2015) 111e121114 additional investigations (the kind and the scope of which exceeds the scope of this article) are necessary to answer this question exactly. (Electroanalytical measurements aimed to elucidate the electrode processes, as well as examinations of the nature of the section). The ratio of a- and b-anomers was determined from the 1H NMR spectra of the reaction mixtures. The signals of a- and b- anomeric H-1 hydrogens (4aen and 5aen) appeared at different chemical shifts (at 5.48e5.88 and 5.32e5.76 ppm) as doublets of triplets and doublets of doublets of doublets, respectively. The preferred conformation of the a-anomers was indicative from the J1,2 value of ca. 3.2 Hz and J4,5 of ca. 9.5 Hz (the latter being possible only if H-4 and H-5 were both pseudo-axial) to be an equilibrating mixture of the predominant OH5 conformation with a small contribution of the alternate 5HO conformation (Scheme 5), or the solution conformation could be the same as that observed in the crystal structures of a-4m and a-4n (section 2.3). In the case of b- anomers, the value of J4,5 of, on average, 7.5 Hz suggests that there is a larger contribution of 5HO in the conformational equilibrium. The chemical shifts for pseudo-equatorial anomeric protons in the a-anomers were found to be downfield by ca. 0.1 ppm compared to that of pseudo-axial b-anomeric protons (Scheme 5). Scheme 3. Synthesis of ‘C-glycosides’ 4o and 5o. D. Stevanovic et al. / Carbohydrate Research 407 (2015) 111e121 115catalyst are in progress, and the results will be published elsewhere as a separate communication.) However, from the synthetics' point of view, the most important characteristic of these species is their catalytic activity, whatever the species are. Having in mind the tendency of both Zr(IV) and ZrO2þ ions to form mixed complexes containing different oxygen ligands (hydroxide and alkoxy ions, water, carboxylates),39,40 the catalyst action in this reaction most likely effected through its capture of an acetate ligand from the allylic position of the glycal, assisting the formation of oxocarbenium ions 1A or 2A (from glycals 1 and 2, respectively), as depicted in Scheme 4. The configurations at the anomeric centers of 2,3-unsaturated glycosyl products formed by the reaction under consideration were previously found to depend upon many factors such as the substrate, the leaving group, the nucleophile, the catalyst and the reaction conditions.18 Since C-glycosides are chemically more sta- ble than S-linked analogs, they are less likely to rearrange under the conditions of their synthesis, and the observed products are therefore more likely to be those formed under kinetic control. Thus, in the case of C-glycosides, the observed diastereoselectivity in favor of the a-anomers can be ascribed to a kinetic effect, which favors axial attack at the anomeric center. Because of the revers- ibility of the reactions with thiol/thiophenols under the conditions used, the anomeric a,b ratios for S-glycosides are more likely to represent equilibrium values. Thus, we believe that the a-anomers form faster and also represent the thermodynamic products. 2.2. Structure assignments of the new compounds Structural assignment of the synthesized pseudoglycals was based on 1D (1H and 13C) and 2D NMR experiments. Detailed an- alyses of NMR spectra allowed a complete assignation of the chemical shifts for all hydrogen and carbon atoms (experimentalScheme 4. Plausible reaction mechanism.Different appearances (as dt and ddd) of these signals originate from the differing values of vicinal, allylic and homoallylic coupling constants of the anomeric protons with H-2-4. The values of vicinal coupling constants J1,2 for the a-anomers were around 3.2 Hz, while the values of allylic and homoallylic coupling constants (J1,3 and J1,4) were lower and mutually similar (~1.7 Hz). On the other hand, b- anomers displayed slightly higher values of both homoallylic and allylic coupling constants (J1,3~2.5 Hz and J1,4~2.0 Hz) compared to the vicinal one (J1,2~1.8 Hz). Due to a relatively small difference in the values of the mentioned coupling constants of H-1 for a- and b- anomers, the assignment should be primarily relied on chemical shift comparison rather than J1,2. A careful analysis of the assigned 13C NMR data (for a systematic comparison of these values see Table 1 in Supplementary data) revealed a general pattern concerning the chemical shifts of C-5 for the corresponding anomers. The shifts of C-5 of the a-4aen series were found to be invariably shifted upfield by ca. 7.4 ppm compared to the values of this shift in the pseudoglycals of the b-4aen series. Similarly, C-5 of a-5aen resonated at ca. 7.8 ppm higher field in comparison to C-5 in b-5aen. At this point, it appears that the difference in the shift of C-5 (of more than 7 ppm) could be considered as highly indicative of the stereochemistry at C-1. We would like to propose this to be used as an additional argument for the discernment between the a- and b-pseudoglycals. 2.3. X-ray crystallographic analysis of 4m and 4n The structures of 4m and 4nwere confirmed by single crystal X- ray diffraction analysis and a perspective ORTEP41 plot is shown in O 5Scheme 5. Equilibrium between H5 and HO conformers of a-4 and b-4 pseudoglycals. rateFig. 3. Both molecules crystallize in non-centrosymmetric space groups and the X-ray data allowed determination of the absolute configuration of both structures [the Flack parameters42 for 4m and 4n are 0.09(7) and 0.08(10), respectively]. Both molecules have very similar conformations except for the eO2eC7(]O3)eC8 fragment and the C11eC16 phenyl ring, which have significantly different orientation in regard to the O1 six-membered ring (see Fig. 3). The shortest and the longest CeC bonds in both crystal structures are located within the O1-ring [the C2eC3/C4eC5 bond lengths in 4m and 4n are 1.306(4)/1.510(4) and 1.305(5)/1.534(5) Å, respectively]. Fig. 3. Molecular structures of a-4m (a) and a-4n (b). D. Stevanovic et al. / Carbohyd1163. Conclusion In conclusion, we described herein a new, proper and successful method for Ferrier rearrangement of two peracetylated glycals (3,4,5-tri-O-acetyl-D-glucal,1 and 6-deoxy-3,4-di-O-acetyl-L-glucal, 2), i.e., a newmethod for the preparation of the corresponding 2,3- unsaturated thioglucosides, extremely valuable intermediates in the synthesis of both sugar and non-sugar compounds. The syn- thesis proceeds with moderate stereoselectivity, providing mainly the corresponding a-anomeric 2,3-unsaturated glycals (a/ b¼3.00e15.67). The described protocol, which includes the elec- trochemical generation of the catalyst from a sacrificial zirconium anode, is easily performable in any organic laboratory since it does not require complex and expensive equipment. 