~ERUTETU BEOGRADU STOМATOLOSIO FAКULTET КLINIКA ZA Р ARODONTOLOGIJU 1 ORALNU МEDICINU IMUNOREAKTIVNOST NA PROTEINE HRANE U ETIOPATOGENEZI RE KURENTNIH ORALNIH ULCE RACIJA Doktorska teza Autor: mr sci. dr Irina Besu Zizak Mentori: Prof. Dr Ljiljana Jankovic Dr Zorica Juranic, N.Sav Beograd, 201 О. Zelela hih da se ::;ah\•alim svima koji su doprineli t·ealizaciji ovog t·ada. Na рпот mesru. posebnu zahvalnost dugujem mojim mentm·kama. Рго.f D1· Lji/jani JaпkO\•ii: i D1· Z01·ici Jшanii:, aucnom savetniku. PnJ.f Dr· Lji(jani Jankovii: se zahvaljujem па d1·agocenoj pomoi:i и S\•im.fa:::ama iz1·ade moje dokt01·ske teze, od izboт·a teme, do njenog kопаспоg oЬ/ikovaпja. Kol'isnim sugestijama i podS'Iicajima, kao i velikim licпim aпgaiovanjem. Pro.f Dг Џi(jana Jankovii: dalaje пeme1·/jiv dop1··inos mome гadu. Моја .\'e.fica, Љ· Zf)t'ici Jш·anii:, mije mnogo pomogla oko koпcipinmja i SfПО\Юаепја istt·aiivary·a, koje је sp1·ovedeno u Laboratoгiji za modifikatoгe Ыolo§kog odgov01·a, Odeij'eпja za ek.spet'imentalnu onkologiju, па Jnslitutu za onkolog!ju i ,·adiologiju S1·bije, и okl!if'lf p1•ojekta Ј ../5006 "Jstrazivanje dejstava mod[fikatOf'a hiolo§kog odgO\·ora и fi=io!o.\'kim i patoloskim stanjima, ·• Miпistшstva :::а nauku i tehnoloski f'CI-::\'0} RepuЬ/ike s,·bije. S\•Ojim ficnim angaZO\'Cin}em. podsticc~jima i saYetima. Dг Zoгica Jиl'anii: mi је pomogla da S\'O} гаd krunisem doktoгskom te:::om. Р1·ој D1· SШ1\•ili Rasko\liC sam :::ah\lalna па km·isnim sugestijama. hitnim :а posta,•ku. i:::l'adu i kопщ~ап oblik 0\IOg r·ada. РоsеЬпо se zahvaij'цjem kolegama iz Laboratoгije za mod{(ikat01·e hioloskog odgO\юra, Ta(jani Peti'O\Iit, dr Milici Dortlevii:, dipl. то/. hiologu lvani Matii:. 11lt' sci. ie(jku Zisku, kao i S\lim kolegama па Ode!jenju za ek'lperimeпtalnu onkologiju. па podг.\'ci i ,·azumevanju. ~ Mom p1··{iatelju, dipl. ph.1• ist1·az.Jydcu saгadniku Afeksandt·i Konii:-Ristii:, dugujem ve/iku :::ahvalnosl па pomoci i km·isnim savetima и eksperimentalnom delu l'ada. Dipl. mat .. stntcnom sal'adniku, Dusici Gavl'ilovii: iZf'aiavam zah\•alnost zhog pntiene pomoi·i и slatistil..~koj obгadi t·ezultata. Л'е mogu. а da пе spomenem svoje I'Oditefje. koji su mi рпд/i puno ljubm•i i topline. Poka::;a/i su mi pul koji sam sledila i koji те је daпas, dO\'eo do m•de. Њ·а!а im па tome. Aut01· LISTA SКRACENICA ADCC - celijsku citotoksicnu aktivnost (engl. antiЬody-dependet ce/lular cytotoxic activity) AECAs- anti-endotelijalnih auto-antitela (engl. anti-endothelial cef/ autoantibodies) BD- Behcetova bolest (Behr;et 's disease) BSA - aiЬumin govedeg seruma (engl. Bovine Serum AZЬumin) CIC- cirkulisuci imuni kompleksi (engl. Jmmune complexes in circulation) CМFD- dijeta bez proteina kravljeg mleka (engl. cow 's milk proteinfree diet) СМР- proteini kravljeg mleka (engl. cow's milkproteins) DBPCFC - dvostruko-slepi placebo- kontrolisani oralni izazov hraпom (douЬle-Ьlind placebo-controlled oralfood challenge) DEB- distroficna epidermolizis buloza (dystrophic Epidermolysis bullosa) DH - dermatitis herpetiformis During (Dermatitis Herpetiformis Duhring) DLE- diskoidni lupus eritematozus (Discoid lupus erythematosus) ЕВ- epidcnnolizis buloza (Epidermolysis Bullosa) EBS - epidennolizis buloza simpleks (Epidermolysis bullosa simplex) EBV- Epstajn-Barov virus (Epstein-Barr virus) ELISA test- (engl. Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) ЕМ - eritema eksudativum multiforme (Erythema exudativum multiforme) ЕТА - toksicno epidennalno nekrolizirajuca eritema multifonne (Epidermolysis toxica acuta) F АО- (engl. Food and Agriculture Organization) FGF-7- epitel ijalni celijsko- specificni faktor rasta fibroЬiasta-7 (engl. epithelial cell- specific fibroЫast growth factor-7) G-CSF - faktor stimulacije granulocitne loze (engl. granulocyte-colony stimulating factor) НСУ- hepatitis С virus (Hepatitis С Virus) ННV-6 - humani herpes virus tip 6 (Human Herpesvirus Six) НIV- virus humane imunodeficijencije (Human Immunodeficiency Virus) НL- Hockinova bolest (engl. Hodgkin 's lymphoma) НLА - humani leukocitni antigen (engl. genetica/ly determined human leucocyte antigen) HRP- (engl. Horseradish peroxidase) HSV - herpes simpleks virus (Herpes simplex virus) IСАМ- 1 - endotel ijalnog intracelularnog adhezionog molekula-1 (engl. endothelial intercellular adhesion molecule-1) IFN-y- interferon у (engl. lnterferon-gamma) IL-1 О - interleuk:in-1 О ( engl. Interleukin-1 О) ЈЕВ - junctional Epidermolysis bullosa К - kontrolna grupa LFA-1 - limfocitni funkcionalni-antigen-1 (engl. lymphocyte function-antigen-1) LFA-3 - limfocitnog funkcionalnog-antigena-3 (engl. lymphocyte fimction-antigen-3) МARAS - afte major (Aphthae major, Periadenitis mucosa necrotican) MCs- mast celije (engl. Mast cells) МИС- glavn i lokus histokompatiЬilлosti (engl. Major HistocompatiЫli/y Complex) MiRAS - afte minor (Aphthae minor) ММР-8 - humani neutrofilni tip matriks metaloproteinaze-8 (engl. ћuman neutrophil- type matrix meta/loproteinase-8) mRNA- informacione riЬonukleinske kiseline (engl. messenger riЬonucleic acid) МТТ- tetrazolijumski esej u mikrokulturi (engl. microculture tetrazolium assay) NНL- Nehockinski limfom (engl. Non-Hodgkin 's lутрћота) NК celije- celije prirodne uЬice (engl. Natural ki/ler cells; NK-cells) NO- azotni oksid (engl. nitric oxide) OPD- ortofenildiamin (engl. Ortho Phenylene Diamine) РВМС - mononukleame 6elije periferne k:rvi (engl. Peripheral Ыооd mononuclear cells) РМО - pemfigoid mukoze oris (Pemphigoid mucosae oris) PV- pemfigus vulgaris (Pemphigus vulgaris) QOL - "smanjeni k:valitet zivota" (engl. decreased quality oflife) RAS- rekurentni aftozni stomatitis (Recurrent aphtћous stomatitis) RAU- rekurentne aftozne ulceracije (Recurrent apћthous ulcerations) RNA- ribonukleinsa kiselina (engl. RiЬonucleic acid) ROU- rekurentne oraLoe ulceracije (Recurrent oral ulcerations) SCC- oralni karcinom sk:vamoznih celija (Oral squamous cell carcinoma) SJS- Stiven-Dzonsonovim sindromom (Stevens-Jolmson syndt·ome) SLE- sistemski lupus eritematozus (Systemic Lupus Erythematosus) ТВ- tuberkuloza (Tuberculosis) TMZ - temporomandibulamj zglob ТNF-a- faktora nekroze tumora (engl. Tumor necrosisfactor-alpha) UC- ulcerozni kolitis (Colitis u/cerosa) у/8 - gama!delta Т limfociti (Gamma!delta T-lymphocytes) .. SADRZAJ 1. UVOD ......................................................................................... ..................................... l 1.1 REKURENТNE AFTOZNE ULCERACIJE ............................................................... Ј l.l.l Definicija, istorijat i epidemiologija rekurentnih aftoznih ulceracija ................... 1 1.1.2 Кlinicka slika i klasШkacija rekurentn ih aftozпih ulceracija ................................ 4 1.1.3 Serologija rekurcntпih aftoznih ulceracija ................................................ .... .... .... 5 1.1.4 Efektorske celije koje ucestvuju и inflamatomim procesima RAU ...................... 6 Neutrofili ................... ...................... ..................................................... ................ 6 Makrofagi ............................................................................................................. 6 Mast celije ............................................................................................................ 7 Gamaldelta Т lim[ociti ......................................................................................... 7 1.1.5. Citokini i RAU ............... .......... ............................................................................ . 8 1.1.6. Postavljanje dijagпoze i dijagnosticki kriterijumi ... .................. ............................ 9 1. l. 7. Patohistologija RA U ............... .......................... .... .............................................. 1 О Regija ulceracije ................................ ............................. .................................. .. 1 О Regija uz ulceraciju .... ....................... .. ................ .. ................. ............................ 11 1.1.8. Imunohistopatologija RAU ............ ....... .............................................................. 11 1.1.9. Bol i kvalitet zivota pacijenata sa RAU ........................................ ...................... 13 1.2. BEHCETOVABOLEST ............................................................................................ 14 1.3. REKURENТNE ORALNE ULCERACIJE U SКLOPU SISTEMSКIН OBOLENJA ....................................................................................... ............................................. 16 1.3.1. Rekurentпe oralne ulceracije i bolesti digestivnog trakta ................................... 16 Celijacna bolest ........................ ................... ................................... .................... 16 Кronova bolest ..... .......... .............. ................. ........................... ..... ..................... 17 Ulcerozni kolitis ................................................................................................. 18 1.3.2. Rekurentпe oralne ulceracije i bolesti vezivnog tkiva ................... ..................... 19 Sistemski lupus eritematozus ......................................................... .................... 19 Rajterov sindrom ............ .............. ...................................................................... 20 1.3.3. Rekurentne oralлe ulceracije i kofue bolesti ............ ... ........................................ 21 Lihen planus .................................. ..................................................................... 21 Pemfigus vulgaris ..................... .......................................................................... 22 Pemfigoid tnнkoze oris ............... ............................... ................................ ........ 22 Eritema eksнdativum multiforme ...................................................... ................. 23 Epidermolizis buloza .................. .......... .................................... .......................... 24 Dermatitis Herpetiformis Dнring ........................... ..................... .... ................... 25 1.3.4. Rekurentпe ora\ne ulceracije i bolesti krvi ........................................ ................. 26 1.3 .5. Oralne ulceracije kao posledica hormonskih promena ....................................... 27 1.3.6. Rekurentne oralne ulceracije kao posledica infekcije ......................................... 27 Infekcije prouzrokovane virusima .............................. ........................................ 27 Infekcije proнzrokovane bakterijama i parazitima ........................ .. ........... ........ 29 Tuberkuloza ............... ............................................................................... ...... .. .. 30 Infekcije prouzrokovane glj ivicama ............................................................... .... 30 1.3.7. Oralne ulceracije kao posledica nezeljenog dejstva medikamenata ..... ............... 31 1.3 .8. Oralne ulceracije i pusenje ..... ............................................................................. З Ј 1.3.9. Oralne ulceracije i stres ............... ............................. .. ......................................... 32 1.3 .1 О. Uloga drugih sistemskih faktora u etiologij i oralnih ulceracija ......................... 32 1.4. ORALNE ULCERACIJE U SКLOPU LOКALNIН OSTECENJA ......................... 33 1.4.1. Oralne ulceracije kao posledica traume .............................................................. 33 Eozinofi lni ulcer ............................ ........................................................... .. ........ 33 1.4.2. Oralne ulceracije kao posledica hemijskih ostecenja .. .................... .................... 34 1.4.3. Oralne ulceracije kao posledica termickih ostecenja .............................. .... ........ З4 1.5. REKURENТNE ORALNE ULCERACIJE 1 NEOPLAZМE ........................ ............ З5 1.5.1. Rekurentne oralne ulceracije kao posledica nezeljenog dejstva terapije u pacijenata obolelih od maligпiteta ................................................................................. З5 1.5.2. Rekurentne oralne ulceracije i oralni kanceri .................. .................................... З5 Oralni karcinom sk:vamoznih сеЩа ................................................................... З6 1.6. ULOGA PROТEINA НRANE U EТIOLOGIЛ REKURENТNIН ORALNIН ULCERACIJA ..................................... ........ ............................. .................................. ....... З 7 1.6.1. Uloga glutena u etiologiji oralnih ulceracija ....................................................... 38 1.6.2. Uloga proteina kravljeg mleka u etiologiji oralnih ulceracija .............................. З9 2. CILJEVI ISTRAZIV AN Ј А ...................... ...................................................................... 40 З . PACIJENТI, МATERIJAL I МЕТОDЕ ........................................................................ 41 З.l IZBOR PACIJENATA ......................... ...................................................................... 41 З.2 МЕТОDЕ ................................................................................................................... 42 З.2.1 Кlinicko ispitivanje .............. ............... ................................................................ 42 IstraZivacki karton .............................................................................................. 44 З .2.2 Laboratorijski testovi .................................................................................... ....... 50 З.2.2. 1 Odredivaoje humoralne imunoreaktivпosti na proteine hrane ELISA testom (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) .................................................................. 51 З.2.2.2 Odredivaoje celijske imunoreaktivnosti na proteine hrane- Tetrazolijumski esej u шikrokulturi (MicrocuJture Tetrazoliшn Assay-МТ А) ................................. 57 З.2.2.2.1. Tetrazolijumske soli i produkcija fonnazana ............................. ............ 58 3.2.2.2.2. МП test- protokol ................................................................................ 58 З.З. STAТISТICКA METODOLOGIJA .......... ................................................................. 61 4. REZULTAТI .................................................................................................................. 62 4.1 КLINICKO ISTRAZIV ANJE .................................................................................... 64 4.1.1. Prvo pojavljivanje rekurentnih oralnih ulceracija ............ .................................... 64 4.1.2. DиZina trajanja rekurentnih oralnih ulceracija ..................................................... 65 4.1.З. Ucestalost recidiva rekurentnih oralnih uJceracija ............................................... 65 4.1.4. Pusenje kao losa navika ....................................................................................... 66 4.1.5. Lokalizacija rekurentnih oralnih ulceracija .......................................................... 68 4.1.6. Velicina rekurentnih oralnih ulceracija ..................... ........................................... 7З 4.1.7. Broj rekurentnih oralnih ulceracija ...................................................................... 74 4.2 HUМORALNA IМUNOREAКTIVNOST NA PROТEINE НRANE ...................... 75 4.2.1 Huшoralna imunoreaktivnost na gliadin ............................................................. 75 4.2.2 Humoralna imunoreaktivnost na proteine kravljeg mleka .................................. 77 4.2 .З Humoralna imunoreaktivnost na specificne proteine kravljeg mleka ................. 82 4.2.З.1 Humoralna imunoreaktivnost na a-kazein ........ ......................................... 82 4.2.З.2 Humoralna imunoreaktivnost na ,8-kazein .......... ..... .................................. 86 4.2.З.З Humoralna imunoreaktivnost na к-kazein ..... ........... ................................. 90 4.2.З.4 Humoralna imunoreaktivnost na a-lactaiЬumin ......................................... 94 4.2.3.5 Humoralna imunoreaktivnost na laktoferin ............................................... 96 4.2.3.6 Humoralna imunoreaktivnost na ,8-laktoglobulin А .................................. 98 4.2.З.7 Humoralna imunoreaktivnost na ,8-laktoglobulin В ................................... 99 4.2;4 Analiza humoralne imunoreaktivnosti na specificne proteine kravljeg mleka .101 4.3 CELIJSКA IМUNOREAКTIVNOST NA PROTEINE НRANE ......................... .. 10З 4.3.1 Cel ijska imunoreaktivnost na gliadin ................................................................ 103 4.3.2 Celijska imunoreaktivnost na proteine kravljeg rnleka ..................................... 105 4.3.3 Celijska imunoreaktivnost na BSA ................................................................... 107 5. DISKUSIJA .................................... ... ....... .. .................................................................. 108 5.1 Epidemiologija rekurentnih oralnih ulceracija ......................................................... 108 5.2 Кlinicki nalaz rekurentnih oralnih ulceracija .............. ... .......................................... 111 5.3 Rekurentne oralne ulceracije i pusenje ................... ..... ............................................. 1 12 5.4 Proteini hrane u etiologij i obolenja ... ...................... ........................ .... ...... ............... 113 5.4.1 lmunoreaktivnost na gluten ........ .................... ... ... ... ........................ .................. 1 17 5.4.2 Imunoreaktivnost na proteine kravljeg mleka ................................................... 11 8 5.5 Uticaj termicke obrade mleka na antigenost proteina .... .......................................... 127 5.6 Efekti dijete kod pacijenata sa imunoreaktivnoscu na proteine hrane ..................... 128 6. ZAКLJUCCI ············································· ·· ····· ······················ ··· ························ ··········· 131 7. LITERATURA ..................... ................... ..... .. .............................. ............... .. ............... 133 1. UVOD Rekurentne oralne иlceracije (Recurrent oral ulcerations, ROU) se svrstavajи u najcesce prornene na oralnoj slиzokozi (1, 2). Mogu se pojaviti и sklopи mnogih sistemskih i lokalnih obolenja. ROU se javljaju kao: rekurentne aftozne Jezije; BehCetov sindrom (Behr;et's syndrome); u skJopи sistemskih obolenja (bolesti digestivnog trakta (Crohn 's disease, Coeliacia, Ulcerative colitis), bolesti vezivnog tkiva (Lupus Erythematodes, Reiter's Sind1·ome), koZnih bolesti (Lichen planus, Pemphigus vulgaris, Pemphigoid mucosae oris, Erythema exsudativum multiforme, Epidermolysis bullosa, Dermatitis Herpetiformis Duhring), bolesti krvi (Leukopenia, Leukemia, Anemia), hoпnonskih prornena, infekcije, nezeljenog dejstva lekova, pиsenja, stresa i izmenjenog imunog odgovora domacina); и sklopu lokalnih ostecenja oralne sluzokoze (traиma, hemijska ostecenja i termicka ostecenja); neoplazmi, hemio i zracne terapije. 1.1. REKURENTNE AFTOZNE ULCERACIJE 1.1.1. Definicija, istorijat i epidemio1ogija rekurentnih aftoznih ulceracija Rekurentne aftozne иlceracije (Recurrent aphthous ulcerations; RAU) predstavljaju inflamatorne procese, nepoznate etiologije, koje karakterise prisustvo bolnih, rekurentnih, pojedinacnih ili multiplih ulceracija na sluznici (3). Grcki terrnin aphtai је prvoЬitno koristen za opis prornena na oralnoj sluznici, а prvi put ga је upotreЬio Hipokrat (460-370 pre n.e.) (4). U svojoj trecoj knjizi ,,Epidimion", grcki filozof sa ostrva Kos, Hipokrat, је opisao bolest sa simptomima, koji odgovaraju simptomima Behcetove bolesti (engl. Adamantiades-Behr;et disease; ABD): ,,мnogi pacijenti su imali aftozne ulceracije и ustima. Na genitalijama su se nalazЉ purulentni иlceri, kao i furunkuli, spoljasnji i иnиtrasnji, kao i na preponama. Postojala је vodnjikava inflamacija oka, koja је Ьila hronjcna i bolna, kao i izrastaji па ocnim kapcima, spoljasnji ј uлutrasnji, koji su narusili vid mnogim pacijentirna. U mnogih pacijenata sи se javljale i brojne ecthymate (gnojni ulkusi koze, proиzrokovani beta hemolitickim Streptokokom grupe А (engl. beta-hemolytic streptococc g1·oup А)) kao i herpeticne lezije (5). Grcki oftalrnolog, Benediktos Adamantiades (1875-1 965.) је 1930. op1sao nalaz osamnaestogodisnjeg pacijenta, ро prvi put zajedno grupisиci sjrnptome, kojj se javljaju na ocjma, afte и ustima ј иlkuse na genjtaJjjama, kao simptome pojedinacnog klinickog entiteta. Kasnjje је dodao vaskulame sjrnptome kao cetvrti, kardinalni simptom. О revijskom radu је dao prvu klasifikacijи bolesti, opjsujuci ocne, rnuko- kutane i sistemske forme bolesti (6). Glavnj simptom bolesti је ро Adamantiadesu Ьiо hipopion (hypopyon), koji је nestajao и raz]jcjtim jntervalima, prouzrokujuci manja јЈј veca oste6enja, zavrsavajиcj se slepilom (5). Hulusi Behr;et (1889-1948.), tшski derrnalolog, prvi је opjsao, 1937., pacjjenta sa rekшentnjrn lezjjarna usta, genjtaJjja ј ociju, dodajuci "katalog" simptorna, kojj је obuhvatao i periodontitis, ciste vilica, promene na kozj и vidu aknj, eritemи nodozum ( erythemu nodosum) i artralgijи ( arthralgiu ). Bel1t;et-ov intenzi van rad na ovoj bolesti i njegovo ubedenje da је bolest aиtoimunog karaktera, konacno је rezuJtjrala sklapanjem klinicke slike iste. Pariski dermatolog, А. Tou,·raine је 1941. opjsao 274 slucaja "neinfektivne aftozne bolesti", kоји је nazvao "Aphthose generalisee" jJi "grande apћthose". U Heide!Ьerg-u, u Nemackoj, L. Blйthe је dokumentovao kompletan kompleks sjmptoma jos davne 1908. Do 1940. mnogi autori su prezentovalj raz]jCite kJinjcke slucajeve. О periodи od 1974-1984. u Nemackoj se obnovila zajnteresovanost za ovu bolest, а Ьila је izazvana radom dva derrnatologa, D. Djawari-a i О.Р. Hornstein-a. Oni sи otkrilj povecanu hemotaksu neнtrofila ј identiflkovali Jjmfo-citotoksjcnost protiv autologih celija u oralnoj sluzokozi. U proteklih 20 godina brojne istraiivacke grupe u Nemackoj, narocjto one okupljene oko М Zieri?Ut-a ј I Kotter-a u TйЬingenu, puЬlikovale su brojne radove о Behcetovoj bolesti (7). RAU se javljaju, kako kod osoba rnuskog, tako ј kod osoba zenskog pola, podjednako sи zastupljene и svim rasarna i ne povezuju se sa odredenom geografskom 2 pripadnoscu. Dokazano је da se najmanje jedna od pet individua, barem jednom u zivotu susre6e sa proЬiemom aftoznih ulceracija (3). Rekurentne aftozne ulceracije se, ро nek:im jstrativanjima, javljajи u 5-66% individua unutar jedne populacije, sve u zavisnosti od karakteristika oformljene ispitivane grupe. Pongissawaranum i Leohapand (1991.) navode da su RAU иcestal jje u zenskoj populaciji (8), dok Field (1992.) navodj da zenska deca mogu imati vecu predjspoziciju za nastanak RAU (9). U populaciji odrasljh, u 60-85% slucajeva, prva иlceracija na oralnoj sJuznici se javlja obicno pre tridesete godine (10). RAU se manje javljajи kod Beduinskih Arapa (11), dok su naroCito ceste и Sevemoj Americi i zapadnim zemljama (12). U Skotskoj, и populaciji odrasJ jh, starijih od pedeset godina, zapazena је manja ucestalost aftozniћ ulceracija u osoba mиSkog, ali ne i u osoba tenskog pola (13). Axell (1976.) је utv1·dio da sa godinama ispitanika opada ucestalost aftoznЉ иlceracija, и оЬа pola, u Svedskoj populaciji (14). Oko 1% dece u razvijenim zemljama moze imati rekurentne aftozne ulceracije (15), ali kod 40% od pomenute dece, aftozne ulceracije se javljajи jos pre pete godine zivota, da bi sa godinama broj pacijenata rastao (16). Kod dece iz porodica, koje pripadaju visem socio - ekonomskom stalefu, RAU se mnogo cesce javljajи и poredenju sa decom, koja pripadaju niiim socio - ekonomskim grupacjjama (17). Visoka zastupljenost aftoznih ulceracija је uocena и populaciji studenata, koji poticu iz porodica, koje sи dobro materijalno stituirane (18). Pacijenti sa RAU mogu imati pozitivnи porodjcnи anarnnczи, и vise od 40% slucajeva (13). Osobe, koje imaju clana porodice sa RAU, mogu ih doЬiti u ranijim godinarna ј sa ozЬiljnijom simptomatolog jjom, cesce od pacijenata koji nemaju pozitivnu роrоdјсли anamnezti (18). Mogucnost da braca i sestre doЬiju RAU zavisi od toga da li jedan ili оЬа roditelja imaju RAU (19), jer kod dece, Cija оЬа roditelja imajи RAU, raste rizik da ih ј ona sama doЬiju (67-90%) (18). Ucestalost RAU se povecava u slиcajevima Ьlizanaca (18). Genetjcki faktori se navode u brojnim studijama koje govore о povezanosti RAU ј suЬtipova geneticki determinisanog hиmanog leukocitnog antigena ( engl. genetica/Zy determined human leucocyte antigen; НLА). Utvrdena је povecana иcestalost НLА2 (20), В 12 (2 1, 22), В51 i Cw7 u Jevreja (23), DR2 (2 1, 24) ј DR4 u Turaka (24), DR5 з ј А28 u Gтka (25), DR7 ј МТЗ u пaroda SicjJjje (26) ј DRw9 u пaroda Кine (27). Nema povezanosti RAU sa НLА-В5 u Sicilijanaca (26) ј DR4 u Grka (25). NеЮ od istraiivaca su proucavaJj udruZenost (24, 26, 28, 29) ili odsustvo povezanosti izmedu RAU i partiku la НLА antigena. Ove pojave mogu biti objasпjcne razJjcjtom etnickom strukturom ilj multiplim etioloskim faktorima, odgovomim za nastaпak RAU. Pomenuti radovi пavode na zakljucak da је jzvesno da RAU imaju geneticku osnovu, barem kod pojedinih osoba. 1.1.2. Юinicka slika i klasifikacija reku rentnih aftoznih ulceracija Jedan od пajcescih oЬlika ROU su afte. Prema kliпickoj slici afte mozemo svrstani na: afte minor (Apћthae minor; MiRAS ), afte maj 01· (Aphtћae major, Periadenitis mucosa necroticans; МARAS), herpetiformne afte (Aphthe herpetiformis) i rekurentni aftozni stomatitis (Recurrent aphthous stomatitis; RAS) (1). Afie se najcesce javljaju u formi minomih aftozniћ ulceracija (75-85%). Afte miпor su povratne, ovalпe ulceracije sa inflamatornim haloom. Опе su 2-4mm u promeru, пе javljaju se па gjпgivi, tvrdom персu ili dorzumu jezjka. Zarastaju u periodu od 7-14 dana, bez oziljka. Lezije se mogu periodicno javljatj, mada se kod пajveceg broja pacijenata javljaju 2-4 puta godisпje (30). U slucajevjma kada u usпoj duplji postoji vise od jedne aftozne lezije govorimo о rekurentnom aftoznom stomatitisu (Recurrent apl1tћous stomatitis; RAS). Afte major su povratne, ovalne ulceracije, koje se javljaju kod manjeg broja pacijenata (10-15%). Pojava ovakvih ulceracjja је pracena bolom, otezanom ishranom, а u пekim slucajevima i povisenom telesnom temperaturom i groznicom. Vece su od Icm u precniku, mogu se javiti i па sluzokozi, koja oroiava (dorzum 4 jezika), ali i na onoj, koja ne orozava (meko nepce). Najcesce se javljaju ла bukalnoj sluzokozi, usnama i mekom nepcu. Traju vise od mesec dana i zarastaju oziljkom. Herpetiformne afte su najrede (5- 10%) (30). Karakterisu ih miJijame ulceracije, koje podsecaju na herpeticni stomatitis. Medutim, nije ih tesko razJikovati od herpeticnog stomatitisa, јег kod njihove pojave izostaje prodromalni stadijum, kataralni gingivitis i limfadenit (31). Herpetiformne afte se javljaju u vidu tackastih, multipnih ulceracija, koje mogu da konfluiraju u ulceracije nepravilnog oЬlika. Najcesce se javljaju na ventralnoj strani jezika. 1.1.3. Serologija rekurentnih aftoznih ulceracija U pacijenata sa aftoznim ulceracijama prisutne su i promene u serumu. Povisena koncentracija serumskih imunoglobulina, IgA, IgG, lgD i IgE, zabelezena је u nekim grupama pacijenata sa RAU (32, 33, 34). Neki pacijenti sa RAU imaju fiziolosku ili redukovanu koncentracjju serumskog IgG, lgM ј lgA (22, 35, 36). Porter ј saradnici (1992.) (37) su u studij i, koja је obuhvatala 71 pacijenta sa RAU, objavili podatak da nije bilo znacajnih promena u nivoima serumskog IgG1, IgG2, IgGз ili JgG4. Vicente i saradnici (1996.) (38) su zabeleZili sniZen nivo serumskog IgG2 tokom "tihog" perioda bolesti. Prisustvo povisenog nivoa anti-endotelijalnih auto-antitela (engl. anti- endothelial cell autoantihodies; AECAs) podupire hipotezu da se u pojedinim slucajevima RAU radi о vaskuJamim procesirna (39). Cirkulisuci imuni kompleksi (engl. Immune complexes in circulation, CIC) (21, 40) su evidentirani u nekih pacijenata sa RAU. Imuni kompleksi nisu dovoljno pouzdano registrovani u pacijenata sa minomim RAU (35). SerumsJG nivo С9 i ~2 mikroglobulina zabelezeni su kao poviseni и nekih pacijenata, sto moze predstavljati nespecificnu, akutnu fazu odgovora (Ј 0). 5 1.1.4. Efektorske celije koje ucestvuju u iлflamatornim procesima RAU Neutrofili (Neutrophils) Mada је hemotakticka funkcija neutrofila nonnalna u pacijenata sa RAU (41, 42), njihova koncentracija u ulcerativnoj regiji, navodi па zakljucak da oni mogu igrati aktivnu ulogu u patogenezi i/ili u lecenju RAU. Utvrdena је ista produkcija kiseonicnih radikala od strane neutrofila, u pacijenata sa RAU i u osoba iz kontrolne grupe (43), kao i to da irn ne nedostaje fagocitama funkcija (44). Brzo zarastanje afti u pacijenata, koj i primaju faktor stimulacije graпulocitne loze (engl. granulocyte-colony stimulating factor; G-CSF) ( 45) i klinicki odgovor na slicne nacine lecenja pacijenata sa ciklicnom neutropenijom (engl. cyclic neutropenia), ukazuje da neutrofi li igraju vaZпu ulogu u zarastanju rekurentnih afti. Humani neutrofilni tip matriks metaloproteinaze-8 (engl. human neutrophil-type matrix metalloproleinase-8; ММР- 8), registrovan је intracelulamo u ulcerativnoj regij i i ekstracelulamo u regij i membrane, lateralno od ulcera ( 46) i to ukazuje na mogucnost, da su neutrofili koji sadrie ММР-8 uklj uceni и destrukcijи tkiva u aftama. Tacna uloga neutrofila и patogenezi zarastanja rekurentnih afti jos uvek nije poznata i preostaje da se definise. Makrofage (Maaophages) Tako makrofage verovatno иcestvuju u svakom stadijumu inflamatornih procesa, oni jos nisu adekvatno prouceni, da bi se иtvrdila njihova tacna uloga u patogenezi RAU. Schroeder i saradnici (1984.) (47) u histopatoloskoj studij i RAU, spominju prisustvo brojnih makrofaga sa fagolizozomima, koji sadrie ostatke neutrofilnih granulocita. Navodi se da је najcesca uloga makrofaga da "ocisti" tkivo od neutrofilnih ostataka. Rezиltati Hi:iyrinen-Immonen-a i saradnika (1991.) (48), ukazuju da CD l lЬ- i nespecificni esteraza pozitivni, zreli tkivni makrofagi (engl. nonspeci.fic esterase- positive mature tissue macrophages), cine oko 14% svih inflamatomih celija u RAU lezijama, sa povisenom ucestaloscu oko periferije infiltrata limfoidnih 6elija. 6 Mast celije Mast ceJije (engl. Mast cells; MCs) imaju sposobnost da produkuju brojne medijatore (49) i smatraju se vaZnim ciniocima inflamatomog odgovora u RAU. Dо!