UNIVERZITET U BEOGRADU MEDICINSKI FAKULTET Vladimir R. Resanović Analiza hirurških metoda rešavanja crevne opstrukcije uzrokovane zloćudnim tumorima rektosigmoidnog dela debelog creva doktorska disertacija Beograd, 2015. UNIVERSITY OF BELGRADE MEDICAL FACULTY Vladimir R. Resanović Analysis of surgical procedures in the treatment of obstructive rectosigmoid cancer Doctoral Dissertation Belgrade, 2015 Mentor: dr sc. med Slobodan N. Krstić, docent, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Klinika za urgentnu hirurgiju, Klinički centar Srbije Članovi Komisije 1. dr sc. med Aleksandar R. Karamarković, profesor, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Klinika za urgentnu hirurgiju, Klinički centar Srbije 2. dr sc. med Ana Šijački, profesor, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Klinički centar Srbije 3. dr sc. med Mihajlo M. Mitrović, redovni profesor u penziji, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet Naslov doktorske disertacije: Analiza hirurških metoda rešavanja crevne opstrukcije uzrokovane zloćudnim tumorima rektosigmoidnog dela debelog creva Cilj rada: Odrediti adekvatnu metodu (Hartmann-ova procedura vs. bipolarna kolostomija) za rešavanje crevne opstrukcije koja je prouzrokovana zloćudnim tumorima rektosigmoidnog segmenta debelog creva. Pratiti pojavu hirurških i nehirurških komplikacija, kao i potrebu za transfuzijom krvi i ishod lečenja. Metoda rada: Studijom je obuhvaćeno ukupno 120 ispitanika, koji su operisani dvema različitim tehnikama, metodom bipolarne kolostomije i Hartmann-ovom procedurom. Svi ispitanici su randomizovani u četiri odgovarajuće grupe, shodno godinama života i ASA skoru. Određivana je incidenca hirurških i nehirurških komplikacija, kao i potreba za transfuzijom krvi i njena količina. Takođe, opserviran je i ishod lečenja, odnosno praćen je intrahospitalni mortalitet (preživljavanje). Rezultati: Ispitivanjem nije dobijena statistički značajna razlika u pojavi hirurških i nehirurških komplikacija kod pacijenata operisanih dvema tehnikama. Takođe, nije registrovana statistički značajna razlika u preživljavanju u funkciji primenjene hirurške strategije. U pogledu ishoda lečenja, konstatovano je da uticaj na mortalitet ima pojava nehirurških komplikacija, kao i visoke vrednosti ASA skora. Hirurške komplikacije takođe imaju uticaj na preživljavanje (intrahospitalni mortalitet). zaključak koji se nameće je da su obe ove procedure dovoljno sigurne, sa gotovo jednakim rezultatima lečenja i stopom komplikacija. Nijedna od ove dve metode se u tom smislu ne nameće kao superiorna u odnosu na onu drugu. Međutim, u slučaju značajne distenzije creva tehnički je primerenija metoda bipolarne kolostome. Bipolarna kolostomija u odnosu na Hartmann-ovu proceduru ima prednost u činjenici da je nakon kreiranja bipolarne kolostome rešen problem crevne distenzije i da se na drugoj definitivnoj hirurškoj proceduri može imati bolji onkološki pristup. Mana je svakako što je neophodna druga hirurška intervencija, za koju ne mogu biti pripremljeni svi pacijenti u tako kratkom vremenskom roku, pa se kod takvih primena Hartmann-ove procedure sa uklanjanjem tumora čini kao onkološki prihvatljivije rešenje. Ključne reči: Hartmann-ova procedura, bipolarna kolostomija, crevna opstrukcija, tumori rektosigmoidnog kolona Naučna oblast: Urgentna hirurgija Title of doctoral dissertation: The analysis of surgical methods for treating obstructive rectosigmoid cancer Objective: To determine the appropriate method (Hartmann's procedure vs. bipolar colostomy) for the solution of bowel obstruction caused by malignant tumors of rectosigmoid colon. Monitor the occurrence of surgical and nonsurgical complications, and the need for blood transfusion and outcome. Method of work: The study included 120 patients, who were operated on two different techniques, using bipolar colostomy and Hartmann's procedure. All subjects were randomized into four corresponding groups, according to age and ASA score. We examined the incidence of surgical and nonsurgical complications, and the need for blood transfusion and its quantity. Also, the outcome of treatment was monitored, as well as intrahospital mortality ( the rate of cummulative survival). Results: The study showed that there was no statistically significant difference in the occurrence of surgical and nonsurgical complications in patients operated by two techniques. Also, it didn’t find statistically significant differences in survival as a function of applied surgical strategy. In terms of outcome, it was concluded that there is impact on mortality from emerging nonsurgical complications, as well as the high value of the ASA score. Surgical complications also have an impact on survival (hospital mortality). The conclusion that emerges is that both of these procedures are safe enough, with almost equal treatment outcomes and complication rate. Neither of these two methods is superior to the other. However, in the case of significant bowel distension bipolar colostomy is technically more appropriate method. Bipolar colostomy compared to Hartmann's procedure has the advantage in the fact that creation of bipolar colostomy solved the problem of intestinal distension and on the second definitive surgical procedure surgeon can have better access to oncology. The downside is that second surgical procedure is necessary, and some patients can not be ready for next procedure in such a short period of time. In cases like this, the application of Hartmann's procedure with removal of the tumor seems like better solution. Keywords: Hartmann's procedure, bipolar colostomy, intestinal obstruction, tumors of rectosigmoid cancer Scientific area: Emergency Surgery SADRŽAJ 1. Uvod .................................................................................................. 1 1.1. Istorijat kolorektalne hirurgije .......................................................... 1 1.2. Epidemiologija kolorektalnog karcinoma ........................................ 4 1.3. Ćelijski i molekularni mehanizmi geneze kolorektalnog kancera .... 9 1.4. Dijagnostika kolorektalnog karcinoma .............................................. 14 1.5. Akutna crevna opstrukcija .................................................................. 19 1.6. Bipolarna kolostoma vs. Hartmann-ova procedura .......................... 23 2. Ciljevi rada.......................................................................................... 27 3. Metod rada ........................................................................................ 27 3.1. Statistička analiza .............................................................................. 28 4. Statistika ............................................................................................... 31 4.1. Prva randomizaciona grupa ............................................................... 31 4.2. Druga randomizaciona grupa ............................................................ 41 4.3. Treća randomizaciona grupa ............................................................ 50 4.4. Četvrta randomizaciona grupa .......................................................... 60 4.5. Zbirna statistika ................................................................................. 69 5. Diskusija .............................................................................................. 96 6. Zaključci .............................................................................................. 124 7. Literatura ............................................................................................. 126 11. UVOD 1.1 Istorijat kolorektalne hirurgije Priča o istoriji hirurgije svakako predstavlja jednu od najfascinantijih priča na svetu, o evoluciji kroz vekove jednog od najplemenitijih zanimanja. Hirurgija se može definisati kao grana medicine u kojoj se korišćenjem invazivnih procedura bolesnici leče. Otvaranje telesnih duplji i šupljina svakako predstavlja “brutalan” proces, koji je kroz vekove postao manje nasilan, pri čemu su rezultati takvog lečenja drastično bolji. Prvi opis simptoma bolesti vezane za tumor kolorektuma dao je John Arderne, početkom XIV veka. Zajednički imenitelj svih hirurga tog vremena je bio da su izbegavali da operišu pacijente sa crevnom opstrukcijom i peritonitisom, jer su rezultati u to vreme bili izuzetno loši. Sve je to doprinosilo lošem ugledu hirurga, tako da su izbegavajući primenu skromnih hirurških metoda u to vreme hirurzi primenjivali živu, kao teški metal, sa idejom da će ona biti u stanju da savlada crevnu prepreku. Podaci o stomama, kao načinu rešavanja akutne crevne okluzije, su relativno nesigurni. Smatra se da su se one prvi put pomenule od strane Praksagore, koji je na grčkom ostrvu Kos izvodio dekompresivne stome oko 340 godina p.n,e. Istorija kolostome počinje u 18. veku i vezuje se za ime francuskog hirurga Aleksisa Litrea. Nakon obdukcije odojčeta sa neperforiranim anusom, Litre je došao do zaključka da je jedini način lečenja akutne crevne opstrukcije kreiranje kolostome, odnosno izvođenje dva kraja creva na prednji trbušni zid. Na taj način omogućeno je crevno pražnjenje do kraja života bolesnika. Ipak, ove prve kolostome bile su praćene visokim stopama mortaliteta i morbiditeta. Kako to obično biva kada je uvođenje novih metoda u hirurgiju u pitanju, sve učestaliji ratovi učvrstili su koncept kreiranja stoma. U literaturi se navodi slučaj vojnika Džorž Depa koji je nakon ranjavanja