1NAUČNOM VEĆU MEDICINSKOG FAKULTETA UNIVERZITETA U BEOGRADU Odlukom Naučnog veća Medicinskog fakulteta u Beogradu od 16.06.2014. godine za ocenu doktorske disertacije pod nazivom „Faktori rizika za pojavu postoperativnog delirijuma kod pacijenata sa prelomom kuka“, kandidata dr Kristine Radinović, određena je komisija u sastavu: 1. Prof. dr Branko Milaković – Klinika za neurohirurgiju, KCS, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu 2. Prof. dr Aleksandar Lešić – Klinika za ortopedsku hirurgiju i traumatologiju, KCS, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu 3. Prof. dr Dušan Đurić – Fakultet medicinskih nauka, Univerzitet u Kragujevcu Mentor doktorske disertacije je prof. dr Ljiljana Marković-Denić, a komentor je prof. dr Vesna Bumbaširević. Nakon detaljnog pregleda priložene dokumentacije, konsultacija sa mentorom, komentorom i kandidatom, a prema kriterijumima za ocenu doktorske disertacije, članovi komisije Naučnom veću Medicinskog fakulteta u Beogradu jednoglasno podnose sledeći IZVEŠTAJ A. Prikaz sadržaja doktorske disertacije Doktorska disertacija pod nazivom „Faktori rizika za pojavu postoperativnog delirijuma kod pacijenata sa prelomom kuka“ sadrži sedam poglavlja: Uvod, Ciljevi rada, Metode istraživanja, Rezultati, Diskusija, Zaključci i Literatura. Disertacija je napisana na 100 strane, na kojima je prikazano 20 tabela, 4 grafikona i 1 slika. U poslednjem poglavlju je iznet pregled literature koja je citirana u doktorskoj disertaciji i sadrži 217 navoda. 2UVOD se sastoji iz šest delova. U prvom delu uvoda kandidat daje istorijski prikaz terminologije i definicije delirijuma kao i stručnu diskusiju koja je u vezi sa tim, sa posebnim osvrtom na kliničku prezentaciju delirijuma i diferencijalnu dijagnozu. U drugom delu pažnja je posvećena epidemiološkim karakteristikama preloma kuka, klasifikaciji preloma kuka, kao i tipu lečenja. U trećem delu, kandidat iznosi podatke o učestalosti delirijuma kod hirurških pacijenata, osobitosti delirijuma kod pacijenata sa prelomom kuka, kao i osobine delirijuma kod pedijatrijskog hirurškog pacijenta. Objašnjena je takođe i patogeneza delirijuma kod hirurških pacijenata. U četvrtom delu se opisuju faktori rizika za nastanak delirijuma u preoperativnom i postoperativnom periodu. Dat je detaljan prikaz faktora rizika za nastanak delirijuma koji se susreću u savremenoj literaturi, kao i opis multifaktorskog modela kojim se objašnjava etiologija delirijuma. U petom delu uvoda opisuje se uticaj delirijuma na ishode lečenja pacijenata sa prelomom kuka sagledavajući efekat delirijuma pojedinačno na mortalitet nakon preloma kuka, dužinu hospitalizacije i perioperativne komplikacije nakon preloma kuka. U poslednjem delu uvoda, ističe se značaj delirijuma za lečenje pacijenata sa prelomom kuka, opisuje se prevencija delirijuma i savremeni način lečenja pacijenata sa delirijumom. CILJEVI RADA su jasno definisani i odgovaraju postavljenim hipotezama. Prva tri cilja se odnose na utvrđivanje faktora rizika za nastanak postoperativnog delirijuma koji su vezani za pacijenta, za hiruršku intervenciju i za anesteziološku proceduru. Četvrti cilj rada se odnosi na značaj akutnog bola u nastanku delirijuma, a peti na uticaj delirijuma na ishode lečenja pacijenata sa prelomom kuka kao što su mortalitet, reintervencije, perioperativne komplikacije i dužina hospitalizacije. MATERIJAL I METODE Ovo poglavlje čine tri dela. U prvom delu je opisan dizajn studije, kao i izbor ispitanika. Faktori za uključenje i faktori za isključenje iz studije su jasno definisani. Dat je opis biohemijskih