Ьу i Allison ( 1969.) (50) u svojoj histopatoloSkoj studiji navode da se MCs broj u prva dva dana Jezije, ne razlikuje od broja MCs u normalnoj obraznoj sluzokozi, ali da u lezija koje traju duie od 48 h, dolazi do redukcije broja MCs za 50%. Suprotno ovim navodima, u studij i Lehnera (1969.) (51) (toJuidi.n plavim bojenjem) zabelezen је povisen broj MCs-a, u sva tri tipa RAU (minor, major i herpetiformne) i u oralnim aftama, udruzenim sa Behcetovom bolescu. Povecanje broja MCs је registrovano u kofuim lezijama i oralnim aftama pacijenata sa aktivnom formom Behcetove bolesti (engl. Beh9et's disease; BD) (52). Koristeci mnogo senzitivnije markere za detekciju MCs, utvrdeno је da su MCs za 63% brojniji u pacijenata sa RAU, nego u zdravoj sluzokozi i da MCs pokazuju znake aktivacije/degranulacije, nagovestavajuci aktivnu ulogu u patogenezi RAU (53). Gamaldelta Т limfociti Gamaldelta Т limfociti (Gamma/delta T-lymplюcytes; у/0) imaju sposobnost da prepoznaju пe-peptidne molekule (engl. non-peptide molecules) najcesce udruzene sa шikroorgaпizmima i celijama u stresu (54). Prepoznavanje ovih antigena od strane у/0 Т celija ukljucuje receptore antigena, ali ne zahteva obradu antigena, antigen prezentujuce cel ije ili glavni lokus histokompatiЬilnosti (engl. Majm· Histocompatibllity Сотр/ех; МНС) genskih produkata. Gamaldelta Т celije su uglavnom lokalizovane u epitelijalnim tkivima, kao sto su koza, sluzokoze i pluca (55), ali su identiftkovane, mada retko u normalnom, humanom, oralnom epitelu (56, 57, 58). Populacija у/О Т celija cini 5% od cirkuliSucih Т celija i cesca је u perifemoj krvi pacijenata sa RAU ili BD, narocito tokom aktivne faze bolesti (59, 60). Hasan i saradnici (1996.) (61) su pokazali da уЉ Т 6elij e pacijenata sa muko-kutanim BD, imaju specificni, proliferativni odgovor na cetiri peptida, doЬijena od mikrobnog 65- kDa hit sok proteina (engl. 65-kDa microblal heat slюck PI'Ofein). 7 Faktori rasta keratinocita (engl. Keratinocyte growth factors), kao sto је epitelijalni celijsko - specificni faktor rasta fibroЫasta-7 (engl. epitl1elial cell-specific jibJ·oЬ!ast growth factor-7; FGF-7), proizveden od strane уЉ Т celija, moze igrati ulogu u zarastanju epitela, koji је ostecen infekcijom ili inflamacijorn, podsticuci rast celija ј ponovo obnavljajuci integritet tkiva (62, 63, 64). Studija Jones-Carson-a i saradnika (1995.) (65), ukazuje na to da у/8 Т celije, koje oЬiazu oro-gastricni trakt, mogu stimulisati produkciju azotnog oksida (engl. nitric oxide; NO) od strane susednih epitelijalnih celija. Као gasoviti, slobodni radikal, NO moze posluziti kao fizioloski, citoprotektivni agens sluzokoze (66). Medutim, NO sam ili nakon reakcije sa superoksidom, oslobodenim od stтane fagocita (67, 68), moze dovesti do epitelijalne autotoksicnosti (69) i moguceg stvaraпja ulceracije. StudUa Nataha i saradnika (2000.) (56) ne daje odgovor, koji objasnjava funkciju уЉ Т limfocita u lezijama RAU, sugerise da pornenuti limfociti mogu imati patogenetskи ilili regulatomu иlоgи u aftoznim ulceracijama. 1.1.5. Citokini i RAU U toku faze egzacerbacije, и pacijenata sa RAU zabelezenje visok nivo IL-2 u plazrni i povisena ekspresija IL-2 receptora od strane aktiviranih, perifemih limfocita (70). Registrovano је da gamaldelta Т celije и pacijenata sa RAU produkujи interferon у (eng1. Jnterferon-gamma; IFN-y), kada sи indukovane rnitogenom stirnиlacijom da proliferisu (66). Povecano oslobadanje faktora nekroze tumora (engl. Tumor necrosis f actor-alpha; ТNF-a) od strane monocita perifeme krvi, takode је evidentirano и pacijenata sa RAU (71). Studija Buno-a i saradnika (1998.) (72) ukazuje na nizak nivo informacione riЬonukJeiпske kiseline (engl. messenger riЬonucleic acid; rnRNA) za interleukin-1 О (engl. lnterleukin-10; IL-10) и mukozama bez Iezija, pacijenata sa RAU. Aиtori registrujи i visok nivo mRNA pro-inflamatomih citokina (engl. pro-inflammatmy cytokines) lL-2, IFN-y i ТNF-a u Iezijama sluzokoze pacijenata sa RAU ali i и slozokozi bez lezija. Ovi rezultati se delirnicno podudaraju sa rezultatima studije Nataha i saradnika (2000.) (56) u kojoj је demoпstrirano da sи RAU lezije karakteristicne ро visokoj ekspresiji ТNF-a. Ova ekspresija se desava и inflamatornim 8 celijama, mast celijama i vaskи1amim endotelijalnim celijama (engl. vascular endothelial cells). Medиtim, relativna vatnost иloge citotoksicnosti u odnosи na otpиStanje citokina u posredovanoj smrti epitelijalnih celija i aftomim ulceracijama, је jos иvek nepoznata. 1.1.6. Postavljaoje djjagnoze i dijagnosticki kriterijumi U odsustvu definitivnog etioloskog ili dijagnostickog testa za RAU, njihova identifikacija и klinickoj praksi se zasn iva na kombinaciji anamneze, k1inickih karakteristika i histopatologije. Dijagзюstika pri mamih RAU, miлor tipa (idiopatskih) ili sekuлdarniћ RAU, minor tipa (koje se javljaju и sk1opи sistemskih bolesti) se moze uspostaviti, ukoliko иslovi ispunjavaju cetiri "velika" kritcrijuma (koji su neophodni za dijagnostiku RAU, minor tipa), dodajиCi najmanjejedan "mali" (dopunjuju6i) kriterijum (3). "Veliki" (major) kriterijumi za prepoznavanje i dijagnostiku RAU, minor tipa: 1. spolja8nji izgled Gedna il i vise okruglo/ovalnih иlceracija, nikada u vidu vezikula (engl. vesicles), imaju marginu, zиto-sivu bazu, oivicenи tankim eritematoznim haloom, razlicite velicine, ali manje od 1 cm u precniku), 2. rekurentnost (najmanje tri epizode RAU, и toku tri protekle godine, s' tim da rekurentnost ne "napada" istu stranu), З . mehanicka hiperalgezija (engl. mecћanical hyperalgesia) (Ьolne lezije, pn cemu se bol javlja prilikom pomeranja regije zahva6ene ulceracijom) i 4. "samo-ogranicenje иslova" (ulceri zarastaju spontano bez posledica, sa ili bez tretmana). "Mali" (minor) kriterijumi za prepoznavanje i dijagnostiku RAU, minor tipa: 1. familijama RAU istorija (prisutna pozitivna famil ijama RAU istorija), 9 2. godine pacijenta prilikom prve pojave RAU (prva pojava RAU pre 40-te godine pacijenta), З. lokalizacija ulceracije Gavljaju se na ne-keratinizovanoj oralnoj sluzokozi), 4. trajanje lezije (od dva dana do dve nedelje), 5. model , ~erna rekurentnosti (iregulama), 6. histo lo~ki pregled (pokazuje nespecificno zapalenje), 7. prisustvo precipitirajucih faktora (pojavi RAU prethode, kao okidaci: bormonske promene, izlozenost odredenoj vrsti hrane ili \ekova, povremene infekcije, stres i lokalizovana traurna), 8. prisustvo deficijencije hematina (laboratorijska ispitivanja mogu potvrditi udrиZenost sa deficijencijom hematina, narocito deficijencija feritina, folata, gvoZda, vitarnina В i cinka), 9. negativna udrиZenost sa pusenjem (RAU pacijenti su пајсеsсе nepusaci ili se RAU javljaju nakon prestanka pиSenja), 10. terapijska, klinicka ispitivanja sa gluko-kortikosteroidima (pozitivan odgovor na tretmane sa lokalnim ili sisternskim steroidirna). 1.1.7. Patohistologija RAU U patohistolo~korn nalazu, posmatra se posebno region ulceracije, а posebno region uz ulceraciju. Regija ulceracije Na rnaterijalu uzetom u regiji ulceracije, zapaza se povrsinsko, nekroticno tkivo, sa fibrino-purulentnim eksudatom. On se sastoji od zgrusanog fibrina i eritrocita i koji forroira hemoragicne fokuse. Neutrofili i ostatci celija prekrivaju nekroticno podrucje. 10 Uzeti materijal prozimaju brojni intraepitel ijalni limfoc iti i nesto neutrofila (73). Neutrofi li supredominantni uneposrednoj regiji ulceracije(5 1, 74-76). Regija uz ulceraciju Regija pored ulceracije se definise kao "epitelom pokrivena" regija i prostire se od ivice ulceracije, ра sve bocno do periferije Ьiopsije. Postoj i intenzivna infiltracija leukocitima, sa predominacijom limfocita u ne-ulcerativnoj regiji, gde oni nadmasuju broj neutrofila (48, 75). Monociti/makrofage su takode brojni u okolnom tkivu, lateralno (Ьосnо) od ulceracije. Gustina mast celija raste u lamini proprii (47, 51, 53). Limfociti u RAU lezijama su primamo Т limfociti, а samo 5-12% od svih celija u leziji su В celije ( 48). Mali procenat plazma 6e\ija i eozinofila se moie pronaci mnogo ces6e и starijim lezijama (51 ). Dilatacija krvnih sudova је konstantna i zapaiena u RAU lezijarna i predstavlja fokuse perivaskularnih, mononukleamih celijskih infiltrata ( engl. perivascular mononuclear cell infiltrates) ( 4 7, 51 ). 1.1.8. Imunoltistopatologija RAU Utvrdeno је da se ekspresija оЬе klase МНС antigenajavlja na epitelijalnim, bazalnim 6elijama u preulcerativnim lezUama, difuznije и epitelu, koji је u stadijumu ulceracij e, u skladu sa aktivnom, celijski posredovanom inflamacijom (77, 78). Studije, sprovedene и in vitro иslovima, su pokazale da su limfociti perifeme krvi, pacijenata koji bolujи od RAU, citotoksicni za oraJne, epitelijalne celije (79, 80), sto nije potvrdeno u drugim studijama (81-83). Pacijenti sa RAU imajи znacajno poveeanu od antite la zavisnu celijsku citotoksicnи aktivnost (engl. antiЬody-dependet cellular cytotoxic activity; ADCC) u ranoj fazi bolesti (84). Rcgistrovaпo је da su ADCC vrednosti, kao one koje procenjиju efektorsku funkciju polimorfonиkleamih пeutтofila, vise tokom akutne faze RAU u poredenju sa vrednostima koje su utvrdene kod kontrolnih osoba (85). 11 Imunoflurescencijom је registrovano da postoje depoziti JgG, IgM, IgA ј Сз u i duz krvnih sudova mukoze i u citoplazmi celija stratuma spinozuma (stratuma spinosuma) u aftoznim lezijama, pacijenata sa RAU i BehCetovom bolescu (22, 51, 86). Vise istrafivaca је zabeleZilo pad u Ьrоји cirkulisuCih CD4+ 6elija, zatim norma\ni j\i smanjeni broj CD8+ celija i normalni ili Ыаgо redukovani CD4/CD8 odnos u pacijenata sa RAU (85, 87-89). Uporedivanjem nivoa CD8 kod major i minor tipova RAU, dolazi se do zakljиcka da su CD8+ celije иоЫсајеniје u major nego u minor tipи afti. Odnos CD4+/CD8+ и major tjpu afti је Ыо nizi и odnosu na minor tip (90). U oralnoj mukozi, povisen је procenat CD4+ limfocita u ulcerativnim lezijama ( 48) i postotak CD8+ 6elija na strani lezije (91). Studije na perifemim NK 6elijama, 6eEjama prirodnim иЫсаmа (engl. Natural killer cells; NК-cells) и pacijenata sa RAU su doЫjale razlicite rezultate, s'obzirom da su saopsteni procenti NK celija и pacijenata sa RAU, Ыli ili povecani (92) ili s licni kontrolama (88, 89). Rczultati studije Sun-a i saradnika (1991.) (93) иkаzији da је и pacijenata sa RAU, major tipa, aktivnost NК celija povisena u toku aktivnih ora\nih lezija, opada tokom perioda ozdravljenja i post'Зje normalna и toku perioda remisije. Sиprotno rezиltatima studije Sun-a i saradnika (93), rezuJtati studije Sistig-a i saradnika (2001.) (85) navode da se znacajno opadanje aktivnosti NК celija zapaza и pacijenata sa RAU, u poredenju sa osobama iz kontrolne grupe, и akutnoj fazi, а\ ј isto tako i tokom perioda remisije ovih pacijenata. Kod pacijenata sa oraLnim иlceracijama i inflamacijom, formacija perivaskulamih limtOcitnih infiltrata је najverovatnjje delimicno posredovana vezivanjem endotelijalnog intracelulamog adhezjonog molekula-1 (engl. endothelial intercellular adhesion molecule-1; 1CAM-l) i limfocitnog funkcionalnog-antigena-3 (engl. lymphocyte.function-antigen-3; LFA-3) za njihove ligande, tj. limfocitni funkciona\nj- antjgen-1 (engl. lympћocytefunction-antigen-1; LFA-1) i CD-2 na limfocitima. (94, 95). IСАМ-1 se ispoljava u epitelu ј submukoznim kapilarirna i venиlama, sto sиgerise da moze podrZati athezijи т celija i kontтoli sati put leиkocita и sиbmukozи i epitel (74, 78, 94, 96), dok је moguce da sи LFA-3 i njegov duplikat, ligand CD-2, ukljиceni u aktivaciju Т celija, и pacijenata sa RAU (94). Povisen broj CD 1 + Langerhansovih celija (engl. Langerћans cells) је utvrden u epitelи i lamini propriji (lamini proprii) и pacijenata sa Behcetovom bolescи i RAU (77, 97). Osim toga, иtvrdeno је daje u sиbepitelijalnom delи RAU lezija povecana razmera (98, 99) i broj 12 (98) faktora ХIПа+ dendrocita, dendriticnih celija, koji је ро svemu sudeci ukljucen u regulatomu funkciju (Ј ОО) i/ili u obradu antigena u subepitelijalnom, vezivnom tkivu ( 101, 102) RAU lezija. 1.1.9. Bol i kvalitet Zivota pacijenata sa RAU Bol је neprijatan osecaj i enюcionalno iskustvo udruzeno sa aktuelnom ili mogucom destrukcijom tkiva (1 03). RAU karakterisu nekrotisuce, perzistirajuce ulceracije oralne sluzokoze, koje se nanovo javljaju kroz odreden period vremena. Bolne ulceracije mogu onemogucavati pacijente da vrse svoje uoЬicajene dnevne aktivnosti. Lezije se najcesce javljaju na pokretnoj mukozi, а frekvenca njihovog javljanja moze biti, od jedan do dva puta godisnje, ра sve do vise ili manje kontinuiranih grupa lezija, koje izazivaju poprilican diskomfort, cesto bol sa poteskoeama prilikom ishrane i govora ј "smanjeni kvalitet zivota" (engl. decreased quality oflife; QOL) (104). "Kvalitet zivota" је relativno novi koncept u kategorizaciji zdravlja. Podrazumeva procenu uloge bolesti na fizicko, psiholosko i socijalno funkcionisanje (1 05). Uticaj RAU na QOL jos nije proucen, ali klirucka iskustva ostavljaju utisak da RAU prouzrokuju veliku patnju u pacijenata, koja se svaki putjavlja iznova, prilikom svake bolne egzacerbacije aftoznih ulceracija. Zadatak buduciћ ispitivanja је potreba da se defmise QOL u pacijenata sa aftoznim ulceracijama, kao i da se utvrde egzaktni faktori, koji uticu na QOL u ovih pacijenata. 13 1.2. BEHCETOVA BOLEST Behcetova bolest (engl. Beh9et's disease; BD) је multisistemsko obolenje, koje se cesce javUa medu mladim osobama muskog pola па Mediteranu, Srednjem Istoku i Japanu. Karakterise је trijas simptoma: minorne aftozne lezije, ulceracije na genitalijama i promene na ocima (1 06). Opisana su cetiri klinicka tipa: sluzokoZпo - koZпi (mucocutaneous ), artriticni ( arthritic ), neuroloski (neurologic) i ocni (ocular). U osnovi, и okviru ove bolesti, mogи postojati gastrointestinalni, vaskularni, plucni, renalni, misicnj ј hematoloski poremecaji ( 1 07). Кriterijumj za postavljanje dijagnoze Behcetove bolesti su 1990. redefinisanj, da obuhvate prisustvo oraln ih ulceracija i jos bilo koja dva, od navedenih simptoma: genitalne иlceracije, tipicne promene na ocima (uveitis (uveitis), Ыpopion (hypopion) i iridociklitis (iridocyc/itis)), tipiene promene na koZi (108). Savetuje se da se pacijentima odrede НLА В51 О 1 ј aиtoantitela na card jolopin, endotelium, fosfolipjde. Promene na kozi mogu obuhvatati eritemu nodozum (erythemu nodosum), pseиdofolikulitis (pseudofolliculitis), papulopustularпe lezije (papulopustular lesioщ·) il i aknama slicni cvorovi (acneiform nodules) и postadolescenata, koji ne reaguju na terapiju kortjkosterojdjma ( 1 08). Pacijentj sa aftoznim i genitalnjm ulceracijama, mogu predstavljati atipicne forme Behcetove bolesti ( 1 09) ј oni mogu tokom vremena razviti jos simptoma karakteristicnih za pomenиtu bolest (1 09). Pacijenti demonstrirajи povecanи иcestalost НLA-Bw51 (110); ukoliko postoji predominacija pretezпo simptoma vezanih za sistem vida, slиzokofu - kotu i zglobove, javlja se povecana ucestalost НLA-BS, -В12 i -В27 (111). НLА-А2 i -В12 se cesto ispoljavajи и pacijenata sa oralnim ulceracijama, dok је НLA-BS cesce prisutan и pacijenata van podrucja Britanije, za razliku od НLА-В 12 ј -В27, koji је zastupljeniji и Britanjji ( 1 Ј 1 ). 14 Smatra se da imunski posredovani procesi dovode do vaskulitisa, koji је odgovoran za patogenezu Behcetove bolesti. Vaskulitis moze prouzrokovati trombozu i na kraju fibrozu i vaskulamu opstrukciju (vascular compromise) (106). Studija Aydintunga i saradnika ( 1993.) utvrdila је prisustvo antitela na endotelijalne 6elije u 18,1% pacijenata, gde su poviseni nivoi antitela Ьili u korelaciji sa boles6u и aktivnoj fonni (narocito и slucajevima sa akutnom trombozom i renalnim vaskuJitisom) (112). Za herpes simpleks virus (Herpes simpfex virus; HSV) i streptokoke (Streptococci) se dugo vremena smatralo da igrajи vаZпи ulogu и patogenetskim procesima lezija Behcetove bolesti. RiЬonukleinsa kiselina (engf. RiЬonucleic acid; RNA) komplementarna sa HSV, takode је pronadena u cirkulisuCim limfocitima (113). Тај podatakje doveo do ponovnog ozivljavanja stanovista da streptokok:na infekcija moze igrati kljиcnи иlogu u patogenezi Behcetove bolcsti (114). Streptokokus sangvis (Streptococcus sanguis) moze sadrZзti kros-reaktivne (engl. cross - reactive) determinante ћit sok proteina (engl. heal shock proleins), cije је prisиstvo povezano sa brojnim imunoloskim bolestima, kao sto је reumatoidni artritis (rheumatoid arthritis) (115). Serum nekih pacijenata sa Behcetovom bolescu, sadrzi antitela sa molekulskom masom slicnom molekulskoj masi hit sok proteina ( 115). Terapiju pacijenata sa BehCetovom bolescu cini tretшan steroidima, slicno kao и pacijenata sa minomim aftoznim lezijarna, Jokalizovanim na jednom ili dva podrucja, kao sto sи oci i иsta ( 116). Al fa interferon ( a-interferon) se pokazao kao efektivan u lecenju aftoznih lezija u ustima (117). Sistemska terapija se sastoji od upotrebe steroida ili od komЬinacije steroida i drugil1 imилosupresivnih i citotoksicnih lekova, kao sto su: cik1ofosfamid (cycfophosphamide), azatioprin (azathioprine), ћlorambucil (chlorambucil), kolhicin (cofchicine) i levamizol (levamisole) (106). Ciklosporin (cyclosporine) se pokazao kao dobar, posebno и slucajevima leeenja muko-kutanih i lezija ла ocima (118). Firestein i saradnici ( 1985.), (119) su prvi opisali pet slucajeva pacijenata u kojih su se javljali simptomi Behcetove bolesti relapsirajuceg polihondritisa (polychondritisa); kasnije је opisano jos trinaest slucajeva (120). Pacijenti sa sindromom, koji је nazvan ,.ШGIC syndrome", su imal i ulceracije u ustima i na genitalijama, kao i zapaljenske promene na hrskavicama. 15 1.3. REKURENТNE ORALNE ULCERACIJE U SКLOPU SJSTEMSIOH OBOLENJA Oralne ulceracije se mogu javiti и sklopu mnogih, kako sistemskih tako i lokalnih obolenja (31). 1.3.1. Rekurentne oralne ulceracije i bolesti digestivnog trakta Celijacna bolest Celijacna bolest (engl. Cefiac disease) је geneticki determinisana, hronicna, inflamatoma bolest creva, indukovana glutenom. Epidemioloske studUe su pokazale da celijacna bolest pogada jednog od 250 ljudi. Bolest је povezana sa povecanim nivoom osteoporoza, neplodnosti, autoimunih i malignih bolesti, posebno limfoma. Mehanizam imunog odgovora u celijacnoj bolesti nije sasvim jasan, ali ukljucuje НLA-DQ2 ili НLA-DQ8 zavisne Т celijske imune reakcije u epitelи tank:og creva ( 121). Za pacijente oboleJe od celijacne bolesti karakteristicno је: Ьiopsijom potvrdena, histoloSki evidentna atrofija vilusa и tankom crevu, DQ2 ili DQ8, prisustvo anti-endomizijalnih lgA i]i IgG antitela и serumи (antiendomysial lgA or IgG antihodies ), prisustvo povisenih koncentracija antitela na tkivnu transglиtaminazu, malapsorpcija nиtritivnih sastojaka и tankom crevu, klinicko i histolosko poboJjsanje nakon rigorozne bezglutenske dijete, 16 klinicki reJaps nakon ponovnog uvodenja glutena u ishranu pacijenta (122- 124). UcestaJost pacijenata sa RAU koji imaju celijacnu bolest, krece se od 4,0 - 16,7% slucajeva (125, 126). U studiji Meini-a i saradnika ( 199З.), koja ј е obuhvata la 11 З pacijenata sa celijacnom bolescu, 17,7% pacijenata је imalo RAU i u ovih pacijenata је uocena povecana ucestalost I-QA- DRw10 i - DQw1 (127). U nekih pacijenata, koji nisu imali promene па crevima, sto је potvdeno Ьiopsijorn, doslo је do poboljsanja nakon bezglutenske dijete (engl. gluten-free diet) (128, 129). Pacijenti sa gluten-seпzitjvnom enteropaЩom mogu pokazatj sirok spektar znakova ј simptoma, karakteristicnih za ovu bolest (130). Ova bolest moze biti i asimptomatska, sto jako ote2ava rano uspostavljanje d~agnoze, а samim tim i odlaie efekat teтapije. Va2nost rane dijagnoze celijakjje је nepoЬitna i iz toga razloga, proЬlemu RAU treba pristupiti s'ozЬiljnoscu, јег se iza ispoljavanja RAU, moze kriti celijacna bolest. Кronova bolest Кronova bolest (engl. Crohn 's disease) је inflamatorna, autoimuna bolest, koja se moze javiti u Ьi1о kom dclu gastroiлtestinalnog trakta, od usne duplje do anusa, sa s jrokim spektrom simptoma. Poznata jos pod nazjvom granulomatozni koljtis (granulomatous colitis) i regionalni enteritis (1·egional enteritis). Uzrokuje bol u abdomenu, dijareju (koja moze Ьiti sa primesama krvi), povracanje ili guЬitak tezine (lЗ 1). Moze izazvati i komp\jkacije van gastroiлtestinalnog trakta, kao sto su: promene na kozi, artritis i zapaljenje oka (131 ). U ovih pacijenata se javljaju i promene na oralnoj ј laЬijalnoj sluzokozi. Bukalna sluzokoza је enantematozna i na njoj se mogu uociti nabori (plike) ili prolifcrac jje, koje mogu ulcerisati primarno ili sekundamo, kao posledica mehanicke iritacije. Usne mogu Ьiti edematozne, indurirane i pracene angularnim heilitisom (Cheilitis angularis). Jezikje enantematozan i cesto oЫozen (З 1). Plauth i saradnic j (199 1.) ispitujuci pacijente sa Кronovom bolescu, dosli su do rezultata da su najeesce promene u usnoj duplji ispitanika, upravo RAU sa 29% (132). 17 Ulcerozni kolitis Ulcerozni kolitis (Colitis ulcerosa; UC) је bolest, koja se ubraja u grupu inflamatornih bolesti creva. То је bolest creva, posebno debelog creva, tj. kolona, u kojem se javljaju karakteristicni ulkusi. Glavni simptom aktivne bolesti је dijareja sa primesama krvi i bol u abdomenu. Pored ovib simptoma, mogu se jos jaYiti: anemija, guЬitak teZine, gubitak apetita, lezije na koZi, iznurenost, k:rvarenje iz rekt11ma. Ulcerozni kolitis ima slicnosti sa КronoYom bolescu. Bolest ima periode egzacerbacije i periode bez simptoma, koji nekada mogu nestati sami od sebe (1 33). Kolektomija ( colectomy), delimicno ili totalno uklanjanje debelog creYa hirurskim putem, cesto је jedini put ka izlecenju ove bolesti. UC se u usnoj duplji manifestuje zapaUenjem oralne sluzokoze, rekurentnim aftoznim ulceracijama, kandidiozom, neprijatnim zadahom iz usta ро fecesu ifetor ех ore), piostomatitisom gangrenozusom (PyostomatШs gangrenosum) i piostomatitisom vegetansom (Pyostomatitis vegetans) sa brojnim mikro apscesima. RAU, u sklopu оУе bolesti, se sYrstavaju u primarne, а kandidioza u sektmdarne oralne lezije. Afte mogu Ьiti svrstane u sekundarne lezije ako se javljaju kao posledica anemije oYih bolesnika (З 1). Ne mora sYaki bolesnik sa RAU Ьiti suspektan na UC, vec samo oni pacUenti, kod kojih skup opstih klinickih simptoma i oralnih promena ukazuju na neki sistemski poremecaj (З 1 ). 18 1.3.2. Rekurentne oralne ulceracije i bolesti vezivnog tkiva Sistemskj lupus eritematozus Sistemski lupus eritematozus (Systemic Lupus Erythematosus; SLE) је hronicno, autojmuno obolenje, koje se moze zavrsiti sa smrtnim jshodom, ali su sa razvicem medicine, danas takvj slucajevi retki. On se rnoze javiti u Ьilo kom delu organjzma, ali se promene najcesce javljaju na srcu, zglobovirna, kozi, plucjma, krvnim sudovima, jetri, bubrezima i nervnom sistemu. Ishod bolesti је nepredvjd jv, sa periodima remisije ј egzacerbacjje. Van Evrope se cesce javlja kod osoba zenskog pola. Terapija је simptomatska (kortjkosteroidi i irnunosupresivi) (134). SLE se na osnovu klinickih karakteristika klasifikuje kao: lekovjma izazvan lupus eritematozus, lupus nefrjtis (Lupus nephritis), izaziva promene na bubrezima, djskojdni lupus eritematozus (Discoid lupus erythematosus; DLE), шlZlva promenc na kozi, osip ро kozi lica i tela, subakutn j kutani lupus eritematozus (Subacute cutaneous lupus erythematosus), izaziva promene na kozi i pege, koje se javJjaju posle jzJaganja Suncu i neonatalni lupus (Neonatallupus),javlja se kod ЬеЬа, cije su majke obolele od Sjegrenovog sindroma (Sjбgren 's syndrome). Dijagnoza ove boles6 se cesto tesko uspostavlja, posto se javljaju mnogi simptomi, koji su karakteristicni i za druga obolenja (groznica, malaksalost, bol u zglobovirna, bol u mjsicima, letargija) (134). Oralne manifestacije koje se javljaju и toku DLE su relativno retke i ро svojoj klinjckoj sljc j mogu podsecati na lihen planus (Lichen planus). Lezjje se javljaju sjmetricno, na l aЬijalnoj , bukalnoj ili alveolamoj mukozj. Promenama moze biti zahvacena ј granica vermeliona. Кlinicki se uocavaju jasno ograniceni eritematozni ili belj plakovj. Granicu prema zdravoj sluzokozi cine bele \jnjje. Na plaku se moze jasno uocjti kapilama mreza. Centar lezije moze ulcerisatj. Ulceracije se javljaju kod 19' osoba sa aktivnim lupusom ili u slucajevima kada on prelazi u sistemsku formu. Promene na usnama (lokalizovane ili difuzne) se manifestuju u oЫiku belicastih ljuspa ili krusta, koje kada otpadnu, ostaju hiperkeratoticna mesta, koja su podloina povredama (3 1 ). Rajterov sind.rom Rajterov sindrom (Reiter's syndrome) је sindrom, koji је danas mnogima poznat pod nazivom reaktivni artritis (reactive arthritis), koji obuhvata trijas simptoma: konjuktivitis (conjunctivitis), uretritis (urethritis) i artritis (arthritis). Najcesce se javlja u mladih osoba, muskoga pola, nakon urogenitalnih i gastrointestinalлih infekcija (135). Znacajan broj pacijenata sa Rajterovim sindromom ispoljava muko- kutane simptome, kao sto su: keratoderma Ыenoragikum (keratoderma Ьlennorrhagicum), circinate balanitis (circinate balanitis), ulcerativni vulvitis (ulcerative vulvitis), promene па noktima (nail changes) i oralлe lezije (135). Simptomi Rajterovog sindroma nestaju za cetiri nedelje, а predominantni simtom se moze razlikovati od osobe do osobe (135). U dece se dijareja javlja pre pocetka bolesti u 65-69% slucajeva (136, 137). Osobe zenskog pola ispoljavaju muko-kutane simptome, cetiri godine pre artriticnih simptoma (138). U nekih pacijenata sigumi simptomi bolesti se manifestuju tek posle godinu dana, dok su se kod jednog pacijenta ispoljile maлifestacije bolesti na kozi tek nakon dvanaest godina od pocetka same bolesti (139). Pacijenti mogu ispoljiti Ьilo koji, od brojnih simptoma, ukljucujuci i generalizovane simptome, kao sto su: groznica, iscrpljenost, guЬitak na tezini i urogenitalne, reumatoloske, oftalmoloske, dermatoloske i crevne manifestacije (140). Oralлe lezije se u ovih pacijenata javljaju u 9-40% slucajeva. Cesto pacijenti ne zapaze promene na oralnoj sluzokozi, jer mogu Ьiti bezbolлe. Od prornena na oralnoj sluzokozi najcesce se javljaju: erozije na nepcu (palatal erosions), oralne ulceracije, glositis (gloss itis) i geografski jezik (geographic tongue) (141-145). 20 1.3.3. Rekurentne oralne ulceracije i kozne bolesti Lihen planus Lihen planus (Lichen planus) је muko-kutano obolenje, koje se karakterise pojavom belih oralnih lezija, koje se u pojedinim slucajevima javljaju i na genitalijama i na kozi и regionu zglobova (31). Etiologija ovog obolenja је jos uvek nejasna, mada postoje dokazi о predominacij i T-Iimfocita u infi ltratu, sto ukazuje na imuno- patoloske reakcije, koje dovode do ostecenja plocasto-s\ojevitog epitela. u pojedinim slucajevima lihen planus mogu da izazovu: lekovi (promene sl icne lihen planusu-lihenoidлe promene, koje mogu izazvati antihipertenzivi, soli zlata, nesteroidni antiiflamatorni Iekovi, antimalarici i dr.), reakcija na amalgam ili zlato, odbacivanje alo il i izo kalema, НlV infekcija, hepatitis С. Кlinicki razlikuj emo sledece forme lihen planusa: retikulozna (mrczica ili zavesa), papulozna, erozivno-ulcerozna ( erozije i ulceracije ), atroficna, bulozna, plakozna, deskvamativni gingivitis. Erozivno-ulceroznu formu lihen planusa karakterisu erozije i ulceracije nepravilnog oЬiika, bolne, okru.Zene belim lihenskim promenama. Nastaje prskanjem bula. Erozije 2 1 ili ulceracije sи prekrivene fibrinskim eksudatom. Promene su ogranicene crvenim prstenom, cije spoljne granice cini lihenoidna mrefu. Najcesce su lokalizovane na obraznoj sluzokozi, gingivi, jeziku, nepcu, а retko na роdи usne dиplje i vermilionи. Izrazite subjektivne tegobe se javljajи и pacijenata sa ovom fom10m lihena (31 ). Ove erozije su veoma bolne i teSko ih је klinicki razlikovati od drugih oralnih, erozivnih stanja, kao sto sи pemfigoid (Pemphigoid) i pemfigus vulgaris (Pemphigus vulgaris; PV) (146). Кlinicka slika \ihena је cesto karakteristicna, ali Ьi dijagnoza uvek trebalo da Ьиdе potvrdena biopsijom (146). Pemfigus vulgaris Pemfigus vulgaris (Pemphigus vulgaris; PV) је imunskim sistemom posredovano, hronicno, vezikulo-bulozno, muko-kutano obolenje. U vise od polovine pacijenata sa PV, inicUalne Iezije se javljajи na oralnoj sluzokozi. PV se karakterise pojavom akantolitickih, intraepitelialnih Ьиlа, koje sи prouzrokovane akcijom IgG antitela protiv specificnih proteina, dezmoglensa (desmogleins), lokalizovanih и dezmozomima ( 147, 148). Bule se najcesce pojavljujи u zadnjim parбjama usne duplje, lako pucaju formirajuci bolne ulceracije sa nekroticnim dnom i eritematoznim haloom. Konacna dijagnoza zahteva Ьiopsijи i histolosku potvrdu, koja dokazuje akantoliticne intraepitelijalne· vezikиle (acantholytic intraepithelial vesicles) i Cankove cel ije (Tzanck cells). Direktпom imunotluorescencijom tkiva otkriva se prisustvo IgG-a ili lgM-a i komplementarni &agmenti u intercelijskim prostorima (147, 148). Pemfigoid mukoze oris Pemfigoid mukoze oris (Pemphigoid mucosae oris; РМО) se ubraja u grupu imunoloskih bolesti, koje se uglavnomjavljaju na sluzokoZэшa, u vidu subepitel ialnih bula. Нisto loski nalaz иkazuje na depozite imunoglobulina G, imunoglobиlina А ili frakcijom komplementa СЗ na bazalnoj membrani. Ukoliko је i gingiva zal1vacena 22 promenama, opisujemo ih kao deskvamativni gingivitis (chronic desquamative gingivitis). U pacijenata sa PMO-om promene se osim и usnoj dupJjj mogujavjtj ј na kozi, ocima, zdrelu, jednjaku ј grkljaлu. U pacijenata sa РМО se stvaraju antitela na nekoliko auto- antigena sluzokoze ili bazalne membrane. NajceMi auto-antigeni su laminin-5, kolagen tipa rv, laminin-6, podjedinica Ј34 integrina, uncein i bulozni pemfigoidni antigeni 1 i 2 (149). Eritema eksudativum multiforme Eritema eksudativum multiforme (Elythema exudativum multiforme; ЕМ) је vezikulo- bulozno, muko-kutano obolenje, ciji se patogenetski mehanizam jos uvek precizno ne zna, ali se veruje da su infekcije i upotreba lekova usko povezani sa nastankom ovog obolenja (Ј 50-152). Dijagnoza ovog obolenja se uspostavlja iskljucivanjem drugih bolestj, posto ne postoji specificni test (152). Promene na kozi su polimorfue. То su najcesce: eritem, makula, papula, vezikula i bula (31). Makule, koje se javljaju na kozi su crvene, malo jzdignute iznad koze i velicine soCiva. Podsecaju na kokardu. U njihovom sredistu se mogu naci i druge eflorescence (papule, vezikule, bule), koje mogu pucati i tjme stvarati erodovane povrsine ispunjene serohemoragicnjm sadrzajem (31). Oralne promene ЕМ-а se manifestuju na: usnama- vezikule ili bule, erozije ili ulceracije, pustule, kruste i edem; oralnoj sluzokozi - makule, vezikule, bule, pustule, erozije ili ulcere, koje zahvataju posebno fi-ontalnu regiju usne duplje. Eflorescence se javljaju па 23 inflamjranoj slиzokozi. Promene konflиirajи ј oteiavaju jshranи i govor bolesnjka, kojj se iaJj na bol. ZЬog oteianog odriavanja oralne hjgijene, moguca је ј sekundama infekcija (Ьakterijska, gljivicna, vjrusna). Postoje tri tjpa ЕМ-а: toksicno epidermalno nekrolizirajиca ЕМ (Epidermolysis toxica acuta; ЕТА) jJi Ljelov sindrom (Lyell's syndrome), ЕМ majOJ' (najcesce se poistovecuje sa Stiven-Dzonsonovim sindromom (Stevens-Johnson syndrome; SJS) i Multiformna eritema minor (Erythema minor multiforme) (152). Akutna forma ovog obolenja (minoma forma) se moze javitj ujednoj epizodi ili moze Ьiti rekurent11a. Karakteristicne lezije simetricno prekrivajи < 10% koze tela (engl. body surface area). Nekada se promene javljaju i na sluzokoiama, najcesce sluzokozi иsne duplje, u vidи crvenila, vezikula i иlceracija. Najcesce sи promenama zahvacene i иsne, koje Ьivaju prekrivene krustama (152). ЕМ major је rekurentna forma i karakterisи је simetricne lezije na kozi i lezije na najmanje dve slиzokoze, i и ovom slисаји zahvatajиci < l 0% koze tela, ali mnogo јасе nego и minomoj formi. Ро misljenjи nekih autora majorna forma ovog obolenja је isto sto i Stiven-Dzonsonov siпdrom, dok druga grupa aиtora ne deli to misljenje (152). TEN karakterisu eritematozne pege , lezi}e na kozi, erozije bule na sluzokozi 1 zahvacenost epiderma sa > 30% od ukиpne koze rela (150, 152). Epidermolizis buloza Epidermolizis buloza (Epidermolysis Bullosa; ЕВ) је obolenje, koje obuhvata grupu naslednih poremecaja, koje karakteriSe pojava bula na kozi i sluzokoiama na najmanju traumu. Opisana su tri opsta podtipa ove bolesti, na osnovu stepena separacije koze: 24 Epidermolizis buloza simpleks (Epidermo/ysis bu//osa simplex; EBS), - junctional Epidermolysis bullosa (ЈЕВ) i distro:ficna epidermolizis buloza (dystrophic Epidermolysis bullosa; DEB) (153). Svaka od ove tri navedene forme ima vise podtipova, sve u zavisnosti od tipa i broja promena i stanja obolelog. Ostecenja u regionu bazalne membrane nastaju delovanjem autoantitela tipa VП prokolagen, koja izazivaju defekte kolagena. Bule, koje se mogu javiti i na kozi i na sluzokozi, pucaju i formiraju se ulcere, koje mogu ј oziljno zarastati. U pojedinim slucajevima se javlja ј hipoplazija gledi, а zbog teskim subjektivnЉ tegoba, odrZavanje oralne higijene је ote:lano, ра је incidencjja karijesa veca, kao i obolenj a potpomog aparata zuba (З 1). Promenama mogu Ьiti zahvacene ј sluzokoze gastrointestinalnog i genitalnog trakta, kao i sluzoko:la ociju i usne duplje (154). Iz ulceracija na kozi i sluzokozi se mogu razviti kancerske lezije (155). Dermatitis Herpetjformis During Dermatjtis herpetiformis During (Dermatitis Herpetiformis Duhring; DH) је koZлo obolenje, koje se manifestuje osjpom (papulama i vezikulama) i svrabom ро kozi. Promene se javljaju sjmetricno i najcesce u predelu prevoja na kozi (laktovi, ko.lena, krsna kost). U pojedinim slucajevima u ovih pacjjenata se mogu uociti urtikarijalni plakovi ili hemoragicne makule u predelu stopala i dlanova. Lokalna ostecenja tkiva, u koje moze Ьiti ukJjucena i preosetljivost na gluten, izazivaju depozitj IgA auto- antitela. Као i kod celijacne bolesti, javUaa se u osoba sa НLА-В8 i НLA-DRЗ antigenima, haplotipom. Pacijenti sa DH imaju iste histoloske promene, kao i pacijenti oboleli od celijacne bolesti; promene variraju od infiltracije lamine proprie (Zamine proprie) mononukJearnim celijama delimicne atrofije crevnih vila do potpune atrofije intestinalne mukoze ( 1 56). 