UNIVERZITET U BEOGRADU STOMATOLOŠKI FAKULTET Jovana T. Juloski DINAMIKA RASTA KRANIOFACIJALNOG KOMPLEKSA OSOBA SA TARNER SINDROMOM doktorska disertacija Beograd, 2012. UNIVERSITY OF BELGRADE SCHOOL OF DENTISTRY Jovana T. Juloski CRANIOFACIAL GROWTH IN TURNER SYNDROME PATIENTS Doctoral Dissertation Belgrade, 2012. STOMATOLOŠKI FAKULTET UNIVERZITETA U BEOGRADU KLJUČNA DOKUMENTACIONA INFORMACIJA Redni broj RBR Identifikacioni broj IBR Tip dokumenta TD monografska publikacija Tip zapisa TZ tekstualni štampani materijal Vrsta rada VR doktorska disertacija Autor AU Dr Jovana T. Juloski Mentor MN Prof. dr Branislav Glišić Naslov rada NR Dinamika rasta kraniofacijalnog kompleksa osoba sa Tarner sindromom Jezik publikacije JZ srpski Jezik izvoda JI srpski, engleski Zemlja publikovanja ZP Republika Srbija Godina GO 2012. Izdavač IZ autorski reprint Mesto i adresa MA Matice srpske 46/18, 11 160 Beograd Fizički opis rada FO 116 strana, 8 poglavlja, 11 slika, 11 dijagrama, 37 tabela, 124 reference Naučna oblast NO stomatologija Naučna disciplina ND ortopedija vilica (ortodoncija) Predmetna odrednica / Ključne reči PO Tarner sindrom, morfologija kraniofacijalnog kompleksa, rast kraniofacijalnog kompleksa, dinamika rasta, hormon rasta Univerzalna decimalna klasifikacija UDK (043.3) Čuva se ČU u biblioteci Stomatološkog fakulteta Rankeova 4, 11 000 Beograd Datum prihvatanja teze DP Datum odbrane DO Članovi komisije za odbranu teze KO Predsednik komisije: Prof. dr Ivana Šćepan Stomatološki fakultet u Beogradu Član komisije: Doc. dr Predrag Nikolić Stomatološki fakultet u Beogradu Član komisije: Doc. dr Predrag Vučinić Klinika za stomatologiju, Medicinski fakultet u Novom Sadu SCHOOL OF DENTISTRY UNIVERSITY OF BELGRADE KEY WORD DOCUMENTATION Accession number ANO Identification number INO Document type DT a monograph Type of record TR textual printed material Contents code CC doctoral thesis Author AU Jovana Juloski, DDS Mentor MN Professor Branislav Glišić Title TI Craniofacial growth in Turner syndrome patients Language of text LT Serbian Language of abstract LA Serbian, English Country of publication CP the Republic of Serbia Publication year PY 2012. Publisher PU author’s reprint Publication place PP Matice srpske 46/18, 11 160 Belgrade Physical desription PD 116 pages, 8 chapters, 11 figures, 11 diagrams, 37 tables, 124 references Scientific field SF dentistry Scientific discipline SD dentofacial orthopaedics (orthodontics) Subject / Key words SKW Turner syndrome, craniofacial complex morphology, craniofacial growth, growth rate and pattern, growth hormone Universal decimal classification UDC (043.3) Holding data HD Library, School of Dentistry Rankeova 4, 11 000 Belgrade Accepted by the Scientific Board ASB Defended DE Thesis Defense Board DB President of the Board: Professor Ivana Šćepan School of Dentistry, Belgrade Member of the Board: Assistant professor Predrag Nikolić School of Dentistry, Belgrade Member of the Board: Assistant professor Predrag Vučinić Clinic of Stomatology, School of Medicine, Novi Sad Sažetak Morfologija kraniofacijalnog kompleksa osoba sa Tarner sindromom je podrobno ispitana, dok su podaci o dinamici rasta oskudni u literaturi. Kako je hormon rasta sve više zastupljen u lečenju ovih pacijentkinja, javila se potreba za ispitivanjem morfologije i rasta kraniofacijalnog kompleksa osoba sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta. Ciljevi ove disertacije bili su da se ispita da li se i u kojoj meri morfologija i rast kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta razlikuje od zdravih devojčica. Razlike u morfologiji kraniofacijalnog kompleksa ustanovljene su na osnovu rendgen-kefalometrijske analize 21-og profilnog snimka glave devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta i 46 snimaka zdravih devojčica. Kako bi se ispitao rast kraniofacijalnog kompleksa svi snimci su, na osnovu stadijuma skeletne zrelosti vratnih pršljenova, podeljeni u dve podgrupe („pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“). Dinamika rasta ispitana je na osnovu promena između podgrupa kao i rezultata superponiranja 10 parova snimaka glave devojčica ispitivane grupe. Morfologija kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta se razlikovala od morfologije zdravih po bimaksilarnom retrognatizmu, nedovoljno razvijenom telu i prerazvijenoj grani donje vilice i većim visinama lica. Do perioda intenzivnog rasta nisu uočene razlike u rastu kraniofacijalnog kompleksa između devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta i zdravih devojčica. Tokom perioda intenzivnog rasta, razlike u dinamici i intenzitetu rasta dovele su do promena u morfologiji kraniofacijalnog kompleksa. Ustanovljeno je da je kod devojčica sa Tarner sindromom pravac rasta vilica takav da dovodi do bimaksilarnog retrognatizma i da postoji razlika u intenzitetu rasta vilica i visina lica. Nije ustanovljena razlika u dinamici i intenzitetu rasta ostalih struktura. Rast kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta se, po dinamici i intenzitetu, u određenoj meri razlikuje od rasta zdravih osoba što uzrokuje karakterističnu morfologiju kraniofacijalnog kompleksa. Abstract The morphology of craniofacial complex in Turner syndrome patients has been studied thoroughly, while data on growth pattern and rate are still scarce. Since growth hormone therapy is implemented in treatment of these patients, there was a need for exploring the craniofacial morphology and growth of Turner syndrome patients treated with growth hormone. The main aim of this doctoral dissertation was to examine the morphology and craniofacial complex growth of Turner syndrome patients treated with growth hormone and to compare them with healthy controls. Twenty one lateral cephalometric radiographs of Turner syndrome girls were compared to 46 radiographs of healthy controls, in order to establish the differences in craniofacial morphology. In order to examine the growth, the groups were divided according to cervical vertebral maturation stage into subgroups (“pre-growth” and “growth”). The craniofacial growth was assessed according to changes between subgroups and by superimposing 10 pairs of cephalograms of examined group. The craniofacial morphology in Turner syndrome patients treated with growth hormone was characterised by bimaxillar retrognathism, underdeveloped mandible, overdeveloped mandibular ramus and longer facial heights, when compared to healthy controls. The craniofacial growth did not differ between examined groups during pre- growth period. On the contrary, during growth period altered growth rate and pattern of craniofacial complex in Turner syndrome group caused the differences in craniofacial morphology. It has been established that both upper and lower jaws grow in such direction that causes bimaxillar retrognathism and that there is a difference in growth rate of jaws and facial heights in girls with Turner syndrome. Other structures did not exhibit differences in growth rate and pattern. The craniofacial growth of Turner syndrome patients treated with growth hormone differs in growth rate and pattern, when compared with healthy controls, which causes distinctive craniofacial morphology. Sadržaj 1. Uvod 1 2. Pregled literature 4 2.1 Hromozomske aberacije 5 2.1.1 Numeričke aberacije 5 2.1.2 Strukturne aberacije 7 2.2 Tarner sindrom (Turner syndrome) 8 2.2.1 Definicija 8 2.2.2 Istorijat 8 2.2.3 Etiologija 9 2.2.4 Učestalost 10 2.2.5 Klinička slika 11 2.2.6 Dijagnoza 14 2.2.7 Diferencijalna dijagnoza 14 2.2.8 Terapija 15 2.3 Rast kod osoba sa Tarner sindromom 17 2.3.1 Telesna visina 17 2.3.2 Skeletno sazrevanje 17 2.3.3 Stimulacija rasta 18 2.3.4 Etiologija poremećaja rasta 19 2.3.5 Ekspresija SHOX gena 21 2.4 Kraniofacijalni kompleks osoba sa Tarner sindromom 22 2.4.1 Morfologija kraniofacijalnog kompleksa osoba sa Tarner sindromom 22 2.4.2 Etiološki faktori koji utiču na morfologiju kraniofacijalnog kompleksa osoba sa Tarner sindromom 23 2.5 Uticaj aneuploidije polnih hromozoma na morfologiju kraniofacijalnog kompleksa 25 2.6 Uticaj hormona rasta na kraniofacijalni kompleks 26 3. Ciljevi 27 4. Pacijentkinje i metode 29 4.1 Pacijentkinje 30 4.2 Metode 31 4.3 Rendgen-kefalometrijska analiza 32 4.4 Statistička obrada podataka 35 5. Rezultati 37 5.1 Morfologija kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta 38 5.1.1 Oblik i veličina kranijalne baze 43 5.1.2 Morfologiju skeleta lica u sagitalnom pravcu 44 5.1.3 Morfologiju skeleta lica u vertikalnom pravcu 46 5.1.4 Razvijenost viličnih baza i odnos viličnih baza prema prednjoj kranijalnoj bazi 48 5.1.5 Tip rasta lica i vilica 51 5.2 Dinamika rasta kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta – studija preseka 55 5.2.1 Promena oblika i veličine kranijalne baze tokom rasta 57 5.2.2 Promene u morfologiji skeleta lica u sagitalnom pravcu nastale tokom rasta 60 5.2.3 Promene u morfologiji skeleta lica u vertikalnom pravcu nastale tokom rasta 64 5.2.4 Rast viličnih baza i promena odnosa viličnih baza prema prednjoj kranijalnoj bazi 67 5.2.5 Rast lica i vilica 72 5.3 Dinamika rasta kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta – longitudinalna studija 78 6. Diskusija 86 6.1 Kranijalna baza 90 6.2 Skelet lica u sagitalnom pravcu 94 6.3 Skelet lica u vertikalnom pravcu 96 6.4 Razvijenost viličnih baza i odnos viličnih baza prema prednjoj kranijalnoj bazi 98 6.5 Tip rasta lica i vilica 101 7. Zaključci 103 8. Literatura 106 1 1. Uvod 2 1. Uvod Aneuploidije polnih hromozoma predstavljaju grupu najčešćih hromozomskih poremećaja kod živorođene dece (Hall H i sar.; 2006), a jedina monozomija među živorođenima je monozomija X hromozoma - Tarner sindrom. Tarner sindrom je relativno čest kod žena (Stochholm K i sar.; 2006), na oko 100 000 živorođenih devojčica rađaju se 53 sa ovim sindromom (Nielsen J i Wohlert M; 1991). Fenotipske karakteristike osoba sa Tarner sindromom su: - nizak i usporen rast kao jedini stalni znak (Gravholt CH; 2004), - odsustvo jajnika i primarna gonadna insuficijencija koje uzrokuju slabo izražene seksualne karakteristike, izostanak razvoja grudi, amenorea sa povećanim nivoom folikulo-stimulirajućeg hormona (Reindollar RH; 2011; Bondy CA; 2007), - različite urođene srčane i bubrežne anomalije, promene na koži i derivatima kože, otoci šaka i stopala (Gravholt CH; 2004; Ranke MB i Saenger P; 2001). Obzirom na raznorodne fenotipske karakteristike neophodan je multidisciplinarni pristup prilikom sprovođenja terapije, redovan monitoring i tretman postojećih poremećaja (Ranke MB i Saenger P; 2001). Kako je nizak i usporen rast najčešći simptom ovog sindroma, u poslednje vreme sprovodi se terapija hormonom rasta u cilju ubrzavanja rasta i normalizacije telesne visine do prosečnih vrednosti (Ross J i sar.; 2011; van Pareren YK i sar.; 2003; Sas TCJ i sar.; 1999). Ustanovljeno je da, pored opisanih telesnih fenotipskih karakteristika, odrasle osobe sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta imaju karakterističnu morfologiju kraniofacijalnog kompleksa (Gron M i sar.; 1999; Babic M i sar.; 1993; Peltomaki T i sar.; 1989; Jensen BL; 1985; Filipsson R i sar.; 1965). Kod devojčica sa Tarner sindromom, kao i kod odraslih, promene su najizraženije u obliku kranijalne baze i položaju donje vilice u sagitalnoj i vertikalnoj ravni (Dumancic J i sar.; 2010; Midtbo M i sar.; 1996; Rongen-Westerlaken C i sar.; 1992). Kako se terapija hormonom rasta sprovodi tek odnedavno, podaci o morfologiji kraniofacijalnog kompleksa osoba sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta su i dalje oskudni u literaturi. 3 Pored Tarner sindroma, kod različitih tipova poremećaja telesnog razvoja sprovodi se terapija hormonom rasta. Longitudinalne studije rasta kod dečaka sa idiopatski niskim rastom i dečaka sa nedostatkom hormona rasta su pokazale da je terapija hormonom rasta stimulisala i rast skeleta kraniofacijalnog kompleksa (Kjellberg H i Wikland KA; 2007). Kod osoba sa Tarner sindromom hormon rasta utiče na povećanje dužine donje vilice, najviše zbog vertikalnog rasta vilične grane, a time i na smer rasta donje vilice (Hass AD i sar.; 2001; Rongen-Westerlaken C i sar.; 1993). Korišćenje hormona rasta u svakodnevnoj praksi će omogućiti opširnija saznanja o uticaju hormona rasta na rast i morfologiju kraniofacijalnog kompleksa kod osoba sa Tarner sindromom. 4 2. Pregled literature 5 2.1 Hromozomske aberacije U oblasti humane citogenetike nekoliko izuzetno važnih otkrića dogodilo se 1959. godine: otkriveni su dokazi za novu grupu humanih genetičkih poremećaja i dokazano je da višak ili nedostatak hromozoma dovode do nastanka prepoznatljivih sindroma (Hall H i sar.; 2006). Skoro istovremeno je nekoliko grupa autora otkrilo prisustvo dodatnog autozoma kod osoba sa Daun sindromom (Down syndrome) (Jacobs P i sar.; 1959b; Lejeune J i sar.; 1959), trizomije polnih hromozoma kod Klinefelter sindroma (Klinefelter syndrome) i sindroma 47,XXX (Jacobs P i sar.; 1959a; Jacobs PA i Strong JA; 1959) i monozomiju polnih hromozoma kod Tarner sindroma (Turner syndrome) (Ford CE i sar.; 1959). Od tog perioda usledila su brojna saznanja o fenotipskim karakteristikama, etiologiji, dijagnozi i terapiji kod različitih hromozomskih aberacija. 2.1.1 Numeričke aberacije Numeričke aberacije predstavljaju odstupanje od normalnog broja hromozoma u kariotipu, haploidan (n) za zrelu polnu ćeliju odnosno diploidan (2n) za somatsku ćeliju. U numeričke aberacije se ubrajaju (Hartl D i Ruvolo M; 2012): - poliploidije (umnožavanje celokupnog haploidnog hromozomskog seta) - aneuploidije (povećanje – trizomija, tetrazomija, pentazomija ili smanjenje - monozomija broja hromozoma u pojedinim hromozomskim parovima). Aneuploidije najčešće nastaju zbog grešaka tokom sparivanja homologih hromozoma u mejozi. Nesparivanju tokom mejoze su najpodložniji hromozomi G grupe (21 i 22) i polni hromozomi (X i Y). Ovi hromozomi normalno imaju samo jedno mesto na kome se odvija razmena genetičkog materijala (crossing over) između nesestrinskih hromatida: kod hromozoma 21 i 22 jer su najmanji, a kod X i Y hromozoma jer je region sparivanja ograničen na pseudoautozomalni deo. Ako ne dođe do razmene genetičkog materijala i ova jedina hijazma nije prisutna, ne postoji mehanizam koji će obezbediti pravilnu raspodelu homologih hromozoma prema suprotnim polovima 6 (Martin RH; 2008). Za razliku od autozomnih aneuploidija koje najčešće nastaju zbog poremećaja u gametogenezi kod majke (Martin RH; 2008), aneuploidije polnih hromozoma najčešće nastaju zbog gubitka ili viška očevog hromozoma (Hall H i sar.; 2006). Poliploidije i monozomije autozoma kod čoveka nisu kompatibilne sa životom. Trizomije autozoma, ukoliko nisu letalne izazivaju veoma teške poremećaje razvoja, mentalnu retardaciju i mnogobrojne kongenitalne anomalije (Hartl D i Ruvolo M; 2012). Aneuploidije polnih hromozoma (45,X, 47,XXX, 47,XXY, 47,XYY sindromi) predstavlja grupu najčešćih hromozomskih poremećaja kod živorođene dece (Hall H i sar.; 2006). Jedina monozomija među živorođenima je monozomija X hromozoma - Tarner sindrom (Hall H i sar.; 2006). Poremećaji vezani za višak X hromozoma kod žena izazivaju manje štetne posledice, a kod muškaraca se najčešće odnose na sterilitet i poremećaj diferencijacije pola. Osobe ženskog pola sa trizomijom hromozoma X (47,XXX) uglavnom su bez fenotipskih anomalija, ređe se javlja blaga mentalna retardacija i sterilitet (Tartaglia NR i sar.; 2010). Tetrazomije (48,XXXX) i pentazomije (49,XXXXX) X hromozoma udružene su sa jače izraženom mentalnom retardacijom i poremećajima u razvoju (Lenroot RK i sar.; 2009). Višak X hromozoma kod muškarca dovodi do nastanka Klinefelter sindroma (47,XXY) koji se karakteriše hipogonadizmom, evnuhoidnom konstitucijom i sterilitetom (Tuttelmann F i Gromoll J; 2010). Svaki dodatni X hromozom (48,XXXY ili 49,XXXXY) dovodi do težih anomalija plodnosti i do povećanja stepena mentalne retardacije (Lenroot RK i sar.; 2009). Usled nerazdvajanja hromatida Y hromozoma nastaje gamet sa dva Y hromozoma i sindrom 47,XYY (Stochholm K i sar.; 2010) koji može biti udružen sa agresivnim ponašanjem i smanjenom inteligencijom (Lenroot RK i sar.; 2009). 7 2.1.2 Strukturne aberacije U strukturne aberacije se ubrajaju odstupanja od normalne strukture hromozoma. U zavisnosti od toga da li strukturne aberacije utiču na fenotip nosioca dele se na nebalansirane (uvek imaju štetan fenotipski efekat) i balansirane (nisu štetne po nosioca aberacije, ali se fenotipski efekti mogu ispoljiti kod njihovih potomaka) (Hartl D i Ruvolo M; 2012). Strukturne aberacije koje mogu biti od važnosti za razumevanje Tarner sindroma su (Djordjevic VA i sar.; 2010; Bondy CA; 2007): - delecija - nebalansirana strukturna anomalija hromozoma kod koje dolazi do prekida i gubitka prekinutog dela hromozoma i sledstveno tome do monozomije za određen deo hromozoma. Delecija kratkog kraka X hromozoma je bitna za nastanak Tarner sindroma (46,X, del(Xp)) (Ranke MB; 1990), a izraženost fenotipskih obeležja zavisi od lokalizacije delecije i količine izgubljenog hromozomskog materijala; - ring hromozom - nebalansirana aberacija kod koje postoji dvostruka terminalna delecija koja dovodi do tendencije ka spajanju prekinutih krajeva i formiranja prstenaste formacije. Ukoliko se X hromozom zatvori u prstenastu formu nastaje Tarner sindrom (46,X,r(X)) (Ranke MB; 1990); - izohromozom – aberantni hromozom koji ima duplikaciju jednog svog kraka i deleciju drugog, takođe je nebalansirana aberacija. Osoba sa ovom aberacijom ima monozomiju jednog kraka i trizomiju drugog kraka određenog hromozoma. Potpuni fenotip Tarner sindroma se javlja kod osoba sa izohromozomom za duge krake X hromozoma (46,X,i(Xq)) (Ranke MB; 1990); - translokacija – preraspodela naslednog materijala između dva ili vise hromozoma. 8 2.2 Tarner sindrom (Turner syndrome) 2.2.1 Definicija Tarner sindrom je sindrom koji se javlja kod žena (Stochholm K i sar.; 2006), karakterišu ga fenotipska obeležja (Ullrich O; 1949; Turner HH; 1938) u kombinaciji sa potpunim ili delimičnim nedostatkom X hromozoma, sa ili bez prisutnog mozaicizma (Ferguson-Smith MA; 1965). Smatra se da samo osobe koje imaju i karakterističan fenotip i genotip imaju Tarner sindrom (Bondy CA; 2007; Saenger P i sar.; 2001). 2.2.2 Istorijat Američki endokrinolog Henri Tarner (Henry Turner) (slika 2.2.2 (a)) je 1938. godine prikazao sedam žena niskog rasta i slabo izraženih seksualnih karakteristika, sa povećanim uglom lakatnog zgloba (cubitus valgus) i karakterističnim naborima kože na vratu (pterygium colli) (Turner HH; 1938). Po njemu je ovaj sindrom, u to vreme nepoznate etiologije, dobio naziv Tarner sindrom. Slika 2.2.2 (a) Henri Tarner (1892-1970) U Evropi je pedijatar Oto Ulrih (Otto Ullrich) (slika 2.2.2 (b)) 1930. godine opisao pacijentkinje karakterističnog izgleda kod kojih postoji zastoj u sazrevanju, nizak rast, duplikatura kože na vratu zbog koje se stvara utisak kratkog vrata, hipoplastične bradavice, povećan ugao lakatnog zgloba i kongenitalni limfedem (Ullrich O; 1949). Kako bi se odalo priznanje doktorima koji su ovaj sindrom nezavisno opisali, naziva se i Ulrih-Tarner sindrom (Ullrich-Turner syndrome). Slika 2.2.2 (b) Oto Ulrih (1894-1957) 9 Vilkins i Flajšman (Lawson Wilkins i Walter Fleischmann) su 1944. godine ustanovili odsustvo jajnika, odnosno prisustvo fibroznih traka na mestu jajnika kod osoba sa Tarner sindromom (Wilkins L i Fleischmann W; 1944). Doktor Čarls Ford (Charles Ford) je 1959. godine objavio rad u kome je prikazan kariotip sa potpuno odsutnim jednim X hromozomom (45,X), nađen kod četrnaestogodišnje devojčice sa karakteristikama Tarner sindroma (Ford CE i sar.; 1959). Ovaj nalaz je odbacio ranija mišljenja da je u osnovi Tarner sindroma muški genotip (46,XY) koji zbog primarnog hipogonadizma dovodi do ispoljavanja ženskog fenotipa (Jost A; 1972). 2.2.3 Etiologija U osnovi Tarner sindroma može biti numerička (kompletna monozomija X hromozoma (45,X)) i strukturna aberacija polnih hromozoma (Ranke MB; 1990). Od strukturnih anomalija X hromozoma češće se javljaju: izohromozom za duge krake X hromozoma i ring X hromozom (Bondy CA; 2007), dok su delecija kratkog kraka X hromozoma ili translokacija dela X hromozoma na autozomne hromozome ređe (Djordjevic VA i sar.; 2010). Ukoliko dođe do gubitka ili nerazdvajanja X hromozoma tokom mitoze u postzigotnom periodu, mogu se pojaviti dve ili više populacija ćelija sa različitim brojem polnih hromozoma kod iste osobe (45,X/46,XX; 45,X/46,XX/47,XXX). U tom slučaju govorimo o mozaicizmu polnih hromozoma, koji se fenotipski ispoljava kao Tarner sindrom (Ranke MB; 1990; Ferguson-Smith MA; 1965). Kod mozaicizma, pored gubitka može doći i do strukturne aberacije polnih hromozoma (45,X/46,X,i(Xq); 45,X/46,XX,del(Xp)) (Park JP i sar.; 1999; Kuznetzova T i sar.; 1995). U Srbiji ovaj sindrom je najčešće prisutan u formi potpune monozomije (45,X), kod 48.8% pacijentkinja, dok su strukturne aberacije (i(Xq), r(X), del(Xp), t(X;1)) prisutne kod 38.7%, a najređe je zastupljena mozaična forma (45,X/46,XX), kod 9.7% pacijentkinja (Djordjevic VA i sar.; 2010). Učestalost različitih kariotipova Tarner sindroma kod nas, uporediva je sa rezultatima stranih istraživača (Kuznetzova T i sar.; 1995). Ustanovljeno je i to da je prisutan X hromozom u 77% slučajeva poreklom od majke (Damnjanovic T i sar.; 2007), odnosno da je najverovatniji uzrok 10 neadekvatna razmena genetičkog materijala u toku spermatogeneze kod oca (Hall H i sar.; 2006). Samo jedna trećina pacijentkinja ima X hromozom poreklom od oca, što se objašnjava činjenicom da majke imaju dva X hromozoma od kojih će jedan preneti na potomstvo, dok očevi imaju samo jedan, pa je mogućnost gubitnka X hromozoma kod potomaka povećana (Bondy CA; 2006). Neki istraživači smatraju da potpuna monozomija X hromozoma ne postoji, jer takva individua ne bi mogla da preživi intrauterini razvoj. Ova pretpostavka je potvrđena prisustvom mozaicizma prilikom ispitivanja različitih vrsta tkiva osoba za koje se smatralo da imaju monozomiju X hromozoma. Postavlja se pitanje u kojoj meri bi trebalo da bude izražen mozaicizam da bi se smatralo da osoba ima Tarner sindrom (Gravholt CH; 2004). Zbog toga se i u definiciji Tarner sindroma spominje i karakterističan fenotip i genotip (Bondy CA; 2007; Saenger P i sar.; 2001). Fenotipske karakteristike žena sa Tarner sindromom nastaju zbog disbalansa hromozoma (promena u količini euhromatina ili regiona koji su izbegli inaktivaciju) i nedovoljne ekspresije gena vezanih za X hromozom (Ogata T i Matsuo N; 1995). Nespecifični efekti aneuploidije, kao što je poremećaj rasta, javljaju se kod različitih sindroma izazvanih aneuploidijama (Zinn AR i Ross JL; 1998). Fiziološki je da se kod zdravih žena (46,XX) jedan od X hromozoma inaktivira ubrzo nakon fertilizacije, tokom procesa lajonizacije koji je Meri Lajon (Mery Lyon) opisala 1961. godine. Iako je jedan od X hromozoma inaktivan, neki od njegovih gena ostaju aktivni uključujući gene na pseudoautozomalnom regionu 1 kratkog kraka. U suprotnom ne bi postojala razlika u funkcionalnoj dozi gena između osoba sa kariotipom 45,X i 46,XX. Haploinsuficijencija onih gena koji bi inače izbegli inaktivaciju, dovodi do manifestacije obeležja karakterističnih za ovaj sindrom (Blaschke RJ i Rappold GA; 2000; Zinn AR i Ross JL; 1998; Ellison JW i sar.; 1997; Rao E i sar.; 1997). 2.2.4 Učestalost Tarner sindrom je čest poremećaj polnih hromozoma kod žena sa mnogo većom prenatalnom od postnatalne učestalosti (Gravholt CH; 2004). Procenjuje se da obuhvata 1-2% svih začeća (Hall H i sar.; 2006). Međutim, kod 99% embriona ili fetusa sa Tarner sindromom dolazi do spontanog pobačaja u toku prvog ili drugog 11 trimestra trudnoće (Hook EB i Warburton D; 1983). Sa ušestalošću od 14-21% monozomija X hromozoma se ubraja među češće uzroke spontanih pobačaja (Shearer BM i sar.; 2011). Na oko 100 000 živorođenih devojčica rađaju se 53 sa ovim sindromom (Nielsen J i Wohlert M; 1991). U više od 50% slučajeva dijagnoza Tarner sindroma se postavlja nakon šeste godine života (Simm D i sar.; 2008). Prosečna starost devojčica u trenutku postavljanja dijagnoze je 13 godina kod monozomije X hromozoma, 14 godina kod izohromozoma i oko 19 godina za osobe sa drugim kariotipovima (Stochholm K i sar.; 2006). Na rođenju ili u periodu detinjstva sindrom se dijagnostikuje na osnovu prisutnog limfedema, fenotipskih karakteristika i srčanih anomalija. Kasnije tokom života Tarner sindrom se dijagnostikuje na osnovu niskog rasta ili zastoja u rastu u skoro 90% slučajeva (Simm D i sar.; 2008). To objašnjava činjenicu da je 2006.godine dijagnostikovano oko 40 osoba sa Tarner sindromom na 100 000 žena rođenih u periodu 1970-1980. godine, dok je značajno manje onih rođenih u periodu 1980-2000. godine kod kojih je u trenutku sprovođenja studije bila postavljena dijagnoza (Stochholm K i sar.; 2006). Zbog kasnijeg postavljanja dijagnoze postoji privid smanjene učestalosti ovog sindroma. Tačan broj osoba sa dijagnostikovanim Tarner sindromom u Srbiji nije poznat. Na osnovu podataka iz Baze za stacionarno lečena lica Zavoda za javno zdravlje, u Srbiji je u periodu od 1992. do 2004. godine lečeno ukupno 197 osoba sa ovom dijagnozom. Pretpostavlja se da je realan broj nešto veći. Na Institut za majku i dete „dr Vukan Čupić“ trenutno se javlja oko 40 devojčica mlađih od 18 godina radi kontrolnih pregleda i sprovođenja potrebne terapije. 