4. Experimental 4.1. General remarks All chemicals were of best commercial quality available and used as received, except that the solvents were purified by distil- lation. NMR spectra were recorded on a Varian Gemini 200 appa- ratus (200 MHz) and a Bruker Avance III 400 spectrometer (400 MHz for 1H, 100 MHz for 13C), using CDCl3 as the solvent and TMS as the internal standard. Chemical shifts are expressed in d (ppm). 2D experiments (1He1H COSY, NOESY, HSQC and HMBC)and selective homodecoupling experiments were run on the Bruker Avance III 400 spectrometer with the usual pulse sequences. Mi- croanalyses of carbon, hydrogen and sulfur were carried out with a Carlo Erba 1106 model microanalyzer. The GC/MS analyses were performed on a HewlettePackard 6890N gas chromatograph equipped with fused silica capillary column DB-5MS (5% phenyl- methylsiloxane, 30 m0.25 mm, film thickness 0.25 mm, Agilent Technologies, USA) and coupled with a 5975B mass selective de- tector from the same company. Silica gel 60 on Al plates, layer thickness 0.2 mm (Merck) was used for TLC, whereas column chromatography was performed on silica gel (0.063e20 mm, Fluka). А bottom round glass tube (f¼30 mm), supplied with a zirconium anode (a spiral f¼20 mm, made from a f¼2 mmwire or a cuboid zirconium stick 5580 mm) and a platinum cathode (a spiral f¼10 mm, made from a f¼1 mm wire) was used as the electrolytic cell (see Fig. 2). A Uniwatt, Beha Labor-Netzger€at (NG 394) was used as the direct current supply. As the ultrasound bath an Elmasonic S30 (Elma, Germany) apparatus was used (at a fre- quency of 37 kHz, with an effective ultrasonic power of 30 W and a peak of 240 W). 4.2. General procedure The electrolytic cell was filled with 10 mL of an acetonitrile solution of LiClO4 (0.1 M), 1 mmol of glycal 1 or 2 and 1.05 mmol of the corresponding nucleophile 3aeo. The cell was placed in the ultrasound bath and constant current electrolysis (20 mA) was run 32 min (0.4 F mol1), at room temperature. After the electrolysis was finished, the reaction mixture was left 10 min in the same bath and the solvent subsequently evaporated. The residue was diluted with 20 mL of water, the obtained mixture extracted with three 20 mL portions of ethyl acetate and the collected organic layers dried overnight (anhydrous sodium sulfate). After evaporation of the solvent the crude reaction product was purified by column chromatography to give the corresponding pseudoglycals 4aeo and 5aeo, respectively. All predominant diastereoisomers (a-anomers) were isolated as pure compounds. b-Anomers were isolated in pure form in only five cases (b-4h, b-4i, b-4k, b-4n, and b-5m). The NMR spectral data for the other b-anomers were estimated from the spectra of anomer mixtures. 4.3. Structure assignments of the new compounds Spectral data of the known compounds were in complete agreement with those published previously (4a,33,43,44 4d,33,43,45 4g,33,43,45 4o,33,44 5d46 and 5o47), whereas the data confirming the structures of the new ones follow. 4.3.1. o-Tolyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-a-D-erythro-hex- 2-enopyranoside (a-4e) Transparent colorless crystals; mp. 51 C; IR (KBr, n, cm1): 2952, 2927, 1737, 1378, 1238, 1070, 1059, 1038, 786; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.66e7.59 (m, 1H, H-60), 7.22e7.13 (m, 3H, H-30, 40, 50), 6.08 (ddd, J¼10.1, 3.2, 1.9 Hz, 1H, H-2), 5.87 (dt, J¼10.1, 1.8 Hz, 1H, H-3), 5.73 (dt, J¼3.3, 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.38 (dq, J¼9.4, 2.0 Hz, 1H, H-4), 4.45 (ddd, J¼9.4, 5.8, 2.5 Hz,1H, H-5), 4.29 (dd, J¼12.1, 5.8 Hz,1H, C- 6HaHb), 4.18 (dd, J¼12.1, 2.5 Hz, 1H, C-6HaHb), 2.44 (s, 3H, eCH3), 2.11 (s, 3H, CH3eCOeOe), 2.04 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) d 170.7 (CH3eCOeOCH2e), 170.3 (CH3eCOeOe), 139.3 (C-20), 134.2 (C-10), 132.3 (C-60), 130.3 (C-30), 128.9 (C-2), 127.7 (C-40), 127.5 (C-3), 126.7 (C-50), 83.3 (C-1), 67.6 (C-5), 65.2 (C-4), 63.1 (C-6), 21.0 (CH3eCOeOe), 20.8 (eCH3), 20.7 (CH3eCOeOCH2e); Anal. Calcd for C H O S: C, 60.70; H, 5.99; O, 23.78; S, 9.53%. Research 407 (2015) 111e12117 20 5 Found: C, 60.65; H, 6.11; S, 9.48%. rate4.3.2. o-Tolyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-b-D-erythro-hex- 2-enopyranoside (b-4e) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.65e7.60 (m, 1H, H-60), 7.20e7.11 (m, 3H, H-30, 40, 50), 5.98 (dt, J¼10.2, 1.8 Hz, 1H, H-2), 5.83 (dt, J¼10.2, 2.4 Hz, 1H, H-3), 5.63 (ddd, J¼2.4, 2.0, 1.8 Hz, 1H, H-1), 5.21 (dddd, J¼7.5, 2.4, 2.0,1.8 Hz,1H, H-4), 4.29 (dd, J¼12.0, 5.6 Hz,1H, C- 6HaHb), 4.25 (dd, J¼12.0, 4.1 Hz, 1H, C-6HaHb), 3.90 (ddd, J¼7.5, 5.6, 4.1 Hz, 1H, H-5), 2.42 (s, 3H, eCH3), 2.07 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e), 2.06 (s, 3H, CH3eCOeOe); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) d 170.7 (CH3eCOeOCH2e), 170.1 (CH3eCOeOe), 140.0 (C- 20), 132.9 (C-60), 131.5 (C-10), 130.3 (C-30), 129.9 (C-2), 127.9 (C-40), 127.2 (C-3), 126.4 (C-50), 81.4 (C-1), 74.9 (C-5), 64.7 (C-4), 63.3 (C-6), 21.0 (eCH3), 20.9 (CH3eCOeOe), 20.7 (CH3eCOeOCH2e). 4.3.3. m-Tolyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-a-D-erythro-hex- 2-enopyranoside (a-4f) Colorless oil; IR (neat, n, cm1): 3054, 3014, 2954, 1739, 1592, 1475, 1369, 1222, 1078, 1047, 789; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.39e7.31 (m, 2H, H-20, 60), 7.20 (pseudo t, J¼7.8 Hz, 1H, H-50), 7.09 (pseudo dsexset, J¼7.5, 0.7 Hz, 1H, H-40), 6.06 (ddd, J¼10.1, 3.2, 1.9 Hz, 1H, H-2), 5.85 (dt, J¼10.1, 1.7 Hz, 1H, H-3), 5.76 (dt, J¼3.2, 1.6 Hz, 1H, H-1), 5.38 (dq, J¼9.4, 2.0 Hz, 1H, H-4), 4.46 (ddd, J¼9.4, 5.5, 2.7 Hz,1H, H-5), 4.31 (dd, J¼12.1, 5.5 Hz,1H, C-6HaHb), 4.21 (dd, J¼12.0, 2.7 Hz, 1H, C-6HaHb), 2.34 (s, 3H, eCH3), 2.11 (s, 3H, CH3eCOeOe), 2.07 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 170.7 (CH3eCOeOCH2e), 170.2 (CH3eCOeOe), 138.7 (C- 30), 134.5 (C-10), 132.2, 128.7, 128.7, 128.6, 128.4, 127.5 (C-20, 40, 50, 60 and C-2, 3), 83.7 (C-1), 67.3 (C-5), 65.1 (C-4), 63.0 (C-6), 21.3 (eCH3), 20.9 (CH3eCOeOe), 20.7 (CH3eCOeOCH2e); Anal. Calcd for C17H20O5S: C, 60.70; H, 5.99; O, 23.78; S, 9.53%. Found: C, 60.74; H, 5.91; S, 9.58%. 4.3.4. m-Tolyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-b-D-erythro-hex- 2-enopyranoside (b-4f) 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.39e7.31 (m, 2H, H-20, 60), 7.18 (pseudo t, J¼7.2 Hz, 1H, H-50), 7.09 (pseudo dsextet, J¼7.5, 0.7 Hz, 1H, H-40), 5.97 (dt, J¼10.2, 1.7 Hz, 1H, H-2), 5.82 (dt, J¼10.2, 2.4 Hz, 1H, H-3), 5.64 (ddd, J¼2.4, 2.0, 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.21 (dddd, J¼7.4, 2.4, 2.0,1.7 Hz,1H, H-4), 4.32 (dd, J¼12.0, 5.2 Hz,1H, C-6HaHb), 4.24 (dd, J¼12.0, 4.5 Hz, 1H, C-6HaHb), 3.92 (ddd, J¼7.4, 5.2, 4.5 Hz, 1H, H-5), 2.34 (s, 3H, eCH3), 2.09 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e), 2.07 (s, 3H, CH3eCOeOe). 