1NAUČNOM VEĆU MEDICINSKOG FAKULTETA UNIVERZITETA U BEOGRADU Na sednici Naučnog veća Medicinskog fakulteta u Beogradu, održanoj dana 25.12.2014. godine, broj 4600/12, imenovana je komisija za ocenu završene doktorske disertacije pod naslovom: ''Intervencije za lečenje primarne bilijarne ciroze: Kohranova analiza sistematskih pregleda sa meta-analizama i sekvencijalnim analizama randomizovanih kliničkih studija'' kandidata dr Jelene Rudić, zaposlene na Medicinskom fakultetu u Beogradu kao asistent na Katedri interne medicine. Mentor je Prof. dr Miodrag Krstić, komentor je Prof. dr Christian Gluud, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark. Komisija za ocenu završene doktorske disertacije imenovana je u sastavu: 1. Prof. dr Tatjana Pekmezović, profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu 2. Prof. dr Đorđe Ćulafić, profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu 3. Prof. dr Goran Bjelaković, profesor Medicinskog fakulteta u Nišu Na osnovu analize priložene doktorske disertacije, komisija za ocenu završene doktorske disertacije jednoglasno podnosi Naučnom veću Medicinskog fakulteta sledeći IZVEŠTAJ A) Prikaz sadržaja doktorske disertacije Doktorska disertacija dr Jelene Rudić napisana je na 299 strana i podeljena je na sledeća poglavlja: Uvod, Ciljevi rada, Materijal i metode, Rezultati, Diskusija, Zaključci i Literatura. U disertaciji se nalazi ukupno 117 slika i 37 tabele. Doktorska disertacija sadrži sažetak na srpskom i engleskom jeziku, biografiju kandidata, i podatke o komisiji. 2U Uvodu su opisane nove perspektive u patogenezi primarne bilijarne ciroze, kao i najnoviji konsenzus u dijagnostici i terapiji ove bolesti. Tokom poslednjih nekoliko godina je došlo do novina u lečenju primarne bilijarne ciroze o čemu je detaljno diskutovano u uvodnom delu. Opisani su problemi sa kojima se hepatolozi i pacijenti suočavaju u lečenju primarne bilijarne ciroze i njene česte komplikacije – osteoporoze. U tekstu uvoda, dat je kratak pregled različitih mogućnosti lečenja osteoporoze u sklopu primarne bilijarne ciroze, i detaljno je opisana patogeneza osteoporoze. Ciljevi rada su precizno definisani. Sastoje se iz sistematskog i objektivnog prikupljanja svih Kohranovih sistematskih pregleda zasnovanih na meta-analizama randomizovanih kliničkih studija vezano za lečenje pacijenta sa primarnom bilijarnom cirozom i osteoporozom u sklopu primarne bilijarne ciroze, kritičkog prosuđivanja pojedinačnih istraživanja i objedinjavanja njihovih rezultata. Ciljevi Kohranovih sistematskih pregleda uključenih u tezu su da procene korisne i štetne efekte različitih intervencija kod pacijenata sa primarnom bilijarnom cirozom i osteoporozom u sklopu primarne bilijarne ciroze. U poglavlju Materijal i metode navedeno je da je teza sastavljena od četiri Kohranova sistematska pregleda svih relevantnih randomizovanih kliničkih studija vezano za primarnu bilijarnu cirozu i osteoporozu u sklopu primarne bilijarne ciroze. Vrste ispitanika, intervencija i ishoda su detaljno opisani za svaki pojedinačni sistematski pregled uključen u tezu. Meta-analiza je korišćena za kombinovanje rezultata nezavisnih randomizovanih studija i sintezu zaključaka rukovodeći se rigoroznom metodologijom Kohranove kolaboracije. Sekvencijalna analiza studija je korišćena za one analize ishoda koje su pokazale statistički značajan rezultat u cilju dobijanja dovoljne količine i snage dokaza. Svi sistematski pregledi su izvedeni prema protokolima objavljenim u Kohranovoj bazi sistematskih pregleda. Randomizovane kliničke studije su identifikovane sveobuhvatnom pretragom literature i sledećih baza podataka The Cochrane Library, Medline, Embase, i Science Citation Index Expanded. Ekstrakciju podataka i procenu rizika od pristrasnosti su obavljala dva autora nezavisno jedan od drugog. Rezultati su izraženi kao relativni rizik (RR) za dihotomne podatke i razlika aritmetičkih sredina (MD) za kontinuirane podatke, u oba slučaja sa 95% intervalima poverenja. Korišćena su oba modela meta-analize (fixed-effect i random-effect model). Zahvaljujući jasnom metodološkom postupku sistematska greška (engl. bias) je smanjena na najmanju moguću meru. 3U poglavlju