2.2.5 Klinička slika Klinička slika kod pacijentkinja sa Tarner sindromom može varirati od blage, kada je ispoljena samo jedna od fenotipskih karakteristika, do veoma izražene, kada su kod jedne osobe prisutne sve opisane karakteristike. Ispoljavanje karakterističnih obeležja varira u toku života pacijentkinja, a težina kliničke slike nije u potpunosti usklađena sa kariotipom. Nizak i usporen rast je jedini stalni znak (Brook CG i sar.; 1974; Ferguson-Smith MA; 1965) koji se javlja u preko 95% slučajeva (Saenger P i 12 sar.; 2001). To je najčešći i najlakše prepoznatljiv znak Tarner sindroma (Lyon AJ i sar.; 1985). Prenatalna dijagnoza je verovatna ako se ustanovi prisustvo cističnog higroma, urođeno suženje aorte, bubrežnih anomalija i zastoja rasta fetusa (Saenger P i sar.; 2001). Analiza kariotipa fetalnih ćelija je neophodna za potvrdu dijagnoze (Bondy CA; 2007; Saenger P i sar.; 2001). Prenatalno ustanovljenu dijagnozu je potrebno potvriditi i nakon rođenja, obzirom da je postnatalni konstitucioni kariotip nepredvidiv, naročito kod mozaicizma (Batch J; 2002), jer zavisi od odnosa aberantnih i normalnih ćelijskih linija u različitim tkivima tokom diferencijacije (Ferguson-Smith MA; 1965). Na rođenju devojčice su sitnije, telesna masa i dužina su ispod prosečnih vrednosti za odgovarajuću populaciju (Davenport ML i sar.; 2002; Brook CG i sar.; 1974). Rast je usporen od prve godine života tako da je u 50% slučajeva telesna visina ovih devojčica ispod petog percentila već u 18-om mesecu (Davenport ML i sar.; 2002). Ukoliko se kod ženskog novorođenčeta ili odojčeta primeti otok šaka i stopala, povećana debljina vratnog nabora kože (nuchal translucency), anomalije levog srca kao što su urođeno suženje aorte ili hipoplasično levo srce, niska kosmatost na vratu, nisko postavljene ušne školjke i nerazvijena donja vilica trebalo bi posumnjati na Tarner sindrom (Saenger P i sar.; 2001). U toku detinjstva dolazi do smanjenja brzine rasta. U sedmoj godini telesna visina je ispod trećeg percentila za hronološki uzrast (Lyon AJ i sar.; 1985). Prisutan je i blag zastoj u skeletnom sazrevanju (Even L i sar.; 1998). Uočljivo je i povećanje nivoa folikulostimulirajućeg hormona. Pored karakteristika opisanih za period novorođenčeta i odojčeta mogu se primetiti i povećan ugao lakatnog (cubitus valgus) i kolenog zgloba (genu valgum), hipoplastični, duboko usađeni i hiperkonveksni nokti, brojni pigmentni nevusi na koži, kratka četvrta metakarpalna kost kao i hronična infekcija srednjeg uha. Grudni koš je širok, a bradavice hipoplastične (Bondy CA; 2007; Morgan T; 2007; Saenger P i sar.; 2001). Od kardiovaskularnih anomalija najčeše su: bikuspidni aortni zalisci, urođeno suženje aorte i povišen pritisak nepoznate etiologije (Kim HK i sar.; 2011). Česte su i bubrežne anomalije: udvojeni ureteri, potkovičasti bubreg i nepravilan položaj krvnih sudova hilusa bubrega (Carvalho AB i sar.; 2010). 13 Karakteristike lica su uska gornja vilica sa visoko zasvođenim nepcem i nedovoljno razvijena i distalno postavljena donja vilica (Slika 2.2.5) (Bondy CA; 2007; Lopez ME i sar.; 2002). Povećani karijes i gingivalni indeksi ukazuju na veći rizik za pojavu karijesa i nastanak oboljenja parodoncijuma (Faggella A i sar.; 2006; Lopez ME i sar.; 2002). Meziodistalni promer zuba je manji zbog tanje gleđi i manje količine dentina, naročito kod donjih kutnjaka (Faggella A i sar.; 2006; Zilberman U i sar.; 2000). Nedostatak X hromozoma, na kome se nalazi gen za amelogenin, utiče na količinu i kvalitet amelogenina što utiče na stvaranje gleđi (Faggella A i sar.; 2006). Češće su anomalije korenova naročito donjih pretkutnjaka, korenovi su kraći ili su formirana dva korena (Kusiak A i sar.; 2005; Lopez ME i sar.; 2002). Prilikom sprovođenja endodontske terapije trebalo bi imati u vidu ove karakteristike. Kod pacijentkinja sa Tarner sindromom češća je pojava rascepa, u odnosu na opštu populaciju (Lopez ME i sar.; 2002). Slika 2.2.5 Prikaz karakteristika lica Tarner sindroma: distalno postavljena donja vilica, uskost gornje vilice, sitni zubi, brojni pigmentni nevusi po koži, nisko postavljene ušne školjke. Usporen rast rezultuje smanjenom definitivnom telesnom visinom (Davenport ML i sar.; 2002) koja je za oko 20 cm ispod prosečne visine za populaciju ukoliko nije stimulisan rast (Saenger P i sar.; 2001), a u korelaciji je s srednjom visinom roditelja (Brook CG i sar.; 1974). Posle desete godine života dolazi do još izraženijeg zastoja u skeletnom sazrevanju (Even L i sar.; 1998). Kod adolescentkinja izostaje razvoj grudi, ne dolazi do ispoljavanja znakova puberteta, prisutna je amenorea sa povećanim nivoom folikulostimulirajućeg hormona (Saenger P i sar.; 2001). Nalaz odsustva jajnika i sledstvena primarna gonadna insuficijencija prisutan je kod većine devojčica, 14 s tim da je procenjeno da oko 1 do 2% pacijentkinja mogu spontano ostati u drugom stanju (Reindollar RH; 2011). Gonadna insuficijencija uzrokuje hormonski disbalans. Kliničari bi trebalo da posumnjaju na Tarner sindrom kod svake pacijentkinje ženskog pola kod koje se javlja neobjašnjiv zastoj u rastu i izostanak puberteta (Bondy CA; 2007; Morgan T; 2007). 2.2.6 Dijagnoza Dijagnoza Tarner sindroma se postavlja određivanjem kariotipa u kombinaciji sa fenotipskim karakteristikama. Standard za određivanje kariotipa je analiza hromozoma dobijenih iz 30 limfocita periferne krvi (Bondy CA; 2007). Ukoliko postoji klinički nalaz koji ukazuje na Tarner sindrom, a kariotip ćelija krvi je normalan, može se ispitati i drugo tkivo (koža - ćelije fibroblasta) (Bondy CA; 2007; Saenger P i sar.; 2001). Za utvrđivanje kompleksnih izmena u rasporedu hromozoma, marker hromozoma (deo polnog hromozoma nepoznatog porekla) ili mozaičnih formi kod kojih mali broj ćelijskih linija ima izmenjen kariotip, neophodno je kombinovati citogenetske i molekulerne tehnike (Djordjevic VA i sar.; 2010; Kuznetzova T i sar.; 1995). 2.2.7 Diferencijalna dijagnoza Nunan sindrom (Noonan syndrome) je 1968. godine prvi put opisala Žaklin Nunan (Jacqueline Noonan) kao novi sindrom sa fenotipskim obeležjima sličnim Tarner sindromu: postnatalno usporen rast, kongenitalne srčane anomalije, hipertrofična kardiomiopatija, anomalije skeleta, zadebljala koža vrata, hipertelorizam, ptoza kapaka i nisko postavljene ušne školjke (Tartaglia M i sar.; 2011). Ovaj poremećaj se nasleđuje autozomno-dominantno sa podjednakom verovatnoćom javljanja kod oba pola i sporadičnom pojavom de novo mutacija. Do sada je ustanovljeno da je ovo heterogeno oboljenje i mutacije na devet gena su povezane sa nastankom sindroma (Tartaglia M i sar.; 2011). 15 Pored opštih fenotipskih obeležja koja podsećaju na Tarner sindrom, Nunan sindrom karakterišu i visoko zasvođeno nepce, malokluzije, problemi vezani za temporomandibularni zglob i nedovoljno razvijena donja vilica (Romano AA i sar.; 2010). Kod nekih osoba prisutne su ciste u donjoj vilici koje treba razlikovati od čerubizma. Leri-Veil dishondrosteoza (Leri-Weill dyschondrosteosis - LWD) ili Leri-Veil sindrom (Leri-Weill syndrome) predstavlja sindrom niskog rasta koga karakterišu simetrično skraćenje podlaktica i potkolenica kao i obostrani Medelung deformitet ručnog zgloba (skraćenje i bočno uvijanje žbice sa zadnjim nepotpunim iščašenjem distalnog dela laktice) (Schiller S i sar.; 2000). Više je žena koje imaju ovaj sindrom, ali se javlja i kod muškaraca. Ovo je heterogen sindrom koji uključuje mutacije na različitim genima (Schiller S i sar.; 2000). Mutacije pseudoautozomalnog homeoboks gena - SHOX su često povezane sa pojavom ovog poremećaja (Ogata T i sar.; 2001). 2.2.8 Terapija Ukoliko postoji mogućnost, devojčice sa dijagnostikovanim Tarner sindromom upućuju se u centar koji ima multidisciplinarni pristup ovom problemu i iskustva u lečenju. Pedijatrijski tim bi trebalo da bude sastvaljen od specijalista za pedijatrijsku endokrinologiju, genetiku, kardiologiju, nefrologiju, dermatologiju, oftalmologiju, ortopedsku hirurgiju, preventivnu i dečju stomatologiju, ortopediju vilica, psihologiju, otorinolaringologiju, audiologiju i terapiju govora (Bondy CA; 2007; Saenger P i sar.; 2001). Zbog čestih kardiovaskularnih i bubrežnih anomalija potrebno je redovno sprovoditi monitoring i, ukoliko je potrebno, tretman postojećih poremećaja. Nizak rast je najčešći simptom ovog sindroma (Lyon AJ i sar.; 1985) i preporučena je terapija hormonom rasta (Saenger P i sar.; 2001). Lečenje je potrebno započeti dovoljno rano, sprovoditi dovoljno dugo u odgovarajućim dozama. U najvećem broju slučajeva dolazi do povoljnog ishoda: ubrzavanja tempa rasta i dostizanja definitivne visine koja je i do 15 cm iznad predviđene (Kappelgaard AM i Laursen T; 2011). Lečenje se sprovodi do postizanja zadovoljavajuće visine, odnosno dok skeletno sazrevanje ne pređe 14 godina (Saenger P i sar.; 2001). 16 Iako kod 30% devojčica sa Tarner sindromom može spontano nastupiti pubertet (Pasquino AM i sar.; 1997), kod onih kod kojih izostne trebalo bi započeti lečenje estrogenom niskim dozama i imitirati normalnu hormonsku dinamiku puberteta (Reindollar RH; 2011; Davenport ML; 2010). Lečenje se nastavlja uz dodavanje progesterona. U zavisnosti od individualnog odgovora pacijentkinja, doze se mogu korigovati. Nadoknadu estrogena potrebno je sprovoditi do uobičajenog vremena menopauze, jer održava seksualne karakteristike i sprečava osteoporozu (Bondy CA; 2007). Neophodni su redovni kontrolni pregledi kod specijaliste dečje i preventivne stomatologije zbog ranije smene zuba, tanje gleđi, manje količine dentin (Faggella A i sar.; 2006; Zilberman U i sar.; 2000), većeg rizika za nastanak karijesa i oboljenja parodoncijuma (Lopez ME i sar.; 2002) i kraćih korenova sa izmenjenom morfologijom (Kusiak A i sar.; 2005). Preporuka je i da se zbog uske gornje i nedovoljno razvijene, retrognate donje vilice koje mogu doprineti nastanku malokluzija u sedmoj godini upute na pregled kod specijaliste ortopedije vilica (Bondy CA; 2007; Russell KA; 2001; Saenger P i sar.; 2001). 17 2.3 Rast kod osoba sa Tarner sindromom 2.3.1 Telesna visina Kao što je već spomenuto nizak i usporen rast su najčešći (Saenger P i sar.; 2001; Brook CG i sar.; 1974; Ferguson-Smith MA; 1965) i najlakše prepoznatljivi znaci Tarner sindroma (Lyon AJ i sar.; 1985). Studije preseka i longitudinalna istraživanja rasta osoba sa Tarner sindromom su pokazala da su im prosečna dužina i težina na rođenju značajno manji od proseka za populaciju, da postoji sporiji rast u toku detinjstva kao i izostnak pubertetskog skoka rasta (Davenport ML i sar.; 2002; Brook CG i sar.; 1974). Iako je rast značajno usporen moguće je da se nastavi jako slabim intenzitetom i posle dvadesete godine života (Brook CG i sar.; 1974), jer nedostatak estrogena produžava period rasta. Usporen rast rezultuje smanjenom definitivnom visinom (Davenport ML i sar.; 2002), manjom za oko 20 cm od prosečne visine za populaciju (Saenger P i sar.; 2001), a može se predvideti na osnovu srednje visine roditelja (Brook CG i sar.; 1974). 2.3.2 Skeletno sazrevanje Kod mlađih devojčica je prisutno blago zaostajanje u skeletnom sazrevanju svih kostiju koje se povećava posle desete godine života, naročito na nivou kratkih kostiju, a u manjoj meri izraženo na dugim i karpalnim kostima (Even L i sar.; 1998). Smatra se da kod Tarner sindroma postoji epifizna displazija jer se najveći zastoj u rastu uočava u periodu intenzivnog rasta epifiza, što bi moglo biti uzrokovano nedostatkom estrogena (Even L i sar.; 1998). Zaostajanje skeletnog sazrevanja nastalo zbog nedostatka estrogena, vremenom postaje sve izraženije (Brook CG i sar.; 1974). Ovakav način sazrevanja odgovara krivuljama rasta koja se do 6. ili 7. godine života nalazi u okviru od dve standardne devijacije krivulje rasta zdravih devojčica, a posle tog perioda pada značajno ispod (Lyon AJ i sar.; 1985). Terapija estrogenom ubrzava skeletno sazrevanje (Ogata T i sar.; 2001; Chernausek SD i Attie KM; 1999), jer podstiče fuziju epifiznih ploča i predstavlja 18 ograničavajući faktor za rast dugih kostiju (Saenger P i sar.; 2001). Bitno je odrediti vreme za početak terapije estrogenom tako da se stimuliše nastanak puberteta u vreme kada nastupa i kod njihovih vršnjaka. Istovremeno treba voditi računa i da se ne dovede do preranog završetka rasta. Estrogenskom terapijom je najbolje imitirati fiziološke promene koje nastaju u periodu adolescencije i kod odraslih (Davenport ML; 2010). Na enhondralnu osifikaciju pored estrogena utiče i hormon rasta, insulinu sličan faktor rasta i lokalni faktori rasta. Period primanja hormona rasta pre početka estrogenske terapije ima veliki uticaj na rast i definitivnu telesnu visinu (van Pareren YK i sar.; 2003; Chernausek SD i Attie KM; 1999). 2.3.3 Stimulacija rasta Konačna telesna visina se može povećati ili stimulacijom rasta tokom perioda rasta ili produžavanjem perioda rasta. U cilju normalizacije telesne visine do prosečnih vrednosti za populaciju, nizak rast devojčica sa Tarner sindromom je prvi put uspešno tretiran 1960. godine ekstraktom hormona rasta kadavera. Zbog ograničene dostupnosti, cene i pitanja sigurnosti, proizveden je biosintetički hormon rasta (rekombinantni humani hormon rasta) i koji je postao dostupan 1985. godine (Hass AD i sar.; 2001). Terapija hormonom rasta ubrzava rast i normalizuje visinu (Ross J i sar.; 2011; van Pareren YK i sar.; 2003; Sas TCJ i sar.; 1999). Devojčice sa Tarner sindromom nemaju klasičan nedostatak hormona rasta, ali se pretpostavlja da imaju neadekvatnu sekreciju hormona rasta ili rezistenciju na hormon rasta ili insulinu sličan faktor rasta zbog skeletne displazije (Gravholt CH; 2004). Zato je u terapiji potrebno koristiti veće doze hormona rasta nego kod dece sa nedostatkom hormona rasta (Kirk J; 2012). Protokol podrazumeva da se terapija hormonom rasta započinje kad se telesna visina devojčice sa Tarner sindromom spusti ispod desetog precentila za hronološki uzrast. Počinje se sa dozom od 0,045-0,050 mg hormona rasta po kg telesne mase na dan (Kirk J; 2012). Svakih 3-6 meseci vrše se kontrolni pregledi i u zavisnosti od odgovora pacijentkinje moguće je korigovati dozu. 19 2.3.4 Etiologija poremećaja rasta Na rast utiču: - faktori sredine: kao što su ishrana i infektivne bolesti; - unutrašnji faktori: hormoni, faktori rasta, njihovi receptori i mnogi drugi dodatni genetski faktori (Blaschke RJ i Rappold GA; 2000). Kod osoba sa Tarner sindromom nedostatak estrogena može dovesti do zastoja u rastu, naročito u periodu pubertetskog skoka rasta (Even L i sar.; 1998) i rezistencija na hormon rasta i insulinu sličan faktor rasta (Gravholt CH; 2004). Poremećaj rasta je nespecifičan efekat aneuploidije i javlja se kod različitih sindroma izazvanih aneuploidijama (Zinn AR i Ross JL; 1998). Slično osobama sa Tarner sindromom, osobe sa Daun sindromom na rođenju imaju manju telesnu dužinu u odnosu na opštu populaciju. Tokom prve tri godine života i u periodu pubertetskog skoka rasta uočen je sporiji rast, što uzrokuje značajno manju konačnu visinu (van Gameren-Oosterom HBM i sar.; 2012). Ova lista faktora koji utiču na rast je proširena identifikacijom homeoboks gena SHOX (short stature homeobox gene). Uočeno je da su delecije kratkog kraka X hromozoma i manje delecije Y hromozoma uvek udružene sa niskim rastom (Ellison JW i sar.; 1997; Rao E i sar.; 1997). Na osnovu toga je ustanovljeno da se lokus gena koji podstiče rast nalazi u pseudoautozomalnom regionu 1 polnih hromozoma. Geni koji su locirani u ovom regionu izbegavaju inaktivaciju X hromozoma i prisutni su u dve funkcionalne kopije kod oba pola. SHOX gen se eksprimira u epifiznim pločama od 12. nedelje intrauterinog života sve do završetka rasta (Munns CJ i sar.; 2004). Prilikom kondenzacije mezenhima i stvaranja hrskavice SHOX gen se najjače eksprimira u perihondrijalnom sloju. U ovom sloju se diferenciraju hondroblasti, a kasnije i osteoblasti, pre nego što formiraju hrskavicu koja okružuje kondenzovani mezenhim (Clement-Jones M i sar.; 2000). Ova specifična ekspresija u kosti koja se formira ukazuje na to da je SHOX važan gen za skeletni razvoj i rast (Munns CJ i sar.; 2004) i da utiče na morfologiju kosti (Munns CJ i sar.; 2004; Clement-Jones M i sar.; 2000), a da je nizak rast uzrokovan haploinsuficijencijom ovog pseudoautozomalnog gena (Blaschke RJ i Rappold G; 2006; Zinn AR i Ross JL; 1998; Rao E i sar.; 1997). Procenjuje se da se 20 učestalost nedostatka SHOX gena kreće između 1:2000 i 1:5000 u opštoj populaciji, a između 1:40 i 1:150 među osobama niskog rasta (Marchini A i sar.; 2007; Leka SK i sar.; 2006). Najjača ekspresija SHOX gena je u predelu lakta i kolena. Time se može objasniti skraćenje podlaktica i potkolenica kod pacijenata koji imaju Leri-Veil sindrom (Rao E i sar.; 1997), kao i karakteristični povećani ugao lakatnog (cubitus valgus) i kolenog zgloba (genu valgum) kod Tarner sindroma. Slično, ekspresijom SHOX na distalnim delovima žbice/laktice, ručnog zgloba i kostiju ručja može se objasniti Medelung deformitet kod Leri-Veil dishondrosteoze kao i skraćenje metakarpalnih kostiju koje se viđa kod Tarner sindroma (Clement-Jones M i sar.; 2000). Najbolji tretman za ovakvu haploinsuficijenciju bila bi dovoljna doza gena aplikovana putem genske terapije ili kada bi se otkrio način da se stimuliše normalna proizvodnja SHOX proteina povećanjem ekspresije očuvane kopije gena (Blaschke RJ i Rappold GA; 2000). Dok takav tretman ne bude bio izvodljiv, pozitivan efekat terapije hormonom rasta kod devojčica sa Tarner sindromom (Ross J i sar.; 2011; van Pareren YK i sar.; 2003; Sas TCJ i sar.; 1999) podržava hipotezu da i tretman hormonom rasta može biti od koristi i deci niskog rasta nastalog kao posledica mutacije SHOX gena (Ogata T i sar.; 2002; Blaschke RJ i Rappold GA; 2000). Poremećaj rasta kod Tarner sindroma je kompleksan i ne može se objasniti isključivo haploinsuficijencijom SHOX gena (Ogata T i Matsuo N; 1995). Važno je uzeti u obzir i činjenicu da postoji i hromozomski disbalans koji dovodi do poremećaja u celokupnom razvoju koji uključuju i usporen rast, nedostatak estrogena i hormona rasta koji dovode do zastoja u rastu. 21 2.3.5 Ekspresija SHOX gena Klinički nalazi, koji se odnose na deformitete kostiju i na rast, podstakli su pitanje da li SHOX gen utiče ili doprinosi i nastanku ostalih karakteristika Tarner sindroma. Ekspresija SHOX gena je potvrđena u udovima kao i mezenhimu prvog i drugog faringealnog luka (Clement-Jones M i sar.; 2000). Od prvog faringealnog luka nastaju gornja i donja vilica, kao i neki od koštanih delova spoljašnjeg i srednjeg uha, dok drugi faringealni luk doprinosi nastanku nekoliko kostiju ukljućujući i kosti srednjeg uha (Enlow DH i Hans MG; 1996), što bi moglo imati uticaja na nastanak visoko zasvođenog nepca, nedovoljno razvijene donje vilice, senzoneuralne gluvoće i infekcija srednjeg uha (Oliveira CS i Alves C; 2011). SHOX gen nije pronađen u skeletu kičme ni u lobanji, niti prilikom organogeneze kardiovaskularnog i bubrežnog sistema što ukazuje na činjenicu da SHOX verovatno nema uticaja na embrionalni razvoj neskeletnih somatskih obeležja karakterističnih za Tarner sindrom (Oliveira CS i Alves C; 2011; Clement-Jones M i sar.; 2000). Haploinsuficijencija SHOX gena ne doprinosi ni nastanku ostalih kliničkih manifestacija Tarner sindroma, kao što je disgenezija jajnika i limfedem (Rappold GA i sar.; 2002; Rao E i sar.; 2001). 22 2.4 Kraniofacijalni kompleks osoba sa Tarner sindromom 2.4.1 Morfologija kraniofacijalnog kompleksa osoba sa Tarner sindromom Prva rendgenografska istraživanja kraniofacijalnog kompleksa osoba sa Tarner sindromom sproveli su Filipson i sar. 1965. godine, dok je Jensen sa sar. 1985. godine napravio komplentnu rendgenografsku analizu. Na osnovu tih i kasnijih istraživanja ustanovljeno je da odrasle žene sa ovim sindromom karakteriše povećani ugao kranijalne baze (Babic M i sar.; 1993; Jensen BL; 1985) kao i smanjena dužina zadnje kranijalne baze (Babic M i sar.; 1993; Jensen BL; 1985; Filipsson R i sar.; 1965). Gornja i donja vilica su zarotirane unazad u odnosu na kranijalnu bazu (Babic M i sar.; 1997; Jensen BL; 1985). Obe vilice su retrognate (Babic M i sar.; 1993; Peltomaki T i sar.; 1989) i čest je nalaz distalnog zagrižaja sa povećanim incizalnim razmakom (Midtbo M i Halse A; 1996; Jensen BL; 1985). Telo donje vilice je smanjene dužine (Peltomaki T i sar.; 1989; Jensen BL; 1985; Filipsson R i sar.; 1965) kao i telo gornje vilice (Babic M i sar.; 1993; Jensen BL; 1985; Filipsson R i sar.; 1965), dok je u nekim radovima ustanovljena normalna dužina tela gornje vilice (Perkiomaki MR i sar.; 2005; Peltomaki T i sar.; 1989). Rendgenografskim istraživanjima kod devojčica sa Tarner sindromom ustanovljeno je da su promene u morfologiji kraniofacijalnog kompleksa prisutne već u ranom periodu života (Midtbo M i sar.; 1996; Rongen-Westerlaken C i sar.; 1992). Kao i kod odraslih, promene su najizraženije u obliku kranijalne baze i donje vilice, zadnja kranijalna baza je skraćena dok se dužina prednje ne razlikuje od kontrolne grupe, a ugao kranijalne baze je povećan. Telo gornje i donje vilice je kratko, retrognato i zarotirano unazad, s tim da je zadnja rotacija slabije izražena u gornjoj vilici (Dumancic J i sar.; 2010; Midtbo M i sar.; 1996; Rongen-Westerlaken C i sar.; 1992). Postoji visoka korelacija visine osoba sa Tarner sindromom sa srednjom visinom njihovih roditelja (Brook CG i sar.; 1974). Sličan tip povezanosti uočen je između majki i njihovih ćerki sa Tarner sindromom za dužinu kranijalne baze i ugao prognatizma gornje vilice, dok je veličina donje vilice pod očinskim uticajem (Perkiomaki MR i sar.; 2005). 23 Analizom kraniofacijalnog kompleksa osoba sa Tarner sindromom kod kojih je prisutan mozaicizam polnih hromozoma (45,X/46,XX) takođe su uočene razlike u odnosu na zdravu populaciju na nivou kranijalne baze i obe vilice (Gron M i sar.; 1999). Prilikom istraživanja morfologije kraniofacijalnog kompleksa kod osoba sa različitim kariotipom ustanovljeno je da su promene slične, ali su slabije izražene kod osoba koje imaju izohromozom ili mozaični kariotip u odnosu na osobe sa kompletnom monozomijom X hromozoma (Midtbo M i sar.; 1996). Istraživanja su pokazala da nema značajne razlike u izraženosti karakteristika kraniofacijalnog kompleksa između osoba sa numeričkom i onih sa strukturnom aberacijom ili mozaicizmom (Dumancic J i sar.; 2010; Jensen BL; 1985). Andersen i sar. analizirali su profilne radiograme glave fetusa sa Tarner sindromom i uporedili ih sa prosečnim vrednostima za fetuse. Rezultati istraživanja pokazali su veći ugao kranijalne baze i distalnije postavljenu gornju vilicu, a linearne mere za kranijalnu bazu i gornju vilicu bile su manje od standarda (Andersen E i sar.; 2000). Ovim je ustanovljeno da je i prenatalno prisutna karakteristična morfologija kraniofacijalnog kompleksa. Dosadašnja istrazivanja morfologije kraniofacijalnog kompleksa osoba sa Tarner sindromom odnosila su se većinom na pacijentkinje koje nisu primale hormon rasta (Dumancic J i sar.; 2010; Gron M i sar.; 1999; Midtbo M i sar.; 1996; Babic M i sar.; 1993; Rongen-Westerlaken C i sar.; 1992; Peltomaki T i sar.; 1989; Jensen BL; 1985; Filipsson R i sar.; 1965). Podaci o morfologiji kraniofacijalnog kompleksa osoba sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta i dalje su oskudni u literaturi. Uočena razlika u odnosu na dosadašnja istraživanja je da su dužina zadnje kranijalne baze, tela gornje vilice i vilične grane veće kod devojčica sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta u odnosu na zdravu kontrolnu grupu (Hass AD i sar.; 2001; Rongen-Westerlaken C i sar.; 1993). 2.4.2 Etiološki faktori koji utiču na morfologiju kraniofacijalnog kompleksa osoba sa Tarner sindromom Disbalans hromozoma, bez obzira na to da li je u pitanju prekobrojni ili nedostajući hromozomski materijal, dovodi do razvojnih poremećaja na nivou celog 24 organizma, uključujući poremećaj rasta. Aneuploidije polnih hromozoma imaju uticaj na morfologiju kranijalne baze, kapacitet i smer rasta vilica (Alvesalo L; 2009; Scepan I i sar.; 2008; Babic M i sar.; 1993; Babic M i sar.; 1991). Broj X hromozoma utiče na oblik nepca i rast donje vilice, s tim da povećanje broja dovodi do smanjivanja visine nepca i do pojačanog rasta donje vilice (Gorlin RJ i sar.; 1965). Nedostatak X hromozoma utiče na smanjenje kraniofacijalnih dimenzija (Perkiomaki MR i sar.; 2005) i na ugao kranijalne baze (Gron M i sar.; 1999; Babic M i sar.; 1993), na retrognat položaj donje vilice (Perkiomaki MR i sar.; 2005; Babic M i sar.; 1997) kao i na smer rasta donje vilice, stimulišići rast zadnjom rotacijom (Babic M i sar.; 1997). Manje dimenzije komponenata kraniofacijalnog kompleksa mogu biti posledica smanjene doze gena X hromozoma koji izbegavaju inaktivaciju, što utiče na apozicioni rast kraniofacijalnog kompleksa (Gron M i sar.; 1999). Pretpostavljalo se i da usporen rast hrskavice može biti faktor koji dovodi do ovakvih promena (Rongen-Westerlaken C i sar.; 1992; Peltomaki T i sar.; 1989). Promene na donjoj vilici su rezultat smanjenog apozicionog rasta na kondilu, dok na kranijalnu bazu i gornju vilicu utiče smanjena intramembranozna apozicija (Gron M i sar.; 1999). Smanjeni kapacitet rasta i zaravnjena kranijalna baza mogu biti praćene promenom pravca rasta vilica, koja dovodi do zadnje rotacije i distalnog postavljanja gornje i donje vilice (Gron M i sar.; 1999; Peltomaki T i sar.; 1989; Jensen BL; 1985). Ustanovljena ekspresija SHOX gena u prvom i drugom faringealnom luku je od naročitog interesa za objašnjavanje nekih obeležja Tarner sindroma: visoko zasvođeno nepce, mikrognatija kao i senzoneuralna gluvoća i podložnost infekcijama srednjeg uha koje su sekundarni efekti skeletnih anomalija spoljašnjeg uha. Sve strukture bitne za ispoljavanje ovih anomalija nastaju od mezenhima prvog i drugog faringealnog luka (Enlow DH i Hans MG; 1996). Od prvog i drugog faringealnog luka nastaju gornja i donja vilica, podjezična kost, jagodična kost, deo slepoočne kosti, mimični i mišići za žvakanje, peti, sedmi i osmi lobanjski nerv i slušne koščice (Johnson JM i sar.; 2011). Ovo potvrđuje ulogu SHOX gena u određivanju morfologije i rasta određenih kostiju kraniofacijalnog kompleksa ili tkiva poreklom od mezoderma (Oliveira CS i Alves C; 2011; Clement-Jones M i sar.; 2000). 