živeo punih 14 godina sa traumatskog bipolarnom kolostomom prednjeg trbušnog zida. Prvu planiranu kolostomu izveo je francuski hirurg Anri Pilor 1776. godine. On je operisao pacijenta sa crevnom opstrukcijom koja je trajala mesec dana. I pored primene tada svih poznatih konzervativnih metoda, kao što su dilatacija anusa, peroralno uzimanje dve funte žive i purgativa, ne dolazi do uspostavljanja crevne peristaltike. Bolesniku je zbog karcinoma rektuma izvedena cekostoma. Nažalost, bolesnik je umro 28 dana kasnije, a obdukcija je pokazala da je uzrok smrti gangrena 2tankog creva nastala zbog uzimanja žive. Neperforirani anusi su često u istoriji rešavani upravo kreiranjem kolostoma. Pariski hirurg Diboa je dečaku starom tri dana izveo ilijačnu kolostomu, međutim dete je umrlo zbog insuficijentne hirurške tehnike i postoperativnih komplikacija. Sličnu proceduru izveo je i Duret, takođe francuski hirurg, koji je operisao dete staro jedan dan, takođe zbog neperforiranog anusa. Bolesnik je živeo do svoje 45 godine. Pjer Fine je 1797. godine izveo uspešnu transverzostomu kod pacijentkinje sa karcinomom rektuma. Pacijentkinja je živela 3.5 meseca nakon operacije, a na obdukciji je pokazano da je u pitanju transverzostoma, a ne stoma tankih creva kako je operator mislio, tako da je on prvi autor na svetu koji je izveo opisanu hiruršku intervenciju. Ovakvi, može se slobodno reći, pozitivni rezultati i pored skromnih znanja i još skromnije primenjene tehnologije, ohrabrili su veći broj hirurga da krenu stopama Litrea i Pilora. Ipak, za jedno od najznačajnihih otkrića smatra se rad francuskog hirurga Dagesana koji je 1795. godine napravio “stomalnu torbicu” čime je višestruko unapredio komfor življenja pacijenata sa kreiranim stomama. Sledeći, XIX vek je doneo dosta unapređenja u kolorektalnu hirurgiju. Napredak nauke i tehnologije doveli su do izvođenja sve složenijih operacija, ali i do boljeg razumevanja i shvatanja patofizioloških proceda u ljudskom organizmu. Sve do tridesetih godina XIX veka operacija u trbuhu su smatrane za izuzetno teške i opasne. To nije sprečilo još jednog francuskog hirurga, Žan Rejbara, da se uhvati u koštac sa izazovima hirurgije kolorektalnog kancera. On je 1827. godine objavio prve eksperimentalne rezultate intestinalnih resekcija i sutura. Poznato je da je on prvu resekciju kolona sa primarnom anastomozom korišćenjem cirkularnog šava uradio 1833 godine kod bolesnika sa tumorom sigmoidnog kolona. Zabeleženo je da se recidiv tumora javio šest meseci kasnije, dok je pacijent umro 12 meseci nakon operacije zbog metastatske bolesti. Žan Žulem Amis je 1839. godine konstatovao da izvođenje ekstraperitonealne kolostome u levoj lumbalnoj regiji mora biti standardna, redovna procedura kod opstrukcije crevne pasaže izazvane tumorima rektosigmoidnog kolona. Ova metoda je bila popularna sve dok nije uvedeno izvođenje prednjih transperitonealnih kolostoma. Džems Luk je izveo prvu, kako se smatra, modernu kolostomu. Naime, iz straha od kontaminacije, hirurzi su stome izvodili najčešće u ingvinalnim regijama. Međutim, Džems Luk je sigmoidostomu izveo kroz m.rektus abdominis. 3Nemački hirurzi su dali takođe značajan doprinos razvoju kolorektalne hirurgije. Treba pomenuti Karla Tirša, koji je dao preporuke za kreiranje transverzostome koristeći bogato iskustvo iz ratova. Albert Šincinger je opisao formiranje terminalne sigmoidostome, sa slepoim zatvaranjem distalnog patrljka, što se smatra pretečom Hartmanove procedure. Savremenu hiruršku tehniko formiranja bipolarne (loop) kolostome dao je Karl Maydl. On je kreirao bipolarnu kolostomu provlačeći jahač kroz mezokolon, koristeći gumeno crevo ili guščije pero. Ova hirurška tehnika je i dan danas u primeni, suštinski gotovo neizmenjena. Nakon ovih dešavanja u XIX veku može se reći da je hirurgija kolorektuma stagnirala. Pokušaji Žana Rejbara da uradi prvu resekciju kolona sa primarnom anastomozom ili Žaka Lisfranka da ekscizionim procedurama odstrani tumore rektuma su bili izolovani pokušaji definitivnog rešavanja malignih oboljenja kolorektuma. Interesantno je da je u XIX veku došlo di uvećanja učestalosti karcinoma kolona, a naročito rektuma. Uspeh u lečenju ovih pacijenata nije bio ni na vidiku, jer su svi pokušaji lečenja bili praćeni visokim stopama recidiva i velikom smrtnošću. Istorijski značaj ima izvođenje prve ileostome 1879. godine od strane nemačkog hirurga Bauma. On je kod pacijenta sa opstruktivnim tumorom ascedentnog kolona kreirao ileostomu, pri čemu je pacijent umro nakon druge hirurške procedure u kojoj je pokušano kreiranje ileo-kolo anastomoze. Tek je prošli vek doneo značajniji napredak u lečenju kolorektalnih oboljenja, posebno tumora. Kada su u pitanju tumorske promene rektuma, na prvom mestu moraju se pomenuti braća Mejo, koji su uveli abdominoperinealnu amputaciju kao zlatni standard za karcinome distalnog rektuma. Eduard Keni i Ernest Majls proučavaju limfogeno širenje karcinoma rektuma. Upravo je XX vek, zahvaljujući razvoju nauke, omogućio bolje razumevanje načina propagacije malignih oboljenja i time omogućio lakšu borbu sa njima, koja i danas traje. Francuski hirurg Anri Hartman je prvi put izveo 1921. godine istoimenu proceduru resekcije rektuma, koja se i danas često koristi, posebno u slučajevima urgentnog rešavanja crevne opstrukcije izazvane tumorima rektosigmoidnog kolona. Posebno mesto u razvoju kolorektalne hirurgije ima svakako i razvoj tehnika kreiranja ileostoma. Džon Braun je bio poznat po kreiranju protruzivnih ielostoma. Lester Dragsted je istureni segment ileuma prekrivao kožnim transplantatima, dok se istinski 4napredak vezuje za događaj u Čikagu 1944. godine. Naime, te godine se pacijent obratio Alfredu i Zigfridu Štrausu za korekciju ranije kreirane ileostome zbog ulceroznog kolitisa. Na njihovu sugestiju on je dizajnirao kesu koja pokriva ileostomu i ne dozvoljava sekretu da dođe u kontakt sa kožom (Koenig – Rutzenova kesa). Brajan Bruk je predstavio svoju tehniku kreiranja terminalnih ileostoma, gde je evertirao kraj ileuma i fiksirao ga za kožu. Na taj način on je višemesečnim praćenjem ustanovio da se ileosotma nije retrahovala, niti je pak došlo do njenog prolapsa. Takođe, nije došlo ni do fistulizaciji, kao niti jedne druge poznate komplikacije (stenoza, npr.). Napredak tehnike i tehnologije u XX veku nije zaobišao ni medicinu, pa ni kolorektalnu hirurgiju. On je omogućio ranije otkrivanje bolesti, prevenciju, kao i bolje rezultate lečenje u smislu manjeg broja komplikacija i dužeg preživljavanja kod pacijenata sa malignim oboljenjima. Ipak, značajan napredak omogućili su mehanički šivači, stapleri. Prvi put se pominju u literaturi krajem XIX veka, kada je belgijski hirurg Henroz patentirao aparat koji se sastoji iz dva prstena koji približavaju dva kraja creva sa uvrtanjem ivica put unutra. Džon Marfi je krajem XIX veka razvio prsten koji je bio namenjen kreiranju holecistoduodenalne anastomoze bez šivenja. Osnovne principe mehaničkog šava u hirurgiji postavio je Himer Hiltl, hirurg iz Budimpešte koji je 1908. godine konstruisao svoj aparat. Hiltlov učenik Aladar Pec je predstavio svoj, modifikovani instrument za mehanički šav koji je imao dva reda srebrnih kopči, između kojih se želudac mogao preseći bez izlivanja njegovog sadržaja. Nakon toga je usledio dramatičan razvoj mehaničkih šivača, u kome su učestvovali velika imena poput Marka Raviča, Leona Hirša, kao i brojnih sovjetskih naučnika. Upotreba moderne tehnike u kolorektalnoj hirurgiji je dovela i do primene minimalno invazivne hirurgije. Početak endoskopske hirurgije se vezuje za Italijana Filipe Bozinija koji je 1805. godine konstruisao prvi cevasti endoskop. Ključni doprinos razvoju endoskopske, odnosno laparoskopske optike dao je Harold Hopkins. On je razvio sistem “rod lens” i tako omogućio laparoskopske operacije. Dalji razvoj tehnike doveo je do upotrebe robota u hirurškim intervencijama, koji su omogućili brži postoperativni oporavak, manji bol i svakako, manju stopu komplikacija. 1.2 Epidemiologija kolorektalnog karcinoma Kolorektalni karcinom je izuzetno značajan medicinski problem. Godišnje se detektuje gotovo milion novih slučajeva, dok 500.000 ljudi u istom periodu umre od 5navedenog oboljenja. Skorija istraživanja pokazuju da je ovaj tumor najčešće maligno oboljenje kod osoba starijih od 75 godina. Imajuću u vidu da se najveći broj karcinoma javlja kod starije populacije, koja je sve brojnija, ovo zapažanje nalaže poseban razvoj strategije lečenja. Skrining, preporuke i njihova implementacija su očigledni prioritet u navedenoj populaciji. Ne tako daleke 2000 godine procenjeno je da je širom zemljine kugle bilo 944 717 novih slučajeva: 498 754 muškarca i 445 963 žene1. Stopa kolorektalnog karcinoma, tačnije njegova incidenca je veća kod muškaraca nego kod žena (19.1 i 14.4 na 100000 stanovnika)1. Preko trećine ovih slučajeva kolorektalnog karcinoma detektuje se u nerazvijenom svetu, tako da treba odbaciti shvatanje da je to bolest savremenog industrijskog društva. U SAD kolorektalni karcinom je najčešći tip karcinoma kod osoba starijih od 75 godina2. Broj novodijagnostikovanih karcinoma kolorektuma će biti dodatno uvećanom populacijom koja stari i u neindustrijalizovanim zemljama.U sredinama gde postoji više ljudskih rasa, zapaženo je da postoji razlika u incidencama između različitih rasnih, ali i etničkih grupacija. Etničke i rasne razlike u incidenci ukazuju da pored genetskih faktora, značaj doprinos ima i sredina, odnosno njeni faktori. U populaciji