UNIVERZITET U BEOGRADU MEDICINSKI FAKULTET Radmila Kovač - Šarenac KORELACIJA ANGIOTENZIN KONVERTUJUĆEG ENZIMA (ACE) SA DOPPLER PARAMETRIMA U PORTNOJ HIPERTENZIJI Doktorska disertacija Beograd, 2014. UNIVERSITY OF BELGRADE SCHOOL OF MEDICINE Radmila Kovač-Šarenac Correlation angiotensin converting enzyme (ACE) with Doppler parameters in portal hypertension Doctoral Dissertation Belgrade, 2014 MENTOR: Prof. dr Dragan Tomić - Klinika za gastroenterologiju i hepatologiju, Medicinski fakultetet Univerziteta u Beogradu. ČLANOVI KOMISIJE: 1. Prof. dr Milenko Uglješić, Medicinski fakultet u Beogradu 2. Prof.dr Miodrag Krstić,Medicinski fakultet u Beogradu 3. Prof.dr Nada Kovačević, prof.u penziji DATUM ODBRANE: _____________________________________________ KORELACIJA ANGIOTENZIN KONVERTUJUĆEG ENZIMA (ACE) SA DOPPLER PARAMETRIMA U PORTNOJ HIPERTENZIJI Radmila Kovač - Šarenac REZIME Cilj : Portna hipertenzija je klinički sindrom sa brojnim uzrocima i komplikacijama, a patofiziloški mehanizam njenog nastanka je povećanje pritiska u portnoj veni (> 12 mmHg) zbog anatomske ili funkcionalne opstrukcije protoka krvi u venskom sistemu jetre. Hemodinamika u portnom venskom sistemu je povezana sa brojnim vazo-aktivnim medijatorima. Glavni cilj naseg istrazivanja je bio je odredjivanje protoka u portnoj i slezinskoj veni u dva razlicita oboljenja (Goseova bolest i ciroza jetre ) ,odredjivanje nivoa angiotenzin konvertujuceg enzima kod obe grupe pacijenata (ACE) i analiza korelacije nivoa ACE sa Doppler parametrima u portnoj hipertenziji. Metodologija : Ispitivali smo 40 pacijenata sa kompenzovanom cirozom jetre i 20 pacijenata sa Goseovom bolescu.Svim pacijentima su prethodno postavljene dijagnoze u KCS u Beogradu u hospitalnim uslovima. Ispitivanja su obuhvatila: Određivanje ACE enzimske aktivnosti u serumu metodom spektrofotometrije ,Kolor Doppler ultrasonografija (pulsni Doppler mod) Ultrasonografska merenja su obuhvatila: Morfologiju jetre i slezine (promeri, struktura).Portna i slezinska vena su ispitivane kolor kodiranjem lumena, merenjem poprečnog dijametra i protoka (maksimalna brzina, srednja brzina i zapreminski protok). Analizirali smo povezanost protoka u pornoj i slezinskoj veni ,tj povezanost hemodinamike u portnom venskom sistemu sa vrednostima angiotenzin konvertujuceg enzima (ACE) kao jednog od najpotentnijih vazo- aktivnih medijatora. Rezultati: .U ispitivanju hemodinamike u portnom venskom sistemu nasi rezultati su pokazali da postoje statistički visoko značajne razlike u maksimalnim i srednjim brzinama protoka u portnoj veni izmedju grupa pacijenata.Najveće kako maksimalne tako i srednje brzine su izmerene u grupi sa Gošeovom bolescu.gde je protok hiperkinetski. Kada je u pitanju slezinska vena najveća brzina protoka je bila takodje u grupi sa Gošeovom bolescu što odgovara i najvećoj slezini u ovoj grupi pacijenata i pokazuje statističku značajnost. .Ovaj rezultat je veoma značajan i govori u prilog povezanosti ovih protoka sa vrednostima ACE. Maksimalne brzine protoka u slezinskoj veni nisu pokazale statistički značajne razlike izmedju grupa pacijenata. Odredjivanjem vrednosti ACE u serumu kod ispitanika nadjena je najveca prosecna koncentracija ACE u grupi ispitanika sa Goseovom bolescu 339,42 U/L , u alkoholnoj cirozi 59,80 U/L, a u autoimunoj bolesti jetre 33,59 U/L.Postoji statisticki znacajna razlika u koncentraciji ACE izmedju grupa Kod svih ispitanika ustanovljena je jaka linearna korelacija izmedju ACE koncentracije i maksimalne brzine protoka u portnoj veni.Takodje naši rezultati pokazuju, kod pacijenata sa cirozom jetre, jaku linearnu korelaciju izmedju veličine slezine i maksimalne brzne protoka u portnoj veni, kao i jaku linearnu korelaciju izmedju ACE koncentracije i maksimalne brzine protoka u portnoj veni. Zaključak: Naša ispitivanja hemodinamike u portnom venskom sistemu ukazuju na povezanost ultrazvucnih doppler parametara tj .brzine protoka u portnoj i slezinskoj veni sa koncentracijom ACE u serumu.Ovo ima veliki značaj i doprinosi razumevanju patofiziologije portne hipertenzije u svetlosti efekata vazo-aktivnih supstanci na brojne receptore u ćelijama jetre i slezine kako u ciroti jetre tako i i u Gošeovoj bolesti . Medju vazo-aktuvnim medijatorima ACE je jedan od najpotentnijih. KLJUČNE REČI: Ciroza jetre, Gošeova bolest, portna hipertenzija, ACE Correlation angiotensin converting enzyme (ACE) with Doppler parameters in portal hypertension Radmila Kovac Šarenac ABSTRACT Objective: Portal hypertension is a clinical syndrome with many causes and complications, a pathophysiological mechanism of its formation is increased pressure in the portal vein (> 12 mmHg) due to anatomical or functional obstruction of blood flow in the veins of the liver. Hemodynamics in the portal venous system is connected with a number of vaso-active mediators. The main objective of this study was the determination of the flow in portal vein and splenic vein in two different diseases (Gaucher disease and cirrhosis of the liver), determining the level of angiotensin converting enzyme(ACE) in both groups of patients and the analysis of correlation levels ACE with Doppler parameters in portal hypertension. Methods: We studied 40 patients with compensated liver cirrhosis and 20 patients with Gaucher disease. All patients previously diagnosis of KCS in Belgrade in the hospital setting. The tests included: Determination of ACE enzyme activity using spectrophotometry, Color Doppler ultrasonography (pulsed Doppler mode) ultrasonography were included: Morphology of the liver and spleen (diameters, structure). Portal and splenic veins were tested color coding lumens, measuring the diameter and cross- flow (maximum speed, average speed and volume flow). We analyzed the correlation of flow in the portal and splenic vein, connections hemodynamics in the portal venous system and the values of the angiotensin converting enzyme (ACE) as one of the most potent vaso-active mediators. Results:. Examination in blood flow in the portal venous system, our results showed that there were statistically significant differences in maximum and medium flow rates in the portal vein between the groups of patients.. Mximum and average speed were measured in a group of Gaucher's disease with hyperkinetic flow. When it comes to the splenic vein largest flow rate was also in the group with Gaucher's illness which corresponds to the maximum spleen in this group of patients and were statistically significant. . This result is very important and supports the connection of these flows and the values of ACE. Maximum flow rate in splenic vein showed no statistically significant differences between the groups of patients. Determining the value of ACE levels in patients discovered the highest average concentration of ACE in the group of patients with Gaucher's illness 339.42 U / L, in alcoholic cirrhosis 59.80 U / L, and autoimmune liver disease 33.59 U / L. There is statistically significant the difference in ACE concentration between the groups in all patients established a strong linear correlation between ACE concentration and maximum flow velocity in portal vein.. Also our results show, in patients with liver cirrhosis, a strong linear correlation between spleen size and maximum speed of the flow in the portal vein, and a strong linear correlation between the concentration of ACE and the maximum flow rate in portal vein. Conclusion: Our studies of hemodynamics in the portal venous system indicates the correlation of ultrasound Doppler parameters - flow velocity in portal vein and splenic vein with concentration of ACE in blood .This is very important and contributes to the understanding of the pathophysiology of portal hypertension in the light of the effects of vaso-active substances on the number of receptors cells in the liver cirrhosis and in Gaucher disease. Among the vaso-active mediators ACE is one of the most potent. Keywords: Cirrhosis, Gaucher disease, portal hypertension, ACE SADRŽAJ Poglavlje 1.Uvod......................................................................................................................1 1.1.Portna hipertenzija.................................................................................1 1.2.Portna vena – Doppler ultrasonografija...........................................1 1.3.Splanhnične vene...................................................................................2 1.4.Splenomegalija ......................................................................................3 1.5.Tipovi portne hipertenzije...................................................................4 2.Celularne i humoralne komponente u portnoj hipertenziji.............6 3.Sinusoid jetre............................................................................... 8 3.1. Hepatička stelatna (Ito) ćelija.................................................11 3.2. Protok krvi u sinusoidu..........................................................13 3.3. Kupffer-ova ćelija .................................................................15 3.4. Fibroza jetre...........................................................................16 4.Sinusouid slezine .......................................................................17 4.1. Gaucher- ova bolest ..............................................................17 4.2.Portna hipertenzija u Gaucher-ovoj bolesti.............................19 5. Renin- angiotenzin – aldosteron sistem(RAAS) .........................20 5.1. RAAS i portna hipertenzija................................................... 20 Poglavlje 2. Ciljevi istraživanja ........................................................................24 Poglavlje 3. Metodologija istraživanja ..............................................................25 Poglavlje 4. Rezultati istraživanja......................................................................28 Poglavlje 5.Diskusija .........................................................................................85 Poglavlje 6. Zaključci.........................................................................................90 Poglavlje 7. Literatura .......................................................................................91 1.UVOD 1.1. PORTNA HIPERTENZIJA Portna hipertenzija je klinički sindrom sa brojnim uzrocima i komplikacijama, a patofiziloški mehanizam njenog nastanka je povećanje pritiska u portnoj veni (> 12 mmHg) zbog anatomske ili funkcionalne opstrukcije protoka krvi u venskom sistemu jetre. U nekim studijama se definiše kao direktni portni pritisak ≥5 mm Hg u odnosu na pritisak u donjoj šupljoj veni, ili kao povećan slezinski pritisak > 15 mmg Hg, ili kao portni venski pritisak > 30 cm H20 stuba. Međutim, direktna merenja portnih pritisaka nisu izvodljiva u kliničkoj praksi. Stoga se izvode neinvazivni modaliteti ispitivanja, a posebno je važna ultrasonografija, koja ima ključnu ulogu u dijagnozi i lečenju portne hipertenzije. Ultrasonografija je pouzdana neinvazivna tehnika koja omogućuje ispitivanje etiologije, težine i komplikacija, preko vizualizacije jetre, slezine, portne i hepatičke cirkulacije. Zato je potrebna primena 2D (B-moda), kolor i dupleks-kolor Doppler moda. Ciljevi ultrazvučnog ispitivanja portne hipertenzije su: - postavljanje dijagnoze - utvrđivanje uzroka - procena rizika komplikacija Postoje brojni 2D i Doppler kriterijumi kao dokazi postojanja portne hipertenzije i oni su predmet istraživanja u ovoj studiji. 1.2.Portna vena – Doppler ultrasonografija Tradicionalno, proširenje portne vene se smatra znakom portne hipertenzije. Međutim, neke studije su pokazale da granični promeri od 13-15 mm imaju senzitivnost u dijagnozi portne hipertenzije u samo 40% (Bolondi i sar 1982, Vilgrain i sar 1990). U stvari, angiografija je pokazala da promer portne vene ne raste sa povećanjem porto- hepatičkog venskog pritiska. Kalibar potne vene se može čak i smanjiti kod prisustva kolaterala, AV šantova i reverznog protoka krvi (La Fortune i sar 1984.). Mada apsolutna veličina portne vene nije podesan parametar portne hipertenzije, relativna promena lumena u fazama disanja je senzitivniji nalaz, iako se ređe ispituje u praksi. U dubokom 1 inspirijumu, širenje portne vene 20% ukazuje na portnu hipertenziju, senzitivnost je 80%, a specifičnost 100% (Bolondi i sar 1984.). Normalno, portna krv teče ka jetri (hepatopetalni protok), kroz sistolu i dijastolu, sa blagom respiratornom fazičnošću i srčanom periodičnošću (slike 1i 2). Spektar protoka u portnoj veni kod zdrave osobe je fazičan, sa “prozorom” između spektra i bazalne linije (Brakat 2002.). Kod pacijenata sa cirozom jetre fazičnost se gubi, a “prozor” nestaje (slika 4). Kod većine pacijenata sa portnom hipertenzijom, protok je još uvek hepatopetalan, ali spektar protoka u Doppler modu pokazuje gubitak respiratorne fazičnosti i izraženiju kardijalnu periodičnost koja može progredirati do gubitka end-dijastolnog protoka, arterijalizacije krvi ili bidirekcionog protoka. Sa povećanjem hepatičke fibroze, raste otpor u hepatičkoj arteriji, a portni venski protok postaje reverzan (Ralls 1990.). Brzine protoka u portnoj veni: normalna brzina protoka je 15 do 30 cm/sec. Kod pacijenata sa PH, brzina varira i zavisi od prisustva i lokalizacije spontanih šantova, povećava se kod rekanalizacije umbilikalne vene, a smanjuje kod splenorenalnih kolaterala. Turbulentni protok se registruje u hiperkinetskoj portnoj hipertenziji (slike 3i 4). Reverzni protok se viđa u cirozi jetre, stadijumi Child B i C. 1.2.Splanhnične vene Proširenje splanhničnih vena, gornje mesenterične vene (VMS) i slezinske (lijenalne) vene (VL), sa promerima većim od 1 cm, ukazuje na portnu hipertenziju. Nekoliko studija je pokazalo da su promeri VMS i VL, mereni u ekspirijumu, statistički značajno veći nego kod zdravih osoba, gde su promeri do 8 mm (Zoli i sar 1985.). Odsustvo varijacije kalibra splanhničnih vena u toku disanja se u početku smatralo visoko senzitivnim (80%) i specifičnim za portnu hipertenziju (Bolondi i sar 1998), pa su neki autori predložili da povećanje promera u fazi inspirijuma ≥10% bude pokazatelj portne hipertenzije (Rector i sar 1986). Međutim, ovi nalazi nisu bili potvrđeni u drugim 2 studijama, gde je pokazano da odsustvo varijacije kalibara u toku disanja ima senzitivnost od 42% u portnoj hipertenziji (Vilgrain i sar 1990). Slike 1 i 2 – Fazičnost i “prozor” u protoku krvi u portnoj veni kod zdrave osobe (levo) i u cirozi jetre (desno), Barakat 2002. Slike 3 i 4 – Turbulentni protok u portnoj veni u portnoj hipertenziji (Rosenthal i sar 1995) 1.4.Splenomegalija Splenomegalija (uzdužna osovina >13 cm) se često viđa u portnoj hipertenziji (slika 5). Obično je umerena i ukazuje na povišen portni pritisak. Obrnuto, odsustvo splenomegalije ne isključuje portnu hipertenziju. Levostrana portna hipertenzija izazvana je trombozom slezinske vene, koja dovodi do otvaranja vv.gastricae breves i pojave fundusnih variksa želuca. 