25 Ch01-zelski i saradnici (1983.) su prvi pиЫikovaij podatak da se kod pacjjenata sa DH, kao ј kod pacjjenata sa celijacnom bolescи,javljaju IgA aиto-antitela na endomjzjjum, specijaJjzovanu strukturu vezjvnog tkiva (157). Oralne lezjje u pacijenata sa DH sи najcesce lokalizovane na nepcu, bukalnoj sluzokozi ili gjngivi. Na sluzokozj se mogu javjtj: enantem, vezjkule i ulceracije. Moze Ьiti prisutna ј hipoplazija gledi. Smatra se da postoji mali rizik da ove promene maligno alteriraju (31). Chorze/ski i saradnici (1979.) su razdvojili DH i linearni lgA dennatitis и dva razlicita entiteta, na osnovu rezultata imunoflиorescencije. U pacijenata sa DH sи utvrdeni granulirani IgA depoziti, dok su u pacijenata sa linearnim IgA dermatitison utvrdeno prisиstvo lineamih IgA depozita na deпnalno-epidermalnim vezama. Kasnije је postalo ocigledno da se radi о dva razljcita obolenja, koja imaju razlicitu imuno- genetsku pozadinu. U pacjjenata sa linearnim IgA dermatitisom se ne javljaju promene u gastrointestiпalnom traktu (158). 1.3.4. Rekurentne oraloe ulceracije i bolesti krvi Oralne иJceracije se mogи javiti ј и sklopu krvnih bolesti, kao sto su: anemije, leukemije, limfomi, mиltipli mjjelomi i neutropenjje (1), pogotovo u sklopu cikljcne neutropenije, koja uzrokuje ulceracije na oralnoj sluzokozi, veoma slicne rekurentnim aftoznirn иlceracijama (159). Patoloske oralne promene se javljajи kod limfoma sa primarnom lokalizacijom u иsnoj duplji i to najcesce u vidu иlceracija na oralnoj sluzokozi. Sekundarne patoloske oralne promene se mogи javiti kao posledica: terapije, izmenjenog imunog statusa pacijenta i osnovne bolesti. Primame promene и иsnoj duplji se cesce javljaju kod nehockinskjh limfoma (engl. Non-Hodgkin 's lymphoma; NНL), nego kod Hockinove bolestj (engl. Hodgkin 's lymphoma; HL) (31). Najcesce promene se javlj ajи na nepcu, gin ivi, jeziku, obraznoj sluzokozi, sluzokoZi poda usta i usnama i Cine 2% od svih ekstranodalnili limfoma (160). 26 Eflorescenca koja se javlja kod vecine pacijenata sa NНL u ustima је bezbolлa ulceracjja, koja ne zarasta ( 161 ). NНL se mote javjtj ј ла mekom i na kostanom ora lnom tkjvu, sa najcescom lokalizacijom na лерсu ј dолјој vilici. Ekstraпodalnj NНL se retko moze javiti na gjлgivi (162). NHL najcesce zahvata pljuvacлe zlezde, krajлike i лерсе, а mnogo rede gingjvu i oralлu sluzokofu (163). Rezultati studije Тuling Leong-a ј saradnika (2001.) (164), pokazuju da su difuznj krupnocelijski В limfomi лајееsсј hjstoloski podtip ora lnjh NНL. 1.3.5. Oralne ulceracije kao posledica hormonsk.ih promena lspjtivanja su pokazala (165-169) da se kod nekih zела sa RAU, oralne ulceracije javljaju u ciklicnim period ima, koji su. u podudamosti sa lutealnom fazom meлstrualnog ciklusa. U tih zena је zapэZena kompletпa remisija tokom trudnoce (13, 170), sa egzacerbacijom tokom perioda puerperiuma (period odmah nakoл porodaja) ( 1 66). Mada nekoliko istrэZivanja novjjeg datuma nisu uspela da utvrde vezu izmedu RAU ј menopau.ze (167), 10% zena је izjavilo da su prvu epizodu RAU imale u periodu od 50- 59 godine zivota (13). 1.3.6. Rekurentnc oralne ulceracije kao posledica infekcije lnfekcjje prouzrokovane vjгus jma Кliлjcka slika infekcije izazvane herpes simpleks virusom (herpes simplex virus) zavis j od toga da !ј se radi о primamoj ili sekundamoj infekcijj (1, 171, 172). Pod pпmarnom infekcijom se podrazumeva herpeticni gingivostomatitjs (Gingivostomatitis ћerpetica). Stomatitis herpetika (Stomatitis herpetica) se manifestuje vezikulama (erozijama, ulceracijama), kataralnim giлgivitisom i oblozenim jezikom. Promene su лајсеsсе lokalizovane ла usлama, jezjku, oralлoj 27 sluzokozj, nepcu i zdrelu (171, 172). Ulceracjje zarastajи spontaпo, najcesce za desetak dana, bez posledjca (1 71, 1 72), i иdruiene su sa submandiЬulamim limfadenjtjsom (submandiЬular lymphadenitis), proЬJemjma sa gutanjem neprijatnjm zadahom iz usta (halitosis) (171, 172). Herpes na usnama (herpes lablalis recurrens) је rekurentna infekcija herpes sjmpleks virusom (1, 171, 172), koja se manjfestuje vezikulama ј ulceracjjama na иsnama i vermilionu- rumenom delи иsana. Usled sekundarne jnfekcjje mogu se formirati pиstu\e. Nakon vezikula jJi pиstula formirajи se kruste (171 ). Promene zarastajи spontano za 7-1 О dana ( 172). Rekurentni intraoralni herpes se jspoljava pojavom veoma bolne ulceracije, najcesce lokalizovane na keratinizovanoj gjng jvi i tvrdom nepcu. (171 ). Virusna jnfekcija virusom varice\e zoster (varicella zoster virus infection) se manifestuje injcijalnim, prodromalnim stadijumom, nakon kojeg se razvijajи promene na kozi (vezikule i ulceracije). U zavisnosti od stepena bolesti, vezikule se mogu javiti i и иsnoj dup\j j, najcesce na nepcu (172, 173). Virus ostaje сео zivot latentan u gangJjjarna dorzalnih korenova odgovarajиcih nerava ј( ј u ganglijama ekstramedularnog kranijalnog zivca, da Ьi se и kasnijim godinama mogao reaktivirati ј proizvesti mono ili polineuropatije (173), poznatije kao herpes zoster (Herpes zoster). Herpes zoster se javlja kod starijih osoba, koje sи prelezale varjcelи (171 , 172). U 30% slucajeva, promene se javljajи и torakalnom predelu, mada se mogu javjti ј u trigeminalnom regionи. Javlja se na mestima, koja jлervise zahvaceni zivac, а to је najcesce nervus trigeminus. Bolest pocinje povisenom ternperaturom, slaboscu, lokalпim neuralgijama i osipom, da bi se kasnije manifestovala bolom, koj i је jednostran i jak, i osipom (makula, рариlа, vezikula), koji prati senzomи granu zivca. Najcesca posledica је postterapeutska neuralgija (172). Infekcija koksaki virusom (Coxsackie virus) daje dve moguce klinicke slike u ustima: herpangina i bolest saka, stopala i usta (171 , 172). Herpangina је sistemsko obolenje, najcesce se javlja и detinjstvu u vidu groznice i bola и gr\и, sa vezikulama u Zdrelu, narocito u predelu nepcanih lukova, rnekog nepca, uvule (uvulae), nepca i krajnika. Ove vezikule spontano zarastajи ( epiteliziraju) za 4-dana (172). Bolest saka, stopa\a i usta, koja se u dece javlja и skolskom periodи, karakterise se vezikulama и иsnoj dиplji, na dlanovima i tabanima (171). 28 Epstajn-Barov virus (Epstein-Barr virus; ЕВУ) moze dati nekoliko klinickih slika, u koje se svrstava i infektivna mononukleoza, koja se manifestuje osetlj ivoscu grla, limfoadenopatijom, malaksaloscu i pozitivnim Bunelovim testom (Paul Bunnelf). (1, 171 , 172). Кlinicku sliku karakterisu: groznica, malaksalost, generalizovana limfadenopatija, slezina i jetra mogu Ьiti uvecane, perikarditis retko, osetljivost grla i osetljivost krajnika. U usnoj duplji se javljaju: petehije (na prelazu mekog u tvrdo nepce) i ulceracije ро oralnoj sluzokozi. Citomegalovirus (cytomegalovirus) moze prouzrokovati veliku, hronicnu, oralnu ulceraciju u pacijenata sa oslaьtjenim imunim stat-usom (1). Yirus humane imunodeficijencije (Human Immunodeficiency Virus; HIV) prouzrokuje oralne lezije, koje cesto mogu Ьiti i prvi znak obolenja (171, 172, 174). Siroke i duboke ulceracije, u ovim slucejevima, zahvataju i vestiЬularnu i faringealnu sluzokofu. Pojava ovakvih ulceracija је u ovih pacijenata povezana i sa prisustvom oportunistick.ih patogena ( 1, 174). lnfekcije prouzrokovane bakterijama i parazitin1a Sifilis је seksualno transmisiona bolest~ uzrokovana anaerobnom spirohetom (апае1·оЬiс spirochaete) treponemom palidum (Treponema pallidum). Karakterise se promenama na kozi i oralnoj sluzokoZi. "Tvdi sankr" (а chancre), duboki, bezbolni ulcer sa izdignutiш i induriranim ivicama se javlja tokom inicijalne faze primarnog sifi lisa. Sekundarni sifilis izdvaja nekoliko sistemskih karakteristika, ukJjucujuci i sluzokofue ulceracije i plakove; tercijami sifilis se karakterise prisustvom sifilistickih guma (lezije u vidu bezbolnih cvorica na tvrdom nepcu ili jeziku), kao i promenama па nervima i krvnim sudovima (175). 29 Tuberkuloza Tuberkuloza (Tuberculosis; ТВ) је hronicno, granulomatozno, infektivno obolenje, najcesce uzrokovano Mikobakterijumom tuberkuloze (Mycobacterium-om tuberculosis), koje se cesto javlja kao komplikacija НТV infekcije (176-179). OraLne lezije su retke, javljaju se kod primame tuberkuloze u usnoj duplji ili kao sekundame lezije, aktivne pulmonalne tuberkuloze. Obolenje se manifestuje u vidu dubokog, nepravilnog, perzistiraju6eg ј bolnog ulkusa, najcesce lokalizovanog sa strane jezika, sa podrivenim ivicama ј graпulacionim tkivom na dnu ulkusa (176, 177). Sekundama tuberk:uloza usne duplje se manifestuje u vidu hronjcnog ulk:usa, uglavnom bolnog i otecenog (179). Dijagnoza zahteva histolosku potvrdu (176, 179). lnfekcije prouzrokovane gljivicama Kandidioza (Candidiosis) u usnoj duplji prouzrokuje ne-ulcerativne promene, dok ostale mikoze mogu dovesti do pojave oralnih ulceracija. Hjstoplazma kapsulatum (Histoplasma capsulatum) је gljivica, koja је odgovoma za nastanak histoplazmoze, uglavnom и imuno-kompromjtovanih pacijenata. lnfekcija nastaje inhalacijom spora ovog tipa gljiva. Ovo је retko obolenje, kod kojeg se javljaju hronicne fonnc ulceracUa u usnoj duplji i zahteva histolosku potvdu bioptata (1, 180). Infekcije prouzrokovane gljivom AspergiJus fumjgata (Aspergillus fumigata), takode se mogu ispoljiti u vidu hronicnih, oralnih ulceracija, koje se javljaju u imuno- komprornitovanih pacijenata ( 1, 181 ). Gljive iz rodova Absidia (Absidia), Rizopus (Rћizopus), Rizomukor (Rhizomucor) ili Mukor (Mucor) prouzrokuju zigornikoze (Zygomycosis), gljivicne infekcije koje mogu prouzrokovati ulceracjje sa nekroticnim l1a loom na nepcu. Dijabeticari i pacijenti sa imuno-deficijentnim obolenjima imaju povecani rizik za pojavu ovog tipa infekcija (182). 30 1.3.7. Oralne ulceracije kao posledica nezeljenog dejstva medikamenata Medikamenti koji se koriste u stomatoloskoj terapiji ili u terapiji sistemskih obolenja mogu izazvati nezeljene efekte. Rekurentne oralne ulceracije i ulceracije na genitalnoj sluzokozi mogu Ьiti izazvane medikamentima poput onih iz grupe nesteroidлih antiinflamatorika (npr. Diclofenac) (183). Piroxicam moze Ьiti uzrocnjk samo ulceracije na oralnoj sluzokozi (184). U pojedinim slucajevima је utvrdena ј pojava oralnih ulceracija nakon upotrebe medikamenata iz grupe beta Ьlokatora ( 185), koje nestaju nakon obustave koпzumacije pomenutih lekova. Boulinguez ј saradnici (2000.) su u svojoj studiji sprovedenoj u Francuskoj (186) naveli sedam medikamenata, Cija је upotreba u nekjm slucajevima udruzena sa pojavom aftoznih ulceracija na oralnoj sluzokozi: Kaptopril (Captopril) (187), soli zlata (188), Nikorandil (Nicorandil) ( 1 89), Niflumicna kiselina ( 188), Fenindion (Phenindione) (188), FenobarЬital (PhenobarЫtal) (190), Piroksikam (Piroxicam) (184) i Sodium hipohlorid (Sodium hypochloride) (191). 1.3.8. Oralne ulceracije i pusenje Shapiro sa saradnicima (1970.) (192) i Axell sa saradпicima (1985.) (193) su u svojim studjjama utvrdili da nema udruZ:enosti izmedu pusenja i RAU. Negativпa asocjjacjja је potvrdena i kada је u pjtanju bezdimni duvan (duvaл za Z:vakanje i usmrkavanj e) (194), kao i kada su u pitanju pacijenti, seropozitivni na НIV, koji su pusaci (195). Paradoksalan podatak је da su vecina pacijenata sa RAU nepu$aci (10), а jedna od 31 novjjjh studija (196) iznosj podatak da sи samo 9% pacjjenata sa RAU aktjvni риsасј, dok је procenat aktivnih риsаса и kontrolnoj grupi vecj ј iznosi 25%. 1.3.9. Oralne ulceracije i stres Udruzenost RAU ј razlicitjh vrsta psiholoskih faktora, ukljиcиjиci nespokojstvo, neprjjateljstvo, stresove vezane za posao, itd., se navodi u vise studija (13, 197-1 99). Postoje studUe, ciji rezultati njsи иtvrdili иdruzenost RAU i straha (200), depresjje (201), stresogenog nacina zivota (202). U studiji Andrews-a i НаП-а (1990.) (203), u kojoj sи korisceni programskj tretшani relaksacije pacijenata, zapazen је pad ucestalosti epjzoda oralnih ulceracija. 1.3.10. UJoga drugih sistemskih faktora u etiologiji oralnih ulceracija U etiologiji RAU ulogu mogи igrati i imunoloski faktori (204), deficjjencija hematjna (205), vjtamina В 12 (205-2 1 0), folata (205-210) i mogucnost deficUencije cinka (2 11 , 212). Field i saradnici (1987.) пavode podatak da su deficjj encjju hematina detektovaJj kod 20% pacij enata sa RAU (205), dok Nolan i saradnjci (1991.) (213), u studij i sprovedenoj и Skotskoj, navode podatak da 28,2% pacijenata sa RAU jma deficjjenciju vitamina Bl, 82 i/ili Вб. Oni su takode dokazali da pacijentj sa RAU ј deficijencijoш vitaшina В, mogu uЬ\aziti svoje tegobe terapijoш sa pomenutjm vjtaminima. Olson i saradnici (1982.) (214) smatraju da se vrednostj vitamina В 12, folata i gvoZda, ne razlikuju znacajno u pacijenata sa RAU и poredenju sa vrednostima osoba jz kontrolne grupe. Nestajanje tegoba pacijenata sa RAU pri koriscenju suplemenata cink- sulfata se navodi и rezultatima studjje Merchanta i saradnika (1977.) (212), kao ј u prikazu slueaja pacijenta sa RAU, sa deficijencijom cjnka ј jmunodeficjjencijom (2 11). 32 Ovakvi rezultati, vezani za deficijencijи cinka, и kasnijim studijama nisu potvrdeni (215, 216). U studiji Pang-a (1992.) (217), sprovedenoj и Kini, kojaje obићvatala 75 pacijenata sa RAU, vrednosti serumskog cinka pacijenata su bile nize, ali ipak u granicama referentnih vrednosti. О udruzenosti RAU i drugih e\emenata и tragovima, ле postoje podaci . Ј .4. ORALNE ULCERACIJE U SКLOPU LOКALNIН OSTECENJA 1.4.1. Oralne иlceracije kao posledica traume ROU mogu biti posledica traume, prouzrokovane ostrim ivjcama ili rubovima zuba. Ovaj tip lezija se cesce srece u dece i mentalno retardiranih osoba (218-220). Samo- prouzrokujиce traumatske uiceracije mogu Ьiti poslcdjca nepravilnih pokreta tokom pranja zuba ili posledica ugriza, jezika ili donje иsne, tokom delovanja anestezije ili u osoba koje Ьо1ији od neuroza, ра grickaju usne i oratnu sluzokoZи ( 17 Ј). DekuЬitalni ulceri mogu nastati kao posledica nosenja proteze (221 ). Oni su karakteristicni ро akutnom bolu, be\jcastim ili zuckastim dnom ј crvenim haloom (171). Eozjnofilni иlcer Eozinofilni иlcer (Eosinophilic ulcer) је neuoЬicajena, retka, benigna i generalno asimptomatska lezija, koja zarasta spontano. Njena etiologjja је nepoznata, ali se zna da је povezana sa traumama. Javlja se u vidu sjrokog ulcera, najcesce ла jeziku, sa sirokim, otecenim ivicama ј Zиckasto-bel icastim dnom, liceci na malignu leziju. Razvija se brzo i perzistira nedeljama ili mesecima. Histoloskj predstavlja leukocitima bogat infiltrat ј hjstoloska potvrda njegove dijagnoze i skljиcuje maligni tumor, kao sto је karcjnom skvamoznih celija (222). 33 1.4.2. Oralne ulceracije kao posledica hemijskih ostecenja Ostecenja oralлe sluzokoze hemijskim sredstvima mogu Ьiti slucajna (akcidentna) ili namema. Eflorescence koje prate ova ostecenja su polimorfne. Medu najcescim hemijskim osteeenjima spadaju oste6enja izazvana alkoholnim picima, koja mogu Ьiti direktna i indirektna (alkoholicari) {31). Ulceracije prouzrokovane hemijskim ostecenjem su posledica direktnog kontakta oralпe sluzokoze sa kiselinama ili jakim bazama. One su povezane sa topikalnim preparatima acetilsalicilлe kiseline, pankreaticnim suplementima, taЬJetama kalijuma, Ьifosfonatima, trihlorsircetnom kiselinom i nekim proizvodima za oralnu negu. (150, 159, 223, 224). Oralne lezije mogu Ьiti prouzrokovane i lokalnom aplikacijom kokaina ( 150, 225). Direktno ostecenje u vidu erozije ili ulceracije moze Ьiti vidljivo na oralnoj sluzokozi (najcesce pripojna gingiva) na mestu direktne aplikacije droge. Na eritematoznoj povrsini pripojne gingive i fomiksa mogu se videti promene slicne lihenu. 1.4.3. Oralne ulceracije kao posledica termickih ostecenja Usna duplja је izlozena dejstvu razlicitih tennickih agenasa. Promene mogu nastupiti tokom konztJmiranja toplih ili hladnih napitaka i jela (hrana iz mikrotalasne reme.),.. (226), stomatoloske terapije (topli instrumenti, podlaganje protetskih nadoknada) ili kao posledica pusenja. Stepen ostecenja tkiva zavisi od duzine ekspozicije i temperature (3 1 ). Oralne ulceracije, nastale kao posledica stetnog delovanja elektricne energije su retke. Najcesce se srecu u dece nakon slucajnih kontakata sa elektricnim kaЫovima, uticnicama ili prikJjuccima (227). 34 1.5. REKURENTNE ORALNE ULCERACIJE 1 NEOPLAZМE 1.5.1. Rekurentoe or alne ulceracije kao posledica oezeljeoog dej stva terapije u pacijeoata obolelih od maligoiteta Kod pacijenata obolelih od malignih bolesti, kao komplikacija citostatske ili zracne terapije, шogu se javiti sek:undame patoloske promene u usnoj duplji. Pacijenti koji se lece zracnom terapijom, kao najcesce oralne komplikacUe terapije imaju mukozitis (mucositis), infekcije (bakterijska, gljivicna, virusna), suvo6u usta (xerostomia), oralne ulceracUe, gubitak cula ukusa, trizmus musku lature, osetljivost vratova zuba, cervikalni karijes i osteonekrozu i osteomijelitis (З Ј) . Volpato i saradnici (2007.) (228), u svojoj studiji, koja је radena u Brazilu, navode oralne mukozitise, kao naj cescu oralnu komplikaciju citostatske i zracne terapije. Mukozitisi su difuzni eritemi, koji mogu biti praceni uJceracijama. Mogu Ьiti rezultat dva mehanizma: direktne toksicnosti terapije na sluzokozu ili mijelo-supresije tokom terapijskog tretmana. PatohistoloSki se sastoje od cetiri faze: inicijalne ili inflamatorno/vaskularne, epitelijalne, ulceroЉakterioloske i faze zarastanja (228). Stepen mukozitisa zavisi od vrste citostatika, nacina davanja, kao i doze (31 ). 1.5.2. Rekurentne oralne ulceracije i oralni kanceri Oralni kanceri se mogu manifestovati ulceracijama. Najcesci kancer (90% od svih tumora u usnoj duplji) је oralni karcinom skvamoznih ceJija (Oral squamous cell carcinoma; SCC). Svakoj surnnjivoj leziji u ustima, koja peтzistira i nakon eliminacije svih faktora rizika, treba da se uradi Ьiopsija, jer је to jedina sigurno pouzdana metoda za uspostavljanje definitivne dijagnoze (171, 229). 35 Oralni karcinom skvamoznih cclija Oralni karcinom skvamoznih 6elija moze Ьiti: egzofitican (exophytic), endofitican (endophytic) i me5oviti (mixed) ( Ј 71 ). U nekim slиcajevima se metastatske lezije primamih tumora, mogu и иsnoj duplji manifestovati kao oralne ulceracije (230). Dijagnostika mal ignih ulceracija и ustima је od prestJdnog znacaja za dobru prognozu bolesti, jer na vreme otkriveni malignitet ima bolju prognozu u poredenju sa prognozom kasnijih stadijиma maligne bolesti. Jedna od uloga stomatologa је i иloga edukatora, koji pacijentima treba da uka:le na faktore rizika za nastanak maligniteta и usnoj dиplji, а to sи: pиSenje i konzumacija alkohola. 36 1.6. ULOGA PROTEINA НRANE U ETIOLOGIЛ REКURENTNIН ORALNШ ULCERACIJA Hrana predstavlja jedan od najvecih antigenskih izazova sa kojim hшnani iшиni sistem moze da se susretne. Da bi doslo do pojave osetljivosti, neophodno је da antigeni iz hrane ili njihovi delovi, dodu u dodir sa imunoloski koшpetentnim eelijama. Postoji mnostvo dokaza da neostecene mikromolekule, koje imaju dovoljnu molekulsku tezinu da bi delovale kao antigeni prolaze kroz epitel gastrointestinalnog trakta, reaguju sa imunim sistemoш sluznice, а takode dopiru i do cirkulatomog sistema (231-233). Alergijska reakcija, koja је ogranicena na gastrointestinalni trakt, moze se ispoljiti и vidu muke i povracanja, reakcija na kozi (urtikarije), angioedema i atopijskog ekcema. U pojedinim slucajevima, ona se moze manifestovati u vidu anafilakticke reakcije (234). Orofarinks i gastrointestinalni trakt prvi dolaze u dodir s antigenima. Posle dodira hrane sa sluznicom mogu se javiti otok i svrab u usпama, slиzokozi usne duplje, nepcu i zdrelu. Ovakve reakcije su prolaznog karaktera i nisu иvek pracene drиgim alergijskim manifestacijama. Ulazak hrane, na koju је osoba alergicna, u zeludac i, kasnije u tanko crevo, moze da bude pracen pojavom muke, povracanja, bolnih grceva, porastom oЬima trbul1a, vetrovima i prolivom. Takode је poznato da pojava alergijske reakcUe и gastrointestinalnom traktu moze Ьiti povezana sa neprimetnim guЬitkom krvi preko stolice, malapsorpcijom, enteropatijom sa guЬitkom proteina i eozinofilnim gastoenteritisom (234). Alergija na hranu, pored izazivanja simptoma i znakova u gastrointestinalnom traktu, takode moze da se ispolji i и drugim, ekstraintestinalnim delovima organizma, pogotovo na kozi i, nesto rede, u respiratornom traktu (235-237). Pojava RAU se poredila sa koriscenjem odredene hrane, kao sto su: kravlje mleko (238), gluten (128, 129), cokolada, orasi i kikiriki (239), six (240), azotne Ьоје, aromati, konzervansi (241, 242). Eversole i saradnici (1982.) (243) msu utvrdili udruzenost RAU sa paradajzom, jagodama i orasima. 37 Tuft i Ettleson (1956.) (244), kao i Wilson (1980.) (245) Stl utvrdili povisenu ucestalost atopije u pacijenata sa RAU, dok Wray i saradnici ( 1982.) (239) ne utvrduju statisticki znacajnu razliku u incidenci atopije izmedu pacijenata sa RAU i osoba iz kontrolne grupe. 1.6.1. Uloga glu tena u etiologiji oralnih ulceracija Intoleranca na pojedine antigene hrane, kao sto је gluten iz zrna zitarica (gliadin), moze Ьiti jedan od uzrocnika oralnih ulceracija (246). Studija O'Farrelly-a i sar. (1991.) (129), se bavila ispitivanjem gluten senzitivnih oralnih ulceracija, u odsustvu gastrointestinalnih poremecaja (atrofije crevnih resica) i bolesti, koji su udruzeni sa humanim odgovorom na psenicne proteine. U studiju је bilo ukljuceno 10 pacijenata sa RAU, kojima је radena intestinalna Ьiopsija, i ciji је nalaz potvrdio odsustvo celijacne bolesti. Cetiri pacijenta su imala povisen nivo antitela na alfa gliadin, proteinsku frakciju iz zrna zitarica, а kod tri od ova cetiri pacijenta, ulceracije su se povukle nakon terapije, koja је podrazumevala dijetu bez glutena (engl. gluten-fi'ee diet) (129). Ucestalost pacijenata sa RAU koji imaju celijacnu bolest (geneticki determinjsana, inflamatorna bolest creva, indukovana glutenom) (121) krece se u interva lu od 4,0- 16,7% (125, 126). U studiji Meini-a i saradпika (1993.) (127), koja је obuhvatala Ј 1.3 pacijenata sa celijacnom bolescu, 17,7% pacijenata је imalo RAU i iz tog razloga RAU mogu predstavljati "vodilje" do dijagnoze celijacne bolesti, jer i kod celijak.ije, kao i kod svih drugih obolenja, pravovremena dijagnoza povecava uspesnost lecenja, а u nek.ih bolesti predstavlja i pola puta do izlecenja. 38 1.6.2. Uloga proteioa kravljeg mleka u etiologiji oralnih ulceracija Taylor i sar. (1964.) (247) su istrazivali ucestalost povisenog шvоа antitela u humanom serumu, na proteine mleka i gluten , u pacijenata sa obolenjima gastrointestinalnog trakta. Uocili su povecanu incidencu povisenog nivoa antitela u humanom serurnu, u pacijenata sa aftoznim ulceracijama, major tipa. Thomas i sar. (1973.) (238) su ispitivali moguca objasnjenja ove pojave; prisustvo pomenutih antitela moze ukazivati na preosetljivost na proteine hrane i to se moze s.matrati primami.m uzrocnikom oralnih u lceracija ili antitela mogu prcdstavljati normalan odgovor organizma na povisenu konceпtraciju proteina kravljeg mleka, koji su difundovali kroz ulceracijom ostecenu sluzokofu. Koristeci tehniku pasivne hemaglutinacije и svorn istrazivanju, pomenuti naucnici su utvrdili statisticki znacajno vise vrednosti antitela na proteine kravlj eg mleka u pacijenata sa rekurentnim afloznim ulceracijama, minor tipa i u pacijenata sa drugim akutnim i hronicnim ulceracijama sluzokoze usta. Thomas 1 saradnici nisu odredili о kojoj klasi imunoglobulina је rec, tj, da li su to IgE, l gG, lgA ili IgM imunoglobu1ini. 39 2. CILJEVI ISTRAZIV ANJA U skladu sa najnovij im istrazivanjima, koja su pokazala da antigeni hrane igraju Ьitnu ulogu u etiopatogenezi i toku pojedinih oboljenja, cilj ovog istrazivanja је da se kod pacijenata sa rekurentnim oralnim ulceracijama odredi prisustvo: • Imunoreaktivnosti na gliadin, • Tmunoreaktivnosti na proteine kravljeg mleka i • Imunoreaktivnosti na specificne proteine kravljeg mleka- 1. a-kazein (a-casein), 2. ,8-kazein (,8-casein), З. к-kazein (к-casein), 4. a-lakta\Ьumin (a-lactalЬumin), 5. laktoferin (lactoferin), 6. ,8-laktoglobulin А (,8-lactoglobulin А), 7. ,8-laktoglobulin В (,8-lactoglobulin В). 40 3. PACIJENTI, МATERIJAL 1 МЕТОDЕ Ispitivanje uloge imunoreaktivnosti na proteine hrane u etiopatogenezi rekurentnih oralnih ulceracija је podeljeno na klinicki i iaboratorijski deo. 3.1. IZBOR PACIJENATA Кlinicki deo istrazivanja је sproveden na КJinici za parodontologiju i orainu medicinu, Stomatolo~kog fakulteta, Univerziteta u Beogradu. Eksperimentaini deo istrafivanja је sproveden u Laboratoriji za modifikatore Ьiolo~kog odgovora, Odeljenja za eksperimentaLnu onkologiju na lnstitutu za onkologiju i radiologiju SrЬije u okviru projekta 145006 "lstraZivanje dejstava modifikatora Ьiolo~kog odgovora u fizioloskim i patoloskim stanjima," Мinistarstva za nauku i tehnoloski razvoj RepuЬ!ike SrЬije. U ispitivanje је Ьilo ukljuceno ukupno 1 ОО ispitanika, koji su bili podeljeni u dve grupe: - eksperimentalnu i - kontrolnu (К). U eksperimentalnu grupu је bilo ukljuceno 50 pacijenata sa rekurentnim orainim ulceracijama Кlinike za parodontologiju i oralnu medicinu, Stomatoloskog fakulteta, Univerziteta и Bcogradи. Pre ukljиcivanja u studiju, pacijentima sи eliminisani svi etioloski t'aktori koji иticu na nastanak ROU, osim imunoreaktivnosti na proteine hrane. Svi pacijenti sи morali da zadovolje kriterijum da imaju vi~e od 18 godina. Kontrolna grиpa (К) је obuhvatala 50 zdravih osoba bez zdravstvenih tegoba i bez prisustva rekurentnih oraLnih uJceracija. Oni su regrutovani medи ljudima slicne starosne doЬi (kao i ispitanici eksperimentalne grupe), koji sи Ьili bez znakova bolesti, а dobrovoljno su dali krv za analizu. Prikupljaje uzoraka је obavljeno и periodu od maja 2006-oktobra 2008. Ispitanicima Ьi najpre Ьila objasnjena procedura istrazivanja, а zatim bi potpisivali pisanu saglasnost о dobrovoljnom ukljucivanjи и studijи. 41 Istrazivanje је doЬilo saglasnost Etickog komiteta, Stomatoloskog fakulteta, Univerziteta и Beogradu. 3.2. МЕТОDЕ Юinicki deo istrazivanja је obuhvatao anamnezu i stomatoloski pregled. Laboratorijski deo istrazivanja se sastoj ao od klinicko-laboratorijskill testova: - odredivanja hшnoralne imunoreaktivnosti na proteine hrane (gliadin, ukupne proteine kravljeg mleka i specificne proteine kravljeg mleka) ELISA testom (engl. Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) i - odredivanja 6elijske imunoreaktivnosti na proteine hrane tetrazolijumskim esejem и mikrokulturi (engl. Microculture Tetrazolium Assay; МТА). 3.2.1. Кlinicko ispitivanje Юinicki deo ispitivanja se sastojao od: • anamneze i • stoшatoloskog pregleda. Anamneza је obuhvatala podatke о: - generalijama pacijenta, - glavnim tegobama (peckanje, l.arenje, suvoca usta, krvarenje), - prisustvu, kvalitetu i karakteru bola, - sadasnjoj bolesti (poeetak bolesti, prodromalni simptomi i tok bolesti), - prisustvu i ucestalosti recidiva, - prisustvu ekstraoralnih promena (koia, oci, genitalna sluzokol.a), 42 - Iekovima i lekovitim sredstvima koje је pacijent koristio u cilju olak.Sanja tegoba, - licnoj anamnezi (prisustvo sistemskih obolenja), - lekovima za lecenje prisutnih sistemskih obolenja, - losim navikama (disanje na usta, grickanje stranih predmeta, sisanje bombona, konzumacija alkohola, duvana i droga) i - porodicnoj anamnezi. Stanje oralne sluzokoze је Ьilo verifikovano stomatoloskim pregledom uz koriscenje stomatoloskog ogledalca. Кlinicki nalazje obuhvatao: ekstraoralni nalaz ( oci, koZa lica~ usne, limfne zlezde, tiroidna zlezda, temporomandiЬulami zglob- ТМZ, pljuvacne zlezde, kranijalni nervi), intraoralni nalaz - lokalizacija, opis promene ( oЫik, velicina, ivice, dло, da li је solitarna ili multipla) i odnos promene prema nivou oralne sluzokoze i procenu о pravilnom odciavanju oralne higijene, prisustvu oboljenja parodoncijuma i ostrih ivica zuba, postojanju parafunkcija). 