4.3.5. p-tert-Butylphenyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-a-D- erythro-hex-2-enopyranoside (a-4h) Colorless crystals; mp. 51 C. IR (KBr, n, cm1): 2961, 2905, 2870, 1740, 1592, 1368, 1223, 1078, 1048, 830, 788; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.51e7.45 (m, AA0MM0, 2H, H-20), 7.36e7.30 (m, AA0MM0, 2H, H-30), 6.05 (ddd, J¼10.1, 3.2, 1.9 Hz, 1H, H-2), 5.84 (dt, J¼10.1, 1.8 Hz, 1H, H-3), 5.71 (dt, J¼3.2, 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.38 (dq, J¼9.5, 2.0 Hz, 1H, H-4), 4.48 (ddd, J¼9.5, 5.7, 2.6 Hz, 1H, H-5), 4.29 (dd, J¼12.1, 5.7 Hz,1H, C-6HaHb), 4.22 (dd, J¼12.1, 2.6 Hz,1H, C-6HaHb), 2.10 (s, 3H, CH3eCOeOe), 2.07 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e), 1.31 (s, 9H, 3CH3, eC(CH3)3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) d 170.7 (CH3eCOeOCH2e), 170.3 (CH3eCOeOe), 151.1 (C-40), 132.0 (C-20), 131.2 (C-10), 128.8 (C-2), 127.5 (C-3), 126.0 (C-30), 84.0 (C-1), 67.4 (C- 5), 65.3 (C-4), 63.2 (C-6), 34.6 (eC(CH3)3), 31.3 (eC(CH3)3), 21.0 (CH3eCOeOe), 20.8 (CH3eCOeOCH2e); Anal. Calcd for C20H26O5S: C, 63.47; H, 6.92; O, 21.14; S, 8.47%. Found: C, 63.37; H, 6.97; S, 8.49%. 4.3.6. p-tert-Butylphenyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-b-D- erythro-hex-2-enopyranoside (b-4h) 1H NMR (400 MHz, CDCl ) d 7.50e7.43 (m, AA0MM0, 2H, H-20), D. Stevanovic et al. / Carbohyd3 7.35e7.30 (m, AA0MM0, 2H, H-30), 5.97 (dt, J¼10.2, 1.8 Hz, 1H, H-2),5.81 (dt, J¼10.2, 2.5 Hz, 1H, H-3), 5.59 (ddd, J¼2.5, 2.0, 1.8 Hz, 1H, H- 1), 5.18 (dddd, J¼7.4, 2.5, 2.0, 1.8 Hz, 1H, H-4), 4.30 (dd, J¼11.9, 5.7 Hz, 1H, C-6HaHb), 4.26 (dd, J¼11.9, 4.1 Hz, 1H, C-6HaHb), 3.90 (ddd, J¼7.4, 5.7, 4.1 Hz, 1H, H-5), 2.08 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e), 2.05 (s, 3H, CH3eCOeOe), 1.31 (s, 9H, 3CH3, eC(CH3)3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) d 170.7 (CH3eCOeOCH2e), 170.1 (CH3eCOeOe), 151.4 (C-40), 132.8 (C-20), 130.0 (C-2), 129.3 (C-10), 127.1 (C-3), 125.8 (C-30), 81.8 (C-1), 74.9 (C-5), 64.7 (C-4), 63.4 (C-6), 31.3 (eC(CH3)3), 29.7 (eC(CH3)3), 21.0 (CH3eCOeOe), 20.8 (CH3eCOeOCH2e). 4.3.7. o-Fluorophenyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-a-D- erythro-hex-2-enopyranoside (a-4i) Microcrystallinewhitish solid; mp. 82 C; IR (KBr, n, cm1): 2977, 2952, 2920, 2851, 1745, 1645, 1475, 1383, 1242, 1224, 1068, 1043, 783, 764; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.61 (td, JH-H¼7.9, 1.8 Hz, 1H, H-50), 7.31 (dddd, JH-H¼8.9, 7.9, 1.8 Hz, JH-F¼5.1 Hz, 1H, H-40), 7.17e7.03 (m, 2H, H-30, 60), 6.09 (ddd, J¼10.1, 3.1, 1.9 Hz, 1H, H-2), 5.90 (dt, J¼10.1,1.7 Hz,1H, H-3), 5.78 (dt, J¼3.1, 1.6 Hz,1H, H-1), 5.40 (dq, J¼9.5, 1.9 Hz, 1H, H-4), 4.49 (ddd, J¼9.5, 5.3, 2.5 Hz, 1H, H-5), 4.29 (dd, J¼12.2, 5.3 Hz, 1H, C-6HaHb), 4.16 (dd, J¼12.2, 2.5 Hz, 1H, C-6HaHb), 2.12 (s, 3H, CH3eCOeOe), 2.05 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 170.6 (CH3eCOeOCH2e), 170.2 (CH3eCOeOe), 162.0 (d, 1JH-F¼246.1 Hz, C-20), 135.1 (d, 4JH-F¼0.8 Hz, C-50), 130.1 (d, 3JH-F¼8.0 Hz, C-60), 128.2, 128.1 (C-2, 3), 124.6 (d, 3JH-F¼3.9 Hz, C-40), 121.0 (d, 2JH-F¼18.2 Hz, C- 10), 115.8 (d, 2JH-F¼23.0 Hz, C-30), 82.9 (d, 4JH-F¼1.7 Hz, C-1), 67.4 (C- 5), 65.0 (C-4), 62.8 (C-6), 20.9 (CH3eCOeOe), 20.6 (CH3eCOeOCH2e); Anal. Calcd for C16H17FO5S: C, 56.46; H, 5.03; F, 5.58; O, 23.50; S, 9.42%. Found: C, 56.37; H, 4.92; S, 9.37%. 4.3.8. o-Fluorophenyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-b-D- erythro-hex-2-enopyranoside (b-4i) 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 7.63 (td, J¼7.6, 1.8 Hz, 1H, H-50), 7.32 (dddd, JH-H¼8.1, 7.6, 1.8 Hz, JH-F¼5.1 Hz,1H, H-40), 7.14e7.05 (m, 2H, H-30, 60), 6.00 (dt, J¼10.2, 1.8 Hz, 1H, H-2), 5.82 (dt, J¼10.2, 2.4 Hz, 1H, H-3), 5.65 (ddd, J¼2.4, 2.0, 1.8 Hz, 1H, H-1), 5.11 (dddd, J¼7.4, 2.4, 2.0, 1.8 Hz, 1H, H-4), 4.34e4.25 (m, ABX, 2H, C-6HaHb), 3.89 (pseudo dt, J¼7.4, 4.8 Hz, 1H, H-5), 2.09 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e), 2.06 (s, 3H, CH3eCOeOe); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) d 170.7 (CH3eCOeOCH2e), 170.1 (CH3eCOeOe), 162.1 (d, 1JH-F¼246.7 Hz, C-20), 135.9 (d, 4JH-F¼0.5 Hz, C-50), 130.5 (d, 3JH-F¼8.0 Hz, C-40), 129.5 (C-2), 128.2 (d, 2JH-F¼10.5 Hz, C-10), 127.6 (C-3), 124.3 (d, 3JH- F¼3.8 Hz, C-60), 115.8 (d, 2JH-F¼23.1 Hz, C-30), 80.8 (d, 4JH-F¼1.7 Hz, C-1), 74.8 (C-5), 64.3 (C-4), 63.2 (C-6), 21.0 (CH3eCOeOe), 20.8 (CH3eCOeOCH2e). 4.3.9. m-Fluorophenyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-a-D- erythro-hex-2-enopyranoside (a-4j) Microcrystallinewhitish solid; mp. 58 C; IR (KBr, n, cm1): 3071, 2995, 2927, 1742, 1597, 1580, 1475, 1371, 1255, 1238, 1219, 1085, 1071, 1034, 881, 786; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.39e7.21 (m, 3H, Ar), 7.06e6.91 (m, 1H, Ar), 6.05 (ddd, J¼10.1, 3.1, 1.8 Hz, 1H, H-2), 5.89 (dt, J¼10.1, 1.7 Hz,1H, H-3), 5.78 (dt, J¼3.1, 1.8 Hz,1H, H-1), 5.37 (dq, J¼9.4, 1.9 Hz, 1H, H-4), 4.46 (ddd, J¼9.4, 5.8, 3.3 Hz, 1H, H-5), 4.29 (dd, J¼12.0, 5.8 Hz, 1H, C-6HaHb), 4.20 (dd, J¼12.0, 3.3 Hz, 1H, C-6HaHb), 2.12 (s, 3H, CH3eCOeOe), 2.09 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 170.7 (CH3eCOeOCH2e), 170.1 (CH3eCOeOe), 162.5 (d, 1JH-F¼248.6 Hz, C-30), 136.9 (d, 3JH- F¼8.0 Hz, C-10), 130.0 (d, 3JH-F¼8.5 Hz, C-50), 128.1 (C-2), 128.0 (C-3), 126.9 (d, 4JH-F¼3.1 Hz, C-60), 118.4 (d, 2JH-F¼22.6 Hz, C-20), 114.5 (d, 2JH-F¼21.2 Hz, C-40), 83.3 (C-1), 67.4 (C-5), 65.1 (C-4), 63.0 (C-6), 20.9 (CH3eCOeOe), 20.6 (CH3eCOeOCH2e); Anal. Calcd for C H FO S: C, 56.46; H, 5.03; F, 5.58; O, 23.50; S, 9.42%. Found: C, Research 407 (2015) 111e121 11716 17 5 56.45; H, 5.03; S, 9.44%. Colorless crystals; mp. 69 C; IR (KBr, n, cm1): 2991, 2954, 2929, 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 7.60e7.56 (m,1H, Ar), 7.40e7.36 (m, Colorless crystals; mp. 71 C; IR (KBr, n, cm1): 2960, 2927, 2903, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.50e7.45 (m, AA0MM0, 2H, H-20), rate4.3.10. m-Fluorophenyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-b-D- erythro-hex-2-enopyranoside (b-4j) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.36e7.30 (m, 1H, H-20), 7.30e7.21 (m, 2H, H-50, 60), 7.03e6.93 (m,1H, H-40), 5.96 (dt, J¼10.2,1.7 Hz,1H, H-2), 5.86 (dt, J¼10.2, 2.4 Hz, 1H, H-3), 5.67 (ddd, J¼2.4, 2.0, 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.22 (dddd, J¼7.6, 2.4, 2.0, 1.7 Hz, 1H, H-4), 4.34e4.28 (m, ABX, 2H, C-6HaHb), 3.95 (pseudo dt, J¼7.6, 4.8 Hz, 1H, H-5), 2.11 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e), 2.08 (s, 3H, CH3eCOeOe); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) d 170.8 (CH3eCOeOCH2e), 170.1 (CH3eCOeOe), 162.5 (d, 1JH-F¼247.9 Hz, C-30), 135.4 (d, 3JH-F¼8.0 Hz, C-10) 129.9 (d, 3JH-F¼8.3 Hz, C-50), 129.4 (C-2), 127.7 (C-3), 127.5 (d, 4JH-F¼3.1 Hz, C- 60), 118.8 (d, 2JH-F¼22.8 Hz, C-20), 114.8 (d, 2JH-F¼21.2 Hz, C-40), 81.2 (C-1), 74.9 (C-5), 64.4 (C-4), 63.1 (C-6), 21.0 (CH3eCOeOe), 20.7 (CH3eCOeOCH2e). 