3 Slika 5 - Splenomegalija (ultrasonografija) 1.5.Tipovi portne hipertenzije Portna hipertenzija nastaje zbog različitih oštećenja hepatobilijarnog sistema i može se podeliti na pre-sinusoidnu (ekstra- i intra-hepatička), sinusoidnu i post-sinusoidnu. Mada ultrasonografijom nije uvek moguće postaviti tačnu etiologiju PH, moguće je utvrditi da li je ona pre-sinusoidna, sinusoidna ili post-sinusoidna. Najčešći uzrok PH je ciroza jetre u kojoj se povećavaju, prvo intrahepatički otpor, a kasnije i splanhnična cirkulacija. Povećan splanhnični protok održava ili pogoršava PH, ali se odražava i na sistemski protok (Laleman i sar 2005, Bosch i sar 2000, Bhatal i sar 1985). Značajnu ulogu u ovim fenomenima imaju aktivirane HSC (hepatičke stelatne ćelije). Dve najozbiljnije komplikacije PH su gastrointestinalno krvarenje i hepatička encefalopatija. Postoji korelacija između širine venae coronariae ventriculi (venae gastricae sinistrae) i rizika krvarenja iz variksa jednjaka (Wachsberg i Simmons 1994). Obrnuto, hepatofugalni protok u rekanalisanoj paraumbilikalnoj veni može smanjiti rizik krvarenja iz variksa (efikasan prirodni šant). Pre-sinusoidna pre-hepatička PH nastaje zbog tromboza portne ili slezinske vene. Sekundarni znaci su splenomegalija, ascites i portosistemske kolaterale. Tromboza portne vene je posledica tromboze umbilikalne vene kod novorođenčeta, sepse, 4 pankreatitisa, tumora pankreasa, traume, ciroze jetre, tumora jetre ili hiperkoagulabilnih stanja. Pre-sinusoidna intrahepatička PH je posledica oboljenja, oštećenja ili kompresije grana portne vene u jetri (šistozomijaza, sarkoidoza, kongenitalna fibroza jetre, toksini). Sinusoidna portna hipertenzija je posledica ostećenja sinusoida različite etiologije (npr.ciroza jetre) što dovodi do reverzibilne ili ireverzibilne sinusoidne PH (slika 6). Uzroci mogu biti:  fibroza u cirozi (oko sinusoida)  nodulusna regeneracija jetre sa kompresijom sinusoida  bolesti deponovanja sa bubrenjem Kupffer-ovih ćelija (Gaucher, Hurler i dr.)  hipervitaminoza A sa bubrenjem Ito ćelija  deponovanje amiloida i drugih supstanci u Disse-ovim prostorima Post-sinusoidna (post-hepatička) PH je posledica Budd Chiari-jevog sindroma, venookluzivne bolesti i srčane insuficijencije. Venookluzivna bolest je obično izazvana citostaticima i toksinima, sa okluzijom hepatičkih venula. Slika 6 - Sinusoidna portna hipertenzija u cirozi jetre, AGA 5 Kapilarizacija i pseudokapilarizacija sinusoida: u cirotičnoj jetri fenestrirani endotel se transformiše u kontinuirani (kapilarizacija), slika 7 (Xu i sar 2003). Ona je bitna za progresiju bolesti i hipoksiju jetre. Kapilarizacija značajno utiče na permeabilnost i procese transfera albumina, lekova, makromolekula, kiseonika i raznih metabolita. Slika 7 - Kapilarizacija u sinusoidu jetre, AGA 2.Celularne i humoralne komponente u portnoj hipertenziji Ove komponente povećavaju intravaskularni tonus (Hautekeete 1997), sheme 1 i 2. Povećan otpor je posledica izmenjene vaskularne arhitekture jetre, a promene su uglavnom “fiksne” zbog fibroze, tromboze, nodulusnih regenerata i kolagenizacije (“kapilarizacije”) Disse-ovih prostora. Vaskularni otpor se smanjuje primenom vazodilatatora, a povećava primenom vazokonstriktora. Hiperkinetska portna hipertenzija: izmereni protoci u hiperkinetskoj portnoj hipertenziji su veoma brzi, obično preko 50 cm/sec. Hiperkinetski protok može se objasniti u svetlosti efekata vazoaktivnih supstanci na brojne receptore u ćelijama jetre i slezine u cirozi jetre i u Gaucher-ovoj bolesti. Hiperkinetska PH može nastati i zbog masivne splenomegalije, sa arteriovenskim anastomozama (fistulama) na nivou arteriola slezine (Hirner i sar 1978). 6 Hiperkinetski protok postoji i kod velikih arterio-portnih šantova koji mogu biti ekstrahepatički (kongenitalni, jatrogeni, traumatski) i intrahepatički (u cirozi jetre, hemangiomima i malignim tumorima jetre) (Hirner i sar 1978, Herve i sar 1998, Siablis i sar 2006, Morse i sar 1985, Choi i sar 2002). Aneurizme hepatičke i slezinske arterije mogu stvoriti AV fistule zbog rupture u okolne vene i dovesti do hiperkinetske portne hipertenzije. Oko 3% pacijenata sa cirozom jetre i portnom hipertenzijom ima i pulmonalne šantove (HPS, hepatopulmonalni sindrom), sa hiperkinetskim protokom, verovatno povezanim sa aktivnošću ACE (angiotenzin-konvertujući enzim) u alveolarnim makrofagima. Jedna od hipoteza u našoj studiji je da hiperkinetski portni protok kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću može biti povezan sa velikom produkcijom ACE u Gaucher- ovim makrofagima, kao i sa stepenom fibroze u jetri. Shema 1 - Celularne (mehaničke) i humoralne (dinamske) komponente povećanog intrahepatičkog vaskularnog otpora (Bosch 2000) 7 Shema 2 – Patofiziologija portne hipertenzije; aktivacija hepatičkih stelatnih ćelija 3.SINUSOID JETRE Jetra je najveći unutrašnji organ u telu (oko 5% telesne mase) sa 4 različita tipa ćelija koji se nalaze u njenom lobulusu: hepatociti, endotelne ćelije, Kupffer-ove ćelije, stelatne (Ito) ćelije, slike 8 i 9. Definicija sinusoida: sinusoid je specijalizovani, široki kapilar u jetri, slezini i endokrinim žlezdama, bez karakteristika venskog ili arterijskog krvnog suda. Sinusoidi jetre su terminalne grane portne vene. “Jetrino sito”(liver sieve) je selektivna biološka barijera, odnosno dinamički filter (slika 10). Njega čine fenestrirani sinusoidni endotel jetre i Disse-ovi prostori. Endotel je diskontinuiran, bez laminae basalis (shema 3). 8 Shema 3 - Fenestrirani kapilar u sinusoidu jetre (Paulev i sar.) Endotelna ćelija sinusoida jetre Fenestrirana struktura endotela u sinusoidu je bitna za normalnu fiziologiju jetre. Endotel je diskontinuiran bez laminae basalis, što olakšava prolaz tečnosti, velikih molekula, ćelija, bakterija, parazita, lekova, kiseonika iz sinusoidnog lumena u hepatocite. Plazmatske komponentne prenose se slobodno u oba pravca kroz endotelne fenestracije i u Disse-ov prostor (Braet i Wisse 2002, Le Couteur1 2005). Druge funkcije ovih ćelija su endocitoza, transcitoza. Opisane su specijalizovane kontraktilne endotelne ćelije u sinusoidima jetre koje učestvuju u lokalnoj kontrolni protoka, a osetljive su na vazoaktivne supstance (Bani sar 2001). Serotonin deluje na kontrakciju i relaksaciju fenestri. Mehanizam relaksacije fenestri verovatno ide preko miozinskih lanaca i Ca++ (Braet i Wisse 2002). Kada se hepatički sinusoid kontrahuje, povećava se regurgitacioni otpor u slezinskoj veni, kao i kongestija u slezini. Kada se hepatički sinusoid proširi, povećava se kongestija u jetri, ali se relativno smanjuje kongestija u slezini. 9 Slika 8 - Portna trijada, lobulus jetre; ćelije jetre;sinusoid: pozicija u lobulusu i vaskularnom sistemu jetre Slika 9 - Ćelije jetre u odnosu na Disse-ov prostor i sinusoid: hepatociti, endotelne, Kupffer-ove i stelatne ćelije (Friedman 1997) 10 Ito ćelija kao metabolički most most između sinusoida i parenhima ? Slika 10 - Jetrino sito: elektronska mikroskopija pokazuje prolaz hilomikrona (x 30,000), Braet i Wisse 2002 3.1.Hepatička stelatna ćelija (Ito ćelija, HSC ćelija) Ito ćelija je vrsta makrofaga u Disse-ovim prostorima. Prvi ih je opisao profesor Toshio Ito 1951. pokazavši da se razlikuju od Kupffer-ovih ćelija, takođe makrofaga jetre, otkrivenih 1876.godine. Ito ćelija se naziva i stelatna, zvezdasta, perisinusoidna, mikrovaskularni pericit, lipocit (slika 11). One su prirodno neaktivne i ispunjene masnim kapljicama koje sadrže retinoid (A vitamin) i čine 5-8% svih jetrinih ćelija. U neaktivnom stanju, karakterišu se dugim ćelijskim nastavcima, čime održavaju arhitekturu i regulišu protok krvi. Slika 11 – Hepatička stelatna ćelija (Ito ćelija) A B Aktivisne stelatne (Ito) ćelije intenzivno produkuju α-glatkomišićni aktin (slika 12), postaju slične miofibroblastima i svojom kontrakcijom smanjuju kalibar sinusoida (Hautekeete 1997). Slika 12 - α-glatkomišićni aktin u humanim stelatnim ćelijama jetre (Hautekeete 1997) Hepatička stelatna ćelija (HSC) je označena kao ključni medijator u procesu fibroze, jer njihova proliferacija i aktivnost dovode do fibroze. Smatra se metaboličkim mostom između sinusoida i parenhima. Kod oštećenja jetre one se fenotipski transformišu iz “mirnih” u aktivisane ćelije, slične miofibroblastima, gube A vitamin, proliferišu, oslobađaju veći broj pro- inflamatornih citokina i stvaraju velike količine kolagena, koji se deponuje u vidu ožiljaka (slika 13). Takođe imaju i imuno-modularno dejstvo. One se mogu vratiti u prvobitno stanje ili doživeti apoptozu (programiranu ćelijsku smrt), u procesu rezolucije (slika 14), Friedman 2000. Mada su i glatke mišićne ćelije u portnim venulama kontraktilne, aktivisane stelatne ćelije su dominantne (Kawada i sar 1993, Batalier 2000, Oben i sar 2004, Wei i sar 2000, Freidman 2000, Hautekeete 1997). 12 Kontrakcija i proliferacija Ito ćelija je povezana sa RAAS sistemom, preko receptora na površini Ito ćelija: - Angiotenzin I receptor (Wei i sar 2000) - Angiotenzin II receptor ili fibrogeni citokin (Batalier i sar 2000) Slika 13 – Aktivacija hepatičkih stelatnih ćelija posle oštećenja jetre; iz oblika bogatih vitaminom A u proliferativne, fibrogene i kontratilne miofibroblaste (Friedman 2000) 3.2.Protok krvi u sinusoidu Krv ulazi u lobulus jetre kroz krvne sudove (grane portne vene i hepatičke arterije) koji se nalaze u sastavu hepatičke trijade, prolazi kroz sinusoide i napušta lobulus kroz centralnu venu, koja vodi do hepatičkih vena (slika 14; sheme 4, 5). 13 Slika 14 - Odnos sinusoida i portne vene u lobulusu Shema 4 – Lobulus jetre: jedinica koja se drenira preko sinusoida ka centralnoj veni 14 Shema 5 – Protok krvi u sinusoidu, iz portne trijade kroz sinusoide 3.3.Kupffer-ova ćelija Glavna funkcija ovih ćelija je imunološko-fagocitna. One uklanjaju štetne molekule, mikroorganizme, oštećene eritrocite i cirkulišuće tumorske ćelije. Kupffer-ove ćelije su najveći makrofagni rezervoar u organizmu; vode poreklo od monocita koštane srži, imaju fiksirani položaj u sinusoidu, a njihovi citoplazmatski nastavci prolaze u Disse-ove prostore (slika 15). U oštećenoj jetri, Kupffer-ovi makrofagi, stimulisani inflamatornim faktorima i endotoksinima, stvaraju razičite medijatore: NO, TNFα, TGFα, TGFß, IGF1, gama- interferon, inflamatorne citokine, interleukine koji aktiviraju aferentna vlakna simpatikusa, učestvuju u imunom odgovoru ili oporavku ekstracelularnog matriksa (ECM) kod oštećenja jetre. Stvaranje prostaglandina E2 u Kupffer-ovim ćelijama je u vezi sa nakupljanjem lipida u jetri (Cheng i sar 1973, Enomoto i sar 2000). 15 U transplantiranoj jetri Kupffer-ove ćelije imaju glavnu imunološku ulogu u odbacivanju transplantata (Imamura i sar 1995). Ove ćelije slično alveolarnim makrofagima deluju citotoksično na Candidu albicans (Ashman i Papadimitriou 1995). Uloga Kupffer-ovih ćelija u fibrogenezi je predmet novijih studija u svetlosti reverzibilinosti fibroze i njene terapije, interakcije sa Ito ćelijama i regeneracije hepatocita. Slika 15 - Kupffer-ovi makrofagi elektronska mikroskopija (Singh i sar) 3.4.Fibroza jetre Fibrogeneza u jetri započinje hroničnim oštećenjem hepatocita koje može biti izazvano hroničnom konzumacijom alkohola, drugim toksinima, virusnim hepatitisom, metaboličkim bolestima, bilijarnom holestazom ili autoimunim bolestima. Hepatociti regenerišu, zamenjujući ćelije izgubljene nekrozom ili apoptozom. Aktivnost Ito ćelija vodi u depoziciju kolagena tip I i III u ekstracelularnom matriksu ECM (početak fibroze), sa gubitkom fenestri u sinusoidu i aktivacijom Kupffer-ovih ćelija (slika 16). Ciroza kao završni stadijum procesa fibroze se karakteriše masivnom akumulacijom ECM u jetri, što dovodi do formiranja nodulusa. Posledica je kompletno narušena arhitektura jetre i visok otpor protoku krvi u jetri. 16 Slika 16 – Proces fibroze fibroza oko centralne vene u oštećenoj jetri (Friedman 2000) 4.Fenestrirani sinusoid slezine U slezini takođe postoje fenestrirani sinusoidi, kao i u jetri, a nežne fibrile prave osnovu endotelnog zida sinusoida, slika 17. Slezina je važan organ, intermedijerno postavljen u sistemskoj cirkulaciji. S obzirom na mikroanatomiju, slezina ima kompleksne funkcije u regulaciji protoka krvi, imunitetu i hematopoezi (Galíndez i Aggio 1997). S obzirom da je slezina veoma vaskularizovan organ, njeno uvećanje dovodi do velikih promena u cirkulišućem volumenu krvi u portnom venskom sistemu, ali i u sistemskoj cirkulaciji. 4.1.Gaucher-ova bolest To je retko nasledno oboljenje lizozoma u kojima nedostaje enzim ß-glukozidaza (gluko-cerebrozidaza), pa se glukozil-ceramid taloži u makrofagima jetre (Kupffer-ove ćelije), slezine, koštane srži i drugih organa. Ovi makrofagi postaju “Gaucher-ove ćelije”. 17 Povećana sinteza i ekspresija ACE u citoplazmi i na površini Gaucher-ovih makrofaga dokazana je još ranije metodom imunofluorescencije, kao i drugim metodama (Silverstein 1980, Sadhukhan 1998), slika 18. ACE je nespecifični indikator nakupljanja lipida u makrofagu, a određivanje njegove koncentracije u krvi se koristi za biohemijski monitoring Gaucher-ove bolesti, uz još dva enzima - kiselu fosfatazu i hitotriozidazu (Vellodi i sar 2005, Lieberman 1976). Gaucher-ova ćelija (makrofag) u jetri je transformisana Kupffer-ova ćelija tokom akumulacije gluko-cerebrozida u lizozomima (slika 19). Nabubrele Gaucher-ove ćelije i fibroza izazivaju mehaničku opstrukciju na nivou sinusoida jetre i slezine, dovodeći do hepatosplenomegalije. U terapiji Gaucher-ove bolesti koristi se supstitucioni enzim (Cerezyme®), koga preuzimaju Kupffer-ove ćelije. ACE i ciroza jetre: neke studije pokazuju prisustvo ACE2 u nodulusima cirotične jetre (slika 20), što zahteva dalja istraživanja (Paizis 2005). Slika 17 – Sinusoidi slezine 18 Slika 18 - Ćelijska ekspresija ACE na površini i u citoplazimi makrofaga (Sadhukhan 1998) Slika 19 - Kupffer-ovi makrofagi (desno) transformisani u Gaucher-ove ćelije, ispunjene glukocerebrozidom Slika 20 - ACE2 ekspresija u nodulusu u cirotičnoj jetri (Paizis i sar 2005) 4.2.Portna hipertenzija u Gaucher-ovoj bolesti Saznanja o patogenezi portne hipertenzije u Gaucher-ovoj bolesti značajno su evoluirala u proteklom periodu. Choulot i sar su 1981. prikazali slučajeve portne hipertenzije kod bolesnika sa Gaucher-ovom bolešću, smatrajući da je ona posledica intrahepatičkog bloka. Lachmann i sar su 2000. opisali masivnu hepatičku fibrozu kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću i portnom hipertenzijom. Povećana sinteza ACE u Gaucher-ovoj bolesti, kao i u cirozi jetre, može biti povezana sa izmenjenim protokom u portnom sistemu. 19 Zbog toga smo postavili hipotezu o povezanosti nivoa serumskog ACE sa brzinama i otporima protoku u portnom sistemu. 5.RENIN - ANGIOTENZIN – ALDOSTERON SISTEM (RAAS) Postoje brojna istraživanja o ulozi vazoaktivnih medijatora u hemodinamici portnog sistema. Među njima, značajnu ulogu ima angiotenzin konvertujući enzim (ACE), koji se stvara u makrofagima i drugim mezenhimnim ćelijama. Na ovim ćelijama ACE ima površnu ekspresiju, odakle prelazi u krvotok. RAAS sistem se aktivira kao odgovor na hipotenziju, hiponatremiju, hipovolemiju i stimulaciju simpatikusa. ACE je centralna komponenta renin-angiotenzin sistema i učestvuje u regulaciji krvnog pritiska i homeostazi (shema 6). RAAS je povezan sa funkcijom endotela. Tiegerstedt i Bergman su 1898. otkrili presornu supstancu u ekstraktu bubrežnog tkiva i nazvali je renin (Laleman i sar 2005). Dalja istraživanja su povezala renin sa stvaranjem moćnog vazoaktivnog peptida u plazmi, nazvanog hipertenzin, za koji se kasnije ustanovilo da predstavlja angiotenzin. Renin pretvara angiotenzinogen u angiotenzin I; inaktivni angiotenzin I pretvara se u aktivni angiotenzin II pod uticajem angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE); ACE2 učestvuje u razgradnji Angiotenzina I(1-10) u Angiotenzin(1–9); ACE2 učestvuje u razgradnji Angiotenzina II(1-8) u vazodilatatorni angiotenzin(1-7). 