Izraela kod Jevreja muškog pola rođenih u Evropi ili SAD veći je rizik za nastanak kolorektalnog karcinoma nego kod pripadnika iste etničke grupe rođene u Africi ili Aziji. Takođe je primećeno da postoji porast incidence kod potomaka Japanaca koji su migrirali u SAD (Haenszel i Kurihara 3). Zanimljivo je da se njihova incidenca približava incidenci bele populacije na teritoriji SAD-a, ili je čak u određenim trenucima i prevazilazi. Stopa mortaliteta je u opadanju na teritoriji SAD-a. Ranije otkrivanje bolesti, primena efikasnijih metoda lečenja su doveli do njenog umanjenja. Godišnja prosečna stopa mortaliteta od karcinoma kolorektuma kod crnaca u SAD prikazuje više stope (oba pola, 27.2 i 19.5) u odnosu na belce (20.1 i 13.7)4. U drugime delovima sveta dolazi do umanjenja ovih stopa, kao što su na primer Engleska i Vels, dok u nordijskim zemljama suprotno očekivanjima dolazi do njihovog porasta. Ono što takođe treba imati u vidu je i činjenica da dolazi do porasta mortaliteta i morbiditeta u zemljama koje su ranije smatrane da imaju izuzatno nizak rizik. U Japanu je došlo do petostrukog uvećanja njihovih vrednosti u odnosu na 1950. godinu, dok je u Koreji u odnosu na 1983. godinu uvećanje čak četvorostruko. Kolorektalni karcinom ne podrazumeva uvek jednaku stopu smrtnosti. Između ostalog, ona zavisi i od stepena bolesti. Kod uznapredovalog kolorekatalnog 6karcinoma kod koga je moguća resekciona procedura, petogodišnje preživljavanje je 45% u Dukes B stadijumu u odnosu na 30% kod Dukes C stadijuma 5. Petogodišnje preživljavanje u Dukes A stadijumu je 80%, dok kod intramuralnih lezija ono praktično iznosi 100%. Procena je da na godišnjem nivou postoji gotovo pola miliona smrtnih slučajeva zbog kolorektalnog karcinoma. Iz ovih podataka sasvim je jasno da je kolorektalni karcinom jedan od značajnijih problema sa kojim se susreće moderna medicina. Populacija koja stari i prenošenje uvećane incidence i na zemlje u razvoju nameću na pleća medicine i posebno hirurgije jedan sasvim novi teret. U Srbiji maligni tumori predstavljaju drugi vodeći uzrok oboljevanja, odmah iza oboljenja kardiovaskularnog sistema. Rak debelog creva je drugi vodeći uzrok oboljevanja u ženskoj populaciji (iza raka dojke) i takođe drugi u muškoj (iza raka pluća). Standardizovana stopa incidence za rak kolorektuma je 27.0 na 100.000 stanovnika6. U muškoj populaciji njena vrednost je 33.5/100 000 stanovnika, dok je u ženskoj ona niža i iznosi 21.6/100 000 stanovnika. Najveća incidenca malignih oboljenja kolorektuma je u populaciji starijoj od 70 godina (muški pol), odnosno 75 godina (ženski). U mlađoj populaciji karcinon kolorektuma se sporadično javlja, ali je ipak uočljivo da je on sve češći i kod mladih osoba. Kada je u pitanju mortalitet, u Srbiji drugi najčešći uzrok umiranja u muškoj populaciji, iza raka pluća, je karcinom kolorektuma 7. U ženskoj populaciji on je na trećem mestu, iza raka dojke i grlića materice. Standardizovana stopa mortaliteta je 16.6 na 100 000 stanovnika. Kod oba pola stope mortaliteta za rak kolorektuma rastu sa godinama starosti i najviše su kod osoba sa 75 i više godina8 Po podacima iz literature između 60 i 70% svih tumora kolorektuma se javlja na kolonu u užem smislu, a preostali deo na rektumu. Distribucija po lokalitetu tumora na kolorektumu je od ranije bila predmet velikih studija. Na osnovu njih može se reći da cekum, ascedentni kolon, kao i hepatička fleksura predstavljaju mesto lokaliteta karcinoma kolona u 48% slučajeva. Transverzalni kolon je zastupljen sa 10 %, dok je takođe 10% svih tumora lokalizovano na descedentnom kolonu. Sigmoidni kolon je u 32% slučajeva mesto lokacije karcinoma kolona. Zanimljiva je, i za sada neobjašnjiva činjenica da postoji uvećanje incidence tumora desnog kolona, posebno na račun tumora rektuma. Ova neobjašnjiva progresija sa leve na desnu stranu ukazuje na to da 7je potrebno skrining preglede kolorektuma proširiti na debelo crevo u celini, a ne samo na njegovih završnih 25 cm. Polipi su faktor rizika za nastanak kolorektalnog karcinoma, posebno ukoliko su adenomatozni. Blizanci i roditelji pacijenata sa adenomatoznim kolorektalnim polipima imaju 1.78 puta veći relativni rizik za nastanak kolorektalnog kancera. Godine života pacijenta u trenutku postavljanja dijagnoze polipa su značajan prognostički faktor za nastanak karcinoma 9. Blizanci pacijenta sa adenomatoznim polipima dijagnostikovanim pre 60 godina života imaju 2.59 puta veći relativni rizik za razvoj kolorektalnog karcinoma. Veličina polipa i histologija su direktno povezani sa rizikom kolorektalnog karcinoma, pri čemu polipi veći od 2 cm imaju 50% veću verovatnoću da sadrže maligno izmenjene ćelije u odnosu na manje ili nevilozne polipe. Postoji i mišljenje da mali distalni kolorektalni poli, bilo adenomatozni ili hiperplastični, predstavlja marker neoplazme. U studiji na 366 pacijenata bez anamneze kolorektalnog kancera ili polipa, Pennazio i sar10 su pokazali da 34% pacijenta sa distalnim malim kolorektalnim polipima ima takođe i proksimalne polipe uočene na kolonoskopskom pregledu. Ove proksimalne lezije bi mogle biti zanemarene i nedijagnostikovane da kolonoskopija nije izvedena. Porodična ademoska polipoza (Familijarna adenomska polipoza – FAP) je autosomno dominantno prenosiva bolest, sa incidencom javljanja od 1:7 000 do 1:10 000 stanovnika11. Celo debelo crevo je prekriveno polipima. Od 50 do 75% ovih pacijenata razvije kolorektalni karcinom do 35 godine živora ukoliko se ne učini kolektomija11. Dijagnozu je moguće postaviti genetskim testiranjem članova porodice. Način ishrane takođe u određenoj meri doprinosi etiopatogenezi kolorektalnog kancera. Masti usporavaju rad creva i uvećavaju vreme tranzita crevnog sadržaja kroz debelo crevo. Na taj način dolazi do uvećanja koncentracije fekalnih žučnih kiselina, kao što su hola i deoksiholna kiselina. One se smatraju potencijalnim karcinogenima mukoze kolona. Nasuprot mastima, vlaknasta hrana ubrzava crevnu peristaltiku i umanjuje ekspoziciju mukoze debelog creva navedenim patogenima12, 13. Pretpostavka je da umanjenje koncentracija holne i deoksiholne kiseline može dovesti do manje incidence kolorektalnog kancera. Studija koja je obuhvatila 61 463 žene u Švedskoj je pokazala da su žene sa malim unosom voća i povrća imale veći rizik za nastanak kolorektalnog karcinoma14. Ishrana bogata karbohidratima, voćem kao i vlaknima može ispoljiti snažan protektivni efekat od razvoja adenoma, dok unos 8masne hrane uvećava rizik nastanka kolorektalnog kancera gotovo dvostruko. Unos alkohola takođe može pridoneti razvoju kolorektalnog karcinoma, jer je pokazano da muškarci koji konzumiraju alkohol, uz manji unos folata imaju 3.3 puta veći relativni rizik za razvoj karcinoma debelog creva u odnosu na one muškarce koji piju manje od dva alkoholna pića dnevno i imaju balansirani unos hrane15. Faktori životne sredine takođe imaju značajno mesto u nastanku karcinoma debelog creva. Visoko razvijene zemlje su sa relativno visokum rizikom u odnosu na zemlje u razvoju ili one pak gde postoji tradicionalno bogata ishrana vlaknima, sa malo masti. Ova tvrdnja je pojačana činjenicom da nakon migracije iz zemalja niskog rizika u SAD, recimo, kod doseljenika raste incidenca, pri čemu dostiže tipične vrednosti za stanovništvo SAD-a3. Ovo uvećanje incidence malignih oboljenja najverovatnije nastaje kao posledica promene režima ishrane. Pušenje i alkohol dovode do uvećanja relativnog rizika za nastanak adenoma kolona i kolorektalnog karcinoma. Relativni rizik za nastanak manjih adenoma je 3.6 puta veći kod osoba koje su pušile jednu paklicu cigara poslednjih 20 godina. Konzumiranje alkohola uveava rizik nastanka kolorektalnog karcinoma dvostruko, ili čak i trostruko15. Mada često zanemarivana, pozitivna porodična anamneza je integralna komponenta detekcije uvećanog rizika nastanka kolorektalnog kancera. Ukoliko pacijent sa dokazanim kolorektalnim karcinomom ima rođaka prvog kolena, njegov rođak ima dva do četiri puta veću verovatnoću dobijanja kolorektalnog karcinoma. Zapaljenske bolesti creva, Kronova bolest i ulcerozni kolitis, takođe imaju značajnu ulogu u nastanku kolorektalnog karcinoma16. Rizik za nastanak malignog oboljenja je obrnuto proporcionalan godinama života pacijenta u kojima je počeo kolitis, ali je direktno proporcionalan obimu zahvaćenosti kolona. Nakon 25 godina trajanja ulceroznog kolitisa čak 25% ovih bolesnika razviće karcinom kolorektuma. Kronova bolest je takođe povezana sa nastankom kolorektalnog karcinoma, ali u manjem stepenu nego što je to slučaj sa ulceroznim kolitisom. Pacijenti sa Kronovom bolešću imaju 4 do 20 puta veći rizik razvoja kolorektalnog karcinoma u odnosu na opštu populaciju, ali ova povezanost je manje jasna nego što je to kod povezanosti ulceroznog kolitisa i kolorektalnog kancera17. 