NAUČNOM VEĆU MEDICINSKOG FAKULTETA UNIVERZITETA U BEOGRADU Odlukom Naučnog veća Medicinskog fakulteta u Beogradu od 16.06.2014 godine određena je Komisija za ocenu završene doktorske disertacije pod nazivom „Krvarenje kao komplikacija lečenja akutnog infarkta miokarda metodom primarne perkutane koronarne intervencije“, kandidata dr Dragana Matića, lekara specijaliste interniste i magistra medicinskih nauka iz Beogada zaposlenog u Urgentnom centru – Urgentna kardiologija Kliničkog centra Srbije. U Komisiju su imenovani: 1. Akademik Prof. dr Petar Seferović – Klinika za kardiologiju KCS, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu 2. Doc dr Vladan Vukčević – Klinika za kardiologiju KCS, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu 3. Prof. dr Slobodan Obradović, Klinika za kardiologiju, Vojnomedicinska akademija Mentor doktorske disertacije je Prof. dr Goran Stanković - Klinika za kardiologiju KCS, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu. Posle detaljnog pregleda priložene dokumentacije, konsultacije sa mentorom i kandidatom, a prema kriterijumima za ocenu doktorske disertacije, članovi Komisije jednoglasno podnose Naučnom veću Medicinskog fakulteta sledeći I Z V E Š T A J A. Prikaz sadržaja doktorske disertacije Doktorska disertacija pod nazivom „Krvarenje kao komplikacija lečenja akutnog infarkta miokarda metodom primarne perkutane koronarne intervencije“ sadrži sedam poglavlja: Uvod, Cilj istraživanja, Ispitanici i primenjene metode, Rezultati, Diskusija, Zaključci i Literatura. 2Disertacija je napisana na 118 strana, na kojima je prikazano 32 grafikona, 30 tabela, 1 slika i 1 shema. U poslednjem poglavlju je iznet pregled literature koja je citirana u doktorskoj disetaciji i sadrži 143 navoda. UVOD se sastoji iz 10 delova. U prvom delu uvoda kandidat iznosi glavne karakteristike akutnog infarkta miokarda (AIM) i kriterijume za dijagnozu akutnog infarkta miokarda sa elevacijom segmenta ST (STAIM). U drugom delu iznete su prednosti lečenja STAIM metodom rane mehaničke reperfuzije, tzv. primarne perkutane koronarne intervencije (PKI), naspram farmakološke reperfuzije. Objašnjen je način izvođenja primarne PKI i navedena prateća antitrombocitna i antikoagulantna terapija koja se primenjuje u skladu sa savremenim preporukama Evropskog udruženja kardiologa (ESC) i Američkog udruženja za srce/Američkog koledža za kardiologiju (AHA/ACC). U trećem delu uvoda iznete su najčešće komplikacije koje se javljaju pri primeni primarne PKI. Ostali delovi uvoda su posvećeni krvarenju kao jednoj od najznačajnijih komplikacija kod bolesnika sa akutnim koronarnim sindromima (AKS), među koje spada i STAIM, i podvrgnutih perkutanim koronarnim intervencijama (PKI). Navodi se da je krvarenje dobilo na značaju posle objavljivanja rezultata više randomizovanih kliničkih studija koje su pokazale da ova komplikacija značajno povećava rizik za nastanak smrtnog ishoda i drugih neželjenih kardiovaskularnih događaja (engl. Main adverse cardiovascular events – MACE) koji uključuju infarkt miokarda, šlog i trombozu stenta. Prema tome, prevencija krvarenja je postala isto toliko značajna kao prevencija ishemijskih događaja. Međutim, napore da se ovo sprovede ometa nedostatak jednobraznosti u definicijama krvarenja koje se danas koriste. Najčešće se za definisanje krvarenja koriste TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) i GUSTO (Global Use of Strategies to Open Ocluded Coronary Arteries) klasifikacija, obe nastale u eri fibrinolitičke terapije i stoga nose određena ograničenja. Ostale definicije krvarenja kombinovale su obeležja iz ove dve prve definicije i dodavale nova obeležja. Potreba za standardizovanom definicijom krvarenja okupila je predstavnike nezavisnih akademskih naučnih organizacija Evrope i Sredinjenih Američkih Država, profesionalnih udruženja kardiologa, nacionalnih instituta za zdravlje, državnih agencija za hranu i lekove i farmaceutske industrije u Akademski istraživački konzorcijum za krvarenje (engl. Bleeding Academic Research Consortium – BARC) koji je posle trogodišnjeg rada doneo 2011 godine usaglašenu jedinstvenu definiciju krvarenja koja se preporučuje za korišćenje u 3kardiovaskularnim kliničkim studijama i registrima za pacijente koji primaju antitromboznu terapiju. Epidemiološki podaci o krvarenju, dobijeni putem randomizovanih kliničkih studija i registara bolesnika sa AKS i onih podvrgnutih PCI, pokazuju da učestalost hemoragijskih komplikacija značajno varira od 1% do 10%, čemu u velikoj meri doprinose razlike u klasifikaciji korišćenoj za definisanje krvarenja. Izneti su podaci o postojanju povećanog rizika od krvarenja u posebnim grupama bolesnika. Potom su izneta naučna tumačenja nepovoljnog uticaja krvarenja na kratkoročnu i dugoročnu prognozu kod bolesnika sa AKS. Istaknuta su savremena saznanja o prevenciji krvarenja u AKS i PKI koja se odnose na primenu adekvatne doze antitromboznih lekova, primenu ovih lekova tokom najkraćeg preporučenog vremenskog perioda, kao i izbor lekova koji u manjoj meri izazivaju krvarenje a imaju očuvanu antiishemijsku efikasnost. Posebni akcenat je stavljen na prevenciju gastrointestinalnog krvarenja. Potom su izneti opšti principi lečenja krvarenja u AKS, kao i zbrinjavanje krvarenja u specifičnim situacijama. Na kraju uvoda je istaknut značaj nove univerzalne BARC definicije krvarenja za