25 2.5 Uticaj aneuploidije polnih hromozoma na morfologiju kraniofacijalnog kompleksa Istraživanja su pokazala da aneuploidije polnih hromozoma imaju uticaja na morfologiju kranijalne baze, kapacitet i smer rasta vilica (Alvesalo L; 2009). Nedostatak X horomozoma kod žena utiče na zaravnjenje kranijalne baze (Dumancic J i sar.; 2010; Gron M i sar.; 1999; Midtbo M i sar.; 1996; Babic M i sar.; 1993; Rongen-Westerlaken C i sar.; 1992; Jensen BL; 1985), dok prekobrojni X hromozom kod muškaraca dovodi do smanjenja bazalnog ugla (Babic M i sar.; 1991). Dužina kranijalne baze je smanjena u odnosu na kontrolnu grupu i kod žena sa nedostatkom (Babic M i sar.; 1993; Jensen BL; 1985; Filipsson R i sar.; 1965) i viškom X hromozoma (Krusinskie V i sar.; 2005). Kod muškaraca na povećan rast kranijalne baze utiču i prekobrojni X hromozom (Brown T i sar.; 1993; Babic M i sar.; 1991) i prekobrojni Y hromozom (Gron M i sar.; 1997). Kod osoba ženskog pola sa monozomijom hromozoma X prisutna je zadnja rotacija i retrognatizam gornje i donje vilice (Dumancic J i sar.; 2010; Babic M i sar.; 1997; Midtbo M i sar.; 1996; Rongen-Westerlaken C i sar.; 1992; Jensen BL; 1985; Gorlin RJ i sar.; 1965). Prekobrojni X hromozom kod oba pola dovodi do prednje rotacije vilica i prognatizma donje vilice (Scepan I i sar.; 2008; Krusinskie V i sar.; 2005; Brown T i sar.; 1993; Babic M i sar.; 1991; Gorlin RJ i sar.; 1965). Obe hromozomske aberacije inhibitorno deluju na rast vilične grane, s tim da na rast tela donje vilice imaju suprotan efekat (nedostatak ga inhibiše, a višak stimuliše) (Krusinskie V i sar.; 2005; Babic M i sar.; 1993). 26 2.6 Uticaj hormona rasta na kraniofacijalni kompleks Hormon rasta se sve češće koristi prilikom tretmana različitih tipova poremećaja telesnog razvoja (Kirk J; 2012) što dovodi do potrebe za znanjem o njegovom uticaju na rast kraniofacijalnog kompleksa. Naročito je važan uticaj hormona rasta prilikom dugotrajne terapije. Deca sa poremećajem telesnog rasta, kao što su deca sa nedostatkom hormona rasta, idiopatski niska deca ili deca sa različitim sindromima, imaju smanjene dimenzije kranijalne baze i lica, izmenjen ugao kranijalne baze i bimaksilarni retrognatizam (Dumancic J i sar.; 2010; Bergman A i sar.; 2003; Kjellberg H i sar.; 2000; Gron M i sar.; 1999; Midtbo M i sar.; 1996; Rongen-Westerlaken C i sar.; 1992; Peltomaki T i sar.; 1989). Hormon rasta dovodi ne samo do porasta telesne visine, već i do ubrzanja rasta dužine tela gornje (Funatsu M i sar.; 2006) i donje vilice (Funatsu M i sar.; 2006; Forsberg CM i sar.; 2002; van Erum R i sar.; 1997) koje se povećava sa dužinom trajanja terapije (Funatsu M i sar.; 2006) kod dece koja su rođena suviše mala za gestacijsko doba (van Erum R i sar.; 1997), dece koja su bila podvrgnuta zračenju celog tela (Forsberg CM i sar.; 2002) i kod dece sa nedostatkom hormona rasta (Funatsu M i sar.; 2006). Rezultati longitudinalne studije kraniofacijalnog rasta kod dečaka sa idiopatski niskim rastom i dečaka sa nedostatkom hormona rasta koji su primali hormon rasta i praćeni su do kraja perioda rasta su pokazali da je hormon rasta stimulisao i rast skeleta kraniofacijalnog kompleksa. Uočeno je povećanje rasta, pospešivanje horizontalnog tipa rasta bez znakova neproporcionalnog rasta. Stimulisan je rast tako da su linearne mere gornje vilice dostigle prosečne vrednosti, dok su dužina donje vilice i prednje visine lica bile veće od proseka (Kjellberg H i Wikland KA; 2007). Dosadašnja istraživanja hormona rasta na kraniofacijalni kompleks kod osoba sa Tarner sindromom su pokazala da terapija utiče na povećanje dužine donje vilice, najviše zbog vertikalnog rasta vilične grane i inicijalno zadnje rotirana donja vilica pokazuje tendenciju ka prednjoj rotaciji (Hass AD i sar.; 2001; Rongen-Westerlaken C i sar.; 1993). 27 3. Ciljevi 28 3. Ciljevi Radna hipoteza ovog istraživanja bila je da se morfologija, kao i dinamika rasta, kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta razlikuje od morfologije i rasta kraniofacijalnog kompleksa zdravih devojčica. Ciljevi ove doktorske disertacije bili su da se ispita: I da li se i u kojoj meri morfologija kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta razlikuje od morfologije kod zdravih devojčica; II da li se i u kojoj meri rast kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta razlikuje od rasta kod zdravih devojčica. Kako bi se ostvarili ciljevi istraživanja, postavljeni su sledeći zadaci: 1. analizirati oblik i veličinu kranijalne baze i promenu u obliku i veličini tokom rasta; 2. analizirati morfologiju skeleta lica u sagitalnom pravcu i promene nastale tokom rasta; 3. analizirati morfologiju skeleta lica u vertikalnom pravcu i promene nastale tokom rasta; 4. analizirati razvijenost viličnih baza i odnos viličnih baza prema prednjoj kranijalnoj bazi, kao i rast viličnih baza; 5. analizirati tip rasta lica i vilica. 29 4. Pacijentkinje i metode 30 4.1 Pacijentkinje Istraživanje je sprovedeno u okviru grupe devojčica sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta. Citogenetska dijagnoza Tarner sindroma postavljena je na Institutu za majku i dete „dr Vukan Čupić“ na osnovu analize hromozoma dobijenih iz limfocita periferne krvi, korišćenjem tehnike G-traka. Sve pacijentkinje su primale hormon rasta po protokolu Instituta za majku i dete „dr Vukan Čupić“: Terapija hormonom rasta započeta je u trenutku kada bi se telesna visina devojčice sa Tarner sindromom spustila ispod desetog precentila za hronološki uzrast. Početna doza hormona rasta bila je 0,045-0,050 mg po kg telesne mase na dan. Na svakih 3-6 meseci vršeni su kontrolni pregledi i u zavisnosti od odgovora pacijentkinje bilo je moguće korigovati dozu. Prilikom redovnih kontrolnih pregleda na Institutu za majku i dete „dr Vukan Čupić“ devojčice sa Tarner sindromom su upućivane na Kliniku za ortopediju vilica, Stomatološkog fakulteta u Beogradu, gde je nakon postavljanja ortodontske dijagnoze sprovedena i potrebna terapija. Kriterijumi za uključivanje devojčica sa Tarner sindromom u ovu studiju su bili da su devojčice bele rase sa očuvanim okluzalnim odnosima, starosti od 5 do 20 godina, kod kojih se sprovodi takva ortodontska terapija koja ne utiče na modifikaciju rasta, odnosno kod kojih se ne sprovodi terapija funkcionalnim aparatima, čiji su profilni teleradiogrami dobrog kvaliteta, a koje žive u sličnim socioekonomskim uslovima. Iz kartoteke Klinike za ortopediju vilica, na osnovu kriterijuma za uključivanje u studiju, izabrani su kartoni zdravih devojčica, a potom je metodom slučajnog uzorka izdvojena kontrolna grupa. Od svih devojčica sa Tarner sindromom koje su lečene na Klinici za ortopediju vilica, 15 je ispunilo kriterijume za uključivanje u studiju. Kontrolnu grupu činilo je 46 zdravih devojčica. Sve pacijentkinje, njihovi roditelji ili staratelji potpisali su informisani pristanak i dali saglasnost da se dijagnostički podaci (studijski modeli, ortopantomografski snimci, profilni snimci glave, fotografije lica itd) koriste u istraživačke svrhe. Etički odbor Stomatološkog fakulteta Univerziteta u Beogradu je dao saglasnost za sprovođenje istraživanja na sednici 14. 12. 2009. godine pod brojem 36/15. 31 4.2 Metode Prilikom ispitivanja morfologije kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta poređeni su profilni snimci glave ispitivane sa kontrolnom grupom zdravih devojčica. Dinamika rasta kraniofacijalnog komleksa ispitivana je praćenjem rasta na profilnim snimcima glave tokom perioda od dve godine. Pored longitudinalnog ispitivanja rasta, sprovedena je i studija preseka. Kako bi se pratio rast ispitivana i kontrolna grupa podeljene su u podgrupe na osnovu procene skeletne zrelosti vratnih kičmenih pršljenova modifikovanom metodom po Ticijanu Baćetiju (Tiziano Baccetti) (Baccetti T i sar.; 2005). U zavisnosti od stadijuma skeletne zrelosti svaka devojčica je svrstana u podgrupu „pre intenzivnog rasta“ ili podgrupu „intenzivnog rasta“. Intenzivan rast donje vilice se odvija između stadijuma 3 i 4, počinje oko godinu dana posle drugog stadijuma, a aktivan rast se završava kada se dostigne stadijum 6. Na osnovu toga je odlučeno da podgrupa „pre intenzivnog rasta“ obuhvati devojčice sa prvim i drugim stadijumom skeletne zrelosti vratnih kičmenih pršljenova, a podgrupa „intenzivnog rasta“ treći, četvrti i peti stadijum. Morfologija kraniofacijalnog kompleksa ispitivana je na 21 profilnom snimku glave devojčica sa Tarner sindromom i 46 snimaka zdravih devojčica. Longitudinalno ispitivanje dinamike rasta kraniofacijalnog kompleksa sprovedeno je kod 10 pacijentkinja ispitivane grupe. Svi profilni snimci glave korišćeni za ispitivanje morfologije, korišćeni su i za ispitivanje dinamike rasta u studiji preseka. U podgrupi „pre intenzivnog rasta“ bilo je 5 ispitivanih i 14 kontrolnih snimaka, a u podgrupi „intenzivnog rasta“ 16 ispitivanih i 32 kontrolna snimka. 32 4.3 Rendgen-kefalometrijska analiza Morfologija i dinamika rasta kraniofacijalnog kompleksa opisane su korišćenjem različitih parametara merenih na profilnim snimcima glave ispitivane i kontrolne grupe. Rendgen-kefalometrijska analiza je obuhvatila ugaone i linearne mere pomoću kojih je analiziran oblik i veličina kranijalne baze, morfologija skeleta lica u sagitalnom i vertikalnom pravcu, razvijenost viličnih baza i tip rasta lica, kao i njihove promene tokom rasta. Referentne tačke i ravni koje su korišćene tokom ovog istraživanja prikazane su na slici 4.3 i opisane u tabeli 4.3 (a). Sve ispitivani parametri prikazani su u tabeli 4.3 (b). Slika 4.3 Referentne tačke i ravni rendgen-kefalometrijske analize. 33 Tabela 4.3 (a) Definicije referentnih tačaka i ravni rendgen-kefalometrijske analize. Referentna tačka Definicija A A tačka, subspinale Nalazi se na najudubljenijem predelu konture senke premaksile u medijalnoj ravni, između tačaka spina nazalis anterior i prostion. Ar Artikulare Konstruisana tačka na preseku senke zadnje ivice vilične grane i senke tela okcipitalne kosti. B B tačka, supramentale Tačka na najvećem udubljenju konture senke donjeviličnog alveolarnog nastavka, u mediosagitalnoj ravni, koja se nalazi između tačaka infradentale i pogonion. Ba Bazion Najniža tačka tela okcipitalne kosti, koja se nalazi na prednjoj ivici velikog potiljačnog otvora u medijalnoj ravni. Cd Kondilion Najviša tačka kondila mandibule. Gn Gnation Najniža prednja tačka profila brade u mediosagitalnoj ravni. Go Gonion Tačka na kontiru donje vilice koju preseca simetrala ugla između tangenti tela i vilične grane donje vilice. Go’ Gonion Konstruisana tačka na preseku tangente vilične grane i ravni donje vilice. Me Menton Najniža tačka konture senke sinfize u mediosagitalnoj ravni. N Nazion Najanteriornija tačka nazofrontalne suture u mediosagitalnoj ravni. Pg Pogonion Najprominentnija tačka profila brade u mediosagitalnoj ravni. S Sela Sredina konture Sella turcica u medijalnoj ravni. Sna Spina nazalis anterior Vrh prednje nosne bodlje. Snp Spina nazalis posterior Vrh zadnje nosne bodlje; presek produžetka prednjeg zida pterigomaksilarne fisure i poda nosne duplje. Referentna ravan Definicija NS Ravan prednje Linija koja spaja tačke S i N. kranijalne baze SpP Palatinalna ili osnovna Linija koja spaja tačke Snp i Sna. ravan gornje vilice MP Mandibularna ravan Tangenta donjeg ruba tela mandibule koja polazi od tačke M. 34 Tabela 4.3 (b) Ispitivani parametri. Oblik i veličina kranijalne baze NSBa (°) Ugao kranijalne baze. N-S (mm) Dužina prednje kranijalne baze. S-Ba (mm) Dužina zadnje kranijalne baze. N-S/S-Ba (%) Odnos dužina prednje i zadnje kranijalne baze. Skelet lica u sagitalnom pravcu SNA (°) Anteroposteriorni položaj gornje vilice prema kranijalnoj bazi. SNB (°) Anteroposteriorni položaj donje vilice prema kranijalnoj bazi. ANB (°) Skeletni sagitalni odnos gornje i donje vilice. Skelet lica u vertikalnom pravcu NS/SpP (°) Nagib osnovne ravni gornje vilice prema ravni prednje kranijalne baze. NS/MP (°) Nagib donje vilice prema prema ravni prednje kranijalne baze. SpP/MP (°) Međuvilični ugao u vertikalnom pravcu. Razvijenost viličnih baza Snp-Sna (mm) Dužina tela gornje vilice. Snp-Sna/N-S (%) Odnos dužina tela gornje vilice i prednje kranijalne baze. Pg-Go (mm) Dužina tela donje vilice. Pg-Go/N-S (%) Odnos dužina tela donje vilice i prednje kranijalne baze. Go-Cd (mm) Dužina vilične grane. Go-Cd/Pg'-Go (%) Odnos dužina vilične grane i tela donje vilice. Tip rasta lica NSAr (°) Ugao sedla kranijalne baze. SArGo' (°) Artikularni ugao. ArGo’Me (°) Gonijalni ugao. Zbir uglova Björk-ovog Zbir uglova sedla kranijalne baze, artikularnog i gonijalnog ugla. poligona (°) NGo'Ar (°) Gornji gonijalni ugao. NGo’Me (°) Donji gonijalni ugao. NSGn (°) Ugao Y ose. S-Go’ (°) Zadnja visina lica. N-Me (°) Prednja visina lica. S-Go’/N-Me (%) Odnos prednje i zadnje visine lica. 35 Svi profilni snimci glave snimljeni su u standardizovanim uslovima. Snimanje je vršeno specijalnim rendgenskim aparatom sa udaljenosti izvora zraka od objekta od 1.5m. Glava pacijenta bila je postavljena u kefalostat i fiksirana tako da sagitalna ravan bude paralelna sa kasetom, a pacijent drži glavu u svom uobičajenom položaju. Izvor zraka bio je upravljen u pravcu spoljašnjeg ušnog kanala. Profilni snimci glave bili su obeleženi brojevima kako bi se izbegla pristrasnost prilikom rendgen-kefalometrijske analize. Kalibraciju snimaka, iscrtavanje anatomskih struktura, obeležavanje referentnih tačaka na paus papiru i kefalometrijsku analizu uradio je jedan istraživač. U slučaju duplikature struktura na snimku, referentna tačka je obeležena na sredini. Unutar-istraživačka pouzdanost je određena na osnovu ponovljene analize 15 snimaka u intervalu od dve nedelje. (Kronbahov Alfa koeficijent veći od 0,95 smatran je za zadovoljavajući nivo unutar- istraživačke pouzdanosti.) 4.4 Statistička obrada podataka Obzirom na normalnu distibuciju podataka (Kolmogorov–Smirnov test, p>0,05), prilikom statističke obrade podataka korišćeni su parametarski testovi. Statistička razlika između rendgen-kefalometrijskih karakteristika morfologije kraniofacijalong kompleksa ispitivane i kontrolne grupe utvrđena je na osnovu T-test- a za nezavisne uzorke. Analizom korelacija ustanovljena je međusobna povezanost ispitanih parametara. Za longitudinalno ispitivanje dinamike rasta korišćen je T-test za zavisne uzorke, prilikom ispitivanja promene kraniofacijalnog kompleksa između početnog i završnog snimka glave kod svake od devojčica. Postojanje razlike u dinamici rasta kraniofacijalnog kompleksa između ispitivane i kontrolne grupe ispitivano je T-test-om za nezavisne uzorke. Kako bi se utvrdilo u kom periodu dolazi do značajnih razlika u rastu kraniofacijalnog kompleksa osoba sa Tarner sindromom u odnosu na zdrave korišćen je T-test za nezavisne uzorke za utvrđivanje statističke razlike između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. 36 U svim statističkim testovima nivo značajnosti je bio p<0.05. Statističke analize su urađene u demo verziji Statističkog paketa za socijalne nauke, verzija 17.0 (Statistical Package for Social Sciences, version 17.0) (SPSS Inc.; Čikago, Ilinois, SAD). 37 5. Rezultati 38 5.1 Morfologija kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta U cilju utvrđivanja međusobne povezanosti posmatranih parametara morfologije kraniofacijalnog kompleksa i Tarner sindroma sprovedena je analiza korelacija. Pirsonovim koeficijentom korelacije ustanovljena je značajna povezanost između određenih parametara morfologije i pripadnosti devojčica ispitivanoj odnosno kontrolnoj grupi. Srednji stepen povezanosti bio je prisutan za parametar zadnja visina lica, koja je veća kod devojčica sa Tarner sindromom u odnosu na zdrave. Ostali parametri su iskazali umeren stepen povezanosti. Veće vrednosti parametara povezane sa Tarner sindromom pokazali su i prednja visina lica, kao i odnos zadnje i prednje visine lica, dužina prednje kranijalne baze, tela gornje vilice i vilične grane, kao i odnos vilične grane i tela donje vilice. Uglovi koji opisuju anteroposteriorni položaj gornje i donje vilice i odnos dužina tela donje vilice i prednje kranijalne baze su takođe povezani sa Tarner sindromom, ali su vrednosti parametara manje nego kod zdravih. U tabeli 5.1 prikazane su vrednosti Pirsonovog koeficijenta korelacije (r) kao i p vrednost za dvosmetno testiranje (p) za one parametre koji su značajno povezani sa pripadnošću grupi. Tabela 5.1 Pirsonov keoficijent korelacije za parametre morfologije kraniofacijalnog kompleksa i grupe 1-2 ( grupa 1 – devojčice sa Tarner sindromom, grupa 2 – kontrolna grupa zdravih devojčica). Grupa 1-2 N-S (mm) SNA (°) SNB (°) Snp-Sna (mm) Pg-Go /N-S (%) Go-Cd (mm) Go-Cd /Pg-Go (%) S-Go´ (mm) N-Me (mm) S-Go´ /N-Me (%) r -0,339 0,329 0,298 -0,268 0,340 -0,323 -0,369 -0,513 -0,355 -0,315 p .005* .007* .014* .031* .006* .009* .002* .000* .003* .009* r – vrednost Pirsonovog koeficijenta korelacije; p – p vrednost za dvosmerno testiranje; N-S - dužina prednje kranijalne baze; SNA - anteroposteriorni položaj gornje vilice prema kranijalnoj bazi; SNB - anteroposteriorni položaj donje vilice prema kranijalnoj bazi; Snp-Sna - dužina tela gornje vilice; Pg-Go - dužina tela donje vilice; ; Go-Cd - dužina vilične grane; Go-Cd/Pg-Go - odnos dužina vilične grane i tela donje vilice; S-Go’ - zadnja visina lica; N-Me - prednja visina lica; S-Go’/N-Me - odnos zadnje i prednje visine lica; *- statistički značajno. 39 Kako bi se statistički procenila značajnost razlike parametara morfologije kraniofacijalnog kompleksa ispitivane i kontrolne grupe, ispitana je morfologija kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta na 21 profilnom snimku glave, dok je morfologija zdravih ispitana na 46 snimaka, a dobijeni podaci su međusobno upoređeni. Rezultati su izneti u pet poglavlja u skladu sa zadacima postavljenim u cilju ove disertacije. Obzirom na činjenicu da nije bilo moguće analizirati grupu devojčica sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta, podaci dobijeni u ovom istraživanju upoređeni su sa podacima iz literature koji opisuju morfologiju kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta, a po uzrastu su najpribližnije ispitivanom uzorku u ovoj studiji. Na slikama 5.1 (a), (b) i (c) su profilni snimci glave po jedne predstavnice svake od ispitivanih grupa. Profilni snimci su izabrani tako da vrednosti parametara koji opisuju morfologiju kraniofacijalnog kompleksa u najvećoj meri odgovaraju prosečnim vrednostima za datu grupu. 40 Slika 5.1 (a) Profilni snimak glave devojčice sa Tarner sindromom koja nije primala hormon rasta. 41 Slika 5.1 (b) Profilni snimak glave devojčice sa Tarner sindromom koja je primala hormon rasta. 42 Slika 5.1 (c) Profilni snimak glave zdrave devojčice. 43 5.1.1 Oblik i veličina kranijalne baze Deskriptivna statistika i rezultati T-test-a za nezavisne uzorke parametara koji opisuju oblik i veličinu kranijalne baze kod ispitivane i kontrolne grupe prikazani su u tabeli 5.1.1 (a). Statističkom obradom dobijenih podataka za ugao kranijalne baze, koji je u ispitivanoj grupi iznosio 131,37 ± 5,90°, a u kontrolnoj 130,34 ± 5,60°, nije utvrđena značajna razlika u obliku kranijalne baze između grupa (p>0,05). Ustanovljena je statistički značajna razlika (p=0,014) u dužini prednje kranijalne baze između ispitivane (68,16 ± 4,82 mm) i kontrolne grupe (65,09 ± 3,62 mm), dok se dužina zadnje kranijalne baze nije razlikovala među grupama (43,96 ± 5,35 mm; 42,39 ± 3,17 mm, p>0,05). Iako je ustanovljeno da je prednja kranijalna baza duža kod ispitivane grupe, procentualni odnos dužina zadnje i prednje kranijalne baze nije se značajno razlikovao. Dobijeni rezultati su pokazali da se oblik kranijalne baze nije razlikovao između ispitivane i kontrolne grupe, dok se veličina razlikovala samo u pogledu dužine prednje kranijalne baze. Tabela 5.1.1 (a) Deskriptivna statistika i poređenje parametara oblika i veličine kranijalne baze kod ispitivane i kontrolne grupe. Oblik i veličina kranijalne baze Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta (n = 21) Kontrolna grupa zdravih devojčica (n = 46) T-test za nezavisne uzorke Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vrednost SD SE Min Max p vrednost za dvosmerno testiranje NSBa (°) 131,37 5,90 1,29 121,0 142,0 130,34 5,60 0,83 119,0 140,5 .495 N-S (mm) 68,16 4,82 1,06 60,00 76,43 65,09 3,62 0,53 56,36 75,33 .014* S-Ba (mm) 43,96 5,35 1,17 33,91 54 42,39 3,17 0,47 35,45 49,57 .224 S-Ba/N-S (%) 64,72 8,85 1,93 52 90 65,22 4,76 0,70 53 75 .810 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimalna vrednost varijable; Max - maksimalna vrednost varijable; NSBa - ugao kranijalne baze; N-S - dužina prednje kranijalne baze; S-Ba - dužina zadnje kranijalne baze; S-Ba/N-S - odnos dužina zadnje i prednje kranijalne baze. 44 Jednouzoračkim T-test-om za parametre oblika i veličine kranijalne baze ispitivane grupe i podataka iz literature za devojčice koje nisu primale hormon rasta ustanovljeno je da je veličina bazalnog ugla dobijena u ovom istraživanju bila statistički značajno manja, dok su dužine prednje i zadnje kranijalne baze bile značajno veće. Rezultati jednouzoračkog T-test-a kao i prosečne vrednosti parametara prikazani su u tabeli 5.1.1 (b). Tabela 5.1.1 (b) Poređenje parametara oblika i veličine kranijalne baze ispitivane grupe devojčica sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta sa podacima iz literature za devojčice sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta jednouzoračkim T-test-om. Autor Midtbo (1996) (n=12) Gron (1999) (n=14) Perkiomaki (2005) (n=27) Dumančić (2010) (n=16) Juloski (2012) (n=21) NSBa (°) 136,3* 135,84* 134,35* 131,37 N-S (mm) 63,5* 66,20 63,52* 68,16 S-Ba (mm) 36,2* 37,95* 36,9* 43,96 S-Ba/N-S (%) 64,72 NSBa - ugao kranijalne baze; N-S - dužina prednje kranijalne baze; S-Ba - dužina zadnje kranijalne baze; S-Ba/N- S - odnos dužina zadnje i prednje kranijalne baze; *- statistički značajno. 5.1.2 Morfologija skeleta lica u sagitalnom pravcu U tabeli 5.1.2 (a) je prikazana deskriptivna statistika i rezultati T-test-a za nezavisne uzorke parametara koji opisuju morfologiju skeleta lica u sagitalnom pravcu kod ispitivane i kontrolne grupe. U ispitivanoj grupi gornja vilica je zauzimala značajno distalniji položaj prema kranijalnoj bazi (78,37 ± 4,98°) u poređenju sa kontrolnom grupom (81,68 ± 4,25°, p=0,007). Položaj donje vilice takođe je bio značajno distalniji u ispitivanoj (75,27 ± 4,28°) nego u kontrolnoj grupi (77,99 ± 4,02°, p=0,014). Nije utvrđena statistički značajna razlika ugla između gornje i donje vilice u sagitalnoj ravni kod ispitivane (3,10 ± 1,20°) i kontrolne grupe (3,68 ± 2,44°, p>0,05). Ovakvi rezultati su ukazali na prisustvo bimaksilarnog retrognatizama kod ispitivane grupe bez promene međuviličnog ugla. 45 Tabela 5.1.2 (a) Deskriptivna statistika i poređenje parametara morfologije skeleta lica u sagitalnom pravcu kod ispitivane i kontrolne grupe. Skelet lica u sagitalnom pravcu Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta (n = 21) Kontrolna grupa zdravih devojčica (n = 46) T-test za nezavisne uzorke Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vrednost SD SE Min Max p vrednost za dvosmerno testiranje SNA (°) 78,37 4,98 1,09 67,5 85,5 81,68 4,25 0,63 72,5 91,5 .007* SNB (°) 75,27 4,28 0,93 66,0 82,5 77,99 4,02 0,59 71,0 87,0 .014* ANB (°) 3,10 1,20 0,26 1,0 5,0 3,68 2,44 0,36 -2,0 7,5 .194 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimum; Max - maksimum; SNA - anteroposteriorni položaj gornje vilice prema kranijalnoj bazi; SNB - anteroposteriorni položaj donje vilice prema kranijalnoj bazi; ANB - skeletni sagitalni odnos gornje i donje vilice; *- statistički značajno. Prosečne vrednosti uglova koji određuju položaj gornje i donje vilice prema prednjoj kranijalnoj bazi u sagitalnom pravcu ispitivane grupe dobijenih u ovom istraživanju nisu se statistički značajno razlikovale od podataka iz literature za devojčice sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta (p>0,05). Ni vrednost međuviličnog ugla se nije značajno razlikovala osim u jednom istraživanju, gde je bila statistički značajno veća. Tabela 5.1.2 (b) prikazuje prosečne vrednosti parametara koje opisuju morfologiju skeleta lica u sagitalnom pravcu dobijene u ovom i ranijim istraživanjima i rezultate jednouzoračkog T-test-a. Tabela 5.1.2 (b) Poređenje parametara morfologije skeleta lica u sagitalnom pravcu ispitivane grupe devojčica sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta sa podacima iz literature za devojčice sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta jednouzoračkim T-test-om. Autor Midtbo (1996) (n=12) Gron (1999) (n=14) Perkiomaki (2005) (n=27) Dumančić (2010) (n=16) Juloski (2012) (n=21) SNA (°) 76,3 78,57 78,06 76,39 78,37 SNB (°) 73,7 74,36 73,63 74,42 75,27 ANB (°) 2,6 4,44* 3,31 3,10 SNA - anteroposteriorni položaj gornje vilice prema kranijalnoj bazi; SNB - anteroposteriorni položaj donje vilice prema kranijalnoj bazi; ANB - skeletni sagitalni odnos gornje i donje vilice; *- statistički značajno. Analizom povezanosti parametara morfologije skeleta lica u sagitalnom pravcu ispitivane grupe, ustanovljen je srednji ili visok stepen povezanost za određene parametre, koji su prikazani u tabeli 5.1.2 (c). Za ostale parametre nije ustanovljena 46 povezanost ili je stepen povezanosti bio nizak. Sagitalni položaj gornje i donje vilice međusobno su imali visok stepen pozitivne povezanosti. U odnosu na ugao kranijalne baze, sedla kranijalne baze i Y ose kao i nagib gornje vilice ustanovljena je negativna povezanost. Tabela 5.1.2 (c) Pirsonov keoficijent korelacije za parametre morfologije skeleta lica u sagitalnom pravcu i parametre morfologije kraniofacijalnog kompleksa kod ispitivane grupe. NSBa (°) SNA (°) SNB (°) NS/SpP (°) NSAr (°) NSGn (°) SNA r -0,509 1 0,977 -0,723 -0,616 -0,764 (°) p .018* . .000* .000* .003* .000* SNB r -0,534 0,977 1 -0,669 -0,628 -0,809 (°) p .013* .000* . .001* .002* .000* r – vrednost Pirsonovog koeficijenta korelacije; p – p vrednost za dvosmerno testiranje; NSBa - ugao kranijalne baze; SNA - anteroposteriorni položaj gornje vilice prema kranijalnoj bazi; SNB - anteroposteriorni položaj donje vilice prema kranijalnoj bazi; NS/SpP - nagib osnovne ravni gornje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; NSAr - ugao sedla kranijalne baze; NSGn - ugao Y ose; *- statistički značajno. 