parametara i hirurških faktora koji su praćeni tokom studije, kao i vremenski okvir za skrining delirijuma. U drugom delu su na jasan način predstavljeni instrumenti koje je doktorant koristio u istraživanju. Dat je detaljan prikaz upitnika koji su korišćeni u preoperativnom periodu, kao i upitnika koji su korišćeni u postoperativnom periodu. U trećem delu su na adekvatan način predstavljene statističke 3metode koje su korišćene u istraživanju. U cilju deskripcije koristila se aritmetička sredina i standardna devijacija, medijana, broj validnih i nedostajućih podataka. Testovi statističke značajnosti (x2 test i ANOVA) bili su korišćeni za analiziranje razlika između grupa po kategorijalnim i kontinuiranim varijablama. Univarijantna logistička regresija korišćena je za utvrđivanje poveznosti postoperativnog delirijuma kao zavisne varijable i sociodemografskih karakteristike, komorbiditeta, fizičkih i kognitivnih karakteristika pacijenata, karakteristika anestezije i operacije itd., kao i posmatranih ishoda (smrtni ishod tokom hospitalizacije, reintervencije, smrtni ishod i reintervencije zajedno, komplikacije tokom hospitalizacije i težina komplikacija) kao nezavisne varijable. Zatim je urađeno više multivarijantih logističkih regresionih modela. Model 1 je uključio postoperativni delirijum kao zavisnu varijablu i sve nezavisne varijable povezane sa zavisnom na nivou statističke značajnosti od p< 0,1 u okviru određenih grupa (sociodemografskih karkteristika pacijenata, komobirditeti, specifična terapija, laboratorijski parametri i hiururški faktori). U modelu 2, postoperativni delirijum je takođe bio zavisna varijabla, dok su nezavisne varijable činile varijable iz modela 1 koje su bile statistički značajo povezane sa postoperativnim delirijumom. Linearnom regresijom posmatrana je povezanost postoperativnog delirijuma i kontinuiranih varijabli. . Propenziti skor analiza sprovedena je korišćenjem serije logističkih regresionih analiza u cilju utvrđivanja razlika između grupe pacijenata sa delirijumom i grupe pacijenata bez delirijuma. Samo one varijable sa statističkom značajnošću od p< 0,1 u univarijantoj analizi ušle su u multivarijatnu regresionu analizu radi kreiranja propenziti skora. Statistička obrada podataka vršila se pomoću SPSS-20.0 programskog statističkog paketa (SPSS Inc, Chicago, IL, USA). Korišćen je nivo statističke značajnosti p<0,05. REZULTATI su prikazani na 35 strana i odražavaju postavljene ciljeve. Dati su u pet delova. U prvom delu su prikazane osnovne karakteristike ispitivane populacije (demografske, socijalno-ekonomske, karakteristike koje se odnose na vrstu preloma i samu hiruršku proceduru, karakteristike pacijenata koje se odnose na fizički status, karakteristike pacijenata koje se odnose na delirijum, promenu raspoloženja i kognitivni status). U drugom delu su prikazani prediktori za akutni postoperativni bol. U trećem delu su prikazani rezultati 4u vezi sa delirijumom (prediktori za nastank postoperativnog delirijuma, kao i efekat delirijuma na ishode). U četvrtom delu su pikazani rezultati u vezi sa udruženim sindromom delirijuma i depresije, a u petom delu je prikazana propenziti skor analiza. U poglavlju DISKUSIJA kandidat je na sveobuhvatan i detaljan način povezao svoje rezultate sa rezultatima drugih autora. Na osnovu toga, kandidat je izneo svoje zaključke i hipoteze, koji objašnjavaju rezultate ove doktorske disertacije u skladu sa rezultatima većine drugih autora koji imaju isti naučni interes. Značajan doprinos predstavlja sagledavanje incidencije postoperativnog delirijuma kod pacijenata sa prelomom kuka, kao i sagledavanje faktora rizika za njegov nastanak. U poglavlju ZAKLJUČCI navedeni su najznačajniji zaključci koji su potpuno u skladu sa dobijenim rezultatima i navedenim ciljevima istraživanja. U poglavlju LITERATURA navedeno je 217 bibliografskih jedinica iz stranih i domaćih publikacija, uključujući i publikacije kandidata koje su citirane vankuverskim stilom. 