5.1.RAAS i portna hipertenzija Vaskulogena komponenta i biohemijski medijatori u portnoj hipertenziji su predmet brojnih studija. Aldosteron iz kore nadbubrežnih žlezda povećava protok krvi u jetri, preko reapsorpcije Na i vode u bubrezima. Kateholamini iz medule nadbubrežnih žlezda izazivaju kontrakciju hepatičkih sinusoida i omogućuju katabolizam proteina, šećera i masti u jetri. 20 U ovoj studiji smo ispitivali validnost ACE kao vazoaktivnog medijatora u cirozi jetre i u Gaucher-ovoj bolesti. Poznato je da u ovim bolestima dolazi do aktivacije makrofaga sa posledično povećanom produkcijom ACE, kao i do promene brzina protoka u portnom sistemu. Dokaz korelacije između koncentracije ACE u krvi i brzine protoka u portnom sistemu osnažuje stav da renin-angiotenzin-aldosteron sistem (RAAS) učestvuje u patogenezi portne hipertenzije. Do sada je dokazano da su plazmatske koncentracije angiotenzina II (A II) povećane kod pacijenata sa cirozom, a postoje i studije o prisustvu A II na površini stelatnih ćelija jetre. U literaturi je relativno malo podataka o uticaju ACE na portni protok. S druge strane, nivo ACE u serumu može imati praktični značaj u izboru vazo- aktivne terapije u portnoj hipertenziji, obzirom da je upotreba beta-blokatora do sada pokazala slab efekat. Antagonisti AT II receptora kao antihipertenzivni agensi daju dobre rezultate kod pacijenata sa portnom hipertenzijom, što ovoj studiji daje klinički značaj (Erdos 1990). Blokada RAAS preko inhibitora ACE dovodi do smanjenja portnog pritiska u cirozi jetre, eliminacijom soli i vode. Danas je poznato da je angiotenzin II najpotentnija vazokonstriktorna supstanca u organizmu. Skeggs i sar su 1956. otkrili angiotenzin-konvertujući enzim ACE u plazmi, čije je poreklo u endotelu krvnih sudova. Zna se da 40% ukupnog ACE čini ACE2 enzim, koji je intrigantan, jer na njega ne deluju ACE-inhibitori. Funkcije ACE2 su razgradnja Ang I(1-10) u Ang(1-9) i Ang II(1-8) u vazodilatatorni heptapeptid angiotenzin(1-7). AT II se smatra potencijalnim medijatorom portne hipertenzije, jer je njegov nivo u plazmi povećan kod pacijenata sa cirozom jetre (Rockey 2003). Mogući mehanizmi kojima ATII utiče na portni protok su: povećanje adrenergičkog vazokonstriktornog uticaja, direktni kontraktilni uticaj na aktivisane stelatne ćelije i retencija natrijuma i vode pod uticajem aldosterona. 21 Shema 6 – Dijagram endokrine kaskade renin-angiotenzin sistema (RAAS) (Paizis i sar 2005) ACE i Ito ćelija: aktivisane Ito ćelije jetre stvaraju ACE, koji je uključen u dva sistema koji regulišu krvni pritisak (RAAS i bradikinin-kalikrein sistem), shema 7. Shema 7 – Vazokonstriktori na površini stelatne ćelije (Paizis i sar 2005) 22 Ito ćelije imaju stratešku poziciju u sinusoidu, u regulaciji portnog protoka. Na njihovoj površini nalaze se brojni vazokonstriktori, čija se ekspresija povećava u cirozi jetre: kateholamini, endotelini (ET), angiotenzin I i II, leukotrieni, TGF, PDGF, MMP-2, MCP-1, koji povećavaju vaskularni tonus, shema 8 (Battaller 2000, Wei 2000, Oben 2004, Paizis 2005). Shema 8 – Aktivisani makrofag: uloga ACE, AT I i II, bradikinina (Bernstein, Emory University) 23 Poglavlje 2. CILJEVI ISTRAŽIVANJA Hipoteze: I. Izmenjena portna hemodinamika može biti u vezi sa povećanom sintezom ACE kod bolesnika sa cirozom jetre i sa Gošeovom bolešću II. Kod pacijenata koji nisu na vazoaktivnoj terapiji očekuje se povećanje brzina protoka u portnom venskom sistemu u korelaciji sa nivoom serumskog ACE Ciljevi: 1. Cilj ove prospektivne studije bio je određivanje hemodinamskih parametarau portnoj i slezinskoj veni, hepatičkoj i slezinskoj arteriji 2. Određivanje modaliteta portne hipertenzije u dva različita oboljenja (Gošeova bolest i ciroza jetre) na osnovu izmerenih parametara 3. Određivanje nivoa ACE u serumu kod obe grupe pacijenata i korelacija Doppler parametara sa serumskom koncentracijom ACE 4. Procena značaja ACE kao biohemijskog markera u cirozi jetre i Gošeovoj bolesti 24 Poglavlje 3.METODOLOGIJA ISTRAŽIVANJA U ovoj studiji je ispitano 40 pacijenata sa kompenzovanom cirozom jetre i 20 pacijenata sa Gošeovom bolešću. Ispitivanje je bilo prospektivno-retrospektivno, sa prethodno postavljenim dijagnozama bolesti u okviru hospitalnih ispitivanja u Institutu za digestivne bolesti i Institutu za hematologiju Kliničkog centra Srbije. Metode ispitivanja bile su neškodljive za pacijente. Period ispitivanja bio je od 2001. do juna 2007. Svim ispitanicima urađeno je dupleks kolor Doppler ispitivanje portne i slezinske vene. Protokol ispitivanja obuhvatio je merenja dijametara navedenih vena i protoke krvi. U vreme ispitivanja pacijenti nisu bili na vazoaktivnoj, diuretskoj, statinskoj i steroidnoj terapiji, nemaju dokazanu sarkoidozu i tuberkulozu i nisu bili mlađi od 20 godina (pošto je nivo ACE u serumu povećan kod mlađih osoba). Ispitivanja su obuhvatila: 1. Određivanje ACE enzimske aktivnosti u serumu metodom spektrofotometrije u biohemijskoj laboratoriji KCS Beograd (Trinity Biotech kit). Pacijentima je prvo uzimana krv, a zatim meren protok u portnom sistemu Doppler ultrasonografijom u uslovima jutarnjeg gladovanja, u fazi dubokog inspirijuma 2. Kolor Doppler ultrasonografija (pulsni Doppler mod) je obavljena u Odeljenju za abdominalnu ultrasonografiju Instituta za digestivne bolesti KCS. Merenja su obavljena na kolor-doppler mašinama Toshiba Core Vision i Toshiba Xario, konveksnom sondom od 3-6 MHz. Ispitivanje je izvođeno u jutarnjim časovima, 6-8 sati nakon poslednjeg obroka. Pregled su uvek obavljala dva ista lekara. Fotodokumentacija je pravljena pomoću termoprintera. Ultrasonografska merenja su obuhvatila:  Morfologiju jetre i slezine (promeri, struktura) uzdužni promer desnog režnja jetre >15cm je smatran hepatomegalijom uzdužni dijametar slezine >12cm smatran je splenomegalijom  Portna vena je ispitivana kolor kodiranjem lumena, merenjem poprečnog dijametra i protoka (maksimalna brzina, srednja brzina i zapreminski protok) promeri portne vene >13mm smatrani su patološkim 25 Ako se uzme prihvaćen stav da su normalne brzine u venama portnog sistema do 25cm/sec, nalazi preko toga smatrani su hiperkinetskim. Sva merenja su rađena uz korekciju ugla između uzdužne osovine krvnog suda i pravca prostiranja ultrazvučnog talasa od 60°.  Slezina vena je ispitivana u hilusu slezine ili u visini repa pankreasa. omeri slezinske vene >10mm smatrani su patološkim (ukazuje na portnu hipertenziju  Zapreminski protok u portnoj veni računat je na osnovu srednje brzine protoka i poprvršine preseka krvnog suda, prema formuli (Moriyasu 1986): FV (Q) = area × Vmean× 60 izraženo u mL/min V mean = srednja brzina u portnoj veni (cm/sec) Area je površina krvnog suda na mestu merenja (cm2) i dobija se iz formule, gde je r prečnik krvnog suda: area = π (r/2)2 Srednja brzina protoka (Vmean) se dobija iz jednačine (Moriyasu 1986): Vmean = 0.57×Vmax Analiza volumenskog protoka je najteža za izvođenje. Ona zavisi of ugla insonacije, tačnog merenja promera krvnog suda, tortuoznosti suda i analitičke mogućnosti ultrazvučne mašine. Zbog ovih ograničenja, preporučivalo se merenje većih krvnih sudova (Dickey 1997). Ispitivani su pacijenti bez komplikacija (tromboze vena portnog sistema, kavernozna portna vena, ascites, encefalopatija, gastrointestinalna krvarenja), kao i bez hirurških šantova i tumora. Statistička analiza Sakupljeni relevantni podaci uneti su u anketni upitnik, a zatim obrađeni statističkim metodama u programima Excell®, SPSS® (Milan Gajić, Institut za medicinsku statistiku i informatiku Medicinskog fakulteta u Beogradu, Bojana Spasenović, apsolvent Matematičkog fakulteta i Dušan Savić, dipl. matematičar): 26 I. Deskriptivna statistika II. Analitička statistika: 1) Metode za procenu značajnosti razlike: b) 2 kvadrat test c) Mann-Whitney-ev U test d) analiza varijanse (ANOVA) e) test sume rangova (Kruskal-Wallis) f) Student-ov t-test p vrednost <0.05 je smatrana statistički značajnom, a 0,01 visoko statistički značajnom. 2) Metode za procenu značajnosti povezanosti: a) Pearson-ova parametarska linearna korelacija sa regresijom Jačina korelacije određivana je na osnovu tabele (Cohen 1988), a grafikoni rasipanja sa trend-linijom rađeni su u Excell-u. korelacija negativna pozitivna slaba -0,29 do -0,10 0,10 do 0,29 jaka -0,49 do -0,30 0,30 do 0,49 vrlo jaka -1,00 do -0,50 0,50 do 1,00 27 Poglavlje 4.Rezultati Prospektivno-retrospektivna studija obuhvatila je dve grupe pacijenata sa poremećajem hemodinamike u portnom sistemu 1. 40 pacijenata sa kompenzovanom cirozom jetre (grafikon 1, tabela 1):  24 sa alkoholnom cirozom  16 sa cirozom autoimune etiologije Pacijenti su lečeni u Institutu za digestivne bolesti KCS. 2. 20 pacijenata sa Gošeovom bolešću (tabela 2) koji su lečeni u Institutu za hematologiju i Klinici za gastroenterologiju-hepatologiju KCS. M.Gaucher; 20 ciroza autoimune etiologije; 16 alkoholna ciroza; 24 Grafikon 1 – Ispitanici po grupama 28 pacijent godište starost pol Dg 1. J.V. 1978 28 ž ciroza autoimune etiologije 2. T.P. 1943 63 m alkoholna ciroza 3. P.S. 1971 35 m alkoholna ciroza 4. J.B. 1987 19 ž ciroza autoimune etiologije 5. M.J. 1962 44 ž ciroza autoimune etiologije 6. R.B. 1946 60 m alkoholna ciroza 7. V.L. 1949 47 ž ciroza autoimune etiologije 8. P.Z. 1971 35 ž ciroza autoimune etiologije 9. L.B. 1939 67 ž alkoholna ciroza 10. T.Z. 1961 45 ž ciroza autoimune etiologije 11. I.J. 1947 61 ž ciroza autoimune etiologije 12. K.Z. 1982 25 ž ciroza autoimune etiologije 13. Š.G. 1976 30 m alkoholna ciroza 14. M.D. 1936 71 ž alkoholna ciroza 15. R.Lj. 1966 41 m alkoholna ciroza 16. N.S. 1931 76 m alkoholna ciroza 17. M.M. 1939 68 m alkoholna ciroza 18. N.A. 1985 22 m ciroza autoimune etiologije 19. P.R. 1983 24 m ciroza autoimune etiologije 20. M.B. 1938 69 m alkoholna ciroza 21. R.S. 1947 60 m alkoholna ciroza 22. D.T. 1965 42 m alkoholna ciroza 23. H.D. 1958 49 m alkoholna ciroza 24. M.J. 1962 45 m alkoholna ciroza 25. Ž.Š. 1953 54 ž ciroza autoimune etiologije 26. M.Z. 1950 57 m alkoholna ciroza 27. P.Lj. 1948 59 ž ciroza autoimune etiologije 28. Dž.S. 1959 48 m alkoholna ciroza 29. V.R. 1951 56 m alkoholna ciroza 30. Z.M. 1949 58 m alkoholna ciroza 31. K.Lj. 1945 62 ž ciroza autoimune etiologije 32. Š.P. 1950 57 m alkoholna ciroza 33. M.V. 1947 60 ž ciroza autoimune etiologije 34. M.V. 1954 53 m alkoholna ciroza 35. P.N. 1948 59 m alkoholna ciroza 36. M.D. 1956 51 ž ciroza autoimune etiologije 37. U.N. 1947 60 m alkoholna ciroza 38. B.M. 1947 60 m alkoholna ciroza 39. P.J. 1935 72 ž ciroza autoimune etiologije 40. S.V. 1951 56 m alkoholna ciroza Tabela 1 - Podaci o ispitanicima sa cirozom jetre (starost, pol, etiologija) 29 pacijent godiste starost pol Dg 1. J.R. 1955 50 2 M.Gaucher 2. B.M. 1958 47 2 M.Gaucher 3. M.B. 1958 47 2 M.Gaucher 4. H.N. 1969 36 1 M.Gaucher 5. L.S. 1966 39 2 M.Gaucher 6. P.N. 1982 23 1 M.Gaucher 7. P.A. 1975 30 1 M.Gaucher 8. M.A. 1974 31 1 M.Gaucher 9. S.S. 1986 20 2 M.Gaucher 10. S.M. 1986 20 2 M.Gaucher 11. L.S. 1965 40 2 M.Gaucher 12. T.N. 1956 49 1 M.Gaucher 13 B.S. 1975 30 2 M.Gaucher 14. V.D. 1952 53 2 M.Gaucher 15. Dj.J. 1955 50 2 M.Gaucher 16. Z.R. 1950 55 1 M.Gaucher 17. T.J. 1930 75 2 M.Gaucher 18. Dj.S. 1976 25 1 M.Gaucher 19. V.M. 1958 45 2 M.Gaucher 20. Z.M. 1945 61 1 M.Gaucher Tabela 2 - Podaci o ispitanicima sa Gaucher-ovom bolešću (starost, pol, etiologija) 30 Distribucija po polu U grupi od 40 pacijenata sa cirozom jetre bilo je 24 (60%) muškarca i 16 (40%) žena (tabele 1, 2 i 3, grafikoni 2 i 3). U grupi od 20 pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću bilo je 8 (40%) muškaraca i 12 (60%) žena. Postoji značajna razlika u polnoj distribuciji u ispitivanim grupama (χ2 test), p  0,001, tabela 4 (dominacija žena u autoimunoj bolesti jetre, dominacija muškaraca u alkoholnoj cirozi, neznačajna razlika u Gaucher-ovoj bolesti). dijagnoza pol ukupno muški ženski ciroza autoimune etiologije 2 (12,5%) 14 (87,5%) 16 (100%) alkoholna ciroza 22 (91,7%) 2 (8,3%) 24 (100%) M.Gaucher 8 (40%) 12 (60%) 20 (100%) Tabela 3 – Ispitanici sa cirozom jetre i Gaucher-ovom bolešću: distribucija po polu vrednost df značajnost Pearson-ov χ2 test 26,317 2 0,000 Tabela 4 – Razlika u distribuciji po polu u ispitivanim grupama 13 87 92 8 40 60 0 20 40 60 80 100 % ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza M.Gaucher muski zenski Grafikon 2 – Distrubucija po polu: % ispitanika po grupama Distribucija po starosti Ciroza jetre Prosečna starost ispitanika sa cirozom jetre je 51±14,76 godina; kod muškaraca 52±13,86 godina, a kod žena 50±16,41 (tabela 5, grafikon 3). starost prosečnastarost SD ciroza 51 14,76 muški 52 13,86 ženski 50 16,41 51 52 50 30 35 40 45 50 55 svi muskarci zene Tabela 5 i grafikon 3 – Prosečna starost ispitanika sa cirozom jetre Gaucher-ova bolest Prosečna starost svih ispitanika je 41,30±14,59 godina, prosečna starost muškaraca 38,75 ± 14,37 godina, a žena 43 ± 15,10 (tabela 6 i grafikon 4). U proseku, najmlađi ispitanici su bili u grupi sa Gaucher-ovom bolešću. starost prosečnastarost SD M.Gaucher 41,30 14,59 muški 38,75 14,37 ženski 43 15,10 41,3 38,75 43 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 svi muskarci zene Tabela 6 i grafikon 4 – Prosečna starost ispitanika sa Gaucher-ovom bolešću 32 Starost po grupama ispitanika Jednofaktorska analiza varijanse (ANOVA), kao i multipla poređenja (tabele 7, 8 i 9) pokazuju statistički značajne razlike u starosti među grupama i to:  između autoimune i alkoholne ciroze (p = 0,013).  između alkoholne ciroze i Gaucher-ove bolesti (p = 0,001). starost broj prosečnastarost mediana SD ciroza autoimune etiologije 16 44,25 46 16,82 alkoholna ciroza 24 55,83 57,50 11,36 M.Gaucher 20 41,30 42,50 14,59 41 44 56 30 35 40 45 50 55 60 ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza Gaucher Tabela 7 i grafikon 5 – Poređenje starosti pacijenata (prosek) u ispitivanim grupama suma kvadrata dF srednja vrednost kvadrata F p značajnost između grupa 2594,867 2 1297,433 6,572 0,003 unutar grupa 11252,533 57 197,413 ukupno 13847,400 59 Tabela 8 – ANOVA: značajnost razlika u starosti između grupa Dg Dg razlika izmeđusrednjih vrednosti značajnost razlike ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza M.Gaucher -11, 5833 2,9500 0,013 0,534 alkoholna ciroza ciroza autoimune etiologije M.Gaucher 11, 5833 14,5333 0,013 0,001 M.Gaucher ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza -2,9500 -14,5333 0,534 0,001 Tabela 9 – Multipla poređenja starosti između grupa Promer desnog lobusa jetre - ultrasonografija Promeri desnog lobusa jetre kod pacijenata sa cirozom su prikazani u tabeli 10, grafikonu 6, a za 20 pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću u tabeli 11 i grafikonu 6. pacijent promer desnoglobusa jetre (cm) Dg 1. J.V. 17 ciroza autoimune etiologije 2. T.P. 17,6 alkoholna ciroza 3. P.S. 14 alkoholna ciroza 4. J.B. 17 ciroza autoimune etiologije 5. M.J. 13 ciroza autoimune etiologije 6. R.B. 14,5 alkoholna ciroza 7. V.L. 12,6 ciroza autoimune etiologije 8. P.Z. 13 ciroza autoimune etiologije 9. L.B. 15 alkoholna ciroza 10. T.Z. 13,2 ciroza autoimune etiologije 11. I.J. 15 ciroza autoimune etiologije 12. K.Z. 14 ciroza autoimune etiologije 13. Š.G. 14 alkoholna ciroza 14. M.D 16,6 alkoholna ciroza 15. R.Lj. 17 alkoholna ciroza 16. N.S. 16,8 alkoholna ciroza 17. M.M. 16 alkoholna ciroza 18. N.A. 16 ciroza autoimune etiologije 19. P.R. 16,4 ciroza autoimune etiologije 20. M.B. 18,8 alkoholna ciroza 21. R.S. 16 alkoholna ciroza 22. D.T. 16,8 alkoholna ciroza 23. H.D. 16,8 alkoholna ciroza 24. M.J. 17 alkoholna ciroza 25. Ž.