91.3 Ćelijski i molekularni mehanizmi geneze kolorektalnog kancera Naučnici sa različitih strana zemaljske kugle pokušavaju da dođu do saznanja o mehanizmima geneze kolorektalnog kancera. U svim istraživanjima polaznu tačku predstavlja mišljenje da je u osnovi svega poremećaj regulacije kritičnih biohemijskih puteva koji kontrolišu proliferaciju, ćelijski ciklus, apoptozu, angiogenezu, kao i sposobnost metastaziranja, ali i invazivnost. Proces prenosa signala kroz ćelije ostvaruje se zahvaljujući visokospecijalizovanim sistemima ćelije, koji integrišu, prenose i amplifikuju vanćelijske informacije sadržane u hemijskim signalima. Signalni molekuli su najčešće prirodni produkti ćelije (endokrini hormoni, neurotransmiteri, parakrini i autokrini hormoni) ili sintetski produkti. Identifikacija molekularnih signala, regulacija njihovog prenošenja i amplifikacija efekata ostvaruje se kroz sadejstvo i interakciju različitih membranskih i citosolskih proteina. Svi signalni putevi na pojedinim nivoima prenosa informacije koriste nekovalentnu protein-protein interakciju ili kovalentnu modifikaciju proteina (fos-forilaciju). Otuda se posttranslaciona modifikacija proteina može smatrati ključnim događajem u ćelijskoj signalizaciji. Proces prenosa signala kroz ćeliju podrazumeva sledeće faze: • sintezu signalnog molekula, • oslobađanje biološki aktivnog molekula iz ćelija, • transport do mesta delovanja, • detekciju signalnog molekula od strane specifičnih receptora, • odgovor unutar ćelije, • terminaciju signala. Signalni molekuli formiraju specifičan kompleks sa receptorima tako da ova interakcija liganada i receptora podseća na enzim-supstrat interakciju. Nakon vezivanja signalnog molekula za aktivno mesto receptora, prenos informacije se obavlja kroz regulatornu kaskadu koju čine različiti membranski i intraćelijski proteini. Sekvencionalnom interakcijom ovih proteina dobijena informacija se prevodi na jezik sekundarnog glasnika koji najčešće inicira kaskadnu fosforilaciju citozomskih proteina od kojih mnogi predstavljaju faktore transkripcije odgovorne za regulaciju ekspresije gena. Intracelularni putevi signalizacije funkcionišu kao dobro uigrana ekipa gde svaki 10 učesnik po tačno utvrđenom redosledu predaje signal sledećem, sve do konačnog krajnjeg "target" učesnika u kaskadnom nizu, koji pokreće odgovor na dati signal. Target efektori mogu biti: odgovarajući enzim, najčešće regulatorni enzim nekog metaboličkog puta, transkripcioni faktori ili jonski kanali. Dosadašnja saznanja o prenošenju signala koncipirana su na dobro poznatoj strukturi receptora, kao i funkciji sekundarnih glasnika i manje poznatim efektorima, koji u interakciji sa sekundarnim glasnicima pokreću odgovor ćelije na dati signal. Najveći broj signalnih molekula zbog svoje hidrofilne prirode (proteinski hormoni, faktori rasta, neurotransmiteri, medijatori ćelijskog proinflamatornog i imunog odgovora) ne prolazi ćelijsku membranu, već vezujući se za receptore na njenoj površini indirektno regulišu aktivnost itracelularnih proteina. Manji broj signalnih molekula, zbog svoje rastvorljivosti u lipidima, (steroidni hormoni, NO, H2O2), lako prolazi kroz ćelijsku membranu i direktno reaguje sa target proteinima u citosolu tj. jedru. Na ćelijske receptore otpada manje od 0,01 % ukupne mase proteina ćelije. Prema funkciji tj. načinu prenosa signala receptorni proteini se mogu svrstati u tri klase: • receptori vezani za jonske kanale • receptori vezani za enzime i • receptori vezani za G- protein U ćelijama eukariota postoji najmanje 5 klasa različitih receptor-enzimskih komleksa, gde enzimi mogu biti strukturne komponente receptora ili receptori asociraju sa enzimima18, 19: • receptor guanil ciklaze - u interakciji sa ligandima dovodi do porasta cGMP u citosolu • receptor tirozin kinaza - vrši fosforilaciju specifičnih tirozinskih rezidua intracelularnih signalnih proteina • receptor udružene tirozin kinaze - asocira sa proteinima koji imaju tirozin kinaznu aktivnost • receptor tirozin fosfataza i • receptor serin/treonin kinaze - fosforiliše specifične serinske ili treoninske rezidue intracelularnih proteina. Mnogi faktori rasta, citokini i drugi fiziološki agonisti, vezujući se za receptore ćelijske 11 membrane, pokreću sintezu sekundarnih glasnika koji iniciraju kaskadnu fosforilizaciju target proteina (najčešće faktora transkripcije) u procesu fiziološke regulacije ekspresije gena. Produkti c-Fos i c-Jun gena (aktivirajući protein-1 - AP-1) u formi hetero-ili homodimera (3,4), nakon vezivanja za AP-1 vezujuće mesto u regulatornom regionu DNA, iniciraju aktivaciju transkripcije kaskadnih gena odgovornih za uvođenje ćelije u S fazu ćelijskog ciklusa. Drugi faktori rasta kao što su epidermalni faktor rasta (EGF) i insulinu sličan faktor rasta (IGF), slično receptom insulina poseduju deo na receptom koji funkcioniše kao tirozin kinaza. Vezivanjem ovih faktora rasta za receptore, obradom i prenosom signala indukuje se dimerizacija i autofosforilacija tirozinskih rezidua u citozolarnom delu receptorskog kompleksa20. Fosforilisane tirozinske rezidue receptorskih kompleksa se prepoznaju od strane intracelularnih signalnih proteina, čija je zajednička karakteristika da sadrže dva homologna nekatalitička regiona nazvana SH2 i SH3 (po Src proteinu gde su prvi put opisani). Aktivirajući protein GTP-azne aktivnosti Ras proteina, fosfolipaza C-g 1 i Src-protein kinaza sadrže tirozinske residue21. Za aktivirane tirozinske receptore vezuju se i drugi intracelularni proteini adapteri koji takođe sadrže SH2 tj, SH3 regione. Ras protein ostvaruje ključnu vezu u intracelularnoj signalnoj kaskadi aktivisanoj receptorom tirozin kinaze. Ras familija predstavlja monomerene intracelularne proteine koji poseduju GTP-aznu aktivnost. Za aktivirane fosfotirozinske ostatke receptorskog kompleksa se najpre vezuje jedan molekul -adapter (GRB2), koji za sebe vezuje Sos protein a ovaj se dalje kompleksira sa p21 ras proteinom. Sos protein stimuliše zamenu GDP-a sa GTP-om na guanozin nukleotid vezujućem mestu Ras proteina, čime se pokreće enzimska kinazna kaskada reakcija. Aktivacija Ras proteina stimulisana receptorom tirozin kinazom na citosmolarnoj strani receptorskih kompleksa je signal koji kratko traje. Defosforilacija tirozinskih rezidua se vrši pod dejstvom specifičnih fosfataza, a aktivirani Ras inaktivira sebe samog hidrolizom GTP u GDP. Za regulaciju dugoročnih procesa kao što su rast i diferencijacija potrebno je da se kratkoživeći signali prevedu u dugotrajnije, koji dalje posreduju u prenosu signala u jedro. Aktivirani Ras protein vezuje za sebe Raf protein koji poseduje serin/treonin tiroznu aktivnost19, 20. Raf zatim vezuje i fosforiliše druge kinaze nazvane MEK, koje mogu fosforilisati ili serinske ili tirozinske ostatke. MEK kinaze aktiviraju MAP ki-naze (za mikrotubule asocirane proteine ili mitoge-nom aktivirane proteine). MAP kinaze predstavlja grupu specifičnih kinaza za čiju je 12 potpunu aktivaciju potrebna fosforilacija i treoninskih i tirozinskih ostataka u enzimu. Unutar ove grupe enzima izdvajaju se : 1) ERK kinaze (ekstracelularnim signalima regulisane kinaze); 2) JNK kinaze (c-Jun N-terminalne kinaze) i p38 kinaze. JNK kinaze obuh-vataju i nekoliko formi stres-aktivirajućih protein kinaza (SAPK). Faktor tumorske nekroze (TNF) indukuje SAPK aktivacijom kaskadnog sistema kinaza koji je sličan MAPK kaskadi. Međutim, za razliku od MAPK kaskade, TNF-inducibilna SAPK kaskada ne zahteva aktivaciju Ras-a ili Raf-a. ERK kinaze se smatraju odgovornim za signalizaciju koju ostvaruju faktori rasta22. Aktivacija ERK kinaza čini zadnju kariku MAP kinaznog kaskadnog sistema, odgovornog za fosforilaciju različitih citosolarnih i nuklearnih proteina, koji najčešće predstavljaju faktore transkripcije ili proteine koji su sa njima asocirani. Produkti Ras gena su odgovorni za kontrolu i modulaciju puteva prenosa signala u procesu ćelijskog rasta, diferencijacije i maligne transformacije. Ras gen koduje familiju proteina molekulske mase oko 21kDa . Protein - produkt Ras gena (p21 ras) poseduje region koji je homologan sa sekvencom a-subjedinice G proteina, slično a-subjedinici vezuje guanin nukleotide i poseduje GTP-aznu aktivnost čime učestvuje u kontroli kratkoročnih i dugoročnih odgovora ćelije u fiziološkim uslovima. Hemijski kancerogeni agensi, kao i onkogeni virusi često dovode do mutacije ovog protoonkogena23. Najčešće je alterisan Ras gen na 12-om kodonu, zbog čega ras-onkogen protein ne poseduje GTP-aznu aktivnost, što za posledicu ima produženo trajanje signalizacije i dalje "pobuđivanje" kaskadne fosforilacije u prenosu signala sa membrane ćelije u jedro. Najnoviji podaci24, 25, 26 ukazuju da je hiperekspresija i aktivacija određenog dela puta prenosa signala kroz ćeliju, generalno prihvaćena teorija kancerogeneze nezavisno da li su primarno delovali genotoksični ili negenotoksični agensi. Vrednost ovih studija leži u činjenici da one predstavljaju osnovu mnogih laboratorijskih istraživanja, koja ispituju molekularne mehanizme kancerogeneze na osnovu kojih je moguće odrediti dobru strategiju i ustanoviti nove terapijske mogućnosti u lečenju kancera. Kancerogeneza predstavlja kompleksan proces u kome delovanjem genotoksičnih i negenotoksičnih agenasa dolazi do poremećaja u kontroli normalnog ćelijskog rasta, diferencijacije i deobe ćelija sa tendencijom rasta karakterističnih klonova prekancerogenih i kancerogenih ćelija. Ove ćelije izgubivši kontrolu prijema, obrade i 13 prenosa signala predstavljaju genetski nestabilne klonove u kojima neefikasno fukcionišu faktori koji determinišu specifičnu i nespecifičnu antitumorsku aktivnost. Kancerogene ćelije beskonačnom deobom postaju autonomne, što se često označava kao njihovo"asocijalno ponašanje". U maligno alterisanim ćelijama, najčešće dolazi do disfunkcije normalnih morfogenih karakteristika, kao što su: gubitak kontaktne inhibicije u toku reprodukcije, kompetencija proliferativnog rasta, promene adhezione interakcije ipokretljivosti. Stimulacija neovaskularizacije omogućava snabdevanje malignih ćelija hranljivim materijama i njihovo preživljavanje. Na osnovu mehanizma delovanja svi agensi - prediktori