buduća klinička istraživanja koja će ispitivati efikasnost i bezbednost novih antitrombocitnih lekova i intereventnih procedura u cilju smanjenja rizika od krvarenja i potreba da vrednost ove nove definicije krvarenja bude potvrđena kroz primenu na već postojećim podacima o krvarenju ili podacima sakupljenim od strane posebno dizajniranih budućih studija. CILJEVI STUDIJE su jasno definisani i obuhvataju analizu krvarenja kod bolesnika sa STAIM lečenih metodom primarne PKI. Navedeno je šest ciljeva doktorske disertacije: 1) da se proceni učestalost intrahospitalnog krvarenja prema novoj konsenzusom donetoj univerzalnoj BARC definiciji na osnovu detaljno prospektivno sakupljenih podataka o krvarećim događajima; 2) odrede prediktori krvarenja među demografskim, kliničkim i proceduralnim karakteristikama bolesnika; 3) utvrdi 30-dnevni i 1-godišnji rizik od smrtnog ishoda i drugih neželjenih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja u zavisnosti od stepena krvarenja prema BARC definiciji; 4) uporede rizici od smrti i drugih neželjenih kardiovaskularnih događaja između bolesnika bez krvarenja i onih sa krvarenjem definisanim prema različitim skalama: BARC, TIMI, GUSTO; 5) Uporedi rizik od smrtnog ishoda zbog krvarenja vezanog za mesto punkcije u odnosu na krvarenje van mesta punkcije; 6) Uporede uticaji intrahospitalnog krvarenja i intrahospitalnih trombotskih događaja na 30-dnevni i 1-godišnji mortalitet. 4ISPITANICI I PRIMENJENE METODE U ovom poglavlju najpre je opisana ispitivana populacija od 1808 konsekutivnih bolesnika sa STAIM primljenih u periodu od avgusta 2009 do januara 2011 godine u Urgentni centar i upućenih u salu za kateterizaciju srca Klinike za kardiologiju, Klinčkog centra Srbije u Beogradu radi lečenja metodom primarne PKI. Podaci o bolesnicima sakupljeni su prospektivno i uneti u jedinstvenu elektronsku bazu podataka. Potom su iznete definicije korišćene u studiji za obeležja koja obuhvataju STAIM, klasifikaciju srčane insuficijencije po Killipu, kardiogeni šok, bubrežnu insuficijenciju, anemi ju i glavne neželjene kardiovaskularne i cerebrovaskularne događaje (MACE). Detaljno je izložena nova klasifikacija krvarenja prema BARC kriterijumima i prikazana putem tabele, pored klasifikacija prema TIMI i GUSTO kriterijumima. Opisan je postupak pri izvođenju primarne PKI i navedena prateća antitrombozna terapija. Kod svih bolesnika sa STAIM upućenih na primarnu PKI praćen je ukupni mortalitet i drugi glavni kardiovaskularni i cerebrovaskularni događaji u prvih 30 dana i u toku prve godine posle primarne PKI. Praćenje mortaliteta je ostvareno kod svih 100% bolesnika, a praćenje drugih neželjenih kardiovaskularnih događaja kod 94% bolesnika. Statističkom analizom su obuhvaćeni svi pacijenti sa STAIM upućeni na primarnu PKI kojima je načinjena hitna koronarna argiografija, bez obzira da li je bila ili nije bila praćena angioplastikom. Pacijenti su grupisani prema stepenu težine krvarenja određenog definicijom po BARC-u (tip 0+1, tip 2, tip 3a, tip 3b, tip 3c, tip 5a i tip 5b). U odnosu na tip krvarenja prema BARC klasifikaciji, analizirane su demografske, kliničke i proceduralne kararteristike pacijenata upućenih na primarnu PKI. Koristeći metode deskriptivne statistike za opisivanje podataka, kontinuirana obeležja sa normalnom raspodelom su prikazana kao aritmetička sredina i standardna devijacija, a obeležja koja nisu imala normalnu raspodelu prikazana su kao medijana i odnos između kvartila. Kategorijska obeležja prikazana su kao apsolutna učestalost i procentualne vrednosti. Kontinurana obeležja sa normalnom raspodelom testirana su pomoću Studentovog t testa, a kontinuirane varijable koje nisu imale normalnu raspodelu testirane su pomoću Wilcoxon-ovog testa sume rangova i Kruskall-Wallis-ovog testa. Za testiranje kategorijskih obeležja korišćen je χ2 test. Prediktori krvarenja definisanog kao BARC klasa ≥2 i BARC klasa ≥3 utvrđeni su putem multivarijantne logističke regresione analize. 5Posle isključenja pacijenata sa tipom 5 krvarenja po BARC-u (fatalno krvarenje), izvršena je statistička analiza u cilju procene ranog i poznog rizika od smrtnog ishoda kod pacijenata sa intrahospitalnim krvarenjem koje nije u vezi sa operacijom aorto-koronarnog premošćenja, rangiranog od tipa 2 po BARC-u do tipa 3b po BARC-u. Krvarenje tipa 3c po BARC-u (intrakranijalno) postojalo je samo kod 2 pacijenta i isključeno je iz statističke analize. Testiranje učestalosti smrtnog ishoda i MACE-a kod bolesnika sa različitim stepenom krvarenja po BARC-u, kumulativno za 1 godinu i unutar dva odvojena vremenska intervala (unutar 30 dana i između 30 dana i 1 godine) vršeno je putem χ2 testa za trend. Kaplan-Meier- ova analiza je korišćena za ilustraciju 1-godišnjeg preživljavanja pacijenata sa različitim stepenom težine krvarenja. Poređenje krivih preživljavanja vršeno je pomoću logrank testa. Univarijantna i multivarijantna Cox-ova regresiona analiza je upotrebljena za testiranje povezanosti težine krvarenja po BARC-u i 30-dnevnog mortaliteta, mortaliteta između 30 dana i 1 godine, i 1-godišnjeg mortaliteta. Uporedili smo korigovani mortalitet i MACE pacijenata koji nisu krvarili (BARC tip 0+1) sa mortalitetom i MACE-om pacijenata koji su ispoljili različite stepene krvarenja (BARC tip 2, tip 3a i tip 3b). Mortalitet i MACE zbog krvarenja korigovani su za faktore rizika koji mogu