Š. 14 ciroza autoimune etiologije 26. M.Z. 16 alkoholna ciroza 27. P.Lj. 10,5 ciroza autoimune etiologije 28. Dž.S. 14 alkoholna ciroza 29. V.R. 17 alkoholna ciroza 30. Z.M. 16 alkoholna ciroza 31. K.Lj. 16,2 ciroza autoimune etiologije 32. Š.P. 14 alkoholna ciroza 33. M.V. 14 ciroza autoimune etiologije 34. M.V. 17,3 alkoholna ciroza 35. P.N. 14,8 alkoholna ciroza 36. M.D. 15 ciroza autoimune etiologije 37. U.N. 19 alkoholna ciroza 38. B.M. 15 alkoholna ciroza 39. P.J. 15,4 ciroza autoimune etiologije 40. S.V. 14 alkoholna ciroza Tabela 10 – Promeri desnog lobusa jetre kod ispitanika sa cirozom jetre 34 pacijenti desni lobusjetre (cm) Dg 1. J.R. 14 M.Gaucher 2. B.M. 19,6 M.Gaucher 3. M.B. 18,7 M.Gaucher 4. H.N. 17,5 M.Gaucher 5. L.S. 17 M.Gaucher 6. P.N. 18 M.Gaucher 7. P.A. 18 M.Gaucher 8. M.A. 18 M.Gaucher 9. S.S. 17,3 M.Gaucher 10. S.M. 17 M.Gaucher 11. L.S. 17 M.Gaucher 12. T.N. 18,5 M.Gaucher 13. B.S. 16,5 M.Gaucher 14. V.D. 14,7 M.Gaucher 15. Dj.J. 15,5 M.Gaucher 16. Z.R. 17,6 M.Gaucher 17. T.J. 17 M.Gaucher 18. Dj.S. 15,3 M.Gaucher 19. V.M. 17 M.Gaucher 20. Z.M. 16,5 M.Gaucher Tabela 11 – Promeri desnog lobusa jetre kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću 17 10,5 19 19,6 14 0 5 10 15 20 25 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 autoimuna ciroza alkoholna ciroza Gaucher Grafikon 6 – Promeri desnog lobusa jetre (cm) kod svih ispitanika 35 Promer desnog lobusa jetre po grupama pacijenata Poređenje promera desnog lobusa jetre prikazano je u tabeli 12 i grafikonu 7. Dg brojpacijenata Promer desnog lobusa jetre (cm) srednja vrednost SD mediana Najmanja vrednost Najveća vrednost ciroza autoimune etiologije 16 14,52 1,81 14,50 10,50 17,0 alkoholna ciroza 24 16,00 1,50 16,00 14,00 19,00 M.Gaucher 20 17,04 1,37 17,00 14,00 19,60 14,52 16 17,04 10 15 20 ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza Gaucher Tabela 12 i grafikon 7 – Prosečni promeri desnog lobusa jetre (srednja vrednost) u ispitivanim grupama Jednofaktorska analiza varijanse, kao i multipla poređenja (tabele 13 i 14) pokazuju statistički značajne razlike u promerima desnog lobusa jetre među ispitivanim grupama (ANOVA, F=11,757, p=0,000). Najveći promeri desnog lobusa bili su kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću. suma kvadrata dF srednja vrednost kvadrata F p značajnost između grupa 56,380 2 28,190 11,757 0,000 unutar grupa 136,670 57 2,398 ukupno 193,050 59 36 Tabela 13 – ANOVA: značajnosti razlika u promerima desnog lobusa između grupa Dg Dg razlika izmeđusrednjih vrednosti značajnost razlike ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza M.Gaucher -1, 4813 -2,5163 0,004 0,000 alkoholna ciroza ciroza autoimune etiologije M.Gaucher 1, 4813 -1,0350 0,004 0,031 M.Gaucher ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza 2,5163 -1,0350 0,000 0,031 Tabela 14 – Multipla poređenja promera desnog lobusa jetre između grupa Struktura jetre je prikazana u grafikonu 8. Ciroza autoimune etiologije: 62,5% pacijenata je imalo nehomogenu jetru, 25% nodularnu strukturu, a 12.5% homogenu jetru. Alkoholna ciroza: 45,8% pacijenata je imalo nehomogenu strukturu jetre, 29,2% je imalo masnu jetru, a 25% nodularnu strukturu, grafikon 8. Gaucher-ova bolest: svi pacijenti su imali masnu jetru. 12.5 25 62.5 25 45.8 29.2 100 0 20 40 60 80 100 % autoimuna alkoholna Gaucher homogena nodularna nehomogena masna Grafikon 8 - Struktura jetre u ispitivanim grupama 37 Promer portne vene Promeri portne vene kod pacijenata sa cirozom jetre prikazani su u tabeli 15, grafikonu 9. Promeri portne vene kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću prikazani u tabeli 16 i grafikonu 11. pacijent promer portnevene (cm) Dg 1. J.V. 3 ciroza autoimune etiologije 2. T.P. 1,06 alkoholna ciroza 3. P.S. 1,37 alkoholna ciroza 4. J.B. 1,44 ciroza autoimune etiologije 5. M.J. 1,6 ciroza autoimune etiologije 6. R.B. 1,05 alkoholna ciroza 7. V.L. 1,3 ciroza autoimune etiologije 8. P.Z. 1,5 ciroza autoimune etiologije 9. L.B. 1,37 alkoholna ciroza 10. T.Z. 1,06 ciroza autoimune etiologije 11. I.J. 1,7 ciroza autoimune etiologije 12. K.Z. 1,67 ciroza autoimune etiologije 13. Š.G. 0,98 alkoholna ciroza 14. M.D 1,05 alkoholna ciroza 15. R.Lj. 1,4 alkoholna ciroza 16. N.S. 1,48 alkoholna ciroza 17. M.M. 1,47 alkoholna ciroza 18. N.A. 1,4 ciroza autoimune etiologije 19. P.R. 1,43 ciroza autoimune etiologije 20. M.B. 1,3 alkoholna ciroza 21. R.S. 1,3 alkoholna ciroza 22. D.T. 1,23 alkoholna ciroza 23. H.D. 1,23 alkoholna ciroza 24. M.J. 1,6 alkoholna ciroza 25. Ž.Š. 1,2 ciroza autoimune etiologije 26. M.Z. 1,3 alkoholna ciroza 27. P.Lj. 1,4 ciroza autoimune etiologije 28. Dž.S. 1,3 alkoholna ciroza 29. V.R. 1,5 alkoholna ciroza 30. Z.M. 1,8 alkoholna ciroza 31. K.Lj. 1,4 ciroza autoimune etiologije 32. Š.P. 1,33 alkoholna ciroza 33. M.V. 1 ciroza autoimune etiologije 34. M.V. 1,3 alkoholna ciroza 35. P.N. 1 alkoholna ciroza 36. M.D. 1,6 ciroza autoimune etiologije 37. U.N. 1,7 alkoholna ciroza 38. B.M. 1,2 alkoholna ciroza 39. P.J. 1 ciroza autoimune etiologije 40. S.V. 1,5 alkoholna ciroza Tabela 15 - Promeri portne vene kod pacijenata sa cirozom jetre pacijenti portna vena, promer (cm) Dg 1. J.R. 1,27 M.Gaucher 2. B.M. 1 M.Gaucher 3. M.B. 1,4 M.Gaucher 4. H.N. 1,64 M.Gaucher 5. L.S. 1,1 M.Gaucher 6. P.N. 1,9 M.Gaucher 7. P.A. 1,3 M.Gaucher 8. M.A. 1 M.Gaucher 9. S.S. 1,7 M.Gaucher 10. S.M. 1,5 M.Gaucher 11. L.S. 1,14 M.Gaucher 12. T.N. 1,3 M.Gaucher 13. B.S. 1,47 M.Gaucher 14. V.D. 1,2 M.Gaucher 15. Dj.J. 1,05 M.Gaucher 16. Z.R. 1,68 M.Gaucher 17. T.J. 1,5 M.Gaucher 18. Dj.S. 1,35 M.Gaucher 19. V.M. 1,3 M.Gaucher 20. Z.M. 1,68 M.Gaucher Tabela 16 - Promeri portne vene (cm) kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću 3 1,81,9 1 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 2,2 2,4 2,6 2,8 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 autoimuna ciroza alkoholna ciroza Gaucher Grafikon 9 - Promeri portne vene (cm) kod svih ispitanika 39 Promer portne vene u grupama pacijenata Prosečne vrednosti, medijana, minimalni i maksimalni promeri prikazani su u tabeli 17 i grafikonu 10. Dg brojpacijenata Portna vena promer (cm) srednja vrednost SD mediana Najmanja vrednost Najveća vrednost ciroza autoimune etiologije 16 1,48 0,46 1,42 1,00 3,00 alkoholna ciroza 24 1,33 0,21 1,30 0,98 1,80 M.Gaucher 20 1,37 0,26 1,33 1,00 1,90 1,42 1,3 1,38 1,2 1,25 1,3 1,35 1,4 1,45 autoimuna ciroza alkoholna ciroza Gaucher Tabela 17 i grafikon 10 – Promeri portne vene (mediana) u ispitivanim grupama Jednofaktorska analiza varijanse ne pokazuje statistički značajne razlike u promerima portne vene među ispitivanim grupama, tabela 18 (ANOVA, F = 1,217, p = 0,304). suma kvadrata dF srednja vrednost kvadrata F p značajnost između grupa 0,234 2 0,117 1,217 0,304 unutar grupa 5,491 57 0,096 ukupno 5,726 59 Tabela 18 – ANOVA: značajnost razlika u promerima portne vene između grupa 40 Površina poprečnog preseka portne vene Površine poprečnog preseka portne vene kod pacijenata sa cirozom jetre prikazane su u tabeli 19, grafikonu 11. Površine poprečnog preseka portne vene kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću prikazane su u tabeli 20 i grafikonu 11. pacijent poprečni presek portnevene (cm2) Dg 1. J.V. 7,06 ciroza autoimune etiologije 2. T.P. 0,96 alkoholna ciroza 3. P.S. 1,47 alkoholna ciroza 4. J.B. 1,63 ciroza autoimune etiologije 5. M.J. 2 ciroza autoimune etiologije 6. R.B. 0,86 alkoholna ciroza 7. V.L. 1,32 ciroza autoimune etiologije 8. P.Z. 1,76 ciroza autoimune etiologije 9. L.B. 1,47 alkoholna ciroza 10. T.Z. 0,88 ciroza autoimune etiologije 11. I.J. 2,27 ciroza autoimune etiologije 12. K.Z. 2,19 ciroza autoimune etiologije 13. Š.G. 0,75 alkoholna ciroza 14. M.D 0,86 alkoholna ciroza 15. R.Lj. 1,54 alkoholna ciroza 16. N.S. 1,72 alkoholna ciroza 17. M.M. 1,7 alkoholna ciroza 18. N.A. 1,54 ciroza autoimune etiologije 19. P.R. 1,6 ciroza autoimune etiologije 20. M.B. 1,33 alkoholna ciroza 21. R.S. 1,33 alkoholna ciroza 22. D.T. 1,19 alkoholna ciroza 23. H.D. 1,19 alkoholna ciroza 24. M.J. 2 alkoholna ciroza 25. Ž.Š. 1,13 ciroza autoimune etiologije 26. M.Z. 1,33 alkoholna ciroza 27. P.Lj. 1,54 ciroza autoimune etiologije 28. Dž.S. 1,33 alkoholna ciroza 29. V.R. 1,76 alkoholna ciroza 30. Z.M. 2,54 alkoholna ciroza 31. K.Lj. 1,54 ciroza autoimune etiologije 32. Š.P. 1,39 alkoholna ciroza 33. M.V. 0,78 ciroza autoimune etiologije 34. M.V. 1,33 alkoholna ciroza 35. P.N. 0,78 alkoholna ciroza 36. M.D. 2 ciroza autoimune etiologije 37. U.N. 2,27 alkoholna ciroza 38. B.M. 1,13 alkoholna ciroza 39. P.J. 0,78 ciroza autoimune etiologije 40. S.V. 1,76 alkoholna ciroza Tabela 19 - Poprečni preseci portne vene kod pacijenata sa cirozom jetre pacijenti poprečni presekportne vene (cm2) Dg 1. J.R. 1,27 M.Gaucher 2. B.M. 0,78 M.Gaucher 3. M.B. 1,53 M.Gaucher 4. H.N. 2,11 M.Gaucher 5. L.S. 0,95 M.Gaucher 6. P.N. 2,8 M.Gaucher 7. P.A. 1,33 M.Gaucher 8. M.A. 0,78 M.Gaucher 9. S.S. 2,27 M.Gaucher 10. S.M. 1,77 M.Gaucher 11. L.S. 1 M.Gaucher 12. T.N. 1,33 M.Gaucher 13. B.S. 1,69 M.Gaucher 14. V.D. 1,13 M.Gaucher 15. Dj.J. 0,86 M.Gaucher 16. Z.R. 2,2 M.Gaucher 17. T.J. 1,77 M.Gaucher 18. Dj.S. 1,43 M.Gaucher 19. V.M. 1,33 M.Gaucher 20. Z.M. 2,2 M.Gaucher Tabela 20 - Poprečni preseci portne vene (cm2) kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću 42 7,06 2,542,8 0,78 0 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 autoimuna ciroza alkoholna ciroza Gaucher Grafikon 11 - Poprečni preseci portne vene (cm2) kod svih ispitanika Površina poprečnog preseka portne vene u ispitivanim grupama Poređenje površine poprečnog preseka portne vene u ispitivanim grupama prikazano je u tabeli 21 i grafikonu 12 . Dg brojpacijenata Poprečni presek portne vene (cm2) srednja vrednost SD mediana Najmanja vrednost Najveća vrednost ciroza autoimune etiologije 16 1,88 1,46 1,57 0,78 7,06 alkoholna ciroza 24 1,42 0,45 1,33 0,75 2,54 M.Gaucher 20 1,53 0,57 1,38 0,78 2,80 43 1,57 1,33 1,38 0,75 0,85 0,95 1,05 1,15 1,25 1,35 1,45 1,55 1,65 ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza M.Gaucher Tabela 21 i grafikon 12 – Površine poprečnih preseka portne vene (mediana) u ispitivanim grupama Jednofaktorska analiza varijanse ne pokazuje statistički značajne razlike u površinama poprečnih preseka portne vene između grupa (ANOVA, F = 1,406, p = 0,254), tabela 22. suma kvadrata dF srednja vrednost kvadrata F p značajnost između grupa 2,104 2 1,052 1,406 0,254 unutar grupa 42,652 57 0,748 ukupno 44,756 59 Tabela 22 – ANOVA: značajnost razlika u površinama poprečnih preseka portne vene između grupa Brzina protoka u portnoj veni u cirozi jetre – Doppler ultrasonografija Protok u portnoj veni je bio varijabilan, hiperkinetski ili turbulentan, slike 45-47), a u nekim slučajevima hipokinetski (slika 48). 44 Slika 21 - Doppler ultrasonografija: hiperkinetski turbulentan protok u dilatiranoj portnoj veni Slika 22 - Doppler ultrasonografija: hiperkinetski fazičan protok u portnoj veni 45 Slika 23 - Doppler ultrasonografija: hiperkinetski fazičan protok u portnoj veni 46 Maksimalna brzina protoka u portnoj veni - Doppler Maksimalne brzine protoka u portnoj veni kod pacijenata sa cirozom jetre prikazane su u tabeli 23 i grafikonu 13. Kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću maksimalne brzine prikazane su u tabeli 24 i grafikonu 13. pacijent maksimalna brzina protoka u portnoj veni (cm/sec) Dg 1. J.V. 45 ciroza autoimune etiologije 2. T.P. 33 alkoholna ciroza 3. P.S. 30 alkoholna ciroza 4. J.B. 40 ciroza autoimune etiologije 5. M.J. 28 ciroza autoimune etiologije 6. R.B. 23 alkoholna ciroza 7. V.L. 21 ciroza autoimune etiologije 8. P.Z. 25 ciroza autoimune etiologije 9. L.B. 28 alkoholna ciroza 10. T.Z. 28 ciroza autoimune etiologije 11. I.J. 32 ciroza autoimune etiologije 12. K.Z. 14 ciroza autoimune etiologije 13. Š.G. 44 alkoholna ciroza 14. M.D 31 alkoholna ciroza 15. R.Lj. 28 alkoholna ciroza 16. N.S. 44 alkoholna ciroza 17. M.M. 23 alkoholna ciroza 18. N.A. 39 ciroza autoimune etiologije 19. P.R. 32 ciroza autoimune etiologije 20. M.B. 18 alkoholna ciroza 21. R.S. 23 alkoholna ciroza 22. D.T. 50 alkoholna ciroza 23. H.D. 30 alkoholna ciroza 24. M.J. 34 alkoholna ciroza 25. Ž.Š. 25 ciroza autoimune etiologije 26. M.Z. 32 alkoholna ciroza 27. P.Lj. 19 ciroza autoimune etiologije 28. Dž.S. 38 alkoholna ciroza 29. V.R. 19 alkoholna ciroza 30. Z.M. 14 alkoholna ciroza 31. K.Lj. 28 ciroza autoimune etiologije 32. Š.P. 36 alkoholna ciroza 33. M.V. 13 ciroza autoimune etiologije 34. M.V. 20 alkoholna ciroza 35. P.N. 35 alkoholna ciroza 36. M.D. 25 ciroza autoimune etiologije 37. U.N. 32 alkoholna ciroza 38. B.M. 40 alkoholna ciroza 39. P.J. 39 ciroza autoimune etiologije 40. S.V. 34 alkoholna ciroza Tabela 23 – Maksimalne brzine protoka u portnoj veni kod pacijenata sa cirozom jetre 47 pacijenti maksimalna brzina protoka u portnoj veni (cm/sec) Dg 1. J.R. 58 M.Gaucher 2. B.M. 43 M.Gaucher 3. M.B. 29 M.Gaucher 4. H.N. 22 M.Gaucher 5. L.S. 35 M.Gaucher 6. P.N. 45 M.Gaucher 7. P.A. 60 M.Gaucher 8. M.A. 48 M.Gaucher 9. S.S. 40 M.Gaucher 10. S.M. 41 M.Gaucher 11. L.S. 38 M.Gaucher 12. T.N. 60 M.Gaucher 13. B.S. 70 M.Gaucher 14. V.D. 50 M.Gaucher 15. Dj.J. 32 M.Gaucher 16. Z.R. 29 M.Gaucher 17. T.J. 42 M.Gaucher 18. Dj.S. 33 M.Gaucher 19. V.M. 42 M.Gaucher 20. Z.M. 40 M.Gaucher Tabela 24 – Maksimalne brzine protoka u portnoj veni (cm/sec) kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću 45 13 50 14 70 22 0 10 20 30 40 50 60 70 80 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 autoimuna ciroza alkoholna ciroza Gaucher Grafikon 13 – Maksimalne brzine protoka u portnoj veni (cm/sec) kod svih ispitanika 48 Maksimalna brzina protoka u portnoj veni u ispitivanim grupama Najveće brzine su izmerene u grupi sa Gaucher-ovom bolešću (tab. 25 i graf. 14). Dg brojpacijenata Maksimalna brzina u portnoj veni (cm/sec) srednja vrednost SD mediana najmanja vrednost najveća vrednost ciroza autoimune etiologije 16 28,31 9,25 28,00 13,00 45,00 alkoholna ciroza 24 30,79 8,91 31,50 14,00 50,00 M.Gaucher 20 42,85 12,09 41,50 22,00 70,00 28.31 30.79 42.85 0 10 20 30 40 50 ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza Gaucher Tabela 25 i grafikon 14 – Maksimalne brzine u portnoj veni (srednja vrednost) u ispitivanim grupama Jednofaktorska analiza varijanse i multipla poređenja između grupa pokazuju statistički visoko značajne razlike u maksimalnim brzinama u portnoj veni, tabele 26 i 27 (ANOVA, F = 11,277 p = 0,000). suma kvadrata dF srednja vrednost kvadrata F p značajnost između grupa 2329,704 2 1164,852 11,277 0,000 unutar grupa 5887,946 57 103,297 ukupno 8217,650 59 Tabela 26 – ANOVA: značajnost razlika u maksimalnim brzinama u portnoj veni između grupa Dg Dg razlika izmeđusrednjih vrednosti značajnost razlike ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza M.Gaucher -2,4792 -14,5375 0,453 0,000 alkoholna ciroza ciroza autoimune etiologije M.Gaucher 2,4792 -12,0583 0,453 0,000 M.Gaucher ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza 14,5375 12,0583 0,000 0,000 Tabela 27 – Multipla poređenja maksimalnih brzina u portnoj veni između grupa 49 Srednja brzina protoka u portnoj veni Srednje brzine protoka u portnoj veni kod pacijenata sa cirozom jetre, izmerene Doppler ultrasonografijom, prikazane su u tabeli 28 i grafikonu 15. Za pacijente sa M.Gaucher-ovom bolešću, srednje brzine prikazane su u tabeli 29 i grafikonu 15. pacijent srednja brzina protoka uportnoj veni (cm/sec) Dg 1. J.V. 26 ciroza autoimune etiologije 2. T.P. 33 alkoholna ciroza 3. P.S. 17 alkoholna ciroza 4. J.B. 23 ciroza autoimune etiologije 5. M.J. 16 ciroza autoimune etiologije 6. R.B. 13 alkoholna ciroza 7. V.L. 12 ciroza autoimune etiologije 8. P.Z. 14 ciroza autoimune etiologije 9. L.B. 16 alkoholna ciroza 10. T.Z. 16 ciroza autoimune etiologije 11. I.J. 18 ciroza autoimune etiologije 12. K.Z. 8 ciroza autoimune etiologije 13. Š.G. 25 alkoholna ciroza 14. M.D 18 alkoholna ciroza 15. R.Lj. 16 alkoholna ciroza 16. N.S. 25 alkoholna ciroza 17. M.M. 13 alkoholna ciroza 18. N.A. 22 ciroza autoimune etiologije 19. P.R. 18 ciroza autoimune etiologije 20. M.B. 10 alkoholna ciroza 21. R.S. 13 alkoholna ciroza 22. D.T. 28 alkoholna ciroza 23. H.D. 17 alkoholna ciroza 24. M.J. 19 alkoholna ciroza 25. Ž.