4.3.11. p-Fluorophenyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-a-D- erythro-hex-2-enopyranoside (a-4k) Yellowish oil; IR (neat, n, cm1): 3096, 3068, 2955, 1738, 1589, 1490, 1369, 1219, 1077, 1046, 1014, 831; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.62e7.47 (m, AA0MM0, 2H, H-20), 7.12e6.91 (m, AA0MM0, 2H, H- 30), 6.05 (ddd, J¼10.1, 3.1, 1.9 Hz,1H, H-2), 5.87 (dt, J¼10.1, 1.7 Hz,1H, H-3), 5.66 (dt, J¼3.1, 1.6 Hz, 1H, H-1), 5.38 (dq, J¼9.5, 1.9 Hz, 1H, H- 4), 4.47 (ddd, J¼9.5, 4.4, 3.7 Hz, 1H, H-5), 4.28 (dd, J¼12.2, 4.4 Hz, 1H, C-6HaHb), 4.23 (dd, J¼12.2, 3.7 Hz, 1H, C-6HaHb), 2.12 (s, 3H, CH3eCOeOe), 2.10 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 170.6 (CH3eCOeOCH2e), 170.2 (CH3eCOeOe), 162.7 (d, J¼248.2 Hz, C-40), 134.5 (d, J¼8.2 Hz, C-20), 129.7 (d, J¼3.4 Hz, C-10), 128.3 (C-2), 127.8 (C-3), 116.0 (d, J¼21.9 Hz, C-30), 84.1 (C-1), 67.3 (C- 5), 65.1 (C-4), 63.2 (C-6), 20.9 (CH3eCOeOe), 20.7 (CH3eCOeOCH2e); Anal. Calcd for C16H17FO5S: C, 56.46; H, 5.03; F, 5.58; O, 23.50; S, 9.42%. Found: C, 56.42; H, 5.05; S, 9.44%. 4.3.12. p-Fluorophenyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-b-D- erythro-hex-2-enopyranoside (b-4k) 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.59e7.46 (m, AA0MM0, 2H, H-20), 7.08e6.93 (m, AA0MM0, 2H, H-30), 5.93 (dt, J¼10.1, 1.7 Hz, 1H, H-2), 5.79 (dt, J¼10.1, 2.2 Hz, 1H, H-3), 5.55 (ddd, J¼2.2, 2.1, 1.7 Hz, 1H, H- 1), 5.13 (dddd, J¼7.6, 2.3, 2.2, 1.7 Hz, 1H, H-4), 4.27e4.23 (m, ABX, 2H, C-6HaHb), 3.88 (pseudo dt, J¼7.6, 4.6 Hz, 1H, H-5), 2.10 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e), 2.06 (s, 3H, CH3eCOeOe). 4.3.13. o-Chlorophenyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-a-D- erythro-hex-2-enopyranoside (a-4l) Microcrystallinewhitish solid; mp. 63 C. IR (KBr, n, cm1): 2953, 2927, 2852,1735,1455, 1384, 1252,1238, 1222, 1069, 1035, 787, 757; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.75e7.64 (m, ABMX, 1H, H-30), 7.46e7.35 (m, ABMX, 1H, H-60), 7.31e7.15 (m, ABMX, 2H, H-40, 50), 6.10 (ddd, J¼9.9, 3.3, 1.9 Hz, 1H, H-2), 5.91 (dt, J¼9.9, 1.7 Hz, 1H, H- 3), 5.87 (dt, J¼3.3, 1.6 Hz, 1H, H-1), 5.41 (dq, J¼9.4, 1.9 Hz, 1H, H-4), 4.45 (ddd, J¼9.4, 5.4, 2.4 Hz,1H, H-5), 4.31 (dd, J¼12.1, 5.4 Hz, 1H, C- 6HaHb), 4.16 (dd, J¼12.1, 2.4 Hz, 1H, C-6HaHb), 2.12 (s, 3H, CH3eCOeOe), 2.03 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 170.6 (CH3eCOeOCH2e), 170.2 (CH3eCOeOe), 135.3 (C- 20), 133.9 (C-10), 132.5 (C-30), 129.7 (C-60), 128.4 (C-2), 128.3 (C-3), 128.1 (C-50), 127.3 (C-40), 82.3 (C-1), 67.7 (C-5), 64.9 (C-4), 62.8 (C- 6), 20.9 (CH3eCOeOe), 20.7 (CH3eCOeOCH2e); Anal. Calcd for C16H17ClO5S: C, 53.86; H, 4.80; Cl, 9.94; O, 22.42; S, 8.99%. Found: C, 53.91; H, 4.76; S, 9.07%. 4.3.14. o-Chlorophenyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-b-D- erythro-hex-2-enopyranoside (b-4l) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.75e7.69 (m, ABMX, 1H, H-30), 7.46e7.36 (m, ABMX, 1H, H-60), 7.24e7.15 (m, ABMX, 2H, H-40, 50), 6.05 (dt, J¼10.2, 1.8 Hz, 1H, H-2), 5.90 (dt, J¼10.2, 2.5 Hz, 1H, H-3), D. Stevanovic et al. / Carbohyd1185.76 (ddd, J¼2.5, 2.2, 1.8 Hz, 1H, H-1), 5.23 (dddd, J¼7.1, 2.5, 2.2,7.30e7.25 (m, AA0MM0, 2H, H-30), 5.93 (dt, J¼10.2, 1.8 Hz, 1H, H-2), 5.83 (dt, J¼10.2, 2.4 Hz, 1H, H-3), 5.60 (ddd, J¼2.4, 2.0, 1.8 Hz, 1H, H- 1), 5.18 (dddd, J¼7.5, 2.4, 2.0, 1.7 Hz, 1H, H-4), 4.31e4.28 (m, ABX, 2H, C-6HaHb), 3.91 (ddd, J¼7.5, 5.1, 4.4 Hz, 1H, H-5), 2.10 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e), 2.07 (s, 3H, CH3eCOeOe); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) d 170.7 (CH3eCOeOCH2e), 170.1 (CH3eCOeOe), 134.3 (C- 40), 134.1 (C-20), 131.1 (C-10), 129.5 (C-2), 128.9 (C-30), 127.6 (C-3), 81.3(C-1), 74.9 (C-5), 64.4 (C-4), 63.2 (C-6), 21.0 (CH eCOeOe), 20.81746, 1731, 1478, 1374, 1060, 1043, 1014, 830, 818, 785; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.51e7.46 (m, AA0MM0, 2H, H-20), 7.31e7.26 (m, AA0MM0, 2H, H-30), 6.04 (ddd, J¼10.1, 3.2, 1.9 Hz, 1H, H-2), 5.88 (dt, J¼10.1, 1.8 Hz, 1H, H-3), 5.71 (dt, J¼3.2, 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.38 (dq, J¼9.5, 2.0 Hz, 1H, H-4), 4.44 (ddd, J¼9.5, 5.6, 2.9 Hz, 1H, H-5), 4.27 (dd, J¼12.1, 5.6 Hz, 1H, C-6HaHb), 4.22 (dd, J¼12.1, 2.9 Hz, 1H, C- 6HaHb), 2.11 (s, 3H, CH3eCOeOe), 2.08 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) d 170.7 (CH3eCOeOCH2e), 170.3 (CH3eCOeOe), 134.0 (C-40), 133.3 (C-10), 133.1 (C-20), 129.1 (C-30), 128.2 (C-2), 128.0 (C-3), 83.7 (C-1), 67.4 (C-5), 65.1 (C-4), 63.1 (C-6), 21.0 (CH3eCOeOe), 20.8 (CH3eCOeOCH2e); Anal. Calcd for C16H17ClO5S: C, 53.86; H, 4.80; Cl, 9.94; O, 22.42; S, 8.99%. Found: C, 53.84; H, 4.78; S, 9.04%. 4.3.18. p-Chlorophenyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-b-D- erythro-hex-2-enopyranoside (b-4n)1H, Ar), 7.25e7.18 (m, 2H, Ar), 5.95 (dt, J¼10.2, 1.6 Hz, 1H, H-2), 5.82 (dt, J¼10.2, 2.2 Hz, 1H, H-3), 5.67 (ddd, J¼2.2, 2.0, 1.6 Hz, 1H, H-1), 5.22 (dddd, J¼7.5, 2.2, 2.0, 1.6 Hz, 1H, H-4), 4.31e4.26 (m, ABX, 2H, C-6HaHb), 3.95 (pseudo dt, J¼7.5, 4.8 Hz, 1H, H-5), 2.12 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e), 2.07 (s, 3H, CH3eCOeOe). 4.3.17. p-Chlorophenyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-a-D- erythro-hex-2-enopyranoside (a-4n)1742, 1729, 1578, 1403, 1384, 1377, 1228, 1207, 1068, 1048, 1015, 784, 773; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.58 (pseudo td, J¼1.7, 0.6 Hz, 1H, H-20), 7.48e7.36 (m, 1H, Ar), 7.30e7.21 (m, 2H, Ar), 6.05 (ddd, J¼10.1, 3.1, 1.8 Hz,1H, H-2), 5.88 (dt, J¼10.1, 1.7 Hz,1H, H-3), 5.77 (dt, J¼3.1, 1.9 Hz, 1H, H-1), 5.36 (dq, J¼9.4, 1.9 Hz, 1H, H-4), 4.44 (ddd, J¼9.4, 5.5, 3.4 Hz, 1H, H-5), 4.29 (dd, J¼12.1, 5.5 Hz, 1H, C-6HaHb), 4.23 (dd, J¼12.1, 3.4 Hz, 1H, C-6HaHb), 2.12 (s, 3H, CH3eCOeOe), 2.09 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 170.6 (CH3eCOeOCH2e), 170.1 (CH3eCOeOe), 136.8 (C-30), 134.5 (C-10), 131.2, 129.9, 129.5, 128.1, 128.0, 127.7 (C-20, 40, 50, 60 and C-2, 3), 83.4 (C-1), 67.5 (C-5), 65.0 (C-4), 63.0 (C-6), 20.9 (CH3eCOeOe), 20.7 (CH3eCOeOCH2e); Anal. Calcd for C16H17ClO5S: C, 53.86; H, 4.80; Cl, 9.94; O, 22.42; S, 8.99%. Found: C, 53.79; H, 4.84; S, 8.95%. 4.3.16. m-Chlorophenyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-b-D- erythro-hex-2-enopyranoside (b-4m)1.8 Hz,1H, H-4), 4.34e4.29 (m, ABX, 2H, C-6HaHb), 3.97 (pseudo dt, J¼7.1, 5.2 Hz, 1H, H-5), 2.08 (s, 3H, CH3eCOeOCH2e), 2.07 (s, 3H, CH3eCOeOe); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) d 170.7 (CH3eCOeOCH2e), 170.2(CH3eCOeOe), 135.2 (C-20), 132.9 (C-10), 132.6 (C-30), 129.7 (C-60), 129.3 (C-2), 128.5 (C-50), 127.5 (C-3), 127.1 (C-40), 80.3 (C-1), 74.7 (C-5), 64.4 (C-4), 63.2 (C-6), 21.0 (CH3eCOeOe), 20.8 (CH3eCOeOCH2e). 