da utiču na preživljavanje bolesnika. Prediktivna vrednost multivarijantnih modela sa i bez krvarećih komplikacija je određivana pomoću analize ROC (receiver operating characteristic) krivih. Iste varijable koje su korišćene u Cox-ovom regresionom modelu u cilju utvrđivanja povezanosti krvarećih komplikacija i ishoda su korišćene za formiranje modela korigovanih ROC krivih. Sve statističke analiza su urađena uz korišćenje programa IBM SPSS V. 19.1, STATA V. 11.2 i MedCalc V. 12.5.0. REZULTATI su prikazani u 8 poglavlja, a sadrže 27 tabela, 32 grafikona i 1 shemu uz propratni tekst, čiji sadržaj u potpunosti odgovara sadržaju priloga. U poglavlju DISKUSIJA kandidat je na sveobuhvatan i detaljan način povezao svoje rezultate sa rezultatima drugih autora. Na osnovu toga kandidat je iz izneo svoje zaključke koji objašnjavaju rezultate ove doktorske disertacije i opisao sličnosti i razlike u odnosu na rezultate drugih autora koji imaju isti naučni interes. Ova disertacija je pružila značajan doprinos savremenim naučnim saznanjima zato što je prva testirala i potvrdila prognozni značaj nove univerzalne BARC klasifikacije krvarenja na populaciji bolesnika sa STAIM u razvoju upućenih na primarnu PKI, pruživši pri tome dokaz da sa povećanjem težine krvarenja po BARC-u 6hijerarhijski raste rizik od 1-godišnjeg mortaliteta i drugih neželjenih kardiovaskularnoh događaja. U poglavlju ZAKLJUČCI navedeni su najznačajniji zaključci koji su potpuno u skladu sa dobijenim rezultatima i navedenim ciljevima istraživanja. U poglavlju LITERATURA navedeno je 143 bibliografskih jedinica iz stranih i domaćih publikacija, uključujući i publikaciju kandidata, koje su citirane vankuverskim stilom. B. Opis postignutih rezultata Rezultati ove doktorske disertacije su podeljeni u osam celina. U prvom delu su prikazane osnovne demografske, kliničke i proceduralne karakteristike ukupno 1808 bolesnika sa STAIM podvrgnutih hitnoj koronarnoj angiografiji i primarnoj PKI. Posle načinjene hitne koronarografije, 1628 bolesnika (90%) je lečeno metodom primarne PKI. Ostalih 180 (10%) je lečeno medikamentnom terapijom ili hirurški (aortokoronarno premošćenje). Prosečna starost bolesnika je bila 60 godina, a udeo ženskog pola je iznosio 30.2%. Najčešće prisutni faktori rizika bili su hipertenzija (59.9%) i pušenje (52.7%). Srčana insuficijencija je bila zastupljena kod 23.1%. Od ukupnog broja bolesnika sa STAIM, stent je implantiran kod 82.7%, a 7.2% bolesnika je lečeno dilatacijom koronarne arterije pomoću balona (balon-angioplastika). Metalni stent je ugrađen kod 70.1% bolesnika, a stent obložen lekom kod 15.4% od ukupnog broja ispitivane populacije bolesnika. Antagonisti glikoproteinskih IIb/IIIa receptora na trombocitima (GPI) primenjeni su kod 30.9% bolesnika. Za koronarografiju je korišćen femoralni pristup, svega u 0.7% pacijenata pristup je bio putem radijalne arterije. Prednja descendentna koronarna arterija (LAD) i desna koronarna arterija (RCA) su u podjednakom procentu bile infarktne arterije. U drugoj celini su prikazane karakteristike bolesnika prema težini krvarenja po BARC skali. Prosečna starosna dob pacijenata koji nisu krvarili ili čije krvarenje nije zahtevalo lekarski nadzor (tip 0+1 po BARC-u) bila je 60 godina. Svi ostali bolesnici sa klinički značajnim krvarenjem bili su starije životne dobi, a razlika je bila statistički značajna. Ženski pol je bio najmanje zastupljen u grupi bez krvarenja, svega sa 28.2%. Sa rastom stepena težine krvarenja po BARC-u povećavala se zastupljenost ženskog pola. Telesna težina pacijenata je statistički 7značajno opadala sa porastom stepena krvarenja prema BARC skali. Što se tiče faktora rizika, hipertenzija i hiperlipoproteinemija su značajno češće bile zastupljene kod bolesnika sa svim tipovima krvarenja ≥2po BARC-u u odnosu na bolesnike sa tipom 0+1 po BARC-u. Učestalost srčane insuficijencije pri prijemu, koja je procenjivana putem klasa po Killipu, rasla je sa porastom težine krvarenja prema BARC skali. Klase II-IV po Killipu bile su zastupljene kod 20% pacijenata sa tipom 0+1 po BARC-u, a kod više od polovine bolesnika sa tipom 3a i tipom 3b krvarenja po BARC-u. Kardiogni šok pri prijemu je bio bio zastupljen kod 4,6% bolesnika sa tipom 0+1 krvarenja po BARC-u, a višestuko češće zastupljen kod tipova 3a i 3b krvarenja po BARC-u. Ejekciona frakcija leve komore je bila značajno niža kod težih tipova krvarenja po BARC skali u odnosu na bolesnike bez krvarenja. Bubrežna insuficijencija pri prijemu je bila češće prisutna kod svih bolesnika koji su ispoljili krvarenje ≥2 po BARC-u u odnosu na bolesnike koji nisu krvarili, a najčešće je bila prisutna kod najtežeg oblika krvarenja BARC tip 3b. Povećan broj leukocita na prijemu javljao se kod težih oblika krvarenja (tip 3a i tip 3b po BARC-u). Vrednost enzima kreatin kinaze (CK) u serumu, koja je marker nekroze miokarda i ukazuje na veličinu infarkta, hijerarhijski se povećavala sa porastom stepena težine krvarenja po BARC-u. Što se tiče proceduralnih karakteristika, bolesnici kod kojih je primenjena intraaortna balon-pumpa imali su teže oblike krvarenja po BARC-u (tip 3a i tip 3b). Bolesnici koji su ispoljili krvarenje češće su primali blokatore GP IIb/IIIa receptora na trombocitima, imali su veću dužinu trajanja intervencije, češću implantaciju stenta tokom primarne PKI kao i veću ukupnu dužinu implantiranih stentova