Š. 14 ciroza autoimune etiologije 26. M.Z. 18 alkoholna ciroza 27. P.Lj. 11 ciroza autoimune etiologije 28. Dž.S. 22 alkoholna ciroza 29. V.R. 11 alkoholna ciroza 30. Z.M. 8 alkoholna ciroza 31. K.Lj. 16 ciroza autoimune etiologije 32. Š.P. 21 alkoholna ciroza 33. M.V. 7,4 ciroza autoimune etiologije 34. M.V. 11,4 alkoholna ciroza 35. P.N. 20 alkoholna ciroza 36. M.D. 14 ciroza autoimune etiologije 37. U.N. 18 alkoholna ciroza 38. B.M. 23 alkoholna ciroza 39. P.J. 22 ciroza autoimune etiologije 40. S.V. 19 alkoholna ciroza Tabela 28 – Maksimalna brzina protoka u portnoj veni kod pacijenata sa cirozom jetre 50 pacijenti srednja brzina protokau portnoj veni (cm/sec) Dg 1. J.R. 33 M.Gaucher 2. B.M. 25 M.Gaucher 3. M.B. 17 M.Gaucher 4. H.N. 12,5 M.Gaucher 5. L.S. 20 M.Gaucher 6. P.N. 26 M.Gaucher 7. P.A. 34 M.Gaucher 8. M.A. 27 M.Gaucher 9. S.S. 23 M.Gaucher 10. S.M. 23 M.Gaucher 11. L.S. 22 M.Gaucher 12. T.N. 34 M.Gaucher 13. B.S. 40 M.Gaucher 14. V.D. 28 M.Gaucher 15. Dj.J. 18 M.Gaucher 16. Z.R. 16 M.Gaucher 17. T.J. 24 M.Gaucher 18. Dj.S. 19 M.Gaucher 19. V.M. 24 M.Gaucher 20. Z.M. 23 M.Gaucher Tabela 29 – Srednje brzine protoka u portnoj veni (cm/sec) kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću 26 7,4 8 33 40 12,5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 autoimuna ciroza alkoholna ciroza Gaucher Grafikon 15 – Srednje brzine protoka u portnoj veni (cm/sec) kod svih ispitanika 51 Srednja brzina protoka u portnoj veni u ispitivanim grupama Najveće srednje brzine su izmerene u grupi sa Gaucher-ovom bolešću (tabela 30 i grafikon 16). Dg brojpacijenata Srednja brzina u portnoj veni (cm/sec) srednja vrednost SD mediana najmanja vrednost najveća vrednost ciroza autoimune etiologije 16 16,09 5,29 16,00 7,40 26,00 alkoholna ciroza 24 18,10 5,97 18,00 8,00 33,00 M.Gaucher 20 24,43 6,85 23,50 12,50 40,00 16,09 18,1 24,43 0 5 10 15 20 25 30 ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza M.Gaucher Tabela 30 i grafikon 16 – Srednje brzine u portnoj veni u ispitivanim grupama (prosek) Jednofaktorska analiza varijanse i multipla poređenja između grupa pokazuju statistički visoko značajne razlike u srednjim brzinama u portnoj veni, tabele 31 i 32 (ANOVA, F = 9,577, p = 0,000 i p = 0,001). suma kvadrata dF srednja vrednost kvadrata F p značajnost između grupa 716,707 2 358,353 9,577 0,000 unutar grupa 2132,795 57 37,417 ukupno 2849,502 59 Tabela 31 – ANOVA: značajnost razlika u srednjim brzinama u portnoj veni između grupa Dg Dg razlika izmeđusrednjih vrednosti značajnost razlike ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza M.Gaucher -2,0125 -8,3375 0,312 0,000 alkoholna ciroza ciroza autoimune etiologije M.Gaucher 2,0125 -6,3250 0,312 0,001 M.Gaucher ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza 8,3375 6,3250 0,000 0,001 Tabela 32 – Multipla poređenja srednjih brzina u portnoj veni između grupa Zapreminski protok u portnoj veni (FV) Vrednosti zapreminskog protoka u portnoj veni kod pacijenata sa cirozom jetre prikazane su u tabeli 33, grafikonu 17. Postoje velike varijacije od 346 - 11013 mL/min. Zapreminski protoci u Gaucher-ovoj bolesti prikazani su u tabeli 34 i grafikonu 17. pacijent zapreminski protok uportnoj veni (mL/min) Dg 1. J.V. 11013 ciroza autoimune etiologije 2. T.P. 1901 alkoholna ciroza 3. P.S. 1499 alkoholna ciroza 4. J.B. 2249 ciroza autoimune etiologije 5. M.J. 1920 ciroza autoimune etiologije 6. R.B. 671 alkoholna ciroza 7. V.L. 950 ciroza autoimune etiologije 8. P.Z. 1478 ciroza autoimune etiologije 9. L.B. 1411 alkoholna ciroza 10. T.Z. 845 ciroza autoimune etiologije 11. I.J. 2452 ciroza autoimune etiologije 12. K.Z. 1051 ciroza autoimune etiologije 13. Š.G. 1125 alkoholna ciroza 14. M.D 929 alkoholna ciroza 15. R.Lj. 1478 alkoholna ciroza 16. N.S. 2580 alkoholna ciroza 17. M.M. 1326 alkoholna ciroza 18. N.A. 2033 ciroza autoimune etiologije 19. P.R. 1728 ciroza autoimune etiologije 20. M.B. 798 alkoholna ciroza 21. R.S. 1037 alkoholna ciroza 22. D.T. 1999 alkoholna ciroza 23. H.D. 1214 alkoholna ciroza 24. M.J. 2280 alkoholna ciroza 25. Ž.Š. 949 ciroza autoimune etiologije 26. M.Z. 1436 alkoholna ciroza 27. P.Lj. 1016 ciroza autoimune etiologije 28. Dž.S. 1756 alkoholna ciroza 29. V.R. 1162 alkoholna ciroza 30. Z.M. 1219 alkoholna ciroza 31. K.Lj. 1478 ciroza autoimune etiologije 32. Š.P. 1751 alkoholna ciroza 33. M.V. 346 ciroza autoimune etiologije 34. M.V. 910 alkoholna ciroza 35. P.N. 936 alkoholna ciroza 36. M.D. 1680 ciroza autoimune etiologije 37. U.N. 2452 alkoholna ciroza 38. B.M. 1559 alkoholna ciroza 39. P.J. 1040 ciroza autoimune etiologije 40. S.V. 2006 alkoholna ciroza Tabela 33 – Zapreminski protok u portnoj veni kod pacijenata sa cirozom jetre 53 pacijenti zapreminski protok uportnoj veni (mL/min) Dg 1. J.R. 2519 M.Gaucher 2. B.M. 1170 M.Gaucher 3. M.B. 1517 M.Gaucher 4. H.N. 1588 M.Gaucher 5. L.S. 1140 M.Gaucher 6. P.N. 4309 M.Gaucher 7. P.A. 2713 M.Gaucher 8. M.A. 1264 M.Gaucher 9. S.S. 3133 M.Gaucher 10. S.M. 2482 M.Gaucher 11. L.S. 1299 M.Gaucher 12. T.N. 2713 M.Gaucher 13. B.S. 4056 M.Gaucher 14. V.D. 1932 M.Gaucher 15. Dj.J. 941 M.Gaucher 16. Z.R. 2112 M.Gaucher 17. T.J. 2543 M.Gaucher 18. Dj.S. 1614 M.Gaucher 19. V.M. 1915 M.Gaucher 20. Z.M. 3036 M.Gaucher Tabela 34 – Zapreminski protok u portnoj veni (mL/min) kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću 346 11013 2580 671 4309 941 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 autoimuna ciroza alkoholna ciroza Gaucher Grafikon 17 – Zapreminski protok u portnoj veni (mL/min) kod svih ispitanika 54 Zapreminski protok u portnoj veni u ispitivanim grupama Poređenje zapreminskih protoka (FV) portne vene prikazano je u tabeli 35 i grafikonu 18. Najveći zapreminski protoci su bili u grupi sa Gaucher-ovom bolešću. Dg brojpacijenata Zapreminski protok portne vene (mL/min) srednja vrednost SD mediana najmanja vrednost najveća vrednost ciroza autoimune etiologije 16 2014,25 2467,03 1478,00 346,00 11013,00 alkoholna ciroza 24 1476,46 523,81 1423,50 671,00 2580,00 M.Gaucher 20 2199,80 948,41 2022,00 941,00 4309,00 1478 1423.5 2022 1000 1100 1200 1300 1400 1500 1600 1700 1800 1900 2000 2100 ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza M.Gaucher Tabela 35 i grafikon 18 – Zapreminski protok u portnoj veni (mediana) u ispitivanim grupama Kruskal-Wallis-ov test je pokazao statistički značajne razlike u zapreminskim protocima u portnoj veni između ispitivanih grupa (2 = 8,637, p  0,05), tabele 36 i 37. FV portne vene (mL/min) Dg N srednji rang ciroza autoimune etiologije 16 26,47 alkoholna ciroza 24 25,40 M.Gaucher 20 39,85 FV portne vene 2 8,637 df 2 značajnost p 0,013 Tabele 36 i 37 – Kruskal-Wallis-ov test: upoređenje FV portne vene između ispitivanih grupa Mann-Whitney test nije pokazao statistički značajne razlike u zapreminskim protocima između autoimune i alkoholne ciroze (U = 188,5 p > 0,05), tabele 38 i 39. FV portne vene (mL/min) Dg N srednji rang suma rangova ciroza autoimune etiologije 16 20,72 331,50 alkoholna ciroza 24 20,35 388,50 ukupno 40 FV portne vene Mann Whitney U 188,500 Z - 0,097 značajnost p 0,923 Tabele 38 i 39 – Mann-Whitney test: upoređenje FV portne vene između dve grupe: autoimune i alkoholne ciroze Mann-Whitney test je pokazao statistički značajne razlike u FV portne vene između autoimune bolesti jetre i Gaucher-ove bolesti (U=92,00 p=0,030), tabele 40 i 41. FV portne vene (mL/min) Dg N srednji rang suma rangova ciroza autoimune etiologije 16 14,25 228,00 M.Gaucher 20 21,90 438,00 ukupno 36 FV portne vene Mann Whitney U test 92,000 Z - 2,165 značajnost p 0,030 Tabele 40 i 41 – Mann-Whitney test: upoređenje FV portne vene između dve grupe: autoimune bolesti jetre i Gaucher-ove bolesti Mann-Whitney test je pokazao visoko statistički značajne razlike u FV između alkoholne ciroze i Gaucher-ove bolesti (U = 121,000, p = 0,005), tabele 42 i 43. FV portne vene (mL/min) Dg N srednji rang suma rangova alkoholna ciroza 24 17,54 421,00 M.Gaucher 20 28,45 569,00 ukupno 44 FV portne vene Mann Whitney U test 121,000 Z - 2,805 značajnost p 0,005 Tabele 42 i 43 – Mann-Whitney test: upoređenje FV portne vene između dve grupe: alkoholne ciroze i Gaucher-ove bolesti 56 Veličina slezine - ultrasonografija Uzdužni promer slezine kod 23 pacijenta sa cirozom je prikazana u tabeli 44 i grafikonu 19. Nalaz kod 13 pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću prikazan je u tabeli 45 i grafikonu 19 (7 pacijenata je splenektomisano). pacijent Promeri slezine (cm) Dg 1. J.V. 26 ciroza autoimune etiologije 2. T.P. 13,5 alkoholna ciroza 3. P.S. 15 alkoholna ciroza 4. J.B. 23 ciroza autoimune etiologije 5. M.J. 10,5 ciroza autoimune etiologije 6. R.B. 15 alkoholna ciroza 7. V.L. 15,5 ciroza autoimune etiologije 8. P.Z. 15 ciroza autoimune etiologije 9. L.B. 13 alkoholna ciroza 10. T.Z. 19,5 ciroza autoimune etiologije 11. I.J. 12 ciroza autoimune etiologije 12. K.Z. 19 ciroza autoimune etiologije 13. Š.G. 16,7 alkoholna ciroza 14. M.D 12,5 alkoholna ciroza 15. R.Lj. 16 alkoholna ciroza 16. N.S. 18 alkoholna ciroza 17. M.M. 13,5 alkoholna ciroza 18. N.A. 17 ciroza autoimune etiologije 19. P.R. 13,5 ciroza autoimune etiologije 20. M.B. 15 alkoholna ciroza 21. R.S. 13,6 alkoholna ciroza 22. D.T. 17,7 alkoholna ciroza 23. H.D. 16 alkoholna ciroza 24. M.J. alkoholna ciroza 25. Ž.Š. 12 ciroza autoimune etiologije 26. M.Z. 16,4 alkoholna ciroza 27. P.Lj. 12 ciroza autoimune etiologije 28. Dž.S 22,5 alkoholna ciroza 29. V.R. 14 alkoholna ciroza 30. Z.M. 21 alkoholna ciroza 31. K.Lj. 13,7 ciroza autoimune etiologije 32. Š.P. 10,5 alkoholna ciroza 33. M.V. 12,5 ciroza autoimune etiologije 34. M.V. 14 alkoholna ciroza 35. P.N. 16,7 alkoholna ciroza 36. M.D. 18 ciroza autoimune etiologije 37. U.N. 13 alkoholna ciroza 38. B.M. 13 alkoholna ciroza 39. P.J. 19 ciroza autoimune etiologije 40. S.V. 17 alkoholna ciroza Tabela 44 – Uzdužni promer slezine kod 23 pacijenta sa cirozom jetre 57 pacijenti Dužina slezine(cm) Dg 1. J.R. M.Gaucher 2. B.M. M.Gaucher 3. M.B. M.Gaucher 4. H.N. 27 M.Gaucher 5. L.S. M.Gaucher 6. P.N. 19 M.Gaucher 7. P.A. M.Gaucher 8. M.A. M.Gaucher 9. S.S. 30 M.Gaucher 10. S.M. 24,6 M.Gaucher 11. L.S. 22 M.Gaucher 12. T.N. 22 M.Gaucher 13. B.S. 21 M.Gaucher 14. V.D. 15 M.Gaucher 15. Dj.J. 15 M.Gaucher 16. Z.R. 28 M.Gaucher 17. T.J. M.Gaucher 18. Dj.S. 20 M.Gaucher 19. V.M. 23 M.Gaucher 20. Z.M. 22 M.Gaucher Tabela 45 – Uzdužni promer slezine (cm) kod 13 pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću 26 22,5 10,5 15 30 0 5 10 15 20 25 30 35 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 autoimuna ciroza alkoholna ciroza Gaucher Grafikon 19 – Uzdužni promer slezine (cm) kod svih ispitanika 58 Najveća srednja vrednost je u grupi sa Gaucher-ovom bolešću (22,2 ± 4,51cm), dok su srednje vrednosti u druge dve grupe slične (16,14 ± 4,38cm i 15,37 ± 2,75cm). Najveću slezinu imao je pacijent sa Gaucher-ovom bolešću (30 cm), tabela 46 i grafikon 20. Dg brojpacijenata Veličina slezine (cm) srednja vrednost SD mediana najmanja vrednost najveća vrednost ciroza autoimune etiologije 16 16,14 4,38 15,25 10,50 26,00 alkoholna ciroza 23 15,37 2,75 15,00 10,50 22,50 M.Gaucher 13 22,20 4,51 22,00 15,00 30,00 16,14 15,37 22,2 10 15 20 25 ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza M.Gaucher Tabela 46 i grafikon 20 Veličina slezine u ispitivanim grupama (srednja vrednost) Jednofaktorska analiza varijanse i multipla poređenja između grupa pokazuju statistički značajno veće slezine kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću, u odnosu na ostale grupe, tabele 47 i 48 (ANOVA, F = 14,720, p = 0,000). suma kvadrata dF srednja vrednost kvadrata F p značajnost između grupa 419,066 2 209,533 14,720 0,000 unutar grupa 697,502 49 14,235 ukupno 1116,568 51 Tabela 47 – ANOVA: značajnost razlika u veličini slezine između ispitivanih grupa Dg Dg razlika izmeđusrednjih vrednosti značajnost razlike ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza M.Gaucher 0,7636 -6,0625 0,537 0,000 alkoholna ciroza ciroza autoimune etiologije M.Gaucher -0,7636 -6,8261 0,537 0,000 M.Gaucher ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza 6,0625 6,8261 0,000 0,000 Tabela 48 – Multipla poređenja veličine slezine (srednje vrednosti) između grupa Struktura slezine prikazana je u grafikonu 21. Ciroza autoimune etiologije: 100% pacijenata sa homogenom slezinom Alkoholna ciroza: 100% pacijenata sa homogenom slezinom Gaucher-ova bolest: 84,6% pacijenata sa svetlom nodularnom slezinom 25,4% sa svetlom homogenom slezinom 100 100 15,4 84,6 0 20 40 60 80 100 % autoimuna alkoholna Gaucher homogena svetla svetla nodularna Grafikon 21 - Struktura slezine u ispitivanim grupama 60 Promer slezinske vene - ultrasonografija Promeri slezinske vene kod 24 pacijenta sa cirozom jetre prikazani su u tabeli 49 i grafikonu 22, a kod 13 pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću u tabeli 50 i grafikonu 22. pacijent promer slezinskevene (cm) Dg 1. J.V. 2,2 ciroza autoimune etiologije 2. T.P. 0.87 alkoholna ciroza 3. P.S. 1,1 alkoholna ciroza 4. J.B. 1 ciroza autoimune etiologije 5. M.J. 0,75 ciroza autoimune etiologije 6. R.B. 1,3 alkoholna ciroza 7. V.L. 1 ciroza autoimune etiologije 8. P.Z. 0,97 ciroza autoimune etiologije 9. L.B. 1 alkoholna ciroza 10. T.Z. 1 ciroza autoimune etiologije 11. I.J. 0,87 ciroza autoimune etiologije 12. K.Z. 1,38 ciroza autoimune etiologije 13. Š.G. 0,95 alkoholna ciroza 14. M.D 0,78 alkoholna ciroza 15. R.Lj. 1,2 alkoholna ciroza 16. N.S. 1,48 alkoholna ciroza 17. M.M. 1,15 alkoholna ciroza 18. N.A. 1 ciroza autoimune etiologije 19. P.R. 1,14 ciroza autoimune etiologije 20. M.B. 0,65 alkoholna ciroza 21. R.S. 0,9 alkoholna ciroza 22. D.T. 1,4 alkoholna ciroza 23. H.D. 1,15 alkoholna ciroza 24. M.J. 1,35 alkoholna ciroza 25. Ž.