5.1.3 Morfologija skeleta lica u vertikalnom pravcu U tabeli 5.1.3 (a) nalaze se rezultati ispitivanja i poređenja varijabli koje opisuju morfologiju skeleta lica u vertikalnom pravcu kod ispitivane i kontrolne grupe. Nagib osnovne ravni gonje vilice nije se statistički značajno razlikovao između ispitivane (9,20 ± 4,33°) i kontrolne grupe (8,29 ± 3,73°, p>0,05). U ispitivanoj grupi nagib osnovne ravni donje vilice (32,01 ± 6,48°) nije se razlikovao od nagiba u kontrolnoj grupi (33,73 ± 5,92°, p>0,05). Nije postojala statistički značajna razlika međuviličnog ugla u vertikalnom pravcu između grupa (p>0,05). Rezultati su pokazali da ne postoji razlika u nagibu gornje i donje vilice prema kranijalnoj bazi, kao ni u međuviličnom uglu, između ispitivane i kontrolne grupe. 47 Tabela 5.1.3 (a) Deskriptivna statistika i poređenje parametara morfologije skeleta lica u vertikalnom pravcu kod ispitivane i kontrolne grupe. Skelet lica u vertikalnom pravcu Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta (n = 21) Kontrolna grupa zdravih devojčica (n = 46) T-test za nezavisne uzorke Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vrednost SD SE Min Max p vrednost za dvosmerno testiranje NS/SpP (°) 9,20 4.33 0,95 3,0 18,5 8,29 3,73 0,55 1,5 17,0 .378 NS/MP (°) 32,01 6,48 1,41 25,0 57,0 33,73 5,92 0,87 22,0 51,0 .290 SpP/MP (°) 22,81 6,14 1,34 13,5 39,0 25,15 6,47 0,95 8,0 47,0 .167 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimum; Max - maksimum; NS/SpP - nagib osnovne ravni gornje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; NS/MP - nagib donje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; SpP/MP - međuvilični ugao u vertikalnom pravcu. Ugao između osnovne ravni gornje vilice i prednje kranijalne baze, u ispitivanoj populaciji, bio je statistički značajno manji od prosečne vrednosti tog ugla u nekim od ranijih istraživanja. Prosečna vrednost nagiba donje vilice dobijena u ovom istraživanju je bila manja i značajno se razlikovala od vrednosti dobijenih u nekim od ranijih istraživanja. Vrednost međuviličnog ugla većine istraživanja se nije značajno razlikovala od vrednosti dobijene u ovom istraživanju, osim u jednom slučaju, gde je bila statistički značajno veća. Prosečne vrednosti parametara morfologije lica u vertikalnom pravcu dobijene u ranijim istraživanjima kao i rezultati jednouzoračkog T-test-a prikazani su u tabeli 5.1.3 (b). Tabela 5.1.3 (b) Poređenje parametara morfologije skeleta lica u vertikalnom pravcu ispitivane grupe devojčica sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta sa podacima iz literature za devojčice sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta jednouzoračkim T-test-om. Autor Midtbo (1996) (n=12) Gron (1999) (n=14) Perkiomaki (2005) (n=27) Dumančić (2010) (n=16) Juloski (2012) (n=21) NS/SpP (°) 12,0* 10,02 11,95* 9,20 NS/MP (°) 36,8* 34,21 35,19* 34,33 32,01 SpP/MP (°) 24,8 27,38* 24,95 22,38 22,81 NS/SpP - nagib osnovne ravni gornje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; NS/MP - nagib donje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; SpP/MP - međuvilični ugao u vertikalnom pravcu; *- statistički značajno. Parametari morfologije skeleta lica u vertikalnom pravcu ispitivane grupe pokazali su srednji ili visok stepen povezanost sa određenim parametrima 48 morfologije, prikazanim u tabeli 5.1.3 (c). Nagib gornje vilice imao je značajnu negativnu povezanost sa položajem vilica u sagitalnom pravcu, a pozitivnu povezanost sa uglom kranijalne baze i Y ose. Bio je prisutan i visok stepen pozitivne povezanosti između nagiba donje vilice i zbira uglova Björkovog poligona, donjeg gonijalnog i ugla Y ose, dok je odnos visina lica imao visok stepen negativne povezanosti. Tabela 5.1.3 (c) Pirsonov keoficijent korelacije za parametre morfologije skeleta lica u vertikalnom pravcu i parametre morfologije kraniofacijalnog kompleksa kod ispitivane grupe. NSBa (°) SNA (°) SNB (°) Go-Cd (mm) Björk-ov poligon (°) NGoMe (°) NSGn (°) S-Go´/N-Me (%) NS/SpP r 0,485 -0,723 -0,669 0,035 0,425 0,107 0,631 -0,276 (°) p .026* .000* .001* .883 .055 .645 .002* .226 NS/MP r 0,476 -0,330 -0,378 -0,462 0,994 0,860 0,757 -0,843 (°) p .029* .144 .093 .040* .000* .000* .000* .000* r – vrednost Pirsonovog koeficijenta korelacije; p – p vrednost za dvosmerno testiranje; NS/SpP - nagib osnovne ravni gornje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; NS/MP - nagib donje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; NSBa - ugao kranijalne baze; SNA - anteroposteriorni položaj gornje vilice prema kranijalnoj bazi; SNB - anteroposteriorni položaj donje vilice prema kranijalnoj bazi; Go-Cd - dužina vilične grane; Zbir uglova Björk- ovog poligona - zbir uglova sedla kranijalne baze, artikularnog i gonijalnog ugla; NGo’Me - donji gonijalni ugao; NSGn - ugao Y ose; S-Go’/N-Me - odnos zadnje i prednje visine lica; *- statistički značajno. 5.1.4 Razvijenost viličnih baza i odnos viličnih baza prema prednjoj kranijalnoj bazi Tabela 5.1.4 (a) sadrži rezultate deskriptivne statistike i T-test-a za nezavisne uzorke parametara koji opisuju razvijenost viličnih baza i odnose viličnih baza prema prednjoj kranijalnoj bazi kod ispitivane i kontrolne grupe. Prosečna dužina tela gornje vilice kod ispitivane grupe (51,37 ± 3,86 mm) bila je veća od kontrolne grupe (49,35 ± 3,20 mm, p=0,031), dok se procentualni odnos dužina tela gornje vilice i prednje kranijalne baze nije razlikovao između ispitivane (75,66 ± 3,81 %) i kontrolne grupe (76,08 ± 4,13 %, p=0,700). Nasuprot gornjoj vilici, prosečna vrednost dužine tela donje vilice ispitivane grupe (67,08 ± 5,38 mm) bila je jednaka prosečnoj vrednosti izmerenoj kod kontrolne grupe (67,18 ± 4,82 mm, p=0,940). Prilikom poređenja odnosa dužine tela donje vilice i prednje kranijalne baze 49 ustanovljeno je da je kod ispitivane grupe (98,77 ± 5,00 %) procenat značajno manji u poređenju sa kontrolnom grupom (103,59 ± 6,71 %, p=0,006). Statistički značajna razlika uočena je prilikom poređenja dužina vilične grane (p=0,009) i procentualnih odnosa dužina vilične grane i tela donje vilice (p=0,002) između ispitivane i kontrolne grupe. Vilična grana je duža kod ispitivane (54,42 ± 4,89 mm) nego kod kontrolne grupe (50,65 ± 5,31 mm), kao i procentualni odnos koji je iznosio 81,32 ± 6,86 % kod ispitivane, a 75,49 ± 6,90 % kod kontrolne grupe. Rezultati su pokazali da razvijenost gornje vilice ispitivane grupe odgovara razvijenosti kontrolne grupe i potvrdili su nedovoljnu razvijenost tela donje vilice u odnosu na dužinu prednje kranijalne baze i prerazvijenost vilične grane kod ispitivane grupe. Tabela 5.1.4 (a) Deskriptivna statistika i poređenje parametara razvijenosti viličnih baza i odnosa viličnih baza prema prednjoj kranijalnoj bazi kod ispitivane i kontrolne grupe. Razvijenost viličnih baza i odnos prema prednjoj kranijalnoj bazi Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta (n = 21) Kontrolna grupa zdravih devojčica (n = 46) T-test za nezavisne uzorke Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vrednost SD SE Min Max p vrednost za dvosmerno testiranje Snp-Sna (mm) 51,37 3,86 0,86 44,45 57,39 49,35 3,20 0,48 42,39 57,27 .031* Snp-Sna/N-S (%) 75,66 3,81 0,85 68 83 76,08 4,13 0,62 67 86 .700 Pg-Go (mm) 67,08 5,38 1,20 59,27 76,30 67,18 4,82 0,72 58,18 80,00 .940 Pg-Go/N-S (%) 98,77 5,00 1,11 91 109 103,59 6,71 1,00 92 119 .006* Go-Cd (mm) 54,42 4,89 1,09 45,65 63,57 50,65 5,31 0,79 40,00 64,55 .009* Go-Cd/Pg-Go (%) 81,32 6,86 1,53 73 102 75,49 6,90 1,03 62 89 .002* SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimalna vrednost varijable; Max - maksimalna vrednost varijable; Snp-Sna - dužina tela gornje vilice; Snp-Sna/N-S - odnos dužina tela gornje vilice i prednje kranijalne baze; Pg-Go - dužina tela donje vilice; Pg-Go/N-S - odnos dužina tela donje vilice i prednje kranijalne baze; Go-Cd - dužina vilične grane; Go-Cd/Pg-Go - odnos dužina vilične grane i tela donje vilice; *- statistički značajno. Prilikom poređenja dobijenih rezultata za ispitivanu grupu devojčica sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta, utvrđeno je da im je prosečna dužina tela gornje vilice značajno veća od prosečnih dužina dobijenih u različitim istraživanjima kod devojčica sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta. Procentualni 50 odnos tela gornje vilice i prednje kranijalne baze takođe je veći u ovom istraživanju. Nije utvrđena statistički značajna razlika u dužini tela donje vilice, već samo u procentualnom odnosu prema prednjoj kranijalnoj bazi. Dužina vilične grane, kao i procentualni odnos vilične grane i tela donje vilice, devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta bila je duža od prosečne dužine onih koje nisu primale hormon rasta. Rezultati jednouzoračkog T-test-a za paramatre razvijenosti viličnih baza ranijih i ovog istraživanja prikazani su u tabeli 5.1.4 (b). Tabela 5.1.4 (b) Poređenje parametara razvijenosti viličnih baza i odnosa viličnih baza prema prednjoj kranijalnoj bazi ispitivane grupe devojčica sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta sa podacima iz literature za devojčice sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta jednouzoračkim T-test-om. Autor Midtbo (1996) (n=12) Gron (1999) (n=14) Perkiomaki (2005) (n=27) Dumančić (2010) (n=16) Juloski (2012) (n=21) Snp-Sna (mm) 45,3* 46,33* 47,41* 51,37 Snp-Sna/N-S (%) 70,00* 75,66 Pg-Go (mm) 66,83 67,08 Pg-Go/N-S (%) 101,00* 98,77 Go-Cd (mm) 51,23* 54,42 Go-Cd/Pg-Go (%) 77,00* 81,32 Snp-Sna - dužina tela gornje vilice; Snp-Sna/N-S - odnos dužina tela gornje vilice i prednje kranijalne baze; Pg-Go - dužina tela donje vilice; Pg-Go/N-S - odnos dužina tela donje vilice i prednje kranijalne baze; Go-Cd - dužina vilične grane; Go-Cd/Pg-Go - odnos dužina vilične grane i tela donje vilice; *- statistički značajno. Razvijenost tela gornje i donje vilice bila je značajno povezana sa dužinom prednje kranijalne baze, a i međusobno su ovi parametri pokazivali visok stepen povezanosti. Razvijenost vilične grane je u visokom stepenu bila povezana sa dužinom zadnje visine lica. Svi parametri koji su pokazivali srednji ili visok stepen povezanosti sa parametrima razvijenosti viličnih baza prikazani su u tabeli 5.1.4 (c). 51 Tabela 5.1.4 (c) Pirsonov keoficijent korelacije za parametre razvijenosti viličnih baza i parametre morfologije kraniofacijalnog kompleksa kod ispitivane grupe. N-S (mm S-Go’ (mm) N-Me (mm) Snp-Sna (mm) Pg-Go (mm) Go-Cd (mm) Snp-Sna r 0,753 0,643 0,484 1 0,735 0,551 (mm) p .000* .002* .030* . .000* .012* Pg-Go r 0,770 0,643 0,625 0,735 1 0,547 (mm) p .000* .002* .003* .000* . .013* Go-Cd r 0,583 0,802 0,600 0,551 0,547 1 (mm) p .007* .000* .005* .012* .013* . r – vrednost Pirsonovog koeficijenta korelacije; p – p vrednost za dvosmerno testiranje; Snp-Sna - dužina tela gornje vilice; Pg-Go - dužina tela donje vilice; Go-Cd - dužina vilične grane; N-S - dužina prednje kranijalne baze; S-Go’ - zadnja visina lica; N-Me - prednja visina lica; *- statistički značajno. 5.1.5 Tip rasta lica i vilica U tabeli 5.1.5 (a) nalaze se rezultati deskriptivne statističke analize i T-test-a za nezavisne uzorke za sve parametre koji opisuju tip rasta lica i vilica. Analizom uglova Björk-ovog poligona u cilju određivanja tipa rasta lica u celini, nije utvrđena statistički značajna razlika prosečnih vrednosti uglova sedla kranijalne baze, artikularnog i gonijalnog ugla, kao ni zbira uglova Björk-ovog poligona između ispitivane i kontrolne grupe. Nije ustanovljena statistički značajna razlika ni prilikom analize prosečnih vrednosti gornjeg i donjeg gonijalnog ugla. Zadnja visina lica ispitivane grupe (77,04 ± 8,53 mm) bila je značajno veća od zadnje visine lica kontrolne grupe (68,91 ± 5,13 mm, p=0,000). Utvrđena je i statistički značajna razlika (p=0,013) između srednjih vrednosti prednje visine lica ispitivane (112,59 ± 10,54 mm) i kontrolne grupe (105,69 ± 6,94 mm). Procentualni odnos zadnje i prednje visine lica bio je značajno veći (p=0,006) kod ispitivane grupe (68,43 ± 3,96 %) nego kod kontrolne grupe (65,30 ± 4,32 %). Rezultati su pokazali da se tip rasta lica nije razlikovao između ispitivane i kontrolne grupe, dok su visine lica bile veće kod ispitivane grupe. 52 Tabela 5.1.5 (a) Deskriptivna statistika i poređenje parametara tipa rasta lica i vilica kod ispitivane i kontrolne grupe. Tip rasta lica i vilica Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta (n = 21) Kontrolna grupa zdravih devojčica (n = 46) T-test za nezavisne uzorke Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vredno st SD SE Min Max p vrednost za dvosmerno testiranje NSAr (°) 123,84 7,22 1,56 113,0 140,5 122,10 5,64 0,84 112,0 133,0 .278 SArGo’ (°) 144,70 7,74 1,69 127,5 156,0 146,00 6,36 0,95 132,0 163,0 .446 ArGo’Me (°) 123,77 9,34 2,04 108,5 149,0 125,54 7,19 1,07 107,0 144,0 .398 Björk-ov poligon (°) 392,26 6,48 1,41 384,5 417,0 393,64 5,85 0,87 383,0 411,0 .376 NGo’Ar (°) 50,83 5,02 1,09 42,0 60,0 51,58 3,76 0,56 43,5 59,0 .504 NGo’Me (°) 72,83 6,24 1,36 62,5 94,0 73,72 5,87 0,88 62,5 91,5 .576 NSGn (°) 69,28 5,04 1,10 63,0 86,0 67,41 3,89 0,58 58,5 78,0 .104 S-Go’ (mm) 76,70 7,73 1,69 59,35 98,57 69,02 5,14 0,76 56,36 81,82 .000* N-Me (mm) 112,59 10,54 2,30 93,91 132,14 105,91 7,03 1,04 94,55 125,45 .013* S-Go’/N-Me (%) 68,17 3,71 0,81 57 75 65,27 4,29 0,63 55 75 .009* SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimalna vrednost varijable; Max - maksimalna vrednost varijable; NSAr - ugao sedla kranijalne baze; SArGo’ - artikularni ugao; ArGo’Me - gonijalni ugao; Zbir uglova Björk-ovog poligona - zbir uglova sedla kranijalne baze, artikularnog i gonijalnog ugla; NGo’Ar - gornji gonijalni ugao; NGo’Me - donji gonijalni ugao; NSGn - ugao Y ose; S-Go’ - zadnja visina lica; N-Me - prednja visina lica; S-Go’/N-Me - odnos zadnje i prednje visine lica; *- statistički značajno. Kod ispitivane grupe devojčica vrednost ugla sedla kranijalne baze bila je značajno manja od vrednosti dobijenih u ranijim istraživanjima, dok se vrednost gonijalnog ugla nije značajno razlikovala od vrednosti dobijenih u ranijim istraživanjima, osim u jednom slučaju. Prosečna vrednost zadnje visina lica je bila značajno veća, a vrednost prednje visine lica se nije razlikovala, shodno tome procentualni odnos zadnje prema prednjoj visini lica takođe je bio značajno veći nego u ranijim istraživanjima. Rezultati jednouzoračkog T-test-a prikazani su u tabeli 5.1.5 (b). 53 Tabela 5.1.5 (b) Poređenje parametara tipa rasta lica i vilica ispitivane grupe devojčica sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta sa podacima iz literature za devojčice sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta jednouzoračkim T-test-om. Autor Midtbo (1996) (n=12) Gron (1999) (n=14) Perkiomaki (2005) (n=27) Dumančić (2010) (n=16) Juloski (2012) (n=21) NSAr (°) 128,9* 129,09* 123,84 SArGo’ (°) 144,70 ArGo’Me (°) 128,5* 124,07 124,39 123,77 Björk-ov poligon (°) 392,26 NGo’Ar (°) 50,83 NGo’Me (°) 72,83 NSGn (°) 69,28 S-Go’ (mm) 69,39* 77,04 N-Me (mm) 109,67 112,59 S-Go’/N-Me (%) 63* 68,43 NSAr - ugao sedla kranijalne baze; SArGo - artikularni ugao; ArGoMe - gonijalni ugao; Zbir uglova Björk-ovog poligona - zbir uglova sedla kranijalne baze, artikularnog i gonijalnog ugla; NGoAr - gornji gonijalni ugao; NGoMe - donji gonijalni ugao; NSGn - ugao Y ose; S-Go - zadnja visina lica; N-Me - prednja visina lica; S- Go’/N-Me - odnos zadnje i prednje visine lica; *- statistički značajno. Zbir uglova Björkovog poligona, donji gonijalni i ugao Y ose pokazli su visok stepen pozitivne povezanosti međusobno i sa nagibom donje vilice i međuviličnim uglom, a srednji do visok stepen negativne povezanosti sa odnosom visina lica. Parametri morfologije koji su imali srednji ili visoki stepen povezanosti sa parametrima tipa rasta lica i vilica prikazani su u tabeli 5.1.5 (c). 54 Tabela 5.1.5 (c) Pirsonov keoficijent korelacije za parametre tipa rasta lica i vilica i parametre morfologije kraniofacijalnog kompleksa kod ispitivane grupe. SNA (°) SNB (°) NS/SpP (°) NS/MP (°) SpP/MP (°) Björk-ov poligon (°) NSBa (°) NSAr r -0,616 -0,628 0,538 0,536 0,186 0,565 0,869 (°) p .003* .003* .012* .012* .420 .008* .000* SArGo r -0,082 -0,111 -0,016 -0,505 -0,522 -0,520 -0,505 (°) p .725 .631 .946 .019* .015* .016* .019* ArGoMe r 0,317 0,316 -0,114 0,695 0,814 0,688 0,107 (°) p .162 .163 .622 .000* .000* .001* .645 Björk-ov poligon r -0,331 -0,378 0,425 0,994 0,749 1 0,517 (°) p .143 .091 .055 .000* .000* . .016* NGo’Ar r 0,418 0,482 -0,224 0,388 0,568 0,392 -0,027 (°) p .059 .027* .329 .082 .007* .079 .907 NGo’Me r 0,054 0,021 0,107 0,860 0,832 0,843 0,205 (°) p .816 .929 .645 .000* .000* .000* .372 NSGn r -0,764 -0,809 0,631 0,757 0,353 0,764 0,710 (°) p .000* .000* .002* .000* .116 .000* .000* S-Go’/N-Me r 0,119 0,143 -0,276 -0,843 -0,695 -0,855 -0,391 (%) p .607 .536 .226 .000* .000* .000* .079 r – vrednost Pirsonovog koeficijenta korelacije; p – p vrednost za dvosmerno testiranje; NSAr - ugao sedla kranijalne baze; SArGo’ - artikularni ugao; ArGo’Me - gonijalni ugao; Zbir uglova Björk-ovog poligona - zbir uglova sedla kranijalne baze, artikularnog i gonijalnog ugla; NGo’Ar - gornji gonijalni ugao; NGo’Me - donji gonijalni ugao; NSGn - ugao Y ose; S-Go’/N-Me - odnos zadnje i prednje visine lica; SNA - anteroposteriorni položaj gornje vilice prema kranijalnoj bazi; SNB - anteroposteriorni položaj donje vilice prema kranijalnoj bazi; NS/SpP - nagib osnovne ravni gornje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; NS/MP - nagib donje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; SpP/MP - međuvilični ugao u vertikalnom pravcu; NSBa - ugao kranijalne baze; *- statistički značajno. 55 5.2 Dinamika rasta kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta – studija preseka U tabeli 5.2 (a) prikazana je deskriptivna statistika za starost i skeletnu zrelost kod podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“ obe grupe kao i rezultati T-testa za nezavisne uzorke. Upoređivanjem starosti devojčica podgrupa „pre intenzivnog rasta“ ustanovljeno je da ne postoji statistički značajna razlika između ispitivane (8,78 ± 2,16 godina) i kontrolne grupe (9,05 ± 1,33 godine). Nasuprot tome, devojčice ispitivane grupe (15,81 ± 3,07 godina) podgrupe „intenzivnog rasta“ statistički su značajno starije od devojčica u kontrolnoj grupi (12,32 ± 2,32 godine). Poređenjem skeletne zrelosti između ispitivane i kontrolne grupe nije ustanovljena značajna razlika ni u jednoj od podgrupa. Ovi podaci potvrdili su činjenicu da je kod devojčica sa Tarner sindromom usporeno skeletno sazrevanje. Tabela 5.2 (a) Deskriptivna statistika i poređenje starosti i skeletne zrelosti ispitivane i kontrolne grupe u okviru podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“ Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta (n =5) Kontrolna grupa zdravih devojčica (n =14 ) T-test za nezavisne uzorke Podgrupe „pre intenzivnog rasta“ Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vrednost SD SE Min Max p vrednost za dvosmerno testiranje Starost (godine) 8,78 2,16 0,97 5,00 10,25 8,99 1,30 0,35 6,83 12,08 .803 Skeletna zrelost (stadijum) 1,60 0,55 0,24 1 2 1,57 0,51 0,14 1 2 .918 Podgrupe „intenzivnog rasta“ (n=16) (n=32) Starost (godine) 15,81 3,07 0,77 8,92 19,66 12,32 2,32 0,41 8,83 18,75 .000* Skeletna zrelost (stadijum) 4,37 1,09 0,27 3 5 4,16 1,08 0,19 3 5 .513 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimalna vrednost varijable; Max - maksimalna vrednost varijable; *- statistički značajno. Na nivou celokupnog ispitanog uzorka utvrđivana je povezanost podgrupe sa parametrima morfologije kraniofacijalnog kompleksa. Ustanovljeno je da zadnja i 56 prednja visina lica imaju srednji stepen povezanosti sa podgrupom. Ostali parametri koji su imali značajnu povezanost sa podgrupom prikazani su u tabeli 5.2 (b). Rezultati su se u određenoj meri razlikovali kada je ispitana povezanost u okviru grupa. U ispitivanoj grupi umeren stepen povezanosti pored visina lica imali su i dužina tela obe vilice i vilične grane, dok su u kontrolnoj grupi značajno bile povezane samo visine lica. Svi opisani rezultati prikazani su u tabeli 5.2 (b). Tabela 5.2 (b) Pirsonov keoficijent korelacije za parametre morfologije kraniofacijalnog kompleksa i podgrupa 1-2 (podgrupa 1 – „pre intenzivnog rasta“, podgrupa 2 – „intenzivnog rasta“). S-Ba (mm) Snp-Sna (mm) Pg-Go (mm) Pg-Go/ N-S (%) Go-Cd (mm) NSGn (°) S-Go’ (mm) N-Me (mm) Svi-podgrupa r 0,258 0,490 0,316 0,273 0,358 0,281 0,508 0,530 (1-2) p .035* .700 .010* .028* .003* .023* .000* .000* TS-podgrupa r 0,342 0,565 0,458 0,307 0,599 0,270 0,661 0,639 (1-2) p .129 .009* .042* .188 .005* .236 .001* .002* Zdravi- podgrupa r 0,204 -0,023 0,254 0,317 0,267 0,278 0,508 0,505 (1-2) p .173 .881 .092 .034* .077 .065 .000* .000* r – vrednost Pirsonovog koeficijenta korelacije; p – p vrednost za dvosmerno testiranje; S-Ba - dužina zadnje kranijalne baze; Snp-Sna - dužina tela gornje vilice; Pg-Go - dužina tela donje vilice; Pg-Go/N-S - odnos dužina tela donje vilice i prednje kranijalne baze; Go-Cd - dužina vilične grane; NSGn - ugao Y ose; S-Go’ - zadnja visina lica; N-Me - prednja visina lica; *- statistički značajno. 57 5.2.1 Promena oblika i veličine kranijalne baze tokom rasta U tabelama 5.2.1 (a) i (b) prikazana je deskriptivna statistika i rezultati poređenja podgrupa za ispitivane parametre koji opisuju oblik i veličinu kranijalne baze. Ugao kranijalne baze nije bio značajno različit između podgrupa ni u ispitivanoj ni u kontrolnoj grupi (dijagram 5.2.1 (a)). Razlika u dužini kranijalnih baza uočena je kod obe grupe, kao i promena odnosa dužina zadnje i prednje kranijalne baze u korist zadnje (dijagram 5.2.1 (b)), ali bez statističke značajnosti. Ovakvi rezultati su pokazali da se oblik kranijalne baze nije promenio tokom ispitivanog perioda intenzivnog rasta ni u jednoj od grupa i ukazali su na brži rast zadnje kranijalne baze u odnosu na prednju u obe grupe. Tabela 5.2.1 (a) Deskriptivna statistika i poređenje parametara oblika i veličine kranijalne baze kod ispitivane grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“ Oblik i veličina kranijalne baze Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta T-test za nezavisne uzorke Podgrupa „pre intenzivnog rasta“ (n =5) Podgrupa „intenzivnog rasta“ (n=16) Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vrednost SD SE Min Max p vrednost za dvosmern o testiranje NSBa (°) 131,30 3,31 1,47 126,0 135,0 131,39 6,60 1,65 121,0 142,0 .978 N-S (mm) 65,51 4,90 2,19 60,00 72,10 69,00 4,64 1,16 60,00 76,43 .164 S-Ba (mm) 40,76 5,29 2,37 33,91 48,26 44,95 5,12 1,28 37,17 54,00 .129 S-Ba/N-S (%) 62,14 5,54 2,48 57,00 71,00 65,53 9,66 2,41 52,00 90,00 .469 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimalna vrednost varijable; Max - maksimalna vrednost varijable; NSBa - ugao kranijalne baze; N-S - dužina prednje kranijalne baze; S-Ba - dužina zadnje kranijalne baze; S-Ba/N-S - odnos dužina zadnje i prednje kranijalne baze; *- statistički značajno. 58 Tabela 5.2.1 (b) Deskriptivna statistika i poređenje parametara oblika i veličine kranijalne baze kod kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“ Oblik i veličina kranijalne baze Kontrolna grupa zdravih devojčica T-test za nezavisne uzorke Podgrupa „pre intenzivnog rasta“ (n =14) Podgrupa „intenzivnog rasta“ (n=32) Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vrednost SD SE Min Max p vrednost za dvosmern o testiranje NSBa (°) 128,32 5,43 1,45 120,5 139,0 131,22 5,52 0,98 119,0 140,5 .107 N-S (mm) 65,12 4,52 1,21 56,36 75,33 65,07 3,23 0,57 60,00 73,04 .971 S-Ba (mm) 41,42 3,53 0,94 35,45 46,67 42,81 2,96 0,52 36,82 49,57 .173 S-Ba/N-S (%) 63,76 5,47 1,46 53,00 72,00 65,86 4,36 0,77 57,00 75,00 .172 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimalna vrednost varijable; Max - maksimalna vrednost varijable; NSBa - ugao kranijalne baze; N-S - dužina prednje kranijalne baze; S-Ba - dužina zadnje kranijalne baze; S-Ba/N-S - odnos dužina zadnje i prednje kranijalne baze; *- statistički značajno. Dijagram 5.2.1 (a) Promena ugla kranijalne baze (NSBa) kod ispitivane i kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. 131.39 131.30 128.32 131.22 120 125 130 135 140 "pre intenzivnog rasta" "intenzivnog rasta"Podgrupa N S B a (o ) Ispitivana grupa Kontrolna grupa 59 Dijagram 5.2.1 (b) Promena odnosa dužina zadnje i prednje kranijalne baze (S-Ba/N-S) kod ispitivane i kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Deskriptivna statistika za ispitivane parametare kod podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i podgrupa „intenzivnog rasta“ obe grupe kao i rezultati T-test-a za nezavisne uzorke prikazani su u tabeli 5.2.1 (c). Poređenjem srednjih vrednosti parametara oblika i veličine kranijalne baze podgrupa „pre intenzivnog rasta“ ustanovljeno je da ne postoji statistički značajna razlika između devojčica ispitivane i kontrolne grupe. Značajna razlika (p=0,001) ustanovljena je u dužini prednje kranijalne baze u podgrupi „intenzivnog rasta“ koja je kod ispitivane grupe iznosila 69,00 ± 4,64 mm, a kod kontrolne 65,07 ± 3,23 mm. Kod ostalih parametara nije ustanovljena statistički značajna razlika između ispitivane i kontrolne grupe. Rezultati su potvrdili da se oblik i veličina kranijalne baze nisu razlikovali između ispitivane i kontrolne grupe do perioda intenzivnog rasta. Tokom perioda intenzivnog rasta uočena je razlika u intenzitetu rasta prednje kranijalne baze, što je uzrokovalo povećanu dužinu prednje kranijalne baze kod ispitivane grupe. Pravac rasta kranijalne baze i intenzitet rasta zadnje kranijalne baze nisu se razlikovali između grupa. 