43 "' " ISTRAZIV АСЮ КARTON Datum _____ _ OPSTI PODACI О PACIJENTU Prezirne i ime --------------- Godina rodenja ______ _ Adresa - ------------- ------ Telefon ______ _ Zanimanje _________ _ Glavne tegobe (peckanje, zarenje, suvoca usta, kтvarenje .... ) da О ne О Kvalitet: ostar О tup О pekuci О Lokalizacija: unilateralni D Ьi latralni О centralni О DeklansirajuCi jakt01·: ________ _ Objektivni znaci: da О ne О Reakcija па analgetike: _ _______ _ Sadasnja bolest Pocetak bolesti Trajanje bola: _ _____ _ Vreme pojavljivanja: _ ___ _ Ometa san: da D ne О Egzacerbacija: ______ _ ----------------- --------- --- Prodromalni simptorni _ _______ ________________ _ Tok bolesti (poboljsanja, pogorsanja). __________________ _ recidivira da О ne D vreme prve erupcije ako recidivira _______ _ ucestalost recidiva ---------------- --------- -- Prisustvo ekstraoralnih prornena (koia, oci, genitalna sluzokota) --------- - 44 Lekovi koje је pacijent uzimao pre pocetka simptoma _____________ _ Lekovi i lekovita sredstva koje је koristio u cilju olaksanja tegoba --------- Licna anamneza NE DA oboljenja srca, hiperten.zija, angina pectoris, sinkopa operacije srca, reumatska кvs groznica, endokarditis poremecaji u krvarenju antik.oagulantna terapija anemija RS astma, ТВС, bronhitis i dr. bubrezi, be~ik.a, polnc bolesti GU trudnoca, menstruacija, kontracepcija hepatitis, Zиtica, druga oboljenja jetre GI cir na zelicu. celiacia, Cronova bolest, ulcerozni kolitis i dr. gluvoca slog, MS, Parkinsonova bolest, druge neurolo~e bolesti CNS psihijatrijski proЬlcmi epilepsija, konvulzije mentalna hendikepiranost DijaЬetes mellitus END Тireoidea druge bolesti GranuJocitoza Granulocitopenija i agranulocitoza Cik.Jicna neutropenija Kvalitativni poremecaji Le Leukemiia, Мiielom, Limfom Policitemija Anemija: mik.rocitna НЕМ hipohromna, PIUinmer-Vinson, megaloblastna, pemiciozna itd. Trombocitopenija Koagulopatije kao posledica lekova ( dikurnarol, aspirin, heparin ... ) Hemofilija А i В Von Willebrand 45 Alergije IМUN Primarne imnunodeficijencije Sekundame imunodef: sarkoidoza, AIOS Bolesti vezivnog tkiva: lupus, erythematosus, sclerodcrma, RA, DM Kozne bolesti Ocne bolesti Lokomotorni sistem Jshrana, unoseoje masti Putovanja LjuЬimci Lekovi (koliko dugo ih koristi , dnevne doze) Lose navike Disanje па usta Grickanje stranih predmeta Sisa~je bombona Alkohol Duvan Droga ctaD da D da D Porodicna aoamneza ле D ле О ле О da D da D da D ranije ranije леО лео леО da О da О da0 ---------------------------------------------------- Potpis pacijenta. ________ _ 46 КLINICКI NALAZ EКSTRAORALNI NALAZ oci koZa. lica usne Iimfue zlezde tireoidna zlezda тмz pljuvacne zlezde kranijalni nervi INTRAORALNI NALAZ Status localis Lokalizacija oralna sluzokoza jezik pod usta nepce gingiva farinx Odnos prema nivou o.s. macula enathema papula vesicula bulla pustula crusta tumor tuber nodus et nodulus plax squama naslage hyperkeratosis normalno da ne da ne patoloski nalaz 47 OЬlik VeliCina Ivice Dno (povrsina) Solitarna Multipla cysta abscessus oedema hypertrophia hyperplasia erosia ulcus fissura et rhagas atrophia fistula necrosis gangrehna cicatrix ne ne da ne Oralna higijena da D ne D pravilna D nepravilлa D Oboljenja parodoncijuma: ne О da. ____________________ __ Osn-e ivice zuba: ne 0 da. ____________________ __ Parafunkcije grickanje sluzokoze da D ле D tiskanje jezika da о ne о stiskanje zuba da D ne D bruksizam da о ne о DlFERENCIJALA DIJAGNOZA ---------------- ORALNO МEDICINSКA DIJAGNOZA PLAN TERAPIJE lokalna. __________________________________________________________ _ opsrn ________________________________________________________ ___ 48 +:- \0 а (ј 11 \\ ~ \ Gl. t Tre-m usne duplje ........... '" .. ...-. 1'vtdo nepce ................... . Meko nepce . чsао usana ··· •. . IJESNO nepcani luk strana jezilca .. .......... Sitlz()koza uso.nn. L.E\10 nsta nepcani luk "w~"··· Trem usne duptJё' strana jezilca '··. .......... Gomja povrsina jezika Sluzokoza ···· usana .. .Dоцја povrsin jezika ·'Rumeni deo usar 11 N~f'l.\tl'\.1Шta ...................................... [~Г Ј l'IU\I.IIIJ.I.t'j!t'IJШ ........ . ......... •• ..... .......... .... •• ......... .. t:Ju iiJ itЩ>/ LIК>i L"<'!JTC\.11. U !HOllll DaiUm pregleda 3.2.2. Laboratorjjsld testoyj Ispitanicima је intravenskom punkcijom uzimano ро 10 ml nativne krvi, iz koje је jzolovan serum ј 1 О ml heparinizirane krvi, iz koje su izolovane mononukJeame celije i plazma. Tokom ispitivanja prikupljenog materijala koriscene su sledece metode: ELISA test na : Ј. gljadin, 2. proteine kravljeg mleka i З. specificne protejne kravljeg mleka. МТТ test, tetrazolijumskj esej u nllkrokulturi sa: \. gliadjnom, 2. proteinjma kravljeg mleka i З. a!Ьuminom govedeg seruma (ВSА). Odredjvanje jmunoreaktivnosti na proteine hrane, g liadina (frakcjja glutena) ј proteina kravljeg mleka је odredjvana ELISA testoш i tetrazolijumskiш esejem u mikrokulturi (engl. Microculture Tetrazolium Assay; МТТ test). lspitivanje imunoreaktivnosti na speci:ficne proteine kravljeg mleka је vrseno ELISA testom. Za odredivanje imunoreaktivnosti na a\Ьumin govedeg seruma (engl. Bovine Serum A/Ьumin; BSA) koriscen је samo МТТ test. Sve metode su primenjene i na eksperimentalnu i na kontrolnu grupu. Prilikom ispitivanja imunoreaktivnosti na gliadin, proteine kravljeg mleka i speci:ficne proteine kravljeg mleka u istraiivanje је bilo ukljuceno 50 pacijenata sa rekurentnim oralnim ulceracijama ј 50 zdravih osoba. 50 3.2.2.1. Odredivanje humoralne imunor eaktivnosti па proteine brane E LISA testom (Enzyme-Linked JmmunoSorbent Assay) ELISA је senzitivni imunoesej, kod koga se koristi enzim vezan za antigen ili antitelo kao marker za detekciju specificnog proteina (248, 249). Nivo serumske IgA i IgG imunoreaktivnosti, kao procenat od pozitivne kontrole na proteine k:ravljeg mleka, specificnih proteina k:ravljeg mleka i gliadina, odredivan је ELISA testom. Za ispitivanje imunoreaktivnosti prema proteinima kravljeg mleka i specificnim proteinima kravljeg mleka (a-kazein, P-kazein, к-kazein, a-laktalЬumin, laktoferin, /3- laktoglobulin А i fJ-laktoglobulin В) koriste se laboratorijske pozitivne kontrole, norrnirane и odnosu na standarde, tri razlicita seruma sa visokim nivoom lgA, IgG odnosno IgE imunoreaktivnosti prema proteinima kravljeg mleka (s obzirom da su razliciti epitopi imunogeni u indukciji lgA, IgG ili JgE antitela). Rezultati za imunoreaktivnost na proteine kravljeg mleka su izrazeпi u arbitramim jediп icama (AU/ml), kao procenat odgovarajuce pozitivne kontrole. Као pozitivne kontrole u ispitivanjи imunoreaktivnosti na gliadin su korisceni komercijalni kalibratori za IgA, odnosno IgG antitela (prizvodac Binding Site, Birmingham, England), а rezultati imunoreaktivnosti ispitivanih seruma su izrazeni и intemacionalnim jedinicama ро mililitru seruma (IU/ml). Proteiпi kravljeg mleka (0, 1 mg/ml) i specificп:i proteini kravljeg mleka (5 f,lg/m l) se rastvaraju и 0,05 М karbonatnom pиferu рИ 9,6, а gliad in (Ј mg/ml) u 1% SDS-u, i ti rastvori se nalivaju u otvore mikrotitar ploca sa 96 rupica (1 ОО f.ll). Inkubacija ploca sa rastvorom k:ravljeg mleka i sa rastvorirna specificnih proteina k:ravljeg mleka se vrsi na +4·с, а ploca sa rastvorom gliadina na sobnoj temperaturi. Vezani antigen (samo proteini kravljeg mleka i specificni protein:i kravljeg mleka) se dvadese6cetiri sata kasnije ispira tri puta ТТВS puferom (0,05% Tween-20 u 20 тМ Tris-HCZ, 500 mM NaCZ, рН 7,5) da Ьi se uklonio karbonat), ра se naliva 1% BSA u ТГВS-u u otvore ploca i sve se inkuЬira 1 h. Ispira se pet puta, ра se naliva 50 џl, 1% humanog seruma u 1% BSA u ПBS-u. Ploce se ispiraju cetiri риtа 1ТВS-оm, nakon jednog sata, i nalivajи rastvorirna antihumanog ovcijeg IgA ili antihumanog ovcijeg IgG, konjugovanog sa НRР (engl. Horseradish peroxidase; НRР). Ро isteku 60 minuta, 51 ploce se ispiraju pet puta ПBS-om i dodaje se 100 џl 0,7 mg/ml ortofenildiamina (engl. Ortho Phenylene Diamine; OPD) u 0,15 М citratnom puferu рН 5,5 sa 1 џllml 12% Н202. Razvoj Ьоје se zaustavlja petnaest minuta kasnije, dodavanjem 50џ1 Н~04 i meri apsorbanca rastvora na 492 nm u odnosu па 630 nm. lzracunavanje nivoa imunoreaktivnosti za ispitivane antigene se vrsi tako sto se od srednje vrednosti apsorbance (А 492,630) uzoraka, u kojima је antigen prvo inkubiran sa hшnanim serшnom u prisustvu pufera (ПВS) sa aiЬuminom govedeg seruma (BSA) kao Ыokerom, а onda sa sekundamim antitelom obelezenim sa НRР (Ар), oduzmu srednje vrednosti apsorbanci odgovarajuce dve slepe probe. Prva slepa proba је apsorbanca uzorka u kome је odgovarajuCi humani serum inkuЬiran sa puferom u kome se nalazi Ыoker (da Ы se oduzela imunoreaktivnost serumskill antite la prema Ыokeru), (Asl). Druga slepa proba predstavlja srednju vrednost apsorbanci uzoraka u kojima је antigen tretiran puferom (ПВS sa Ыokerom) i sekundamim antitelom obelezenim sa НRР (As2) (Sema 1). 52 Sema 1. Postavka ELISA eksperimenta и ploci sa 96 otvora. 1 2 з 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 12 А uzorak 1 uzorak 17 в uzorak 18 ~ с D Е / F G , н ::" Uzorci u kojimaje odgovarajuci humani serum inkuЬiran sa puferom u kome se na1azi Ьloker (BSA) Uzorci u koj ima је antigen prvo inkuЬiran sa hurnaпjrn serurnom u prisustvu pufcra (ТТВS) sa alburninom govcdcg scruma (BSA) kao Ьlokerom, а onda sa sekundamim antite1om oЬeleienim sa НRР 8 Uzorci u kojima је antigcn prvo inkubiran sa kalibratorirna (za gliadin) ili serurnima pozitivruh kontrola (za proteine krav1jeg mleka) u prisustvu pufera (ТТВS) sa a\Ьuminom govcdeg seruma (ВSА) kao Ьlokcrom, а onda sa sekundarnim antitelom obe1ezenim sa НRР 8 Uzorci u koj ima је antigen tretiran puferom (ТТВS sa Ьlokerom) i sekundarnim antitelom obelezenim sa НRР Nivo imunoreaktivnosti za svaki od uzoraka se odreduje sa kaliЬracione krive, koja se konstrui~e, tako sto se na ordinatu nanesu apsorbance (А 492 nm, 630 run), а na apscisu koncentracije antitela za pozitivne kontrole izrazene u internacionalnim jedinicama (Ш/ml seruma) za gliadin (Grafikoni 1 i 2), ~- u arЬitrarnim jedinicama (AU/ml seruma) za proteine kravljeg mleka (Grafikoni З, 4 i 5). Prilikom odredivanja imunoreaktivnosti na gliadin, kao pozitivne kontrole se koriste komercijalni kaliЬratori firme Binding Site, dok se prilikom odredivanja imunoreaktivnosti na proteine kravljeg mleka koriste laboratorijske pozitivne kontrole, noпnirane u odnosu na standarde (tri razlicita seruma sa visokim nivoom IgA, IgG, odnosno IgE imunoreaktivnosti prema proteinima kravljeg mleka). 53 Jz doЬijenih krivih, koje se prave za svaki eksperiment, se ocitavaju vrednosti za dati antigen. GrafLkon 1. KaliЬraciona kriva za odredivanje IgA imunoreaktivnosti na gliadin. 0.8 0.7 0.6 04 -+-г:"' Ж/- о 1 о 10 40 50 80 70 80 100 110 IU/ml 54 Grafikon 2. KaliЬraciona kriva za odredivanje IgG imunoreaktivnosti na gliadin. <С 1.2 .. ............. +::-r:;-/---.,- +•• ···'"++- , .. 0.8 0.6 1 0.2 -/ .......... о о 10 20 I<.Hl , ~~ -нн +10 mm Slika 8. Oralna ulceracUa precnika manjeg od 1 О mm. 73 Slika 9. Oralna ulceracija precnika veceg od 10 mm. 4.1 .7. Broj rekurentnih oralnih uJceracija Кlinickim pregledom ispitanika eksperimentalne grupe, pored lokalizacije i velicine, evidentiran је i broj promena u usnoj duplji (Grafikon 16). Grafikon 16. Broj rekurentnih oralnih ulceracija. Broj ROU od 1-5 promena od 5-1 О promena 74 \1se od 10 promena Vise od polovine ispitanika eksperimentalne grupe (29/50), tj. 58% је imalo od 1-5 ulceracija u usnoj duplji. Njih 16/50, tj. 32% је imalo od 5-1 О promena u ustima, dok је 5/50 (Ј 0%) ispitanika eksperimentalne grupe imalo vise od l О ulceracija u momentu klinickog pregleda. 4.2. HUMORALNA IMUNOREAKTIVNOST NA PROTEINE HRANE Humoralna imunoreaktivnost na gliadin, proteine kravljeg mleka i specificne proteine kravljeg mleka је odredivaпa, kako za eksperimentalnt1, tako i za koпtrolпu grupu. 4.2.1 . Bumoralna imunoreaktivnost na gliadin Granicna vredпost za imunoreaktivnost na gliadin је doЬijena analizom 50 seruma zdravih ispitanika kontrolne grupe, bez rekurentnih oralnih ulceracija. Те vrednosti su iznosile 3,89 IU/n1l za lgA i 13,03 IU/ml za lgG. Iako ne postoji statisticki znacajna razlika izmedu vredлosti za lgA imunoreaktivnost izmedu eksperimentalne (ROU) i kontrolne grupe (К) (Tabela Ј) , imunoreaktivnost IgA tipa na gliadin (Grafikon 17) је evidentirana kod 3/50 (6%) ispitanika eksperimentalne i kod 2/50 (4%) kontrolne grupe. 75 G rafikon 17. Serumska IgA imunoreaktivnost (IU/ml) na gliadin. ..Ј Е -::> 2 1 о anti- gliadin lgA • •••• ···-·· • .......... • ROU • • •• • •••••• ••••• • • ••••••• 1 • • •• •••• к Imunoreaktivnost IgG tipa па gliadin (Graflkon 18) је utvrdena kod 4/50 (8%) ispitanika eksperimentAlne i kod 2/50 (4%) kontrolne grupe. Ne postoji statisticki znacajna razlika izmedu vrednosti za imunoreaktivnost IgG tipa izmedu eksperimentalne i kontrolne grupe (ТаЬеlа l). Grafikon 18. Serumska lgG imunoreaktivnost (IU/ml) na gliadin. anti- gliadin lgG ..Ј Е -::> • ROU к 76 4.2.2. Humoralna imunoreaktivnost na proteine kravljeg mleka Granicna vrednost za imunoreaktivnost na ukupne proteine kravljeg mleka (engl. CO\V 's milk proteins; СМР) је dobijena analizom 50 seruma zdravih ispitanika kontrolne grupe, bez zdravstvenih tegoba za IgA, lgG ј IgE. Те vrednosti su jznosile 12,17 AU/ml za lgA, 35,29 AU/ml za IgG i 10,18 AU/ml za lgE. Jmur10reaktivnost l gA tipa na ukupne proteine kravljeg mleka (Grafikon 19) је evidentjrana kod 19/50 (38%) ispitanika eksperimentalne ј kod 4/50 (8%) kontrolne grupe. Utvrdena је statjsticki znacajna razlika izmedu vrednostj za serumsku IgA imunoreaktivnost ispitivanih grupa (Tabela 2). lspitanici eksperimentalne grupe imaju statisticki znacajno vise vrednosб za imunoreaktivnost IgA tipa na ukupne proteine k:ravljeg mleka u odnosu na vrednosti kontrolne grupe (Vilkoksonov test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta: W= 1508.5;р= 0.04457). Grafikon 19. Serumska IgA imunoreaktivnost (AU/ml) na protejne kravljeg mleka. ..Ј Е -::::> <( anti- СМР lgд • • • • • • ROU 77 к Imunoreaktivnost lgG tipa na proteine kravljeg mleka (Grafikon 20) је konstatovana u 30/50 (60%) slucajeva u eksperimentalnoj i u 3/50 (6%) sltJcajeva u kontrolnoj grupi. Analizom doЬijenih rezultata utvrdena је statisticki znacajna razlika izmedu vrednosti za serumsku imunoreaktivnost lgG tipa na ukupne proteine kravljeg mleka, za ispitivane grupe (Tabela 2). lspitanici eksperimentalne grupe imaju statisticki znacajпo vise vrednosti od kontrolne grupe (Vilkoksonov test sume raпkova sa korekcijom kontinuiteta: W= 1937; р= 0). Graflk.on 20. Serumska IgG imunoreaktivnost (AU/ml) na proteine kravljeg mleka. .Ј Е -::> во о, 7001, < 150 anti- СМР lgG •• • ROU к 78 lmunorcaktivnost IgE tipa na ukupne proteine kravljeg mleka (Gтafikon 21) је konstatovana kod 28/50 (56%) ispitanika eksperimentalne grupe i 4/50 (8%) iz kontrolne grupe. Dobijena је statisticki znacajna razlika izmedu vrednosti za serumsku imunoreak:tivnost lgE tipa na ukupne proteine kravljeg mleka, izmedu ispitivanih grupa (Tabela 2). Eksperimentalna ima statisticki znacajпo vise vrednosti od kontrolne grupe (Vilkoksonov test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta: W= 1888;р= 0). Grafikon 21. Serumska lgE imunoreaktivnost (AU/ml) na proteine kravljeg mleka. Е -;:::) с( anti- СМР lgE •• • • ••• • • ROU 79 к Tabela 1. Medugrupna zavisnost humoralne imunoreaktivnosti prema gliadinu. Parametri Grupe Test Test- р statistika Gliadin Vilkoksonov test sume ROU vs К rankova sa korekcijom W= 1217 0.8211 7 l gA kontinuiteta Gliadin Yilk:oksonov test sume ROU vs К rankova sa korekcijom W= 1447 О. 17435 lgG kontinuiteta Tabela 2. Medugrupna zavisnost humoralne imunoreaktivnosti prema ukupnim proteinima kravljeg mleka. Ukupni Yilkoksonov test sume proteini rallkova sa korekcijom kravljeg ROU vs К kontinuiteta W= 1508.5 0.04457 mleka lgA Ukupnj Vilkoksonov test sume rankova sa korekcijom proteini kravljeg ROU vs К kontinuiteta W= 1937 о mleka IgG Ukttpni Vilkoksonov test sшne rankova sa korekcijom proteinj ' kravljeg ROU vs К kontinuiteta W= Ј 888 о mleka lgE 80 Od ukupnog broja jspitanika eksperimentalne grupe, njjh 16/50 (32%) је istovтemeno jmalo povi~enu jmunoreaktivnost IgE, IgG i lgA tipa na prote jne kravljeg mleka, dok је njih 6/50 ( 12%) imalo povisenu imunoreaktivnost lgE ј IgG tipa, 2/50 (4%) lgE i lgA tipa, а njih 17/50 (34%) povisenu imunoreaktivnost IgG ј lgA tipa (ТаЬе1а 3). Tabela З. Broj pacijenata sa povisenom imunoreaktivnoscu na ukupne proteine kravUeg m1eka. Юаsа Br. pacijenata sa imunoglobuliпa povisenom imunoreaktivnoscu lgE, lgG, lgA 16/50 lgE, lgG 6/50 IgE, IgA 2/50 lgG, IgA 17/50 lgE 4/50 IgG 7/50 lgA 0/50 Кlinicki nalaz ispitanika eksperimentalne gt·upe koji su ispoljiH povisenu imunoreaktivnost na proteine krav1jeg mleka, nije Ьiо specifican. Nije se mogla utvrditi pravilnost u duzini trajanja, ucestalosti recidiva, lokalizaciji , velicini i broju rekurentnih oralnih ulceracija. 8 1 4.2.3. Humoralna imunoreaktivnost па specificne proteine kravljeg mleka Odredivaлa је humoralana imunoreaktivnost na а, /3, к-kazein (casein), a-laktalЬumin (lacta!Ьumin), laktoferin (lactoferin), /3-laktoglobulin (lactog/obulin) А i В, kako za eksperirnentalnu, tako i za kontrolnu grupu. 4.2.3.1. Humoralna imunoreaktivnost na a-kazein Granicna vrednost za imunoieaktivnost na. a-kazein је doЬijena analizom 50 seruma zdravih ispitaлika kontrolne grupe, za lgA, lgG i IgE. Те vrednosti su iznosile 0,00 AU/ml za IgA, 27,77 AU/ml za IgG i 26,06 AU/ml za lgE. Imunoreaktivnost lgA tipa na a-kazein (Grafikon 22) је evideпtira.na kod 7/50 (14%) ispitaлika eksperimentalne i kod 0/50 (О%) kontrolne grupe. Grafikon 22. Serumska lgA imunorea.ktivnost (AU/ml) na a-kazein. anti- а- kazein lgд • • •• Е • - • ::> с( 10 • о ROU к 82 Utvrdena је statisti~ki znacajna razlika izmedu vrednosti za serumsku IgA imunoreaktivnost ispitivanih grupa (Tabela 2). Eksperimentalna grupa ima statisticki znacajno vise vrednosti za imunoreaktivnost IgA tipa na a-kazein u odnosu na kontrolnu (Vilkoksonov test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta: W= 1425; р= 0.00654). Imш1oreaktivnost IgG tipa na a-kazein (Grafikon 23) је konstatovana u 35/50 (70%) slucajeva u eksperimentalnoj i и 3/50 (6%) u kontrolnoj grupi. Dva ispitanika iz eksperimental1e i jedan iz kontrolne grupe su imali povisenu imtJnoreaktivnost IgG tipa na a-kazein, а da pri tom nisu prethodno pokazali povisenu imunoreaktivnost na ukupne proteine kravljeg mleka. DoЬijena је statisticki znacajna razlika izmedu vrednosti za serumsku imunoreaktivnost IgG tipa na a-kazein, izmedu ispitivanih gтupa (Tabela 4). Ispitanici eksperimentalлe grupe imaju statisticki znacajno vise vrednosti od kontrolne grupe (Vilkoksonov test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta: W= 2 176; р= 0). Grafikon 23. Serumska IgG imuлoreaktivnost (AU/ml) na a-kazein. anti - а- kazein lgG • • • • • • ••••• ROU к 83 Imunoreaktivnost IgE tipa na a-kazein (Grafikon 24) је odredena kod 26/50 (52%) ispitanika eksperimentalne i kod 2/50 (4%) kontrolne grupe. Jedan ispitanik eksperimentalne grupe је pokazao povisenu imunoreaktivnost IgE tipa na a-kazein, а da ranije kod njega nije evidentirana povisena imunoreaktivnost na ukupne proteine kravljeg mleka. Utvrdena је statisticki znacajna razlika izmedu vrednosti za serumsku imunoreaktivnost IgE tipa na a-kazein, izmedu ispitivanih grupa (Tabela 4). Ispitanici eksperiment.alne grupe imaju statisticki znacajno vise V[edлosti od vrednosti u kontrolnoj grupi (Vi lkoksonov test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta: W= 1925;р= 0). Graflkon 24. Serumska JgE imuпoreaktivnost (AU/ml) na a-kazein. anti- а- kazein lgE 300 • • Е •• - • :::> •• <( ··=··· • ••• • ••• • • о •• • • ROU к 84 ТаЬеЈа 4. Medugrupna zavisnost humoralne imunoreaktivnosti prema specificnom proteinu kravljeg mleka, a-kazein-u. Parametri Grupe Test Test-statistika р a-kazein lgA ROU vs K Vilkoksonov W= 1425 0.00654 test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta a-kazein IgG ROUvsK Vilkoksonov W= 2176 о test sшue rankova sa korekcijom kontinuiteta a-kazein IgE ROU vs К Vilkoksonov W= 1925 о test sume rankova sa korekcij om kontinuiteta 85 4.2.3.2. Humoralna imunoreaktivnost па P-kazein Analizom 50 seruma zdravih ispitanika kontтolne gтupe, doЬijene su gтanicne vrednos6 za imunoreaktivnost na P-kazein za IgA, IgG i lgE. Те vrednosti su iznosile 15,47 AU/ml za lgA, 27,66 AU/ml za IgG i 28,28 AU/ml za IgE. Imunoreaktivnost IgA tipa na P-kazein (Grafikon 25) је konstatovana u 7/50 (14%) slucajeva u eksperimeпta1noj i u 3/50 (6%) u kontrolnoj grupi. Јеdла osoba iz kontrolne gтupe је ispoljila imunoreaktivnost na P-kazeiп, а da nije ispoljila na ukupne СМР. DoЬijena је statisticki znacajna razlika izmedu vrednosti za serumsku imunoreaktivnost lgA tipa na P-kazein izmedu ispitivanih grupa (Tabela 5). Vrednosti u eksperimentalnoj su statisticki znacajno vise od onih u kontrolnoj grupi (Vilkoksonov test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta: W= 1522; р= 0.00423). Graflkon 25. Serumska lgA imunoreaktivnost (AU/ml) nafi-kazein. anti - ~- kazein lgд • -Е - • :::> < • • • • о ROU к 86 Imunoreaktivnost IgG tipa na ,8-kazein (Grafikon 26) је utvrdena kod 26/50 (52%) ispitanika eksperimentalne grupe i kod 3/50 (6%) kontrolne gтupe. U dva slucaja u eksperimentalnoj i u tri u kontrolnoj grupi utvrdena је povi~ena imunoreaktivnost IgG tipa na ,8-kazein, а da nije utvrdena na СМР. Izmedu vrednosti za serumsku imunoreaktivnost IgG tipa na ,8-kazein, za eksperimentalnu i kontrolnu grupu, doЬijena је statisticki znacajna razlika (Tabela 5). lspitanici eksperimentalne imaju statisticki znacajno vise vrednosti od kontrolne grupe (Vilkoksonov test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta: W= 1928; р= 0.). Grafikon 26. Serumska lgG imunoreaktivnost (AU/ml) na ,8-kazein. anti - f3- kazein lgG • - 550 .€ 300 ~ 250 •• 200 • •• 150 •••• 100 •• • 50 ..... : .. ••• о ROU к 87 Kod 26/50 (52%) ispitanika eksperimentalne grupe i kod 3/50 (6%) kontrolne grupe evidentirana је imunoreaktivnost l gE tipa na ,8-kazein (Grafikon 27). Kod dva ispitanika u eksperimentalnoj i kod jednog u kontrolnoj grupi, utvrdena је povisena imunoreaktivnost lgE tipa na ,В-kazein, а da pri tom nije utvrdena na СМР. Izmedu vrednosti za serumsku imunoreaktivnost lgE tipa na /J-kazein, za ispitivane grupe, doЬijena је statisticki znacajna razJika (Tabela 5). lspitanici eksperimentalne grupe imaju statisticki znacajno vise vrednosti od kontrolne grupe (Vilkoksonov test suшe rankova sa korekcijom kontinuiteta: W= 2063; р= 0.). Grafikon 27. Serumska IgE imunoreaktivnost (AU/ml) na /J-kazein. anti- Р- kazein lgE ROU к 88 Tabela 5. Medugrupna zavisnost humoralne imunoreaktivnosti prema specificnom proteinu kravljeg mleka, ,8-kazein-u. Parametri Grupe Test Test-statistika р ,8-kazein IgA ROU \IS к Vilkoksonov W= 1522 0.00423 test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta ,8-kazein lgG ROU \IS к Vilkoksonov W= 1928 о test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta ,8-kazein l gE ROU vs К Vilkoksonov W= 2063.5 о test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta 89 4.2.3.3. Humoralna imunoreaktivnost na к-kazein Granicne vrednosti za imunoreaktivnost na к-kazein za IgA, lgG i IgE dobijene su analizom 50 seruma zdravih ispitanika kontrolne grupe. Pomenute vтednosti su iznosile 14,40 AU/ml za lgA, 16,91 AU/ml za lgG i 29,36 AU/ml za lgE. lmunoreaktivnost IgA tipa па к-kazein (Grafikon 28) је evidentirana kod 11/50 (22%) ispitanika eksperimentalne grupe i kod 1/50 (2%) kontrolne grupe. Dobijena је statisticki znacajna razlika izrnedu vrednosti za serumsku imunoreaktivnost lgA tipa na к-kazein ispitivanih grupa (Tabela 6). lspitanici iz eksperimentalne grupe imaju statisticki znacajno vise vrednosti od kontrolne gшре (Vilkoksonov test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta: W= 1573; р= 0.00034). Graflkon 28. Serumska lgA imunoreaktivnost {AU/m1) na к-kazein. anti- к- kazein lgд • -Е • -~ 150 100 • • о ROU к 90 lmunoreaktivnost IgG tipa na к-kazein (Grafikon 29) је utvrdena kod 22/50 (44%) ispitanika eksperimentalne grupe i kod 3/50 (6%) kontrolne grupe. Kod dva ispitanika iz kontrolne i kod dva iz eksperimentalne grupe, ova imunoreaktivnost је Ьila povi~ena, а da pri tom nije Ьila povisena imunoreaktivnost na СМР. Izmedu vrednosti za serumsku imunoreaktivnost IgG tipa na к-kazein, za ispitivane grupe, doЬijena је statisticki znacajna razlika (Tabela 6). lspitanjci iz eksperimentalne grupe imaju statisticki znacajno vise vrednosti od kontrolne grupe (Vilkoksonov test sume raпkova sa korekcijom kontinuiteta: W= 2057.5;р= 0.). Grafikon 29. Serumska IgG imunoreaktivnost (AU/ml) na к-kazein. -Е 250 -::::> 200 < 150 100 anti - к- kazein lgG • ROU к 91 Kod 22/50 (44%) ispitanika iz eksperimentalne i kod 4/50 (8%) iz kontтolne grupe evidentirana је povisena imunoreaktivnost IgE tipa na к-kazein (Grafikon 30). Ova imunoreaktivnost је Ьila povisena kod jednog ispitanika eksperimentalne i kod dva iz kontrolne grupe, а da pri tom nije Ьila povisena imunoreaktivnost na СМР. Izmedu vrednosti za serumsku imunoreaktivnost IgE tipa na к-kazein, za eksperimentalnu i kontrolnu grupu, doЬijena је statisticki znacajna razlika (Tabela 6). lspitanici eksperimentalne grupe imaju statisticki znacajno vise vrednosti od ispitanika iz kontтolne grupe (Vilkoksonov test surne rankova sa korekcijom koпtinuiteta: W= 1936; р= 0.). Grafikon 30. Serumska IgE imunoreaktivnost (AU/ml) na к-kazein . anti - к- kazein lgE • ROU к 92 Tabela 6. Medugrupna zavisnost humoralne imunoreaktivnosti prema specificnom proteinu kravljeg mleka, к-kazem-u. Parametri Grupe Test Test-statistika р к-kazein IgA ROU vs К Vilkoksonov W= 1573 0.00034 test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta к-kazein lgG ROUvsK Vilkoksonov W= 2057.5 о test sume rankova sa korekcijom kontinujteta к-kazein JgE ROU vs К Vilkoksonov W= 1936 о test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta 93 4.2 .3.4. Humoralna imunoreaktivnost na a-laktalЬumin Graлicne vrednosti za imunoreaktivnost na a-laktalЬumin za IgG i IgE utvrdene su analizom 50 seruma zdravih ispitanika kontrolne grupe. Pomenute vrednosti su iznosile 36,62 AU/ml za IgG i 48,52 AU/ml za JgE. Niti ispitanici eksperimentalne, niti kontrolne grupe, nisu pokazali Ьilo kakvu imunoreaktivnost lgA tipa na a- lakta!Ьum in, niti је Ьilo ispitanika u ove dve grupe, da su pokazali povisenu imunoreaktivnost na a-lakta!Ьurnin, а da prethodno пi su pokazali povisenu imunoreaktivnost na СМР. lmuooreaktivnost IgG tipa na a-laktalЬumin (Grafikon 31) је evidentirana kod 9/50 (18%) ispitanika eksperimentalne i kod 1/50 (2%) kontrolne grupe. DoЬijena је statisticki znacajna razlika izmedu vrednosti za serumsku imunoreaktivnost IgG tipa na a-lakta!Ьumin, za eksperimentalnu i kontrolnu grupu (Tabela 7). lspitanici u eksperimentalnoj grupi imaju statisti cki znacajno vise vrednosti od kontrolne grupe (Vilkoksonov test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta: Гf'= 1990.5; р=О). Grafikon 31. Serurnska JgG imunoreaktivnost (AU/ml) na a-lakta!Ьшnin. anti- а - laktalbumin lgG 120 • • ••• 90 • • - • Е - 60 • :::;) < • 30 ••• •••• • • ........ • • • о ROU к 94 Imunoreaktivnost IgE tipa na a-laktalЬumin (Grafikon 32) је utvrdena kod 3/50 (б%) ispitanika eksperimentalne i kod 1/50 (2%) kontrolne grupe. Utvrdena је statisticki znacajna razlika izmedu vrednosti za serumsku imunoreaktivnost lgE tipa na a-laktalЬumin za ove dve grupe (Tabela 7). Ispitanici eksperimentalne imaju statisticki znacajno vise vrednosti od kontrotne grupe (Vilkoksonov test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta: W= 1479; р= 0.01122). Graflko11 32. Serumska IgE imunoreaktivnost (AU/ml) na a-lakta1Ьuл1in. anti - а- laktalbumin lgE 17 • • 12 Е • -~ 75 < • 50 •• о ROU к 95 4.2.3.5. Humoralna imunoreaktivnost na laktoferin Granicna vrednost za imunoreaktivnost na laktoferin za IgG utvrdena је ana1izom 50 seruma zdravih ispitanika kontrolne grupe i iznosila је 11,86 AU/ml. lspitanici eksperimenta1ne i kontrolne grupe nisu pokaza1i imunoreaktivnost lgA i lgE tipa na laktoferin. Imunoreaktivnost l gG tipa na laktoferin (Grafikon 33) је evidentirana kod 10/50 (20%) ispitanika eksperimentalne i kod 3/50 (6%) kontrolne g1-upe. Jedan ispitanik eksperimenta1ne i dva iz kontro1ne grнpe su pokaza1a povisenu imunoreaktivnost lgG tipa na laktoferiп, а da pri tom nisн imali poviseпu imunoreaktivnost na СМР . Utvrdena је statisticki znacajna razlika izmedu vrednosti za serumsku imunoreaktivnost lgG tipa na laktoferin za eksperiшentalnu i kontrolnu grupu (Tabela 7). lspitanici eksperimentalne grupe imaju statisticki znacajno vise vrednosti od kontrolne grupe (Vilkoksonov test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta: W= 1778.5; р= 3х 1 о·\ Grafikon 33. Serumska lgG imunoreaktivnost (AU/шl) na laktoferin. anti - laktoferin lgG • 80 70 Е 60 - 50 ::;) ~ 40 •• 30 • ••• • 20 •• 10 • • • о ROU к 96 Tabela 7. Medugrupna zavisnost humoralne imunoreaktivnosti prema specificnim proteinima kravljeg mleka, a-laktaЉumin-u i laktoferin-u. Parametri Grupe Test Test-statistika _р_ a-laktaiЬumin ROUvs K Vilkoksonov W= 1990.5 о IgG test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta a-laktaiЬumin ROU vs K Vilkoksonov W= 1479 0.01122 IgE test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta laktoferin IgG ROU vs K Vilkoksonov W= 1778.5 Зxlo-s test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta 97 4.2.3.6. Humoralna imunoreaktivnost na P-laktoglobulin А Granicna vrednost za imunoreaktivnost na P-laktoglobulin А za lgG utvrdena је analizom 50 seruma zdravih ispitanika kontrolne grupe i iznosila је 22,79 AU/ml. Ispitanici eksperimentalne i kontrole grupe nisu pokazali imunoreaktivnost IgA i IgE tipa na P-laktoglobulin А. Imunoreaktivnost IgG tipa na P-laktoglobulin А (Grafikon 34) је utvrdena kod 12/50 (24%) ispitanjka eksperimentalne i kod 3/50 (6%) kontrolne grupe. Kod jednog ispitanika iz ekspe1·imentalne i kod jednog iz kontrolne grupe utv1·dena је povisena imunoreaktivnost lgG tipa na P-laktoglobulin А, а da nisu imali povisenu imunoreaktivnost na СМР. DoЬijena је statisticki znacajna razlika izmedu vrednosti za serumsku imunoreaktivnost IgG tipa na P-laktoglobulin А, za ispitanike eksperimentalne i kontrolne grupe (Tabela 8). Ispitanici iz eksperimentalne grupe imaju statisticki znacajno vise vrednosti od kontrolne grupe (Vilkoksonov test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta: W= l7I9.5;p= 0.00043). Grafikon 34. Seruшska lgG imunoreaktivnost (AU/ml) na P-laktoglobulin А. anti - Ј3- laktoglobulin А lgG • • •• • Е - • ::::> • с( • •• • • • • •• ••• ••••• • • • •••••• • •• о • • ROU к 98 4.2.3.7. Humoralna imunoreaktivnost na P-laktoglobulin В Analizom 50 seruma zdravih ispitanika kontrolne grupe, odredena је granicna vrednost za imunoreaktivnost na P-laktoglobulin В za lgG, koja је iznosila 21 ,07 AU/ml. Ispitanici eksperimentalne i kontrole grupe nisu pokazali imunoreaktivnost lgA i lgE tipa na ,8-laktoglobulin В. lmunoreaktivnost IgG tipa na ,8-laktoglobulin В (Grafikon 35) је evidentirana kod 15/50 (30%) ispitanika eksperiшentalne i kod 3/50 (6%) kontrolпe grupe. Kod jedпog ispitanika iz eksperimentalne i jednog iz kontтolne grupe su evidentirane povisene imunoreaktivnosti IgG tipa na ,8-laktoglobuliп В, а da пisн imali povisenн СМР imunoreaktivnost. lzmedu vrednosti za serumsku imunoreaktivnost lgG tipa na ,8-laktoglobulin В, za eksperimentalnu i kontrolnu grupu, dob~ena је statistickj znacajna razlika (Tabela 8). Ispitanici eksperimentalne grupe imaju statisticki znacajno vise vrednosti od kontrolne grupe (Vilkoksonov test sume rankova sa korekcijom kontinuiteta: W= 1754.5; р= 0.00012). Grafikon 35. Serшnska lgG imunoreaktivnost (AU/ml) na ,8-laktoglobulin В. Е -:::::» < anti- ~- laktoglobulin В lgG • • • • • ••• • • •• ••• ••• • • ••• • ••• •• • • 0,~_.