Rezultati detaljno su opisani i jasno predstavljeni svi dobijeni rezultati. Diskusija je napisana jasno i pregledno, uz prikaz podataka drugih istraživanja sa uporednim pregledom dobijenih rezultata doktorske disertacije. Zaključci sažeto prikazuju najvažnije nalaze koji su proistekli iz rezultata rada. Korišćena literatura sadrži spisak od 283 referenci. B) Kratak opis postignutih rezultata U doktorsku tezu su uključena četiri Kohranova sistematska pregleda sa ukupno 30 randomizovanih studija i 1.847 ispitanika. Analiza ursodeoksiholne kiseline je uključila 16 randomizovanih studija sa 1447 pacijenata sa primarnom bilijarnom cirozom, od kojih 14 studija je poredilo ursodeoksiholnu kiselinu sa placebom a 2 studije su poredile ursodeoksiholnu kiselinu sa ‘no intervention’. Primena ursodeoksiholne kiseline nije značajno uticala na ukupnu smrtnost, ukupnu smrtnost ili transplantaciju jetre, neželjena dejstva, transplantaciju jetre, svrab, umor, ili komplikacije bolesti kod pacijenata sa primarnom bilijarnom cirozom. Ursodeoksiholna kiselina može povoljno uticati na biohemijske parametre jetrine funkcije i histološku progresiju u poređenju sa placebom ili ‘no intervention’. Analiza bezafibrata je uključila 6 randomizovanih studija sa 151 ispitanika sa primarnom bilijarnom cirozom, od kojih 4 studije je poredilo bezafibrat sa ‘no intervention’ a 2 studije su poredile bezafibrat sa ursodeoksiholnom kiselinom. Primena bezafibrata nije pokazala nikakav značajan uticaj na ukupnu smrtnost, komplikacije bolesti, i neželjena dejstva kod pacijenata sa primarnom bilijarnom cirozom u poređenju sa ursodeoksiholnom kiselinom ili ‘no intervention’. Nije pokazano da bezafibrati imaju značajan efekat na svrab u poređenju sa ‘no intervention’. Rezultat sekvencijalne analize studija ukazuje na mogući povoljan efekat bezafibrata na smanjenje aktivnosti serumske alkalne fosfataze u poređenju sa ursodeoksiholnom kiselinom ili ‘no intervention’. Na sve ostale biohemijske markere bezafibrat je bio bez značajnog efekta. Analiza bisfosfonata je uključila 6 randomizovanih studija sa ukupno 200 ispitanika sa primarnom bilijarnom cirozom i osteoporozom, od kojih 3 studije sa 106 ispitanika su poredile etidronat ili alendronat sa placebom ili ‘no intervention’; 2 studije sa 62 ispitanika su poredile 4etidronat ili alendronat sa alendronatom ili ibandronatom, i 1 studija sa 32 ispitanika je poredila etidronat sa natrijum fluoridom. Za nijedan od navedena tri bisfosfonata nije dokazano da imaju uticaj na ukupnu smrtnost, nastanak preloma, neželjene efekte, smrtnost vezanu za bolest jetre, transplantaciju jetre, komplikacije bolesti ili koštanu mineralnu gustinu merenu dvostrukom X zračnom apsorpciometrijom kod bolesnika sa primarnom bilijarnom cirozom i osteoporozom. Rezultat sekvencijalne analize studija ukazuje na mogući povoljan efekat bifosfonata na smanjenje urinarnog N-terminalnog telopeptida (NTx) u poređenju sa placebom ili ‘no intervention’. Samo je jedna studija poredila etidronat sa natrijum fluoridom zbog čega meta- analizu nije bilo moguće sprovesti, a opisuje da etidronat značajno smanjuje serumski osteokalcin, urinarni hidroksiprolin, i koncentraciju paratireoidnog hormona. Na sve druge biohemijske markere koštanog prometa nije bilo značajnih efekata. Analiza supstitucione hormonske terapije je uključila 2 randomizovane studije sa 49 ispitanica sa primarnom bilijarnom cirozom i osteoporozom, koje su poredile supstitucionu hormonsku terapiju sa placebom ili ‘no intervention’. Dokazano je da supstituciona hormonska terapija ne utiče na smrtnost, nastanak preloma, koštanu mineralnu gustinu lumbalne kičme merenu dvostrukom X zračnom apsorpciometrijom, smrtnost vezanu za bolest jetre, transplantaciju jetre, ili komplikacije bolesti kod bolesnica sa primarnom bilijarnom cirozom i osteoporozom. Pokazano je da supstituciona hormonska terapija može smanjiti koštanu mineralnu gustinu na proksimalnom okrajku butne kosti. Supstituciona hormonska terapija je udružena sa povećanim brojem neželjenih efekata. C) Uporedna analiza doktorske disertacije sa rezultatima iz literature Sistematski pregled analize ursodeoksiholne kiseline ukazuje da primena