u odnosu na bolesnike koji nisu krvarili. U trećoj celini izneti su prediktori krvarenja procenjenog po BARC definiciji. Statistički je testirana povezanost krvarenja sa demografskim, kliničkim i proceduralnim karakteristikama bolesnika podvrgnutih primarnoj PKI, pri čemu je krvarenje posmatrano kao dihotomno obeležje: BARC tip ≥2 i BARC tip ≥3a. Bolesnici sa krvarenjem BARC tip ≥2 bili su značajno starije životne dobi, češće ženskog pola i niže telesne težine, češće su imali hipertenziju i hiperholesterolemiju, a ređe bili aktivni pušaći. Pored toga, bolesnici koji su ispoljili krvarenje značajno češće su imali srčanu insuficijenciju i kardiogeni šok pri prijemu, nižu ejekcionu frakciju leve komore procenjenu ultrazvukom, bubrežnu insuficijenciju i povišen broj leukocita na prijemu, češću primenu intraaortne balon pumpe i lekova iz grupe inhibitora GP IIb/IIIa receptora na trombocitima. Krvarenje je takođe bilo povezano sa dužim trajanjem procedure primarne PKI, većim brojem implantiranih stentova i većom ukupnom dužinom 8stentova u koronarnim arterijama. Multivarijantna logistička regresiona analiza je pokazala da su nezavisni prediktori krvarenja klase ≥2 kao i klase ≥3a po BARC-u ženski pol, niža telesna težina, hipertenzija, hiperholesterolemija, srčana insuficijencija i povišen broj leukocita pri prijemu, primena inhibitora GP IIb/IIIa na trombocitima kao i duže trajanje procedure u sali za kateterizaciju. U četvrtoj celini je analiziran uticaj krvarenja procenjenog prema BARC skali na smrtni ishod i nastanak neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE). U prvih 30 dana mortalitet kod bolesnika koji su ispoljili krvarenje tipa 2 i 3a po BARC-u statistički se ne razlikuje od mortaliteta bolesnika koji nisu iskusili krvarenje. Statistički značajan porast 30-dnevnog mortaliteta je postojao tek kod teškog oblika krvarenja procenjenog kao tip 3b po BARC-u i iznosio je 26.1%. U periodu između 30 dana i 1 godine od krvarećih događaja, mortalitet je iznosio 5.4% kod bolesnika koji nisu krvarili, a beležio je porast počev od blažeg stepena krvarenja tip 2 po BARC-u (17.2%) ka težem obliku tip 3a po BARC-u (22.6%). Ova razlika u visini mortaliteta je bila statistički značajna. Sa daljim porastom težine krvarenja po BARC-u rastao je mortalitet (23.5% kod tipa 3b po BARC-u), ali razlika nije bila statistički značajna. Stopa kumulativnog 1-godišnjeg mortaliteta pokazala je hijerarhijski porast sa rastom težine krvarenja po BARC-u, a razlika u mortalitetu između pojedinih tipova krvarenja je bila statistički visoko značajna. Mortalitet je rastao od 11.5%, koliko je iznosio kod bolesnika koji nisu ispoljili krvareće komplikacije (BARC tip 0+1), do 43.5% kod onih sa teškim oblikom krvarenja tip 3b po BARC-u. Veći deo ukupnog mortaliteta pripadao je kardijalnom mortalitetu. Slično mortalitetu, učestalost glavnih neželjenih kardijalnih događaja u prvih 30 dana je bila veća samo kod bolesnika sa teškim stepenom krvarenja, tip 3b po BARC-u, u odnosu na bolesnike koji nisu ispoljili krvarenje (39.1% prema 8.5%; p <0.000), a ova razlika je bila statistički visoko značajna. U periodu između 30 dana i 1 godine i u kumulativnom 1-godišnjem periodu postoji hijerarhijski porast učestalosti MACE-a sa rastom težine krvarenja po BARC-u, krećući se od 17% kod bolesnika koji nisu krvarili do 60.9% kod onih sa teškim oblikom krvarenja tip 3b po BARC-u. U petoj celini je testirana povezanost težine krvarenja po BARC-u i mortaliteta i MACE- a korišćenjem univarijantne i multivarijantne Cox-ove regresione analize. Rizik od smrtnog ishoda i MACE-a kod svakog pojedinog tipa krvarenja po BARC-u korigovan je za faktore rizika koji bi mogli dopineti nepovoljnom ishodu. Na ovaj način je dobijen korigovan rizik od 9smrtnog ishoda i MACE-a kod pojedinih tipova krvarenja (BARC tip 2, tip 3a i tip 3b) u odnosu na rizik koji imaju bolesnici koji nisu krvarili (BARC tip 0+1). U prvih 30 dana, jedini nezavisni prediktor mortaliteta je bilo krvarenje tipa 3b po BARC-u (HR 3.16, 95% CI 1.35-7.38; p=0.008). U periodu između 30 dana i 1 godine, nezavisni prediktori smrtnog ishoda bili su krvarenje tipa 3a i 3b po BARC-u. U 1-godišnjem periodu praćenja postoji hijerarhijska korelacija između stepena težine krvarenja po BARC-u i korigovanog rizika od smrtnog ishoda, pri čemu je krvarenje tipa 3b po BARC-u najjači prediktor mortaliteta. Bolesnici sa tipom 3a krvarenja po BARC-u bili su u dvostruko većem riziku (HR 1.99, 95% CI 1.16-3.40; p=0.012), a bolesnici sa tipom 3b krvarenja bili su u više nego trostruko većem riziku (HR 3.22, 95% CI 1.67-6.20; p 0.0001) od smrtnog ishoda tokom 1-godišnjeg perioda praćenja u odnosu na bolesnike koji nisu krvarili. Pored krvarenja, nezavisni prediktori 30-dnevnog mortaliteta su bili starije životno doba i dijabetes melitus. U periodu izmešu 30 dana i 1 godine kao i kumulativno unutar unutar 1-godišnjeg perioda praćenja, pored krvarenja, nezavisni prediktori mortaliteta su bili starije životno doba, prethodni srčani infarkt i prethodni šlog. Korigovani rizik za MACE u različitim kategorijama krvarenja po BARC-u, u odnosu na rizik kod onih koji nisu krvarili (BARC 0+1) kao referentnu kategoriju, je sličan riziku za mortalitet u svim periodima praćenja. Šesta celina je analizirala uticaj krvarenje procenjenog prema TIMI i GUSTO kriterijumima na prognozu bolesnika. Rizik