5B. Opis postignutih rezultata Rezultati ove doktorske disertacije su podeljeni u tri celine. U prvom delu su prikazane osnovne (demografske i socijalno-ekonomske) karakteristike ispitanika, karakteristike koje se odnose na vrstu preloma i samu hiruršku proceduru, karakteristike pacijenata koje se odnose na fizički status, perioperativne komplikacije i karakteristike pacijenata koje se odnose na delirijum, promenu raspoloženja i kognitivni status. U drugoj celini predstavljeni su prediktori za jak akutni postoperativni bol. Pokazano je da su nezavisni prediktori za nastanak jakog akutnog postoperativog bola, prema multivarijantnoj analizi, srednje obrazovanje i depresija na prijemu U trećem delu, prikazani su prediktori za nastanak postoperativnog delirijuma kroz seriju regresionih multivarijantnih analiza, koristeći delirijum kao zavisnu varijablu i sociodemografske karakteristike, komorbiditete, fizičke i kognitivne karakteristike pacijenata, karakteristike anestezije i operacije, broj lekova u ličnoj terapiji, laboratorijske parametre itd. kao nezavisne varijable. Pokazano je da su stariji uzrast (≥ 85 god.), oštećenje vida, depresija na prijemu, teško kognitivno oštećenje, dehidratacija (urea/kreatinin odnos ≥14), lošiji fizički status pacijenata (ASA 3,4), kao i prisustvo jakog akutnog postoperativnog bola (NPS ≥7) nezavisno poveani sa pojavom postoperativnog delirijuma U ovom delu su predstavljeni i rezultati uticaja delirijuma na kratkoročne ishode (mortalitet nakon operacije preloma kuka, reintervencije, mortalitet i reintervencije zajedno, dužinu hospitalizacije, broj i težinu perioperativnih komplikacija) u dva modela koji su prilagođeni za uzrast (model 1) i za pridružene ─ konfaunding faktore (model 2). U prvom modelu pokazano je da je delirijum bio udružen sa većim rizikom za nastanak komplikacija i smrtnog ishoda i reintervencija zajedno, a u drugom modelu, pokazana je udruženost delirijuma sa nastankom smrtnog ishoda i reintervencija zajedno. U četvrtom delu, analizirani su podaci o udruženom sindromu delirijuma i depresije u pogledu prediktora za nastanak udruženog sindroma i u pogledu uticaja delirijuma, depresije i udruženog sindroma na kratkoročne ishode kroz više regresionih i linearnih analiza. U petom delu rezultata, primenom propenziti skor analize, pokazano je da tri varijable čine propenziti skor, a to su: oštećenje vida, lošija kognitivna funkcija (niži SPMSQ skor) i veći perioperativni rizik (veći ASA skor). 6C. Uporedna analiza rezultata kandidata sa rezultatima literature Analizirajući učestalost postoperativnog delirijuma kod pacijenata sa prelomom kuka, uočava se da je kandidat dobio slične rezultate kao i drugi istraživači. Posmatrajući dobijene rezultate koji odražavaju psihološko stanje pacijenata u postoperativnom periodu, uočava se da je kandidat jasno prepoznao problem, s obzirom da su dobijeni rezultati ukazali na visoku incidenciju postoperativnog delirijuma kod pacijenata sa prelomom kuka u poređenju sa incidencijom kod drugih hirurških pacijenata. Sagledavanjem faktora rizika za nastanak postoperativnog delirijuma koje je kandidat analizirao u svom istraživanju, dobijeni su rezultati koji su u skladu