Š. 0,9 ciroza autoimune etiologije 26. M.Z. 1,3 alkoholna ciroza 27. P.Lj. 1,1 ciroza autoimune etiologije 28. Dž.S. 1,6 alkoholna ciroza 29. V.R. 0,98 alkoholna ciroza 30. Z.M. 1,63 alkoholna ciroza 31. K.Lj. 1,15 ciroza autoimune etiologije 32. Š.P. 0,83 alkoholna ciroza 33. M.V. 0,8 ciroza autoimune etiologije 34. M.V. 1 alkoholna ciroza 35. P.N. 0,8 alkoholna ciroza 36. M.D. 1,2 ciroza autoimune etiologije 37. U.N. 1,1 alkoholna ciroza 38. B.M. 1 alkoholna ciroza 39. P.J. 1,4 ciroza autoimune etiologije 40. S.V. 1,7 alkoholna ciroza Tabela 49 - Promeri slezinske vene kod pacijenata sa cirozom jetre 61 pacijenti Promer slezinskevene (cm) Dg 1. J.R. M.Gaucher 2. B.M. M.Gaucher 3. M.B. M.Gaucher 4. H.N. 27 M.Gaucher 5. L.S. M.Gaucher 6. P.N. 19 M.Gaucher 7. P.A. M.Gaucher 8. M.A. M.Gaucher 9. S.S. 30 M.Gaucher 10. S.M. 24,6 M.Gaucher 11. L.S. 22 M.Gaucher 12. T.N. 22 M.Gaucher 13. B.S. 21 M.Gaucher 14. V.D. 15 M.Gaucher 15. Dj.J. 15 M.Gaucher 16. Z.R. 28 M.Gaucher 17. T.J. M.Gaucher 18. Dj.S. 20 M.Gaucher 19. V.M. 23 M.Gaucher 20. Z.M. 22 M.Gaucher Tabela 50 – Promer slezinske vene (cm) kod 13 pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću 0,75 2,2 1,7 0,65 0,8 1,76 0 0,5 1 1,5 2 2,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 autoimuna ciroza alkoholna ciroza Gaucher Grafikon 22 – Promer slezinske vene (cm) kod svih ispitanika 62 Poređenje promera slezinske vene prikazano je u tabeli 51, grafikonu 23. Najveća mediana je u grupi sa Gaucher-ovom bolešću (1,26), dok su mediane u grupama sa autoimunom i alkoholnom cirozom slične (1,0 i 1,1). Najširu slezinsku venu imao je pacijent sa Gaucher-ovom bolešću (2,2 cm), što odgovara najvećoj slezini u ovoj grupi. Dg brojpacijenata Promer slezinske vene (cm) srednja vrednost SD mediana najmanja vrednost najveća vrednost ciroza autoimune etiologije 16 1,12 0,34 1,00 0,75 2,20 alkoholna ciroza 24 1,13 0,29 1,10 0,65 1,70 M.Gaucher 13 1,27 0,26 1,26 0,80 1,76 1 1,1 1,26 0,5 1 1,5 ciroza autoimune geneze alkoholna ciroza M.Gaucher Tabela 51 i grafikon 23 – Promer slezinske vene u ispitivanim grupama (mediana) Jednofaktorska analiza varijanse ne pokazuje statistički značajno veće promere slezinske vene kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću, u odnosu na ostale grupe, tabela 52 (ANOVA, F = 1,152, p = 0,324). suma kvadrata dF srednja vrednost kvadrata F p značajnost između grupa 0,206 2 0,103 1,152 0,324 unutar grupa 4,467 50 0,089 ukupno 4,673 52 Tabela 52 – ANOVA: značajnost razlika u promerima slezinske vene između ispitivanih grupa 63 Protok u slezinskoj veni u cirozi jetre – Doppler ultrasonografija Protok u slezinskoj veni je bio fazičan u 30 od 40 pacijenata, slika 50. Slika 24 - Doppler ultrasonografija: fazičan protok u slezinskoj veni V max = 0.39 64 Maksimalna brzina protoka u slezinskoj veni – Doppler ultrasonografija Maksimalne brzine protoka u slezinskoj veni kod pacijenata sa cirozom jetre prikazane su u tabeli 53 i grafikonu 24, a kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću u tabeli 54 i grafikonu 24. pacijent brzina protoka u slezinskoj veni (cm/sec) Dg 1. J.V. 37 ciroza autoimune etiologije 2. T.P. 39 alkoholna ciroza 3. P.S. 74 alkoholna ciroza 4. J.B. 27 ciroza autoimune etiologije 5. M.J. 30 ciroza autoimune etiologije 6. R.B. 33 alkoholna ciroza 7. V.L. 47 ciroza autoimune etiologije 8. P.Z. 35 ciroza autoimune etiologije 9. L.B. 25 alkoholna ciroza 10. T.Z. 56 ciroza autoimune etiologije 11. I.J. 43 ciroza autoimune etiologije 12. K.Z. 65 ciroza autoimune etiologije 13. Š.G. 44 alkoholna ciroza 14. M.D 34 alkoholna ciroza 15. R.Lj. 49 alkoholna ciroza 16. N.S. 47 alkoholna ciroza 17. M.M. 25 alkoholna ciroza 18. N.A. 37 ciroza autoimune etiologije 19. P.R. 43 ciroza autoimune etiologije 20. M.B. 24 alkoholna ciroza 21. R.S. 25 alkoholna ciroza 22. D.T. 50 alkoholna ciroza 23. H.D. 38 alkoholna ciroza 24. M.J. 28 alkoholna ciroza 25. Ž.Š. 23 ciroza autoimune etiologije 26. M.Z. 33 alkoholna ciroza 27. P.Lj. 30 ciroza autoimune etiologije 28. Dž.S. 30 alkoholna ciroza 29. V.R. 30 alkoholna ciroza 30. Z.M. 34 alkoholna ciroza 31. K.Lj. 45 ciroza autoimune etiologije 32. Š.P. 24 alkoholna ciroza 33. M.V. 16 ciroza autoimune etiologije 34. M.V. 41 alkoholna ciroza 35. P.N. 26 alkoholna ciroza 36. M.D. 61 ciroza autoimune etiologije 37. U.N. 33 alkoholna ciroza 38. B.M. 38 alkoholna ciroza 39. P.J. 62 ciroza autoimune etiologije 40. S.V. 29 alkoholna ciroza Tabela 53 – Maksimalne brzine protoka u slezinskoj veni kod pacijenata sa cirozom jetre pacijenti Maksimalna brzina protoka u slezinskoj veni (cm/sec) Dg 1. J.R. M.Gaucher 2. B.M. M.Gaucher 3. M.B. M.Gaucher 4. H.N. 22 M.Gaucher 5. L.S. M.Gaucher 6. P.N. 48 M.Gaucher 7. P.A. M.Gaucher 8. M.A. M.Gaucher 9. S.S. 52 M.Gaucher 10. S.M. 22 M.Gaucher 11. L.S. 32 M.Gaucher 12. T.N. 51 M.Gaucher 13. B.S. 33 M.Gaucher 14. V.D. 54 M.Gaucher 15. Dj.J. 26 M.Gaucher 16. Z.R. 60 M.Gaucher 17. T.J. M.Gaucher 18. Dj.S. 42 M.Gaucher 19. V.M. 54 M.Gaucher 20. Z.M. 55 M.Gaucher Tabela 54 – Maksimalne brzine protoka u slezinskoj veni kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću 16 65 74 24 22 60 0 10 20 30 40 50 60 70 80 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 autoimuna ciroza alkoholna ciroza Gaucher Grafikon 24 – Maksimalne brzine protoka u slezinskoj veni (cm/sec) kod svih ispitanika 66 Maksimalna brzina protoka u slezinskoj veni u ispitivanim grupama Poređenje maksimalnih brzina u slezinskoj veni prikazano je u tabeli 55 i grafikonu 25. Najveća mediana je u grupi sa Gaucher-ovom bolešću (48), a u svim grupama najveće izmerene vrednosti ukazuju na hiperkinetski protok (65; 74; 60). Dg brojpacijenata Maksimalna brzina u slezinskoj veni (cm/sec) srednja vrednost SD mediana najmanja vrednost najveća vrednost ciroza autoimune etiologije 16 41,06 14,51 40 16 65 alkoholna ciroza 24 35,54 11,42 33 24 74 M. Gaucher 13 42,38 13,64 48 22 60 40 33 48 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza M.Gaucher Tabela 55 i grafikon 25 – Maksimalne brzine protoka u slezinskoj veni (mediana) u ispitivanim grupama Jednofaktorska analiza varijanse ne pokazuje statistički značajne razlike u maksimalnim brzinama u slezinskoj veni između grupa, tabela 56 (ANOVA, F = 1,499 p = 0,233). suma kvadrata dF srednja vrednost kvadrata F p značajnost između grupa 503,348 2 251,674 1,499 0,233 unutar grupa 8391,973 50 167,839 ukupno 8895,321 52 Tabela 56 – ANOVA: značajnost razlika u maksimalnim brzinama u slezinskoj veni između grupa 67 ACE koncentracija u serumu Izmerene vrednosti ACE u serumu kod ispitanika sa autoimunim oboljenjem jetre i alkoholnom cirozom jetre prikazane su u tabeli 57, grafikonu 26, a u Gaucher-ovoj bolesti u tabeli 58, grafikonu 26. pacijenti ACE Dg 1. J.V. 32,3 ciroza autoimune etiologije 2. T.P. 37 alkoholna ciroza 3. P.S. 46,5 alkoholna ciroza 4. J.B. 91,8 ciroza autoimune etiologije 5. M.J. 20,9 ciroza autoimune etiologije 6. R.B. 41 alkoholna ciroza 7. V.L. 6 ciroza autoimune etiologije 8. P.Z. 1,7 ciroza autoimune etiologije 9. L.B. 98,6 alkoholna ciroza 10. T.Z. 16 ciroza autoimune etiologije 11. I.J. 43,2 ciroza autoimune etiologije 12. K.Z. 72,9 ciroza autoimune etiologije 13. Š.G. 82,6 alkoholna ciroza 14. M.D. 16,7 alkoholna ciroza 15. R.Lj. 54 alkoholna ciroza 16. N.S. 20,5 alkoholna ciroza 17. M.M. 142,6 alkoholna ciroza 18. N.A. 70,8 ciroza autoimune etiologije 19. P.R. 87,4 ciroza autoimune etiologije 20. M.B. 20 alkoholna ciroza 21. R.S. 16 alkoholna ciroza 22. D.T. 142,8 alkoholna ciroza 23. H.D. 44,3 alkoholna ciroza 24. M.J. 141 alkoholna ciroza 25. Ž.Š. 9 ciroza autoimune etiologije 26. M.Z. 93,4 alkoholna ciroza 27. P.Lj. 56 ciroza autoimune etiologije 28. Dž.S. 46,3 alkoholna ciroza 29. V.R. 33,3 alkoholna ciroza 30. Z.M. 42,7 alkoholna ciroza 31. K.Lj. 4,5 ciroza autoimune etiologije 32. Š.P. 36,6 alkoholna ciroza 33. M.V. 6 ciroza autoimune etiologije 34. M.V. 22,5 alkoholna ciroza 35. P.N. 92,3 alkoholna ciroza 36. M.D. 11 ciroza autoimune etiologije 37. U.N. 42 alkoholna ciroza 38. B.M. 90,6 alkoholna ciroza 39. P.J. 8 ciroza autoimune etiologije 40. S.V. 32 alkoholna ciroza Tabela 57 – ACE koncentracije u serumu (U/L) kod ispitanika sa autoimunim oboljenjem jetre i alkoholnom cirozom pacijenti ACE Dg 1. J.R. 409 M.Gaucher 2. B.M. 429 M.Gaucher 3. M.B. 470 M.Gaucher 4. H.N. 173 M.Gaucher 5. L.S. 491 M.Gaucher 6. P.N. 214 M.Gaucher 7. P.A. 524 M.Gaucher 8. M.A. 393 M.Gaucher 9. S.S. 292 M.Gaucher 10. S.M. 474 M.Gaucher 11. L.S. 237 M.Gaucher 12. T.N. 250 M.Gaucher 13. B.S. 343 M.Gaucher 14. V.D. 190 M.Gaucher 15. Dj.J. 87,3 M.Gaucher 16. Z.R. 225 M.Gaucher 17. T.J. 300 M.Gaucher 18. Dj.S. 507 M.Gaucher 19. V.M. 250 M.Gaucher 20. Z.M. 530 M.Gaucher Tabela 58 - Serumske koncentracije ACE (U/L) kod ispitanika sa Gaucher-ovom bolešću Prosečna serumska koncentracija ACE:  u alkoholnoj cirozi 59,80 ± 40,61 U/L, raspon 16 - 142,8 U/L  u autoimunoj bolesti jetre 33,59 ± 32,08 U/L, raspon 1,7 - 91,8 U/L  u Gaucher-ovoj bolesti 339,42 ± 134,76 U/L, raspon 87,3 - 530,0 U/L 91,8 1,7 16 142,8 530 87,3 0 100 200 300 400 500 600 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 autoimuna ciroza alkoholna ciroza Gaucher 69 Grafikon 26 – Serumske koncentracije ACE (U/L) kod svih ispitanika Zbog velikih oscilacija u vrednostima ACE u svim ispitivanim grupama, poređenja su vršena preko medijane, tabela 59 i grafikon 27. Dg brojpacijenata ACE (U/L) srednja vrednost SD mediana najmanja vrednost najveća vrednost ciroza autoimune etiologije 16 33,59 32,08 18,45 1,70 91,80 alkoholna ciroza 24 59,80 40,61 43,50 16,00 142,80 M.Gaucher 20 339,42 134,76 321,50 87,30 530,00 Tabela 59 – Serumska koncentracija ACE u ispitivanim grupama 18 44 322 0 100 200 300 400 ciroza autoimune etiologije alkoholna ciroza M.Gaucher medijana Grafikon 27 – Poređenje koncentracija ACE u serumu (mediana) u ispitivanim grupama 70 Kruskal-Wallis-ov test je pokazao statistički značajne razlike u koncentracijama ACE između ispitivanih grupa (2 = 40,248, p  0,01), tabele 60 i 61. ACE Dg N srednji rang ciroza autoimune etiologije 16 15,22 alkoholna ciroza 24 24,40 M.Gaucher 20 50,05 ACE 2 40,248 df (stepen slobode) 2 značajnost p 0,000 Tabele 60 i 61 – Kruskal-Wallis-ov test: upoređenje ACE između ispitivanih grupa Mann-Whitney test je pokazao statistički značajne razlike u koncentracijama ACE između autoimune bolesti jetre i alkoholne ciroze (U = 105,5 p  0,05), tabele 62 i 63. ACE Dg N srednji rang suma rangova ciroza autoimune etiologije 16 15,09 341,50 alkoholna ciroza 24 24,10 578,50 ukupno 40 ACE Mann Whitney U 105,500 Z - 2,388 značajnost p 0,017 Tabele 62 i 63 – Mann-Whitney test: upoređenje ACE između dve grupe: autoimune bolesti jetre i alkoholne ciroze Mann-Whitney test je pokazao visoko statistički razlike u koncentracijama ACE između autoimune bolesti jetre i Gaucher-ove bolesti (U = 2,00 p  0,01), tabele 64 i 65. ACE Dg N srednji rang suma rangova ciroza autoimune etiologije 16 8,63 138,00 M.Gaucher 20 26,40 528,00 ukupno 36 ACE Mann Whitney U 2,000 Z - 5,051 značajnost p 0,000 Tabele 64 i 65 – Mann-Whitney test: upoređenje ACE između dve grupe: autoimune bolesti jetre i Gaucher-ove bolesti Mann-Whitney test je pokazao visoko statistički razlike u koncentracijama ACE između alkoholne ciroze i Gaucher-ove bolesti (U = 2,00 p  0,01), tabele 66 i 67. ACE Dg N srednji rang suma rangova alkoholna ciroza 24 12,79 307,00 M.Gaucher 20 34,15 683,00 ukupno 44 ACE Mann Whitney U 7,000 Z - 5,492 značajnost p 0,000 Tabele 66 i 67 – Mann-Whitney test: upoređenje ACE između dve grupe: alkoholne ciroze i Gaucher-ove bolesti 72 Morfološke i hemodinamske korelacije SVI ISPITANICI Postoji jaka linearna korelacija između:  veličine jetre i veličine slezine, grafikon 28 r = 0,390 (sa nivoom tačnosti od 99,6%) Postoji jaka linearna korelacija između:  veličine jetre i maksimalne brzine u portnoj veni (PV Vmax), grafikon 29 r = 0,299 (sa nivoom tačnosti od 98%) Slezina velicina cm PV V max (cm/sec) Velicina jetre cm r .390(**) .299(*) p .004 .020 Broj 52 60 y = 1,0497x + 0,8091 5 10 15 20 25 30 35 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Veličina jetre i veličina slezine: linearna korelacija, grafikon 28 y = 1,9531x + 2,9977 0 10 20 30 40 50 60 70 80 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Veličina jetre i maksimalna brzina protoka u portnoj veni: linearna korelacija (Pearson), grafikon 29 SVI ISPITANICI Postoji jaka linearna korelacija između:  veličine jetre i zapreminskog protoka FV portne vene, grafikon 30 r = 0,327 (sa nivoom tačnosti od 98,9%) PV zapr. protok FV ml/min Velicina jetre cm r .327(*) p .011 Broj 59 y = 140,98x - 540,24 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Veličina jetre i zapreminski protok FV portne vene: linearna korelacija (Pearson), grafikon 30 SVI ISPITANICI Postoji jaka linearna korelacija između:  veličine slezine i površine poprečnog preseka portne vene (PVarea), grafikon 31 r = 0,318 (sa nivoom tačnosti od 97,7%) Postoji jaka linearna značajna korelacija između:  veličine slezine i maksimalne brzine u portnoj veni (Vmax), grafikon 32 r = 0,355 (sa nivoom tačnosti od 99 %) 74 PV area (cm2) PV V max (cm/sec) Slezina velicina cm r .318(*) .355(**) p .023 .010 Broj 51 52 y = 0,0348x + 0,9152 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 0 5 10 15 20 25 30 35 veličina slezine (cm) PV a re a (c m 2) Veličina slezine i površina poprečnog preseka portne vene: linearna korelacija (Pearson), grafikon 31 y = 0,8575x + 17,845 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 5 10 15 20 25 30 35 veličina slezine (cm) PV V m ax (c m /s ec ) Veličina slezine i maksimalna brzina u portnoj veni (Vmax): linearna korelacija (Pearson), grafikon 32 SVI ISPITANICI Postoji jaka linearna značajna korelacija između:  veličine slezine i zapreminskog protoka u portnoj veni (FVVP), grafikon 33 r = 0,422 (sa nivoom tačnosti od 98,9%) 75 PV zapr. protok FV ml/min Velicina jetre cm r .327(*) p .011 Broj 59 y = 74,183x + 404,6 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 5 10 15 20 25 30 35 veličina slezine (cm) FV P V (m L/ m in ) Veličina slezine i zapreminski protok u portnoj veni FV: linearna korelacija (Pearson), grafikon 33 76 SVI ISPITANICI Postoji jaka linearna korelacija između:  ACE koncentracije i veličine jetre, grafikon 34 r = 0,418 (sa nivoom tačnosti od 99,9%) Postoji vrlo jaka linearna korelacija između:  ACE koncentracije i maksimalne brzine u portnoj veni, grafikon 35 r = 0,536 (sa nivoom tačnosti 100%) Velicina jetre cm PV Vmax cm/sec ACE r .418(**) .536(**) p .001 .000 broj 60 60 y = 0,0047x + 15,264 10 12 14 16 18 20 22 0 100 200 300 400 500 600 ACE koncentracija i veličina jetre: linearna korelacija (Pearson), grafikon 34 y = 0,0393x + 28,406 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 100 200 300 400 500 600 ACE (U/L) PV V m ax (c m /s ec ) ACE koncentracija i PV Vmax: linearna korelacija (Pearson), grafikon 35 SVI ISPITANICI Postoji vrlo jaka linearna korelacija između:  ACE koncentracije i veličine slezine, grafikon 36 r = 0,560 (sa nivoom tačnosti od 100%) Postoji jaka linearna korelacija između:  ACE koncentracije i promera slezinske vene, grafikon 37 r = 0,303 (sa nivoom tačnosti od 97,3%) Slezina velicina cm VL promer cm ACE r .560(**) .303(*) p .000 .027 broj 52 52 y = 0,0203x + 15,13 0 5 10 15 20 25 30 35 0 100 200 300 400 500 600 ACE (U/L) ve lič in a sl ez in e (c m ) ACE koncentracija i veličina slezine: linearna korelacija (Pearson), grafikon 36 y = 0,0007x + 1,0827 0 0,5 1 1,5 2 2,5 0 100 200 300 400 500 600 ACE (U/L) pr om er V L (c m ) ACE koncentracija i promer VL: linearna korelacija (Pearson), grafikon 37 PACIJENTI SA CIROZOM JETRE Postoji jaka linearna korelacija između:  veličine slezine i maksimalne brzine u portnoj veni (PV Vmax), grafikon 38 r = 0,330 (sa nivoom tačnosti 95,9%) PV max V (cm/sec) Slezina velicina r .330(*) p .041 Broj 39 y = 8,6319x + 20,072 0 10 20 30 40 50 60 0 0,5 1 1,5 2 2,5 veličina slezine (cm) PV V m ax (c m /s ec ) Grafikon 38 - Veličina slezine i maksimalna brzina u portnoj veni: linearna korelacija (Pearson) 