od smrtnog ishoda testiran je putem Cox-ove regresione analize. Unutar 30 dana samo su bolesnici sa velikim krvarenjem prema TIMI skali i oni sa velikim krvarenjem prema GUSTO skali imali značajno povećan rizik od smrtnog ishoda u odnosu na bolesnike koji nisu krvarili. Stepen rizika je bio veći kod krvarenja procenjenog prema GUSTO nego prema TIMI skali. Unutar 1-godišnjeg perioda praćenja, rizik od smrtnog ishoda bio je značajno povećan kod svih kategorija krvarenja prema TIMI klasifikaciji (minimalno, malo i veliko), a prema GUSTO klasifikaciji kod kategorija sa umerenim i velikom krvarenjem. Rizik od smrtnog ishoda prema GUSTO klasifikaciji rastao je hijerarhijski sa povećanjem stepena krvarenja, slično kao kod krvarenja po BARC-u, pokazujući nagliji porast rizika od smrti sa pogoršanjem GUSTO krvarenja u odnosu na porast rizika kod BARC krvarenja. U sedmoj celini je vršeno poređenje krvarenja na mestu pristupa sa krvarenjam van mesta pristupa. Za testiranje povezanosti lokalizacije krvarenja i mortaliteta/MACE-a u sva tri perioda praćenja bolesnika korišćena je univarijantna i multivarijantna Cox-ova regresiona 10 analiza. Rizik od smrtnog ishoda i MACE-a kod krvarenja na mestu pristupa i van mesta pristupa korigovan je za faktore rizika koji mogu uzicati na ishod. Multivarijatnom regresionom analizom je pokazano da bolesnici koji su krvarili na mestu pristupa (BARC tip ≥2 i BARC tip ≥3a) nisu bili u povećanom riziku od 30-dnevnog smrtnog ishoda u odnosu na bolesnike koji nisu krvarili. Nasuprot tome, rizik od smrtnog ishoda bio je značajno povećan kod bolesnika koji su krvarili van mesta pristupa. Rizik je bio veći kod bolesnika sa krvarenjem BARC tip ≥3a (HR 2.63, 95% CI 1.29-5.40; p=0.008) u odnosu na bolesnike sa krvarenjem BARC tip ≥2 (HR 2.41, 95% CI 1.21-4.81). Slično 30-dnevnom mortalitetu, ni u 1-godišnjem periodu praćenja bolesnici sa krvarenjem na nestu pristupa nisu bili u povećanom riziku od smrtnog ishoda u odnosu na bolesnike koji nisu krvarili. Za razliku od njih, bolesnici sa krvarenjem van mesta pristupa imali su značajno povećan rizik od smrtnog ishoda, koji je bio skoro trostuko povećan kod bolesnika sa krvarenjem BARC tip ≥2 (HR 2.93, 95% CI 1.78-4.79; p <0.001), a više od trostruko povećan kod bolesnika sa krvarenjem BARC tip ≥3a (HR 3.26, 95% CI 1.98-5.38; p <0.001). Ni u jednom periodu posmatranja bolesnici sa krvarenjem na mestu pristupa nisu imali povećan rizik od nastanka MACE-a u odnosu na bolesnike koji nisu krvarili. Nasuprot tome, bolesnici sa krvarenjem van mesta pristupa imali su skoro trostruko veći rizik za MACE u sva tri posmatrana perioda u odnosu na bolesnike koji nisu krvarili. U sličnom riziku su bilo bolesnici sa krvarenjem BARC tip ≥2 i bolesnici sa krvarenjem BARC tip ≥3a. U osmoj celini je vršeno poređenje smrtnosti od krvarećih sa smrtnošću od trombotskih komplikacija. Izolovane intrahospitalne trombotske komplikacije (pretežno rana tromboza stenta) javile su se kod 1.6% bolesnika, izolovane hemoragijske komplikacije kod 5.8%, a udružene trombotske i hemoragijske komplikacije kod 0.6% bolesnika. Povezanost trombotskih i krvarećih komplikaija sa mortalitetom u sva tri perioda praćenja bolesnika testirana je pomoću univarijantne i multivarijantne Cox-ove regresione analize. Multivarijantna regresiona analiza je pokazala da kako trombotske, tako i hemoragijske komplikacije (krvarenje BARC tip ≥2) i udružene trombotske i hemoragijske komplikacije nisu bile nezavisni prediktori mortaliteta u 30-dnevnom periodu praćenja. Iako udružene trombotske i hemoragijske komplikacije nisu bile nezavisni prediktor 30-dnevnog mortaliteta, korigovani rizik po smrtni ishod sa ovim komplikacijama je bio blizu granice značajnosti (HR 3.44, 95% CI 0.94-12.57; p=0.062). Izolovane trombotske komplikacije nisu bile prediktor ni 1-godišnjeg mortaliteta niti mortaliteta u periodu između 30 dana i 1 godine. Nasuprot tome, hemoragijske komplikacije su bile 11 nezavisni prediktor mortaliteta u periodu između 30 dana i 1 godine (HR 2.75, 95% CI 1.54- 4.90; p=0.001) kao i u jednogodišnjem periodu praćenja (HR 1.95, 95% CI 1.25-3.03; p=0.003). Najjači nezavisni prediktor mortaliteta bile su udružene trombotske i hemoragijske komplikacije. Bolesnici sa ovim udruženim komplikacijama imali su 7 puta veći rizik od smrtnog ishoda u periodu između 30 dana i 1 godine i 5 puta veći rizik u 1-godišnjem periodu praćenja u odnosu na bolesnike koji nisu imali ove komplikacije. C. Uporedna analiza rezultata kandidata sa rezultatima iz literature Rezultati doktorske disertacije su pokazali da učestalost krvarenja tipa ≥2 po BARC skali iznosi 6.4%. Populacija od 1808 bolesnika sa STAIM podvrgnutih urgentnoj koronarografiji i primarnoj PKI u doktorskoj disertaciji slična je subpopulaciji od 1800 bolesnika sa STAIM u studiji HORIZONS-AMI randomizovanoj da primi heparin plus GPI. Učestalost velikog krvarenja u ovoj subpopulaciji bila je veća nego u populaciji analiziranoj u disertaciji i iznosila je 8.3% prema ACUITY kriterijumu. Manja učestalost krvarenja tipa ≥2 po BARC-u u disertaciji (obuhvata i lakše krvarenje od ACUITY), koja je uključivala konsekutivne bolesnike sa STAIM koji imaju težu kliničku sliku, sa češćim prisustvom srčane insuficijencije, kardiogenog šoka i više komorbiditeta u odnosu na studiju HORIZONS-AMI, objašnjena je ređom upotrebom antitromboznih lekova