65.53 62.14 63.46 65.86 50 55 60 65 70 75 80 "pre intenzivnog rasta" "intenzivnog rasta"Podgrupa S -B a/ N -S ( % ) Ispitivana grupa Kontrolna grupa 60 Tabela 5.2.1 (c) Deskriptivna statistika i poređenje parametara oblika i veličine kranijalne baze kod ispitivane i kontrolne grupe u okviru podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“ Oblik i veličina kranijalne baze Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta (n =5) Kontrolna grupa zdravih devojčica (n =14 ) T-test za nezavisne uzorke Podgrupe „pre intenzivnog rasta“ Srednja vrednost SD SE Srednja vrednost SD SE p vrednost za dvosmern o testiranje NSBa (°) 131,30 3,31 1,47 128,32 5,43 1,45 .270 N-S (mm) 65,51 4,90 2,19 65,12 4,52 1,21 .873 S-Ba (mm) 40,76 5,29 2,37 41,42 3,53 0,94 .757 S-Ba/N-S (%) 62,14 5,54 2,48 63,76 5,47 1,46 .577 Podgrupe „intenzivnog rasta“ (n=16) (n=32) NSBa (°) 131,39 6,60 1,65 131,22 5,52 0,98 .926 N-S (mm) 69,00 4,64 1,16 65,07 3,23 0,57 .001* S-Ba (mm) 44,95 5,12 1,28 42,81 2,96 0,52 .173 S-Ba/N-S (%) 65,53 9,66 2,41 65,86 4,36 0,77 .898 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimalna vrednost varijable; Max - maksimalna vrednost varijable; NSBa - ugao kranijalne baze; N-S - dužina prednje kranijalne baze; S-Ba - dužina zadnje kranijalne baze; S-Ba/N-S - odnos dužina zadnje i prednje kranijalne baze; *- statistički značajno. 5.2.2 Promene u morfologiji skeleta lica u sagitalnom pravcu nastale tokom rasta Tabela 5.2.2 (a) sadrži podatke deskriptivne statistike i rezultate T-test-a parametara koji opisuju morfologiju skeleta lica u sagitalnom pravcu ispitivane grupe. Anteroposteriorni položaj vilica se tokom rasta menjao kod ispitivane grupe. Iako su obe vilice tokom rasta zauzimale distalniji položaj (dijagram 5.2.2 (a) i (b)), nije ustanovljena statistički značajna razlika između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Međutim, ustanovljeno je da su vrednosti uglova SNA i SNB u podgrupi „intenzivnog rasta“ statistički značajno manje od prosečnih vrednosti za belu rasu (prosečna vrednost ugla SNA je 82°, a ugla SNB je 80°). Ovakvi rezultati su potvrdili da u ispitivanjog grupi tokom rasta postaje izraženiji distalni položaj obe vilice. 61 Tabela 5.2.2 (a) Deskriptivna statistika i poređenje parametara morfologije skeleta lica u sagitalnom pravcu kod ispitivane grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Skelet lica u sagitalnom pravcu Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta T-test za nezavisne uzorke Podgrupa „pre intenzivnog rasta“ (n =5) Podgrupa „intenzivnog rasta“ (n=16) Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vrednost SD SE Min Max p vrednost za dvosmern o testiranje SNA (°) 79,42 4,11 1,84 72,5 83,0 78,04 5,30 1,33 67,5 85,5 .601 SNB (°) 76,34 3,95 1,77 70,5 80,0 74,93 4,45 1,11 66,0 82,0 .535 ANB (°) 3,06 1,08 0,48 2,0 4,5 3,11 1,27 0,32 1,0 4,0 .935 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimum; Max - maksimum; SNA - anteroposteriorni položaj gornje vilice prema kranijalnoj bazi; SNB - anteroposteriorni položaj donje vilice prema kranijalnoj bazi; ANB - skeletni sagitalni odnos gornje i donje vilice; *- statistički značajno. U tabeli 5.2.2 (b) prikazani su rezultati deskriptivne statistike i rezultati T-test- a za parametre koji opisuju morfologiju skeleta lica u sagitalnom pravcu kontrolne grupe. U kontrolnoj grupi takođe je bila uočljiva promena položaja gornje i donje vilice između podgrupa (dijagram 5.2.2 (a) i (b)), ali njie bila statistički značajna. Tabela 5.2.2 (b) Deskriptivna statistika i poređenje parametara morfologije skeleta lica u sagitalnom pravcu kod kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Skelet lica u sagitalnom pravcu Kontrolna grupa zdravih devojčica T-test za nezavisne uzorke Podgrupa „pre intenzivnog rasta“ (n =14) Podgrupa „intenzivnog rasta“ (n=32) Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vrednost SD SE Min Max p vrednost za dvosmerno testiranje SNA (°) 82,66 4,39 1,17 75,0 89,0 81,25 4,18 0,74 72,5 91,5 .304 SNB (°) 78,32 3,18 0,85 73,5 85,0 77,84 4,38 0,77 71,0 87,0 .715 ANB (°) 4,32 2,35 0,62 0,0 7,5 3,41 2,46 0,44 -2,0 6,0 .246 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimum; Max - maksimum; SNA - anteroposteriorni položaj gornje vilice prema kranijalnoj bazi; SNB - anteroposteriorni položaj donje vilice prema kranijalnoj bazi; ANB - skeletni sagitalni odnos gornje i donje vilice; *- statistički značajno. Rezulatati T-testa za nezavisne uzorke ispitivane i kontrolne grupe u okviru podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“ prikazani su u tabeli 5.2.2 (c). 62 Dobijeni rezultati za anteroposteriorni položaj gornje i donje vilice ukazivali su na činjenicu da su obe vilice retrognate kod devojčica ispitivane grupe u odnosu na kontrolnu (dijagram 5.2.2 (a) i (b)). Međutim, ova razlika nije bila statistički značajna u okviru podgrupa „pre intenzivnog rasta“. Između podgrupa „intenzivnog rasta“ postojala je značajna razlika u vrednosti uglova SNA (p=0,026) i SNB (p=0,036). U ispitivanoj grupi vrednosti ovih uglova iznosile su 78,04 ± 5,30° i 74,93 ± 4,45°, a u kontrolnj grupi 81,25 ± 4,18° i 77,84 ± 4,38°, redom. Međuvilični ugao nije se značajno razlikovao između ispitivane i kontrolne grupe ni u jednoj od podgrupa. Rezultati dobijeni u ovom istraživanju potvrdili su da u periodu pre intenzivnog rasta nije postojala razlika u morflogiji skeleta lica u sagitalnom pravcu između ispitivane i kontrolne grupe. Tokom perioda intenzivnog rasta kod osoba sa Tarner sindromom bila je izraženija distalizacija obe vilice. Pravac rasta vilica u sagitalnom pravcu bio je isti u obe grupe, ali je ova razlika u intenzitetu rasta dovela do izraženog bimaksilarnog retrognatizma ispitivane grupe u odnosu na kontrolnu tokom perioda intenzivnog rasta. Tabela 5.2.2 (c) Deskriptivna statistika i poređenje parametara morfologije skeleta lica u sagitalnom pravcu kod ispitivane i kontrolne grupe u okviru podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Skelet lica u sagitalnom pravcu Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta (n =5) Kontrolna grupa zdravih devojčica (n =14 ) T-test za nezavisne uzorke Podgrupe „pre intenzivnog rasta“ Srednja vrednost SD SE Srednja vrednost SD SE p vrednost za dvosmerno testiranje SNA (°) 79,42 4,11 1,84 82,66 4,39 1,17 .168 SNB (°) 76,34 3,95 1,77 78,32 3,18 0,85 .275 ANB (°) 3,06 1,08 0,48 4,32 2,35 0,62 .269 Podgrupe „intenzivnog rasta“ (n=16) (n=32) SNA (°) 78,04 5,30 1,33 81,25 4,18 0,74 .026* SNB (°) 74,93 4,45 1,11 77,84 4,38 0,77 .036* ANB (°) 3,11 1,27 0,32 3,41 2,46 0,44 .588 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimum; Max - maksimum; SNA - anteroposteriorni položaj gornje vilice prema kranijalnoj bazi; SNB - anteroposteriorni položaj donje vilice prema kranijalnoj bazi; ANB - skeletni sagitalni odnos gornje i donje vilice; *- statistički značajno. 63 Dijagram 5.2.2 (a) Promena ugla anteroposteriornog položaja gornje vilice prema kranijalnoj bazi (SNA) kod ispitivane i kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Dijagram 5.2.2 (b) Promena ugla anteroposteriornog položaja donje vilice prema kranijalnoj bazi (SNB) kod ispitivane i kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. 78.04 79.42 82.66 81.25 65 70 75 80 85 90 "pre intenzivnog rasta" "intenzivnog rasta"Podgrupa S N A Ispitivana grupa Kontrolna grupa 74.93 76.34 78.32 77.84 65 70 75 80 85 90 "pre intenzivnog rasta" "intenzivnog rasta"Podgrupa S N B Ispitivana grupa Kontrolna grupa 64 5.2.3 Promene u morfologiji skeleta lica u vertikalnom pravcu nastale tokom rasta U tabelama 5.2.3 (a) i (b) prikazani su rezultati istraživanja promena morfologije skeleti lica u vertikalnom pravcu i poređenja podgrupa T-test-om u okviru ispitivane i kontrolne grupe. Upoređivanjem smera rasta vilica ustanovljeno je da kod ispitivane grupe obe vilice rastu unazad i nadole (dijagram 5.2.3 (a) i (b)) približno istim intenzitetom tako da je promena međuviličnog ugla zanemarljiva. U kontrolnoj grupi gornja vilica pokazuje tendenciju ka blagoj prednjoj rotaciji, dok donja vilica raste unazad i nadole što rezultuje blagim povećanjem međuviličnog ugla. Nije bilo moguće statistički dokazati promene u položaju gornje i donje vilice u vertikalnoj ravni ni kod ispitivane ni kod kontrolne grupe. Tabela 5.2.3 (a) Deskriptivna statistika i poređenje parametara morfologije skeleta lica u vertikalnom pravcu kod ispitivane grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Skelet lica u vertikalnom pravcu Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta T-test za nezavisne uzorke Podgrupa „pre intenzivnog rasta“ (n =5) Podgrupa „intenzivnog rasta“ (n=16) Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vrednost SD SE Min Max p vrednost za dvosmerno testiranje NS/SpP (°) 8,68 1,32 0,59 7,0 10,5 9,37 4,95 1,24 3,0 18,5 .765 NS/MP (°) 31,32 4,08 1,82 25,0 35,0 32,23 7,16 1,79 25,0 57,0 .791 SpP/MP (°) 22,64 4,98 2,23 16,0 28,0 22,86 6,60 1,65 13,5 39,0 .946 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimum; Max - maksimum; NS/SpP - nagib osnovne ravni gornje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; NS/MP - nagib donje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; SpP/MP - međuvilični ugao u vertikalnom pravcu; *- statistički značajno. 65 Tabela 5.2.3 (b) Deskriptivna statistika i poređenje parametara morfologije skeleta lica u vertikalnom pravcu kod kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Skelet lica u vertikalnom pravcu Kontrolna grupa zdravih devojčica T-test za nezavisne uzorke Podgrupa „pre intenzivnog rasta“ (n =14) Podgrupa „intenzivnog rasta“ (n=32) Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vrednost SD SE Min Max p vrednost za dvosmerno testiranje NS/SpP (°) 8,50 2,82 0,75 4,0 12,0 8,19 4,10 0,72 1,5 17,0 .801 NS/MP (°) 33,14 4,27 1,14 26,0 42,0 33,98 6,55 1,16 22,0 51,0 .662 SpP/MP (°) 24,57 4,48 1,20 17,0 32,0 25,41 7,22 1,28 8,0 47,0 .692 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimum; Max - maksimum; NS/SpP - nagib osnovne ravni gornje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; NS/MP - nagib donje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; SpP/MP - međuvilični ugao u vertikalnom pravcu; *- statistički značajno. Dijagram 5.2.3 (a) Promena nagiba osnovne ravni gornje vilice prema ravni prednje kranijalne baze (NS/SpP) kod ispitivane i kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. 9.37 8.68 8.50 8.19 0 5 10 15 20 "pre intenzivnog rasta" "intenzivnog rasta"Podgrupa N S /S p P ( o ) Ispitivana grupa Kontrolna grupa 66 Dijagram 5.2.3 (b) Promena nagiba osnovne ravni donje vilice prema ravni prednje kranijalne baze (NS/MP) kod ispitivane i kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Svi parametri koji opisuju morfologiju skeleta lica u vertikalnom pravcu prikazani su u tabeli 5.2.3 (c), gde su pored rezultata deskriptivne statističke analize prikazani i rezultati T-testa za nezavisne uzorke. Rezultati dobijeni u ovom istraživanju pokazuju da se morfologija skeleta lica u vertikalnom pravcu nije značajno razlikovala između ispitivane i kontrolne grupe ni u periodu pre intenzivnog rasta, ni tokom perioda intenzivnog rasta. Ovakvi rezultati pokazuju da se obrazac rasta gornje vilice u vertikalnom pravcu devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta donekle razlikuje od obrasca rasta kod zdravih devojčica, dok ne postoji razlika kada je u pitanju donja vilica. Iako postoji razlika u obrascu rasta, ona ne utiče na ispoljavanje razlika u konačnom položaju vilica i njihovom međusobnom odnosu u vertikalnom pravcu. 32.23 31.32 33.14 33.98 25 30 35 40 45 "pre intenzivnog rasta" "intenzivnog rasta"Podgrupa N S /M P ( o ) Ispitivana grupa Kontrolna grupa 67 Tabela 5.2.3 (c) Deskriptivna statistika i poređenje parametara morfologije skeleta lica u vertikalnom pravcu kod ispitivane i kontrolne grupe u okviru podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“ Skelet lica u vertikalnom pravcu Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta (n =5) Kontrolna grupa zdravih devojčica (n =14 ) T-test za nezavisne uzorke Podgrupe „pre intenzivnog rasta“ Srednja vrednost SD SE Srednja vrednost SD SE p vrednost za dvosmerno testiranje NS/SpP (°) 8,68 1,32 0,59 8,50 2,82 0,75 .853 NS/MP (°) 31,32 4,08 1,82 33,14 4,27 1,14 .419 SpP/MP (°) 22,64 4,98 2,23 24,57 4,48 1,20 .432 Podgrupe „intenzivnog rasta“ (n=16) (n=32) NS/SpP (°) 9,37 4,95 1,24 8,19 4,10 0,72 .387 NS/MP (°) 32,23 7,16 1,79 33,98 6,55 1,16 .401 SpP/MP (°) 22,86 6,60 1,65 25,41 7,22 1,28 .243 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimum; Max - maksimum; NS/SpP - nagib osnovne ravni gornje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; NS/MP - nagib donje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; SpP/MP - međuvilični ugao u vertikalnom pravcu; *- statistički značajno. 5.2.4 Rast viličnih baza i promena odnosa viličnih baza prema prednjoj kranijalnoj bazi Vrednosti ispitivanih parametara koji opisuju razvijenost viličnih baza i rezultati T-test-a između podgrupa ispitivane grupe prikazane su u tabeli 5.2.4 (a). U okviru ispitivane grupe dužina tela gornje vilice statistički se značajno razlikovala (p=0,009) između podgrupe „pre intenzivnog rasta“ (47,69 ± 2,23 mm) i „intenzivnog rasta“ (52,59 ± 3,51 mm), dok se njen odnos prema dužini prednje kranijalne baze nije značajno promenio (72,96 ± 3,13 %; 76,56 ± 3,67 %, p=0,065). Rast donje vilice je takođe bio prisutan, s tim da se statistički značajno povećala samo apsolutna dužina tela donje vilice (62,92 ± 3,84 mm; 68,46 ± 5,18 mm; p=0,042) i vilične grane (49,48 ± 2,97 mm; 56,07 ± 4,28 mm; p=0,005). Procentualni odnosi dužine tela donje vilice i prednje kranijalne baze kao i dužine vilične grane i tela donje vilice su bili povećani, ali nije ustanovljena statistička značajnost. 68 Rezultati su pokazali da je u toku ispitivanog perioda rasta došlo do značajnog rasta dužine tela gronje i donje vilice i vilične grane kod devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta. Tabela 5.2.4 (a) Deskriptivna statistika i poređenje parametara razvijenosti viličnih baza i odnosa viličnih baza prema prednjoj kranijalnoj bazi kod ispitivane grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Razvijenost viličnih baza i odnos prema prednjoj kranijalnoj bazi Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta T-test za nezavisne uzorke Podgrupa „pre intenzivnog rasta“ (n =5) Podgrupa „intenzivnog rasta“ (n=16) Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vrednost SD SE Min Max p vrednost za dvosmerno testiranje Snp-Sna (mm) 47,69 2,23 1,00 44,45 49,57 52,59 3,51 0,90 45,60 57,39 .009* Snp-Sna/N-S (%) 72,96 3,13 1,40 68,00 77,00 76,56 3,67 0,95 69,00 83,00 .065 Pg-Go (mm) 62,92 3,84 1,72 59,27 67,83 68,46 5,18 1,34 60,00 76,30 .042* Pg-Go/N-S (%) 96,18 3,53 1,58 91,00 100,00 99,63 5,21 1,35 92,00 109,00 .188 Go-Cd (mm) 49,48 2,97 1,33 45,65 53,48 56,07 4,28 1,10 48,25 63,75 .005* Go-Cd/Pg-Go (%) 78,72 4,15 1,86 73,00 83,00 82,19 7,46 1,93 74,00 102,00 .341 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimalna vrednost varijable; Max - maksimalna vrednost varijable; Snp-Sna - dužina tela gornje vilice; Snp-Sna/N-S - odnos dužina tela gornje vilice i prednje kranijalne baze; Pg-Go - dužina tela donje vilice; Pg-Go/N-S - odnos dužina tela donje vilice i prednje kranijalne baze; Go-Cd - dužina vilične grane; Go-Cd/Pg-Go - odnos dužina vilične grane i tela donje vilice; *- statistički značajno. Tabela 5.2.4 (b) prikazuje deskriptivnu statistiku ispitivanih parametara razvijenosti viličnih baza i rezultate T-test-a između podgrupa kontrolne grupe. U kontrolnoj grupi značajna razlika bila je prisutna u procentualnom odnosu dužina tela donje vilice prema prednjoj kranijalnoj bazi (100,46 ± 5,66 %; 105,00 ± 6,74 %; p=0,034) kao i u apsolutnoj dužini vilične grane (48,57 ± 3,20 mm; 51,59 ± 5,83 mm; p=0,031). Iako je tokom rasta došlo do povećanja dužine vilične grane, procentualni odnos dužina vilične grane i tela donje vilice se nije značajno izmenio, što je potvrdilo činjenicu da kod zdravih osoba donja vilica raste proporcionalno. Kod vrednosti ostalih parametara nije uočena statistički značajna razlika između podgrupa kontrolne grupe. 69 Tabela 5.2.4 (b) Deskriptivna statistika i poređenje parametara razvijenosti viličnih baza i odnosa viličnih baza prema prednjoj kranijalnoj bazi kod kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Razvijenost viličnih baza i odnos prema prednjoj kranijalnoj bazi Kontrolna grupa zdravih devojčica T-test za nezavisne uzorke Podgrupa „pre intenzivnog rasta“ (n =14) Podgrupa „intenzivnog rasta“ (n=32) Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vrednost SD SE Min Max p vrednost za dvosmerno testiranje Snp-Sna (mm) 49,45 3,08 0,82 44,55 55,91 49,30 3,30 0,59 42,39 57,27 .881 Snp-Sna/N-S (%) 76,11 4,56 1,22 67,00 82,00 76,07 4,01 0,72 68,00 86,00 .975 Pg-Go (mm) 65,38 5,50 1,47 58,18 80,00 67,99 4,33 0,78 58,18 77,27 .092 Pg-Go/N-S (%) 100,46 5,66 1,51 92,00 112,00 105,00 6,74 1,21 94,00 119,00 .034* Go-Cd (mm) 48,57 3,20 0,85 43,64 55,00 51,59 5,83 1,05 40,00 64,55 .031* Go-Cd/Pg-Go (%) 74,63 6,52 1,74 65,00 85,00 75,88 7,13 1,28 62,00 89,00 .579 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimalna vrednost varijable; Max - maksimalna vrednost varijable; Snp-Sna - dužina tela gornje vilice; Snp-Sna/N-S - odnos dužina tela gornje vilice i prednje kranijalne baze; Pg-Go - dužina tela donje vilice; Pg-Go/N-S - odnos dužina tela donje vilice i prednje kranijalne baze; Go-Cd - dužina vilične grane; Go-Cd/Pg-Go - odnos dužina vilične grane i tela donje vilice; *- statistički značajno. U tabeli 5.2.4 (c) prikazane su vrednosti svih parametara opisanih u ovom poglavlju, kao i rezultati T-testa za poređenje parametara između ispitivane i kontrolne grupe u okviru podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Poređenjem dobijenih rezultata između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ nije ustanovljena statistički značajna razlika ni u veličini viličnih baza, niti u njihovom procentualom odnosu prema prednjoj kranijalnoj bazi. U podgrupama „intenzivnog rasta“ su ustanovljene značajne razlike između dobijenih srednjih vrednosti. Dužina tela gornje vilice bila je statistički značajno veća kod ispitivane grupe (52,59 ± 3,51 mm) u odnosu na kontrolnu (49,30 ± 3,30 mm; p=0,003), dok se procentualni odnos nije značajno razlikovao (dijagram 5.2.4 (a)). Iako se dužina tela donje vilice nije razlikovala između ispitivane i kontrolne grupe, njen procentualni odnos prema prednjoj kranijalnoj bazi je u ispitivanoj grupi (99,63 ± 5,21 %) bio značajno manji nego u kontrolnoj (105,00 ± 6,74%; p=0,010) (dijagram 5.2.4 (b)). Vilična grana bila je značajno duža (p=0,011) u ispitivanoj (56,07 ± 4,28 mm) nego u kontrolnoj grupi (51,59 ± 5,83 mm), a procentualni odnos vilične grane i tela takođe se značajno razlikovao (82,19 ± 7,46 %; 75,88 ± 7,13 %; p=0,008) (dijagram 5.2.4 (c)). 70 Rezultati su pokazali da do perioda intenzivnog rasta nisu utvrđene značajne razlike u razvijenosti viličnih baza. Tokom perioda intenzivnog rasta dolazi do intenzivnog rasta gornje vilice i vilične grane kod ispitivane grupe, dok telo donje vilice zaostaje za rastom. Razlike u intenzitetu rasta vilica između ispitivane i kontrolne grupe uslovile su nedovolju razvijenost tela donje vilice i prerazvijenost vilične grane kod devojčica sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta u poređenju sa zdravim devojčicama. Tabela 5.2.4 (c) Deskriptivna statistika i poređenje parametara razvijenosti viličnih baza i odnosa viličnih baza prema prednjoj kranijalnoj bazi kod ispitivane i kontrolne grupe u okviru podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Razvijenost viličnih baza i odnos prema prednjoj kranijalnoj bazi Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta (n = 5) Kontrolna grupa zdravih devojčica (n = 14) T-test za nezavisne uzorke Podgrupe „pre intenzivnog rasta“ Srednja vrednost SD SE Srednja vrednost SD SE p vrednost za dvosmerno testiranje Snp-Sna (mm) 47,69 2,23 1,00 49,45 3,08 0,82 .260 Snp-Sna/N-S (%) 72,96 3,13 1,40 76,11 4,56 1,22 .174 Pg-Go (mm) 62,92 3,84 1,72 65,38 5,50 1,47 .374 Pg-Go/N-S (%) 96,18 3,53 1,58 100,46 5,66 1,51 .135 Go-Cd (mm) 49,48 2,97 1,33 48,57 3,20 0,85 .586 Go-Cd/Pg-Go (%) 78,72 4,15 1,86 74,63 6,52 1,74 .211 Podgrupe „intenzivnog rasta“ (n = 16) (n = 32) Snp-Sna (mm) 52,59 3,51 0,90 49,30 3,30 0,59 .003* Snp-Sna/N-S (%) 76,56 3,67 0,95 76,07 4,01 0,72 .689 Pg-Go (mm) 68,46 5,18 1,34 67,99 4,33 0,78 .747 Pg-Go/N-S (%) 99,63 5,21 1,35 105,00 6,74 1,21 .010* Go-Cd (mm) 56,07 4,28 1,10 51,59 5,83 1,05 .011* Go-Cd/Pg-Go (%) 82,19 7,46 1,93 75,88 7,13 1,28 .008* SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimalna vrednost varijable; Max - maksimalna vrednost varijable; Snp-Sna - dužina tela gornje vilice; Snp-Sna/N-S - odnos dužina tela gornje vilice i prednje kranijalne baze; Pg-Go - dužina tela donje vilice; Pg-Go/N-S - odnos dužina tela donje vilice i prednje kranijalne baze; Go-Cd - dužina vilične grane; Go-Cd/Pg-Go - odnos dužina vilične grane i tela donje vilice; *- statistički značajno. 71 Dijagram 5.2.4 (a) Promena odnosa dužina tela gornje vilice i prednje kranijalne baze (Snp-Sna/N-S) kod ispitivane i kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Dijagram 5.2.4 (b) Promena odnosa dužina tela donje vilice i prednje kranijalne baze (Pg-Go/N-S) kod ispitivane i kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. 76.56 72.96 76.11 76.07 65 70 75 80 85 "pre intenzivnog rasta" "intenzivnog rasta"Podgrupa S n p -S n a/ N -S ( % ) Ispitivana grupa Kontrolna grupa 99.63 96.18 100.46 105.00 90 95 100 105 110 115 "pre intenzivnog rasta" "intenzivnog rasta"Podgrupa P g -G o /N -S ( % ) Ispitivana grupa Kontrolna grupa 72 Dijagram 5.2.4 (c) Promena odnosa dužina vilične grane i tela donje vilice (Go-Cd/ Pg-Go) kod ispitivane i kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. 5.2.5 Rast lica i vilica U tabeli 5.2.5 (a) prikazana je deskriptivna statistika i rezultati T-test-a parametra koji opisuju tip rasta lica i vilica u ispitivanoj grupi. U ispitivanoj grupi nije utvrđena razlika između prosečnih vrednosti ugaonih parametara podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Značajno povećanje ugla uočeno je jedino kod vrednosti ugla Y ose koja se tokom ispitivanog perioda rasta povećala (66,90 ± 0,74°; 70,02 ± 5,59°; p=0,044). Dužine zadnje (p=0,003) i prednje (p=0,002) visine lica značajno su se povećale tokom ispitivanog perioda, dok se njihov procentualni odnos nije bitno izmenio. U podgrupi „pre intenzivnog rasta“ vrednosti zadnje (69,79 ± 5,31 mm) i prednje visine lica (100,08 ± 4,74 mm) bile su značajno manje nego u podgrupi „intenzivnog rasta“ (79,93 ± 7,21 mm; 116,26 ± 9,03 mm, redom). Rezultati su pokazali da se tokom ispitivanog perioda rasta kod osoba sa Tarner sindromom tip rasta lica nije izmenio, da je donja vilica imala tendenciju rasta 82.19 78.72 74.63 75.88 65 70 75 80 85 90 "pre intenzivnog rasta" "intenzivnog rasta"Podgrupa G o -C d /P g -G o ( % ) Ispitivana grupa Kontrolna grupa 73 unazad i nadole, a da je rast lica bio prisutan u ispitivanom periodu. Prednja i zadnja visina lica su rasle ujednačenom brzinom. Tabela 5.2.5 (a) Deskriptivna statistika i poređenje parametara tipa rasta lica i vilica kod ispitivane grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Tip rasta lica i vilica Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta T-test za nezavisne uzorke Podgrupa „pre intenzivnog rasta“ (n =5) Podgrupa „intenzivnog rasta“ (n=16) Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vrednost SD SE Min Max p vrednost za dvosmerno testiranje NSAr (°) 122,58 2,83 1,27 120,0 127,0 124,24 8,17 2,04 113,0 140,5 .499 SArGo’ (°) 143,90 8,23 3,68 135,0 155,0 144,94 7,85 1,96 127,5 156,0 .800 ArGo’Me (°) 125,04 8,38 3,75 110,5 132,0 123,37 9,84 2,46 108,5 149,0 .737 Björk-ov poligon (°) 391,52 3,84 1,72 385,5 395,0 392,49 7,20 1,80 384,5 417,0 .778 NGo’Ar (°) 53,00 4,44 1,99 47,5 58,5 50,16 5,12 1,28 42,0 60,0 .280 NGo’Me (°) 70,80 4,72 2,11 62,5 74,0 73,47 6,64 1,66 62,5 94,0 .418 NSGn (°) 66,90 0,74 0,33 66,0 68,0 70,02 5,59 1,40 63,0 86,0 .044* S-Go’ (mm) 67,79 5,31 2,38 59,35 72,58 79,49 6,11 1,53 71,09 91,43 .001* N-Me (mm) 100,08 4,74 2,12 93,91 106,30 116,26 9,03 2,26 102,62 132,14 .002* S-Go’/N-Me (%) 67,17 2,94 1,31 63 71 63,49 3,95 0,09 57 74 .502 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimalna vrednost varijable; Max - maksimalna vrednost varijable; NSAr - ugao sedla kranijalne baze; SArGo’ - artikularni ugao; ArGo’Me - gonijalni ugao; Zbir uglova Björk-ovog poligona - zbir uglova sedla kranijalne baze, artikularnog i gonijalnog ugla; NGo’Ar - gornji gonijalni ugao; NGo’Me - donji gonijalni ugao; NSGn - ugao Y ose; S-Go’ - zadnja visina lica; N-Me - prednja visina lica; S-Go’/N-Me - odnos zadnje i prednje visine lica; *- statistički značajno. Tabela 5.2.5 (b) prikazuje deskriptivnu statistiku i p vrednosti T-test-a za parametre tipa rasta lica i vilica u kontrolnoj grupi. U kontrolnoj grupi se srednje vrednosti ugaonih parametara nisu značajno izmenile tokom ispitivanog perioda rasta. Vrednost zadnje visine lica bila je značajno veća (p=0,000) u podgrupi „intenzivnog rasta“ (70,73 ± 4,35 mm) u odnosu na podgrupu „pre intenzivnog rasta“ (62,12 ± 4,76 mm). Statistički značajna razlika (p=0,000) uočena je i kod vrednosti za prednju visinu lica (108,24 ± 6,33 mm; 100,60 ± 5,66 mm, redom). Nije uočena značajna razlika između srednih vrednosti procentualnog odnosa prednje i zadnje visine lica. 74 Ni u kontrolnoj grupi nije postojala promena u tipu rasta lica, a rast lica je bio prisutan i ujednačen u ispitivanom periodu. Tabela 5.2.5 (b) Deskriptivna statistika i poređenje tipa rasta lica i vilica kod kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Tip rasta lica i vilica Kontrolna grupa zdravih devojčica T-test za nezavisne uzorke Podgrupa „pre intenzivnog rasta“ (n =14) Podgrupa „intenzivnog rasta“ (n=32) Srednja vrednost SD SE Min Max Srednja vrednost SD SE Min Max p vrednost za dvosmerno testiranje NSAr (°) 119,89 5,39 1,44 112,0 132,0 123,03 5,47 0,97 113,5 133,0 .079 SArGo’ (°) 147,36 7,35 1,96 137,0 163,0 145,50 5,83 1,03 132,0 160,0 .364 ArGo’Me (°) 125,86 5,50 1,47 120,0 140,5 125,39 7,79 1,38 107,0 144,0 .840 Björk-ov poligon (°) 393,11 3,53 0,94 387,0 398,0 393,92 6,58 1,16 383,0 411,0 .666 NGo’Ar (°) 53,04 3,56 0,95 48,0 59,0 50,92 3,72 0,67 43,5 57,5 .080 NGo’Me (°) 72,46 3,37 0,90 67,5 81,5 74,29 6,68 1,20 62,5 91,5 .340 NSGn (°) 65,82 2,16 0,58 61,5 68,5 68,13 4,30 0,77 58,5 78,0 .065 S-Go’ (mm) 65,12 4,76 1,27 56,36 74,55 70,73 4,35 0,77 62,27 81,82 .000* N-Me (mm) 100,60 5,66 1,51 94,55 116,00 108,24 6,33 1,12 95,00 125,45 .000* S-Go’/N-Me (%) 64,78 4,01 1,07 55 70 65,48 4,43 0,78 56 75 .613 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimalna vrednost varijable; Max - maksimalna vrednost varijable; NSAr - ugao sedla kranijalne baze; SArGo’ - artikularni ugao; ArGo’Me - gonijalni ugao; Zbir uglova Björk-ovog poligona - zbir uglova sedla kranijalne baze, artikularnog i gonijalnog ugla; NGo’Ar - gornji gonijalni ugao; NGo’Me - donji gonijalni ugao; NSGn - ugao Y ose; S-Go’ - zadnja visina lica; N-Me - prednja visina lica; S-Go’/N-Me - odnos zadnje i prednje visine lica; *- statistički značajno. Tabela 5.2.5 (c) prikazuje vrednosti parametara tipa rasta lica i vilica ispitivane i kontrolne grupe, za obe podgrupe i rezultate T-test-a. U okviru podgrupe „pre intenzivnog rasta“ između ispitivane i kontrolne grupe nije ustanovljena statistički značajna razlika u parametrima koji opisuju tip rasta lica i vilica. U okviru podgrupe „intenzivnog rasta“ značajna razlika ustanovljena je između visina lica. Zadnja (79,93 ± 7,21 mm) i prednja visina lica (116,26 ± 9,03 mm) bile su duže kod ispitivane grupe u odnosu na kontrolnu grupu zdravih devojčica (70,73 ± 4,35 mm (p=0,000); 108,24 ± 6,33 mm (p=0,001), redom). Pored razlike u visini lica prisutna je i razlika u njihovom odnosu, koji je kod ispitivane grupe iznosio 68,82 ± 4,43 %, a kod kontrolne 65,48 ± 4,43 % (p=0,016). 