ursodeoksiholne kiseline ne utiče značajno na ukupnu smrtnost ili transplantaciju jetre kod pacijenata sa primarnom bilijarnom cirozom, što je u skladu sa prethodnim meta-analizama i sistematskim pregledima. Ovi rezultati su u suprotnosti sa nekim ranijim studijama koje su ispitivale efikasnost ursodeoksiholne kiseline kod pacijenata sa primarnom bilijarnom cirozom. Nije bilo moguće uporediti rezultate ostalih sistematskih pregleda uključenih u tezu sa rezultatima drugih sistemskih pregleda ili meta analiza, jer nije bilo moguće identifikovati ni meta-analize ni sistematske preglede koji su procenjivali efikasnost bezafibrata u primarnoj bilijarnoj cirozi, niti bifosfonata ili supstitucione hormonske terapije za osteoporozu kod osoba 5sa primarnom bilijarnom cirozom. Kohranovi sistematski pregledi su pokazali da bisfosfonati imaju statistički značajan i važan klinički benefit u sekundarnoj prevenciji preloma pršljenova, i preloma kuka kod žena u postmenopauzi. Postoje dokazi da supstituciona hormonska terapija povećava mineralnu gustinu kostiju i smanjuje pojavu pršljenskih i ne-pršljenskih preloma kod žena u postmenopauzi. Moglo bi se reći da pacijenti sa primarnom bilijarnom cirozom i osteoporozom se mogu lečiti kao žene sa osteoporozom koje nemaju primarnu bilijarnu cirozu. Ovo se može ispostaviti da je tačno. Međutim, prema dosadašnjim rezultatima nije moguće to zaključiti. D) Objavljeni radovi koji čine deo doktorske disertacije 1. Rudic JS, Poropat G, Krstic MN, Bjelakovic G, Gluud C. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12:CD000551. doi: 10.1002/14651858. M21 IF 5.785 2. Rudic JS, Poropat G, Krstic MN, Bjelakovic G, Gluud C. Bezafibrate for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 1:CD009145. doi: 10.1002/14651858. M21 IF 5.785 3. Rudic JS, Giljaca V, Krstic MN, Bjelakovic G, Gluud C. Bisphosphonates for osteoporosis in primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2011; 12:CD009144. doi: 10.1002/14651858. M21 IF 5.912 4. Rudic JS, Poropat G, Krstic MN, Bjelakovic G, Gluud C. Hormone replacement for osteoporosis in women with primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2011; 12:CD009146. doi: 10.1002/14651858. M21 IF 5.912 E) Zaključak (obrazloženje naučnog doprinosa) Doktorska disertacija pod naslovom ''Intervencije za lečenje primarne bilijarne ciroze: Kohranova analiza sistematskih pregleda sa meta-analizama i sekvencijalnim analizama randomizovanih kliničkih studija'' kandidata Dr Jelene Rudić je originalni naučni doprinos u oblasti hepatologije i predstavlja prvo istraživanje ove vrste u Srbiji. Rezultati ove doktorske teze su izvedeni u skladu s prihvaćenom metodologijom za ovakvu vrstu studija. Dobijeni rezultati predstavljaju značajan naučni doprinos u području terapije primarne bilijarne 6ciroze i osteoporoze u sklopu primarne bilijarne ciroze, naročito u dugoročnom praćenju i lečenju ovih bolesnika jer pružaju najbolje dokaze za lečenje ovih bolesti, i mogu biti korisni u daljoj kliničkoj praksi. Odabrana tema je vrlo aktuelna, ima naučni i klinički značaj i može biti korišćenaza pravljenje kliničkih smernica zasnovanih na dokazima za dugoročni tretman bolesnika sa primarnom bilijarnom cirozom i osteoporozom u sklopu primarne bilijarne ciroze. Ova doktorska disertacija je urađena prema svim principima naučnog istraživanja. Ciljevi su bili precizno definisani, naučni pristup je bio originalan i pažljivo izabran, a metodologija rada je bila savremena. Rezultati su pregledno i sistematično prikazani i diskutovani, a iz njih su izvedeni odgovarajući zaključci. Na osnovu svega navedenog, a imajući u vidu dosadašnji naučni rad kandidata, Komisija predlaže Naučnom veću Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu da prihvati doktorsku disertaciju Dr Jelene Rudić i odobri njenu javnu odbranu radi sticanja akademske titule doktora medicinskih nauka. U Beogradu, 19.02.2015. Mentor: Članovi komisije: Prof. dr Miodrag Krstić Prof. dr Tatjana Pekmezović _______________________ _______________________ Komentor: Prof. dr Đorđe Ćulafić Prof. dr Christian Gluud _______________________ _______________________ Prof. dr Goran Bjelaković _______________________ 7