iz grupe GPI u ovoj studiji (30%) u odnosu na studiju HORIZONS-AMI (97.7%). Rezultati doktorske disertacije su pokazali da težina krvarenja definisana prema BARC klasifikaciji hijerarhijski koreliše sa 1-godišnjim mortalitetom i MACE-om kod bolesnika sa STAIM primljenih u bolnicu radi primarne PKI. Porast 1-godišnjeg mortaliteta od 11.5% kod BARC tip 0+1 do visokog procenta od 43.5% kod teškog krvarenja (BARC tip 3b) je jasan primer tesne povezanosti između hijerarhijskog stepenovanja težine krvarenja i rizika od smrtnog ishoda. Cox-ova regresion analiza je pokazala da su klase krvarenja 3a i 3b po BARC-u nezavisni prediktori 1-godišnjeg mortaliteta/MACE-a, a da su bolesnici sa krvarenjem tipa 3b u najvećem riziku od 1-godišnjeg mortaliteta i MACE-a. Postojanje ovako dobre saglasnosti između stepena krvarenja i mortaliteta/MACE-a u ovoj studiji se objašnjava time što definicija krvarenja po BARC-u sadrži uravnoteženu kombinaciju laboratorijskih i kliničkih obeležja 12 krvarenja. Tokom prvih 30 dana nezavisan prediktor mortaliteta/MACE-a bilo je krvarenje tip 3b po BARC-u. Rezultati ove disertacije su u skladu sa podacima iz drugih studija koji ukazuju da bolesnici sa težim oblikom krvarenja imaju lošiju prognozu. Međutim, izveštavanje o krvarećim događajima se često razlikuje od studije do studije što je u značajnoj meri uslovljeno upotrebom različitih kriterijuma za definisanje težine krvarenja. U studiji koju su objavili Rao i sar. pokazano je da upotreba različitih definicija krvarenja u istoj populaciji bolesnika sa NSTE-AKS može da dovede do značajnih razlika u izveštavanju o krvarećim događajima. U cilju prevazilaženja razlika između brojnih klasifikacija krvarenja, nedavno je konsenzusom doneta jedinstvena BARC klasifikacija krvarenja i preporučena za korišćenje u kliničkim studijama i registrima bolesnika koji primaju antitromboznu terapiju. U literaturi nema podataka o primeni BARC skale krvarenja kod bolesnika sa STAIM lečenih metodom primarne PKI. Do sada je jedino Ndrepepa primenio u praksi novu univerzalnu BARC klasifikaciju krvarenja (korišćenu kao dihotomno obeležje: BARC tip ≥2 i BARC tip ≥3) objavivši nedavno sa saradnicima studiju koja je ispitivala odnos između krvarećih događaja definisanih prema BARC kriterijumima i 1- godišnjeg mortaliteta među bolesnicima sa različitim oblicima koronarne bolesti podvrgnutih PKI, osim kod bolesnika sa STAIM. Autori su zaključili da je krvarenje po BARC definiciji povezano sa mortalitetom slično kao krvarenje definisano prema TIMI i REPLACE-2 kriterijumima. Rezultati ispitivanja faktora rizika u ovoj studiji su pokazali da su nezavisni prediktori krvarenja tipa ≥2 po BARC-u i tipa ≥3a po BARC-u ženski pol, niža telesna težina, hipertenzija, hiperholesterolemija, srčana insuficijencija i povišen broj leukocita pri prijemu, primena GPI, kao i duže trajanje procedure u sali za kateterizaciju. Do sada je načinjeno nekoliko bodovnih sistema (engl. scoring systems) za predviđanje velikog krvarenja kod bolesnika lečenih metodom PKI. Kod bolesnika podvrgnutih elektivnoj PKI u studiji STEEPLE (Safety and Efficasy of Enoxaparin in PCI Patient, an International Randomized Evaluation) bilo je samo 3 prediktora velikog krvarenja koja su uključivala ženski pol, upotrebu nefrakcionisanog heparina naspram enoksaparina i upotrebu GPI naspram izostanka GPI. Među bolesnicima sa NSTAIM uključenih u registar CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines), faktori nezavisno udruženi sa velikim intrahospitalnim krvarenjem uključivali su hematokrit na prijemu, 13 klirens kreatinina, srčanu frekvenciju i sistolni krvni pritisak na prijemu, ženski pol, znake zastojne srčane insuficijencije na prijemu, prethodno vaskularno oboljenje i dijabetes melitus. Nedavno su Mehran i sar. načinili novi skor za predikciju rizika od krvarenja, nazvan „integer risk scor“, na osnovu analize podataka iz dve od najvećih savremenih randomizovanih studija bolesnika sa NSTAIM (studija ACUITY) i STAIM (studija HORIZONS-AMI) podvrgnutih invazivnom načinu lečenja. Prema ovim autorima nezavisni prediktori velikog krvarenja unutar 30 dana su: ženski pol, odmaklo životno doba, povećanje kreatinina u serumu i broja leukocita u perifernoj krvi, anemija na prijemu, STAIM pri prijemu i povećanje biomarkera u krvi (NSTAIM) kao i antitrombozna terapija (heparin+GPI u poređenju sa monoterapijom bivalirudina). Rezultati ove disertacije su pokazali da se izvor krvarenja kod bolesnika lečenih primarnom PCI često nalazio van mesta punkcije, no kod većeg broja bolesnika (57.4%) sa krvarenjam BARC tip ≥2 jedini izvor krvarenja je bio na mestu punkcije. Krvarenje van mesta punkcije bilo je udruženo sa značajno povećanim rizikom od smrtnog ishoda u sva tri vremenska perioda praćenja. Korigovani rizik od smrtnog ishoda je bio 2.5 puta veći u prvih 30 dana, 3 puta veći u toku 1 godine, a čak 4 puta veći u periodu od 30 dana do 1 godine kod bolesnika sa krvarenjem van mesta punkcije tipa ≥3a po BARC-u. Slično kao kod rizika za smrtnost, i rizik za nastanak MACE-a je bio skoro trostruko veći kod bolesnika sa krvarenjem van mesta pristupa u odnosu na bolesnike bez ispoljenog krvarenja. Nasuprot tome, bolesnici sa krvarenjem BARC tip ≥2 i BARC tip ≥3a koji su krvarili isključivo na mestu punkcije nisu imali povečan rizik od 30-dnevnog i 1-godišnjeg mortaliteta/MACE-a. Pruženo