75 Rezultati istraživanja ukazivali su na prisustvo sličnog obrasca rasta lica i vilica, ali i na povećan intenzitet rasta zadnje i prednje visine lica kod devojčica sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta u odnosu na zdrave devojčice. 76 Tabela 5.2.5 (c) Deskriptivna statistika i poređenje parametara tipa rasta lica i vilica kod ispitivane i kontrolne grupe u okviru podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Tip rasta lica i vilica Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta (n = 5) Kontrolna grupa zdravih devojčica (n = 14) T-test za nezavisne uzorke Podgrupe „pre intenzivnog rasta“ Srednja vrednost SD SE Srednja vrednost SD SE p vrednost za dvosmerno testiranje NSAr (°) 122,58 2,83 1,27 119,89 5,39 1,44 .308 SArGo’ (°) 143,90 8,23 3,68 147,36 7,35 1,96 .393 ArGo’Me (°) 125,04 8,38 3,75 125,86 5,50 1,47 .806 Björk-ov poligon (°) 391,52 3,84 1,72 393,11 3,53 0,94 .410 NGo’Ar (°) 53,00 4,44 1,99 53,04 3,56 0,95 .986 NGo’Me (°) 70,80 4,72 2,11 72,46 3,37 0,90 .404 NSGn (°) 66,9 0,74 0,33 65,82 2,16 0,58 .124 S-Go’ (mm) 67,79 5,31 2,38 65,12 4,76 1,27 .310 N-Me (mm) 100,08 4,74 2,12 100,60 5,66 1,51 .937 S-Go’/N-Me (%) 67,17 2,94 1,31 64,78 4,01 1,07 .243 Podgrupe „intenzivnog rasta“ (n = 16) (n = 32) NSAr (°) 124,24 8,17 2,04 123,03 5,47 0,97 .599 SArGo’ (°) 144,94 7,85 1,96 145,50 5,83 1,03 .783 ArGo’Me (°) 123,37 9,84 2,46 125,39 7,79 1,38 .443 Björk-ov poligon (°) 392,49 7,20 1,80 393,92 6,58 1,16 .495 NGo’Ar (°) 50,16 5,12 1,28 50,92 3,72 0,67 .561 NGo’Me (°) 73,47 6,64 1,66 74,29 6,68 1,20 .691 NSGn (°) 70,02 5,59 1,40 68,13 4,30 0,77 .203 S-Go’ (mm) 79,93 7,21 1,80 70,73 4,35 0,77 .000* N-Me (mm) 116,26 9,03 2,26 108,24 6,33 1,12 .001* S-Go’/N-Me (%) 68,82 4,23 1,06 65,48 4,43 0,78 .016* SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; Min - minimalna vrednost varijable; Max - maksimalna vrednost varijable; NSAr - ugao sedla kranijalne baze; SArGo’ - artikularni ugao; ArGo’Me - gonijalni ugao; Zbir uglova Björk-ovog poligona - zbir uglova sedla kranijalne baze, artikularnog i gonijalnog ugla; NGo’Ar - gornji gonijalni ugao; NGo’Me - donji gonijalni ugao; NSGn - ugao Y ose; S-Go’ - zadnja visina lica; N-Me - prednja visina lica; S-Go’/N-Me - odnos zadnje i prednje visine lica; *- statistički značajno. 77 Dijagram 5.2.5 (a) Promena zbira uglova Björk-ovog poligona kod ispitivane i kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. Dijagram 5.2.5 (b) Promena odnosa zadnje i prednje visine lica (S-Go’/N-Me) kod ispitivane i kontrolne grupe između podgrupa „pre intenzivnog rasta“ i „intenzivnog rasta“. 392.49 391.52 393.11 393.92 385 390 395 400 405 "pre intenzivnog rasta" "intenzivnog rasta"Podgrupa B jo rk -o v p o li g o n ( o ) Ispitivana grupa Kontrolna grupa 68.82 67.17 64.78 65.48 55 60 65 70 75 "pre intenzivnog rasta" "intenzivnog rasta"Podgrupa S -G o '/N -M e (% ) Ispitivana grupa Kontrolna grupa 78 5.3 Dinamika rasta kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta – longitudinalna studija U tabeli 5.3 prikazana je deskriptivna statistika za parametre morfologije kraniofacijalnog kompleksa na profilnim snimcima glave devojčica sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta, a koji su načinjeni u razmaku od godinu dana. Prikazana je i međusobna povezanost ispitivanih parametara prvog i drugog snimka. Na osnovu T-test-a za zavisne uzorke ustanovljeno je kakve i kolike promene su nastale tokom ispitivanog vremena i da li su statistički značajne. Prosečno vreme proteklo između dva radiografisanja glave bilo je godinu dana i dva meseca. Za to vreme devojčice su sazrele u proseku za polovinu skeletne zrelosti. Na osnovu dobijenih rezultata ustanovljeno je da su i godište i skeletna zrelost značajno povećani, što odgovara postavljenim uslovima ovog istraživanja. Ugao kranijalane baze je tokom rasta ostao neizmenjen. Prednja kranijalna baza porasla je u dužinu 3,80 mm, a zadnja 0,45 mm u proseku. Porast dužine prednje kranijalne baze bio je statitistički značajan (p=0,003). Iako se procentualan odnos dužina zadnje i prednje kranijalne baze smanjio za 2,5 %, nije ustanovljena statistički značajna razlika. Promene u sagitalnom položaju gornje i donje vilice i njihovom međusobnom položaju bile su manje od jednog stepena i nisu bile statistički značajne. Promene u vertikalnom položaju gornje i donje vilice i njihovom međusobnom položaju su takođe bile manje od jednog stepena i nisu bile statistički značajne. Tokom perioda od godinu dana telo gornje vilice poraslo je u proseku za 3,20 mm, telo donje vilice za 3,75 mm, a vilična grana za 3,42 mm. Sve ove promene bile su statistički značajne (p=0,009; p=0,004; p=0,004, redom). Iako su obe vilice značajno porasle tokom ispitivanog perioda, njihov odnos prema prednjoj kranijalnoj bazi se nije značajno izmenio. Nijedan od uglova koji opisuju tip rasta lica i vilica nije se izmenio za više od jednog stepena. Porast zadnje visine lica bio je značajan (p=0,000) i iznosio je u proseku 5,13 mm, a prednje visine lica 7,21 mm (p=0,000). Njihov međusobni odnos se nije promenio. 79 Tabela 5.3 Deskriptivna statistika, korelacija i rezultati T-test-a za zavisne uzorke parametara morfologije kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta. Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta (n =10) Statistika zavisnih uzoraka Korelacija zavisnih uzoraka T-test za zavisne uzorke Uparene razlike Srednja vrednost SD SE r p Srednja vrednost SD SE p vrednost za dvosmerno testiranje Starost (godine) 14,38 3,56 1,27 0,966 .000* -1,19 0,24 0,07 .000* 15,57 3,50 1,11 Skeletna zrelost (stadijum) 3,60 1,51 0,48 0,998 .000* -0,50 0,53 0,17 .015* 4,10 1,10 0,35 NSBa (°) 131,00 6,65 2,10 0,944 .000* 0,05 2,20 0,70 .944 130,95 6,14 1,94 N-S (mm) 67,50 4,04 1,28 0,681 .030* -3,80 2,97 0,94 .003* 71,29 2,51 0,79 S-Ba (mm) 44,03 5,51 1,74 0,524 .120 -0,45 5,08 1,61 .785 44,48 4,82 1,52 S-Ba/N-S (%) 64,40 7,46 2,36 0,551 .099 2,50 6,76 2,14 .272 61,90 6,74 2,12 SNA (°) 78,76 4,83 1,53 0,880 .001* 0,05 2,31 0,73 .947 78,71 4,57 1,44 SNB (°) 75,46 4,34 1,37 0,935 .000* -0,40 1,55 0,49 .437 75,86 3,84 1,22 ANB (°) 3,30 1,14 0,36 0,504 .137 0,45 1,17 0,67 .253 2,85 1,20 0,38 NS/SpP (°) 9,33 4,86 1,54 0,847 .002* 0,20 2,72 0,86 .821 9,13 3,25 1,03 NS/MP (°) 30,50 3,06 0,97 0,908 .000* 0,70 1,30 0,41 .122 29,80 2,57 0,81 SpP/MP (°) 21,30 5,14 1,63 0,894 .000* 0,65 2,50 0,79 .431 20,65 3,64 1,15 80 Tabela 5.3 – Nastavak. Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta (n =10) Statistika zavisnih uzoraka Korelacija zavisnih uzoraka T-test za zavisne uzorke Uparene razlike Srednja vrednost SD SE r p Srednja vrednost SD SE p vrednost za dvosmerno testiranje Snp-Sna (mm) 50,74 3,78 1,20 0,596 .069 -3,20 3,04 0,96 .009* 53,94 2,39 0,76 Snp-Sna/N-S (%) 75,25 4,76 1,51 0,718 .019* -0,50 3,45 1,10 .658 75,75 4,39 1,39 Pg-Go (mm) 65,76 4,86 1,54 0,773 .009* -3,75 3,11 0,98 .004* 69,51 3,35 1,06 Pg-Go/N-S (%) 97,49 5,53 1,75 0,936 .000* -0,10 1,95 0,62 .880 97,59 5,30 1,68 Go-Cd (mm) 54,24 4,96 1,57 0,827 .003* -3,42 2,79 0,88 .004* 57,66 4,00 1,27 Go-Cd/Pg-Go (%) 82,84 9,53 3,01 0,791 .006* -0,25 5,88 1,86 .895 83,09 6,74 2,13 NSAr (°) 123,50 7,36 2,33 0,909 .000* -0,50 3,08 0,97 .620 124,00 6,92 2,19 SArGo’ (°) 145,03 7,91 2,50 0,918 .000* 0,90 3,15 0,99 .389 144,13 7,53 2,38 ArGo’Me (°) 122,11 7,49 2,37 0,940 .000* 0,60 2,56 0,81 .478 121,51 6,96 2,20 Björk-ov poligon (°) 390,70 3,67 1,16 0,802 .005* 1,10 2,20 0,69 .148 389,60 3,09 0,98 NGo’Ar (°) 50,00 5,04 1,59 0,965 .000* 0,00 1,39 0,44 1.000 50,00 4,40 1,39 NGo’Me (°) 71,90 4,34 1,37 0,943 .000* 0,40 1,47 0,46 .411 71,50 3,83 1,21 NSGn (°) 68,85 4,02 1,27 0,842 .002* 0,30 2,18 0,69 .673 68,55 3,55 1,12 81 Tabela 5.3 – Nastavak. Devojčice sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta (n =10) Statistika zavisnih uzoraka Korelacija zavisnih uzoraka T-test za zavisne uzorke Uparene razlike Srednja vrednost SD SE r p Srednja vrednost SD SE p vrednost za dvosmerno testiranje S-Go’ (mm) 76,21 6,31 1,99 0,936 .000* -5,13 2,22 0,70 .000* 81,35 5,92 1,87 N-Me (mm) 110,10 8,39 2,65 0,917 .000* -7,21 3,41 1,08 .000* 117,31 7,89 2,50 S-Go’/N-Me (%) 69,22 2,51 0,79 0,804 .005* -0,11 1,52 0,48 .828 69,33 1,71 0,54 SD - standardna devijacija; SE - standardna greška aritmetičkih sredina; r – vrednost koeficijenta korelacije zavisnih uzoraka; p – verovatnoća nulte hipoteze; ; NSBa - ugao kranijalne baze; N-S - dužina prednje kranijalne baze; S-Ba - dužina zadnje kranijalne baze; S-Ba/N-S - odnos dužina zadnje i prednje kranijalne baze; SNA - anteroposteriorni položaj gornje vilice prema kranijalnoj bazi; SNB - anteroposteriorni položaj donje vilice prema kranijalnoj bazi; ANB - skeletni sagitalni odnos gornje i donje vilice; NS/SpP - nagib osnovne ravni gornje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; NS/MP - nagib donje vilice prema ravni prednje kranijalne baze; SpP/MP - međuvilični ugao u vertikalnom pravcu; Snp-Sna - dužina tela gornje vilice; Snp-Sna/N-S - odnos dužina tela gornje vilice i prednje kranijalne baze; Pg-Go - dužina tela donje vilice; Pg-Go/N-S - odnos dužina tela donje vilice i prednje kranijalne baze; Go-Cd - dužina vilične grane; Go-Cd/Pg-Go - odnos dužina vilične grane i tela donje vilice; NSAr - ugao sedla kranijalne baze; SArGo - artikularni ugao; ArGoMe - gonijalni ugao; Zbir uglova Björk-ovog poligona - zbir uglova sedla kranijalne baze, artikularnog i gonijalnog ugla; NGoAr - gornji gonijalni ugao; NGoMe - donji gonijalni ugao; NSGn - ugao Y ose; S-Go - zadnja visina lica; N-Me - prednja visina lica; S- Go’/N-Me - odnos zadnje i prednje visine lica; *- statistički značajno. Superponiranjem profilnih snimaka glave devojčica iz ispitivane grupe prikazane su sve promene koje se dešavaju na nivou kraniofacijalnog kompleksa tokom rasta (slika 5.3 (a), (b), (c) i (d)). Svaka slika predstavlja promene na nivou kraniofacijalng kompleksa koje nastaju između dva perioda skeletne zrelosti. Superponirani snimci predstavljaju ilustrativni primer promena koje su se dogodile tokom rasta, dok su rezultati dobijeni u ovom istraživanju i njihova statistička obrada izneti u prethodnom tekstu. 82 Slika 5.3 (a) Superponirani profilni snimci glave prvog i drugog stadijuma skeletne zrelosti devojčice sa Tarner sindromom koja je primala hormon rasta. Crna linija predstavlja morfologiju kraniofacijalnog kompleksa iz perioda prvog stadijuma skeletne zrelosti (pre intenzivnog rasta), a crvena period drugog stadijuma skeletne zrelosti (pre intenzivnog rasta). 83 Slika 5.3 (b) Superponirani profilni snimci glave drugog i trećeg stadijuma skeletne zrelosti devojčice sa Tarner sindromom koja je primala hormon rasta. Crna linija predstavlja morfologiju kraniofacijalnog kompleksa iz perioda drugog stadijuma skeletne zrelosti (pre intenzivnog rasta), a crvena period trećeg stadijuma skeletne zrelosti (intenzivnog rasta). 84 Slika 5.3 (c) Superponirani profilni snimci glave trećeg i četvrtog stadijuma skeletne zrelosti devojčice sa Tarner sindromom koja je primala hormon rasta. Crna linija predstavlja morfologiju kraniofacijalnog kompleksa iz perioda trećeg stadijuma skeletne zrelosti (intenzivnog rasta), a crvena period stadijuma skeletne zrelosti (intenzivnog rasta). 85 Slika 5.3 (d) Superponirani profilni snimci glave četvrtog i petog stadijuma skeletne zrelosti devojčice sa Tarner sindromom koja je primala hormon rasta. Crna linija predstavlja morfologiju kraniofacijalnog kompleksa iz perioda četvrtog stadijuma skeletne zrelosti (intenzivnog rasta), a crvena period petog stadijuma skeletne zrelosti (intenzivnog rasta). 86 6. Diskusija 87 6. Diskusija Ova doktorska disertacija je prva studija koja ispituje dinamiku rasta kraniofacijalnog kompleksa kod osoba sa Tarner sindromom u Srbiji. Studijom preseka i longitudinalnom studijom ispitani su morfologija i dinamika rasta kraniofacijalnog kompleksa osoba sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta. Razlike u dinamici rasta u odnosu na zdravu populaciju ispitane su u prospektivnom delu studije. Tumačenjem dobijenih rezultata moguće je bilo ustanoviti koje promene ili karakteristike su uzrokovane nedostatkom genetičkog materijala, sledstveno tome nedostatkom pojedinih ili grupe gena, a kakav je uticaj hormona rasta na rast i razvoj kraniofacijalnog kompleksa. Dobijeni rezultati trebalo bi da doprinesu postojećim saznanjima o morfologiji i dinamici rasta kraniofacijalnog kompleksa osoba sa Tarner sindromom. Prvobitna ideja doktorske disertacije je bila da se na osnovu tri grupe ispitanica ispita morfologija i dinamika rasta: 1) devojčice sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta, 2) devojčice sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta, 3) grupa zdravih devojčica, koje po biološkoj zrelosti odgovaraju devojčicama iz prve dve grupe. U Srbiji većina devojčica, kojima je to potrebno, prima hormon rasta, pa nije bilo izvodljivo prikupiti dovoljnu grupu ispitanica uzrasta između 5 i 20 godina starosti koje nisu primale hormon rasta. Takvim pacijentkinjama je najverovatnije kasno dijagnostikovan sindrom i ne leče se u instituciji koja je mogla da ih uputi na Kliniku za ortopediju vilica Stomatološkog fakulteta. Uzimajući u obzir sve ove činjenice odlučeno je da se u ovoj disertaciji ispituje grupa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta i da se dobijeni podaci porede sa podacima zdravih devojčica, dok su podaci o onima koje ne primaju hormon rasta pronađeni u literaturi. Kriterijumi za odabir radova bili su da: ispitanice nisu završile rast, nisu primale hormon rasta, što veći broj parametara podudaran sa parametrima korišćenim u ovom istraživanju i profilni snimci glave koji su kalibrisani pre merenja ili su navedena uveličanja. Od 12 radova u kojima se 88 opisuje morfolofija kraniofacijalng kompleksa osoba sa Tarner sindromom, na osnovu zadatih kriterijuma izdjovena su 4 rada. Kariotip nije bio kriterijum na osnovu koga su devojčice uključivane u ispitivanu grupu. Dosadašnja istraživanja nisu ustanovila značajnu razliku morfologije kraniofacijalnog kompleksa između osoba sa Tarner sindromom sa monozomijom X hromozoma i osoba sa drugim aberacijama X hromozoma (Dumancic J i sar.; 2010; Midtbo M i sar.; 1996; Jensen BL; 1985). Pretpostavlja se da, zbog nemogućnosti preživljavanja intrauterinog perioda razvoja, monozomija X hromozoma zapravo i ne postoji, već da je uvek u pitanju neki oblik mozaicizma (Gravholt CH; 2004). Tek sofisticiranim metodama, kao što su kombinovanje citogenetskih i molekularnih tehnika može se precizno utvrditi kariotip pacijenata (Djordjevic VA i sar.; 2010), dok se standardnim određivanjem kariotipa mogu prevideti kompleksne izmene (Kuznetzova T i sar.; 1995). Na osnovu svih ovih saznanja odlučeno je da se devojčice sa Tarner sindromom uključuju u studiju bez obzira na kariotip. U ovoj disertaciji korišćeno je ručno premeravanje profilnih snimaka glave. Studije koje su poredile preciznost, reproduktivnost i ponovljivost ručnog i merenja parametara uz pomoć različitih kompjuterskih programa, nisu pokazale značajnu razliku između ova dva metoda (Polat-Ozsoy O i sar.; 2009). Prilikom superponiranja korišćen je standardni metod preklapanja profilnih snimaka glave na osnovu tačke Sela (S) i ravni prednje kranijalne baze (S-N) (Enlow DH i Hans MG; 1996). Obradom podataka skeletne zrelosti i hronološke starosti ispitanica ustanovljeno je da u podgrupi „pre intenzivnog rasta“ ne postoji razlika ni u skeletnoj ni u hronološkoj starosti kod devojčica sa Tarner sindromom u poređenju sa zdravim devojčicama. U podgrupi „intenzivnog rasta“ devojčice sa Tarner sindromom su bile značajno starije od zdravih, dok se nisu razlikovale po skeletnoj zrelosti. Podaci ove disertacije su potrvrdili činjenicu da je prisutno zaostajanje skeletnog sazrevanja za hronološkim kod osoba sa Tarner sindromom i da postaje sve izraženije posle desete godine života (Even L i sar.; 1998; Lyon AJ i sar.; 1985; Brook CG i sar.; 1974). Neophodno je bilo pravilno izabrati biološki indikator na osnovu koga će devojčice biti razvrstane u podgrupe. Hronološka zrelost nije korišćena zbog neslaganja sa skeletnim sazrevanjem (Even L i sar.; 1998). Postoji nekoliko indikatora koji ukazuju na biološku zrelost (Proffit WR; 2007; Bishara SE; 2001): 89 - porast telesne visine (Hagg U; 1981) - koji u ovom slučaju nije mogao biti korišćen, jer osobe sa Tarner sindromom imaju značajno usporen rast i izostaje pubertetski skok rasta (Davenport ML i sar.; 2002; Saenger P i sar.; 2001; Lyon AJ i sar.; 1985; Brook CG i sar.; 1974; Ferguson-Smith MA; 1965); - osifikacija kostiju šake i ručja (Hagg U i Taranger J; 1980b) - metoda koja je dugo predstavljala standard za određivanje skeletne zrelosti (Proffit WR; 2007), nije korišćena jer bi za njeno određivanje bilo potrebno dodatno izlagati devojčice X-zracima; - dentalna zrelost (Demirjian A i sar.; 1973) - kod osoba sa Tarner sindromom prednjači u odnosu na hronološku (Hass AD i sar.; 2001; Simmons KE; 1999; Midtbo M i Halse A; 1992) što umanjuje njenu preciznost kao biološkog indikatora; - pojava menarhe (Hagg U i Taranger J; 1980a) - nije mogla biti korišćena, jer u najvećem broju slučajeva izostaje kod osoba sa Tarner sindromom (Persani L i sar.; 2009; Saenger P i sar.; 2001); - određivanje na osnovu skeletne zrelosti vratnih pršljenova - modofikovan metod po Ticijanu Baćetiju (Tiziano Baccetti) (Baccetti T i sar.; 2005). Metod kojim se izbegava dodatno izlaganje devojčica X-zracima, jer se koristi profilni snimak glave koji se rutinski koristi za ortodontsku dijagnozu i prilikom planiranja terapije. Za analizu su potrebni vratni pršljenovi C2-C4 koji se mogu videti na profilnom snimku glave i kad pacijent nosi zaštitni olovni okovratnik. Stadijumi zrelosti su definisani tako da je za određivanje dovoljan jedan snimak, a ne praćenje promena na sukcesivnim snimcima (Baccetti T i sar.; 2005). Nivo pouzdanosti ove metode uporediv je sa metodom određivanja skeletne zrelosti na osnovu osifikacije kostiju šake i ručja (Mahajan S; 2011; Zhao XG i sar.; 2011). Kako bi se devojčice iz ispitivane i kontrolne grupe klasifikovale u podgrupe koje su uporedive po biološkoj starosti korišćen je modifikovan metod određivanja skeletne zrelosti vratnih pršljenova po Ticijanu Baćetiju (Tiziano Baccetti). Odabirom ovog kriterijuma omogućeno je da podgrupe budu homogene. Obzirom na činjenicu da je u ovom radu ispitivan rast i dinamika rasta bilo je od značaja da se mogućnost dobijanja nepreciznih podataka zbog nehomogenosti uzorka svede na najmanju moguću meru. 90 Dobijeni rezultati pokazuju da se morfologija kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta ne razlikuje od zdravih do trenutka početka intenzivnog rasta. U periodu intenzivnog rasta postaju uočljive razlike izazvane nedostatkom X hromozoma i pripadajućih gena, odnosno razlike koje nastaju pod dejstvom hormona rasta. U ranijim istraživanjima ustanovljeno je da se i telesna visina, skeletna zrelost i rast slično ponašaju. Osobe sa Tarner sindromom se rađaju sitnije, ali u granicama prosečnih vrednosti. Tek od desete godine, kako navode neka istraživanja, odnosno od perioda kada bi trebalo da nastupi pubertetski skok rasta, dolazi do značajnih odstupanja (Lyon AJ i sar.; 1985; Brook CG i sar.; 1974). Preciznije rečeno, osobe sa Tarner sindromom imaju usporen rast od samog rođenja, ali promene postaju jasno vidljive od perioda kada se očekuje intenzivniji rast (Davenport ML i sar.; 2002), što je u ovom istraživanju potvrđeno i kada je u pitanju kraniofacijalni kompleks. Ovakav rast pripisuje se nedostatku X hromozoma uopšte (Zinn AR i Ross JL; 1998), zatim nedostatku pojedinačnih gena (SHOX) (Blaschke RJ i Rappold G; 2006; Munns CJ i sar.; 2004) ili poremećajima na nivou hrskavice i okoštavanja. 6.1 Kranijalna baza Oblik i veličina kranijalne baze ispitivanih devojčica sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta nisu se razlikovali od kontrolne grupe zdravih devojčica. Ovakvi rezultati su u suprotnosti sa rezultatima dobijenim prilikom ispitivanja fetusa sa Tarner sindromom gde je utvrđeno da je još u prenatalnom periodu razvoja povećan ugao kranijalne baze i da su smanjene dimenzije kranijalne baze (Andersen E i sar.; 2000). Međutim, i sami autori te studije navode mogućnost da su ispitivani fetusi pokazali veće fenotipske anomalije nego deca rođena sa Tarner sindromom. Poznata je činjenica da kod čak 99% embriona ili fetusa sa Tarner sindromom dolazi do spontanog pobačaja (Hook EB i Warburton D; 1983), a do punog termina uspevaju da se razviju samo oni kod kojih nije u velikoj meri narušen rast i razvoj. U ranijim istraživanjima je ustanovljeno da osobe sa Tarner sindromom imaju povećan ugao kranijalne baze (Dumancic J i sar.; 2010; Perkiomaki MR i sar.; 2005; Gron M i sar.; 1999; Midtbo M i sar.; 1996; Babic M i sar.; 1993; Rongen- 91 Westerlaken C i sar.; 1992; Peltomaki T i sar.; 1989; Jensen BL; 1985) kao i smanjenu dužinu zadnje kranijalne baze (Dumancic J i sar.; 2010; Perkiomaki MR i sar.; 2005; Gron M i sar.; 1999; Midtbo M i sar.; 1996; Babic M i sar.; 1993). Prilikom tumačenja ovih rezultata treba imati u vidu da se ta istraživanja ne odnose na određeni period rasta ili su sprovedena kod odraslih osoba sa Tarner sindromom (Babic M i sar.; 1993; Jensen BL; 1985). Takođe u nekim istraživanjima kontrolnu grupu su činile osobe sa okluzalnim odnosom prve klase po Angle-u (Dumancic J i sar.; 2010), a u nekim i rođaci ispitanica (Perkiomaki MR i sar.; 2005; Gron M i sar.; 1999; Peltomaki T i sar.; 1989). Ustanovljeno je da postoji korelacija između roditelja i devojčica sa Tarner sindromom za određene strukture kraniofacijalnog kompleksa (Perkiomaki MR i sar.; 2005), što je u određenoj meri moglo uticati na tumačenje dobijenih rezultata. U ovoj disertaciji kontrolna grupa je izdvojena iz populacije slučajnim uzorkom, što je omogućilo da se utvrdi da li se i u kojom meri kraniofacijalni kompleks osoba sa Tarner sindromom razlikuje od proseka za datu populaciju. Poređenjem rezultata ove disertacije sa rezultatima studija koje su ispitivale morfologiju kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta, ustanovljeno je da je vrednost bazalnog ugla dobijena u ovom istraživanju manja, a dužina prednje i zadnje kranijalne baze veća. Rast određenih delova kranijalne baze vremenski je kontrolisan. Promene na nivou kranijalne baze dešavaju se prvenstveno kao posledica enhondralnog okoštavanja na hrskavičavim spojevima. Prenatalno je omogućen brz rast kranijalne baze, kako bi se ispratio brz rast mozga (Bishara SE; 2001). Rast medijalnog dela završava se po rođenju, jer međuklinasti i međusitasti hrskavičavi spoj prestaje da raste u vreme rođenja (Enlow DH i Hans MG; 1996), a međupotiljačni spoj se zatvara pre pete godine života. Do šeste ili sedme godine moguć je rast na hrskavičavom spoju klinaste i sitaste kosti, a dalje uvećanje prednje kranijlne baze može se pripisati pneumatizaciji čeonog sinusa i zadebljanju prednjeg dela čeone kosti (Bishara SE; 2001). Prednja kranijalna baza postaje relativno stabilna rano u toku života i zbog toga se koristi kao referentna ravan prilikom procene rasta ili terapijskog efekta. Između dvanaeste i petnaeste godine života završava se rast između klinaste i potiljačne kosti. Spoj klinaste i potiljačne kosti koji je lokalizovan u zadnjoj kranijalnoj bazi predstavlja osnovno mesto rasta kranijalne baze (Enlow DH i Hans 92 MG; 1996). Sve promene koje nastanu u uglu ili dužini kranijalne baze su rezultat površinske apozicije i resorpcije (Bishara SE; 2001). U rastu kraniofacijalnog skeleta prisutna su tri procesa (Enlow DH i Hans MG; 1996): 1) hondrogeneza – stvaranje