--~--~----~------~-• ••••• • •• ROU к 99 Tabela 8. Medugrupna zavisnost humoralne imunoreaktivnosti prema specificnim pтoteinima kravljeg mleka, ,8-laktoglobulin-u А i ,8-laktoglobulin-u В. Parametri Grupe Test Test-statistika Ј! р ROU VS к Vilkoksonov W= 1719.5 0.00043 laktoglobulin test sume AlgG rankova sa korekcijom kontinuiteta р ROUvsK Vilkoksonov W= 1754.5 0.00012 laktoglobulio test sume BlgG rankova sa korekcij om kontinuiteta 100 4.2.4. Analiza humoralne imuooreaktivoosti na specificne proteine kravljeg mleka Analizom rezultata humoralne imunoreaktivnosti na specificne proteine kravljeg mleka, istice se da su ispitanici eksperimentalne grupe (pacijenti sa ROU) na neke proteine kravljeg mleka bili vise, а na neke manje reaktivni. Najvise pacijenata је pokazalo reaktivnost na a- kazein, а najmanje na a-laktalЬumin (Tabele 9 i 1 0). Tabela 9. Вюј ispitan ika eksperimentalne grupe sa povisenom imunoreaktivnoscu na specificne proteine kravljeg m1eka. Specificni Br. pacijenata sa PoviSena Povisena PoviSena proteini povisenom l gA IgG IgE kravljeg mleka imunoreaktivnoscu imunoreak. imunoreak. imunoreak. a-kazein 36/50 7/50 35/50 26/50 ,8-kazein 31150 7/50 26/50 26/50 к-kazeiл 26/50 11/50 22/50 22/50 a-lakJalЬumin 9/50 1 9150 3/50 laktoferin 10/50 1 10/50 1 ,8-laktoglobulin 12/50 А 1 12/50 1 ,8-lakt.oglobulin 15/50 в 1 15/50 1 101 Tabela 10. Broj ispitanika eksperimentalne grupe sa povisenom imunoreaktivnoscu na specificne proteine kravljeg mleka. Pacijent «·Liиm fl.Ьttin к-ka:uin: a-llku!Ь. Ьltoferш l·lal:te&t А fl.lal:tooi. B 1 • • • • • • • 2 • • • 3 • • • + 4 • + + + 5 • + 6 • + + + 7 + + 8 + + 9 + 10 11 + + • + 12 + 13 14 + + + + 15 • • • • 16 17 + • 18 • • • • 19 • 20 • 21 • + + 22 + + + + • + 23 + + 24 25 • + + 26 . + 27 + + + 28 • + • • + 29 + • • + 30 + + + • + + 31 32 + 33 34 35 • + • 36 • • + + + + 37 • • + + 38 • + • + 39 40 41 • + + 42 + + • + • + 43 + • 44 + + + 45 + + 46 + + • 47 + + + • 48 • + + + • 49 • + + + + + 50 • • • ]02 4.3. CELIJSКA IMUNOREAКTIVNOST NA PROTEINE HRANE Analjzom celjjskog jmunskog odgo,rora na gliadin, protejne kravljeg mleka i alЬumin govedeg seruma, doЬijeni su sledeci rezultati: 4.3.1. Celijska imunoreaktivoost па gliadio ProJjferacjja moпoпuklearпЉ celija perifeme krvj (РВМС) pod uticajem stjmulatjvпog dejstva gliadiпa koвcentracjje 25 J..Lg/ml (Grafikon 36), pokazala је da је supresija prezivljavanja РВМС, veca od eksperimentalne greske, koja izпosi 10%, evjdentjrana u 1/50 (2%) ispitanika kontrolne i u 5150 (1 0%) eksperimentaloe grupe (pacijenata sa ROU). Stimulacija prezivljavanja РВМС (veca od eksperimentalne greske) је utvrdena u 3/50 (6%) ispjtanika kontrolвe grupe ј 6/50 (12%) eksperimentalne grupe. Nije utvrdena statisticki znacajna razlika u vrednostima prezivljavanja РВМС pod utjcajem stjmulatjvnog dejstva 25 Jlg/ml gliadina jzmedu vrednostj eksperimenatlne ј kontrolne grupe. Grafikon 36. Proliferacija mononuklearnih celija perjferne krvi (РВМС) pod utjcajem stiшulativnog dejstva 25 Jlg/ml gliadina. МТТ gliadin 25 • •• cv • ...... . .. ~· '() • ."А .. • cv ••• •• :Ј е 88, Е •••• • ·- •• • -1Л 50 ROU к 103 Uticajem stimulativnog dejstva gliadina u koncentraciji 50 џg/m l (Grafikon 37) na РВМС proliferaciju, utvrdena је supтesija prezivljavanja РВМС, veca od eksperimentalne greske, koja iznosi 10%, u 4/50 (8%) ispitanika kontrolne i 9/50 (18%) eksperimentalne grupe. Utvrdeno је da u 5150 (1 0%) ispitaillka kontrolne i 9/50 (18%) eksperimentalne grupe postoji stimulacija prezivljavanja РВМС. Nije utvrdena stati sticki znacajna razlika u vrednostima prezivljavanja РВМС pod uticajem stimulativnog dejstva 50 џg/ml gliadina izmedu rezultata dve ispitivane grupe. Grafikon 37. Proliferacija mononukleamih celij a perifeme krvi (РВМС) pod uticajem stimulativnog dejstva 50 џg/mJ gliadina. МТТ gliadin 50 • 501~----~------------~------ROU к 104 4.3.2. Celijska imuooreaktivnost na proteioe kravljeg mleka Pod uticajem stimulativnog dejstva proteina kravljeg mleka u koncentraciji 167 џg/ml , na РВМС proliferaciju (Grafikon 38), evidentirana је supresija prezivljavanja РВМС u 8/50 ( 16%) ispitanika eksperimenta1ne, i u 3/50 (6%) kontrolne grupe. U 6/50 (12%) ispitanika kontrolne i 6/50 (12%) eksperimentalne grupe registrovana је stimulacija prezivljavanja РВМС. Razlika u vrednostima prezivljavanja РВМС, izmedu eksperimentalne i kontrolne grupe, је Ьila na granici statisticke znacajnosti, pod uticajem stimulativnog dejstva 167 llg/ml proteina kravljeg mleka (Vilkoksonov test sume 1·ankova sa korekcijom kontinuiteta: W= 961 ; р=0.05). Grafikon 38. Proliferacija РВМС pod uticajem stimulativnog dejstva Ј 67 llg/ml proteina kravljeg mleka. МТТ proteini kravljeg mleka 167 150 • - • ~ • ••• о •• -t'O ...... 't:) 100 t'O :::s Е •• ·- -tЛ 50 ROU к 105 Registrovana је supresija prezivljavanja РВМС, pod uticajem stimulativnog dejstva proteina kravljeg mleka, u koncentraciji 333 J..Lg/ml (Grafikon 39) u 7/50 (14%) ispitanika eksperimentalne, dokje nije bilo u kontrolnoj grupi. Utvrdena је stimulacija preZivljavanja РВМС kod 2/50 (4%) ispitanjka kontrolne i 10/50 (20%) eksperimentalne grupe. Izmedu vrednosti proliferacije РВМС, pod uticajem 333 11g/mJ proteina kravljeg mleka, za dve ispitivane grupe, nije postojaJa statisticki znacajna razlika. Grafikon 39. Proliferacija РВМС pod uticajem stimulativnog dejstva 333 11g/ml proteina kravljeg mleka. МТТ proteini kravljeg mleka 333 106 4.3.3. Celijska imunoreaktivoost па BSA РВМС proliferacijom pod uticajem stimulativnog dejstva aiЬumina govedeg seruma (ВSА) u koncentraciji 333 џglml, (Grafikon 40), evidentirana је supresija prezivljavanj a РВМС, u 3/50 (6%) ispitanika kontrolne i 6/50 ( 12%) eksperimentalne grupe. Kod 1/50 (2%) ispitanika kontrolne i 3/50 (6%) eksperimentalne grupe, utvrdena је stimulacija prezivljavanja РВМС. Jzmedu vrednosti prezivljavanja РВМС u ovom testu, za dve ispitivane grupe, nije Ьilo statisticki znacajne razlike. Grafikon 40. Proliferacija РВМС pod uticajem stimulativnog dejstva 333 f.!g/ml aiЬum ina govedeg seruma (ВSА). МТТ BSA • • • ::::1 • Е ·- 110 - ~ Vl 90 70 ROU к 107 5. DISKUSIJA 5.1. Epidemiologija rekurentnih oralnih ulceracija Natah i saradnjci (2004.) (З) navode da se rekurentne oralne ulceracije javljajи kako kod osoba muskog, tako i kod osoba zenskog pola, da su zastupljene u svim rasama i da nisu uslovljene odredenom geografskom pripadnoscu. Pored toga, pomenuti aиtori (З) jznose i podatak da se najmanje jedna od pet indivjdua tokom z jvota sиsretne sa proЬlemom oralnih ulceracija. Za razliku od ovih navoda, Pongissawaranum i Leohapand (1991.) dolaze do zakljucka da su RAU иcestalije и zenskoj popиlaciji (8), dok Field (1992.) navodi da zenska deca mogu imati vеси predispoziciju za nastanak RAU (9). Rezultati ovog istra2ivanja sи u saglasnosti sa navodima Pongissawaranum-a i Leo!?apand-a (1991.), jer је eksperimentalnи grири, и kojoj su Ьili pacijenti sa rekurentnim oralnim ulceracijama, cinilo 50 individua, od kojih su njih 19 (З8%) Ьili muskarci, а Зl (62%) zene. Chattopad!?yay ј saradnici (2007.) (25З) sи analizom radova, koji su u svom naslovu sadrzali kljucnu sintagmu 'apht!?ous u/cers ', iz perioda od 01. januara 1999 - 24. avgusta 2004., dosli do podatka da se RAU и Sjedinjenjm Americkim Drzavama javljaju sa uccstaloscи od 1030 na 100 000 odrasliћ ljudj ј da su cesce u muskoj populacij i, nego medи renama. U popuJaciji dece ucestalost је jznosila 1500 na 1 00000 dece. Sircus i saradnjci (1957.) (13) isticи daje и Skotskoj, u populacjji odraslih, starijih od pedeset godjna, zapazena manja иcestalost aftoznih ulceracija и osoba mиskog, ali ne i u osoba zenskog pola. Prosecna starost eksperimentalne grupe и ovom istrazivanju је Ьila 40.32 godine. Prosek godina pacijenata sa RAU, ali samo sa j ednom lezijom па oralnoj sluznici, и Sjedinjenim Americkim Driavama је iznosila ЗО.9 godjna, dok је prosecna starost 108 pacijenata sa vecim brojem lezij a na oralnoj sluznici bila 39.2 god. sto је u saglasnosti sa nasjm rezultatima (253). Rennie-a ј saradnjci ( 1985.) (10) sи izneli podatak da se и 60-85% slиcajeva u okviru populacije odraslih, prva иlceracija na oralnoj sluznjci j avlja oЬicno pre tridesete godine. Axell (1976.) је utvrdio da sa godinama ispitanika opada иcestalost aftoznih ulceracija, и оЬа pola, и Svedskoj populaciji (14). Sircus i saradnici (Ј 957.) (13) isticu da pacijenti sa RAU mogи jmati clana porodice sa RAU, kao i da vise od 40% pacijenata ima pozitivnи porodicnu anamnezи. Osobe, koje imajи clana porodice sa RAU, mogu ib doЬiti и ranjjim godjnama i sa ozЬiljnjjom simptomatologijom и odnosu na pacijente koji nemaju pozitivnu porodjcnu anamпezи (18). Mogucnost da braca i sestre dobiju RAU zavisi od toga da \ј jedan ј] ј оЬа rodjtelja imaju RAU (19), jer kod dece, Cija оЬа roditelja imaju RAU, raste rjzik da ih i ona sama doЬiju (67-90%) (18). Ucestalost RAU se povecava u slucajevjma Ыizanaca (18). U okviru naseg ispitivanja su se nas lj clanovi j edne cele porodice, kojj sи imali proЫem rekurentnih oralnih ulceracija, sto potvrdиje prethodne navodc Sircus-a i saradnika (13), da pacijenti sa RAU mogu imati pozitivnu porodicnu anamnezu. Rezultati Fahmy-a (1976.) (11) nisи u saglasnostj sa rezultatima Nataha ј saradnika (2004.) (3), koji su naveli da su RAU podjednako zastupljene u svim rasama i da nisи иslovljene geografskom pripadnoscu. Fahmy istice da se RAU manje javljaju kod Bedujnskjh Агара, dok StL narocito ceste u Sevemoj Amerjci i zapadnim zemljama (12). Rezultati velike studije Pentenero-a i saradnika (2008.), koja је obиhvatala pacijente iz oЫasti Turin u ltaliji, ukazuju da su ROU zastupljenij e u osoba mиskog pola (27,3% vs 22,89%) u ovoj itaЩanskoj regiji i da postoji mogucпost da su ROU u ovih pacijenata prouzrokovaпe rizicnim navikama i nosenjem protetskih nadoknada (254). Rezultati ove studije se podudaraju sa rezu ltatima studije McCullough-a i saradnika (2007.), koji takode navode da su u njihovom istrazivanjи Ьile zastupljenije individue muskoga pola i to mlade zivotne dоЫ.(255). U Sjedjnjenjm Americkim DrZ.avama, kada ucestalost RAU povefu sa nacionalnom strukturom stanovnistva, Chattopadhyay i saradnici (2007.) dolaze do zakJjucka da se RAU javljaju sa statisticki znacajno nizom ucestaloscu и popиlaciji ljиdi koji pripadaju negroidnoj rasi, ne-hispanskog porekla (253) i da se u okviru ove populacije 109 javljajи sa povecanom иcestaloscи medи odraslima, starostj od 17-29 godina. Aиtori isticи da postoje rasno-etnicke razlike, razlike и godinama, ро\и ј geografskoj pripadnostj, kada se sagledava иcestalost RAU и Sjedinjenjm Amerjckim Dr.lavama. Povecana иcestalost RAU na Zapadи и odnosи na ostale delove dгZave, govori и prilog иtiсај и nekog od sredjnskih faktora. Jedan od kofaktora, kojj moze иtica6 na povecanи иcestalost RAU na Zapadи, moze Ьiti i geografska pripadnost razliCitih etnickih grиpa. Kleinman ј saradnici (1994.) (15) navode da oko 1% dece u razvijenim zemljama moze imatj rekurentne aftozne иlceracije, dokPeretz (1994.) (16) dolazi do zakljиcka da se kod 40% od pomenиte dece, aftozne ulceracije javljaju jos pre pete godine zivota, da Ьi sa godinama broj pacijenata rastao. Crevelli i saradnici (1988.) (17) isticи da se kod dece iz porodica, koje pripadajи visem socio - ekonomskom stalefu, RAU mnogo cesce javljaju и poredenjи sa decom, koja pripadajи nizim socio - ekonomskim grupacijama. Visoka zastupljenost aftoznih иlceracija је uocena u populacij i studenata, koji poticи iz porodica, koje sи dobro materijalno stituirane (18). Deskriptivna studija Eris-a i saradnika (2007 .) (256), koja је sprovedena и severnom Iranи obиhvatala је 485 studenata razlicitih medicinskih naиka, Univerziteta Golestan. Najvecj broj studenata (40%) sи Ьili studenti Para-medicjnskog koled:la (Para- medical college), 29,7% sи Ьili sa koled:la za sestre i 30,3% sи Ьili studentj medicine. Tznesen је podatak da је 36,9% studenata dalo pozitivan iskaz da sи nekad tokom zivota imali RAU. Od svih studenata, koji su tokom zjvota imali RAU, njih 70,6% је imalo pozitjvnu porodicnи anamnezu, tj. neko iz njihove porodice је tokoш zivota imao RAU. Podaci sи prikupljani putem upitnika, а и momentu иzimanja anamneze 8,9% studcnata je imalo prisиtne RAU и иstima i to sи и vecem procentu (60,5%) Ьile osobe zenskog pola. lnteresantan podatak је da sи autori studjje primetili da su RAU Ьile иeesta\jje и studenata medicine, nego и studenata druga dva koledZa (koledia za sestre iJj Para-medicinskog koledZa). Aиtori smatrajи da razlog toga moze Ьiti stresogen nacjn zjvota, neredovno spavanje i veliki broj vezbj, tj. obaveza studenata na fakultetu. Velika иcestalost RAU u studenata Para-medicinskog koledia se moze objasnitj stresom zbog kratkih edukativnih k:urseva (tj. nacina organizacije nastave na pomenиtom koledZu) i strahom zbog neizvesnosti Ьиdисеg zaposlenja (256). 110 5.2. Кlinicki nalaz rekurentnih oralnih ulceracija Prema lokalizaciji ROU, rezultati nase studije sи и saglasnosti sa rezultatima stиdije Eris-a i saradnika (2007.) (256), koja је sprovedena na Golestan Univerzitetu, medи studentjma medicjnskih naиka. Eris i saradnici navode da је najcesca Iokalizacija oralnih иlceracija bukalna ј laЬijalna sluzokoZa sa 56%, zatim jezik sa 19%, giлgjva sa 19%, nepce sa 3% i grkljan (laryn:x) sa 3%. U nasoj stиdiji sи bukalna i IaЬijalna slиzokoZэ takode bile najzastupljenije lokalizacije oralnih ulceracija и 53% slиcajeva, zatim jezik sa 14%, giлgiva sa 9%, nepce sa 4%, pod иsne dиplje i zdrelo (pharynx) sa ро 4%, dok sи promene и celim иstima blle prisutne и 13% slucajeva. LaЬijalna i bukalna sluzokoza, kao najzastupljenije lokalizacije oralnih иlceracija se navode ј и rezultatima studije McCullough-a ј saradnjka (2007.) (255), dok se bocna stranajezika jstice kao druga najcescи lokalizacijи za ројаvи ROU. Rezultatj nзSe studije sи и saglasnosti i sa navodima Field-a i saradnika (2003.) и cijim rezultatima se oralna slиzokoZэ (laЬijalna i bиkalna) takode navodi kao najcesca lokalizacija oralnih иlceracjja, dok sи jezik i pod иsne duplje па drиgom mestи. Zdrelo i tonzile, Field i saradnici navode kao lokalizacije gde se oralne ulceracije javljajи и manjem procentu (257). Najvecj broj jspitanika eksperimentalne grupe (86%) је imao oralne иlceracije precnika manjeg od 10 mm, sto је и saglasnosti sa Jjteraturnim podacima, koji govore da se afte minor, ciji је precnik оЬiспо od 2-4 mш, mogи javiti usamljene ili u vidu aftoznog stoшatitisa. Od ukupnog broja pacijenata sa rekurentnim aftoznim иlceracijama, njih 80% Ьоlије od afti minor (258). Duzina zarastanja ovih иlceracija је od 7-10 dana. Prema izjavi 86% ispitanika nase eksperimentalne grupe, promene im trajи od 7-14 dапа. Pet pacijenata (1 0%) iz nase studjje је и momentu pregleda jmalo vise od 10 ulceracija и иstima i k.Jiлicka slika tih slиcajeva је odgovarala herpetiformnim aftama. Kod sedam ispitanika eksperimeпtalne grиpe (14%) evidentirane sи иlceracije, koje su Ьile vece od lcm и precnikи, sto odgovara kJjnjckoj sJjci иlceracija tipa afti major. Nasi rezиltati sи и saglasnosti sa 1iteraturnim, jer Rennie i saradnici ( 1985.) (10) iznose podatak da se od ukupnog broja pacijenata sa rekurentnim aftoznim иlceracijama, ovaj tip иlceracija javlja u 10% slucajeva. 111 U studiji McCullough-a i saradnika (2007.) (255), velicina oralnih ulceracija је procenjena klinickim pregledom i notirano је da li su ulceracije vece ili manje od 10 mm. Kod najveceg broja ispitanika (87.1 %), evidentirane su oralne ulceracije tipa afti minor, kod 8.6% afte major i kod 4.3% herpetiformne aftozne ulceracUe. Ро Natahu i saradnicima (2004.) (3), j edan od djjagnostjckih kriterijuma za prepoznavanje ј dijagnostiku rekurentnih aftoznih ulceracija, minor tipa Је rekurentnost. Ona је definisana kao pojava aftoznih ulceracij a u pacjjenta, najmanje tri puta u toku prethodne tri godine. Ovo је u saglasnostj sa rezultatima nase studije, jer је 52% jspitanika izjavilo da su se oralne ulceracije prvi put pojavile pre vise godina. u 40% ispitanika eksperimentalne grupe ulceracije su recidivirale cakjednom mesecno, а njih 30% је izjavilo da је ucestalost recid iva 2-5 puta u toku 6 meseci. Devet ispitanika (18%) је izjavilo da promene recjdjvjraju vjse puta mesecno, dok је najmanjj broj ispjtanika (12%) izjavio da do recjdiva dolazj 1-3 риtа u toku jedne godine. 5.3. Rekurentne oralne ulceracjje i pusenje Ispjtujuc j vezu izmedи ROU ј pusenja, nekoliko istrazjvaca је potvrdilo da nema иdruzenosti (192, 193). Negativna asocijacija је potvrdena ј kada је u pitanju bezdimni duvan (duvan za zvakanje i иsmrkavanje) (194). Rennie ј saradnici (1985.) (10) navode da sи vecjna pacijenata sa ROU nepusaci. U jednoj od novijjh studjja Tuzun-a i saranika (2000.) (196) se iznosi podatak da su samo 9% pacijenata sa RAU aktivni pиSaci, dok је proceпat aktivnih риsаса и kontrolnoj grupi veci i iznosi 25%. Nasi rezu\tatj su и skladu sa ovjm navodjma, jer sи i u okviru nase eksperimentalne grupe, samo 10% pacjjenata pusaci, dok su njih 90% Ьil i nepusaci. U okviru nase kontrolne grupe, procenat aktivnih pusaca је Ьiо ve6i u odnosu na grupu pacijenata i iznosio је 26%, sto је u skladu sa navodima Tuzuna i saradnika iz 2000., dok su 37/50 zdravih kontrolnih osoba (74%) nepusaci. Studjja Chattopadhyay-a i saradnika (2007.) (253) iznosi podatak iz Sjedinjenih Americkih Driava, da је ucestalost ROU smanjena za 10% u populaciji osoba koje 112 popuse 1 О ili vise cigareta dnevno, za razliku od populacije osoba koje nikada u zivotu nisu pu5ile. Ucestalost RAU u osoba koje puse ili su nekada u zivotu pusile, Ьilaje 570 na 100 000 osoba, dokje ta ucestalost bila skoro duplo veca (1170/100 000) medu ljudima koji пikada nisu и zivotu zapalili cigaretu. 5.4. Proteioi hrane u etiologiji obolenja Najveci pojedinacni antigeni izazov sa kojiш se suocava imuni sistem svake individue је ishrana. Postoje dokazi da intaktni makromolekuli, dovoljno veliki da Ьi Ьili antigeni, prolaze epitel gastrointestinalnog trakta, interagиju sa imunim sistemom mukoze i ulaze u cirkulaciju (234). Aлtigenj proteini, koji produ mukozni endotelijum pokrecu imuni odgovor, koji rezultuje u aktivnoj sekreciji specificnih antitela (pre svega IgA tipa). Prekomema konzumacija zivotinjskih proteina tako moze dovesti do povecane hronicne antigene stimulacije. Hronicna antigena stinшJacija antigenima hrane, moze blti и direktnoj ili indirektnoj vezi sa razvojem raznih obolenja, kako malignih, tako i nemalignih. Pacijenti sa ROU ispitivani u ovoj studiji su povrdili da su imali uobicajeni rezim ishrane bez ikakvih posebnih dijetetskih restrikcija. Iako је etiologija ROU nepoznata, jedan od mogucih uzrocnika mogu biti i proteini hraпe. Pojava proЬlema RAU se moze povezati sa konzиmacijom odredene hrane, kao sto sи: kravlje mleko (238), gluten (129, 130), cokolada, orasi i kikiriki (239), sir (240), azotne Ьоје, aromati , konzervansi (241, 242), dok Eversole i saradnici (1982.) (243) nisu utvrdili udruzenost RAU sa konzumacijorn paradajza, jagoda i oraha. Ishranaje potencijalno jedan od najznacajrujih sredinskih ili faktora ponasanja, koji Ьi trebalo da bude razmatran и tumacenju etiologije vecine tipova malignih obolenja (259). Hrana i pice predstavljaju neke od najkompleksnijih rnesavina supstanci, kojima sи ljudi izlozeni. Jzlozenost specificnom sastojku hrane moze Ьiti cesto tokom dugog perioda vremena, znacajno varirati od mesta do mesta i menjati se tokom vremena. Ishrana moie uticati na karcinogenezu kod ljudi razliCitim mehanizmima- 113 od direktnog prisustva karcinogena ili njihovih prekursora, ра sve do izmena prirodnog DNK mehanizma reparacije (260). U etiologiji Nehockinskih limfoma (engl. Non-Hodgkin 's lymphoma; NНL) hrana moze pokrenuti mehanjzme, koji imaju uticaj na jedan ilj vise aspekata imunog odgovora. Cuningham (1976.) (261) је ukazao da forma hronicne antjgene stimulacjje, preko apsorpcjje antigena hrane, moze Ьiti direktno u vezi sa razvojem Jjmfoma. On је dalje naveo da govedi proteini mogu Ьiti izuzetno sna2ni limfojdni stimulanti, sto је cinjenica od jzuzetne vaznosti, kada se imaju u vidu rezultatj studjje Franceschi-a i saradnika (1989.) (262), koji se ticu konzumacjje mleka. Sugerjrano је da hronicna [jmfoidna stimulacija ovog tipa, deluje udruzeno sa drugim faktorima, kao npr. onkogenim vjrusima, u povecanju rizika za nastanak NНL (259). Malo podataka iz Jjterature sugerise etiolosku vezu izmedu faktora ishrane i NНL. Istraiivanja u ovoj oЬlasti su uglavnom deskriptivna i daju samo posredne dokaze. Smatтa se da ljudi iz visih socio-ekonomskih grupa imaju povecan rizik za razvoj NНL (263), јег su "preuhranjeni", и smislu konzumiranja prevel jke koljcine masnoca i broja kalorija. Konzumacija animalnih proteina је povecana u nekim grupama, za koje је dokazano, da jmaju vecj mortalitet, kao posledice Jjmfoma i Hockinove bolestj: populacjje u Severnoj Evropi, Sevemoj Americi, vise socjo-ekonomske grupe, muskarci ј belci. Nasuprot tome, neadekvatna ishrana, kao posledica pripadnosti nizim ekonomskim slojevima, moze imati uticaj na neadekvatan razvoj efektivnog imunog odgovora (264) i na taj naCin moze uticatj na razvoj limfoma. U severo- istocnoj ItaiUi djzajnjгana је studija, ciji је zadatak Ьiо da istrazi ulogu stjla zjvota i narocito оЬiсаја u jshrani. Uzete su anamneze о kvalitetu ј kvantjtetu ishrane od 208 bolesnika sa histoloski potvrdenim NНL i dvostruko veceg broja kontrolnih subjekata. Pracena је ucestalost konzumacije 14 izabranih namirnica. Znacajan porast rizika za doЬijanje NHL је udruien sa cestom kon.zurnacijom jetre, mleka, butera i ulja (estara polinezasicenih masnih k.iselina). Bitno smanjenje rizika za nastanak NНL је udruzeno sa konzumacjjom bleba od celog zrna ј testenina od celog zrna. Konzumacjja djmJjenog mesa i margarina udru2ena је sa laganim porastom rizika, dok cesta konzumacija zelenog роvтса i sargarepe neznatno smanjuje rizjk (262). 114 U epidemiolo~koj studij i Zl1.enga-a i saradnjka (2004.) (265) Ьiо је ukljucen 601 slucaj pacjjenata sa NНL ј 717 kontrolnih osoba. Ispjtanici оЬе grupe su Ьili ienskog pola. Ispjtjvana је veza izmedu unosa vitamina ј nastanka Jjmfoma. Unosi vitamina А, ,8-karotena, a-karotena i vitamjna С, nisu pokazivali vezu sa гjzikom za nastanak NНL, dok је kod osoba koje su unosile najvisi nivo retinola, rizik za nastanak NНL Ьiо za 40% veci. Konzumacjja vitamina Е, vitamjna D, gvoZda i drugih mikroelemenata, nije Ьila и vezj sa rizik:om za nastanak NНL. Znacajno smanjen rizik za nastanak NНL је primecen kod iena sa visokim unosom Ьiljnih viakana, kao i tune, crnog hleba, tortilja, kokica i majoneza. Povecani rizjk za пastanak NHL nadeп је i za osobe sa visokim unosomjaja (265). Studija Combs-a (2004.) (266) nam ukazuje da је uno~enje selena i suplemeпata selena udruieno sa redukcijom rizika za пastanak kancera prostate i kolorektainog karcjnoma u starijjh mu~karaca u Sjedinjenim Americkim Drfavama. Meta-analize Norat-a i saradnika (2002.) (267) ј Sandlш-a i saradnika (2001.) (268) kao svoj rezultat isticu da је velik:a ucestalost konzumacjje crvenog mesa ј preradevina od mesa udruZena sa povisenim rizikom za nastanak kolorektalnog karcinoma. Cesta konzumacija crvenog mesa је vise udruzena sa pojavom rektalnog karcjnoma, dok је cesta konzumacija mesnih preradevina vi~e udruzena sa pojavom karcjnoma distalnog dela debelog creva (colona), alj ne ј sa pojavom karcinoma lateralnog dela debelog creva (269). Konzumacija pecenog mesa, kao i redovna upotreba masti zivotinjskog porekla u kuvanju, znacajni su faktori u nastanku karcinoma proksimalnog dela debelog creva (270). AnaJjzom rezultata Besu Ј. (2008.) (271), koji govore о humoralnoj jmunoreaktivnosti na gljadjn ј protejne kravljeg mleka, pacijenata obolelih od NНL i osoba sa zdravstvenjm, nemalignjm tegobama, dolazi se do zakljucka da povisena imunoreaktjvnost na neke protejne hrane, koja је nadena u pacijenata obolelih od NНL, njje iskljucivo povezana sa njjhovom bolescu. То znaci da ukoliko u limfocitima postoji maligni genotip, prisustvo perzjstentne aktjvacije imunog sistema, nekim antigenima hrane, na slican nacin kao i perzistentne virusne (НСV, ЕВУ, humani herpes virus tip 6 (Нитап Herpesvirus Six; HHV-6)) ili baktcrijske infekcije 115 (Helicobacter pylori), mogu podriati maligni fenotip pomenutih hematoloskih maligniteta. Cini se da је ova imunoreaktivnost moze imati jos ozЬiljnije posledice и prisustvu imuлih kompleksa. То је razlog, zbog kojeg osobe sa celijakijom, koje nisu podvrgnute dijeti, tj. ishrani bez glиtena (gluten free diet), imaju povisen rizik za nastanak NНL (272), dokje taj rizik gotovo isti za osobe obolele od ceJijakije koje sи na glutenskoj dijeti i zdrave osobe (272-276). U odsиstvu malignog genotipa и pacijenata sa nemalignim, zdravstvenim poremecajima, ovaj tip imиnoreaktivnosti ne mora imati veliki znacaj, sve do pojave malignog genotipa. Proteini hrane, osim sto se smatra da mogu imati posrednu ili neposrednu ulogи u nastanku razliCitih vrsta maligniteta, mogu imati uticaja i na nastanak, cak u nekirn slucajevima Ьiti i uzrocnici, drugih obolenja. Alergija па hranu је abnormalni imunoloski odgovor posle senzitizacije na hranи ili njene komponente. Ona predstavlja znacajan zdravstveni proЬlem, posebno u industrijal izovanim zemljama, gde se procenjuje da pogada oko Ј -2% adultne populacije i do 8% dece do tri godine (277). Кlinicke manifestacije alergije na hranu, su posledica imunoloskih reakcija. One se manifestuju u digestivnom traktu ili drugim organima (278-280). "Ziatni standard" za dijagnozu alergije na hranu predstavlja dvostruko-slepi placebo- kontrolisani oralni izazov .hranom (douЫe-Ьlind placebo-controlled oral food challenge; DBPCFC) i on Ьi uvek tтebalo da se primeпi kod pacUenata kod kojih se sumnja па alergiju па hranи (28 Ј). Ovaj test se sastoji и konzumaciji hraпe koja sadrzi potencijalni alergen i pracenjи alcrgijskiћ reakcija. Metoda је "dvostruko-slepa" s'obzirom da ni alergolog, ni pacijent ne znaju da li pacijent konzumira hrапи koja sadrzi potencijalni alergen ili placebo (281 ). Siroka rasprostranjenost ove patologije и populaciji, dovela је do pojacanog interesa naucnika na polju istral.ivanja alergije na hranи. 1 zapravo, ingestija antigena hrane, koja је oЬicno pracena indukcijom oralne tolerance, sve cesee dovodi do aJergije (282). Normalno, sistemski hиmoralni (IgG) i celijski odgovori na proteine hrane, koji prethode toleranci, vode ka ukidanjи odgovora na korenspondirajuce proteine i 116 odrZзvanje tog stanja. Ali, u slucaju alergije na hranu, nema tog ukidanja odgovora, sto vodi ka alergijskoj reakciji (283). Jedan od razloga za prirneceno poveeanje prevalence alergijskih poremecaja na hrant4 mogli Ьi leZati u promenama u modemim navikama u ishrani i роvесапој kornpleksnosti sastojaka hrane i njene proizvodnje (284). Mnoge supstance dodate hrani iz razlicitih tehnickih razloga, od Ьоја i aroma, do nutritivnih sastojaka, mogu Ьiti јеdап od uzrocnih faktora u alergijama na hranu ili intoleranci. Nivo nekih alergena u hraпi za alergicne individue, ne Ьi smeo da prelazi koncentraciju od nekoliko delova па miJjoп (285). S'obzirom da su danas speci:ficne izbegavajuce dijete jedini nacjn da se izbegпu alergijske reakcije па hranu, deklaracije о sastavu cak i tragova odredenih sastojaka је od najveceg znacaja za osobe alergicпe па neke sastojke hrane (286). 5.4.1. Imunoreaktivnost па gluten Celijacna bolest је in:flamatoma bolest creva prouzrokovaпa glutenom, proteinskom frakcijom zma zitarica. Studija Franceschi-a i saradnika (1989.) (287) је pokazala vezu izmedu celijacne bolesti, gluteп seпzitivпe eпteropat ije i NHL. Najcesce maligne bolesti kod pacijenata sa celijakijom su adeпokarcinom taпkog creva, skvamozni karcinom grkljana i jednjaka i NНL (288). Iako је celijacna bolest povezaпa sa povecanim nivoom osteoporoza, neplodnosti, autoimunih ј malignih bolestj, posebno limfoma (121), u pacijenata sa celijakijom se mogujavjti ј ROU. Ucestalost pacijeпata sa oralnim ulceracjjama koji imaju celijacnu bolest se krece u intervalu od 4,0 - 16,7% (125, 126). Meini i saradnici (1993.) (127), u svojoj studiji, u koju је bi1o ukljuceno 113 pacijenata sa celijakijom, isticu da је od svih pacijenata, njih 17,7% imalo proЬlem oralnih ulceracija. Rezultati naseg ispitivanja su u skladu sa ovim podacjma, jer је 6% nasih pacijenata imalo povisenu serumsku jmunoreaktivnost lgA tipa, а 8% pacijenata serumsku imunoreaktivnost lgG tipa. Medutim, ле moze se tvrditi da pacijenti iz na8e 117 studije sa povisenom imunoreaktivnoscu na proteinsku frakciju zrna zitarica (gliadin, frakcija glutena) imaju celijacnu bolest, jer se ova bolest pouzdano moze dijagnostikovati jedino Ьiopsijom. Dijagnoza celijacne bolesti se postavlja na osnovu pato-histoloskog ispitivanja tank.og creva u kome dolazi do atrofije crevnih resica (villi), koja је uzrokovana konzumacijom glutena. П ovih pacijenata је povecan i nivo serumskih anti gliadinskih lgA ili IgG antitela, iako se ovi indikatori ne koriste kao kljucni dokazj u dijagnozi celijacne bolesti (289). Ovakav rezultat u okviru nase eksperimentalne grupe, kada је u pitanju humoralna imunot·eaktjvnost na glиten, је Ьiо za ocekivati, jer ce\jjacna bolest jma niz kJjnjckih sjmptoma ј izaziva moostvo gastrointestinalnih tegoba, ра se pacijenti mnogo ranije jave doktoru jnteme medicine. Medиtim и pojedinim slucajevjma, celijakija moze proci ј neopazeno od strane pacijenata (zbog Ыagih tegoba јЈј odsиstva istih), koji se ni ne obrate lekaru za pomoc, ра u takvim situacijama, ukoljko postoje ROU, stomatolog mo:le imati kljucnu ulogu и dijagnostici, jer се иputiti pacijenta na dalje analize. Antigliadinska imunoreaktivnost cesto moze Ьiti skrivena и cirkulisucim imunim kompleksima (engf. Jmmune compfexes in circulation; CIC). Pacijenti iz nase studije nisu imali povisen nivo CIC i nije evidentirana statisticki znacajna razlika izmedи rezultata ekspeгjmentalne grиpe pacUenata sa ROU i kontrolne grupe, sto је i Ьiо ocekivaп rezиltat. Cirkulisиci imuni kompleksi su detektovani kod NHL, HL, hronicne mijeloidne leukemije i akutne limfoЫastлe leukemije (290). Studija Patela i saradnika (1985.) ukazuje da serumi pacijenata sa NНL sa losom prognozom, konzistentno ispoljavaju najvisi nivo CIC pozitivnosti (290). 