je moguće objašnjenje ove razlike u mortalitetu koje leži u činjenici da je krvarenje na mestu punkcije kompresibilno, lakše ga je na vreme uočiti i adekvatno intervenisati, dok je krvarenje van mesta punkcije najčešće gastrointestinalno, kasnije se dijagnostikuje i teže kontroliše. Doyle i sar. su analizirali veliko femoralno krvarenje kod 17901 bolesnika podvrgnutih transfemoralnoj PKI u periodu od 1994 do 2005 na Mayo klinici u Ročesteru, SAD. Femoralno krvarenje je bilo značajan nezavisni prediktor 30-dnevnog mortaliteta, ali uticaj na mortalitet posle 30 dana nije bio statistički značajan. Mehran i sar. su analizom podataka iz studija ACUITY i HORIZONS-AMI na 17431 bolesnika sa AKS pokazali da veliki hematomi, koji su se javili kod 0.8% bolesnika, nisu bili značajan nezavisni faktor 1-godišnjeg mortaliteta. Nedavno sprovedena analiza Verheugt-a i sar. na podacima bolesnika iz 3 objedinjene studije (REPLACE-2, ACUITY i HORIZONS-AMI) 14 pokazala je dvostruko veći rizik od mortaliteta kod bolesnika sa krvarenjem van mesta punkcije u odnosu na krvarenje na mestu punkcije, što je takođe u skladu sa podacima dobijenim u ovoj disertaciji. Intrahospitalne trombotske komplikacije u ovoj studiji desile su se kod 2.2% bolesnika upućenih na primarnu PKI. Među bolesnicima kojima je implantiran stent, rana intrahospitalna tromboza stenta nastala je kod 2.34% (kod 0.67% akutna a kod 1.67% subakutna tromboza stenta). Mortalitet u 1-godišnjem periodu kod trombotskih komplikacija bio je značajno niži nego kod hemoragijskih komplikacija (17.2% prema 29.8% za BARC tip ≥2). Za razliku od krvarenja koje je nezavisni prediktor 1-godišnjeg mortaliteta, izolovane rane trombotske komplikacije, koje su se uglavnom odnosile na trombozu stenta, nisu bile nezavisni prediktor mortaliteta. Objašnjeno je da se rana tromboza stenta, kao najčešća rana trombotska komplikacija posle primarne PKI, može uspešno lečiti ponovnom hitnom PKI i da stoga predstavlja značajno manji rizik za jednogodišnje preživljavanje od intrahospitalnog krvarenja. Najlošiju prognozu imali su bolesnici sa udruženim trombotskim o hemoragijskim komplikacijama, kod kojih je rizik od 1-godišnjeg mortaliteta bio 5 puta veći u odnosu na bolesnike bez ovih komplikacija. Heestermans i sar. su publikovali podatke iz Holandske registarske studije o trombozi stenta iz koje se vidi da se dokazana rana tromboza stenta posle primarne PKI desila kod 3.5% bolesnika (1.7% akutna i 1.8% subakutna). Mortalitet tokom 1- godišnjeg perioda praćenja je bio značajno niži kod akutne nego kod subakutne tromboze stenta (8.3% prema 13.2%), što je objašnjeno brže sprovedenom reintervencijom kod bolesnika sa akutnom nego subakutnom trombozom. D. Objavljeni i saopšteni rezultati koji čine deo teze Objavljeni radovi 1. Matic DM, Milasinovic DG, Asanin MR, Mrdovic IB, Marinkovic JM, Kocev NI, Marjanovic MM, Antonijevic NM, Vukcevic VD, Savic LZ, Zivkovic MN, Mehmedbegovic ZH, Dedovic VM, Stankovic GR. Prognostic implications of bleeding measured by Bleeding Academic Research Consortium (BARC) categorisation in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention. Heart. 2014; 100(2): 146-52. 15 2. Matic DM, Asanin MR, Stankovic SDj, Mrdović IB, Marinkovic JM, Kocev NI, Antonijevic NM, Marjanovic MM, Nesic ZI, Prostran MS, Stankovic GR. Incidence, predictors and prognostic implications of bleeding complicating primary percutaneous coronary intervention. Vojnosanit Pregl. u štampi. Saopštenja i rezimei u stranim i domaćim časopisima 1. Matic D, Milasinovic D, Asanin M, Stankovic S, Mrdovic I, Antonijevic N, Marjanovic M, Janicijevic A, Vukcevic V, Stankovic G. Hemorrhagic versus thrombotic complications in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention. European Heart Journal. 2014; 35(Abstract Supplement): 130. 2. Matic D, Milasinovic D, Mehmedbegovic Z, Janicijevic A, Zivkovic M, Dedovic V, Marjanovic M, Asanin M, Vukcevic V, Stankovic G. Prognostic implications of baseline thrombocytopenia in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention. European Heart Journal. 2014; 35(Abstract Supplement): 304. 3. Matic D, Milasinovic D, Asanin M, Stankovic S, Mrdovic I, Antonijevic N, Marjanovic M, Zivkovic I, Vukcevic V, Stankovic G. Impact of access and nonaccess site bleeding measured by Bleeding Academic Research Consortium (BARC) criteria on long-term outcome in patients treated with primary percutaneous coronary intervention. European Heart Journal. 2013; 34(Abstract Supplement): 218. 4. Dobras J, Matic D, Milasinovic D, Zivkovic M, Mehmedbegovic Z, Dedovic V, Dobric M, Tesic M, Vukcevic V, Stankovic G. Risk stratification for two-year mortality after primary percutaneous coronary intervention according to BARC bleeding classification. European Heart Journal. 2013; 34(Abstract Supplement): 235-236. 5. Matic D, Milasinovic D, Asanin M, Mrdovic I, Antonijevic N, Marinkovic J, Kocev N, Vukcevic V, Dobric M, Stankovic G. Prognostic implications of bleeding measured by Bleeding Academic Research Consortium (BARC) categorization in patients treated with primary percutaneous coronary intervention. European Heart Journal. 2012; 33 (Abstract Supplement): 208-209. 6. Milasinovic D, Matic D, Zivkovic M, Dobric M, Mehmedbegovic Z, Dedovic V, Tesic M, Kovacevic V, Vukcevic V, Stankovic G. Comparison of BARC and GUSTO bleeding 16 classifications as predictors of one-year mortality after primary PCI in the real-world population. European Heart Journal. 