79 PACIJENTI SA CIROZOM JETRE Postoji jaka linearna korelacija između:  ACE koncentracije i maksimalne brzine u portnoj veni, grafikon 39 r = 0,346 (sa nivoom tačnosti od 97,1%) PV - Vmax cm/sec AL promer cm ACE r .346(*) .466(**) p .029 .005 Broj 40 35 y = 0,0795x + 25,877 0 10 20 30 40 50 60 0 20 40 60 80 100 120 140 160 ACE (U/L) PV V m ax (c m /s ec ) ACE koncentracija i PV Vmax: linearna korelacija (Pearson), grafikon 39 PACIJENTI SA CIROZOM AUTOIMUNE ETIOLOGIJE Postoji vrlo jaka korelacija između:  veličine slezine i maksimalne brzine u portnoj veni (PV Vmax), grafikon 40 r = 0,544 (sa nivoom tačnosti od 97%) 80 PV Vmax cm/sec Slezina velicina r .544(*) p .029 Broj 16 y = 1,15x + 9,755 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 5 10 15 20 25 30 veličina slezine (cm) PV V m ax (c m /s ec ) Veličina slezine i PV Vmax: linearna korelacija (Pearson), grafikon 40 PACIJENTI SA ALKOHOLNOM CIROZOM Postoji jaka linearna korelacija između:  ukupnog zapreminskog protoka u jetri i maksimalne brzine u slezinskoj veni, grafikon 41 r = 0,391 (sa nivoom tačnosti od 94%) y = 0,0067x + 21,05 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 FV VP + FV AH (mL/min) VL V m ax (c m /s ec ) Ukupni zapreminski protok i jetri i Vmax slezinske vene: linearna korelacija (Pearson), grafikon 41 81 PACIJENTI SA ALKOHOLNOM CIROZOM Postoji jaka linearna korelacija između:  ACE koncentracije i maksimalne brzine u portnoj veni, grafikon 42 r = 0,360 (sa nivoom tačnosti 91,6%) VP Vmax cm/sec ACE r .360 p .084 Broj 24 y = 0,079x + 26,07 0 10 20 30 40 50 60 0 20 40 60 80 100 120 140 160 ACE (U/L) VP V m ax (c m /s ec ) ACE koncentracija i VP Vmax : linearna korelacija (Pearson), grafikon 42 PACIJENTI SA GAUCHER-OVOM BOLEŠĆU Postoji vrlo jaka linearna korelacija između:  veličine jetre i veličine slezine, grafikon 43 r = 0,617 (sa nivoom tačnosti od 97,5%) 82 Slezina velicina cm Velicina jetre cm r .617(*) p .025 Broj 13 y = 2,5432x - 20,525 10 15 20 25 30 35 12 13 14 15 16 17 18 19 veličina jetre (cm) ve lič in a sl ez in e (c m ) Veličina jetre i veličina slezine: linearna korelacija (Pearson), grafikon 83 83 ANALIZA KORELACIJE ACE koncentracija u serumu je korelisala sa parametrima, određenim ultrasonografijom i Doppler ultrasonografijom na sledeći način: a) jaka pozitivna korelacija  promer slezinske vene (svi pacijenti)  veličina jetre (svi pacijenti)  maksimalna brzina u portnoj veni (ciroza jetre)  maksimalna brzina u portnoj veni (alkoholna ciroza) b) vrlo jaka pozitivna korelacija  veličina slezine (svi pacijenti)  maksimalna brzina u portnoj veni (svi pacijenti) 84 Poglavlje 5.DISKUSIJA Osnovna ideja u ovoj studiji je da se ispita poseban patofiziološki mehanizam koji reguliše protok u portnoj hipertenziji, posmatarjući makrofag i njegov product ACE (kao deo RAAS-a). I u cirozi jetre i u Gošeovoj bolesti je aktiviran sistem makrofaga, a ACE kao njihov medijator dovodi do hiperkinetskog protoka u portnom sistemu koji uključuje i venski i arterijski segment. U portnoj hipertenziji u cirozi jetre postoji poremećaj mikrocirkulacije na nivou hepatičkih venula i distalnog sinusoida. Paralelno sa poremećajem venskog protoka postoji veliki otpor u venskom protoku. U regulaciji krvotoka u jetri i slezini ključna je sprega specijalizovanih ćelija u sinusoidu jetre -Kupferove ćelije i stelatne ćelije i Gošeovih makrofaga u slezini koji vode poreklo od makrofaga monocitne linije kostne srži. Slezina je fabrika makrofaga, a time i najveći izvor ACE, kao jednog od najpotentnijih vazokinstriktora. Hipokinetska i hiperkinetska hemodinamika u portnoj hipertenziji može imati objašnjenje u svetlosti efekata bronih vazoaktivnih supstanci na receptore u krvnim sudovima portnog sistema, kako u cirozi jetre tako i u Gošeovoj bolesti. U ovom radu je ispitivana koncentracija ACE u serumu u korelaciji sa hemodinamikom u portnom sistemu. Postojanje korelacije potvrđuje stav da RAAS učestvuje u patogenezi portne hipertenzije, verovatno preko kontrakcije i proliferacije stelatnih ćelija jetre. U kliničkim studijama portna hipertenzija se procenjuje na osnovu morfoloških i hemodinamskih parametara: veličina i struktura jetre i slezine, promeri i protoci u portnoj i slezinskoj veni, hepatičkoj i slezinskou arteriji. Na osnovu brzina protoka izračunati indeksi (rezistivni indeks arterija i Doppler perfuzioni indeks) ukazuju na fibrozu parenhhima i oksigenaciju/perfuziju jetre (Walsh i sar. 1988). Paradoksalna hipokinetska i hiperkinetska hemodinamika u portnoj hipertenziji može imati objašnjenje u svetlosti efekata vazoaktivnih supstanci na brojne receptore u ćelijama jetre i slezine, kako u cirozi jetre, tako i u Gošeovoj bolesti. 85 Interesantno je pitanje da li je ACE koncentracija u serumu u korelaciji sa hemodinamikom u portnom sistemu i splanhničnoj cirkulaciji. Time bi se osnažio stav da angiotenzin učestvuje u patogenezi portne hipertenzije, verovatno preko kontrakcije i proliferacije stelatnih ćelija jetre. Ovom studijom je ispitivana validnost ACE kao biohemijskog markera u Gošeovoj bolesti i cirozi jetre. Serumski ACE test može imati klinički značaj u izboru vazo-aktivne terapije u portnoj hipertenziji (antagonisti angiotenzina), s obzirom da je upotreba beta- blokera do sada pokazala relativno slab efekat. U analizi portne hipertenzije uključeni su morfološki i hemodinamski parametri: veličina i struktura jetre i slezine, promeri i protoci u portnoj i slezinskoj veni, hepatičkoj i slezinskoj arteriji. Nađene su statistički značajne razlike u veličini jetre u ispitivanim grupama, sa najvećim vrednostima u Gaucher-ovoj bolesti. Hemodinamski parametri portne hipertenzije određivani su kolor Doppler ultrasonografijom. Ova tehnika omogućuje neinvazivno ispitivanje portne cirkulacije. Protoci u splanhničnim arterijama (hepatička i slezinska) daju značajne informacije o portnoj hipertenziji i perfuziji organa, posebno jetre. Kod pacijenata sa cirozom, protok u hepatičkoj arteriji je ugrožen preko dva mehanizma: izmenjene anatomije hepatičkih lobulusa (suženja vaskularnih prostora) i smanjene perfuzije jetre, što se odredjuje preko Doppler perfuzionog indeksa (DPI). Promeri portne vene, odnosno površina njenog poprečnog preseka, nisu značajno varirali u ispitivanim grupama. Međutim, brzine u portnoj veni su bile značajno različite: maksimalna brzina je bila najveća kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću (ANOVA, p0,01). Zapažen je veliki raspon brzina unutar svake ispitivane grupe, a najveća izmerena brzina je 70 cm/sec kod pacijenta sa Gaucher-ovom bolešću (hiperkinetski protok). Naši nalazi idu u prilog hipoteze da u Gaucher-ovoj bolesti postoji hiperkinetska portna hipertenzija. Najveći zapreminski protok u portnoj veni imali su pacijenti sa Gaucher-ovom bolešću, što je očekivana posledica velikih brzina protoka. 86 Sistolna (maksimalna) brzina protoka bila je najmanja kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću, ali nema značajnih razlika u odnosu na druge dve grupe. Zapažen je veliki raspon brzina u ispitivanim grupama. Dijastolna (minimalna) brzina protoka bila je najmanja kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću. I kod minimalnih brzina postoji veliki raspon u ispitivanim grupama. U grupi sa Gaucher-ovom bolešću zapaža se da su brzine protoka u portnoj veni najveće, u odnosu na druge dve grupe. Walsh i sar 1998. su uočili značajno povećanje zapreminskog protoka krvi u hepatičkoj arteriji u cirozi jetre, što se slaže sa našim nalazima. Poznato je da rezistivni indeks u hepatičkoj arteriji varira u različitim stanjima i obeljenjima, kao što su starenje, gladovanje , hepatitis, ciroza. Najveći ukupni zapreminski protok u jetri nađen je u grupi sa Gaucher-ovom bolešću, a najmanji u grupi alkoholnom cirozom bez statistički značajne razlike. U grupi sa Gaucher-ovom bolešću ukupni zapreminski protok u jetri je najveći, što je posledica:  najvećih promera jetre  najvećih promera portne vene  najvećih brzina protoka u portnoj veni Mehanizmi koji izazivaju promene u Doppler parametrima su vezani za promene u strukturi jetre i slezine, odnosno dilataciju ili konstrikciju arterija preko različitih vazoaktivnih supstanci. Postoji relativno mali broj saopštenja vezanih za perfuziju u jetri u hroničnim bolestima jetre (Walsh i sar 1998, Bernatik i sar 2002). Nađeno je povećanje dopler perfuzionog indeksa zbog progresivne opstrukcije u portnom protoku i recipročnog povećanja arterijskog protoka. 87 Međutim, određivanje DPI zahteva visok stepen stručnosti ultrasonografiste što otežava rutinsko ispitivanje. Stepen fibroze u jetri menja hemodinamiku hepatičke arterije na ne-linearan način, pa je potreban veći broj studija da bi se razumele ključne promene. Sve studije se slažu da postoje promene pri Doppler merenjima protoka u portnoj veni i hepatičkoj arteriji u hroničnim bolestima jetre (O'Donohue i sar 2004, Dietrich i sar 1998, Iwao i sar 1997, Walsh i sar 1998, Haktanir i sar 2005, Piscaglia i sar 2001, Schneider i sar 2005). Grupa pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre je heterogena u različitim studijama i ne postoje referentne vrednosti koje mogu služiti kao osnov za poređenje. Reproducibilnost merenja je pod znakom pitanja zbog inter- i intra-posmatračkih varijabilnosti. Pacijenti sa Gaucher-ovom bolešću imali su značajno veći promer slezine u odnosu na ostale pacijente. Promeri slezinske vene i slezinske arterije nisu značajno varirali u ispitivanim grupama. Pacijenti sa Gaucher-ovom bolešću imali su najveće brzine protoka u slezinskoj veni, bez značajne razlike u odnosu na druge ispitanike. Zapažen je veliki raspon brzina unutar svake grupe, a najveća brzina je 74 cm/sec kod pacijenta sa alkoholnom cirozom (hiperkinetski protok). U ispitivanim grupama najveće izmerene vrednosti ukazuju na hiperkinetski protok (65; 74; 60). Naši nalazi idu u prilog hipoteze da postoji hiperkinetska portna hipertenzija. Sistolna (maksimalna) brzina u slezinskoj arteriji (kao i u hepatičkoj arteriji) bila je najmanja kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću. Postoje značajne razlike u srednjim vrednostima maksimalnih brzina između ispitivanih grupa, grafikon 95. Rezistivni indeks slezinske arterije u ispitivanim grupama je bio u proseku normalan. 88 U grupi sa Gaucher-ovom bolešću zapaža se da su:  brzine protoka u portnoj veni najveće u odnosu na obe grupe pacijenata sa cirozom jetre ACE koncentracija u serumu Ona je u proseku bile značajno povećana kod pacijenata sa Gaucher-ovom bolešću (339,42 U/L), dok je u grupi sa alkoholnom cirozom bila blago povećana (59,80), a u autoimunoj cirozi normalna (33,59). Paradoksalna hipokinetska i hiperkinetska hemodinamika u okviru portne hipertenzije može imati objašnjenje u svetlosti efekata vazoaktivnih supstanci na brojne receptore u ćelijama jetre i slezine, kako u cirozi jetre, tako i u Gošeovoj bolesti. Interesantno je pitanje da li je ACE koncentracija u serumu u korelaciji sa hemodinamikom u portnom sistemu i splanhničnoj cirkulaciji. Poznato je da su plazmatske koncentracije angiotenzina II povećane kod pacijenata sa cirozom, ali nije dovoljno ispitivan efekat ACE. 89 Poglavlje 6.ZAKLJUČCI 1. Hepatomegalija postoji u grupi sa alkoholnom cirozom i Gošeovom bolešću, dok splenomegalija postoji u svim grupama i najveća je u grupi sa Gošeovom bolešću. 2. Portna vena je u proseku normalnog dijametra u svim ispitivanim grupama is toga nije pokazatelj portne hipertenzije 3. Slezinska vena je u svim ispitivanim grupama u proseku dilatirana, kao posledica splenomegalije 4. ACE u serumu je značajno povišen u grupi pacijenata sa Gošeovom bolešću, blago povišen u grupi sa alkoholnom cirozom i normalan u grupi sa cirozom autoimmune geneze. 5. Korelacija između ACE koncentracije i veličine jetre i slezine kod svih pacijenata je jako pozitivna i potvrđuje saznanja o povećanoj sintezi ACE u ovim organima u cirozi jetre i Gošeovoj bolesti 6. Najveće brzine u portnoj i slezinskoj veni su kod pacijenata sa Gošeovom bolešću (hiperkinetska portna hipertenzija-hiperkinetski protok je kompenzatorni fenomen kao odgovor na vazokonstrikciji splanhičnih arterija. 7. Hemodinamika u portnoj veni je u vezi sa koncentracijom ACE. 8. Najmanja brzina protoka u portnoj veni i najmanja koncentracija ACE je u grupi pacijenata sa cirozom autoimune etiologije 9. Najveća brzina protoka u portnoj veni i najveća koncentracija ACE je u grupi sa Gošeovom bolešću. 10. Najveća brzina protoka u portnoj veni je u vrlo jakoj pozitivnoj korelaciji sa najvećom koncentracijom ACE kod svih pacijenata. 11. Najveće brzine protoka u portnoj i slezinskoj veni su u grupi pacijenata sa Gošeovom bolešću. 12. Negativna korelacija između ACE i brzine protoka u portnom venskom sistemu navodi na zaključak da primena ACE inhibitora može imati povoljan efekat na hemodinamiku, to jest smanjenje pritiska u portnom venskom sistemu kod pacijenata sa cirozom jetre. 90 7.LITERATURA 1. Al-Nakshabandi NA. The role of ultrasonography in portal hypertension. Saudi J Gastroenterol 2006;12:111-117 2. Ashman RA, Papadimitriou JM. Production and Function of Cytokines in Natural and Acquired Immunity to Candida albicans Infection. Microbiological Reviews 1995; 59 (4): 646-672 3. Bailey AS, Jiang S, Afentoulis M, Baumann CI, Schroeder DA, Olson SB, Wong MH, Fleming WH. Transplanted adult hematopoetic stems cells differentiate into functional endothelial cells. Blood 2004; 103 (1): 13- 19 4. Bani D, Nistri S, Quattrone S, Bigazzi M, Sacchi BT. The vasorelaxant hormone relaxin induces changes in liver sinosoid microcirculation: a morphologic study in the rat. J Endocrinol 2001; 171, 541-549 5. Barakat M. Portal vein pulsatility and spectral width changes in patients with portal hypertension: relation to the severity of liver disease. BJR 2002; 75: 417-421 6. Batalier R, Gines P, Nicolas JM, Gorbig MN, Garcia-Ramallo E, Gasull X, et al. Angiotensin induces contraction and proliferation of human hepatic stellate cells. Gastroenterology. 2000;118(6):1149-56. 7. Bataller R, Gines P, Nicolas JM, Gorbig MN, Garcia-Ramallo E, Gasull X, et al. Angiotensin induces contraction and proliferation of human hepatic stellate cells. Gastroenterology 2000; 118: 1149-56 8. Bernatik T, Strobel D, Hahn EG, Becker D. Doppler measurements: a surrogate marker of liver fibrosis? Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14:383-387. 9. Bhatal PS, Grossman HJ. Reduction od the increased intrahepatic vascular resistance of the isolated perfused cirrhotic rat liver by vasodilators. J Hepatol 1985; 1: 325-37 10. Bolondi L, Gaiani S, Gebel M. Portohepatic vascular pathology and liver disease: diagnosis and monitoring. Eur J ULtrasound 1998; 7: S41-52 11. Bolondi L, Gandolfi L, Arienti V, Caletti GC, Corcioni E, Gasbarrini G, et al . Ultrasonography in the diagnosis of portal hypertension: Diminished response of portal vessels to respiration. Radiology 1982; 142:167-72 12. Bolondi L, Mazziotti A, Arienti V, Casanova P, Gasbarrini G, Cavallari A, et al . Ultrasonographic study of portal venous system in portal hypertension and after portosystemic shunt operations. Surgery 1984; 95:261-9 13. Bosch J and Garcia-Pagan JC. Pathophysiology of portal hypertension and its complications. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M and Rodes J eds. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford, Oxford University Press, 1999; 653-659 14. Bosch J, Garcia-Pagan J C. Complications of cirrhosis. Portal hypertension. 