5.4.2. Imunoreaktivnost па proteine kravljeg mleka Taylor sa saradnicima (1964.) (247), kao i Тhomas sa saradnicima (1973.) (238) su ispitivali nivo antitela na proteine mleka и pacijenata sa ROU i dosli do zakljиcka da se u ovjh pacijenata javlja visoka иcestalost povisenog njvoa antitela na proteine mleka, sto је u saglasnosti sa nasim istrazjvanjem, jer su nasi pacijenti imali statisticki 118 znacajno vise vrednosti serиmskog IgA, IgG i IgE na proteine kravljeg mleka (engl. cow 's milk proteins; СМР) и poredenjи sa rezultatima osoba iz kontrolne grupe (291 ). Sedamdesetih godina proslog veka Taylor је sa saradnicima ispitivao иcestalost serumskih antitela na proteine mleka i gluten и pacijenata sa obolenjima gastrointestinalnog trakta. Primetili su povisenu ucestalost antitela и pacijenata sa atoznim иlceracijama major tipa. То је prvi put da se и literaturi ukazuje na povezanost oralnih ulceracija sa reaktivnoscu na proteine mleka (247). Desetak godina kasnije, koristeci telшiku pasivne hemaglutinacije, Thomas i saradnici su potvrdi li navode pretlюdnih autora i evidentiral i statisticki zпacajno vise nivoe antitela па СМР (mada nije determinisana klasa imиnoglobи l ina) u pacijenata sa aftoznim ulceracijama minor tipa. Oni sи Ьili povecaлi i и pacijenata sa drugim akutnim ili hronicnim иlcerativnim lezijama na oralnoj slиzokozi (238). Kod ovih pacijenata је Ьila иtvrdena i povisena imunoreaktivnost na druge proteine hrane и serиmи, sto је proizvelo dilemи, sta је razlog te pojave. Ро aиtorima postoje dva moguca obja5njenja: resenje se moze traZiti и pretpostavci da antitela mogu ukazivati na preosetljivost na proteine hrane, koja predstavlja primami uzrok nastanka oralnih иlceracija ili sekundarni dogadaj koji uzrokuje produzenje bolesti, ili antitela mogи predstavUati normalan odgovor na povecanu kolicinu proteina kravljeg mleka koji sи apsorbovani kroz ostecenu mukozu. Da povisena imunoreaktivnost mJe striktno tipicna za pacijente sa oralnim иlceracijama, pokazuju i na5i podaci, da је i nekoliko zdravih osoba iz kontrolne grupe imalo povisenи IgA i/ili IgG imunoreaktivnost na proteine kravljeg mleka, sto је и saglasnosti sa rezultatima Тhomasa i saradnika (1973.) (238). Pomenиti autori smatrajи da је povisena imunoreaktivnost na proteine hrane verovatno rezultat povecanog pem1eaЬiliteta oralne sluzokoze и ovih pacijenata. Zbog urodene povecane propиstljivosti sluzokoze pojedinih ljиdi, proteini mleka mogu difundovati u dиЬlје slojeve epitela i indиkovati vece imunske poremecaje - 119 stimulaciju humoralnog imunskog odgovora-sintezu IgE i/ili JgG jjili JgA antitela na proteine kravljeg mleka. Aлatomske i funkcionalne karakteristike gastrointestinalnog trakta ukazuju da ovaj organ, osim digestivnih i absorptivnih funkcija, reguble i prolazak makromolekula kroz barijerne mehanizme, izmedu okoline i domacina (292). Zonulinski put (engl. zonulin pathway) se koristi za transport lekova, makromolekula ili vakcina, koje se normalno ne absorbuju kroz mukozalnu barijeru. U slucajevima produiene funkcije proteina zonulina (engl. prolonged zonulin up - regulation), poviseni protok nesopstvenih antigeлa u intestinalnu submukozu, moze proиzrokovati intestinalne i ekstraintestinalлe aиtoimune poremecaje u geneticki prijemcivih osoba (292, 293). Proteini kravljeg mleka su mesavina vise razlicitih konstituenata, kao sto su a-kazein, ,8-kazein, к-kazein, a-laktaiЬиmin i drugi, ра imunost na ove proteine ili па njihove imиnogene epitope, moze Ьiti razliCita и pacijenata sa ROU i ispitanika bez oralnih promena. Као rezultat urodene i poviseoe permeabilnosti mukoze u oekih osoba, koja је iлicirana akcijom zonиlina (proteina ukljucenog u otvaranje tesnih veza (292- 294)), proteini mleka mogu difundovati и duЬ\je slojeve epitela i mogu indukovati duЬ\ji imuni odgovor, stimиlacijom humoralnog imunog odgovora i sintezom sve tri klase antitela (JgE i/ili lgG i/ili lgA). Zbog nedovoljne lokalne moЬilizacUe mast celija ili CD 16 ili CD 89 pozitivnih 6elija u slиcajevima IgE, IgO ili JgA pozitivnosti, narocito u zdravih osoba, sledstvena, od antitela zavisna celijski posredovana reakcija se moze razviti u formi ROU. Saarinen sa saradnicima (1999.) (295) istice da koriscenje kravljeg mleka tokom prvih dana zivota deteta, povecava rizik za nastanak alergije na kravlje mleko, u poredenju sa ishranom sa drugim sиplementima. Medutim, iako se odojce duze doji, to ne eliminise rizik za nastanak alergije. Retrospektivna analiza McCullough-a i saradnika (2007.) (255) daje dokaze, koji proizilaze iz podataka prikupljenih iz kartona pacijenata koji podkrepljujи tezu da dojenje smanjuje rizik za nastanak RAU. Od ukupnog broja pacijenata, 51% pacijenata је znalo da odgovori ла postavljeno pitanje, da li sи kao novorodencad 120 hraлjeni iskjucivo majcinim mlekom ili su hranjeni "na flasicu". Veci procenat pacijenata (56.1 %) је izjavio da su hranjeni iskljucivo majcinim mlekom, njih 34.6% da sи hranjeni iskljиCivo ,,ла flзSicи", dok је 9.3% izjavilo da su i dojeni i hranjeni prihranom. U pacijenata koji sи Ьranjeni iskJjиcivo "ла Лаsiси" dijagnostikovano је statisticki znacajno vise RAU и odnosи na pacijente, koji sи hranjeni iskljиCivo majcinim mlekom. Van Odijk sa saradnicima (2003.) (296) pregledom literatuгe zakljucuje da dojenje stiti od razvitka atopicnih bolesti. Кravlje mleko sadrzi 3-3,5% proteina, koji se generalno mogu klas ifikovati u dve velike grupe: kazeini (80%) i proteini surutke (20%). Proteini sиrutke ostaju soluЬilni i posle kisele precipitacije (рН=4,6) kazeina, koji formira koagulum (297). Kazeini i proteini surutke pokazuju veoma raz!icite fiziko- hemijske i alergijske karakteristik.e. Ukupni kazeini se nalaze u kravljem mleku u koncentraciji od 30 g/1. U kravlj em mleku aS 1-kazein se moze naci u koncentraciji od 12- 15 g/1, а a$2-kazein и koncentraciji od 3-4 g/1. Koncentracija .8-kazeina је od 9-11 g/1, к-kazeina od 3-4 g/1, a-1akta\Ьumina od 1-1.5 g/1, .8-laktoglobuJjna od 3-4 g/1, dok је nivo laktoferina najnizi, 0.09 g/1 (286). Do kontakta sa proteinima kravljeg mleka moze doci prenatalno, s'obzirom da ovi proteini mogu proci placeпtu, stimulisati fetalni imuni sistem ј podstacj specificнi JgE odgovor па razl icite alergene, sto је i pokazano u krvi pupcanika (298). Novorodeпcad sи izlozeпa proteinima hrane preko majcinog mleka, иkljucиjиci proteine kravljeg mleka, kada majka konzumira njih ili njihove produkte (299). Tako se protein kravljeg mleka, ,8-laktoglobиlin, moze detektovatj u mleku 95% dojilja (0.9-150џg/1) (299). S'druge strane, ukljucivanjem "formula" baziranih na kravljem mleku u ishranu odojceta, kolicina proteina kravljeg mleka је drasticno povecana, imaj ucj u vidu da "formula" bazirana na kravljem mJeku sadrzi oko 15g/l proteina. Proteini kravljeg mleka se арsогЬији и zelиdcu i prisutni su u krvi dece ј odras lih u 121 mjkrogramskim kolicinama ро Jjtru seruma (300, 301 ). Apsorpcija makromolekula је povecana kod nedonoscadj ј novorodencadi, а pokazana је i kod dece sa alergijom na kravlje mleko. Jos иvek nije jasno da li је povecana apsorpcija makromolekula deo alergijske konstitucije/nasleda ili је posledica privremenog ostecenja mukoze. Isto tako, znacaj povecane apsorpcije za razvoj kljnicke bolesti nije razjasnjen. Koriscenjem veoma seпzitivпe metode (Magic lite SQ-system) detektovaпi sи specificni IgE na indivjdualпe proteine kravljeg mleka и krvi pиpcanjka kod 11% ј 9% novorodencadi sa ј bez atopijske predispozicjje, respektivno (302). Ovi podaci ukazujи da prenatalno formjraпj e specificnih IgE moze Ьiti cesce пеgо sto је prethodпo sиgerisano i preпatalna senzitizacija moze jmati ulogu и patogenezi alergije na hranи. Pored toga, drugi aиtori sи pokazali speci ficпe Т celijske proliferativпe odgovore fetalnih leukocita па specificne inhalacione i alergene hrane, sto daje potporи hipotezi intrauterusпe sezitizacije (303). Odojcad hranjena majcjnjm mlekom, koja imaju a lcrgijи na kravlje mleko, mogи reagovati na minimalne koliciпe kravljeg mleka u majcinom mleku, ali иbedljjv dokaz alergijske senzitizacije па tako male kolicine proteina nikad nije Ьiо dokumeпtovan. S'obzirom na nisku frekvencu alergij e/intolerancije na proteine kravljeg mleka, vrlo male kolicine kravljeg mJeka u majcinom mleku mogu pre indukovati tolerancjju na proteine kravljeg mJeka, а ne alergijsku senzitjzaciju ј razvoj alergijske bolesti . Nasиprot tome, dokumentovana је znacajna veza izmedu rane ishrane odojcadi formulama baziranim na kravljem mleku i potonjeg razvoja alergije/intolerancije na proteine k:ravljeg mleka (304-306). Iz razloga sto P-laktoglobиJjn njje prisutan u humanom mleku, ovaj protejn је dugo vremena smatran najvainijjm alergenom kravljeg mleka (307-309). Rezultatj naseg istrazjvanja ukazujи da је 12/50 ispjtanika eksperimentalпe grupe pokazalo povjsenu jmunoreaktivnost na P-laktoglobulin А, dok је 15/50 jspitanika pokazalo povjsenи jmunoreaktivnost na P-Iaktoglobulin В. Nekoliko nezavisnih studUa је istaklo da kazeinske frakcije takode ј та ји vaian antigeni potencjjal (31 0-312), sto је u saglasnosti sa na5im rezultatima, jer је najveci broj pac jjenata sa ROU iz nase studjje (36/50) pokazao reaktivnost na a-kazein, njih 31/50 na P-kazein i 26/50 na к-kazein. 122 Osim toga, antigenost moze Ьitj parcijalno eJjminisana tehnoloSkim procesima (3 13), dok kazeini zadriavajи sposobnost vezivanja IgEs, i nakon jakih denaturisиcih procesa (311, 314). Pгoteiпi rnleka podeljeni sи и dve grupe, kazeine i proteine surutke. Neki od pacijenata iz nase studjje sи pokazali imunoreaktjvnost samo na kazeine, ali пе i na protejne surutke. Sesnaest pacijenata је pokazalo povisenи imunoreaktivnost samo па neki od specificnih proteina kravljeg mleka iz grupe kazejna. Iz tog razloga se smatra da Ьi ti pacijenti moglj da koriste proteiпe surutke и svojoj ishrani, posto na njih пisи pokazali povisenи imuлoreaktivnost. Neka deca, koja sи alergicпa па proteine kravljeg mleka, mogu tolerisati kozije mleko (315, 3 16), mada postoje i dokazi о ukrstenoj reaktivnosti (engl. cross-reactivity) izmedи kravljeg i mleka drugih sisara, kao sto su: koza, ovca i bu.ffalo govece (3 17- 3 Ј 9). Polazeci od cinjenice da neka deca, alergicna па proteine kravljeg mleka, mogи tolerisati kozije mleko (315, 316), Restani је sa saradnicima (1999.) (320) poredio proteiлski sastav mleka krave, koze, ovce, buffalo goveceta i "egzoticno" mleko kamile. Aиtori su utvrdili da kravlje i mleko buffalo goveceta imajи slјСпи proteiпsku kompoziciju, dok sи kozije ј ovcije mleko slicni kravljem, ali sa evidentnom redиkcijom a-kazeinskih frakcija. Kamilje mleko је pokazalo drugaciju strukturu sa brojпim trakama u zoni kazeiпa i odsиstvo /3-laktoglobиliпa (320). Testiranjem seruma sestoro dece alergicпe na kravlje mleko (koristeci imunoЫotting tehпiku) autori su izolovali formaciju lgE-antigen kompleks, testiranjem svih pomeпиtih vтsta mleka, osim prilikom testiranja kamiljeg mleka. Tri seruma od ukupno sest, dece alergicne na kravlje mleko, је pokazalo ЬlаZи reakcijи па kozjje mleko. Ovaj rezultat bi mogao Ьiti opravdan maпjom kolicinom a-kazeiпa u kozijem mlekи i to Ьi moglo objasniti pojavu, zasto neka deca, koja su alergicпa па kravlje mleko, mogu da konzumiraju kozije (315, 316). Homologija aminokiselinske sekvence aSl-kazeiпa mleka koЬile i humanog mleka iznosi 44%, dok је homologija sekvence /3-kazeiпa 58%. IdentiCпost sekvence aS 1-kazeina mleka kobile ј kravljeg mleka је 39%, dok је jdenticnost aminokiseliлske sekvence /3-kazeina 56% (321 ). 123 U slucajevima dece, koja su specificno alergicna na ovcije mleko, autori su nasli povisenu reaktivnost na ovcije i kozije kazeine (320). Posto u ove dece nije uocena reaktivnost na kravlje mleko, koje su konzumirala bez proЬlema, aиtori dolaze do zakljucka da sи epitop ili epitopi, odgovomi za preosetljivost, razliciti od onih koji su ukljuceni u alergiju na kravlje mleko. Proteini kravljeg i kamiljeg mleka ne sadгZe Ъomologe epitope (320). Restani i saradnici (1999.) (320) zakljucujи da: kozije mleko (sporadicno и klinickoj praksi), moze biti preporuceno jedino и "dobro-selektovanirn" slucajevima, nakon odgovarajuce modifikacije, sa nutricionisticke tacke gledista kamilje mleko moze Ьiti "obecavajuci" izvor proteiлa za alergicnu decu i moze Ьiti koristeno u rnodifikovanim formиlama Kamilje rnleko је bogat izvor proteina, jer је kornpozicija amino-kiselina u kamiljem mleku slicna kao и kravljem, sto је jos ranije Ьilo istaknuto и studiji Faraha (1993.) (322). Odsustvo proteina u kamiljem mleku, koji imajи elektroforetsku moЬilnost slicnu sa ,8-laktoglobulinom, predstavlja vai.an podatak, jer nas navodi na zakljucak da postoji analogija izrnedu kamiljeg i humanog mleka. Kamiljern mleku nedostaje protein, koj i је jedan od najvaznijih alergena kravljeg mleka (320). Pre иpotrebe kamiljeg mleka treba sprovesti klinicke studije, ciji се zadatak Ьiti da potvrde da је kamilje mleko pogodno za ljиdsku upotrebu, narocito za ishranu alergicne decu. Teholoskim procesima, kao sto sи termicka obrada ili hidroliza, moze se nastojati da se redukuje rnogucnost nove senziЬilizacije (320). Ukoliko kamilje mleko prode klinicke testove, Ьila Ьi olaksana ishrana dece alergicne na kravlje mleko. Dostupnost kamiljeg mleka ne Ьi pretstavljalo proЬlem, јег u svetu danas ima najmanje sedamnaest miliona kamila, ро podacima FAO Ujedinjenih Nacija (engl. Food and Agriculture Organization ofthe United Nations), najvise и Africi (Sornalija, Etiopija, Mauretanija i Kenija) i Aziji (uglavnom lndija, Kina i Pakistan) (323). Hidvegi i saradnici (2002.) (324) su ispitivali nivo serumskih imunoglobиlina na razlicite proteine kravljeg mleka и pedesetoro dece sa alergijom na kravlje mleko, da 124 Ьi korelirali nivo imunoglobulina sa kliniCkim simptomima i prognozama. U ove dece alergija se manifestovala kroz gastrointestinalne, koZпe i respiratome simptome. Utvrdivanje totalnog serumskog IgE moze Ьiti od koristi, jer se па taj nacin proverava globalna, alergijska konstit-ucija dece sa alergijom na kravlje mleko i cesto је t1kupan nivo lgE antitela snjzen u alergija na kravlje mleko (325-327). S' toga, nizak nivo totalnog IgE ne iskljucuje dijagnozu alergije na kravlje mleko. Nejasno је da li kod alergjja na kravlje mleko, IgE antitela specjficna za proteine kravljeg mleka predstavljaju znacajnj procenat totalnog IgE. Autori navode da povisen nivo ukupnog IgE moze ukazivati na to da се doci do produzenog lecenja alergije (324). Lokalna produkcija i sistemska distribнcija specificпih IgE па proteine kravljeg mleka је karakteristicna za alergij u na kravlje mleko (298, 325, 328), ali se ova antitela mogu detektovati i u 5% zdrave dece (329). Rezultati autora navode na tezu da ne postoji statjstjcki znacajna razJjka u vrednostima totalnog IgE i specificnog IgE na proteine kravljeg mleka, и dece sa koZпirn, respiratornim i gastrointestinalnim simptomima. Sicherer i Sampson (1999.) (330) sи dosli do zakljucka da је ruvo specificnih IgE antitela па proteine kravljeg mleka nizi и dece sa alergijom na k.ravlje mleko, kod koje ne dolazi do prolongiranja bolesti. Vise od polovine (56%) ispitanika nase eksperimentalne grupe је jmalo povisen titar anti-IgE specificniЬ antitela na ukupne proteine kravljeg mleka. Samo kod 8% ispitanika kontrolne grupe је ovaj titar Ьiо povisen. Dijagnosticka vrednost specjficnih IgA i IgG antitela na proteine kravlj eg mleka је diskutabilna, s' toga sto је produkcija оvЉ antitela normalan fizioloski odgovor posle ekspozjcije organizma protejnima kravljeg mleka (331-333). Japanski autori su odredili nivo specificnih IgG na proteine mleka u serumи zdrave dece. Najvisi nivo је naden kod ЬеЬа starih od 5- 12 meseci; ruvo је potom brzo opadao, а zanemarlj ive vrednosti је dostigao kod adultnih osoba (334). Keller је sa saradnicima (Ј 999.) (335) registrovao da su titri lgG antitela na kazein, /3- laktoglobulin, a-laktaJЬumjn ј BSA, lagano rasli kod dece koja sи samo dojena, kao i brzo dostigla najvisi nivo u grupj dece koja sи hranjena "formulom" k:ravljeg mleka, posebno tokom prve godjne zivota. Kod dece koja sи hranjena hidroljzovanom formulom nivo specjficnih IgG na proteine kravljeg mleka је praktjcno isti kao ј и 125 grupi dojene dece ј znacajno је niZi od пivoa grupe dece koja su hranjeпa formulom kravljeg mleka. Јепта/т sa saradпicima (1998.) (336) је saopstio da konzumacija proteiпa kravljeg mleka tokom prva tri meseca Zivota uzrokuje povecanje nivoa IgG antitela па P- laktoglobuliп, koji potom opada sve do osme godine zivota. Prihrana kravlj im mlekom tokom prva tri dana Zivota uzrokuje snainu stimulaciju produkcije IgG antitela na СМР, koja se moze utvrditi i u uzrastu od dve godine (295, 337). Rezultati nase studije ukazuju da је u ispitanika eksperimentalne grupe, najcesci tip imunoreaktivпosti na proteine kravljeg mleka i specificne proteine kravljeg mleka, Ьila imunoreaktivnost IgG tipa. Neophodno је navesti da su nasu eksperimentalnu grupu cinili odrasli ispitanici, dok se danas najveci broj puЬlikovanih radova па temu reaktivnosti na proteine kravljeg mleka odnosi na decu. Prethodne studjje, koje su pokazale snazan hurnoralпi odgovor kod dece sa alergijom na kravlje mleko (332, 338, 339), nisu potvrdeпe u kasnjjjm studijama, gde nije zapaiena nikakva razlika u nivoima lgA i IgG antitela na СМР, kod dece sa alergijom na kravlje mleko i zdrave kontrolne dece (340, 341). Neki autori su cak saopstili jako niske tjtre IgG antitela па СМР kod pacijenata sa alergijom na kravlje mleko (342, 343). Hidvegi i saradnici (2002.) (324) zakljucuju da nivoi ovih TgA i JgG antjtela nemaju dijagnostickj znacaj kod dece sa alergijom na kravlje mleko. Dijagnosticki znacaj podklasa lgG antitela na razliCite СМР је neizvestan, kako је pokazao Host sa saradлicjma (1992.) (298), koji nije proлasao znacajne razlike u nivojma ovih antitela kod dece sa alergijom na kravlje mleko i kontrola. Studija Hidvegi-a sa saradnicima (324) dalje potvrduje da laboratorijske metode imaju samo dodatnu ulogu u dijagnozi alergjje na kravlje mleko, koja mora Ьiti baziraпa na kljnickom odgovoru na elimiпacjju kravljeg mleka ј пaknadnoj provokaciji (davanjem kravljeg mleka), kao sto је preporucjo Goldman sa saradnicima (344) jos pre 47 godjna. Visoki nivo totalnog IgE ј poviseпi пivo IgG antitela na a-kazein mogu ukazati na kasniji razvoj tolerancjje па protejпe kravljeg mleka, ali i perzistentne aJergije па kravlje mleko. 126 5.5. Uticaj termicke obrade mleka па antigenost proteina U obradenom mleku је agregirano Cak do 90% ,8-laktoglobulina (345), dok se a- lakta\Ьumin brzo denaturise na temperaturi od oko 64°С (346). Nasuprot tome, kazein prirodno foпnira micele, ра prema tome egzistira u obliku agregata. Teпnicka obrada ne menja to stanje. U svojoj studiji, Roth-Walter i saradnici (2008.) (347) sи ispitivali sta jedan antigen cini alergenom u slucaju oralne ekspozicije i da li postoje zelиdacno - specificne karakteristike, koje omogucavaju proteinima da postanu alergeni. Njihovi nalazi sиgeri§и da sи razliciti aspekti ingestiraniЬ antigena znacajni za inicijalni korak senzitizacije i sledbeno izazivanje alergijskog odgovora. Oni sи naveli da pasterizacija indukuje agregaciju proteina surutke, a-lakta!Ьиmina i ,8- Iaktoglobиlina (ali ne i kazeina, koji је vec u micelamoj fonni). Pasterizacija-agregacija podstiee иlaz u Pejerove ploce (engl. Peyer's patches) inhibicijom ulaza kroz eneterocite, sto rezultira и povecanjи imunogenosti (antitela i citokini) a-lakta\Ьumina i ,8-laktoglobulina. Roth-Walter i saradnici (2008.) (347) su primetili nepodиdamost izmedи senzitizacije na pojedine antigene mleka (rnerenjem serumskih imиnoglobulina, ukljиcиjиci lgE) i njihove sposobnosti da podstaknи anafilakticku reakcijи posle oralnc ekspozicije. Nepodudarnost izmedu stepena senzitizacije i anafilaktickog odgovora, cini se da ј е u korelaciji sa sposobnoscu alergena da prode kroz apsorptivni epitelijum tokom izazova. Nativni a-Iakta\Ьumin i ,8-laktoglobulin brzo prolaze epitelijalnu barijeru, podsticи jak anafi lakticki odgovor, dok kazein, koji fonnira micele, koje onemogucavaju efikasnи apsorpcijи kroz epitelijalnи barijeru, nije и stanju da podstakne anafilaksu, kada је dat oralno. Ovaj obrazac је reprodukovan i и poredenju pasterizovanih proteina prema njihovim nativnim oblicima. Sposobnost da podstaknи anafilaksu oralnim putem kod senzitizovanili miseva је u velikoj meri umanjena posle izazova pasterizovanim a-lakta!Ьuminom i ,8-laktoglobulinom, iako oni podsticu povecanje njvoa antigen specificnog TgE. Kazein se generalno smatra glavnim alergenom kod pacijenata alergicnih na mlecne proteine, s' obzirom da su antitela na kazein, ali ne иvek i na a-lakta\Ьumin i ,8- 127 Jaktoglobulin, detektovana kod gotovo svih individua a1ergicnih na mleko (348, 349), sto је и saglasnosti sa rezultatima na5e studije, j er su gotovo svi pacijenti, koji su pokazali povisenu imunoreaktivnost na ukupne proteine kravljeg mleka, bili reaktivni i na а i/ ili р i/ ili к-kazein. Nasuprot pasterizaciji (345, 350), kuvanjem se potpuno ukida antigenost a- lakta\Ьumina i P-laktoglobulina, sto moze objasniti cinjenicu cta se kuvano mleko bolje tolerise kod vecine pacijenata (351). Rezultati Roth-Walter-a i saradnika (347) sugerisu da pasterizacija dovodi do agregacije proteina surutke, ali ne i kazeina. Stvaranje agregata menja put preuzimanja antigena od strane apsorptivnih enterocita i prebacuje ga na Pejerove ploce. Као rezultat, pasterizovan P-1aktoglobulin, dovodi do роvесапја lgE, kao i Th2 citokina u inicijalnom koraku senzitizacije, sto sugerira da је stvaranje agregata znacajna osobenost aпtigena hrane. Nasuprot tome, samo soluЬilni mlecni proteini podsticu anafilaksu, s'obzirom na to da transepitelijalni prolaz preko epitela tankog creva nije poreme6en. Mlecni proteini se najcesce konzumiraju u pasterizovanoj formi, sto moze biti klinicki znacajno. Ovi nalazi podrZavaju hipotezu da procesiranje hrane moze dopriпeti povecanju ucestalosti senzitizacije na proteine hrane u zapadnjackim drZavama. 5.6. Efekti dijete kod pacijenata sa imunoreaktivnoscu па proteine brane Ideja о mogucim pozitivnim efektima dijete bez glutena, odnosno proteina kravljeg mleka u prevenciji iJi u odrZavanju indukovane remisije bolesti, imunoreaktivnih pacijenata, opravdana је vecim brojem puЬJikacija. Utvrdeno је da snitavanje stimulacije imunskog sistema, smanjenjem prisustva antigena (Н. pylori ili pozitivan hepatitis С (Hepatitis С Virus-posilive; HCV+ )) ima efekat na povecanje prezivljavanja ve6ne pacijenata sa limfomom. Striktno govoreci, tretman pacijenata sa MALT limfomom, niskog gradusa, u cilju izJecenja infekcije 128 bakterijom Н. Pylori dovodi do poboljsanja u lecenjи pomenutЉ pacijeпata (352, 353). Na isti nacin је zapa:Zen nestanak limfoidnog tkiva u gastтicnoj mukozi kod pacjjenata sa HCV+ limfomjma, posle anti virusпe terapije (354). Pristupom - uklanjanje aпtjgena, pretpostavimo da se mogu poboljsati rezultati u leceпju bolesnika, koji pored svoje osпovne bolesti, imaju povisenи jmunoreaktivпost па odredene antigene hrane. Rezиltati se mogu poboljsati dijetetskom restrikcijom unosa glutena u onih sa imunoreaktvnoscu na gluteп ili restтikcijom unosa proteina mleka и pacijeпata sa imunorcaktivnoscu na proteine mleka. Navedenu pretpostavku podнpire rad Makishime i saradnika (2006.) (355), koji sн opisali sJucaj sredovecnog Japanca sa intestinalпim djfuzпim, В krupnocelijskjm liшfomom, udruienim sa celijakijom, koji је posle kombinovane hemoterapije, Ьiо u stanju remisije, а gastтointestinalni simptomi su se povukli, posle dijete bez glutena. Korisni efektj dijete su prikazani i и prikazu slucaja Juranii:a ј saradnika (2009.) (356). Prikazan је slucaj расјјепtа sa psorijaticnim artrjtjsom i adenomom prostate, koj i је u jsto vreme imao i MGUS komponentu (monokJonalna gamapatij a koja moze progredirati u multipli mijelom) i povisenu imunoreaktivnost na proteine kravljeg mleka. Nakon savetovane dijete, koja је podrazumevala iskljucenje rnleka i mlecnih proizvoda iz ishrane, pacijentu је пestala MGUS komponenta na elektroforetskom testiranjи i drasticno se smanjio nivo aпtitela па proteine kravljeg mleka. Tri pacjjenta sa ROU iz nase eksperimeпtalne grupe sи se odlucila da prihvate savetovani dijetetski rezim, koji је podrazumevao dijetu bez proteina kravljeg rnJeka (engl. cow 's milkpl'Oteinfree diet; CМFD) и trajanju od dva, odnosno tтi meseca. Prvi pacjjent је testiran pet puta (и periodи od 12 meseci) i zabelezeno је koпstantno opadanje и koncentraciji IgA i IgG antitela па protejne kravljeg mleka cetiri puta (od 190 AU/ml na 36 AU/ml za IgA i od 800 AU/ml na 172 AU/ml za TgG). NajЬitnije је da su oralne ulceracije ј sиbjektivne tegobe пesta\e ј nisи se pojavJjjvale tokom perioda sprovodenja dijete. Nivo serumskih IgE imunoglobuJjna na proteine kravljeg mleka је орао u drugoj i cetvrtoj analizi, а porastao u trecoj ј petoj anaJjzi. Oralne ulceracije i subjektivne tegobe sи se povraШe nakon uvodenja mleka i mlecnih 129 proizvoda u svakodnevnu ishranu (pre petog testiranja) i Ьilo је praceno povisenim nivoom IgA, IgG i TgE aпtitela na proteiпe k.ravljeg mleka u serumu pacijenta. Serum drugog pacijenta је analiziran dva puta. Znacajano opadanje koncentracije IgA i IgE imuпoglobulina na proteine k.ravljeg mleka је zapaieno nakon osam meseci dij ete, ali u isto vreme је zapaien porast IgG imunoglobulina na proteiпe kravljeg mleka i gliadin. Pacijent је naveo podatak da su se pojavile jedna do dve oralne ulceracije nakon konzumacije sladoleda. Nakon 2,5 meseca dijete bez mleka i mlecnih proizvoda, zapazen је pad u koncentracij i IgG i IgE serumskih antitela u serumu treceg pacijenta i istovremeno porast u koncentraciji serumskih IgA antitela na proteine kravljeg mleka. Period izmedu egzacerbacija oraLnih ulceracija је Ьiо duii, nego sto је to Ьilo pre dijete. Rezultati dijete nasih pacijenata su Ьili u saglasnosti sa pomenutim literaturnim podacima, j er је ро prestanku konzumacije mleka i mlecnih proizvoda, u tri pacijenta, koja su pokazala poviSenu humoralnu imunoreaktivnost na proteine kravljeg mleka, doslo do nestanka ROU ili do produienja perioda izmedu dve epizode ROU. • 130 6. ZAКLJUCCI Na osnovu kompletne anaJjze dobjjenih rezultata, dos\i smo do sledecih zakljucaka: 1. Karakteristike ROU: • Ekspcrimentalnu grupuje cinilo 38% muskaraca ј 62% zena. • Prosecna starost eksperimentalne grupe је iznosila 40.32 godine. • Najzastuplj enjja lokalizacija (53%) ROU su bukalna i laЬijalna sluzokofu, zatimjezik sa 14% ј cela usta u 13% pacijenata. • U 86% slucajeva karakteristike ROU su odgovarale klinickoj slici afta minor, dok su u 14% slucajeva odgovarale aftama major. • Vise od polovine pacijenata (58%) је u momentu klinickog pregleda jmalo od 1-5 ulceracija u usnoj dupJjj, 32% је imalo od 5-1 О promena, dok је 10% imalo vise od 1 О ulceracUa u ustima. • Kod 52% pacijenata, ROU su se prvi put pojavile pre vise godina, kod 40% njih pre vise od godinu dana, dok su se u 6% slucaj eva promene prvi putjavile u periodu od pre 1-6 meseci; samo jedan ispitanik (2%) је izjavio da su se ulceracije prvi put pojavile u periodu od pre 6-12 meseci. • Recidiv ROU se javljao jednom mesecno u 40% pacijenata, 30% njih је navelo da је ucestalost recidiva od 2-5 puta u toku 6 meseci, dok su se u 18% njih promene javljale vise puta mesecno; najmanjj broj pacijenata (12%) је izjavio da do recidjva dolazi od 1-3 puta u toku jedne godine. • U 86% pacjjenata ROU zarastaju u periodu od 7-14 dana, dok u 14% slucajeva zarastaju dиZe od mesec dana. 131 2. Preosetljivost na proteine hrane: • Kod 14% ispitanih pacijenata sa ROU registrovana је povisena humoralna imunoreaktivnost na gliadin. • Povisena humoralna imunoreak:tivnost na ukupne proteine kravljeg mleka је detek:tovana kod vi~e od polovine (72%) pacijenata sa ROU. • Serumska antitela su u povisenoj koncentraciji bila prisutna na: a -kazein и 72%, ,8-kazein и 62%, к-kazein и 52%, a-laktalЬиmin u 18%, laktoferin u 20%, ,8-laktoglobulin А u 24% i ,8-laktoglobulin В u 30%. 3. Na osnovu doЬijenЉ rezultata konstatujemo da proteini kravljeg mleka mogu Ьiti jedan od etioloskih fak:tora u nastanku ROU. 132 7. LITERA TURA 1. Porter SR, Leao ЈС. Oral ulcers and its relevance to systemic disorders. Alimentary Pharmacology and Тherapeutics. 2005; 21:295-306. 2. Scully С. Oral ulceration: а new and unusual compl ication. British Dental Journal. 2002; 192:139-140. З. Natah SS, Konttinen УТ, Enattah NS, Ashammakhi N, Sharkey КА, Hayrinen- Immonen R. Recurrent aphthous ulcers today: а review of the growing knowledge. The lntemationa1 Jouma1 of Oral and Maxillofacial Surgery. 2004; 33:221 - 234. 4. Sh.ip ЈА, Chavez ЕМ, Dоеп РА, Henson BS, Sarmadi М. Recuпent aphthous stomatitis. Quintessence Intemational. 2000; З 1:2:95-112. 5. Altenburg А, Papoutsis N, Orawa Н, Martus Р, Кrause L, Zouboulis СС. Epidemiology and clinical manifestations of Adarnantiades-Beћcet disease in Gennany - Curreпt pathogenetic concepts and therapeutic possiЬilities. Joumal der Deutscћen Dermatologischen Gesellschaft. 2006; 4:49-66. б. Zouboulis СС, Keitel W. А Historical review of early descriptions of Adarnantiades-Behcet's Disease. Journal of lnvestigative Dermatology. 2002; 119:201- 205. 7. Zouboulis СС. Morbus-Adamantiades-Behcet. Кlinische und experimentelle Befunde von 53 Patienten aus dem Berliner Raum. HaЬilitationsschrift, Freie UniversШit Berlin, 1994. 8. Pongissawaranun W, Laohapand. Epidemiologic study on recurгent aphthous stomatitis in а Thai dental patient population. Community Dentistry and Oral Epidemiology. 1991; 19:52-53. 9. Field ЕА, Brookes V, Tyldesley WR. Recuпent aphthous ulcerations in children - а review. International Journal ofPaediatric Dentristry. 1992; 2:1-10. 1 О. Rennie RS, Reade РС, Нау D, Scully С. Recurrent aphthous stomatitis - review. British Denta1 Journal. 1985; 159:36] -367. 11. Fahrny MS. Recurrent aphthous ulcers in а mixed Arab community. Community Dentistry апd Oral Epiderniology. 1976; 4:160-164. 12. EmЬil ЈА, Stepheпs RG, Mauriel R . Prevalence of recurrent herpes laЬials and aphthous ulcers amoung young adults оп six contiпents. Canadian Medical Association Journa1. 1975; 113:630-637. 13. Sircus W, Church R, Kelleher Ј. Recuпent aphthous ulceration of the mouth: а study of the natural history, aetiology, and treatment. Quarterly Journal of Medicine. 1957; 26:235-249. 14. Axell Т. А prevalence study of oral mucosal lesions in an adult Swedish population. Odontologisk Revy. 1976; 27 :IS-1 03S. 15. Кleinman DV, Swango РА, Pindborg ЈЈ. Epidemiology of oral mucosallesions in United States school children: 1986-87. Community Dentistry and Oral Epidemiology. 1994; 22:243-253. 133 16. Peretz В. Major recurrent aphthous stomatitis in an 11 year old girl : case report. Journal of Clinjcal Pediatric Dentistry. 1994; 18:309-311. 17. Crevelli МR, Aguas S, Adler I, Quarracino С, Bazerque Р. Influence of socioeconomic status on oral mucosa lesion prevalence in schoo1children. Community Dentistry and Oral Epidemiology. 1988; 16:58-60. 18. Miller МF, Garfunkel АА, Ram С, Ship П. Inheritance patterns in recurrent aphthous ulcers: twin and pedigree data. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1977; 43:886-891 . .1 9. Ship Il. Epidemiologic aspects of recurrent aphthous ulcerations. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1972; 33:400- 406. 20. Challacombe ЈЈ, Batchelor JR, Kennedy LA, Lehner Т. НLА antigens in recurrent oral ulcerations. Archives ofDermatology. 1977; 113:1717- 1719. 21. Lehner Т, Welsh КI, Batchelor JR.Тhe relationship of HLA-B and DR phenotypes to Behcet's syndrome, recurrent oral ulceration and the class of immunc complexes. Irnmunology 1982; 47:581-587. 22. Malmstrom М, Salo ОР, Fyhrquist F. Immunogenetic markers and immune response in patients with recurrent oral ulceration. The International Joumal of Oral and Maxillofacial Surgery.1983; 12:23-30. 23. Shohat-Zabarski R, Kalderon S, Кlein Т, Weinberger А. Close association of НLА-В5 1 in persons with recurrent aphthous stomatitis. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1992; 74:455-458. 24. Ozbakir F, Yazici Н, Mat С, TiizUn У, Yurdakul S, Yilrnazer S. НLА antigens in recurrent oral ulcerations: evidence against а common disease spectrшn with Behcet's syndrome. Clinical and Experimental Rheumatology. 1 987; 5:263- 265. 25. AlЬanidou-Fannaki Е, Kayavis IG, Polymenidis Z, Papanayotou Р. HLA-A, В, С and DR antigens in recurrent oral ulcers. Annals ofDentistry. 1988; 47:5- 8. 26. Gallina G, Cumbo V, Messina Р, Caruso С. НLА-А, В, С, DR, МТ, МВ antigens iп recurrent aphthous stomatitis. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1985; 59:364-370. 27. Sun А, Hsieh RP, Chu СТ, Wu УС. Strong association of НLА DRw9 in Chinese patients with recurrent oral ulcers. Journal ofthe American Academy of Dennatology. 1991 ; 24:195-198. 28. DoiЬy АЕ, Walker DM, Slade М, AlLan С. НLА histocompatiЬility antigens in recurrent aphthous ulceration. Journal ofDental Research. 1977; 56:105- 107. 29. Platz Р, Ryder LP, Donatsky О. No evidence of НLА-А and В antigens in patients with recurrent aphthous stomatitis. Tissue Antigens 1976; 8:279- 280. 30. Rogers R S 3rd. Recurrent aphthous stomatitis: clinical characteristics and associated systemic disorders. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery. 1997; \6:278- 283. 31. Jankovic Lj. Oralna medicina, Zavod za udibenike i nastavna sredstva, Beograd 2001. 134 32. Ben-Aryeb Н, MaiЬerger Е, Gutman D, Anavi У. Salivary JgA and serum IgG and IgA iп recurrent apbthous stomatitis. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Orai Radiology and Endodontics. t 976; 42:746-752. 33. Lehner Т. Immunological estimation ofЬlood and saliva in human recurrent ora1 u1ceration. Archives of0ra1 Biology. 1969; 14:351-364. 34. Scully С, У ар L,Boy1e Р. lgE and IgD concentrations in patients with recurrent aphthous stomatitis. Archives ofDerrnato1ogy. 1 983; 119:31-34. 35. Bagg Ј, Williams BD, Amos N, Dagalis Р, Walker DM. Absence of circulating IgG immune complexes in minor recuпent aphthous ulceration. Journa1 of Oral Pathology and Medicine. 1987; 16:53-56. 36. Brady Н, Silverman S. Studies on recuпent oral aphthae. Oral Surgery, Oral Medicine, Ora1 Patbology, Oral Radiology and Endodontics. 1969; 27:27-34. 37. Porter SR, Scully С, Bowden Ј . Irnmunog1obulin G subclasses in recurrent aphthous stomatitis. Journal ofOral Pathology апd Medicine. 1992; 21:26-27. 38. Vicente М, Soria А, Mosquera А, Perez Ј, Lamas А, Caste!Iano Т, Ramos А. lmmunoglobuliп G subc1ass measurements in recuпent aphthous stomatitis. Joumal ofOral Patbology and Medicine. 1996; 25:538-540. 39. Healy СМ, Carvalho D, Pearson JD, Thomhill МН. Raised anti-endothelial cell autoantiЬodies (АЕСА), but not anti-neutrophil cytoplasmic autoantiЬodies (ANCA), in recurrent ora1 ulceration: modu1ation of АЕСА binding Ьу tumor necrosis factor-alpha (1NF-a) and interferon-gamma (IFN-y). Clinical and Experimenta1 Immuno1ogy. 1996; 106:523-528. 40. Burton-Kee ЈЕ, Mowbray JF, Lehner Т. Different cross-reacting circulating immune comp1exes in Behcets syndrome and recurrent oral ulcers. Joumal of Laboratory and Clinical Medicine. 1981; 97:559-567. 41. Abdula УН, Lehner Т. The effect of immune complexes on chemotaxis in Behcet's syndrome and recurrent oral ulcers. In: Lehner Т, Bames CG, eds: Behcet's Syndrome: Clinical and Immuno1ogical Features. London: Academic Press. 1979; 55:59. 42. Dagalis Р, Bagg Ј, Walker DM. Spontaneous migration and chemotactic activity of ncutrophil po1ymorphonuclear leukocytes in recuпent aphthous ulceration. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radio1ogy and Endodontics. 1987; 64:298- 301. 43. Wray D, Chardon Ј. Polymorphonuclear neutrophil fuлction in recuпent aphthous stomatitis. Journa1 of Oral Patho1ogy and Medicine. 1991; 20:392- 394. 44. Ueta Е, Umazume М, Yamamoto Т, Osaki Т. Leukocyte dysfunction in ora1 mucous membrane diseases. Joumal of Oral Pathology and Medicine. 1993; 22:120-125. 45. Manders SM, Kostman JR, Mendez L, Russin VL. Thalidorrude-resistent НЈV associated aphthae successfully treated with granulocyte colonystimulating factor. Journal ofthe American Academy ofDermatology. 1995; 33:380-382. 135 46. Hayrinen-Immonen R, Sorsa Т, Nordstrom D, Malmstrom М, Konttinen УТ. Collagenase and stromelysin in recuпent aphthous ulcers (RAU). lntemational Joumal ofOral and Maxillofacial Surgery. 1993; 22:46-49. 47. Schroeder НЕ, Miiller-Giauser W, Sallay К. Pathomorphologic features of the ulcerative stage of oral aphthous ulceration. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1984; 58:293- 305. 48. Hayrinen-lmmonen R, Nordstrom D, Malmstrom М, Hietanen Ј, Kontinen УТ. Immune-inflammatory cells in recurrent oral ulcers (ROU). Scandinavian Joumal ofDental Research. 1991; 99:510-518. 49. Brody D, Metcalfe DD. Mast cells: А unique and functional diversity. Clinical & Experimental Allergy. 1998; 28:1167- 1170. 50. DolЬy АЕ, Allison RT. Quantitative changes in the mast cell population in Mikulicz's recurrent oral aphtae. Journal of Dental Research. 1969; 48:901-903. 51. Lehner Т. Pathology of recurrent oral ulceratioп and oral ulceratioп in Behcet's syndrome: light, electron and f1uorescence microscopy. Joumal of Pathology. 1969; 97:481-493. 52. Lichtig С, Haim S, Hammel 1, Friedman-Birnbaum R. The quantification and signi ficance of mast cells in lesions of Behcet's disease. British Joumal of Dermatology. 1980; 102:255-259. 53. Natah SS, Hayrinen-lmmonen R, Hietanen Ј, Malmstrom М, Konttinen УТ. Quantitative assessment of mast cells in recurrent aphthous ulcers (RAU). Joumal ofOral Pathology and Medicine. 1998; 27:124-129. 54. Boismenu R, Havran W. An inлate view of у/Б Т cells. Current Opinion in Immunology. 1997; 9:57-63. 55. De LiЬero G. Sentinel function of broadly reactive human у/8 Т cells. Immunology. 1997; 18:22- 26. 56. Natah SS, Шiyrinen-Irnmonen R, Patinen Р, Hietanen Ј , Malmstrбm М, Savilahti Е, Konttinen УТ. Increased density of lymphocytes bearing у/8 T-cell receptors in recurrent aphthous ulceration (RAU). lлternational Joumal of Oral and Maxil\ofacial Surgery. 2000; 29:375-380. 57. Patinen Р, Savilahti Е, Hietanen Ј, Malmstrбm М, Maki М, Reunala Т. Intraepithelial lymphocytes bearing the gamma/delta receptor in the oral and jejunal mucosa in patients with dermatНis herpetiformis. European Joumal of Oral Sciences. 1997; 105:130-135. 58. Pepin LF, Roger Т, Morisset Ј, Seman М. Preferential V()J expression among TcR y/8-bearing Т cells in human oral epithelium. Scandinavian Journal of Immunology. 1993; 37:289-294. 59. Pedersen А, Ryder LP. уЉ T-cell fraction of peripheral Ьlood is increased in recurrent aphthous ulceration. Clinicallmmunology. 1994; 72:98- 104. 60. Suzuki У, Hoshi К, Matsuda Т, Мizushima У. Increased peripheral Ьlood уБ+ Т cells and natural killer cells in Behcet's disease. Joumal of Rheumathology. 1992; 19:588-592. 136 61. Hasan А, Fortune F, Wilson А, Warr К, Shinnick Т, Mizushiшa У, Van Der Zee R, Stanford МR, Sanderson Ј, Lehner Т. Role of ylf> Т cells in pathogenesis and diagnosis ofBehcet's disease. Lancet. 1996; 347:789-794. 62. Boismenu R, Havran WL. Modulation of epithelial cell growth Ьу intraepithelial у8 Т cells. Science. 1994; 266:1253-1255. 63. Boismenu R. Function of intestinal у8 cells. Jmmunology Research. 2000; 2- 3:123-127. 64. Havran WL. А role for epithelial у8 Т cells iл tissue repair. Immunology Research. 2000; 2-3:63-69. 65. Jones-Carson Ј, Torres-Vazquez А, Van Der Heyde НС, Warner Т, Wagner RD, Balish Е. у8 Т cell-induced nitric oxide production enhances resistance to mucosal candidiasis. Nature Medicine. 1995; 1:552-557. 66. Freysdottir Ј, Lau SH, Fortune F. "(lf> Т cells in Behcet's disease (BD) and recurrent apћthous stomatitis (RAS). Clinical and Experimental Iшmunology. 1999; 118:451-457. 67. Beckman JS, Beckman TW, Chen Ј, Marshall РА, Freeman ВА. Apparent hydroxyl radical production Ьу peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide. Proceedings of the National Academy of Sciences ofUnited States of America. 1990; 87:1620-1624. 68. Кimura Н, Hokari R, Мiura S, Shigematsu Т, Hirokawa М, Akiba У, Kurose I, Higuchi Н, Fujimori Н, Tsuzuk.i У, Serizawa Н, Ishii Н. Increased expression of an induciЬie isoform of nitric oxide synthase and the formation of peroxynitrite in colonic mucosa of patients w ith active t1Jcerative colitis. Gut: An International Journal ofGastroenterology & Hepatology. 1998; 42:180-187. 69. Flak ТА, Goldman WE. Autotoxicity of njtric oxide in airways ilisease. American Journal ofRespiratory and Critical Care Medicine. 1996; 154:8202- 206. 70. Sun А, Chu СТ, Liu ВУ, Wang ЈТ, Leu JS, Ch.iang СР. Expression of interleukin-2 Ьу activated peripheral Ыооd lymphocytes upregulated Ьу the plasma level of interleukin-2 in JPЗtients with recurrent aphthous ulcers. Proceedings of the Natioпal Scieпce Council, RepuЬiic of China В. 2000; 24:116-122. 71. Taylor LF, Bagg Ј, Warker DM. Increased production of tumor necrosis factor Ьу peripheral Ьlood leukocytes in patients with гecuлent oral aphthous ulceration. Journal of Oral Pathology and Medicine. Ј 992; 21:21- 25. 72. Buno IJ, Huff ЈС, Weston WL, Cook DT, Brice SL. Elevated levels of interferon gamma, tumoг necrosis factor а, interleuЮns 2, 4, and 5, but not interleukin 1 О, are present in recurrent aphthous stomatitis. Archives of Dermatology. 1998; 134:827-831. 73. Stanley НR. Aphthous lesions. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Patho1ogy, Oral Radiology and Endodontics. 1972; 33:407-416. 74. Healy СМ, Тhomhill МН. Induction of adhesion molecule expression оп Ьlood vessels and keratinocytes in recurrent oral ulceration. Joumal of Oral Pathology and Medicine. 1999; 28:5-11. 137 75. Mills МР, Mackler BF, Nelms DC, Peavy DL. Quantitative distгibution of inilammatory cells in recurrent aphthous stomatitis. Joumal ofDental Research. 1980; 59:562-566. 76. Schroeder НЕ, Miiller-G1auser W, Sallay К. Stereologic analysis of leukocyte infiltration in oral ulcers of developing Mikulicz aphtae. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1983; 56:629-639. 77. Poulter LW, Lehner Т. Immunohistology of oral lesions from patients with recurrent oral ulcers and Behcet's syndrome. Clinical and Experimental Immunology. 1989; 78:189-195. 78. Savage NW, Seymour GJ, Кruger ВЈ. Expression of Class Ј and Class П major histocompatiЬility complex antigens on epithelial cells in recurrent aphthous stomatitis. Joumal ofOralPathology andMedicine. 1986; 15:191-195. 79. DoiЬy АБ. Recurrent aphthous u1ceration. Effects of sera and peripheral Ыооd lymphocytes upon oral epithelial tissue culture cells. lmmunology. 1969; 17:709-714. 80. Rogers RS 3н.D, Movius DL, Pierre RV. Lymphocyte-epithelial cell interactions in ora l mucosal inflammatory diseases. Joumal of Investigative Dermatology. 1976; 67:599-602. 81. Bumett PR, Wray D. Lytic effects of serurn and mononuclear leukocytes on oral epithelial cells in recurrent aphthous stomatitis. Clinical lrnmunology. 1985; 34:197-204. 82. Gadol N, Greenspan JS, Hoover CI, Olson Ј . Leukocyte migration inhibition in recurrent aphthous u1ceration. Journal of Oral Pathology and Medicine. 1985; 14:12 1-132. 83. Peavy DL, Nelms DC, Mackler BF. Failure of autologous oral epithelia to activate RAU lymphocytes. Clinical Immunology. 1982; 22:29 1-295. 84 . Greenspan JS, Gadol N, Olson ЈА, Talal N. AntiЬody-dependent cellular cytotoxicity in recurrent aphthous ulceration. Cl inica] and Experimental Immunology. 1981; 44:603-610. 85. Sistig S, Cekic-Arambasin А, Rabatic S, Vucicevic-Boras У, Кleinheinz Ј, Piffko Ј . Natural immunity in recuпent aphthous ulceration. Joumal of Oral Pathology and Medicine. 2001; 30:275-280. 86. Vanhale НМ, Rogers RS, Dozle ЈА, Schroeter AL. Immunoiluorescence microscopic studies of recurrent aphthous stomatitis. Archives of Dermatology. 1981; 117:779-781. 87. Landesberg R, Fallon М, Insel R. Alterations of Т helper/inducer and Т suppressor/ inducer cells in patients with recurrent aphthous ulcers. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1990; 69:205-208. 88. Pedersen А, Pedersen ВК. Natural killer cell function and number of peripheral Ыооd are not altered in recurrent aphthous ulceration. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1993; 76:6 16-619. 138 89. Savage NW, Mahanonda R, Seymour GJ, Bryson GJ, Collins RJ. The proportion of suppressor-inducer T-lymphocytes is reduced in recurrent aphthous stomatitis. Journal ofOral Pathology and Medicine. 1988; 17:293-297. 90. Bachtiar EW, Comain S, Siregar В, Raharjo ТW. Decreased CD4+/CD8+ ratio in major type of recurrent aphthous ulcers: comparing major to minor types of ulcers. Asian Pacific Joumal of Allergy & Immunology. 1998; 16:75-79. 91. Savage NW, Seymour GJ, Кruger ВЈ. T-lymphocyte subset changes in recuпent aphthous stomatitis. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1985; 60:175- 181. 92. Greenspan JS, Daniels ТЕ, ShiПitoe FJ, Olson ЈА. Mononuclear cell subpopulations in recurrent aphthous ulceration enumerated using monoclonal antiЬodies, flow cytometry and the АВС techлique (Abstract 1507). Journal of Dental Research. 1982; 61:346. 93. Slm А, Chu С-Т, Wu У-С, Yuan ЈН. Mechaлisms of' depressed natural killer cell activity in recurrent aphthous ulcers. Clinicallmmunology. 1991; 60:83-92. 94. Hayrinen-lmmonen R, Malmstrom М, Nordstrom, D, Sorsa Т, Konttinen УТ. Di striЬution of adhesion receptors in recurrent oral ulcers. Journal of Oral Patћology and Medicine. 1992; 21:199-202. 95. Verdickt GM, Savage NW, Dodd NМ, Walsh LJ. Expression of the CD54 (IСАМ- 1 ) and CD11a (LFA-1) adhesion molecules in oral mucosal inflammation. Joumal of Oral Pathology and Medicine. 1992; 21:65-69. 96. Eversole LR. Immuлopathology of oral mucosal ulcerative, desquamative, and bullous diseases. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1994; 77:555-571. 97. Hayrinen-Immonen R. lmmuneactivation in recuпent oral ulcers (ROU). Joumal ofDental Researcћ. 1992; 100:222-227. 98. Natah SS, Њiyrinen-Immonen R, Hietanen Ј, Malmstrom М, Kontinen УТ. Factor Xllla-positive dendrocyres are increased in number and size in recurrent aphthous ulcers (RAU). Journal of Ота! Patћology and Medicine. 1997; 26:408- 413. 99. Regezi ЈА, MacPhail LA, Richards DW, Greeпspan JS. А study of macrophage- related cells, and endothelial adhesion molecules in recurreпt aphtћous ulcers in HIV-positive patients. Journal ofDental Research. 1993; 72: 1549-1553. 100. Hennanns-Le Т, Paquet Р, Pierard-Franchimont С, Arrese ЈЕ, Pierard GE. Regulatory function of factor-Xllla-positive dendrocytes in incipient toxic epidennal necrolysis and graft-versus-host reaction, а ћypothesis. Derrnatology. 1999; 198: 184- 186. 1 О 1. Nestle FO, Nickoloff ВЈ. А &еsћ morphological and functional look at dennal dendritic cells. Journal ofCutaneous Pathology. 1995; 22:385-393. 102. Уоо УН, Park BS, Whitaker-Menzes D, Komgold R, Murphy GF. Derrnal dendrocytes participate in the cellular pathology of experimental acute graft- versus-host disease. Journal ofCutaneous Pathology. 1998; 25:426-434. 103. Wall Р. Pain: the Science ofSuffering, 2"d edn. London: Phoenix Ltd 2000:35. 139 104. Ship ЈА. Recuпent aphthous stomatttts. An update. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1996; 81:141-147. 105. Fletcher АЕ, Hunt ВМ, Bulpitt СЈ. Evaluation of quality of life in clinical trials of cardiovascular disease. Joumal ofChronic Diseases. 1987; 40:557-566. 106. Arbesfeld SJ, Kurban АК. Behcet' s disease. Journal of the American Academy ofDerrnatology. 1988; 19:767-779. 107. Woo SB, Sonis ST. Recuпent aphthous ulcers: а review of diagnosis and treatment. Joumal ofthe American Dental Association. 1996; 127:1202-1213. 108. Jntemational Study Group for Behcet's Disease. Criteria for diagnosis of Behcet's disease. Lancet. 1990; 335:1078-1080. 109. Jorizzo JL, Taylor RS, Schmalstieg FC. Complex aphthosis: а forrne fruste of Behcet's syndrome? Journal of the American Academy of Dermatology. 1985; 13:80-84. 110. Ohno S, Ohguchi М, Hirose S, Matsuda Н, Wakisaka А, Aizawa М. Close association of НLA-Bw51 with Behcet's disease. Arcl1ives of Ophthalmology. 1982; 100:1455-1458. 111. Lehner Т, Batchelor JR, Cha11acombe SJ, Kennedy L. An immunogenetic basis for tissue involvement in Behcet's syndrome. Immunol. 1979; 37:895-900. 112. Aydintug АО, Tokgoz G, D'cruz DP, Gurler А, Cervera R, Duzgun N, Atmaca LS, Кhamasbta МА and Hughes GRV. AntiЬodies to endothelial cells in patients with Behcet's disease. Clinical Immunology and Immunopathology. 1993; 67:157-162. 113. Eglin RP, Lehner Т, Subak-Sharpe ЈН. Detection of RNA complementary to herpes simplex virus in mononuclear cells from patients with Bebcet's syndrome and recurrent oral ulcers. Lancet. 1982; 2:1356-1360. 114. Mizushima У. Behcet's disease. Cuпent Opinion in Rheumatology. 1991. 3:32- 35. 1 Ј 5. Lehner Т, Lavery Е, Sщith R, van der Zee R, Mizusl1 ima У, Shinnick Т. Association between the 65-kilodalton heat shock protein, Streptococcus sanguis, and the corresponding antibodies in Behcet's syndrome. Infection and Tmmunity. 1991; 59:1434-1441. 116. Benazra D, Cohen Е. Treatment and visual prognosis in Behcet's disease. Britisl1 Journal ofOphthalmology. 1986; 70:589-592. 11 7. Hamuryudan V, Yurdalшl S, Serdaroglu S, Tuzun У, Rosenkaimer F, Yazici Н. Topical alpha interferon in the treatment of oral ulcers in Behcet's syndrome: а preliminary report. Clinical and Expeтimental Rheumatology. 1990; 8:51-54. 118. Caspers-Velu LE, Decaux G, LiЬert J .Cyclosporine in Behcet's disease resistant to conventional therapy. Annals of Ophthalmology. 1989; 21: 111-116. 119. Firestein GS, Gruber НЕ, Weisman МН, Zvaifler NJ, Barber Ј, O'Du:ffy JD. Mouth and genital ulcers with inflamed carti1age: МАGЈС syndrome. American Joumal ofMedicine. 1985; 79:65-72. 140 120. Orme RL, Nordlund ЈЈ, Barich L, Brown Т. The МAGIC syndrome (mouth and genital ulcers with inflamed cartilage). Archives of Oermatology. 1990; 126:940-944. 121. Green РНR, Jabri В. Coeliac disease. Lancet 2003; 362:383-391. 122. Farrell RJ, Kelly СР. Diagnosis of celiac sprue. American Journal of Gastroenterology. 2001; 96:3237-3246. 123. Ladinser В, Pittschieler К. Endomysium antiЬodics in celiac disease. Gut. 1994; 35:776. 124. Martin MG. Тhе Ьiology of inherited disorders of the gastrointestinal tract part I: GI disorders. Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition. 1998; 26:321-325. 125. Ferguson ММ, Wray D, Carmichae1 НА, Russell RI and Lce FD. Celiac disease with recurrent aphthae. Gut. 1980; 21:223-226. 126. Veloso FT, Saleiro N . Small bowel changes in recurrent ulceratjon of the mouth. Hepatogastroentero1ogy. 1987; 34:36-37. 127. Meini А, PiJlan МN, Plebani А, Ugazio AG, Majorana А, Sapell i PL. High preva lence of DRw10 and DQw1 antigens in ce1iac disease associated with recurrent aphtћous stomatitis. American Joumal of Gastroenterology. 1993; 88:972. 128. Wray D. GLuten-sensitive recurrent aphthous stomatitis. Oigestive Diseases & Sciences. 1981; 26:737-740. 129. O 'Farrelly С, O'Mahony С, Graeme-Cook F, Feighery С, McCartan ВЕ, Weir OG. Gliadin antiЬodies identify gluten-sensitive oral ulceration in the absence of vi llous atrophy. Joumal of Oral Pathology and Medicine. 199 1; 20:476-478. 130. Sedghizadeh РР, Shuler CF, Allen СМ, Beck FM, Kalmar ЈМ. Celiac disease and recurrent aphthous stomatitis: А report and review of the literature. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 2002; 94:474-478. 13 Ј • Baшngart ОС, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and establishcd and evolving therapies. Тће Lancet. 2007; 369(9573):1 641- 1657. 132. Plauth М, Jenss Н, Meyle Ј. Oral manifestations of Crolш's disease. Journal of Clinical Gastroenterology. 1991 ; 13:29-37. 133. Podolsky ОК. Inflammatory bowel disease. New England Joumal ofMedicine. 2002; 347:417-429. 134. Lupus foundatioo of America. Retrieved on 2007-07-04. 135. Wu ffi, Robert AS. Reiter's syndrome: Тhе c1assic triad and more. Journal ofthe American Academy ofDermatology. 2008; 59:113-121. 136. Bauman С, Cron RQ, Sherry DD, Francis JS. Reiter syndrome initially misdiagnosed as Kawasaki disease. Journal ofPediatrics. 1996; 128:366-369. 137. Cuttica RJ, Scheines ЕЈ, Garay SM, Romanelli МС, Maldonado Соссо ЈА. Juveni le onset Reiter's syndrome: а retrospective study of 26 patients. Clinical and Experimental Rheumatology. 1992; 10:285-288. 141 138. Lotery НЕ, Galask RP, Stone MS, Sontheimer RD. Ulcerative vulvitis in atypical Reiter's syndrome. Journal of the American Academy of Dermatology. 2003; 48:613-616. 139. Sehgal VN, Koranne RV, Basumatary RК, Vishwakarma GK, Singh АК, Raj GA. Reiter' s disease. Journal ofDeпnatology. 1982; 9: 145-148. 140. Malta ЈВ, Milanelo D, Carvalheiro FA, Silva МV. Reiter's syndrome associated with the acquired immunodeficiency syndrome: а case report. Brazilian Joumal oflnfectious Diseases. 2002; 6:40-44. 141. Liao СН, Huang JL, Yeh KW. Juvenile Reiter's syndrome: а case report. Joumal ofMicroЬiology, Immunology and Infection. 2004; 37:379-381. 142. al-Кhonizy W, Revei lle JD. The immunogenetics of the seronegative spondyloarthropathies. Baillieres Clinical Rheumatology. 1998; 12:567-588. 143. Zivony D, Nocton Ј, Wortmann D, Esterly N. Juvenil e Reiter's syndrome: а report of four cases. Joumal of the American Academy of Dermatology. 1998; 38:32-37. 144. Willkens RF, Amett FC, Bitter Т, Calin А, Fisher L, Ford DK, et al. Reiter' s syndrome: evaluation of preliminary criteria for definite disease. Arthritis & Rheumatism. 1981; 24:844-849. 145. Satko SG, Iskandar SS, Appel RG. IgA nephropathy and Reiter's syndrome: report oftwo cases and review ofthe literature. Nephron. 2000; 84:177-182. 146. 73. Black М, Mignogna МD, Scully С. Pemphigus vulgaris. Oral Diseases. 2005; 11:119-130. 147. Camacho-Aionso F, Lopez-Jomet Р, Bermejo-Fenoll А. Pemphigus vulgaris. А presentation of 14 cases and review of the literature. Medicina Oral, Patologia Oral у Cirugia Bucal. 2005; 10:282-288. 148. Da Silva К, Mandel L. Early manifestation of pemphigus vulgaris. А case report. New York State Dental Joumal. 2007; 73:42-44. 149. Paris i Е, Ragllavendra S, Werth VP, Sollecito ТР. Modi fication to tl1e approach of the diagnosis of mucous membrane pemphigoid: а case report and 1iterature review. Oral Surgery, Oral Medicine, OraJ Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 2003; 95:182- 186. 150. Scu lly С, Bagan N . Adverse drug reactions in the orofacial region. Crticial Reviews in Oral Bio1ogy & Medicine. 2004; 15:221- 239. 151. Abdollahi М, Radfar М. А review of drug-induced oral reactions. Joumal of Contemporary Dental Practice. 2003; 4:10-31. 152. AI-Johani КА, Fedele S, Porter SR. Erytbema multiforme and related disorders. Oral Surgery, Oral Medkine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 2007; 103:642-654. 153. Mellerio Ј.Е . Molecular pathology of the cutaneous basement membrane zone. Clinical and Experimental Dermatology. 1999; 24:25-32. 154. Tong L, Hodgkins PR, Denyer Ј, Brosnahan D, Harper Ј, Russel-Eggitt 1, Taylor DSI, Atherton D. The еуе in epidermolysis bullosa. British Joumal of Ophthalmology. Ј 999; 83:323-326. 142 155. Van Rengen А, Degreef Н. Epidermolysis bullosa dystrophica of Hallopeau- Siemens and squamous-cell carcinoma: а case report. Dermatology. 1996; 192:418-419. 156. Michael Hertl. Autoimmune Diseases of the Skin, Pathogenesis, Diagnosis, Management. Springer Vienna. 2005. (Christian Rose and Detlef Zillikens, Dermatitis Herpetiforrnis Duhring, Pages 95-1 08). 157. Chorzelski ТР, SuJej Ј, Tchorzewska Н, JaЬlonska S, Beutner ЕН, Kumar V. IgA class endomysium antiЬodies in dermatitis herpetiformis and coeliac disease. Anлals ofthe New York Academy ofSciences. Ј 983; 4:325- 334. 158. Chorzelski ТР, JaЬJonska S, Beutner ЕН, Bear SF, Furey NL. Linear IgA bullous dermatosis. In: Beutner ЕН, Chorzelski ТР, Bear SF (eds) Immunopathology ofthe skin. 2nd ed. John Wiley & Sons. New York. 1979. рр 315- 323. 159. Field БА, Allan RВ. Review article: oral ulceration - aetiopatlюgenesis, clinical diagnosis and management in the gastroiлtestinal clinic. Alimentary Pllarmacology and Therapeutics. 2003; 18:949-962. 160. Ferry ЈА, Harris NL. Lymphomas and lymplюid hyperplasia in head and neck sites. In: Head and neck surgical pathology. Pilch BZ, ed itor. 2001; 476-533. 161. Richards А, Costelloe МА, Evenson JW, Scully С, Irvine GH, Rooney N. Oral mucosal non-Hodgkin's lymphoma: а dangerous mimic. Oral Oncology. 2000; 36:556-558. 162. Castellano S, Carbone М, Carrozzo М, Broccoletti R, Pagano М, Yasino МА, Gandolfo S. Onset of oral extranodallarge В- cell non-Hodgkin's lymphoma in а patient with polycythemia vera: а rare presentation. Oral Oncology. 2002; 38:624-626. 163. Gavalda С, Bagan JV, Jimenez У, Martorell М. Linfoma no-Hodgkin con manifestacion en forma de tumefaccion facial. Avances en odontoestomatologia. 1997; 13:345-349. 164. Tнling Leong I, Fernandes ВЈ, Mock D. Epstein-Barr virus detection in non- Hodgkin's lymphoma of the oral cavity: An immunocytochemical and in situ hybridization study. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontology. 2001; 92:184-193. 165. Boggess КА, Williamson НО, Homm RJ. Influence of the menstrual cycle on systemic diseases. Obstetrics & Gynecology Clinics of North America. 1990; 17:321-342. 166. DoiЬy АЕ. Recuпent Mikulicz's oral aphtae-their relationship to the menstrual cycle. British Dental Journal . 1968; 124:359-360. 167. McCartan ВЕ, Sullivan А. The association of menstrual сус! е, pregnancy, and menopause with recurrent oral aphthous stomatitis: А review and critique. Obstetrics & Gynecology. 1992; 80:455-458. 168. Segal AL, Katcher АН, Brightman КЈ, Miller МF. Recurrent herpes laЬialis, recurrent aphthous ulcers, and the menstrual cycle. Journal of Dental Research. 1974; 53:797-803. 143 169. Ship П , Moris AL, Durocher RT, Burket LW. Recurrent aphtl10us ulceration in а professional school student population. JV-Twelve months study of natural disease pattems. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Patllology, Oral Radiology and Endodontics. 1961; 14:30-39. 170. Vincent SD, Lilly GE. Clinical, historic, and therapeutic features of aphthous stomatitis. Oral Surgery, Ora1 Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1992; 74:79-86. 171. Bascones А, Figuero Е, Esparza GC. Ulceras orales. Medicina Clinica (Ваrс). 2005; 125:590-597. 172. McCullough МЈ, Savage NW. Oral viral infections and the therapeutic use of antiviral agents in dentistry. Australian Dental Journal. 2005; 50:831- 35. 173. Kolokotronis А, Louloudiadis К, Fotiou G, Matiais А. Oral manifestations of infections of infections due to vaтicella zoster virus in otherwise healthy children. Joumal of' Clinical Pediatric Dentistry. 200 Ј ; 25:107- 112. 174. Bascones А, Serrano С, Campo Ј. Manifestaciones orales de Ја infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana en Ја cavidad bucal. Medicina Clinica (Barc). 2003; 120:426-434. 175. Little JW. Syphilis: an update. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 2005; 100:3- 9. 176. Garg RК, Singhal Р. Primary tuberculosis of the tongue: а case report. Journal ofContemporary Dental Practice. 2007; 8:74-80. 177. Ito FA, de Andrade CR, Vargas РА, Jorge Ј, Lopes МА. Primary tuberculosis of the oral cavity. Oral Djseases. 2005; 11:50-3. 178. Feller L, Anagnostopoulos С, Bouckaert М, Raubenheimer ЕЈ. l-ПV 1 ТВ co- infecti on: literature review and report of multiple tuberculosis oral ulcers. Joumal ofthe South African Dental Association. 2005; 60:330-332. 179. Sezer В, Zeytinoglu М, Tuncay U, Unal Т. Oral mucosal ulceration: а mani festation of previously undiagnosed pulmonary tuberculosis. Journal of the Amcrican Dental Association. 2004; 135:336- 340. 180. O'Su\Jivan MV, Whitby М, Chahoud С, Miller SM. Histoplasmosis in Australia: а report of а case with а review of the literatшe. Austтalian Dental Journal. 2004; 49:94-97. 181. Correa МЕ, Soares АВ, de Souza СА Cintra МL, Jorge Ј, Almeida ОР, Vargas РА. Primary aspergillosis affecting the tongue of а leukemic patient. Oral Diseases. 2003; 9:49-53. 182. Tugsel Z, Sezer В, Aka1in Т. Facial swelling and palatal ulceration in а diabetic patient. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 2004; 98:630-636. 183. Healy СМ, Тhornhill МН. An association between recuпent oro-genital ulceration and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Joumal of Oral Pathology and Medicine. 1995; 24:46-48. 184. Siegel МА, Balciunas ВА. Medication can induce severe ulceration. The Journal ofthe American Dental Association. 1 991; 122:75-77. 144 185. Boulinguez S, Reix S, Bedane С, Debrock С, Bouyssou-Gauthier МL, Sparsa А, Le Brun У, De Yencay Р, Bemard Р, BonлetЬlanc ЈМ. Role of drug exposure in aphthous ulcers: а case-control study. British Joumal of Dermatology. 2000; 143:1261-1265. 186. Boulinguez S, Comee-Leplat 1, Bouyssou-Gauthier МL, Bedane С, BonnetЬlanc Ј-М. Aphtes induits par les medicarnents: analyse de la litterature. Annales de Dermatologie et de Yenereologie. 2000; 127:155-158. 187. Corone S, Davido А, Corone Р. А rare complication of captopril: ulceration of the lingual and jugal mucosa. Revue de Medecine lnteme. 1987; 8:73-74. 188. Kuffer R, Baumont М, Brocheriou С. Oral aphthoid toxic dermatoses. Revue de Stomatologie et de Chirurgie Maxillo-Faciale. 1976; 77:747-755. 189. Shotts .RН, Scully С, Avery СМ, Porter SR. Nicorandil-induced severe oral ulccration: а newly recognized drug reaction. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1999; 87:706-707. 190. Kennct S. Stomatitis medicamentosa due to barЬiturates. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1968; 25:351-356. 191. Menлi S, Piccinno R, Pistritto MG. Ulcerative stomatitis in а neonate due to а chlorine antiseptic. Contact Dermatitis. 1988; 18:320-321. 192. Shapiro S, Olsson DL, Chellemi SJ. The association betwecn smoking and aphthous ulcers. Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1970; 30:624-630. 