2012; 33(Abstract Supplement): 462-463. 7. Matic D, Stankovic G, Antonijevic N, Asanin M, Mrdovic I, Kocev N, Marinkovic J, Dobric M, Vasiljevic Z, Ostojic M. Prognostic implications of bleeding complicating STEMI treated with primary percutaneous coronary intervention. European Heart Journal 2011; 32(Abstract Supplement): 394. 8. Matic D, Mrdovic I, Stankovic G, Asanin M, Antonijevic N, Rajic D, Srdic M, Ivosevic T, Brdar N, Vasiljevic Z. Incidence, predictors and prognostic implications of bleeding complicating contemporary primary percutaneous coronary interventions. European Heart Journal. 2010; 31 (Abstract Supplement): 5. 9. Milašinović D, Matić D, Stanković G, Vukčević V, Nedeljković M, Stojković S, Beleslin B, Orlić D, Aranđelović A, Tomašević M, Dikić M, Kostić J, Aleksandrić S, Ristić A, Simić D, Simeunović D, Dobrić M, Mehmedbegović Z, Dedović V, Živković M, Tešić M, Kovačević V, Ostojić M. Uticaj krvarenja na stopu mortaliteta nakon primarneperkutane koronarne intervencije kod bolesnika sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta. 2011; Srce i krvni sudovi; 30(2): 113. E. ZAKLJUČAK (obrazloženje naučnog doprinosa disertacije) Ova doktorska disertacija je pružila značajan doprinos savremenim naučnim saznanjima time što je prva testirala novu univerzalnu BARC klasifikaciju krvarenja na populaciji bolesnika sa STAIM lečenih primarnom PKI i potvrdila njen prognozni značaj, dokazavši da sa povećanjem težine krvarenja po BARC-u hijerarhijski raste rizik od 1-godišnjeg mortaliteta i neželjenih kardiovaskularnih događaja. Krvarenje tipa 3a i 3b po BARC-u su nezavisni prediktori 1-godišnjeg mortaliteta/MACE-a, a bolesnici sa krvarenjem tipa 3b su u najvećem riziku od smrtnog ishoda/MACE-a. Pored toga, pokazano je da je rizik od smrtnog ishoda značajno veći kod krvarenja van mesta punkcije u odnosu na krvarenje na mestu punkcije. Takođe je pružen dokaz da je rizik od smrtnog ishoda značajno veći kod intrahospitanog krvarenja u odnosu na intrahospitalne trombotske događaje posle primarne PKI, o čemu ima malo podataka u literaturi. 17 Postojanje suštinskih razlika među mnogobrojnim definicijama krvarenja značajno je otežavalo poređenje rezultata kliničkih studija koje su ispitivale rizik od krvarenja pri primeni novih antitromboznih lekova. Nova BARC definicija krvarenja se razlikuje od prethodnih po tome što pruža uravnoteženu kombinaciju laboratorijskih i kliničkih obeležja za procenu težine krvarenja. Pošto se od nove jedinstvene BARC definicije krvarenja očekuje da bude široko prihvaćena u kliničkim studijama i svakodnevnoj kliničkoj praksi, tim naučnika koji je učestvovao u njenom donošenju pozvao je naučnu i stručnu javnost da primeni ovu definiciju na već postojećim podacima o krvarenju kako bi se potvrdila njena vrednost. Do sada je jedino Ndrepepa primenio u praksi novu BARC klasifikaciju objavivši nedavno sa saradnicima studiju koja je ispitivala odnos između krvarećih događaja definisanih prema BARC kriterijumima i 1- godišnjeg mortaliteta u 6 randomizovanih ISAR (Intracoronary stenting and Antithrombotic Regimen) kliničkih studija bolesnika sa različitim oblicima koronarne bolesti lečenih metodom PKI, od stabilne angine pektoris do AKS bez ST elevacije, izuzev bolesnika sa STAIM. U literaturi nema podataka o primeni BARC skale krvarenja kod bolesnika sa STAIM lečenih metodom primarne PKI, koji primaju veći broj i veće doze antitrombocitnih i antikoagulantnih lekova i zbog toga su u većem riziku od krvarenja u poređenju sa bolesnicima koji imaju druge oblike koronarne bolesti. Takođe je nedostajala provera svake od klasa krvarenja po BARC-u u predikciji mortaliteta i drugih neželjenih kardiovaskularnih događaja. Ova studija je među prvima ispitala uticaj krvarenja procenjenog prema novoj BARC klasifikaciji na prognozu neselektovane populacije bolesnika sa STAIM podvrgnutih hitnoj koronarnoj angiografijii i lečenih metodom primarne PCI i ohrabrila lekare da prihvate ovu definiciju u budućim studijama i registrima kao univerzalnu definiciju krvarenja. Rezultati koji čine deo ove doktorske disertacije objavljeni su oktobra 2013 god. u Evropskom kardiološkom časopisu HEART . 18 F. PREDLOG KOMISIJE ZA OCENU ZAVRŠENE DOKTORSKE DISERTACIJE Doktorska disertacija pod nazivom „Krvarenje kao komplikacija lečenja akutnog infarkta miokarda metodom primarne perkutane koronarne intrvencije“ kandidata dr Dragana Matića po svom sadržaju i formi, dobro napisanom uvodnom delu, jasno postavljenim istraživačkim ciljevima, dobro osmišljenoj metodologiji, precizno iznetim rezultatima studije, razložnoj diskusiji i dobro formulisanim zaključcima ispunjava sve kriterijume dobro napisanog naučnog rada pa Komisija sa zadovoljstvom predlaže Naučnom veću Medicinskog fakulteta u Beogradu da prihvati doktorsku disertaciju pod nazivom „Krvarenje kao komplikacija lečenja akutnog infarkta miokarda metodom primarne perkutane koronarne intervencije“ kandidata dr Dragana Matića i odobri javnu odbranu. Mentor Članovi Komisije ___________________________ _____________________________ Prof. dr Goran Stanković Akademik Prof. dr Petar Seferović ______________________________ Doc. dr Vladan Vukčević ______________________________ Prof. dr Slobodan Obradović Beograd, 09 septembar 2014 godine