kancerogeneze mogu biti svrstani u genotoksične i negenotokisčne. Genotoksični efekti nastaju direktnim delovanjem nekesupstance ili njenog metabolita nad genom, tj. DNK ćelije. Oni izazivaju mutacije DNK lanca. Iz toga proizilazi široko zastupljen stav da je najveći broj mutagena kancerogen. Klasa negenotoksičnih kancerogena podrazumeva materije koje ne reaguju sa DNK već su stimulatori proliferacije, a poznati su kao mutageni (stimulišu proliferaciju ćelija koje su u mirovanju), kao i grupu supstanci poznatu kao citotoksini, koji izazivaju regenerativnu ili reparativnu proliferaciju ćelije. No ova podela ipak nije rigidna, budući da mutageni u većim dozama ispoljavaju i proliferativne efekte, dok su citotoksični efekti neretko praćeni lezijama genoma, tj. mutacijama20, 23. Celijska proliferacija je integralni deo karcinogeneze jer daje veću mogućnost prenosa "pogrešnog" genetskog materijala. Brojni eksperimentalni i klinički podaci27, 28, 29 podržavaju hipotezu Berenlum-a da se većina tumora razvija u više faza: inicijacija, promocija i progresija. Indukcija mutacija i klonalni rast premalignih ili malignih ćelija predstavlja kritičan događaj u pomenutim fazama. Inicijacija predstavlja inicijalni, tj. rani događaj u karcinogenezi koji predisponira ćeliju na malignu alteraciju. Ona najčešće podrazumeva kovalentnu modifikaciju DNK usled delovanja kancerogena koja dovodi do izmene genetski kontrolisanog programa proliferacije. Ukoliko nije došlo do reparacije, u procesu replikacije nastaju ireverzibilne promene. Maligna transformacija rezultat je višestrukog nakupljanja mutacija specifičnih gena. Rak se razvija kada se u ćelijama, tokom niza godina, nakupi veći broj mutacija. Dve vrste gena, koje čine samo mali deo ukupnog genoma čoveka, imaju ključnu ulogu u nastanku raka. Oni kontrolišu deobu i diferencijaciju ćelija. Genetske aberacije uslovljene fizičkim, hemijskim i biološkim agensima u kumulativnom 14 dejstvu dovode do oštećenja - mutacija u protoonkogenima ili supresor genima koji kontrolišu funkciju protoonkogena i deluju kao balanseri u procesu mutacije protoonkogena u onkogen. Aktivirani onkogeni u diferentovanoj ćeliji mogu izazvati malignu transformaciju. Poznato je da onkogeni nastaju konverzijom normalnih ćelijskih gena protoonkogena, koji su uključeni u procese regulacije ćelijskog ciklusa. Tumorsupresorni geni predstavljaju antionkogene, tj. ćelijske gene čija inaktivacija povećava verovatnoću formiranja tumora. Često se nazivaju i recesivni tumorski geni, s obzirom da njihova aktivacija zaustavlja tumorski rast30, 31. Do sad je otkriveno oko stotinu potencijalnih onkogena (ćelijskih i virusnih), kao i dvanaest tumor-supresornih gena. Najpotentniji supresorni regulatorni gen je p53, koji se aktivira u uslovima oštećenja DNK, hipoksije, kao i permanentne mitogene stimulacije32. Smanjena funkcija p53 supresora odgovorna je za veću verovatnoću proliferacije, spontane genetske abnormalnosti (promene broja, prekida i rekombinacija hromozoma), kao i amplifikacije gena32. Gen p53 naziva se stoga čuvarom genoma. Najčešće je mutacija p53 antionkogena izazvana transverzijom G:C-T:A. Ova supstitucija može biti izazvana 8- hidroksi guaninom (8oxoG) čije stvaranje indukuje hidroksilni radikal33. Neke od mutacija protoonkogena ili tumor-supresornih gena mogu biti odgovorne za narušavanje balansa između ćelijskog rasta i programirane ćelijske smrti (apoptoze), što predstavlja dodatni faktor strukturne i funkcionalne destabilizacije ćelijske homeostaze34. U normalnim uslovima p53 gen stimuliše ekspresiju specifičnog PIG gena, čiji produkti intenzivirajući oksidativni stres, izazivaju promene na membrani mitohondrija i jedra, što rezultira aktivacijom kaspaza, i inicijacijom apoptoze. Disregulacija aktivnosti ovog tumor-supresor gena dovodi do gubitka pozitivne regulacije apoptoze, što ćeliju uvodi u kontinuiranu proliferaciju. 1.4 Dijagnostika kolorektalnog karcinoma Kod karcinoma kolona anamneza dobijena od pacijenta ne mora biti od pomoći. Rana dijagnoza može zavisiti od skrininga, putem koga se mogu otkriti grupe uvećanog rizika, zatim upotrebom skrining testova, kao i ispitivanju pacijenata sa pozitivnim rezultatima skriniga. Potrebno je reći da je test stolice na okultno krvarenje i fiberoptička sigmoidoskopija minimum dijagnostičkih procedura koje je potrebno učiniti35. Kolonoskopija ipak predstavlja idealno dijagnostičku metodu za detekciju kolorektalnih karcinoma. Atipični simptomi, poput dispepsije, recimo, moraju biti 15 ispitani obzirom da karcinom debelog creva može biti uzrok lošijeg opšteg stanja (malaksalost, slabost) i anemije. Naravno da ukoliko postoje simptomi koji jasno sugerišu postojanje bolesti moraju biti ispitani na odgovarajuće načine. Diferencijalno dijagnostički u obzir mogu da dođu inflamatorne bolesti creva, bilo nespecifične (Kronova bolest, ulcerozni kolitis) ili pak one specifične, kao što su amebijaza, aktinomikoza ili tuberkuloza. Pacijenti sa simptomima suženja lumena debelog creva mogu imati i ishemičke strikture. Akutni abdomen može biti pomešan sa stanjima kao što su divertikulitis ili apendicitis sa apscesom, Kronova bolest, perforacija zida creva stranim telom itd. Ukoliko je krvarenje iz analnog otvora vodeći simptom, diferencijalno dijagnostički u obzir mogu doći vaskularne abnormalnosti, divertikuloza, ili akutna ishemija. Ekstraluminalni pritisak na creva može biti takođe od velikog značaja , bilo da je u pitanju endometrioza, metastatski tumori ili čak pankreatitis i ovakva stanja takođe mogu predstavljati diferencijalno dijagnostički problem. Test stolice na pojavu okultne krvi ima vrednost samo kao skrining test i to na početku procesa skrininga. Međutim, kod pacijenata koji imaju simptome koji ukazuju na oboljenje debelog creva, test na okultno krvarenje se smatra neadekvatnim35. Pacijenti koji imaju jasnih anamnestičkih podataka o pojavi krvarenja na rektum ne moraju se upućivati na test okultnog krvarenja. Upotreba anoskopa u cilju otkrivanja prisustva unutrašnjih hemoroida ima klinički značaj, naročito kod pacijenata koji se javljaju lekaru zbog pojave svetlo crvene krvi na anus. Sigmoidoskopija je neizebežno dijagnostičko sredstvo u proceni rektalnog karcinoma36. Pojava, tačnije simptomatologija rektalnog karcinoma je sama po sebi jasna. Prilikom sigmoidoskopije može se uočiti masa koja protrudira u lumen, ali se češće viđa bedemasti zid, sa centralnom, često nekrotičnom bazom. Rastojanje od donje ivice lezije do analnog otvora se mora precizno odrediti obzirom da je ono od izuzetnog značaja za određivanje vrste hirurške intervencije. Značajno je uočiti na kom zidu se nalazi lezija i da li je promena anularna. Potrebno je odrediti i veličinu lezije, njenu mobilnost i uzeti biopsiju promene. Fleksibilna fiberoptička sigmoidoskopija je zavredila značajnu ulogu u dijagnozi bolesti kolona. Zbog veće dužine i fleksibilnosti u odnosu na rigidni, fleksibilni sigmoidoskop omogućava otkrivanje većeg broja neoplastičnih lezija. U većini centara fleksibilni sigmoidoskop je istisnuo rigidni, ali ipak ima jednu manu, a to je da je znatno teže proceniti tačnu udaljenost tumorske lezije. 16 Značaj kolonoskopije u postavljanju dijagnoze kolorektalnih karcinoma je u poslednje vreme drastično uveća. Od posebnog značaja je činjenica da kolonoskopija ima veliku ulogu u skrining procedura kolorektalnih karcinoma, posebno kod pacijenata sa visokim rizikom za razvoj ovih bolesti. Kolonoskopija je takođe značajna i u otkrivanju prisustva sinhronih neoplastičnih polipa ili karcinoma. Prema podacima iz literature sinhroni karcinomi postoje u 2 do 7% svih slučajeva37,38,39. Takođe je pokazano da preoperativna kolonoskopija menja operativnu taktiku kod jedne trećine pacijenata40. Deo hirurga, smatrajući da postoji potencijalni rizik implantacije malignih ćelija eksfolijacijom tokom preoperative kolonoskopije, odlučuje se na intraoperativnu palpaciju kao metod detekcije sinhronih karcinoma i postoperativnu kolonskopiju za uklanjanje polipa na debelom crevu41. Dijagnostički metod kojim se postavlja najveći broj dijagnoza kolorektalnog karcinoma je kontrastna radiografska metoda barijumom. Ovom dijagnostičkom procedurom može se prikazati otisak prstena, što se često viđa kod levog kolona. Od spazma ga razlikuje iregularna linija i destrukcija mukoze sa tipičnim izgledom „ogriska jabuke“. Veliki defekt u punjenju predstavlja prominentnu neoplazmu koja se projektuje u lumen desnog kolona. Ponekada se može videti i polipoidna lezija na peteljci koja može biti u potpunosti maligna. Kod 557 ispitanika sa barijumskim klizmama sa karcinomima, maligna lezija je uočena u 85% pacijenata42. Metod ispitivanja dvojnim kontrastom (vazduh i barijum) se smatra boljim za detekciju malih polipa. Za otkrivanje velikih konstriktujućih lezija, barijumska klizma je metod izbora. U slučaju negativnog nalaza na barijumskom kontrastnom pregledu, dalji tretman će zavisiti od kliničke procene. Ukoliko postoji jaka sumnja na karcinom, potrebno je uraditi kolonoskopski pregled. Ukoliko pak ne postoji sumnja na kolorektalni karcinom, a pregled barijumom je učinjen zbog manjih simptoma konstipacije, smatra se da nije potrebna dalja dijagnostika. Ukoliko je rektalno krvarenje glavni simptom, pri čemu su detektovani prominentni unutrašnji hemoroidi, prvo treba njih lečiti kako bi se eliminisala konfuzija sa krvarenjem poreklom iz debelog creva. Ako se krvarenje nastavi i nakon tretmana hemoroida, tada je indikovano kolonoskopsko ispitivanje. Ultrazvučna