4.3.15. m-Chlorophenyl 4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-1-thio-a-D- erythro-hex-2-enopyranoside (a-4m) Research 407 (2015) 111e1213 (CH3eCOeOCH2e). rate4.3.19. Butyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-a-L-erythro-hex-2- enopyranoside (a-5a) Colorless oil; IR (neat, n, cm1): 2958, 2931, 2874, 1741, 1372, 1231, 1091, 1060, 1039, 916, 792; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 5.91 (ddd, J¼10.1, 3.0, 1.8 Hz, 1H, H-2), 5.73 (dt, J¼10.1, 1.7 Hz, 1H, H-3), 5.48 (dt, J¼3.0, 1.8 Hz, 1H, H-1), 5.11 (dq, J¼9.0, 1.9 Hz, 1H, H-4), 4.15 (dq, J¼9.0, 6.3 Hz, 1H, H-5), 2.81e2.55 (m, 2H, SCH2), 2.09 (s, 3H, OCOCH3), 1.71e1.52 (m, 2H, CH2), 1.52e1.31 (m, 2H, CH2), 1.23 (d, J¼6.3 Hz, 3H, CH3), 0.92 (t, J¼7.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 170.5 (CH3eCOeOe), 129.2, 127.1 (C-2, 3), 80.2 (C-1), 70.8 (C-4), 64.9 (C-5), 32.2 (CH2), 31.8 (CH2), 21.9 (CH2CH3), 21.0 (CH3eCOeOe), 17.9 (CH3), 13.6 (CH2CH3); Anal. Calcd for C12H20O3S: C, 58.98; H, 8.25; O, 19.64; S, 13.12%. Found: C, 59.07; H, 8.31; S, 13.07%. 4.3.20. Methyl glycolyl (20-methoxy-20-oxoethyl) 4-O-acetyl-1- thio-2,4,6-tridideoxy-a-L-erythro-hex-2-enopyranoside (a-5b) Colorless oil; IR (neat, n, cm1): 2981, 2953, 2936, 1734, 1436, 1372, 1280, 1231, 1090, 1064, 1039, 917, 782; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 5.92 (ddd, J¼10.1, 2.9, 1.7 Hz, 1H, H-2), 5.80 (dt, J¼10.1, 1.6 Hz, 1H, H-3), 5.66 (ddd, J¼2.9, 2.1, 1.6 Hz, 1H, H-1), 5.12 (dq, J¼9.0, 1.8 Hz, 1H, H-4), 4.11 (dq, J¼9.0, 6.2 Hz, 1H, H-5), 3.75 (s, 3H, COOCH3), 3.50 (d, J¼15.1 Hz, 1H, SCHaHbCO), 3.29 (d, J¼15.1 Hz, 1H, SCHaHbCO), 2.10 (s, 3H, OCOCH3), 1.23 (d, J¼6.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 170.8 (eCOeOeCH3), 170.3 (CH3eCOeOe), 128.3, 127.9 (C-2, 3), 79.8 (C-1), 70.6 (C-4), 65.2 (C-5), 52.4 (eCOeOeCH3), 32.7 (CH2), 20.9 (CH3eCOeOe), 17.8 (CH3); Anal. Calcd for C11H16O5S: C, 50.75; H, 6.20; O, 30.73; S, 12.32%. Found: C, 50.67; H, 6.11; S, 12.38%. 4.3.21. 30-Methoxy-30-oxopropyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6- tridideoxy-a-L-erythro-hex-2-enopyranoside (a-5c) Yellow viscous oil; IR (neat, n, cm1): 2979, 2953, 2935, 1734, 1436, 1372, 1231, 1148, 1090, 1061, 1039, 916, 785; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 5.89 (ddd, J¼10.1, 2.9, 1.8 Hz, 1H, H-2), 5.75 (dt, J¼10.2, 1.7 Hz, 1H, H-3), 5.51 (dt, J¼2.9, 2.1 Hz, 1H, H-1), 5.11 (dq, J¼9.0, 1.9 Hz, 1H, H-4), 4.12 (dq, J¼9.0, 6.3 Hz, 1H, H-5), 3.71 (s, 3H, COCH3), 3.04e2.60 (m, A2B2, 4H, SCH2CH2CO), 2.09 (s, 3H, OCOCH3), 1.24 (d, J¼6.3 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 172.2 (eCOeOeCH3), 170.4 (CH3eCOeOe), 128.7, 127.6 (C-2, 3), 80.6 (C- 1), 70.7 (C-4), 65.0 (C-5), 51.7 (eCOeOeCH3), 35.3 (SCH2CH2CO), 27.2 (SCH2CH2CO), 21.0 (OeCOeCH3), 17.8 (CH3); Anal. Calcd for C12H18O5S: C, 52.54; H, 6.61; O, 29.16; S, 11.69%. Found: C, 52.48; H, 6.70; S, 11.73%. 4.3.22. o-Tolyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-a-L-erythro-hex- 2-enopyranoside (a-5e) Microcrystalline colorless solid; mp. 46 C; IR (KBr, n, cm1): 3017, 2978, 2932, 2898, 1738, 1469, 1454, 1375, 1241, 1091, 1057, 1042, 781; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.66e7.55 (m, 1H, H-60), 7.22e7.12 (m, 3H, H-30, 40, 50), 6.05 (ddd, J¼10.1, 3.1, 1.9 Hz, 1H, H-2), 5.83 (dt, J¼10.1, 1.7 Hz,1H, H-3), 5.69 (dt, J¼3.2,1.6 Hz,1H, H-1), 5.15 (dq, J¼9.0, 1.9 Hz, 1H, H-4), 4.27 (dq, J¼9.0, 6.2 Hz, 1H, H-5), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.11 (s, 3H, OCOCH3), 1.26 (d, J¼6.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 170.4 (CH3eCOeOe), 139.0 (C-20), 134.7 (C-10), 131.7, 130.1, 128.8, 127.9, 127.3, 126.6 (C-30, 40, 50, 60 and C-2, 3), 83.1 (C-1), 70.7 (C-4), 65.6 (C-5), 21.0 (OCOCH3), 20.7 (CH3), 18.0 (CH3); Anal. Calcd for C15H18O3S: C, 64.72; H, 6.52; O, 17.24; S, 11.52%. Found: C, 64.66; H, 6.61; S, 11.47%. 4.3.23. o-Tolyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-b-L-erythro-hex- 2-enopyranoside (b-5e) 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.67e7.55 (m, 1H, H-60), 7.24e7.12 (m, 3H, H-30, 40, 50), 5.95 (dt, J¼10.2, 1.7 Hz, 1H, H-2), 5.80 (dt, D. Stevanovic et al. / CarbohydJ¼10.2, 2.2 Hz, 1H, H-3), 5.61 (ddd, J¼2.5, 2.2, 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.04(dddd, J¼7.4, 2.5, 2.2, 1.7 Hz, 1H, H-4), 3.78 (dq, J¼7.4, 6.3 Hz, 1H, H- 5), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, OCOCH3), 1.33 (d, J¼6.3 Hz, 3H, CH3). 4.3.24. m-Tolyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-a-L-erythro- hex-2-enopyranoside (a-5f) Colorless oil; IR (neat, n, cm1): 3052, 2979, 2932, 1743, 1592, 1475, 1372, 1235, 1092, 1063, 1041, 787; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.36e7.29 (m, 2H, H-20, 60), 7.20 (pseudo t, J¼7.8 Hz,1H, H-50), 7.07 (pseudo dsextet, J¼7.5, 0.7 Hz, 1H, 40), 6.02 (ddd, J¼10.1, 3.1, 1.9 Hz, 1H, H-2), 5.82 (dt, J¼10.1, 1.7 Hz, 1H, H-3), 5.71 (dt, J¼3.1, 1.6 Hz, 1H, H-1), 5.15 (dq, J¼9.1, 1.9 Hz, 1H, H-4), 4.27 (dq, J¼9.1, 6.2 Hz, 1H, H- 5), 2.34 (s, 3H, CH3), 2.11 (s, 3H, OCOCH3), 1.28 (d, J¼6.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 170.4 (CH3eCOeOe), 138.7 (C-30), 135.1 (C-10), 132.0, 128.7, 128.6, 128.3, 128.2, 128.0 (C-20, 40, 50, 60 and C-2, 3), 83.6 (C-1), 70.7 (C-4), 65.4 (C-5), 21.3 (CH3), 21.1 (OCOCH3), 18.0 (CH3); Anal. Calcd for C15H18O3S: C, 64.72; H, 6.52; O, 17.24; S, 11.52%. Found: C, 64.74; H, 6.50; S, 11.51%. 4.3.25. m-Tolyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-b-L-erythro- hex-2-enopyranoside (b-5f) 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.36e7.29 (m, 2H, H-20, 60), 7.20 (pseudo t, J¼7.8 Hz, 1H, H-50), 7.07 (pseudo dsextet, J¼7.5, 0.7 Hz, 1H, H-40), 5.93 (dt, J¼10.2, 1.7 Hz, 1H, H-2), 5.77 (dt, J¼10.2, 2.4 Hz, 1H, H-3), 5.60 (ddd, J¼2.4, 2.0, 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.02 (dddd, J¼7.9, 2.4, 2.0, 1.7 Hz,1H, H-4), 3.78 (dq, J¼7.9, 6.4 Hz,1H, H-5), 2.34 (s, 3H, CH3), 2.06 (s, 3H, OCOCH3), 1.34 (d, J¼6.4 Hz, 3H, CH3). 4.3.26. p-Tolyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-a-L-erythro-hex- 2-enopyranoside (a-5g) Whitish microcrystalline solid; mp. 77 C; IR (KBr, n, cm1): 2982, 2970, 2929, 2874, 1728, 1494, 1396, 1373, 1237, 1096, 1071, 1042, 805, 779; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.45e7.37 (m, AA0MM0, 2H, H-20), 7.12 (m, AA0MM0, 2H, H-30), 6.02 (ddd, J¼10.1, 3.1, 1.9 Hz, 1H, H-2), 5.81 (dt, J¼10.1, 1.7 Hz, 1H, H-3), 5.64 (dt, J¼3.1, 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.14 (dq, J¼9.1, 1.9 Hz, 1H, H-4), 4.28 (dq, J¼9.1, 6.3 Hz, 1H, H- 5), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.11 (s, 3H, OCOCH3), 1.27 (d, J¼6.3 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 170.4 (CH3eCOeOe), 137.5 (C-40), 132.0 (C-20), 131.6 (C-10), 129.7 (C-30), 128.6, 127.9 (C-2, 3), 84.0 (C- 1), 70.7 (C-4), 65.3 (C-5), 21.1 (2C, CH3, OCOCH3), 18.0 (CH3); Anal. Calcd for C15H18O3S: C, 64.72; H, 6.52; O, 17.24; S, 11.52%. Found: C, 64.81; H, 6.50; S, 11.57%. 