sa podacima iz literature. Poznato je da postoperativni delirijum predstavlja značajan problem za hirurškog pacijenta, jer je udružen sa većom incidencijom postoperativnih komplikacija, produženom hospitalizacijom, lošim funkcionalni oporavkom i povećanim mortalitetom nakon preloma kuka. U radu je utrvrđeno da tip anesteziološke procedure nije umao uticaj na pojavu postoprativnog delirijuma. Kandidat je potvrdio u svojim rezultatima negativan uticaj delirijuma na ishode lečenja pacijenata sa prelomom kuka. Utvrđena visoka incidencija postoperativnog delirijuma i identifikacija faktora rizika, ukazuju na neophodnost razvoja multidisciplinarnog i integrisanog pristupa hirurškom pacijentu sa prelomom kuka, kako bi se sprovela efikasna prevencija u cilju poboljšanja ishoda lečenja ovih pacijenata i suzbijanja komplikacija povezanih sa postoperativnim delirijumom. 7D. Objavljeni i saopšteni rezultati koji čine deo teze: Objavljeni radovi: 1. Radinovic K, Milan Z, Markovic-Denic L, Dubljanin-Raspopovic E, Jovanovic B, Bumbasirevic V. Predictors of severe pain in the immediate postoperative period in elderly patients following hip fracture surgery. Injury 2014;45(8):1246-50. 2. Radinovic K, Markovic-Denic Lj, Dubljanin-Raspopovic E, Marinkovic J, Jovanovic LB, Bumbasirevic V. Effect of the overlap syndrome of depressive symptoms and delirium on outcomes in elderly adults with hip fracture: a prospective cohort study. J Am Geriatr Soc 2014; DOI: 10.1111/jgs.12992. 3. Radinovic K, Markovic-Denic Lj, Dubljanin-Raspopovic E, Marinkovic J, Milan Z, Bumbasirevic V. Estimating the effect of incident delirium on short-term outcomes in aged hip fracture patients through propensity score analysis. Geriatr Gerontol Int 2014; DOI: 10.1111/ggi.12358. E. ZAKLJUČAK (Obrazloženje naučnog doprinosa disertacije): Rezultati ove doktorske disertacije predstavljaju značajan naučni doprinos i pružaju nova saznanja u pogledu sagledavanja multifaktorske prirode delirijuma i njegovom uticaju na ishode lečenja pacijenata sa prelomom kuka. Značajan doprinos predstavlja identifikacija faktora rizika za nastanak postoperativnog delirijuma kod ovih pacijenata. Poznavanje faktora rizika omogućilo bi implementaciju interventnih programa u cilju smanjenja incidencije delirijuma, te time i poboljšanja ishoda lećenja pacijenata sa prelomom kuka. Interdisciplinarnim pristupom i delovanjem na korektibilne faktore rizika mogao bi se prvenirati postoperativni delirijum kod pacijenata sa prelomom kuka. 8F. PREDLOG KOMISIJE ZA OCENU ZAVRŠENE DOKTORSKE DISERTACIJE Doktorska disertacija pod nazivom „Faktori rizika za pojavu postoperativnog delirijuma kod pacijenata sa prelomom kuka“, kandidata dr Kristine Radinović, po svom sadržaju i formi, sa dobro napisanim uvodom, jasno postavljenim istraživačkim ciljevima, dobro osmišljenoj metodologiji, precizno iznetim rezultatima rada, razložnoj diskusiji i dobro formulisanim zaključcima, ispunjava sve kriterijume dobro napisanog naučnog rada i Komisija sa zadovoljstvom predlaže Naučnom veću Medicinskog fakulteta u Beogradu da prihvati doktorsku disertaciju pod nazivom „Faktori rizika za pojavu postoperativnog delirijuma kod pacijenata sa prelomom kuka“, kandidata dr Kristine Radinović i odobri javnu odbranu. Mentor: Članovi Komisije _________________________ _________________________ Prof. dr Ljiljana Marković-Denić Prof. dr Branko Milaković _________________________ Komentor: Prof. dr Aleksandar Lešić _________________________ _________________________ Prof. dr Vesna Bmbaširević Prof. dr Dušan Đurić Beograd, 5. septembar 2014. godine