15. Braet F, Wisse E. Structural and functional aspects of liver sinusoidal endothelial cell fenestrae: a review. Comparative Hepatology 2002; 1:1-17 16. Cheng KK, Suet-Lee Ho M, Ma YP. The velocity of erythrocytes in a hepatic sinusoid, and the effect of intraportal injection of adrenaline. Quarterly Journal of Experimental Physiology 1973; 58: 1-6 91 17. Choi BI, Lee KH, Han JK, Lee JM. Hepatic arterioportal shunts: dynamic CT and MR features. Korean J Radiol 2002; 3(1): 1-15 18. Choulot JJ, Bargiarelli M, Saint-Martin J. Portal hypertension complicating Gaucher’s disease, Arch Fr Pediatr 1981; 38 (4):267-8 19. Cohen J, Cohen P, West SG, Aiken LS. Applied mujltiple regression/correlation analysis for the behavioral sciences (3rd ed), Hillsdale NJ: Lawrence Erlbaum Associates 2003. 20. Cosar S, Oktar SO, Cosar B, Yucel C, Ozdemir H. Doppler and gray scale ultrasound evaluation of morphological and hemodynamic changes in liver vasculature in alcoholic patients. Eur J Radiol 2005; 54:393-399. 21. Dietrich CF, Lee J-H, Gottschalk R, et al. Hepatic and portal vein flow pattern in correlation with intrahepatic fat deposition and liver histology in patients with chronic hepatitis C. Am J Roentgenol 1998; 171:437-43. 22. Enomoto N, Ikejima K, Yamashina S, Enomoto A, Nishiura T, Nishimura T, Brenner DA, Schemmer P, Bradford BU, Rivera CA,Zhong Z, Thurman RG. Kupffer cell- derived prostaglandin E2 is involved in alcohol-induced fat accumulation in rat liver. Am J Physiol 2000; 279:100-106 23. Erdos EG. Angiotensin I converting enzyme and the changes in our concepts through the years. Hypertension 1990; 16:363-370 24. Fowler RC, Harris K, Swift S, Ward M, Greenwood DC. Hepatic Doppler perfusion index: measurement in nine healthy volunteers. Radiology 1998; 209: 867-871 25. Friedman SL. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury. J Biol Chem 2000; 275: 2247-2250 26. Friedman S.L. Scarring in alcoholic liver disease: new insights and emerging therapies. Alcohol Health Res World. 1997;21(4):310-6. 27. Gatmaitan Z, Arias IM: Hepatic endothelial cell fenestrae. In: Cells of the Hepatic Sinusoid 4 (Ed.by: Knook DL, Wisse E),Leiden, Kupffer Cell Foundation 1993, 3-7 28. Gatmaitan Z, Varticovski L, Ling L, Mikkelsen R, Steffan AM, Arias IM: Studies on fenestral contraction in rat liver endothelial cells in culture. Am J Pathol 1996, 148:2027-2041 29. Haktanir A, Cihan BS, Celenk C, Cihan S, Value of Doppler sonography in assessing the progression of chronic viral hepatitis and in the diagnosis and grading of cirrhosis. J Ultrasound Med 2005; 24:311-321 30. Hautekeete ML, Geerts A. The hepatic stellate (Ito) cells: its role in human liver disease. Wirchows Arch 1997; 430: 195-207 31. Herve P, Lebrec D, Brenot F, Simonneau G, Humbert M, Sitbon O, Duroux P. Pulmonary vascular disorders in portal hypertension. Eur Respir J 1998; 11: 1153- 1166 32. Hirata M, Abkar SM, Horiike N, Onji M. Noninvasive diagnosis of the degree of hepatic fibrosis using ultrasonography in patients with chronic liver disease due to hepatitis C virus. Eur J Clin Invest 2001; 31:528-535. 33. Hirner A, Haring R, Bost H, Sorensen R. Hyperkinetic portal hypertension. Arterio- portal fistula: problems - case reports - review of literature. Chirurg 1978; 49 (5): 303- 10 92 34. Hirner A, Haring R, Pfeffer G. Hyperkinetic portal hypertension. Chir Gastroenterol 1978; 12: 297-306 35. Hübner GH, Steudel N, Kleber G, Behrmann C, Lotterer E, Fleig WE. Hepatic arterial blood flow velocities: assessment by transcutaneous and intravascular Doppler sonography. J Hepatol 2000; 32: 893-899 36. Ignee A, Gebel M, Caspary WF, Dietrich CF. Doppler imaging of hepatic vessels. Z Gastroenterol 2002; 40:21-32. 37. Imamura H, Laberge S, Brault A, Cote J, Huet PM. Immunogenic role of Kupffer cells in a rat model of acute liver allograft rejection. Liver Transpl Surg 1995; 1: 389-394 38. Iwao T, Toyonaga A, Oho K, et al. Value of Doppler ultrasound parameters of portal vein and hepatic artery in the diagnosis of cirrhosis and portal hypertension. Am J Gastroenterol 1997; 92:1012–1017. 39. Iwao T, Toyonaga A, Shigemori H, et al. Hepatic artery hemodynamic responsiveness to altered portal blood flow in normal and cirrhotic livers. Radiology 1996; 200:793- 798. 40. Kakkos SK, Yarmenitis SD, Tsamandas AC, Gogos CA, Kalfarentzos F. Fatty Liver in Obesity: Relation to Doppler Perfusion Index Measurement of the Liver. Scandinavian Journal of Gastroenterology 2000; 35 (9): 976-980 41. Kawada N, Tran-Thi TA, KLein H, Decker K. The contraction of hepatic stellate (Ito) cells stimulated with vasoactive substances. Possible involvement of endothelin-I and nitric oxide in the regulation of the sinusoidal tonus. Eur J Biochem 1993; 213: 815-23 42. Kedar RP, Merchant SA, Malde HH, Patel VH. Multiple reflective channels in the spleen: a sonographic sign of portal hypertension. Abdom Imaging 1994; 19: 453-8 43. Koda M, Murawaki Y, Kawasaki H, Ikawa S. Portal blood velocity and portal blood flow in patients with chronic viral hepatitis: relation to histological liver fibrosis. Hepatogastroenterology 1996; 43: 199–202 44. Kruskal JB, Newman PA, Sammons LG, Kane RA. Optimizing Doppler and color flow US: application to hepatic sonography. Radiographics 2004; 24:657-75 45. Lachmann RH, Wight DGD, Lomas DJ, Fisher NC, Schofield JP, Elias E, Cox TM. Massive hepatic fibrosis in Gaucher’s disease: clinico-pathological and radiological features. Q J Med 2000; 93: 237-244 46. Lafortune M, Marleau D, Breton G, Viallet A, Lavoie P, Huet PM. Portal venous system measurements in portal hypertension. Radiology 1984;151:27-30 47. Laleman W, Van Landeghem L, Wilmer A, Fevery J, Nevens F. Portal hypertension: from pathophysiology to clinical practice. Liver International 2005: 25: 1079-1090 48. Le Couteur1 DG, Fraser R, Hilmer L, Rivory LP, McLean AJ. The Hepatic Sinusoid in Aging and Cirrhosis: Effects on Hepatic Substrate Disposition and Drug Clearance Clinical Pharmacokinetics 2005; 44 (2): 187-200 49. Leen E, Angerson WJ, Warren H, et al. Duplex/colour Doppler sonography: measurement of changes in hepatic arterial haemodynamic following intra-arterial angiotensin II infusion. Clin Radiol 1993; 47:321-324. 50. Leen E, Goldberg J, Anderson JR, Robertson J, Moule B, Cooke TG, McArdle CS. Hepatic perfusion changes in patients with liver metastases: comparison with those patients with cirrhosis. Gut 1993; 34: 554-557 93 51. Lieberman J, Beutler E. Elevation of serum angiotensin-converting enzyme in Gaucher's disease. N Engl J Med 1976; 294(26):1442–1444 52. Lim AK, Patel N, Eckersley RJ, et al. Can Doppler sonography grade the severity of Hepatitis C-Related Liver Disease? Am J Roentgenol 2005; 184:1848-1853. 53. Masson S, Harrison DJ, Plevris JN, Newsome PN. Potential of hematopoetic stem cells therapy in hepatology: a critical review. Stem Cells 2004; 22: 897-907 54. Moriyasu F, Ban N, Nishida O, Nakamura T, Miyake T, Uchino H, Kanematsu Y, Koizumi S. Clinical application of an ultrasonic duplex system in the quantitative measurement of portal blood flow. J Clin Ultrasound 1986: 14: 579-588 55. Moriyasu F, Nishida O, Ban N, Nakamura T, Tamada T, Kawasaki T, Sakai M, Miyake T, Kumada K, Ozawa K, et al. Ultrasonic Doppler duplex study of hemodynamic changes form portosystemic shunt operation. Ann Surg 1987; 205 (2): 151/156 56. Morse SS, Sniderman KW, Galloway S, Rapaport S, Ross GR, Glickman MG. Hepatoma, arterioportal shunting, and hyperkinetic portal hypertension: therapeutic embolization. Radiology 1985; 155: 77-82 57. O’Donohue J, Ng C, Catnach S Farrant P, Williams R. Diagnostic value of Doppler assessment of the hepatic and portal vessels and ultrasound of the spleen in liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004, 16: 147-155. 58. Oben JA, Roskams T, Yang S, Lin H, Sinelli N, TorbensonM, et al. Hepatic fibrogenesis requires sympathetic neurotransmitters. Gut 2004;53(3):438-45. on fenestral contraction in rat liver endothelial cells in culture. Am J Pathol 1996, 59. Paizis G, Tikellis C, Cooper ME, Schembri JM, Lew RA, Smith AI, Shaw T, Warner FJ, Zuilli A, Burrell LM, Angus PW. Chronic liver injury in rats and humans upregulates the novel enzyme angiotensin converting enzyme2. Gut 2005; 54:1790-6 60. Perisic M , Ilic-Mostic T, Stojkovic M, Culafic D, Sarenac R. Doppler hemodynamic study in portal hypertension and hepatic encephalopathy. Hepato-Gastroenterology 2005;52:156-60. 61. Perišić M, Ćulafić Dj, Sagić D, Grbić R. Doppler-duplex ultrasonography in the diagnosis of cavernous portal vein. Srp Arh Celok Lek. 1998 Sep-Oct;126(9-10):368- 73 62. Perisic MD, Culafic DjM, Kerkez M. Specificity of splenic blood flow in liver cirrhosis. Rom J Intern Med 2005; 43(1-2): 141-51. 63. Piscaglia F, Gaiani S, Calderoni D, et al. Influence of liver fibrosis on hepatic artery Doppler resistance index in chronic hepatitis of viral origin. Scand J Gastroenterol. 2001; 36:647-652 64. Platt JF, Rubin JM, Ellis JH. Hepatic artery resistance changes in portal vein thrombosis. Radiology 1995;196:95-8 65. Ralls PW. Color Doppler sonography of the hepatic artery and portal venous system. AJR Am J Roentgenol 1990;155:517-25 66. Rector WG Jr, Campra J, Ralls PW, Charms M. Utility and limitations of splanhnic venous ultrasonography in diagnosis of portal hypertension. J Clin Ultrasound 1986; 14: 689-96 67. Rockey D C. Vascular mediators in the injured liver. Hepatology 2003; 37: 4-12 therapies.Alcohol Health & Research World 1997; 21(4):310–316 94 68. Rosenthal SJ, Harrison LA, Baxter KG, Wetzel LH, Cox GG, Batnitzky S. Doppler US of helical flow in the portal vein. RadioGraphics 1995, 15: 1103-1111 69. Sadhukhan R, Sen GC, Ramchandran R, Sen I. The distal ectodomain of angiotensin- converting enzyme regulates its cleavage-secretion from the cell surface. Cell Biology 1998: 95: 138–143 70. Saftoiu A, Ciurea A, Tudorel A, Gorunescu FB. Hepatic arterial blood flow in large hepatocellular carcinoma with or without portal vein thrombosis: assessment by transcutaneous duplex Doppler sonography. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2002; 14(2):167-176 71. Šarenac R. Ultrasonografska studija portne hipertenzije kod pacijenata sa hepatičkom encefalopatijom. Magistarska teza 2001, Medicinski Fakultet u Beogradu 72. Schneider AR, Teuber G, Kriener S, Caspary WF. Noninvasive assessment of liver steatosis, fibrosis and inflammation in chronic hepatitis C virus infection. Liver Int 2005; 25:1150-1155. 73. Siablis D, Papathanassiou Z, Karnabatidis D, Christeas N, Katsanos K, Vigianos C. Splenic arteriovenous fistula and sudden onset of portal hypertension as complications of a ruptured splenic artery aneurysm: successful treatment eith transcatheter arterial embolization. A case study and review of literature. World J Gastroenterol 2006; 14: 12(26): 4264-4266 74. Silverstein E, Pertschuk LP, Friedland J. Immunofluorescent detection of angiotensin- converting enzyme (ACE) in Gaucher cells. Am J Med 1980;69:408-10 75. Skeggs LT Jr, Kahn JR, Shumway NP. The preparation and function of the hypertensin-converting enzyme. J Exp Med. 1956 Mar 1;103(3):295–299 76. Stojačić-Đenić S, Jurišić V, Perišić M. Značaj ultrasonografskih ispitivanja hepatičke cirkulacije kod metastatskih promena u jetri. Pons 2007; 9: 28-30 77. Subramanyan BR, Balthazar EJ, Madamba MR, Raghavendra BN, Horii SC, Lefleur RS. Sonography od portosystemic venous collaterals in portal hypertension. Radiology 1983; 146: 161-6 78. Taourel P, Perney P, Dauzat M, Gallix B, Pradel J, Blanc F, et al. Doppler study of fasting and postprandial resistance indeces in the superior mesenteric artery in healthy subjects and patients with cirrhosis. J Clin Ultrasound 1998; 26: 131-6 79. Tiegerstedt R, Bergman PG. Niere und Kreislauf. Skandinavisches Archiev fur Physiologie 1898; 8: 223–271. 80. Tziafalia1 C, Vlychou1 M, Tepetes K, Kelekis N, Fezoulidis IV. Echo-Doppler Measurements of Portal Vein and Hepatic Artery in Asymptomatic Patients with Hepatitis B Virus and Healthy Adults. J Gastrointestin Liver Dis 2006; 15 (4):343-6 81. Vellodi A, Foo Y, Cole TJ. Evaluation of three biochemical markers in the monitoring of Gaucher disease. J Inherit Metab Dis 2005; 28(4): 585-592 82. Vilgrain V, Lebrec D, Menu Y, Scherrer A, Nahum H. Comparison between ultrasonographic signs and the degree of portal hypertension in patients with cirrhosis. Gastrointest Radiol 1990;15:218-222 83. Von Kupffer C. Ueber Sternzellen der Leber. Briefliche Mitteilung an Prof Waldyer. Arhiv fur Mikroskopische Anatomie 1976; 12: 353-8 95 84. Wachsberg RH, Obolevich AT. Blood flow characteristics of vessels in the ligamentum teres fissure at color Doppler sonography: finding in healthy volunteers and in patients with portal hypertension. AJR 1995; 164: 1403-5 85. Wachsberg RH, Simmons MZ. Coronary vein diameter and flow direction in patients with portal hypertension: evaluation with duplex sonographz and correlation with variceal bleeding. AJR 1994; 162: 637-41 86. Walsh KM, Leen E, Macsween RNM, Morris AJ. Hepatic Blood Flow Changes in Chronic Hepatitis C Measured by Duplex Doppler Color Sonography: Relationship to Histological Features. Journal Digestive Diseases and Sciences 1998; 43 (12): 2584-90 87. Wei HS, Lu HM, Li DG, Zhan YT, Wang ZR, Huang X, Cheng JL, Xu QF. The regulatory role of AT 1 receptor on activated HSCs in hepatic fibrogenesis: effects of RAS inhibitors on hepatic fibrosis induced by CCl4. World J Gastroenterol, 2000; 6(6): 824-8 88. Xu B, Broome U, Uzunel M, Nava S, Ge X, Kumagai-Braesch M, Hultenby K, Christensson B, Ericzon BG, Holgersson J, Sumitran-Holgersson S. Capillarization of Hepatic Sinusoid by Liver Endothelial Cell-Reactive Autoantibodies in Patients with Cirrhosis and Chronic Hepatitis. Am J Pathol 2003; 163 (4): 1275-89 89. Zoli M, Dondi C, Marchesini G, Cordiani MR, Melli A, Pisi E. Splanchnic vein measurements in patients with liver cirrhosis: a case-control study. J Ultrasound Med 1985; 4: 641-6 90. Đ.Ćulafić, S.Milanović, R.Šarenac-Kovač, Lj.Suša, M.Perišić, D.Sagić Cavernous transformation of the portal vein associated with a large shunt from superior mesenteric to right renal vein in a patient with viral B liver cirrhosis. Romanian Journal of Gastroenterology 1997;6(4): 265-268 96 Spisak skraćenica PH- portna hipertenzija PV – portna vena LV – lienalna vena ACE – angiotenzin konvertujući enzim RAAS – renin –angiotenzin- aldosteron sistem B I O G R A F I J A Dr.Radmila Kovač Šarenac rodjena je 8.11.1956.godine u Sarajevu,gde je završila osnovnu školu,gimnaziju i Medicinski fakultet (8,47). U toku studija bila je demonstrator na Institutu za histologiju I embriologiju. Po završetku fakulteta,staza i nakon položenog državnog ispita radila je nekoliko godina u opštoj praksi. Specijalizaciju iz oblasti interne medicine upisala je na Medicinskom fakultetu Univerziteta u Beogradu a specijalistički ispit polozila je 1997.godine sa odličnim uspehom. Zvanje subspecijaliste – gastroenterohepatologa stekla je 2003. godine.Takodje na Medicinskom fakultetu Univerziteta u Beogradu odbranila magistarsku tezu 2001. godine. U dosadašnjem radu objavila je nekoliko naučnih radova u domaćim i stranim časopisima.U stalnom je radnom odnosu u Kliničkom centru Srbije na Klinici za gastroenterologiju i hepatologiju od 1995. godine. Udata je ,majka odrasle kćerke.