4.3.27. p-Tolyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-b-L-erythro-hex- 2-enopyranoside (b-5g) 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.45e7.37 (m, AA0MM0, 2H, H-20), 7.16e7.08 (m, AA0MM0, 2H, H-30), 5.90 (dt, J¼10.2, 1.7 Hz, 1H, H-2), 5.74 (dt, J¼10.2, 2.2 Hz, 1H, H-3), 5.53 (ddd, J¼2.5, 2.2, 1.7 Hz, 1H, H- 1), 4.99 (dddd, J¼7.7, 2.5, 2.2, 1.7 Hz,1H, H-4), 3.73 (dq, J¼7.7, 6.3 Hz, 1H, H-5), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.05 (s, 3H, OCOCH3), 1.32 (d, J¼6.3 Hz, 3H, CH3). 4.3.28. p-tert-Butylphenyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-a-L- erythro-hex-2-enopyranoside (a-5h) Colorless oil; IR (neat, n, cm1): 2963, 2904, 2870, 1741, 1489, 1372, 1231, 1090, 1061, 1039, 916, 783; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.49e7.42 (m, AA0MM0, 2H, H-20), 7.37e7.29 (m, AA0MM0, 2H, H- 30), 6.02 (ddd, J¼10.1, 3.1, 1.9 Hz,1H, H-2), 5.81 (dt, J¼10.1, 1.7 Hz,1H, H-3), 5.67 (dt, J¼3.1, 1.6 Hz,1H, H-1), 5.15 (dq, J¼9.1, 1.9 Hz,1H, H-4), 4.29 (dq, J¼9.1, 6.3 Hz, 1H, H-5), 2.11 (s, 3H, OCOCH3), 1.31 (s, 9H, 3CH3, C(CH3)3), 1.28 (d, J¼6.3 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 170.4 (CH3eCOeOe), 150.6 (C-40), 131.8 (C-10), 131.5 (C-20), 128.7, 127.9 (C-2, 3), 126.0 (C-30), 83.9 (C-1), 70.7 (C-4), 65.4 (C-5), Research 407 (2015) 111e121 11934.5 (C(CH3)3), 31.2 (C(CH3)3), 21.1 (OCOCH3), 18.0 (CH3); Anal. rateCalcd for C18H24O3S: C, 67.47; H, 7.55; O, 14.98; S, 10.01%. Found: C, 67.41; H, 7.48; S, 9.93%. 4.3.29. p-tert-Butylphenyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-b-L- erythro-hex-2-enopyranoside (b-5h) 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.49e7.42 (m, AA0MM0, 2H, H-20), 7.39e7.29 m, AA0MM0, 2H, H-30), 5.93 (dt, J¼10.2, 1.7 Hz, 1H, H-2), 5.77 (dt, J¼10.2, 2.3 Hz, 1H, H-3), 5.56 (ddd, J¼2.5, 2.3, 1.7 Hz, 1H, H- 1), 5.02 (dddd, J¼7.6, 2.5, 2.3,1.7 Hz,1H, H-4), 3.75 (dq, J¼7.6, 6.4 Hz, 1H, H-5), 2.06 (s, 3H, OCOCH3), 1.34 (d, J¼6.4 Hz, 3H, CH3), 1.28 (s, 9H, 3CH3, C(CH3)3). 4.3.30. o-Fluorophenyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-a-L- erythro-hex-2-enopyranoside (a-5i) Whitish microcrystalline solid; mp. 74 C; IR (KBr, n, cm1): 2978, 2933, 2893, 1734, 1571, 1474, 1383, 1238, 1093, 1042, 919, 779, 751; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.59 (td, J¼7.8, 2.0 Hz, 1H, H-50), 7.36e7.23 (m, 1H, H-40), 7.16e7.03 (m, 2H, H-30, H-60), 6.05 (ddd, J¼10.1, 3.0, 1.9 Hz, 1H, H-2), 5.86 (dt, J¼10.1, 1.6 Hz, 1H, H-3), 5.72 (dt, J¼3.0, 1.6 Hz, 1H, H-1), 5.15 (dq, J¼9.1, 1.9 Hz, 1H, H-4), 4.31 (dq, J¼9.1, 6.2 Hz, 1H, H-5), 2.12 (s, 3H, OCOCH3), 1.24 (d, J¼6.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 170.4 (CH3eCOeOe), 161.9 (d, 1JH- F¼245.9 Hz, C-20), 134.7 (d, 4JH-F¼1.1 Hz, C-50), 129.8 (d, 3JH- F¼8.0 Hz, C-60), 128.6, 128.2 (C-2, 3), 124.6 (d, 3JH-F¼3.8 Hz, C-40), 121.7 (d, 2JH-F¼18.1 Hz, C-10), 115.7 (d, 2JH-F¼23.0 Hz, C-30), 82.9 (d, 4JH-F¼1.6 Hz, C-1), 70.6 (C-4), 65.6 (C-5), 21.0 (OCOCH3), 17.8 (CH3); Anal. Calcd for C14H15FO3S: C, 59.56; H, 5.36; F, 6.73; O, 17.00; S, 11.36%. Found: C, 59.48; H, 5.43; S, 11.41%. 4.3.31. o-Fluorophenyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-b-L- erythro-hex-2-enopyranoside (b-5i) 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.67e7.57 (m, 1H, H-50), 7.36e7.27 (m,1H, H-40), 7.16e7.02 (m, 2H, H-30, 60), 5.97 (dt, J¼10.2, 1.7 Hz, 1H, H-2), 5.78 (dt, J¼10.2, 2.3 Hz, 1H, H-3), 5.62 (ddd, J¼2.3, 2.0, 1.7 Hz, 1H, H-1), 4.92 (dddd, J¼7.4, 2.3, 2.0, 1.7 Hz, 1H, H-4), 3.76 (dq, J¼7.4, 6.4 Hz, 1H, H-5), 2.06 (s, 3H, OCOCH3), 1.32 (d, J¼6.4 Hz, 3H, CH3). 4.3.32. m-Fluorophenyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-a-L- erythro-hex-2-enopyranoside (a-5j) Yellowish oil; IR (neat, n, cm1): 3069, 2980, 2935, 2891, 1740, 1599, 1578, 1474, 1372, 1230, 1091, 1059, 1039, 879, 781; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.34e7.19 (m, 3H, Ar), 7.03e6.88 (m, 1H, Ar), 6.01 (ddd, J¼10.0, 2.9,1.7 Hz,1H, H-2), 5.85 (dt, J¼10.1,1.7 Hz,1H, H- 3), 5.75 (dt, J¼3.1, 2.1 Hz, 1H, H-1), 5.16 (dq, J¼9.1, 1.9 Hz, 1H, H-4), 4.23 (dq, J¼9.1, 6.2 Hz, 1H, H-5), 2.11 (s, 3H, OCOCH3), 1.28 (d, J¼6.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 170.4 (CH3eCOeOe), 162.7 (d, 1JH-F¼248.4 Hz, C-30), 137.9 (d, 3JH- F¼7.9 Hz, C-10), 130.1 (d, 3JH-F¼8.5 Hz, C-50), 128.6, 128.1 (C-2, 3), 126.3 (d, 4JH-F¼3.0 Hz, C-60), 117.6 (d, 2JH-F¼22.8 Hz, C-20), 114.1 (d, 2JH-F¼21.2 Hz, C-40), 83.3 (C-1), 70.6 (C-4), 65.7 (C-5), 21.0 (OCOCH3), 18.0 (CH3); Anal. Calcd for C14H15FO3S: C, 59.56; H, 5.36; F, 6.73; O, 17.00; S, 11.36%. Found: C, 59.64; H, 5.32; S, 11.43%. 4.3.33. m-Fluorophenyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-b-L- erythro-hex-2-enopyranoside (b-5j) 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 7.30e7.24 (m, 3H, Ar), 7.01e6.94 (m, 1H, H-40), 5.92 (dt, J¼10.2, 1.7 Hz, 1H, H-2), 5.83 (dt, J¼10.2, 2.3 Hz, 1H, H-3), 5.65 (ddd, J¼2.5, 2.3, 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.04 (dddd, J¼7.4, 2.5, 2.3, 1.7 Hz,1H, H-4), 3.80 (dq, J¼7.4, 6.4 Hz,1H, H-5), 2.08 (s, 3H, OCOCH3), 1.35 (d, J¼6.4 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) d 170.4 (CH3eCOeOe), 162.5 (d, 1JH-F¼248.4 Hz, C-30), 135.7 (d, 3JH- F¼8.0 Hz, C-10), 130.0 (d, 3JH-F¼8.4 Hz, C-50), 129.4 (C-2), 128.3 (C-3), 127.4 (d, 4JH-F¼3.0 Hz, C-60), 118.6 (d, 2JH-F¼22.7 Hz, C-20), 114.6 (d, 2J ¼21.2 Hz, C-40), 81.3 (C-1), 73.5 (C-5), 69.6 (C-4), 21.1 (OCOCH ), D. Stevanovic et al. / Carbohyd120H-F 3 18.5 (CH3).4.3.34. p-Fluorophenyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-a-L- erythro-hex-2-enopyranoside (a-5k) Colorless oil; IR (neat, n, cm1): 3052, 2979, 2934, 2893, 1739, 1589, 1489, 1371, 1228, 1087, 1062, 1039, 830, 780; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.57e7.43 (m, AA0MM0, 2H, H-20), 7.10e6.94 (m, AA0MM0, 2H, H-30), 6.01 (ddd, J¼10.1, 3.0, 1.9 Hz, 1H, H-2), 5.83 (dt, J¼10.1, 1.6 Hz, 1H, H-3), 5.61 (dt, J¼3.0, 2.1 Hz, 1H, H-1), 5.15 (dq, J¼9.1, 1.9 Hz, 1H, H-4), 4.27 (dq, J¼9.1, 6.3 Hz, 1H, H-5), 2.12 (s, 3H, OCOCH3), 1.28 (d, J¼6.3 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 170.4 (CH3eCOeOe), 162.6 (d, 1JH-F¼247.7 Hz, C-40), 134.2 (d, 3JH- F¼8.2 Hz, C-20), 130.3 (d, 4JH-F¼3.4 Hz, C-10), 128.3, 128.2 (C-2, 3), 116.0 (d, 2JH-F¼21.9 Hz, C-30), 84.2 (C-1), 70.6 (C-4), 65.4 (C-5), 21.1 (OCOCH3), 18.0 (CH3); Anal. Calcd for C14H15FO3S: C, 59.56; H, 5.36; F, 6.73; O, 17.00; S, 11.36%. Found: C, 59.50; H, 5.33; S, 11.34%. 