hrskavice; 2) enhondralno stvaranje kosti – proces tokom koga se hrskavičava osnovica pretvara u kost; 3) intramembranozno okoštavanje – kost se stvara iz nedefinisanog mezenhimnog tkiva. Za hormon rasta ustanovljeno je da dovodi do najvećeg povećanja na mestima gde postoji enhondralno stvaranje kosti (hrskavičavi spoj klinaste i potiljačne kosti i kondil donje vilice) i u regionima koji se adaptiraju u odnosu na hrskavičavi rast (van Erum R i sar.; 1998). Veća dužina zadnje kranijalne baze kod Tarner sindroma, dokazana u ovoj studiji, je u skladu sa kliničkim i eksperimentalnim nalazima pozitivnog efekta hormona rasta na enhondralne osifikacione centre kranijalne baze (van Erum R i sar.; 1998; Cantu G i sar.; 1997; Petrovic A i Stutzmann J; 1980). Pozitivan terapijski efekat hormona rasta na rast zadnje kranijalne baze može objasniti nalaz normalno razvijene zadnje kranijalne baze kod ispitanica u ovom istraživanju. Objašnjenje za razvijenost prednje kranijalne baze moglo bi se pronaći u uzrastu u kom su ispitanice počele da primaju hormon rasta. Najmlađa devojčica je imala četiri i po godine u trenutku početka terapije, dok je u proseku terapija počinjala pre sedme godine života. Na osnovu nekih istraživanja starost osoba koje primaju hormon rasta utiče na rast komponenti kraniofacijalnog kompleksa; što su deca koja primaju hormon rasta bila mlađa, efekat stimulacije rasta bio je izraženiji (van Erum R i sar.; 1998). Kod starijih devojčica dollazi do zadebljanja svoda lobanje zahvaljujući apoziciji kosti (Segal DG i sar.; 2004). Obzirom da ugao kranijalne baze zavisi od međusobnog odnosa dužina i razvijenosti prednje i zadnje kranijalne baze, normalizacija ugla bi se mogla pripisati dobroj razvijenosti kranijalnih baza. Analizom dinamike rasta kranijalne baze uočeno je da devojčice sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta ne odstupaju od zdravih ni po pravcu ni po intenzitetu. Iako je dužina prednje kranijalne baze bila veća kod ispitivane grupe u periodu intenzivnog rasta, treba imati u vidu činjenicu da je procentualni odnos dužina 93 zadnje i prednje kranijalne baze bio isti u obe grupe. Ovakav nalaz govori da je kranijalna baza ravnomerno razvijena. Tokom perioda od godinu dana kod devojčica koje rastu nisu uočene značajne promene u obliku kranijalne baze. Prednja kranijalna baza porasla je više od zadnje, bez promene međusobnog odnosa. Jedina razlika uočena između studije preseka i longitudinalne studije je u promeni odnosa dužina zadnje i prednje kranijalne baze, iako su obe promene bez statističkog značaja. Objašnjenje se može pronaći u velikom varijabilitetu porasta dužine zadnje kranijalne baze u longitudinalnoj studiji, a samim tim i odnosa dužina. Iako nije ustanovljen značajan porast zadnje kranijalne baze u longitudinalnom delu studije, u studiji preseka je ustanovljeno da rast ne zaostaje u odnosu na zdrave devojčice. Postoji bojazan da terapija hormonom rasta uzrokuje neproporcionalan rast, naročito kod osoba koje u mlađem dobu počnu sa terapijom, primaju je duži vremenski period u dozama koje su veće od onih koje primaju deca sa nedostatkom hormona rasta (Segal DG i sar.; 2004). U ovoj disertaciji nije ustanovljen neproporcionalan rast kranijalne baze. U studiji koja je proučavala uticaj hormona rasta na rast kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom ustanovljeno je da se tokom rasta ugao kranijalne baze, iako veći, ne razlikuje značajno, da su dužine prednje i zadnje kranijalne baze veće s tim što je samo dužina zadnje kranijalne baze značajno veća u odnosu na zdrave devojčice (Hass AD i sar.; 2001). Kada je reč o obliku kranijalne baze ovakvi nalazi su u skladu sa rezultatima dobijenim u ovoj disertaciji. Obe studije su ustanovile je da su kranijalne baze duže kod devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta, razlika u statističkoj značajnosti može se pripisati specifičnosti konkretnog uzorka. Bez obzira na statističku značajnost, važan nalaz je da dužina kranijalnih baza nije kraća od dužine zdravih devojčica. Normalno razvijena kranijalna baza i uobičajena dinamika rasta pacijentkinja sa Tarner sindromom koja je nađena u ovoj disertaciji može se pripisati tretmanu hormonom rasta, za koji je ustanovljeno da utiče na sveukupno povećanje rasta kraniofacijalnog kompleksa naročito na mestima enhondralnog okoštavanja sa boljim efektom ukoliko se prima u mlađem uzrastu (Kjellberg H i Wikland KA; 2007). Ovakvi nalazi ukazuju na mogućnost da terapija hormonom rasta, koja u slučaju osoba sa Tarner sindromom omogućava relativnu normalizaciju telesne visine (Sas TCJ i sar.; 1999), omogućava i normalizaciju rasta i razvoja kranijalne baze. 94 6.2 Skelet lica u sagitalnom pravcu Analizom morfologije skeleta lica u sagitalnom pravcu dokazano je da je bimaksilarni retrognatizam jasno izražen kod devojčica sa Tarner sindromom, dok je međuvilični ugao neizmenjen u odnosu na kontrolnu grupu. Analizom dinamike rasta ustanovljeno je da kod devojčica kod kojih nije nastupio period intenzivnog rasta, iako je položaj vilica distalniji, nije značajno različit od kontrolne grupe. Trebalo bi naglasiti činjenicu da su već u ovom razvojnom periodu i gornja i donja vilica u distalnijem položaju u odnosu na prosečne vrednosti za belu rasu. Na godišnjem nivou promena položaja vilica nije značajna, međutim tokom rasta u obe grupe dolazi do distalnog pomeranja vilica s tim da je ono izraženije kod devojčica sa Tarner sindromom. U periodu intenzivnog rasta uočava se značajna razlika u položaju vilica. Rezultati ovog istaživanja nisu se značajno razlikovali od rezultata dobijenih kod osoba sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta, što ukazuje na mogućnost da nedostatak X hromozoma utiče na sagitalni položaj vilica. Ovaj nalaz je u skladu sa nalazima ranijih istraživanja koja su utvrdila postojanje retrognatizma gornje vilice u prenatalnom periodu (Andersen E i sar.; 2000). Bimaksilarni retrognatizam utvrđen je kako kod mlađih pacijentkinja (Dumancic J i sar.; 2010; Perkiomaki MR i sar.; 2005; Gron M i sar.; 1999; Midtbo M i sar.; 1996; Rongen- Westerlaken C i sar.; 1992) tako i kod odraslih osoba sa Tarner sindromom (Babic M i sar.; 1997; Babic M i sar.; 1993; Peltomaki T i sar.; 1989; Jensen BL; 1985). Istraživanjem morfologije kraniofacijalnog kompleksa žena sa prekobrojnim X hromozomom (47,XXX) ustanovljen je normognatizam gornje i prognatizam donje vilice (Krusinskie V i sar.; 2005). Bimaksilarni prognatizam je odlika muškaraca sa Klinefelter sindromom (47,XXY), koji takođe poseduju prekobrojni X hromozom (Brown T i sar.; 1993; Babic M i sar.; 1991) kao i muškaraca sa prekobrojnim Y hromozomom kod sindroma 47,XYY (Gron M i sar.; 1997). Nasuprot njima, muškarci sa sindromom suprotnog pola čiji je kariotip 46,XX - prekobrojni X hromozom, ali nedostaje Y hromozom, nemaju bimaksilarni prognatizam (Scepan I i sar.; 2008). Na osnovu svega iznetog se može zaključiti da aneuploidije X hromozoma imaju uticaj na položaj vilica u sagitalnoj ravni, s tim da prekobrojni X hromozom dovodi do prognatizma, a nedostatak X hromozoma do retrognatizma 95 vilica. Sličan uticaj, izražen u manjoj meri, ima i prekobrojni Y hromozom (Alvesalo L; 2009; Gorlin RJ i sar.; 1965). Bimaksilarni retrognatizam objašnjavan je na različite načine. Prisutno je mišljenje da zaravnjena kranijalna baza ima izražen uticaj na retrognatizam gornje i donje vilice (Midtbo M i sar.; 1996; Peltomaki T i sar.; 1989; Jensen BL; 1985). Rezultati ove studije ukazuju na činjenicu da je bimaksilarni retrognatizam prisutan kod osoba sa Tarner sindromom iako se ugao kranijalne baze nije razlikovao od zdravih osoba. Analizom povezanosti sagitalnog položaja gornje i donje vilice u odnosu na prednju kranijalnu bazu i ugla kranijalne baze ipak je ustanovljena značajna negativna korelacija, koja ukazuje na povezanost zaravnjene kranijalne baze sa retrognatizmom vilica. U jednom od ranijih istraživanja nije ustanovljena značajna korelacija ugla kranijalne baze i sagitalnog položaja gornje i donje vilice (Dumancic J i sar.; 2010). Ovako oprečni nalazi nisu retki u literaturi. Dok neki autori tvrde da dužina i ugao kranijalne baze diktiraju skeletni odnos gornje i donje vilice (Klocke A i sar.; 2002), drugi ne nalaze povezanost između morflogije kranijalne baze i malokluzija (Dhopatkar A i sar.; 2002; Wilhelm BM i sar.; 2001). Druga pretpostavka je da nedovoljna razvijenost vilica utiče na njihov položaj u sagitalnoj ravni (Babic M i sar.; 1993; Rongen-Westerlaken C i sar.; 1992). Normalno razvijeno telo gornje vilice kod Tarner sindroma i činjenica da nije ustanovljena značajna korelacija između dužine tela gornje vilice i njenog položaja u sagitalnoj ravni, upućuje na zaključak do to nije jedini razlog. Nasuprot tome, u kontrolnoj grupi bila je prisutna pozitivna korelacija dužine tela gornje vilice i položaja u sagitalnoj ravni. Za retrognatizam donje vilice se pretpostavlja da je rezultat smanjenog rasta, a da delom nastaje kao adaptacija na zadnju rotaciju gornje vilice (Dumancic J i sar.; 2010). Dužina tela donje vilice i njen položaj u sagitalnoj ravni nisu značajno povezani. Rezultati nekih istraživanja ukazuju na činjenicu da ni dovoljna razvijenost donje vilice ne bi omogućila pravilan sagitalni položaj (Hass AD i sar.; 2001). Ustanovljena značajna negativna korelacija između nagiba gornje vilice i položaja donje vilice u sagitalnom pravcu potrvđuje pretpostavku da zadnja rotacija gornje vilice utiče na distalniji položaj donje. Rezultati ove disertacije govore u prilog činjenici da terapija hormonom rasta nije uticala na položaj vilica u sagitalnoj ravni. Iako je bio prisutan pozitivan efekat na rast kranijalne i viličnih baza, to se nije odrazilo na položaj vilica u sagitalnom 96 pravcu. Ovakav nalaz je u skladu sa nalazima ranijih istraživanja gde je pod dejstvom hormona rasta uočen rast kondila, ali ne i promena sagitalnog položaja donje vilice (Forsberg CM i sar.; 2002). Uzimajući u obzir sve ove činjenice može se zaključiti da tokom ontogenetskog razvoja usled nedostatka X hromozoma dolazi do veće izraženosti bimaksilarnog retrognatizma kod osoba sa Tarner sindromom, da oblik kranijalne baze utiče, ali nema presudan uticaj na sagitalni položaj vilica i da hormon rasta iako pozitivno utiče na razvijenost viličnih baza nema uticaja na položaj gornje i donje vilice u sagitalnom pravcu. 6.3 Skelet lica u vertikalnom pravcu Nagib gornje i donje vilice prema prednjoj kranijalnoj bazi kod devojčica sa Tarner sindromom odgovarao je prosečnom nagibu vilica zdravih devojčica. Analizom promene položaja vilica u vertikalnoj ravni tokom rasta zaključuje se da gornja vilica nema isti pravac rasta kod ispitivane i kontrolne grupe. Kod devojčica sa Tarner sindromom gornja vilica rasla je naniže, a kod zdravih bez rotacije. Donja vilica je kod obe grupe rasla u istom smeru, naniže. Uprkos razlikama u smeru rasta, između ispitivane i kontrolne grupe ne postoji razlika u nagibu vilica tokom rasta, ni u jednom od ispitivanih perioda. Ovi nalazi nisu u skladu sa nekim od ranijih istraživanja osoba sa Tarner sindromom, u kojima je utvrđeno da su obe vilice značajno zarotirane unazad kako kod pacijentkinja različitog uzrasta (Perkiomaki MR i sar.; 2005; Midtbo M i sar.; 1996), tako i kod odraslih u odnosu na kontrolnu grupu zdravih osoba (Babic M i sar.; 1997). Nasuprot tome postoje istraživanja u kojima nagib vilica iako je bio povećan, nije se značajno razlikovao između zdravih i osoba sa Tarner sindromom (Dumancic J i sar.; 2010; Gron M i sar.; 1999). Nagib obe vilice je bio manji kod devojčica sa Tarner sindromom koje su primale hormon rasta, u odnosu na one koje ga nisu primale, iako statistička značajnost nije ustanovljena kod svih uključenih studija. Gornja vilica raste zahvaljujući uvećanju kostiju i premeštanju u prostoru pod uticajem sopstvenog i rasta susednih kostiju. Tokom procesa rasta dolazi do premeštanja gornje vilice unapred i nadole zahvaljujući, između ostalog, apoziciji 97 kosti na spojevima sa kranijalnom bazom (Enlow DH i Hans MG; 1996). Slično gornjoj vilici i donja vilica se tokom rasta premešta nadole i unapred. U ranijim istraživanjima je ustanovljeno da je prisustvo zadnje rotacije povezano sa izmenjenim oblikom kranijalne baze (Jensen BL; 1985). Ugao kranijalne baze koji ne odstupa od ugla zdravih i njegova pozitivna korelacija sa nagibom gornje i donje vilice govori u prilog činjenici da nepromenjen ugao kranijalne baze doprinosi pravilnijem nagibu vilica. Nalazi dobijeni u ovoj disertaciji mogu se objasniti činjenicom da su morfologija i rast kranijalne baze kontrolisani multifaktorijalno, pa je pored uticaja više gena prisutan uticaj i faktora sredine. Činjenica da su ispitanice koje su primale hormon rasta imale slabije izražen nagib gornje i donje vilice prema kranijalnoj bazi u odnosu na one koje nisu primale hormon rasta upućuje na mogućnost uticaja hormona rasta na položaj vilica u vertikalnoj ravni. Na osnovu nalaza ranijih studija o uticaju hormona rasta na rast kraniofacijalnog kompleksa, ustanovljeno je da pod uticajem povećanog rasta vilične grane dolazi do preusmeravanja rasta donje vilice unapred (Kjellberg H i Wikland KA; 2007; Hass AD i sar.; 2001; Rongen-Westerlaken C i sar.; 1993). Ustanovljena negativna korelacija između dužine vilične grane i nagiba donje vilice objašnjava smanjen nagib donje vilice većom dužinom vilične grane. Rezultati dobijeni u dosadašnjim istraživanjima ne daju konačan odgovor na pitanje o nagibu vilica u odnosu na kranijalnu bazu. Kao i sve osobine koje su pod poligenom kontrolom, tako i morfološke osobine kraniofacijalnog kompleksa, mogu se ispoljiti u velikom broju fenotipskih varijeteta, što otežava zaključivanje. Izbor kontrolne grupe može, u određenoj meri, uticati na dobijene rezultate. U ovoj disertaciji je uočeno da se položaj vilica i dinamika rasta vilica u vertikalnom pravcu osoba sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta ne razlikuju značajno od prosečne zdrave populacije. Tendencija rasta gornje i donje vilice unazad i nadole u određenoj meri je ublažena neizmenjenim oblikom kranijalne baze i uticajem hormona rasta na povećan rast vilične grane koji dovodi do preusmeravanja rasta donje vilice. 98 6.4 Razvijenost viličnih baza i odnos viličnih baza prema prednjoj kranijalnoj bazi Upoređivanjem razvijenosti gornje vilične baze uočeno je da je ona razvijenija kod devojčica sa Tarner sindromom kada se upoređuju apsolutne dužine, a odnosi prema prednjoj kranijalnoj bazi nisu se značajno razlikovali. Analizom dinamike rasta ustanovljeno je da pre perioda intenzivnog rasta nema razlike u dužini gornje vilice i da je odnos gornje vilice prema prednjoj kranijalnoj bazi manji. Međutim devojčice sa Tarner sindromom tokom perioda intenzivnog rasta pokazuju brži rast gornje vilice, što uzrokuje i njenu veću dužinu. Dužina tela gornje vilice značajno poraste tokom perioda od godinu dana, dok se njen odnos prema prednjoj kranijalnoj bazi ne menja značajno. Ovaj ubrzan rast gornje vilice omogućio je da dejovčice sa Tarner sindromom od perioda intenzivnog rasta imaju veću dužinu gornje vilice, a ne razlikuju se po razvijenosti gornje vilice u odnosu na prednju kranijalnu bazu. Podaci iz literature ne daju konačan odgovor u vezi se veličinom gornje vilice kod osoba sa Tarner sindromom. Ranija istraživanja su ustanovila nedovoljno razvijenu gornju vilicu (Andersen E i sar.; 2000; Gron M i sar.; 1999; Midtbo M i sar.; 1996; Jensen BL; 1985) ili nedovoljan rast gornje vilice (Dumancic J i sar.; 2010), dok je u nekim od istraživanja gornja vilica bila prosečne veličine (Perkiomaki MR i sar.; 2005; Midtbo M i sar.; 1996; Peltomaki T i sar.; 1989). Poređenjem rezultata ove disertacije sa ranijim istraživanjima ustanovljeno je da osobe sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta imaju kraću bazu gornje vilice. Postnatalni rast gornje vilice odvija se isključivo intramembranoznim okoštavanjem: apozicijom kosti na spojevima gornje vilice sa kostima svoda i baze lobanje kao i površinskom remodelacijom (Enlow DH i Hans MG; 1996). Rast na koštanim spojevima kao i rast baze lobanje omogućavaju pomeranje gornje vilice unapred i nadole. Između 10. i 20. godine života očekuje se 35% postnatalnog rasta gornje vilice (Bishara SE; 2001). Prvobitne studije uticaja hormona rasta ustanovile su njegov uticaj na enhondralno okoštavanje, ali i da dovodi do ubrzanja rasta dužine tela gornje vilice u većoj meri od rasta donje vilice (Kjellberg H i Wikland KA; 2007; Funatsu M i sar.; 2006). Istraživanje uticaja hormona rasta na kraniofacijalni rast osoba sa Tarner sindromom ustanovilo je da je dužina tela gornje vilice veća od kontrolne grupe (Hass 99 AD i sar.; 2001). Ovako ubrzan rast gornje vilice objašnjava se sličnim stimulativnim efektom hormona rasta na enhondralno i na intramembranozno stvaranje kosti (Kjellberg H i Wikland KA; 2007). Nedovoljnu razvijenost tela donje vilice bilo je moguće statistički otkriti tek prilikom posmatranja procentualnog odnosa dužina tela donje vilice prema prednjoj kranijalnoj bazi. Kod mlađih ispitanica ne postoji razlika u veličini donje vilice, ali se uočava tokom perioda intenzivnog rasta, jer se intenzitet rasta donje vilice razlikuje između ispitivane i kontrolne grupe. Telo donje vilice je značajno poraslo kod devojčica sa Tarner sindromom, ukoliko se posmatraju samo apsolutne veličine, međutim kada se uporedi dužina donje vilice sa prednjom kranijalnom bazom uočava se da nije došlo do značajnog rasta. Sličan nalaz dobijen je i prilikom posmatranja rasta u periodu od godinu dana, tokom koga je došlo do značajnog porasta dužine tela donje vilice, bez značajne promene odnosa prema kranijalnoj bazi. Nasuprot tome, kod zdravih devojčica dužina donje vilice se tokom rasta značajno povećala u odnosu na prednju kranijalnu bazu. Ranija istraživanja su ustanovila da je telo donje vilice nedovoljeno razvijeno kod Tarner sindroma (Perkiomaki MR i sar.; 2005; Gron M i sar.; 1999; Midtbo M i sar.; 1996; Peltomaki T i sar.; 1989; Jensen BL; 1985). Dužina tela donje vilice dobijena u ovom istraživanju se ne razlikuje od dužine kod osoba sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta. Ovaj nalaz bi trebalo posmatrati sa rezervom, jer je rezultate ove disertacije bilo moguće uporediti sa rezultatima samo jedne studije, zbog velike raznolikosti referenrnih tačaka za premeravanje dužina vilica korišćenih u ostalim studijama. Ovakvi rezultati govore u prilog činjenici da je kod osoba sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta prisutan rast tela donje vilice tokom perioda intenzivnog rasta, ali je manje izražen od rasta donje vilice zdravih osoba. Nasuprot telu donje vilice, vilična grana devojčica sa Tarner sindromom je dovoljno razvijena, čak i prerazvijena u odnosu na telo donje vilice. Kao i kod ostalih ispitivanih parametara razlike nisu bile uočljive do perioda intenzivnog rasta. U ispitivanoj grupi tokom rasta došlo je do povećanja tela donje vilice i vilične grane, s tim da se vilična grana više povećala od tela donje vilice, dok je u kontrolnoj grupi rast tela i vilične grane bio srazmeran. Proučavanjem jednogodišnjeg prirasta 100 ustanovljen je značajan rast tela i vilične grane, bez promene njihovog odnosa. Treba naglasiti da je odnos vilične grane i tela na početku posmatranog perioda bio takav da je govorio u prilog prerazvijenosti vilične grane. Dužina vilične grane se u ranijim istraživanjima nije razlikovala (Dumancic J i sar.; 2010; Perkiomaki MR i sar.; 2005; Gron M i sar.; 1999; Midtbo M i sar.; 1996), dok je u nekim istraživanjima ustanovljena kraća vilična grana kod osoba sa Tarner sindromom u odnosu na kontrolnu grupu zdravih osoba (Babic M i sar.; 1993). Na osnovu poređenja sa rezultatima jednog rada sprovedenog na devojčicama sa Tarner sindromom koje nisu primale hormon rasta uočeno je da je dužina vilične grane veća, kako po apsolutnoj dužini, tako i po procentualnom odnosu prema telu donje vilice (Gron M i sar.; 1999). Za razliku od kranijalne baze koja raste enhondralnim okoštavanjem na hrskavičavim spojevima kostiju i gornje vilice koja raste isključivo intramembranoznim okoštavanjem, donja vilica raste intramembranoznim okoštavanjem i apozicojom kosti na sekundranoj hrskavici kondila donje vilice. Glavna uloga vilične grane je da obezbedi pravilan položaj tela donje vilice i zubnog niza uprkos stalnom rastu gornje vilice (Enlow DH i Hans MG; 1996). Nasuprot periostalnom rastu donje vilice, enhondralni rast na kondilu je više podložan uticaju hormona rasta. Hormon rasta utiče na rast vilične grane (Kjellberg H i Wikland KA; 2007; Forsberg CM i sar.; 2002; Hass AD i sar.; 2001) i na taj način modifikuje vertikalni rast donje vilice, što je ustanovljeno u različitim istraživanjima (Kjellberg H i Wikland KA; 2007; Rongen-Westerlaken C i sar.; 1993) i potvrđeno u ovom. Hrskavica koja se nalazi na kondilu vilične grane je fibrozna hrskavica i znatno se razlikuje od primarne hrskavice. Rast se dešava putem apozicije a stimulacija za njen rast može biti i mehanički impuls (Bishara SE; 2001). Za razliku od epifizealnih hrskavica, kod kondilarne hrskavise perzistira vrlo tanak sloj inaktivnih ćelija. Hipersekrecija hormona rasta može dovesti do reaktivacije ovog centra rasta. Ovakva reaktivacija je zapažena kod osoba obolelih od akromegalije (Chanson P i sar.; 2009). Značajan rast donje vilice mogao bi dovesti do pojave simptoma akromegalije (Carvalho LR i sar.; 2003). Kod pacijentkinja sa Tarner sindromom telo donje vilice je izrazito nerazvijeno, što umanjuje takvu mogućnost, dok bi porast vilične grane trebalo pomno pratiti i sprovesti detaljna longitudinalna 101 istraživanja kako bi se ustanovilo da li bi hormon rasta mogao imati i negativnih efekata. Rezultati ove disertacije su potvrdili da hormon rasta može imati uticaj na ubrzanje rasta vilica kod devojčica sa Tarner sindromom. Gornja vilica zahvaljujući tome može dostići normalnu veličinu, dok donja vilica i dalje ostaje nedovoljno razvijena. Međutim, dostizanje normalne veličine gornje vilice i ubrzanje rasta tela donje vilice ne utiču na poboljšanje njihovog sagitalnog položaja. Izražen rast vilične grane omogućava pravilniji položaj donje vilice u vertikalnom pravcu. 6.5 Tip rasta lica i vilica Prilikom ispitivanja tipa rasta lica metodom po Björk-u ustanovljeno je da ni u jednom od ispitivanih perioda ne postoji razlika u prosečnim vrednostima ni pojedinačnih uglova ni zbira uglova Björk-ovog poligona. Takav nalaz govori u prilog zaključku da se devojčice sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta ne razlikuju od zdravih vršnjakinja po tipu rasta. Ovakav nalaz nije u skladu sa dosadašnjim istraživanjima u kojima je uglavnom bio prisutan rast lica zadnjom rotacijom (Perkiomaki MR i sar.; 2005; Babic M i sar.; 1997; Babic M i sar.; 1993), na šta je uticala terapija hormonom rasta. Naime, ustanovljeno je da je najjači efekat hormona rasta na delove koji enhondralno okoštavaju (Forsberg CM i sar.; 2002; van Erum R i sar.; 1998). Zahvaljujući tome kod ispitanih devojčica došlo je do povećanog rasta zadnje kranijalne baze i do smanjenja ugla kranijalne baze u odnosu na one koje nisu primale hormon rasta. I rast vilične grane je u velikoj meri doprineo ovakvom nalazu. Daljim tumačenjem rezultata ustanovljeno je da je donja vilica pokazala značajan rast unazad i nadole, kako na osnovu vrednosti ugla Y ose, tako i po vertikalnom i sagitalnom položaju prema prednjoj kranijalnoj bazi. Iako se donja vilica tokom rasta zarotirala u pravcu pomeranja kazaljke na satu, to se nije odrazilo na tip rasta. Takav rezultat moguć je zahvaljujući značajnom rastu lica. U obe grupe je tokom perioda rasta došlo do značajnog rasta lica u vertikalnom pravcu. 102 Rast prednje visine lica započinje još u periodu pre maksimalnog skoka rasta, dok zadnja visina lica najviše raste tokom pubertetskog skoka rasta (Arat M i sar.; 2001). Prednja visina lica je u obe grupe imala sličan priraštaj, iako je kod devojčica sa Tarner sindromom apsolutna visina bila veća. Zadnja visina lica je više porasla kod Tarner sindroma. Tom naglom porastu najviše je doprineo rast vilične grane. Terapija hormonom rasta ima izrazit uticaj na povećanje zadnje visine lica, na koju se odražavaju i rast hrskavičavog spoja krilaste i potiljačne kosti i rast na kondilu donje vilice (Forsberg CM i sar.; 2002; van Erum R i sar.; 1998). Rast vilične grane je toliki da je rast donje vilice zadnjom rotacijom donekle kompenzovan. Odnos zadnje i prednje visine lica kod zdravih devojčica govori u prilog blagoj prednjoj rotaciji, dok je kod Tarner sindroma prisutna prednja rotacija. Još su prva istraživanja uticaja hormona rasta na kraniofacijalni kompleks osoba sa Tarner sindromom nagovestila da bi uticaj na rast vilične grane mogao biti takav da se preusmeri rast donje vilice (Hass AD i sar.; 2001; Rongen-Westerlaken C i sar.; 1993). Sveukupno posmatrano i rast vilične grane i oblik i veličina kranijalne baze doprineli su ovakvom tipu rasta. 103 7. Zaključci 104 7. Zaključci Na osnovu rezultata doktorske disertacije, zaključeno je sledeće: I Morfologija kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta ima sledeće karakteristike: 1. Ne postoji razlika u obliku i veličini kranijalne baze u odnosu na zdrave devojčice. 2. Izražen je bimaksilarni retrognatizam, ali ne postoji razlika u veličini međuviličnog ugla u sagitalnom pravcu u odnosu na zdrave devojčice. 3. Nagib vilica prema kranijalnoj bazi i međuvilični ugao odgovaraju vrednostima zdravih devojčica. 4. Telo gornje vilice je normalno razvijeno, telo donje vilice je nedovoljno razvijeno, dok je vilična grana prerazvijena u odnosu na grupu zdravih devojčica. 