evaluacija kolorektalnog karcinoma može biti izvedena transkutanim ili intrakorporalnim pristupom. Transkutani pristup evaluira jetru u cilju detekcije 17 metastaza i otkriva ascit, limfadenopatiju i omentalne naslage. Intrakorporalni pristup može biti izvedenn endoluminalno, intraoperativno ili laparoskopski. Preoperativna procena jetre ultrazvukom može pružiti značajne informacije u razmatranju adekvatnog menadžmenta pacijenata sa kolorektalnim karcinom. Grace i sar43 su pokazali u studiji na 195 pacijenta postojanje lažno negaticne stope od 7.2%. Eho-endoskopija se najviše koristi kod karcinoma rektuma, i to u cilju preoperativnog kolonoskopa. Intraoperativna ultrasonografija jetre se trenutno smatra najpreciznijim postupkom u detekciji kolorektaltnih metastaza. Jetra se na ovaj način može ispitati za 5-10 minuta, pri čemu se ovaj metod može smatrati dopunom metoda inspekcije i palpacije jetre. I mada se periferne metastatske lezije mogu lako uočiti i palpirati, problem predstavljaju dublje lezije koje mogu biti previđene metodama palpacije. Kada postoji sumnja na ultrazvučnom pregledu za postojanje jetrinih metastaza, ili postoji sumnja da je primarna maligna promene metastazirala na okolne organe, i/ili prednji i zadnji abdominalni zid, CT pregled može pomoći u otkrivanju obima bolesti. Ovaj psotupak može pomoći u preoperativnom planiranju obima i vrsti operacije. CT pregled abdomena je koristan u preoperativnom ispitivanju pacijenata kako bi se otkrile okultne metastaze. Kerner i sar44 upotrebili su CT abdomena i male karlice da poboljšaju preoperativnu procenu 158 pacijenata sa primarnim kolorektalnim karcinomom. Kod 88 pacijenata nalazi prisutni na CT su bili do tada nepoznati. 35% ovih nalaza su imali klinički značaj i naveli su hirurga da promeni tip operacije ili su pak dodali nove podatke značajne za preoperativno razmatranje. Nalazi su uključivali metastaze jetre (26), atrofični bubreg (3) ili invaziju zida abdomena ili okolnog organa (11). Dodatno su otkrivena i dva solidna tumora. Autori su zaključili da CT eliminiše potrebu za preoperativnim intravenskom pijelografijom, unapređuje preoperativni staging metastatske bolesti i daje osnovu za upoređivanje tokom postoperativnog praćenja ukoliko se sumnja na recidic ili se planira adjuvantna terapija. CT ima malu tačnost u otkrivanju ranih stadijuma primarnog kolorektalnog karcinoma, ali je koristan u ispitivanju pacijenata sa suspektnim raširenim oboljenjem ili rekurentnim oboljenjem (recidivom). Mauchley i sar45 su procenili klinički značaj rutinskog preoperativnog CR pregleda i odredili odnos cena-efekat kod 130 pacijenata sa karcinomom kolona. CT nalaz je obezbedio korisnu informaciju koja je upotrebljena u lečenju 33% pacijenata, dok je definitvno izmenila strategiju lečenja 18 kod 16% pacijenata. Rutinska upotreba preoperativnog CT pregleda je donela uštedu ustanovi. Zaključak studije je da CT pregled definitivno menja tretman kod manjeg broja slučajeva i ima povoljan odnos cena-efekat. Magnetna rezonaca je tehnika koja evaluira čestice na osnovu apsorpcije ili emisije elektromagnetne energije u prisustvu stabilnog magnetnog polja. Ima veću kontrastnu rezoluciju tkiva u odnosu na CT, multiplanarna je i ne podrazumeva zračenje. Mane su to što je duže vreme pregleda, slabija je spacijalna rezolucija u odnosu na CT, kalcifikacije i detalji na kostima nisu tako uočljivi, a i sam pregled je skuplju. Pojedini pacijenti takođe ne mogu biti podvrgnuti ovom ispitivanju, među njima i oni sa srčanim pejsmejkerima, implantima, metalnim klipsevima vaskularnih aneurizmi, kao i stranim telima. Inicijalno magnetna rezonanca je smatrana superiornijom u odnosu na CT u diferencijalnoj dijagnozi fibroze i recidiva, ali ovo najverovatnije nije tačno. MR takođe može biti korišćen u cilju evaluacije metastatskih lezija jetre, dok je za plućne metastatske promene metoda izbora CT. Za metastaze u koštanom sistemu, posebno kičmenom stubu ili centralnom nervnom sistemu, MR se smatra metodom izbora. Imajući sve napred rečeno u vidu, jasno je zašto se kod nas MR ne koristi u većem obimu u detekciji i preoperativnoj proceni kolorektalnih karcinoma. Pozitron emisiona tomogradija spada u red novijih, savremenih dijagnostičkih procedura koja ima određenu, ograničenu praktičnu primenu u našoj zemlji. Ovaj metod koristi izotope koje emituju pozitrone, pri čemu su pomenuti izotopi inkorporirani u biohemijske procede koje se odvijaju u tkivima. Anatomske i morfološke karakteristike ne koreliraju u tako jasnoj meri kao na CT ili MR pregledu, ali PET snimci pružaju korisne podatke o prirodi i fiziologiji ćelijskih funkcija tkiva i koriste se u proceni neoplazmi, uključujući i kolorektalne karcinome. Pregled se zasniva na premisi da postoji povećana stopa nakupljanja glukoze u malignim tkivima. PET sken je precizniji u odnosu na CT u otkrivanju maligniteta. Ovo je posebno izraženo u slučaju postoperativnog praćenja i razlikovanju recidiva od fibrozirajućih procesa. Radioimunodetekcija kao metod nuklearne medicine se koristi izuzetno retko u našim uslovima, ali ipak zavređuje pažnju i iziskuje da se pomene u ovom radu. U studijama prijavljena je senzitivnost ove metode koja se kreće od 60, pa sve do 90%46. Posebno je korisna u detektovanju metastaza, mada su u nekim serijama prijavljeni lažno pozitivni rezultati u čak 13% slučajeva. 19 Citologija kao metoda dijagnostike se može primenjivati uz neku drugu komplementarnu metodu, poput kolonoskopije. Pokazano je da “brush” citologija u sklopu kolonoskopije ima preciznost od 86% u postavljanju dijagnoze, dakle u procentu koji je identičan rezultatima dobijenim sa biopsije. Ova metoda ima poseban značaj kod stenozantnih lezija kolona, gde nije moguće uraditi adekvatnu biopsiju. Serija47 je pokazala da je senzitivnost 93%, dok nije bilo lažno pozitivnih nalaza u kontrolnoj grupi. Neke biohemijske analize mogu poslužiti kao markeri kolorektalnog karcinoma. Testovi funkcije jetre mogu da ukažu na postojanje metastaza u jetri, a njihove normalne vrednosti ne isključuju njihovo postojanje. Inicijalni izveštaj o tumor specifičnom antigenu kod kolorektalnih karcinoma dat od strane Golda i Fridman48 započeo je novu eru procene stanja pacijenata sa navedenim tumorima. Međutim, CEA tumor marker nije ispunio očekivanja jednostavnog testa krvi koji bi omogućio ranu dijagnozu kolorektalnog karcinoma. CEA molekul se smatra humanim markerom neoplazmi koji se inicijalno nalazi u adenokarcinomima digestivnog sistema. Familija CEA gena nalazi se na hromozomu 19 i sadrži 29 gen sekvenci. Poznato je da kolorektalni karcinom čoveka nastaje u tkivima koja su već prošla kroz više faza genetskih promena. CEA se dokazano javlja u morfološki normalnoj mukozi koja je “nalegla” na adenokarcinom. Uloga CEA markera u kliničkoj medicini je postala bitna onog trenutka kada je razvijena imunoesej proba za cirkulišući CEA. Prva serija podataka je davala entuzijazam istraživačima, ali veće studije su pokazali postojanje lažno-pozitivnih rezultata kod pacijenata sa ne-digestivnim tumorima i lažno-negativnih rezultata, pogotovo u ranim stadijuma kolorektalnih karcinoma. Tokom godina, sugestije za upotrebu CEA su uključile detekciju, dijagnozu, praćenje, staging i klasifikaciju, kao i patologiju, lokalizaciju i terapiju kolorektalnih karcinoma. 1.5. Akutna crevna opstrukcija Opstrukcija pasaže debelog creva izazvana malignim oboljenjima ima različitu učestalost. Kod žena sa dijagnostikovanim ovarijalnim karcinomom49 do opstrukcije će doći u 5-51%, dok će osobe sa dokazanim gastrointestinalnim tumorom razviti u 10-28% slučajeva znake crevne opstrukcije50-53. 20 Opstrukcija creva može biti mehanička ili funkcionalna, delimična ili kompletna, i može se javiti na jednom, ali i na više mesta. Tumori mogu narušiti crevnu funkciju na nekoliko načina54-56: intraluminalni tumori mogu zatvoriti lumen ili delovati kao početna tačka intususcepcije; intramuralni tumori se mogu prostirati do mukoze, tako da opstruiraju lumen ili naruše peristaltiku; mezenterijalne ili omentalne mase ili pak maligne athezije mogu angulirati crevo i na taj način proizvesti ekstramuralnu opstrukciju i tumori najzad mogu infiltrisati mezenzerijum, muskulaturu creva ili enterični, odnosno celijačni pleksus i tako dovesti do otežane crevne peristaltike. U manjem broju slučajeva, intestinalna opstrukcija nije povezana sa tumorskim procesima, pri čemu nastaje kao posledica priraslica od prethodnih operacija, radijacione terapije (koja izaziva enteritise i strikture), dezmoplastičnim reakcija na intraperitonealnu hemoterapiju, torzijom creva ili unutrašnjim hernijama57-59. Izuzetno, pacijent može razviti crevnu pseudopstrukciju zbog paraneoplastične destrukcije crevnih neurona, zbog upotrebe antiholinergičnih, odnosno simpatikomimetskih lekova, što se može videti kod akune pseudoopstrukcije kolona (Ogilvie Sy.)60. Maligna crevna opstrukcija stimuliše gastričnu, bilijarnu, pankreasnu i intestinalnu sekreciju, smanjuje resorpciju intraluminalnog natrijuma i vode 54, 61. Kao odgovor na opstrkciju, peristaltika se pojačava, pri čemu se oslobađaju prostaglandin, vazoaktivni intestinalni peptid, kao i razni drugi medijatori bola. Vazoaktivni intestinalni polipeptid pokreće ciklus sekrecije, distenzije i kontrakcije koja vodi do intestinalne hiperemije, otoka creva, kao i nakupljanju tečnosti u lumenu creva 56, 58, 61. Kao rezultat neadekvatne sekrecije i resorpcije u gastrointestinalnom traktu, postoji gubitak tečnosti i