4.3.35. p-Fluorophenyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-b-L- erythro-hex-2-enopyranoside (b-5k) 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.56e7.44 (m, 2H), 7.08e6.94 (m, 2H), 5.88 (dt, J¼10.2, 1.7 Hz, 1H, H-2), 5.75 (dt, J¼10.2, 2.2 Hz, 1H, H- 3), 5.51 (ddd, J¼2.3, 2.2, 1.7 Hz, 1H, H-1), 4.95 (dddd, J¼7.8, 2.3, 2.2, 1.7 Hz, 1H, H-4), 3.73 (dq, J¼7.8, 6.3 Hz, 1H, H-5), 2.06 (s, 3H, OCOCH3), 1.31 (d, J¼6.3 Hz, 3H, CH3). 4.3.36. o-Chlorophenyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-a-L- erythro-hex-2-enopyranoside (a-5l) White microcrystalline solid; mp. 64 C; IR (KBr, n, cm1): 2978, 2962, 2931, 2851, 1738, 1454, 1375, 1237, 1090, 1035, 916, 786, 745. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.71e7.65 (m, ABMX, 1H, H-30), 7.43e7.37 (m, ABMX, 1H, H-60), 7.30e7.14 (m, ABMX, 2H, H-40, 50), 6.06 (ddd, J¼10.0, 3.1,1.8 Hz,1H, H-2), 5.88 (dt, J¼10.0,1.7 Hz,1H, H- 3), 5.82 (dt, J¼3.1, 1.8 Hz, 1H, H-1), 5.16 (dq, J¼9.0, 1.9 Hz, 1H, H-4), 4.27 (dq, J¼9.0, 6.2 Hz, 1H, H-5), 2.12 (s, 3H, OCOCH3), 1.25 (d, J¼6.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 170.4 (CH3eCOeOe), 135.1 (C-20), 134.7 (C-10), 132.1 (C-60), 132.0, 129.7, 128.8, 128.1, 127.3 (C-30, 40, 50, 60 and C-2, 3), 82.4 (C-1), 70.6 (C-4), 65.9 (C-5), 21.0 (OCOCH3), 18.0 (CH3); Anal. Calcd for C14H15ClO3S: C, 56.28; H, 5.06; Cl, 11.87; O, 16.06; S, 10.73%. Found: C, 56.19; H, 4.96; S, 10.63%. 4.3.37. m-Chlorophenyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-a-L- erythro-hex-2-enopyranoside (a-5m) Colorless viscous oil; IR (neat, n, cm1): 3057, 2980, 2934, 2891, 1740, 1576, 1462, 1372, 1230, 1090, 1062, 1038, 772; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 7.53e7.50 (m, 1H, H-20), 7.44e7.34 (m, 1H, Ar), 7.28e7.21 (m, 2H, Ar), 6.01 (ddd, J¼10.1, 3.0, 1.8 Hz, 1H, H-2), 5.85 (dt, J¼10.1, 1.6 Hz, 1H, H-3), 5.74 (dt, J¼3.0, 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.16 (dq, J¼9.1, 1.9 Hz, 1H, H-4), 4.23 (dq, J¼9.1, 6.2 Hz, 1H, H-5), 2.12 (s, 3H, OCOCH3), 1.29 (d, J¼6.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) d 170.4 (CH3eCOeOe), 137.5 (C-30), 134.6 (C-10), 130.7, 129.9, 129.0, 128.6, 128.1, 127.4 (C-20, 40, 50, 60 and C-2, 3), 83.4 (C-1), 70.6 (C-4), 65.7 (C-5), 21.0 (OCOCH3), 18.0 (CH3); Anal. Calcd for C14H15ClO3S: C, 56.28; H, 5.06; Cl, 11.87; O, 16.06; S, 10.73%. Found: C, 56.27; H, 5.13; S, 10.79%. 4.3.38. m-Chlorophenyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-b-L- erythro-hex-2-enopyranoside (b-5m) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.56e7.51 (m, 1H, H-20), 7.43e7.37 (m, 1H, Ar), 7.28e7.20 (m, 2H, Ar), 5.92 (dt, J¼10.2, 1.7 Hz, 1H, H-2), 5.83 (dt, J¼10.2, 2.3 Hz, 1H, H-3), 5.63 (ddd, J¼2.4, 2.3, 1.7 Hz, 1H, H- 1), 5.02 (dddd, J¼7.4, 2.4, 2.3,1.7 Hz,1H, H-4), 3.80 (dq, J¼7.4, 6.4 Hz, 1H, H-5), 2.08 (s, 3H, OCOCH3), 1.35 (d, J¼6.4 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) d 170.3 (CH3eCOeOe), 135.1 (C-30), 133.5 (C-10), 131.6 (C-20), 130.0 (CeAr), 129.8 (CeAr), 129.4 (C-2), 128.2 (C-3), 127.8 (CeAr), 81.3 (C-1), 73.5 (C-5), 69.5 (C-4), 21.1 (OCOCH ), 18.5 Research 407 (2015) 111e1213 (CH3). 48. Agilent. CrysAlis PRO. Yarnton, Oxfordshire, England: Agilent Technologies; D. Stevanovic et al. / Carbohydrate Research 407 (2015) 111e121 1214.3.39. p-Chlorophenyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-a-L- erythro-hex-2-enopyranoside (a-5n) White microcrystalline solid; mp. 78 C; IR (KBr, n, cm1): 2982, 2969, 2931, 2874, 1732, 1479, 1371, 1230, 1092, 1072, 1043, 815, 782. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.47e7.42 (m, AA0MM0, 2H, H-20), 7.30e7.26 (m, AA0MM0, 2H, H-30), 6.00 (ddd, J¼10.1, 3.1, 1.9 Hz, 1H, H-2), 5.84 (dt, J¼10.1, 1.7 Hz, 1H, H-3), 5.67 (dt, J¼3.1, 1.7 Hz, 1H, H- 1), 5.15 (dq, J¼9.1, 2.0 Hz, 1H, H-4), 4.24 (dq, J¼9.1, 6.3 Hz, 1H, H-5), 2.11 (s, 3H, OCOCH3),1.27 (d, J¼6.3 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (101MHz, CDCl3) d 170.5 (CH3eCOeOe), 133.9 (C-40), 133.6 (C-10), 132.7 (C-20), 129.1 (C-30), 128.4 (C-3), 128.2 (C-2), 83.7 (C-1), 70.6 (C-4), 65.6 (C- 5), 21.1 (OCOCH3), 18.0 (CH3); Anal. Calcd for C14H15ClO3S: C, 56.28; H, 5.06; Cl, 11.87; O, 16.06; S, 10.73%. Found: C, 56.21; H, 5.11; S, 10.68%. 4.3.40. p-Chlorophenyl 4-O-acetyl-1-thio-2,4,6-tridideoxy-b-L- erythro-hex-2-enopyranoside (b-5n) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.49e7.40 (m, AA0MM0, 2H, H-20), 7.32e7.23 (m, AA0MM0, 2H, H-30), 5.89 (dt, J¼10.2, 1.7 Hz, 1H, H-2), 5.79 (dt, J¼10.2, 2.3 Hz, 1H, H-3), 5.56 (ddd, J¼2.5, 2.3, 1.7 Hz, 1H, H- 1), 4.99 (dddd, J¼7.6, 2.5, 2.3,1.7 Hz,1H, H-4), 3.75 (dq, J¼7.6, 6.3 Hz, 1H, H-5), 2.06 (s, 3H, OCOCH3), 1.32 (d, J¼6.3 Hz, 3H, CH3). 4.4. X-ray crystallographic analysis of 4m and 4n Single-crystal X-ray diffraction data for 4m and 4n were collected at room temperature on an Agilent Gemini S diffractom- eter equipped with Mo Ka radiation (l¼0.71073 Å). Data reduction and empirical absorption corrections were performed with Cry- sAlisPro.48 Crystal structure was solved by direct methods, using SIR200249 and refined using SHELXL-97 program50 by full-matrix least-squares on F2. In both crystal structures all H-atoms bound with aromatic C- atoms as well as H-atoms attached to the C2 and C3 were placed geometrically and refined using a riding model with CeH¼0.93 Å and Uiso(H)¼1.2 Ueq(C). The hydrogen atoms from methine, meth- ylene and methyl groups were placed at geometrically idealized positions with CeH distances fixed to 0.98, 0.97 and 0.96 Å respectively. Their isotropic displacement parameters were set equal to 1.2Ueq and 1.5Ueq of the parent C atoms. Selected crystallographic data for 4m: C16H17ClO6S, M¼356.81, colorless prismatic crystals, Dcalcd¼1.387 Mg m3, triclinic crystal system, space group P1, Z¼1, final R indicates R1/wR2 (I2sI)¼ 0.0456/0.1027 (210 parameters and 3810 independent reflections), GOF¼1.055. Selected crystallographic data for 4n: C16H17ClO6S, M¼356.81, colorless prismatic crystals, Dcalcd¼1.360 Mg m3, monoclinic crystal system, space group P21, Z¼2, final R indicates R1/wR2 (I2sI)¼0.0492/0.0943 (210 parameters and 3046 inde- pendent reflections), GOF¼1.049. Acknowledgments Financial support from the Ministry of Education, Science and Technological Development of the Republic of Serbia (Grant No. 172034) is gratefully acknowledged. Supplementary data Comparative tables of the assigned 1H and 13C NMR data for 4aen and 5aen. Crystallographic data for the structural analysis have been deposited with the Cambridge Crystallographic Data Centre, CCDC Nos. 1012695 and 1012696 for compounds 4m and 4n, respectively. These data can be obtained free of charge via www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif. Supplementary data related2013. 