5. Tip rasta lica je blagom prednjom rotacijom kao i kod grupe zdravih devojčica, dok su visine lica veće u odnosu na zdrave. II Rast kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta se ne razlikuje od rasta zdravih devojčica do perioda intenzivnog rasta. Tokom perioda intenzivnog rasta dinamika i intenzitet rasta kraniofacijalnog kompleksa devojčica sa Tarner sindromom koje primaju hormon rasta ima sledeće karakteristike: 1. Oblik kranijalne baze se tokom rasta ne menja, a rast kranijalnih baza je srazmeran. Na noramalizaciju rasta i razvoja kranijalne baze ima uticaja i hormon rasta. 2. Pravac rasta vilica u sagitalnom pravcu je takav da dovodi do bimaksilarnog retrognatizma sa neizmenjenim međuviličnim uglom. Iako 105 hormon rasta u određenoj meri modifikuje pravac rasta vilica nedovoljan je za normalizaciju položaja vilica u sagitalnom pravcu, dok je jasno izražen uticaj nedostatka X hromozoma. 3. Rast vilica u vertikalnom pravcu ne odstupa od rasta zdravih devojčica. Pravilnom rastu vilica u vertikalnom pravcu doprinose neizmenjen oblik kranijalne baze i uticaj hormona rasta. 4. Gornja vilica i vilična grana rastu više, dok je rast tela donje vilice, iako prisutan, nedovoljno izražen. Na rast vilica utiče terapija hormonom rasta. Rast viličnih baza ne utiče na poboljšanje njihovog sagitalnog položaja, dok izražen rast vilične grane omogućava pravilniji položaj donje vilice u vertikalnom pravcu. 5. Rast lica je prednjom rotacijom, s tim da je izraženiji rast prednje i zadnje visine lica u odnosu na zdrave devojčice. Uticaj hormona rasta i neizmenjen oblik kranijalne baze doprinose rastu lica prednjom rotacijom i intenzivnijem rastu visina lica. 106 8. Literatura 107 8. Literatura Alvesalo L (2009). Human sex chromosomes in oral and craniofacial growth. Archives Of Oral Biology 54(Suppl):18-S24. Andersen E, Sonnesen L, Kjaer MS, Fischer Hansen B, Kjaer I (2000). The prenatal cranial base complex and hand in Turner syndrome. European Journal Of Orthodontics 22(2):185-194. Arat M, Koklu A, Ozdiler E, Rubenduz M, Erdogan B (2001). Craniofacial growth and skeletal maturation: a mixed longitudinal study. European Journal Of Orthodontics 23(4):355-361. Babic M, Micic M, Jaksic N, Micic S (1991). An extra X chromosome effect on craniofacial morphogenesis in men. European Journal Of Orthodontics 13(4):329-332. Babic M, Scepan I, Micic M (1993). Comparative cephalometric analysis in patients with X-chromosome aneuploidy. Archives Of Oral Biology 38(2):179-183. Babic M, Glisic B, Scepan I (1997). Mandibular growth pattern in Turner's syndrome. European Journal Of Orthodontics 19(2):161-164. Baccetti T, Franchi L, McNamara JA (2005). The Cervical Vertebral Maturation (CVM) Method for the Assessment of Optimal Treatment Timing in Dentofacial Orthopedics. Seminars in orthodontics 11(3):119-129. Batch J (2002). Turner syndrome in childhood and adolescence. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism 16(3):465-482. Bergman A, Kjellberg H, Dahlgren J (2003). Craniofacial morphology and dental age in children with Silver-Russell syndrome. Orthodontics and Craniofacial Research 6(1):54-62. Bishara SE (2001). Textbook of Orthodontics. Philadelphia, W.B. Saunders Company. Blaschke RJ, Rappold GA (2000). SHOX: growth, Leri-Weill and Turner syndromes. Trends in Endocrinology and Metabolism 11(6):227-230. Blaschke RJ, Rappold G (2006). The pseudoautosomal regions, SHOX and disease. Current Opinion in Genetics and Development 16(3):233-239. Bondy CA (2006). Genomic imprinting in Turner syndrome. International Congress Series 1298(0):21-25. Bondy CA (2007). Care of girls and women with Turner syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 92(1):10-25. 108 Brook CG, Murset G, Zachmann M, Prader A (1974). Growth in children with 45,XO Turner's syndrome. Archives of Disease in Childhood 49(10):789-795. Brown T, Alvesalo L, Townsend GC (1993). Craniofacial patterning in Klinefelter (47 XXY) adults. European Journal Of Orthodontics 15(3):185-194. Cantu G, Buschang PH, Gonzalez JL (1997). Differential growth and maturation in idiopathic growth-hormone-deficient children. European Journal Of Orthodontics 19(2):131-139. Carvalho AB, Guerra Júnior G, Baptista MT, de Faria AP, Marini SH, AT G (2010). Cardiovascular and renal anomalies in Turner syndrome. Revista da Associação Médica Brasileira 56(6):655-659. Carvalho LR, Justamante de Faria ME, Farah Osorio MG, Estefan V, Lima Jorge AA, Arnhold IJP, Mendonca BB (2003). Acromegalic features in growth hormore (GH)- deficient patients after long-term GH therapy. Clinical Endocrinology 59(6):788-792. Chanson P, Salenave S, Kamenicky P, Cazabat L, Young J (2009). Acromegaly. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism 23( ):555-574. Chernausek SD, Attie KM (1999). Role of oestrogen therapy in the management of short stature in Turner syndrome. Acta Paediatrica Supplement 88(433):130-132. Clement-Jones M, Schiller S, Rao E, Blaschke RJ, Zuniga A, Zeller R, Robson SC, Binder G, Glass I, Strachan T, Lindsay S, Rappold GA (2000). The short stature homeobox gene SHOX is involved in skeletal abnormalities in Turner syndrome. Human Molecular Genetics 9(5):695-702. Damnjanovic T, Novakovic I, Milasin J, Bunjevacki V, Jekic B, Cvijeticanin S, Lukovic L (2007). X Chromosome Imprinting in Turner Syndrome. Korean Journal of Genetics 29(3):291-295. Davenport ML, Punyasavatsut N, Stewart PW, Gunther DF, SÃvendahl L, Sybert VP (2002). Growth failure in early life: an important manifestation of Turner syndrome. Hormone Research 57(5-6):157-164. Davenport ML (2010). Approach to the Patient with Turner Syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 95(4):1487-1495. Demirjian A, Goldstein H, Tanner J (1973). A new system of dental age assessment. Human Biology 45(2):211-227. Dhopatkar A, Bhatia S, Rock P (2002). An Investigation Into the Relationship Between the Cranial Base Angle and Malocclusion. The Angle Orthodontist 72(5):456-463. Djordjevic VA, Jovanovic JV, Pavkovic-Lucic SB, Drakulic DD, Djurovic MM, Gotic MD (2010). Cytogenetic findings in Serbian patients with Turner's syndrome stigmata. Genetics and Molecular Research 9(4):2213-2221. 109 Dumancic J, Kaic Z, Varga ML, Lauc T, Dumic M, Milosevic SA, Brkic H (2010). Characteristics of the craniofacial complex in Turner syndrome. Archives Of Oral Biology 55(1):81-88. Ellison JW, Wardak Z, Young MF, Gehron Robey P, Laig-Webster M, Chiong W (1997). PHOG, a Candidate Gene for Involvement in the Short Stature of Turner Syndrome. Human Molecular Genetics 6(8):1341-1347. Enlow DH, Hans MG (1996). Essentials of facial growth. Philadelphia, W. B. Saunders Company. Even L, Bronstein V, Hochberg Z (1998). Bone maturation in girls with Turner's syndrome. European Journal of Endocrinology 138(1):59-62. Faggella A, Guadagni MG, Cocchi S, Tagariello T, Piana G (2006). Dental features in patients with Turner syndrome. European Journal Of Paediatric Dentistry: Official Journal Of European Academy Of Paediatric Dentistry 7(4):165-168. Ferguson-Smith MA (1965). Karyotype-phenotype Correlations in Gonadal Dysgenesis and Their Bearing on the Pathogenesis of Malformations. Journal of Medical Genetics 2(2):142-155. Filipsson R, Lindsten J, Almqvist S (1965). Time of Eruption of the Permanent Teeth, Cephalometric and Tooth Measurement and Sulphation Factor Activity in 45 Patients with Turner's Syndrome with Different Types of X Chromosome Aberrations. Acta Endocrinologica (Copenhagen) 48(0):91-113. Ford CE, Jones KW, Polani PE, De Almeida JC, Briggs JH (1959). A Sex- Chromosome Anomaly in a Case of Gonadal Dysgenesis (Turner's Syndrome). The Lancet 273(7075):711-713. Forsberg CM, Krekmanova L, Dahllof G (2002). The effect of growth hormone therapy on mandibular and cranial base development in children treated with total body irradiation. European Journal Of Orthodontics 24(3):285-292. Funatsu M, Sato K, Mitani H (2006). Effects of growth hormone on craniofacial growth. The Angle Orthodontist 76(6):970-977. Gorlin RJ, Redman RS, Shapiro BL (1965). Effect of X-Chromosome Aneuploidy on Jaw Growth. Journal of Dental Research 44(Suppl):269-282. Gravholt CH (2004). Epidemiological, endocrine and metabolic features in Turner syndrome. European Journal of Endocrinology 151(6):657-687. Gron M, Pietila K, Alvesalo L (1997). The craniofacial complex in 47,XYY males. Archives Of Oral Biology 42(8):579-586. Gron M, Pietila K, Alvesalo L (1999). The craniofacial complex in 45,X/46,XX females. Archives Of Oral Biology 44(12):1077-1084. 110 Hagg U, Taranger J (1980a). Menarche and voice change as indicators of the pubertal growth spurt. Acta Odontologica Scandinavica 38(3):179-186. Hagg U, Taranger J (1980b). Skeletal stages of the hand and wrist as indicators of the pubertal growth spurt. Acta Odontologica Scandinavica 38(3):188-200. Hagg U (1981). [The pubertal growth spurt and maturity indicators of dental, skeletal and pubertal development]. Tandlakartidningen 73(17):883-884. Hall H, Hunt P, Hassold T (2006). Meiosis and sex chromosome aneuploidy: how meiotic errors cause aneuploidy; how aneuploidy causes meiotic errors. Current Opinion in Genetics and Development 16(3):323-329. Hartl D, Ruvolo M (2012). Human Karyotypes and Chromosome Behavior. U: Genetics Analysis of Genes and Genomes. Burlington, Jones and Bartlett Learning. 256-301. Hass AD, Simmons KE, Davenport ML, Proffit WR (2001). The effect of growth hormone on craniofacial growth and dental maturation in Turner syndrome. The Angle Orthodontist 71(1):50-59. Hook EB, Warburton D (1983). The distribution of chromosomal genotypes associated with Turner's syndrome: livebirth prevalence rates and evidence for diminished fetal mortality and severity in genotypes associated with structural X abnormalities or mosaicism. Human Genetics 64(1):24-27. Jacobs P, Baikie AG, Court Brown WM, Macgregor TN, Maclean N, Harnden DG (1959a). Evidence for the Existence of the Human "Super Female". The Lancet 274(7100):423-425. Jacobs P, Court Brown WM, Baikie AG, Strong JA (1959b). The Somatic Chromosomes in Mongolism. The Lancet 273(7075):710. Jacobs PA, Strong JA (1959). A Case of Human Intersexuality Having a Possible XXY Sex-Determining Mechanism. Nature 183(4657):302-303. Jensen BL (1985). Craniofacial morphology in Turner syndrome. Journal of Craniofacial Genetics and Developmental Biology 5(4):327-340. Johnson JM, Moonis G, Green GE, Carmody R, Burbank HN (2011). Syndromes of the first and second branchial arches, part 1: embryology and characteristic defects. American Journal of Neuroradiology 32(1):14-19. Jost A (1972). A new look at the mechanisms controlling sex differentiation in mammals. Johns Hopkins Medical Journal 130(1):38-53. Kappelgaard AM, Laursen T (2011). The benefits of growth hormone therapy in patients with Turner syndrome, Noonan syndrome and children born small for gestational age. Growth Hormone and IGF Research 21(6):305-313. 111 Kim HK, Gottliebson W, Hor K, Backeljauw P, Gutmark-Little I, Salisbury SR, Racadio JM, Helton-Skally K, Fleck R (2011). Cardiovascular Anomalies in Turner Syndrome: Spectrum, Prevalence, and Cardiac MRI Findings in a Pediatric and Young Adult Population. American Journal of Roentgenology 196(2):454-460. Kirk J (2012). Indications for growth hormone therapy in children. Archives of Disease in Childhood 97(1):63-68. Kjellberg H, Beiring M, Albertsson Wikland K (2000). Craniofacial morphology, dental occlusion, tooth eruption, and dental maturity in boys of short stature with or without growth hormone deficiency. European Journal of Oral Sciences 108(5):359- 367. Kjellberg H, Wikland KA (2007). A longitudinal study of craniofacial growth in idiopathic short stature and growth hormone-deficient boys treated with growth hormone. European Journal Of Orthodontics 29(3):243-250. Klocke A, Nanda RS, Kahl-Nieke Br (2002). Role of cranial base flexure in developing sagittal jaw discrepancies. American Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics 122(4):386-391. Krusinskie V, Alvesalo L, Sidlauskas A (2005). The craniofacial complex in 47, XXX females. European Journal Of Orthodontics 27(4):396-401. Kusiak A, Sadlak-Nowicka J, Limon J, KochaÅska B (2005). Root morphology of mandibular premolars in 40 patients with Turner syndrome. International Endodontic Journal 38(11):822-826. Kuznetzova T, Baranov A, Schwed N, Ivaschenko T, Malet P, Giollant M, Savitsky GA, Baranov V (1995). Cytogenetic and molecular findings in patients with Turner's syndrome stigmata. Journal of Medical Genetics 32(12):962-967. Lejeune J, Turpin R, Gautier M (1959). [Mongolism; a chromosomal disease (trisomy)]. Bulletin de L Academie Nationale de Medecine 143(11-12):256-265. Leka SK, Kitsiou-Tzeli S, Kalpini-Mavrou A, Kanavakis E (2006). Short stature and dysmorphology associated with defects in the SHOX gene. Hormones (Athens) 5(2):107-118. Lenroot RK, Lee NR, Giedd JN (2009). Effects of sex chromosome aneuploidies on brain development: Evidence from neuroimaging studies. Developmental Disabilities Research Reviews 15(4):318-327. Lopez ME, Bazan C, Lorca IA, Chervonagura A (2002). Oral and clinical characteristics of a group of patients with Turner syndrome. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, And Endodontics 94(2):196-204. Lyon AJ, Preece MA, Grant DB (1985). Growth curve for girls with Turner syndrome. Archives of Disease in Childhood 60(10):932-935. 112 Mahajan S (2011). Evaluation of skeletal maturation by comparing the hand wrist radiograph and cervical vertebrae as seen in lateral cephalogram. Indian Journal of Dental Research 22(2):309-316. Marchini A, Rappold G, Schneider KU (2007). SHOX at a glance: from gene to protein. Archives Of Physiology And Biochemistry 113(3):116-123. Martin RH (2008). Meiotic errors in human oogenesis and spermatogenesis. Reproductive BioMedicine Online (Reproductive Healthcare Limited) 16(4):523-531. Midtbo M, Halse A (1992). Skeletal maturity, dental maturity, and eruption in young patients with Turner syndrome. Acta Odontologica Scandinavica 50(5):303-312. Midtbo M, Halse A (1996). Occlusal morphology in Turner syndrome. European Journal Of Orthodontics 18(2):103-109. Midtbo M, Wisth PJ, Halse A (1996). Craniofacial morphology in young patients with Turner syndrome. European Journal Of Orthodontics 18(3):215-225. Morgan T (2007). Turner syndrome: diagnosis and management. American Family Physician 76(3):405-410. Munns CJ, Haase HR, Crowther LM, Hayes MT, Blaschke R, Rappold G, Glass IA, Batch JA (2004). Expression of SHOX in human fetal and childhood growth plate. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 89(8):4130-4135. Nielsen J, Wohlert M (1991). Chromosome abnormalities found among 34,910 newborn children: results from a 13-year incidence study in Arhus, Denmark. Human Genetics 87(1):81-83. Ogata T, Matsuo N (1995). Turner syndrome and female sex chromosome aberrations: deduction of the principal factors involved in the development of clinical features. Human Genetics 95(6):607-629. Ogata T, Matsuo N, Nishimura G (2001). SHOX haploinsufficiency and overdosage: impact of gonadal function status. Journal of Medical Genetics 38(1):1-6. Ogata T, Inokuchi M, Ogawa M (2002). Growth pattern and body proportion in a female with short stature homeobox-containing gene overdosage and gonadal estrogen deficiency. European Journal of Endocrinology 147(2):249-254. Oliveira CS, Alves C (2011). The role of the SHOX gene in the pathophysiology of Turner syndrome. Endocrinologia y Nutricion 58(8):433-442. Park JP, Brothman AR, Butler MG, Cooley LD, Dewald GW, Lundquist KF, Palmer CG, Patil SR, Rao KW, Saikevych IA, Schneider NR, Vance GH (1999). Extensive analysis of mosaicism in a case of Turner syndrome: the experience of 287 cytogenetic laboratories. College of American Pathologists/American College of 113 Medical Genetics Cytogenetics Resource Committee. Archives of Pathology and Laboratory Medicine 123(5):381-385. Pasquino AM, Passeri F, Pucarelli I, Segni M, Municchi G (1997). Spontaneous Pubertal Development in Turner's Syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 82(6):1810-1813. Peltomaki T, Alvesalo L, Isotupa K (1989). Shape of the craniofacial complex in 45,X females: cephalometric study. Journal of Craniofacial Genetics and Developmental Biology 9(4):331-338. Perkiomaki MR, Kyrkanides S, Niinimaa A, Alvesalo L (2005). The relationship of distinct craniofacial features between Turner syndrome females and their parents. European Journal Of Orthodontics 27(1):48-52. Persani L, Rossetti R, Cacciatore C, Bonomi M (2009). Primary ovarian insufficiency: X chromosome defects and autoimmunity. Journal of Autoimmunity 33(1):35-41. Petrovic A, Stutzmann J (1980). [Growth hormone: mode of action on different varieties of cartilage (author's transl)]. La Semaine des Hopitaux, Paris 56(29- 32):1307-1322. Polat-Ozsoy O, Gokcelik A, Toygar Memikoglu TU (2009). Differences in cephalometric measurements: a comparison of digital versus hand-tracing methods. The European Journal of Orthodontics 31(3):254-259. Proffit WR (2007). Contemporary Orthodontics. St. Louis, Mosby Elsevier. Ranke MB, Saenger P (2001). Turner's syndrome. The Lancet 358(9278):309-314. Rao E, Weiss B, Fukami M, RumpAndreas, Niesler B, Mertz A, Muroya K, Binder G, Kirsch S, Winkelmann M, Nordsiek G, Heinrich U, Breuning MH, Ranke MB, Rosenthal A, Ogata T, Rappold GA (1997). Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome. Nature Genetics 16(1):54-63. Rao E, Blaschke RJ, Marchini A, Niesler B, Burnett M, Rappold GA (2001). The Leri-Weill and Turner syndrome homeobox gene SHOX encodes a cell-type specific transcriptional activator. Human Molecular Genetics 10(26):3083-3091. Rappold GA, Fukami M, Niesler B, Schiller S, Zumkeller W, Bettendorf M, Heinrich U, Vlachopapadoupoulou E, Reinehr T, Onigata K, Ogata T (2002). Deletions of the Homeobox Gene SHOX (Short Stature Homeobox) Are an Important Cause of Growth Failure in Children with Short Stature. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 87(3):1402-1406. Reindollar RH (2011). Turner Syndrome: Contemporary Thoughts and Reproductive Issues. Seminars in Reproductive Medicine 29(04):342-352. 114 Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, Roberts AE, Robinson W, Takemoto CM, Noonan JA (2010). Noonan Syndrome: Clinical Features, Diagnosis, and Management Guidelines. Pediatrics 126(4):746-759. Rongen-Westerlaken C, vd Born E, Prahl-Andersen B, Rikken B, Teunenbroek V, Kamminga N, vd Tweel I, Otten BJ, Delamarre vd Waal HA, Drayer NM, et al. (1992). Shape of the craniofacial complex in children with Turner syndrome. Journal de Biologie Buccale 20(4):185-190. Rongen-Westerlaken C, vd Born E, Prahl-Andersen B, von Teunenbroek A, Manesse P, Otten BJ, vd Tweel I, Kuijpers-Jagtman AM, Delemarre vd Waal HA, Drayer NM, et al. (1993). Effect of growth hormone treatment on craniofacial growth in Turner's syndrome. Acta Paediatrica 82(4):364-368. Ross J, Lee PA, Gut R, Germak J (2011). Impact of Age and Duration of Growth Hormone Therapy in Children with Turner Syndrome. Hormone Research in Paediatrics 76(6):392-399. Russell KA (2001). Orthodontic treatment for patients with Turner syndrome. American Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics 120(3):314-322. Saenger P, Wikland KA, Conway GS, Davenport M, Gravholt CH, Hintz R, Hovatta O, Hultcrantz M, Landin-Wilhelmsen K, Lin A, Lippe B, Pasquino AM, Ranke MB, Rosenfeld R, Silberbach M (2001). Recommendations for the diagnosis and management of Turner syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 86(7):3061-3069. Sas TCJ, de Muinck Keizer-Schrama SMPF, Stijnen T, Jansen M, Otten BJ, Gera Hoorweg-Nijman JJ, Vulsma T, Massa GG, Rouwà CW, Maarten Reeser H, Gerver W-J, Gosen JJ, Rongen-Westerlaken C, Drop SLS (1999). Normalization of Height in Girls with Turner Syndrome after Long-Term Growth Hormone Treatment: Results of a Randomized Dose-Response Trial. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 84(12):4607-4612. Scepan I, Glisic B, Markovic E, Babic M (2008). Craniofacial complex specificities in five men with sex reversal syndrome. Clinical Oral Investigations 12(3):265-269. Schiller S, Spranger S, Schechinger B, Fukami M, Merker S, Drop SL, Troger J, Knoblauch H, Kunze J, Seidel J, Rappold GA (2000). Phenotypic variation and genetic heterogeneity in Leri-Weill syndrome. European Journal of Human Genetics 8(1):54-62. Segal DG, Pescovitz OH, Schaefer GB, DiMeglio LA (2004). Craniofacial and acral growth responses in growth hormone-deficient children treated with growth hormone. The Journal of Pediatrics 144(4):437-443. Shearer BM, Thorland EC, Carlson AW, Jalal SM, Ketterling RP (2011). Reflex fluorescent in situ hybridization testing for unsuccessful product of conception cultures: A retrospective analysis of 5555 samples attempted by conventional 115 cytogenetics and fluorescent in situ hybridization. Genetics in Medicine 13(6):545- 552. Simm D, Degenhardt K, Gerdemann C, VÃkl TMK, Rauch A, DÃrr HG (2008). [Chronological age of patients with Turner syndrome at diagnosis]. Klinische Padiatrie 220(1):16-20. Simmons KE (1999). Growth hormone and craniofacial changes: preliminary data from studies in Turner's syndrome. Pediatrics 104(4 Pt 2):1021-1024. Stochholm K, Juul S, Juel K, Naeraa RW, Højbjerg Gravholt C (2006). Prevalence, Incidence, Diagnostic Delay, and Mortality in Turner Syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 91(10):3897-3902. Stochholm K, Juul S, Gravholt C (2010). Diagnosis and mortality in 47,XYY persons: a registry study. Orphanet Journal of Rare Diseases 5(1):15. Tartaglia M, Gelb BD, Zenker M (2011). Noonan syndrome and clinically related disorders. Best Practice and Research: Clinical Endocrinology and Metabolism 25(1):161-179. Tartaglia NR, Howell S, Sutherland A, Wilson R, Wilson L (2010). A review of trisomy X (47,XXX). Orphanet Journal of Rare Diseases 5(0):8. Turner HH (1938). A Syndrome of Infantilism, Congenital Webbed Neck and Cubitus Valgus. Endocrinology 23(5):566-574. Tuttelmann F, Gromoll J (2010). Novel genetic aspects of Klinefelter's syndrome. Molecular Human Reproduction 16(6):386-395. Ullrich O (1949). Turner's syndrome and status bonnevie-ullrich; A synthesis of animal phenogenetics and clinical observations on a typical complex of developmental anomalies. American Journal Of Human Genetics 1(2):179-202. van Erum R, Mulier M, Carels C, Verbeke G, de Zegher F (1997). Craniofacial growth in short children born small for gestational age: effect of growth hormone treatment. Journal of Dental Research 76(9):1579-1586. van Erum R, Mulier G, Carels C, de Zegher F (1998). Craniofacial Growth and Dental Maturation in Short Children Born Small for Gestational Age: Effect of Growth Hormone Treatment. Hormone Research 50(3):141-146. van Gameren-Oosterom HBM, van Dommelen P, Oudesluys-Murphy AM, Buitendijk SE, van Buuren S, van Wouwe JP (2012). Healthy Growth in Children with Down Syndrome. PLoS ONE 7(2):e31079. van Pareren YK, de Muinck Keizer-Schrama SMPF, Stijnen T, Sas TCJ, Jansen M, Otten BJ, Hoorweg-Nijman JJG, Vulsma T, Stokvis-Brantsma WH, Rouw CW, Reeser HM, Gerver W-J, Gosen JJ, Rongen-Westerlaken C, Drop SLS (2003). Final Height in Girls with Turner Syndrome after Long-Term Growth Hormone Treatment 116 in Three Dosages and Low Dose Estrogens. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 88(3):1119-1125. Wilhelm BM, Beck FM, Lidral AC, Vig KWL (2001). A comparison of cranial base growth in Class I and Class II skeletal patterns. American Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics 119(4):401-405. Wilkins L, Fleischmann W (1944). Ovarian Agenesis. The Journal of Clinical Endocrinology 4(8):357-375. Zhao XG, Lin J, Jiang JH, Wang Q, Ng SH (2011). Validity and reliability of a method for assessment of cervical vertebral maturation. The Angle Orthodontist 0(0):0000. Zilberman U, Smith P, Alvesalo L (2000). Crown components of mandibular molar teeth in 45,X females (Turner syndrome). Archives Of Oral Biology 45(3):217-225. Zinn AR, Ross JL (1998). Turner syndrome and haploinsufficiency. Current Opinion in Genetics and Development 8(3):322-327. 117 Biografija autora Dr Jovana Juloski je rođena 31. avgusta 1981. godine u Beogradu. Stomatološki fakultet Univerziteta u Beogradu je upisala 2000. godine. Na osnovnim studijama je bila nagrađena kao najbolji student II, III i IV godine studija. Bila je stipendista Ambasade Kraljevine Norveške u Beogradu, Ministarstva prosvete Republike Srbije i Sekretarijata za dečju i socijalnu zaštitu grada Beograda. Diplomirala je 28. februara 2006. godine kao student generacije, sa prosečnom ocenom 9,71. Nakon obavljenog pripravničkog staža na klinikama Stomatološkog fakulteta, stručni ispit za doktore stomatologije je položila 24. aprila 2007. godine. Doktorske studije upisala je akademske 2007/2008. godine iz naučne oblasti Ortopedija vilica. Položila je sve ispite predviđene planom i programom sa prosečnom ocenom 9,82. Od 2009. godine na Klinici za ortopediju vilica Stomatološkog fakulteta u Beogradu obavlja i zdravstvene specijalističke studije. Od 2011. godine je zaposlena na projektu Ministarstva za nauku i tehnološki razvoj „Genetička kontrola i molekularni mehanizmi u malignim, inflamatornim i razvojnim patologijama orofacijalne regije“ (broj projekta 175075). Usavršavala se na domaćim i međunarodnim kongresima, u kojima je i aktivno učestvovala. Član je Ortodontskog udruženja Srbije (OUS), Srpskog lekarskog društva (SLD) – Sekcije za ortopediju vilica, Evropskog ortodontskog društva (EOS), Američke asocijacije ortodonata (AAO) i Svetske federacije ortodonata (WFO). Dr Jovana Juloski je autor ili koautor 14 radova saopštenih na međunarodnim i domaćim naučnim skupovima ili objavljenih u naučnim i stručnim časopisima. Dva rada su prihvaćena za štampanje u domaćem naučnom časopisu indeksiranom u bazi SCI Expanded (M24), pet je saopšteno na inostranim naučnim i stručnim skupovima (M34), dva su saopštena na domaćim skupovima (M64) i pet studentskih radova.