elektrolita, pri čemu volumen sekrecije raste nakon crevne distenzije i konsekventnog povećanja intestinalne površine, stvarajući tako začarani krug sekrecija – distenzija – sekrecija. Mehanička opstrukcija debelog creva dovodi do njegove dilatacije iznad mesta opstrukije, što zauzvrat, izaziva edem sluzokože i ugrožava venski i arterijski dotok krvi u crevo. Edem creva i ishemija potom dovode do uvećane propustljivosti mukoze creva, što može omogućiti bakterijsku translokaciju, ispoljavanje sistemske toksičnosti, dehidrataciju i elektrolitno disbalans. Ishemija creva može dovesti do perforacije i konsekutivnog sterkoralnog peritonitisa. Mesto opstrukcije određuje znake i simptome koje će pacijent imati 60. Visoka intestinalna opstrukcija je povezana sa izraženijim simptomima, ali i sa manje kliničkih znakova u odnosu na opstrukciju kolona. Pacijenti sa proksimalno 21 opstrukcijom tankog creva imaju izraženiju mučninu i više i češće povraćaju, pri čemu je nativni snimak trbuha relativno normalan, jer nema karakteristične hidroaerične nivoe koji se često viđaju kod distalne opstrukcije debelog creva 49. Najveći broj malignih opstrukcija intestinalnog trakta započinje parcijalnim okludiranjem lumena, koji je praćen rastućom abdominalnom distenzijom, napredujućom mučninom, povraćanjem i bolom u trbuhu, kao i opstipacijom koja traje preko sedam dana sasvim jasno ukazuje na razvoj potpune opstrukcije kolona49. Dijagnoza crevne opstrukcije se postavlja na osnovu anamneze, kliničke slike i dijagnostike, u prvom redu, nativnog snimka abdomena. Izuzetno je bitno naglasiti da ukoliko na nativnoj radiografiji nema jasno formiranih hidroaeričnih nivoa, kao ni znakova distenzije creva, to još uvek ne znači da ne postoji maligna crevna opstrukcija. Kontrastna radiografija se može koristiti samo onda kada se sumnja na izmenjeni motilitet, tačnije usporenu peristaltiku, a bez dokazane maligne crevne opstrukcije. Mora se voditi računa da ova metoda iziskuje sposobnost pacijenta da proguta kontrastno sredstvo, kao i da konsekutivno dovode do pojačanih mučnina i povraćanja63, 64. CT je osnovna imidžing metoda za pacijenta sa opstruktivnim simptomima i anamnezom o abdominalnom malignitetu ili palpabilnoj abdominalnoj masi 64, 67, 69, 70. Ova metoda ima specifičnost 100% i senzitivnost od 94%, pri čemu ima ključnu ulogu u odlučivanju o pravcu i strategiji daljeg lečenja, u smislu hirurgije, daljih endoskopskih dijagnostičkih metoda ili palijativnih intervencija, obzirom da lokalizuje i identifikuje benigne od malignih uzroka opstrukcije sa zadovoljavajućim stepenom preciznosti 69. CT nalazi u slučaju maligne opstrukcije creva mogu da budu viđeni kao masa na mestu opstrukcije, limfadenopatije, kao i smanjenje dijametra creva ili zadebljanje crevnog zida na mestu opstrukcije55. Hirurgija maligne opstrukcije debelog creva je teren na kome je lako doneti pogrešnu odluku. U slučaju postojanja uznapredovalog karcinoma sa palpabilnim intrabdominalnim masama ili se tumorska promena proširila van trbušne duplje, potrebno je uobzir uzeti i nutritivni status pacijenta, kao i cilj lečenja. Sasvim je jasno da je obaveza hirurga da u ovim akutnim stanjima uradi dezopstrukciju i uspostavi crevnu peristaltiku, ali je metod na koji će to uraditi dugo bio, a donekle i još uvek jeste, predmet brojnih sporenja i sučeljavanja različitih stavova. Uloga abdominalne hirurgije (deblokiranje, resekcija ili bypass procedure) kod uznapredovalog tumora je još uvek nedovoljno jasna i kontroverzna71. Od 42% do 22 80% pacijenata navodi da je došlo do poboljšanja simptomatologije, ali se ponovna opstrukcija javlja kod 10 do 50% pacijenata58. Čak i kod pacijenata dobrog nutritivnog statusa i sa tumorskom promenom skromnijih dimenzija, stopa mortaliteta u prvih trideset dana se kreće od 5 do čak 40%, dok se stopa komplikacija kreće od 9% do 90% 51, 52, 54, 55, 58, 62. Ishod operacije zavisi od pacijenta, ali i od iskustva i spretnosti hirurga. Pacijenti sa uznapredovalim kancerom koji su u više navrata bili podvrgavani hirurškim procedurama, kao i oni čiji tumor nije reagovao na hemoterapiju ili zračenje predstavljaju najveći izazov za hirurga. Na ovom mestu sasvim očekivano se postavlja pitanje koja je korist od hirurgije, osim pružanja mogućnosti crevima da uklanjanjem uzroka opstrukcije povrate svoju peristaltiku. Radovi i istraživanja na temu palijativne hirurgije71-73 su obuhvatili informacije o stopi dvomesečnog postoperativnog preživljavanja. Međutim, kvalitet, odnosno benefit palijativne hirurgije se ne može posmatrati samo kroz priznu navedenog preživljavanja, već je potrebno obratiti pažnju i na kvalitet života pacijenta, odnosno, kako se simptomatologija menjala u funkciji vremena, prisutnin komplikacijama i najzad, dužini hospitalizacije62. Kao primer može poslužiti kohortna studija u kojoj su praćene pacijentkinje sa uznapredovalim tumorom jajnika i opstrukcijom creva, gde je pokazano da hirurgija nije omogućila kvalitetan život svim podgrupama, obzirom da je većina pacijenata umrla u bolnici54. Rizik hirurgije maligne crevne opstrukcije je sasvim očekivano viši nego mortalitet od drugih hirurških abdominalnih procedura, što je sasvim očekivano uzevši u obzir da su neki od ovih pacijenata bili podvrgnuti hemoterapiji, dok je većina sa izraženom malnutricijom70. Ishodi hirurških intervencija su najbolji kod pacijenata sa benignim uzrocima opstrukcije, dok je minimalna korist uočena u slučaju operisani sa peritonealnom diseminacijom, odnosno karcinozom60. Ipak, hirurgija je danas neizbežna u našim uslovima u cilju rešavanja akutne crevne opstrukcije. Za pacijente u dobrom opštem stanju, sa tumorom koji se sporije razvija, kao i očekivanom dužinom života preko šest meseci, hirurška intervencija predstavlja način rešavanja, bilo da je u pitanju resekcija izmenjenog segmenta, ili pak samo bypass procedura. 23 1.6. Bipolarna kolostoma (kao deo višestepene procedure) vs. Hartmann-ova procedura U najvećem broju slučajeva akutna opstrukcija kolona nastaje kao posledica kolorektalnog karcinoma. Procene kažu da se opstrukcija javlja kod 20% pacijenata sa kolorekatalnim karcinomom74-77. Urgentna hirurgija zbrinjavanja akutne crevne opstrukcije je povezana sa visokom stopom morbiditeta, komplikacija i mortaliteta, kao i kreiranjem stoma74,75,78,79. Dok su se stavovi oko rešavanja opstrukcije desnog kolona usaglasili, pri čemu se ona rešava istovremenom resekcijom i primarnom anastomozom74, hirurška strategija rešavanja opstruktivnog karcinoma levog kolona i dalje izaziva značajne kontroverze. U sadašnjoj hirurškoj praksi postoji nekoliko načina rešavanja te opstrukcije: 1. bipolarna kolostoma, odnosno bipolarna ileostoma i naknadna resekcija (rešavanje u dva, odnosno tri akta; 2. primarna resekcija sa terminalnom kolostomom: Hartmann-ova procedura; 3. primarna resekcija sa anastomozom, pri čemu se resekcione procedure mogu podeliti na totalnu/subototalnu kolektomiju, odnosno selektivnu kolektomiju; 4. endoskopsko plasiranje stentova (self – expanding) u cilju palijacije, odnosno ostavljanja mogućnosti za hiruršku intervenciju. Upravo ovim problemom bavila se i Konsenzus konferencija Svetskog udruženja urgentne hirurgije (WSES) i Peritoneum i Hirurgija udruženja (PnS)84 koja je održana u julu 2010. godine i čiji se rezultati još uvek smatraju najaktuelnijim. Na ovoj Konferenciji učinjen je osvrt na kompletnu literaturu, tako da su pokušani da budu doneti određeni zaključci i preporuke, za koje se ipak navodi da ih se ne treba slepo držati, već prednost treba dati kliničkoj proceni svakog pacijenta. Od interesa za našu studiju će biti prva dva načina rešavanja akutne crevne opstrukcije izazvane malignim oboljenjima rektosigmoidnog dela debelog creva. 24 Slika 1. Princip izvođenja Hartmann-ove procedure (Gordon’s Principles and practice of surgery for the colon, rectum and anus. Gordon PH. Informa healthcare USA. 2007.) Bipolarna kolostoma je najstariji metod hirurškog zbrinjavanja akutne crevne opstrukcije nastale usled malignog oboljenja rektosigmoidnog dela debelog creva. Tokom prve faze, opstrukcija se zbrinjava bipolarnom kolostomom. U drugoj fazi, koja se odvija nekoliko nedelja posle, resekuje se tumor, pri čemu se kolostoma zatvara (dvostepena procedura), ili alternativno, kolostoma može biti zatvorena u trećoj fazi. Postoji samo jedna randomizovana studija, koju je predstavio Kromborg81 sa saradnicima 1995. godine, u kojoj se upoređuje urgentna kolostoma sa trostepenom procedurom (58 pacijenata) sa Hartmann-ovom procedurom (63 pacijenta). Autori su pokazali da nema razlike u mortalitetu (8/58 i 8/63) i morbiditetu, stopi recidiva, kao i kancer specifičnom preživljavanju; ukupna dužina hospitalizacije je bila kraća u grupi sa resekcijom creva82. Ipak, ova randomizovana studija ima određena značajna ograničenja zbog pojedinih metodoloških manjkavosti, kao što su neodređivanje veličine uzorka na njenom početku, hirurške intervencije je izvodilo 36 lekara, što specijalista, što lekara na specijalizaciji, pri čemu se navodi i da postoji heterogena 25 patologija (čak 14% pacijenata je imalo suženja benigne prirode), kao i neadekvatno praćenje pacijenata. Prethodno su Fielding i sar 1979 objavili prospektivnu nerandomizovanu studiju koja je pokazala istovetan mortalitet u obe grupe83; Ova studija se nažalost ne može smatrati relevantnom, obzirom da postoji neadekvatan izbor pacijenata i njihova alokacija u jednu od dve grupe. Salvo je sa saradnicima 2008 objavio sistematski pregled