193. АхеН Т, Henricsson У. Association benveen recurrent aphthous ulcers and tobacco haЬits. Journal ofDental Research. 1 985; 93:239-242. 194. Grady D, Ernster VL, stillman L, Greenspan Ј. Smokeless tobacco use prevents aphthous stomatitis. Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1992; 74:463-465. 195. Greenspan D, Hilton JF, Westenhouse JL. Association between oral lesions and smoking in а clinic population (Abstract no. РоВ 3362). 196. Tuzun В, Wolf R, Tuzun У, Serdaroglu S. Recuпent aphthous stomatitis and smoking. International Journal ofDern1atology. 2000; 39:358-360. 197. Miller МF, Ship П. А retrospective study of the prevalence and incidence of recurrent aphthous ulcers in а professional population , Ј 958-1971. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1977; 43:532-537. 198. Ship 11, Morris А W, Durocher RT, Burket L W. Recuпent aphthous ulceration and recurrent herpes labialis in а professional school student population. Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1960; 13:17-29. 199. Ship II, Brightman УЈ, Laster LL. Тhе patient with recurrent aphthous ulcers and the patient with herpes JaЬialis: а study of two population samples. The Journal ofthe American Dental Association. 1967; 74:645-654. 200. Heft М, Wray D. Anxiety Jevels in recurrent aphthous stomatitis (RAS) patients. Joumal ofDental Research. 1982; 61:264. 145 201. Ferguson ММ, Carter Ј, Boyle Р. An epidemiological study of factors associated with recuпent aphthae .in women. Joumal of Oral Pathology and Medicine. 1984; 39:212-217. 202. Pedersen А. Psychologic stress and recuпent aphthous ulceration. Journal of Oral Pathology and Medicine. 1989; 18: 1 19-122. 203. Andrews VН, Hall НR. Тhе effect of relaxation/imagery training оп recuпent aphthous stomatitis: а preliminary study. Psychosomatic Medicine. 1990; 52:526-535. 204. Piskin S, Sayan С, Durukan N, Senol М. Serum iron, ferritin, folic acid, and vitamin В 12 levels in recuпent aphthous stomatitis. Joumal о[ the European Academy ofDermatology and Venereology. 2002; 16:66-67. 205. Field АЕ, Rotter Е, Speechley ЈА, Tyldesley WR. Clinical and haematological assessment of children with recurrent apbthoнs ulceration. British Dental Joнrnal. 1987; 163:19-22. 206. Challacombe SJ, Scully С, Keevil В, Lehner Т. Serum ferritin in recurrent oral ulceration. The Joumal ofPathology. 1983; 12:290-299. 207. Ferguson R, Basu М:К, Asquith Р, Cooke WТ. Jejunal mucosal abnormalities in patients with recuпent aphthous ulceration. British Medical Journal. 1976; 1:11- 13. 208. Porter SR, Cassar А, Flint G, Scully С. Haematolog ical assessment of patients with recurrent aphthous stomatitis. British Society for Dental Research. 1986; 344. 209. Tyldesley WR. Recurrent oral ulceration and celiac disease. British Dental Joumal. 1981; 151:81-83. 210. Wray D, Ferguson ММ, Mason DK, Hutcheon AW, Dagg ЈН. Recurrent aphthae: treatment with vitamin В12, folid acid, and iron. British Medical Joumal. L975; 2:490-493. 211. Endre L. Recurrent aphthous ulceration with zinc deficiency and cellular immune deficiency. Oral Sшgery~ Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1991; 72:559-561. 212. Merchant HW, Gangarosa LP, Glassman АВ, Sobel RE. Zinc sulphate supplementation for the treatment of recurring oral ulcers. Southem Medical Joumal. 1977; 70:559-561. 213. Nolan А, Mclntosh WВ, Allam BF, Lamey Р-Ј. Recuпent aphtlюus ulceration: Vitamin Bl , В2 and В6 status and response to replacement tllerapy. Joumal of Oral Pathology and Medicine. 1991; 20:389-391. 214. Olson ЈА, Feinberg 1, Silverman S, Abrams D, Greenspan JS. Serum vitamin В 12, folate, and iron levels in recuпent aphthous ulceration. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1982; 54:517-520. 2 15. Merchant HW, Gangarosa LP, Morse РК, Strain WН, Baisden CR. Zinc sulpbate as а preventive of recurrent aphthous ulcers. Joumal of Dental Research. 1981; 60А:609. 146 216. Wray D. А douЬle-Ьlind trial of systemic zinc sulfate in recurrent aphthous stomatitis. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1982; 53:469-4 72. 2 17. Pang JF. Relation between treatment with traditional Cћinese medicine for recurrent aphthous ulcer and human zinc and copper. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie Не Za Zhi. 1992; 12: 280-282. 2 18. Lucavechi Т, ВаrЬепа Е, Maroto М, Arenas М. Selfinjurious behavior in а patient with mental retardation: review of the Jiterature and а case report. Quintcssence lntemational. 2007; 38:393- 398. 219. Zonuz АТ, Treister N, Mehdipour F Farahani RМ, Tubbs RS, Shoja ММ. FactШal pemphigus-like lesions. Medicina Oral, Patologia Oral у Cirurgia Bucal. 2007; 12 :Е205-208. 220. Alonso Chevitarese АВ, Della Valle D, Primo L. Self-inflicted gingival injury in а pediatric patient: а case report. Journal of Dentistry for Children (Chic). 2004; 71 :215- 2 17. 221. Kivovics Р, Јаhл М, Borbely Ј, Marton К. Frequency and location oftraumatic ulcerations following placement of complete dentures. Tntemational Journal of Prostlюdontics. 2007; 20:397-401. 222. Pilolli GP, Lucchese А, Scivetti М et al. Traumatic ulcerative granuloma with stromal eosinophilia of the oral mucosa: histological and immunohistochemical analysis ofthree cases. Мinerva Stomatologica. 2007; 56:73- 79. 223. Holmes RG, Chan DC, Singh ВВ. Chemical bum of the buccal mucosa. American Journal ofDentistry. 2004; 17:219-220. 224. Gonzalez-Moles МА, Bagan-Sebastian N. Alendronaterelated oral mucosa ulcerations. Joumal of Oral Pathology and Medicine. 2000; 29:5 14-5 18. 225. Gandara ЈМ, Diniz М, Gandara Р, Blanco А, Garcia А. Lesiones inducidas por la aplicacion topica de сосаша. Medicina Oral. 2002; 7:103- 107. 226. Rawal SY, Claman LJ, Kalmar JR, Tatakis DN. Traumatic lesions of the gingiva: а case series. Journal ofPeriodontology. 2004; 75:762- 769. 227. Shimoyama Т, Kaneko Т, Nasu D et al. А case of an electrical butn in the oral cavity оfап adult. Journal of Oral Science.1999; 41:127- 128. 228. Volpato LER, Silva ТС, Oliveira ТМ, Sakai VТ, Macl1ado МААМ. Radiation therapy and chemotherapy- induced oral mucositis. Revista Brasileira de Otorrinolaringologia. 2007; 73:562-568. 229. Scully С, Felix DH. Oral medicine - update for the dental practicioner. Oral cancer. British Dental Journal. 2006; 200:13-17. 230. Bascones А, Llanes F. Medicina Bucal, 2nd edn. Madrid: Avances Me' dico- dentales, 1996:93- 94, 241- 252. 23 1. Wilson SJ, Walzer М. Absorption of undigested proteins in human beings: IV. Absorption ofunaltered egg protein in infants. American Joumal of Diseases of Children. 1935; 50:49-54. 232. Byars NE, Ferraresi RW. lntestinal anaphylaxis in the rat as а model of food allergy. Clinical and Experimental Immunology 1976; 24:352-356. 147 233. Walker WA. Antigen handling Ьу the gut. Archives of Disease in Childhood 1978; 53:527-531. 234. Sampson НА, Buckley RН, Metcalfe DD. Food allergy. ЈАМА 1987; 258:2886- 2890. 235. Atkins FM, Steinberg SS, Metcalfe DD. Evaluation of immediate adverse reactions to foods in adults: II. А detailed analysis of reaction patterns during oral food challenge. Journal of Allergy and Clinical Immuлology 1985; 75:356- 363. 236. Sampson НА, McCaskill СМ. Food hypersensitivity and atopic dermatitis: Evaluation of 113 patients. Journal ofPediatrics 1985; 107:669-675. 237. Bock SA, Lee У, Remigio LK, et al. Studies of hypersensitivity reactions to food in infants and children. Joumal of Allergy and Clinical Immunology 1 978; 62:327-334. 238. Thomas НС, Ferguson А, McLenлan JG, Mason DК. Food aпtiЬodies in oral disease: А study of serum antiЬodies to food proteins in apћthous ulceration and other oral diseases. Journal ofCiiпica\ Pathology. 1973; 26:37 1-374. 239. Wray D, Vlagopoulus ТР, Siraganian RP. Food allergens and basophil ћistamine release in recuпent aphthous stomatitis. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1982; 54:388-395. 240. Нау КD, Reade РС. Тhе use of elimination diet in the treatment of recuпent aphthous ulceration of the oral cavity. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1984; 57:504-507. 241 . Nolan А, Lamey Р-Ј, MiJligan КА, Forsyth А. Recurrent aphthous ulceration and food sensitivity. Journal of Oral Pathology and Mediciлe. 1991; 20:473- 475. 242. Wright А, Ryan FP, Willingham SE, Holt S, Page АС, Hindle МО, Franklin CD. Food al lergy or iлtolerance in sever recurrent aphthous ulceration of the mouth . British Medical Journal. 1986; 292:1237-1238. 243. Eversole LR, Shopper ТР, Chambers DW. Effects of suspected foodstuff chalJenging agents in the etiology of recurrent aphthous stomatitis. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics. 1982; 54:33-38. 244. Tuft L, Ettleson LN. Canker sores trom al lergy to weak organic acids (citric and acetic). Joumal of Allergy and Clinicallmmunology. 1956; 27:536-543. 245. Wilson СWМ. Food sensitivities, tast changes, aphthous ulcers and atopic symptoms in allergic disease. Annals of Allergy, Asthma and Jmmuлology. 1980; 44:302-307. 246. Nowak М, Dziechciarz Р, Dwilewicz-Trojaczek Ј . The frequency of coeliac disease occuпence in patients with recurrent aphthous stomatitis (RAS)- preliminary report. Wiad Lek. 2002; 55:542-546. 247. Taylor КВ, Truelove SC, Wright R. Serologic reactions to gluten and cow's milk proteins in gastrointestinal disease. Gastroenterology. 1964; 46:99-108. 248. Engvall Е, Perlman Р. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Quantitative assay ofimmuлoglobulin G.lmmunochemistry. 1971; 8:871-874. 148 249. Van Weemen ВК, Schuurs АН. Immunoassay using antigen-enzyme conjugates. FEBS Letters. 1971; 15:232-236. 250. Mosmann Т. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays. Journal of lmmunological Methods. 1983; 65:55-63. 251. Ohno М, АЬе Т. Rapid colorimetric assay for the quantification of leukemia inhiЬitory factor (LIF) and inter\eukin-6 (IL-6). Joumal of Immunological Methods. 1991; 145:199-203. 252. Miletic V, Miletic I. Imunohemijske metode, Drustvo medicinskЉ biohemicara Jugoslavije. Beograd 1997. 253. Chattopadhyay А, Chatterjee S. Risk indicators for recurrent aphthous ulcers among adults in the US. Community Dentistry and Oral Epidemiology. 2007; 35:152-159. 254. Pentcnero М, Broccoletti R, Carbone М, Conrotto О, Gandolfo S. The prevalence of oral mucosal Jesions in adults from the Turin area. Oral Diseases. 2008; 14:356-366. 255. McCul lough МЈ, Abdei-Hafeth S, Scully С. Joumal of Oral Pathology and Medicine. 2007; 36:615-620. 256. Eris S, Gl1aemi ЕО, Moradi А, Mansourian AR, Rabiei МR, Nosrat SB, Amirchaghmaghi А, Ahmadi AR. Aphthous Ulcer and the Effective Factors on It's Incidence among the Students of Golestan Medical Sciences University in the North of lran. Joumal ofBiological Sciences. 2007; 7:830-832. 257. Field ЕА, Longman LP. Tyldesley's Oral Medicine, Sth edn. Oxford: Oxford University Press, 2003. 258. Porter SR, Scully С, Pedersen А. Recuпent aphthous stomatitis. Critical Reviews in Oral Biology and Medicine. 1998; 9:306- 321. 259. Davis S. Nutritional Factors and the Development ofnon-Hodgkins' lyrnphoma: А review ofthe Evidence. Cancer research. 1992; 52:5492-5495. 260. Armstrong ВК, McMichael АЈ, MacLenan R. Diet. In : D.Schottenfeld and JF Fraumeni Jr. (eds.). Cancer Epidemiology aod Preveпtion, 419-421. Philadelphia: W.B.Saunders Со; 1982. 26 1. Cuningham AS. Lymphomas and animal-protein consumption. Lancet. 1976; 2:1184-1186. 262. Franceschi S, Serraino D, СаrЬопе А, Talamini R, La Vecchia С. Dietaru factors and non-Hodgkin's lymphoma: А case-control study in tће nortћeastem part ofitaly. Nutrition and Cancer. 1989; 12:333-341. 263. 276. Ries LAG, Miller ВА, Hankey BF. SEER Cancer Statistics Review, 1973-1991: Tab1es and Graphs. Bet.hesda, МD: National Cancer Institute. NIН Publication 1994; 94-2789. 264. Chandra RК. Nutrition as а critical deterrninant in susceptiЬility to infection. World Review ofNutrition and Dietetics. 1976; 25: 166-188. 1 265. Zheng Т, Holford Т, Leaderer В, Zhang У, Boyle Р, Zahm SH., Flynn S, Talliill G, Owens РН, Rothman R, Lan Q and Boyle Р. Dict and Nutrient Intakes and 149 Risk of Non-Hodgkiл Lymphoma in Connecticut Women. American Journal of Epidemiology. 2004; 159:454-466. 266. Combs Jr. GF. Status of selenium in prostate cancer prevention. British Joumal ofCancer. 2004; 91:195-199. 267. Norat Т, Lukanova А, Ferrari Р, Riboli Е. Meat consumption and colorectal cancer risk: dose-response meta-analysis of epidemiological studies. Intemational Joumal of Cancer. 2002; 98:241-256. 268. Sandhu MS, White IR, McPherson К. Systematic review of the prospective cohort studies on meat consumption and colorectal cancer risk: а meta- analytical approach. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2001; 10:439-446. 269. Larsson SC, Wolk А. Meat consumption and risk of colorecta1 cancer: а meta- analysis of prospective studies. International Jouтnal of Салсеr. 2006; 119:2657-2664. 270. Welfare MR, Cooper Ј, Bassendine МF, Daly АК. ReJationship between acetylator statнs, smoking, and diet and colorectal cancer risk in the north-east ofEng1and. Carcinogenesis. 1997; 18:1351-1354. 271. Besu Trina. Stanje usne duplje i imunoreaktivnost na proteine hrane obolelih od limfoma. Beograd, 2008. 272. Holmes GK, Prior Р, Lane МR, Роре D, Allan RN. Malignancy in coeliac disease-effect of а gluten free diet. Gut. 1989; 30:333-338. 273. Collin Р, Reunala Т, Pukkala Е, Laippala Р, Keyrilainen О, Pastemack А. Coeliac disease-associated disorders and survival. Gut. Ј 995; 36:475-476. 274. Seraphin Р, Mobarhan S. Mortality in patients with celiac disease. Nutriбon Reviews. 2002; 60: 116-118. 275. Yiljamaa М, Kaukinen К, Pukkala Е, Hervonen К, Reunala Т, Collin Р. Malignancies and mortality in patients with coeliac disease апd derrnatitis herpetiformis: 30-year population-based study. Digestive and Liver Disease. 2006; 38:374-380. 276. Silano М, Volta U, Mecchia АМ, Dessi М, Di Benedetto R, De Yincenzi М. Delayed diagnosis of coeliac disease increases cancer risk. ВМС Gastroenterology. 2007; 9:7-8. 277. Helm RM, Burks AW. Mechanisms of food allergy. Current Opinion in lmmunology. 2000; 12:647-653. 278. Businco L, Falconieri Р, Giampietro Р, Bellioni В. Food allergy and asthrna. Pediatric pulmonology. 1995; 11:59-60. 279. Bousquet Ј, Metca1fe D, Wamer Ј. Allergy and Clinical Immunology Intemational. 1997; 10:21- 25. 280. Sampson Н. Food Techno1ogy. 1996; 46:141-144. 281. Ortolani С, lspano М, SciЬilia Ј, Pastorello ЕА. Jntroducing chemists to food allergy. Allergy. 2001; 56:5-8. 282. Chehade М, Mayer L. Oral tolerance and its reJatioп to food hypersensitivities. Journa1 of Allergy and Clinical Imrnuno1ogy. 2005; 1 Ј 5:3- 12. 150 283. Vaarala О, Saukkonen Т, Savilahti Е, Кlemola Т, AkerЬiom НК. Development of immune response to orally administered cow milk protein in young children. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1995; 96:917- 923. 284. Moneret-Yautrin DA. Modifications of allergenicity linked to food technologies. Allergy and Immunology (Paris) 1998; 30:9- 13. 285. Goodwin PR. Food allergen detection methods: А coordinated approach. Тhе Joumal of АОАС Intemational. 2004; 87: 1383-1390. 286. Monaci L, Tregoat У, van Hengel АЈ, Anklam Е. Milk allergens, their characteristics and their detection in food: А review. European Food Research and Technology. 2006; 223:1 49-179. 287. Francescћi S, Serraino D, Carbone А, Talamini R, La Vecchia С. Dietaru factors and non-Hodgkin's lymphoma: А case-control study in the nortћeastem part of Jtaly. Nutrition and Cancer. 1989; 12:333-341. 288. Holmes GK, Dunn GI, Cockel R, Brookes VS. Adeпocarcinoma of tће upper small bowel complicating celiac disease. Gut. 1980; 21:1010-11 16. 289. Marsh МN. Gluten, major histocompatiЬility complex, and the small intestine. А molecular and immunoЫologic approach to the spectтum of gluten sensitivity ('celiac sprue'). Gastroenterology. 1992; 102:330-354. 290. Patel GY, Gopal R, Nadkarni П. Evaluation of circulating immune complexes in lymphomas and leukemias using two different assays. Cancer Immunology and Immunotherapy. 1985; 20:80-84. 291. Besu 1, Jankovic Lj, Magdu IU, Konic-Ristic А, Raskovic S, Juranic Z. Humoral immunity to cow's milk proteins and gl iadin within the etiology of recurrent aphthous ulcers? Oral Diseases. 2009; 15:560-564. 292. Fasano А. Pћysiological , pathological, and therapeutic implications of zonulin- mediated intestinal barrier modulation: living life on the edge of the wall. Americaп Journal ofPathology. 2008; 173:1243-1252. 293. Fasano А, Not Т, Wang W, Uzzau S, Berti 1, Toшmasini А, Goldblum S. Zonulin, а newly discovered modulator of intestinal permeaЬi .lity, and its expression in coeliac disease. Lancet. 2000; 355:1518- 1519. 294. Lammers КМ, Lu R, Brownley Ј, Lu В, Gerard С, Thomas К, Rallabhandi Р, Shea-Donohue Т, Tamjz А, Alkan S, Netzel-Arnett S, Antalis Т, Vogel SN, Fasano А. Gliadin induces an increase in intestinal permeaЫ\ity and zonulin release Ьу Ыnding to the chemokine receptor СХСRЗ. Gastroenterology. 2008; 135: 194-204. 295. Saarinen КМ, Juntunen-Backman К, Jarvenpaa AL, Kuitunen Р, Lope L, Renlund М, Siivola М, Savilahti Е. Supplementary feeding in maternity hospitals and the risk of cow's milk allergy: а prospective study of 6209 infants. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1 999; 104:457-461. 296. Van Odijk Ј, Ku\1 1, Borres МР, Brandtzaeg Р, Edberg U, Hanson LA, Host А, Kuitunen М, Olsen SF, Skerfving S, Sundell Ј, Wille S. Breastfeeding and allergic disease: а multidisciplinary review of the literature (1966-200 1) on the mode of early feeding in infancy and its impact on later atopic manifestations. Allergy. 2003; 58:833-843. 151 297. Farrell НМЈ, Jimenez-Flores R, Bleck GT, Brown ЕМ, Butler ЈЕ, Creamer LK, Hicks CL, Hollar СМ, Ng-Kwai-Hang КF, Swaisgood НЕ. Nomenclature ofthe Proteins of Cows' Milk-Sixth Revision. Joumal of Dairy Science. 2004; 87:1641-1674. 298. Host А, Husby S, Giesing В, Larsen JN, Lowenstein Н. Prospective estimation oflgG, IgG subclass and IgE antiЬodies to dietary proteins in infants with cow's milk allergy. Levels of antiЬodies to whole milk protein, BLG and ovalЬumin in relation to repeated milk challenge and clinical course o f cow's milk allergy. Allergy. 1992; 47:218- 229. 299. Host А, Husby S, Hansen LК, Osterballe О. Bovine beta-lactoglobulin in human milk ftom atopic and non-atopic mothers. Relationship to matemal intake of homogenized and unhomogenized milk. Clinical and Experimental Allergy. 300. Husby S. Dietary antigens. Uptake and humoral immunity in man (Thesis). Acta Pathologica, Microbiologica et Immunologica Scandinavica. 1988; 96: Ј -40. 301. Husby S, Host А, Teisner В, Svehag S-E. Tnfants and chi ldren with cow milk al\ergy/intolerance. Investigation of the uptake of cow milk protein and activation ofthe complement system. Allergy. 1990; 45:547-551. 302. Halken S, Host А. Prevention of allergic disease. Exposure to food allergens and dietetic intervention. Pediatric Allergy and Immunology. 1996; 7: 102-107. 303. Jones АС, Miles ЕА, Warner ЈА, Warner ЈО. IFN-gamma and proliferative responses fТom fetal leucocytes during second and third trimester of pregnancy. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1995; 95:83. 304. Wilson NW, Hamburger RN. Allergy to cow's milk in the first year of life and its prevention. Ann Allergy. 1988; 61:323-327. 305. Halpern SR, Sellars WA, Johnson RВ, Anderson DW, Saperstein S, Reisch JS. Development of childhood allergy in infants fed breast, soy ог cow milk. Joumal of Allergy and Clinical Immunology. 1973; 51:139-15 1. 306. Host А, Husby S, Osterballe О. А prospective study of cow's milk allergy in exclusively breast-fed infants. Incidence, pathogenetic role of early inadvertent ехроsше to cow's milk formula, and characterization of bovine milk protein in human milk. Acta Pediatrica Scandinavica. 1988; 77:663-670. 307. Goldman AS, Sellars WA, Halpern SR, Anderson DW, Furlow ТЕ, Johnson СН Jr. Milk allergy. 11. Skin testing of allergic and normal chi\dren with purified milk proteins. Pediatrics.l963; 32:572-579. 308. Rol fsen W, TiЬell М, Yman L. Cow's milk proteins as allergens and antigens (abstract). Allergol Immunolog CJinjca (Мadr) . 1987; 2:213. 309. Gjesing В, Osterballe О, Schwartz В, Wahn U, Lowenstein Н. Allergen-specific lgE antibodies against antigenic components in cow's milk and milk substitutes. Allergy. 1986; 41:51- 56. 31 О. Savi lahti Е, Kuitunen М. Allergenicity of cow milk proteins. Joumal of Pediatrics. 1992; 121:12- 20. 311. Restani Р, Velona Т, Plebani А, Ugazio AG, Poiesi С, Muraro А, Galli CL. Evaluation Ьу SDS-PAGE and immunoЬlotting of residual antigenicity ir1 152 hydrolysed protein foпnulas. Clinical & Experimental Allergy. 1995; 25:651- 658. 312. Docena GH, Femandez R, Chirdo FG, Fossati СА. Identification of casein as the major allergenic and antigenic protein of cow's milk. Allergy. 1996; 51:413-4 16. 313. McLaugh lan Р, Anderson К, Widdowson Е, Coombs R. Effect of heat on the anaphylactic sensitizing capacity of cow's milk, goat's milk and various infant foпnulae fed to guinea pig. Archives of Disease in Childhood. 1981; 56:165- 171. 314. Businco L, Bruno G, Giampietro PG, Cantani А. Allergenicity and nutritional adequacy of soy protein formulas. Joumal of Pediatтics. 1992; 12 1:21-28. 315. Ellis МН, Short Ј, Heiner DC. Anaphylaxis after ingestion of а recently introduced hydrolysed whey protein foпnula. JournaJ of Pediatrics. Ј 991; 118:74-77. 316. Webber SA, Graham-Brown RAC, Hutchinson РЕ, Bums DA. Dietary manipu1ation in childhood atopic dermatitis. British Joumal of Dermatology. 1989; 12 1:91-98. 317. Bernard Н, Wa1 ЈМ, Creminon С, Grassi Ј, Yvon М, HoudeЬine LM. Sensitivities of cow's rnilk allergic patients to casein fraction of mi1ks from different species. Allergy.l992; 47:306 (Abstr). 315 318. Gjesing В, Osterballe О, Schwartz В, Wahn U, Lowenstein Н. Allergen-specific IgE antiЬodies against antigenic components in cow milk and milk substitutes. Allergy. 1986; 41:51-56. 319. Spuergin Р, Walter М, Chjltz Е, Deichmann К, Forster Ј, Mueller Н. Allergenicity of alpha-caseins from cow, sheep and goat. European Joumal of Allergy and Clinical Immunology. 1997; 52:293- 298. 320. Restani Р, Gaiaschi А, РlеЬапј А, Beretta В, Cavagni G, Fiocchi А, Poiesi С, Velona Т, Ugazio AG, Galli CL. Cross-reactivity bctwcen milk proteins from different an imal species. Cliillcal and Experimental Allergy. 1999; 29:997-1004. 321. Jenkiлs Ј, Breiteneder Н, Мills С. Evolutionary distance from human homologs reflects allergeлicity of animal food proteins. Joumal оГ Allergy and Clinical lmmuno1ogy. 2007; 120:1399-1405. 322. Farah Z. Composition and characteristics of camel milk. Journal of Dairy Research. 1993; 60:603-626. 323. FAO. Statistical Yearbook. Rome: FAO, 1979. 324. Нidvegi Е, Cserhati Е, Kereki Е, Savilahti Е, Arato А. Serum immunoglobulin Е, IgA, and IgG antiЬodies to different cow's milk proteins in children with cow's milk allergy: Association with prognosis and clinica\ manifestations. Pediatric Allergy and Immunology. 2002; 13:255-261. 325. Dannaeus А, Johansson SGO. А follow-up study of infants with adverse reactions to cow's milk. Т. Serum IgE, sЮn test reactions and RAST in relation to clinical course. Acta Paediatrica Scandinavica. 1979; 69:377- 382. 153 326. Sampson НА, Jolie PL. Increased plasma histamine concentrations after food challenges in children with atopic dermatitis. Тhе New England Jouma1 of Medicine. 1984; 3 11:372- 376. 327. Bjorksten В, Ahlstedt S, Bjorksten F, Carlsson В, Fallstrom SP, Juntunen К, Kajosaari М, Kober А. Immunglobulin Е and immuлoglobu1in G4 antiЬodies to cow's milk in chi1dren with cow's mi1k allergy. Allergy. 1983; 38:119-124. 328. Saarinen КМ, Savi1ahti Е. Infant feeding patterns affect the subsequent immunological features in cow's milk allergy. Clinical and Experimental AJlergy. 2000; 30:400-406. 329. Bjorksten F, Saarinen UМ. l gE antibodies to cow's milk in infants fed breast milk and mi1k formu1ae. Lancet. 1978; 2:624-625. 330. Sicherer SH, Sampson НА. Cow's milk protein-specific TgE concentrations in two age groups of milk-allergic childreп and in children achieving clinica1 tolcrance. C1inica1 and Experimental Allergy. 1999; 29:507- 512. 331. Мау СО, Remigio L, Feldman Ј, Bock SA, Carr Rl. А study of serum an6bodies to isolated milk proteins and ova!Ьumin in infants and chi1dren. Clinica1 Allergy. 1977; 7:583- 595. 332. Burgin-Wo1ff А, Signer Е, Friess НМ, Berger R, Birbaumer А, Just М. The diagnostic significance of antibodies to various cow's milk proteins (fluorescent immunosorbent test). European Journal ofPediatrics. 1980; 133: 17- 24. 333. 01daeus G, Bjorksten В, Jenmalm МС, Kje11man NI. Cow's mi1k IgE and IgG antiЬody responses to cow's mi1k formulas. A11ergy. 1999; 54:352- 357. 334. Ahmcd Т, Sumazakir, Nagai У, Shibasaki М, Takita Н. Immune response to food antigens: Кinetics of food-specific antibodies in the norma1 population. Acta Paediatrica Japonica. 1997; 39:322-328. 335. Keller КМ, Burgin-Wo1ff А, Lippold R, Lentze МЈ. Qua1ity assurance in diagnostics: Are there normal values for IgG-aпtiЬodies to cow's mi1k proteins? Кlinische Paediatrie. 1999; 211:384-388. 336. Jemnalm МС, Bjorksten В. Exposure to cow's mi lk during the :first З months of life is associated with increased levels of IgG subclass antibodies to beta- lactoglobulin to 8 years. Journal of Allergy апd Clinical Immunology. 1998; 102:671- 678. 337. Juvonen Р, Mansson М, Kjellman NI, Bjorksten В, Jakobsson Ј. Development of immunoglobulin G and immunoglobulin Е antibodies to cow's milk proteins and ova!Ьumin after а temporary neonatal exposure to hydrolyzed and whole cow's milk proteins. Pediatric Allergy and Immunology. 1999; 10:191- 198. 338. Мау СО, Fomon SJ, Remigio L. Immunologic con-sequences of feeding infants with cow's milk and soy products. Acta Paediatrica Scandinavica. 1982; 71:43- 51. 339. Fallstrom SP, Ahlstedt S, Carlsson В, Lonnerdal В, Hanson LA. Serum antiЬodies against native processed and digested cow's mi lk proteins in children with cow's milk protein intolerance. Clinical Allergy. 1986; 16:417-423. 340. Isolauri Е, Suoma1ainen Н, Kai1a М, Ja1onena Т, Sopp1a Е, Virtanena Е, Arvilommia Н. Loca1 immune response in patients with cow's milk allergy: 154 Follow-up of patients retaшmg allergy or becoming tolerant. Journal of Pediatrics. 1992; 120:9-15. 341. BurksAW, Williams LW, Casteel ИВ, Fiedorek SC, Connaughton CS. AntiЬody response to milk proteins in patients with milk-protein intolerance documented Ьу challenge. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1990; 85:921-927. 342. Firer МА, Hosking CS, Hill DJ. Humoral immune reaction to cow's milk in children with cow's milk allergy. Intemational Archive of Allergy and Applied Immunology. 1987; 84:173-177. 343. Hill DJ, Firer МА, Ball G, Hosking CS. Recovery from milk al\ergy in early childhood: antiЬody studies. Joumal of Pediatrics. 1989; 114:761- 766. 344. Goldman AS, Anderson DW Jr, Sellers W А, Saperstein S, Клiker WT, Halpern SR. Milk al lergy. Т . Oral challenge with milk and isolated milk proteiнs in allergic cl1 ildren. Pediatrics 1963; 32: 425-443. 345. Chen WL, Hwang МТ, Liau СУ, Но ЈС, Hong КС, Мао SJ. Beta-lactoglobulin is а thermal marker in processed milk as studied Ьу electrophoresis and circular dichroic spectra. Journal ofDairy Science. 2005; 88:1618-1630. 346. McGuffey МК, Epting КL, Kelly RМ, Foegeding ЕА. Denaturation and aggregation of three alpha-lactalЬumin preparations as neutral рН. Joumal of Agriculture and Food Chemistry. 2005; 53:3182-3190. 347. Roth-Walter F, Berin МС, Arnaboldi Р, Escalante CR, Dahan S, Rauch Ј, Jensen-Jarolim Е, Mayer L. Pasteurization of milk proteins promotes allergic sensitization Ьу enhancing uptake through Peyer's patches. Allergy. 2008; 63:882-890. 348. Docena GH, Fernandez R, Chirdo FG, Fossati СА. ldentification of casein as the major allergenic and antigenic protein of cow's milk. Allergy. 1996; 51:412- 416. 349. Shek LP, Bardina L, Castro L, Sampson НА, Beyer К. Hшnoral and cellular responses to cow milk proteins in patients with milk-induced IgE-mediated and non-IgE-mediated disorders. Allergy. 2005; 60:912-919. 350. Ehn ВМ, Ekstrand В, Bengtsson U, Ahlstedt S. Modification of TgE Ьinding during heat processing of the cow's milk allergen beta-lactoglobulin. Journal of Agriculture and Food Chemistry. 2004; 52:1398-1403. 351. 346. Pasche А, Besler М. StaЬility of bovine al lergens during food processing. Annals of Allergy, Asthma and Immunology. 2002; 6(Suppl. 1 ): 16- 20. 352. Kim JS, Chung SJ, Choi YS, Cheon ЈН, Кim CW, Kim SG, Jung НС, Song IS. Helicobacter pylori eradication for low-grade gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma is more successful in inducing remission in distal compared to proximal disease. British Joumal of Cancer. 2007; 96:1324-1328. 353. Makola D, Peura DA, Crowe SE. Helicobacter pylori infection and related gastrointestinal diseases. Joumal of Clinical Gastroenterology. 2007; 41:548- 558. 155 354. Tursi А, Brandimarte G, Torello М. Disappearance of gastric mucosa-associated lymphoid tissue in hepatitis С virus-positive patients after anti-hepatitis С virus therapy. Joumal ofCJinical Gastroenterology. 2004; 38:360-363. 355. Makishima Н, Ito Т, Kodama R, Asano N, Nakazawa Н, Hirabayashi К, Nakamura S, Ota М, Akamatsu Т, Кiyosawa К, l shida F. Intestinal Diffuse Large B-Cell Lymphoma Associated with Celiac Disease: А Japanese Case. Intemational Joumal ofHematology. 2006; 83:63-65. 356. Juranic Z, Besu 1, Dajak М, Konic-Ristic А. Could the use of appropriate diet help in the prevention of multiple myeloma. Journal of BUON. 2009; 14:321- 325. 156 Прилог 2. Изјава о коришћењу Овлашћујем Универзитетску библиотеку "Светозар Марковић" да у Дигитални репозиторијум Универзитета у Београду унесе моју докторску дисертацију под насловом: ИМУНОРЕАКТИВНОСТ НА ПРОТЕИНЕ ХРАНЕ У ЕТИОПАТОГЕНЕЗИ РЕКУРЕНТНИХ ОР АЛНИХ У ЛUЕРАЦИЈА која је моје ауторска дело. Сагласан сам да електронска верзија моје дисертације буде доступна у отвореном приступу. Моју докторску дисертацију похрањену у Дигитални репозиторијум Универзитета у Београду могу да користе сви који поштују одредбе садржане у одабраном типу лиценце Креативне заједнице (Creative Commons) за коју сам се одлучио/ла . 1. Ауторство 2. Ауторство - некомерцијално G. Ауторство- некомерцијално- без прераде 4. Ауторство- некомерцијално- делити под истим условима 5. Ауторство- без прераде 6. Ауторство- делити под истим условима (Молимо да заокружите само једну од шест понуђених лиценци . Кратак опис лиценци дат је на следећој страници.) Потпис Јп; У Београду, 10. 01.2014. Прилог 1. Изјава о ауторству Изјављујем да је докторска дисертација под насловом ИМУНОРЕАКТИВНОСТ НА ПРОТЕИНЕ ХРАНЕ У ЕТИОПАТОГЕНЕЗИ РЕКУРЕНТНИХ ОР АЛНИХ У ЛЦЕРАЦИЈА • резултат сопственог истраживачког рада, • да нисам кршио/ла ауторска права и користио интелектуалну својину других лица. Потпис У Београду, 10.01.2014.