49. Burla MC, Camalli M, Carrozzini B, Cascarano GL, Giacovazzo C, Polidori G, et al. J Appl Crystallogr 2003;36:1103. 50. Sheldrick GM. Acta Crystallogr 2008;A64:112e22.to this article can be found at http://dx.doi.org/10.1016/j.carres. 2015.02.001. References 1. Stick RV, Williams SJ, editors. Carbohydrates: the essential molecules of life. 2nd ed. Amsterdam: Elsevier; 2009. 2. Sinnott ML. Carbohydrate chemistry and biochemistry: structure and mechanism. 2nd ed. Cambridge, U.K.: Royal Society of Chemistry; 2013. 3. Levy DE, Fügedi P, editors. The organic chemistry of sugars. Boca Raton: CRC Press; 2006. 4. Hanessian S. The total synthesis of natural products: the ‘Chiron’ approach. In: Baldwin JE, editor. Organic chemistry series, vol. 3. Oxford: Pergamon Press; 1983. 5. Boons G-J, Hale KJ. Organic synthesis with carbohydrates. Sheffield: Sheffield Academic Press Ltd.; 2000. 6. El Ashry ESH, Nemr AE. Synthesis of naturally occurring nitrogen heterocycles from carbohydrates. Oxford: Blackwell Publishing; 2005. 7. El Ashry ESH. Heterocycles from carbohydrate precursors. In: Gupta RR, editor. Topics in heterocyclic chemistry. Berlin Heidelberg: Springer; 2007. 8. Wong C-H, editor. Carbohydrate-based drug discovery. Weinheim: Wiley-VCH; 2003. 9. Boysen MMK, editor. Carbohydrates e tools for stereoselective synthesis. Wein- heim: Wiley-VCH; 2013. 10. Ferrier RJ. Adv Carbohydr Chem Biochem 1969;24:199e266. 11. Danishefsky SJ, Bilodeau MT. Angew Chem Int Ed Engl 1996;35:1380e419. 12. Ferrier RJ, Hoberg JO. Adv Carbohydr Chem Biochem 2003;58:55e120. 13. Hotha S, Tripathi A. J Comb Chem 2005;7:968e76. 14. Tolstikov AG, Tolstikov GA. Rus J Bioorg Chem 2007;33:3e23. 15. Ferrier RJ, Overend WG, Ryan AE. J Chem Soc C 1962:3667e70. 16. Ferrier RJ, Prasad N. J Chem Soc C 1969:570e5. 17. Ferrier RJ. Top Curr Chem 2001;215:153e75. 18. Ferrier RJ, Zubkov OA. Org React 2003;62:569e736. 19. Ansari AA, Lahiri R, Vankar YD. ARKIVOC 2013;(ii):316e62. 20. Gomez AM, Lobo F, Uriel C, Lopez JC. Eur J Org Chem 2013:7221e62. 21. Curini M, Rosati O, Costantino U. Curr Org Chem 2004;8:591e606. 22. Firouzabadi H, Jafarpour M. J Iran Chem Soc 2008;5:159e83. 23. Zhang Z-H, Li T-S. Curr Org Chem 2009;13:1e30. 24. Smitha G, Chandrasekhar S, Reddy SS. Synthesis 2009:829e55. 25. Vukicevic RD, Konstantinovic S, Mihailovic M Lj. Tetrahedron 1991;47: 859e65. 26. Stevanovic D, Pejovic A, Damljanovic I, Vukicevic M, Dobrikov G, Dimitrov V, et al. Helv Chim Acta 2013;96:1103e10. 27. Predojevic J, Vukicevic MD, Wurst K, Ongania K-H, Laus G, Vukicevic RD. Car- bohydr Res 2004;339:37e41. 28. Colovic M, Vukicevic MD, Segan D, Manojlovic D, Sojic N, Somsak L, et al. Adv Synth Catal 2008;350:29e34. 29. Damljanovic I, Vukicevic MD, Manojlovic D, Sojic N, Buriez O, Vukicevic RD. Electrochim Acta 2010;55:965e9. 30. Damljanovic I, Stevanovic D, Vukicevic, Vukicevic RD. Carbohydr Res 2011;346: 2683e7. 31. Vukicevic RD, Konstantinovic S, Mihailovic M Lj, Joksovic Lj, Markovic Z. Bull Chem Soc Jpn 1998;71:899e904. 32. Vukicevic MD, Ratkovic ZR, Teodorovic AV, Stojanovic GS, Vukicevic RD. Tet- rahedron 2002;58:9001e6. 33. Stevanovic D, Pejovic A, Damljanovic I, Vukicevic M, Bogdanovic GA, Vukicevic RD. Tetrahedron Lett 2012;53:6257e60. 34. Swamy NR, Srinivasulu M, Reddy TS, Goud TV, Venkateswarlu Y. J Carb Chem 2004;23:435e41. 35. Smitha G, Reddy CS. Synthesis 2004:834e6. 36. Rosati O, Curini M, Messina F, Marcotullio MC, Cravotto G. Catal Lett 2013;143: 169e75. 37. Blattner R, Ferrier RJ, Furneaux RH. Tetrahedron Asymmetry 2000;11:379e83. 38. Clark RJH, Bradley DC, Thornton P. The chemistry of titanium, zirconium and hafnium. In: Bailar Jr JC, Emelius HJ, Nyholm R, Trotman-Dickenson AF, editors. Comprehensive inorganic chemistry. Oxford: Pergamon Press; 1975. p. 434. Chapters 32e33. 39. Babaeva VN, Rosolovskii V Ya. Izv Akad Nauk SSSR Ser Khim 1977:495e9. 40. Chaudhry SC, Verma C, Bhatt SS, Sharma N. Synth React Inorganic Met Org Chem 2007;37:249e53. 41. Farrugia LJ. J Appl Crystallogr 2012;45:849e54. 42. Flack HD. Acta Crystallogr 1983;A39:876e81. 43. Reddy BVS, Divyavani Ch, Yadav JS. Synthesis 2010:1617e20. 44. Balamurugan R, Koppolu SR. Tetrahedron 2009;65:8139e42. 45. Yadav JS, Reddy BVS, Geetha V. Synth Commun 2003;33:717e22. 46. Wittman MD, Halcomb RL, Danishefsky SJ. J Org Chem 1990;55:1979e81. 47. Ghosh R, De D, Shown B, Moiti SB. Carbohydr Res 1999;321:1e3. cspjls*u r,, fiornrcaHn.a 6poj ynaca hrjaea o ayropcrBy Crsso Aa Hsjaeryjeu ,qoKTopcKa "&fi qepraurja no.q HacfioBoM psSyrTaI concrBeHor fi crpaxH BaqKOr pe.qa/ Aa npeg,noxeHa,qHceprar-1r.rja y qeJlHHH Hr4 y AeaoBuna nuje 6ura npe,qnoxeHa 3a aosraja*e 6rao xcje Annroile fipeua cry4rajocum npor'paMr4Ma ,(pyrrx BhcoKouJKoncKMx ycTa HoBaf Aa cy pe3ynrarh KopeKTHo HaBe.qeHH 14 Aa HHCaM rpu.rNolna ayropcKa npaBa H Koprcruo 14HreneKryanuy ceojuxy Apyrvtx ,ll4:t"18, llornlrc ayr0pa a I . a Y Kparyjenuy, 03.0b-b15- -&uoaok&s&stffi oEpA3Aq 2. Hrlaea s lr{croBerHocr}t rsraunaxe }, gr:gxTpsntrlee reptaje-flor"opct{or pslffa l4ue ia ilpesfiMe ayTqpa 6poj ynuca Cryaxjcxu nporpaM Hacroe Baga Meurop nornucaxn*4paatg-Wfu rasjaaruyjem Aa je ulraHnaHa Bep3ilJa Mor AoKTopcKor paAa ,4croBeTHa enexrponcxoj oepsNjr t(ojy eax npecao/na 3& o6janraNraiue Ha noprany fl,urnranxor peflo3nropxjyma Ynneepanrera y Kparyjeaqy. ,{o:eoruaaaM Aa ce o6jaae MoJta nHLrH14 noAaqr Be3aHH sa go6ujarue aKaAeMcxor 3Bahba A*K?ops Hayra, Kao luro cy flMe ]t nBesr{r"ra/ rsAnHa u Mecro po]e*a H ,&aryt"l o46pane paAa. Oa!4 xxr.rHr4 fioAailH uory ce o6janrarm Ha FlpexHutd crpaHl4qaue .qurtdrarile 6u6xtotexe, y *aeKrpor{cKou Ka"arory u y ny5nnxaqajama Yxr,taepaurera y Kparyjeaqy. l'lornvrc ayropa Y Kparyjeauv, 03.0h. 2t1 15 Y ,/,rd*ui uttnt oEpAsltu 3. l4ajaea o rcBnu:heruy y Kparyjerqy yFiece florffiop€Ky .qaceprauilJ Hon HacfloBaM: rcoja je uoje ayra ,{r+cepraqmjy ca cBHM npx,t,'lo3hua npeAao/la caM y eneKTpoHcKoM SOpuAry nOro.qHoM 3a rpajto apxktBxpalae. Mojy gox"ropcgy Aucepra4xjy noxpahbeHy y ArrnranH|l peno3mropfliyM Yxneep:nrera y Kparyjenqy ,.{or.y Aa Kopt4cre c_1a xoja nor"r.rryjy ogpeeSe caAp}KaHe y oAa6paHoM rHny nt{Ueplle Kpeatmexe Sajegxxqe (Creative Commons) aa rojy cag ce o.qnl'uqo/na. 1. Aytopcrno @RytopctBo - HeKoMepqrajan Ho5 Ayropcreo - HeKoMepurajanHo * 6e: npepage 4. Ayropcrao * HeKoMepqnjanHo * Aent'ru noA Llcrhu ycnoarMa 5. Ayropcreo - 6ea npepaAe 6. Ayropcrmo * Aefinrv no,q hcrhM ycnoenMa (Monnnro Aa gaoKpyxure camo jegHy o.q uecr noxyfer-rrx rilLleHqilr ur,rju,t je KparaK onhc sar Je sa oSpacr{y 6Poj 4.). nornHc alrropa Y Kparyjesqy, 03 0b.tor5 ,fi'*w, Ceshtytot Oanauhyjer,r yili,isepsL{terexy 6r.16nNore,(y Aa y finrrarannH peno3HropHjyM Yt-lraeplurera