Cochrane baze, u kome je upoređivao dve procedure, dokazavši postojanje sličnog moraliteta u ove grupe82. Teorijski, može postojati nekoliko prednosti bipolarne kolostome: ona obezbeđuje dekompresiju kolona, umanjuje hiruršku traumu, umanjuje rizik kontaminacije iz nepripremljenog creva i najzad omogućava multidisciplinardni pristup i evaluaciju pre definitivnog hirurškog tretmana. Slika br.2 Princip kreiranja bipolarne kolostome (Gordon’s Principles and practice of surgery for the colon, rectum and anus. Gordon PH. Informa healthcare USA. 2007.) Deans, Krukowski i Irwin86 su pokazali da između 70 i 80% pacijenata kod kojih je urađena bipolarna kolostoma bude podvrgnuto resekciji karcinoma u drugoj operaciji, a unutar prve hospitalizacije, sa dužinom bolničkog boravka od 30 do 55 dana. Po 26 njihovim podacima 25% pacijenata ne bude podvrgnuto zatvaranju kolostome, bilo iz razloga konkomitantnih oboljenja koja onemogućavaju novu operaciju uz prihvatljivi rizik, bilo da pacijenti ne žele ponovo da budu operisani. Ukupni mortalitet kretao se od 2 do 15%, najčešće oko 10 %, dok je morbiditet bio u rasponu od 20 do 37%., sa posebnim osvrtom na komplikacije od stoma u rasponu od 6 do 14%. Sjodahl, Franzen i Nystrom85 su pokazali umeren porast petogodišnje stope preživljavanja (38%) u grupi sa resekcijom na prvoj operaciji u odnosu na 29% kod grupe sa bipolarnom kolostomom i višestepenim zbrinjavanjem. Hartmann-ova procedura naizgled, kako je rečeno, ima prednost jer se na prvoj operaciji uklanja karcinom, što omogućava brži oporavak i kraći boravak u bolnici. Ukoliko se ispostavi da je naknadna operacija uspostavljanja kontinuiteta digestivnog tubusa nemoguća, olakšavajuća činjenica je da je tumorska promena odstranjena. Ukupni operativni mortalitet se kreće od 6 do 12%, najčešće oko 10% 86, dok je dužina hospitalizacije od 17 do 30 dana. Preko 60% terminalnih kolostoma se zatvori, pri čemu se uspostavlja kontinuitet digestivnog tubusa. Po podacima iz literature koji su prezentovani na Konsenzus konferenciji 2010. godine84 pokazano je da bipolarna kolostoma ne obezbeđuje ni kratkotrajni, a ni dugotrajni dobitak u odnosu na Hartmann-ovu proceduru, jer su višestruke operacije koje su neophodne u slučaju bipolarne kolostomije povezane sa dužom hospitalizacijom: 49 dana u grupi sa bipolarnom kolostomijom u odnosu na 35 dana kod pacijenata sa Hartmann-ovom procedurom (p = 0.01). I najzad, višefazni pristup karakterističan za bipolarnu kolostomiju pokazuje nesignifikantnu tendenciju izlaganja pacijenta višoj stopi kumulativnog morbiditeta, što je direktna posledica više operacija u kratkom vremenskom roku82. Preporuka Konzensus konferencije je da Hartmann-ova procedura ima prednost u odnosu na bipolatnu kolostomu, za koju se tvrdi da je povezana sa dužm hospitalizacijom i potrebom za višekratnim operacijama (stepen preporuke IIb). Shodno stavu postignutom na Konsenzus konferenciji, bipolarna kolostoma ima svoje mesto u slučaju postojanja neresektabilnog tumora, zatim ukoliko hirurg želi da primeni ovu proceduru u smislu „damage control“ hirurgije, ili pak, ukoliko smatra da će biti potreban neoadjuvantni multimodalni pristup, kao na primer u slučaju karcinoma rektuma i očekivane „sendvič“ terapije. Asocijacija koloproktoloških hirurga Velike Britanije i Irske je ustanovila da postoje četiri bitna prediktora ishoda: godine, ASA skor, potreba za urgentnom hirurgijom i Dukes stadijum.78 27 U jednoj anketi koje je sprovelo Američko udruženje gastrointestinalnih hirurga 2001. godine, 67% hirurga se opredelilo za Hartmann-ovu proceduru kod visoko rizičnih pacijenata, a njih 26% za bipolarnu kolostomu 83. Iz svega navedenog jasno je da je polje interesovanja ovog rada nedovoljno istraženo. U svetskoj literaturi za sada postoji samo jedna randomizovana studija, koja je sa prethodno izraženim brojnim manjkavostima. I pored odluka i stavova Konsenzus konferencije 2010 godine datih u Bolonji, i dalje se daje dosta mesta i slobode odluci hirurga u izboru jedne od dve navedene hirurške intervencije, a u cilju rešavanja akutne crevne opstrukcije izazvane malignim oboljenjima rektosigmoidnog dela debelog creva. 2. CILJEVI RADA 1. Utvrditi uticaj izabrane hirurške metode na pojavu hirurških i nehirurških komplikacija. 2. Uporediti potrebu za transfuzijom krvi u zavisnosti od primenjene hirurške metode. 3. Uporediti dužinu hospitalizacije kod ispitanika operisanih različitim metodama. 4. Odrediti intrahospitalni mortalitet u zavisnosti od primenjene hirurške metode. 3. METODE RADA Rad predstavlja prospektivnu randomizovanu studiju koja je sprovedena u Urgentnom Centru Kliničkog Centra Srbije, u centralnoj jedinici intenzivne nege i intenzivnim negama hirurških odeljenja. Period izvođenja je bio 24 meseca, od momenta odobravanja izrade teme. Randomizacija je izvedena po tipu stratifikovane blok randomizacije, pri čemu su parametri iste bili godine života i ASA skor ispitanika. Ispitanici su podeljeni u stratume na osnovu godina života (do 60 i preko), kao i na osnovu vrednosti ASA skora (do dva i preko dva). Na osnovu njihove vrednosti kreirana su ukupno 4 bloka te je na osnovu toga biti izvršena alokacija ispitanika. U analizu su uključeni pacijenti koji su operisani jednom od dve metode zbrinjavanja akutne intestinalne opstrukcije nastale na terenu stenozantnog tumora rektosigmoidnog kolona (bipolarna kolostoma i Hartmann-ova procedura). Broj ispitanika obuhvaćenih studijom je 120. Kriterijumi koji su bolesnici morali da ispune su sledeći: 28 1. Da su operisani zbog akutne intestinalne opstrukcije izazvane stenozantnim tumorom rektosigmoidnog kolona (bipolarna kolostoma vs. Hartmann-ova procedura) 2. Pacijenti stariji od 25 godina Postojanje peritonealne diseminacije (karcinoza peritoneuma) biće isključni kriterijum. Kod svih pacijenata su određivane standardne biohemijske analize, uz analize krvi. Praćene su postoperativne komplikacije, broj transfundovanih jedinica krvi, kao i dužina hospitalizacije. Period praćenja pacijenta iznosiće 30 dana, i u tom vremenskom periodu biće praćena pojava hirurških i nehirurških komplikacija, kao i intrahospitalni mortalitet, odnosno preživljavanje. ASA skor je predstavljen pre nešto više od 50 godina, tačnije 1963. godine. Te godine je Američko udruženje anesteziologa (ASA) usvojilo jedinstven sistem nomenklature zdravstvenog stanja ispitanika. Inicijalno sistem je imao pet nivoa, dok je kasnije dodat i šesti: 1. Zdrava osoba; 2. Blaža sistemska bolest; 3. Teža sistemska oboljenja; 4. Teško sistemsko oboljenje koje je konstantna pretnja životu; 5. Moribundna osoba za koju se ne može očekivati da preživi operaciju i 6. Moždano mrtav pacijent čiji se organi uzimaju za transplantaciju. 3.1 STATISTIČKA ANALIZA Koristiće se odgovarajuće metode deskriptivne i diferencijalne statistike. Baza podataka će biti formirana u programu Microsoft Excel. Ona će biti obrađena odgovarajućim komercijalno dostupnim programom statističke analize (SPSS v20). Razlike izmedju grupa će biti analizirane multivarijantnom logističkom regresijom. Takođe će se koristiti Fišerov egzaktni test, t-test za analizu razlike numeričkih obeležja i χ2 test za demografske podatke, kao i rane komplikacije. Biće korišćena i 29 Kaplan-Meier kriva u cilju analize intrahospitalnog mortaliteta, odnosno praćenja preživljavanja po tipu kumulativne stope preživljavanja. Nivo statističke značajnosti će biti definisan kao p<>0.05, dok će visoko statistički značajna granica biti na granicama od 0.01. Rezultati dobijeni ovom studijom će omogućiti da se detektuje vrsta hirurške metode koja je praćena najmanjom stopom postoperativnih komplikacija i mortalitetom. 30 REZULTATI 31 4.1. Prva randomizaciona grupa U prvoj randomizacionoj grupi (pacijenti stariji od 60 godina i sa ASA skorom većim ili jednakim tri) nalazi se ukupno 50 pacijenata. Prosečna starost u ovoj ispitivanoj grupi je 77.20 godina, uz standardnu devijaciju od 8.053. U ovoj grupi tehnikom bipolarne kolostome operisano je ukupno 19 pacijenata prosečne starosti 79.11 godina (SD 9.632), dok je 31 pacijent operisan korišćenjem Hartmann-ove procedure prosečne starosti 76.03 godina (SD 6.824). Upotrebom t-testa za procenu značajnosti razlike konstatujemo da ona nije statistička značajna (t=0.193, DF=48). Najmlađi pacijent kod koga je izvedena bipolarna kolostoma u prvoj randomizacionoj grupi imao je 62, a najstariji 99 godina. U drugoj podgrupi pacijenata kod kojih je urađena procedura po Hartmann-u najmlađi pacijent je imao 61, a najstariji 89 godina. U Tabeli 1 nalazi se distribucija pacijenata prema polu i tipu operacije. Tabela br 1. Distribucija pacijenata prema tipu operacije i polu Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Pol muški Broj pacijenata 7 14 21 Distribucija po polu 33.3% 66.7% 100.0% Distribucija po tipu oper 36.8% 45.2% 42.0% Ukupno 14.0% 28.0% 42.0% ženski Broj pacijenata 12 17 29 Distribucija po polu 41.4% 58.6% 100.0% Distribucija po tipu oper 63.2% 54.8% 58.0% Ukupno 24.0% 34.0% 58.0% Ukupno Broj 19 31 50 Distribucija po polu 38.0% 62.0% 100.0% Distribucija po tipu oper 100.0% 100.0% 100.0% Ukupno 38.0% 62.0% 100.0% Upoređujući dobijene učestalosti korišćenjem Pearson χ2 testa, konstatujemo da između posmatranih grupa nema statistički značajne razlike (p=0.335, p>0.05, DF=1). U tabeli broj dva nalazi se prikaz raspodela prema tipu operacije i broju pacijenata prena vrednosti ASA skora. 32 Tabela broj 2. Distribucija pacijenata prema tipu operacije i vrednosti ASA skora U cilju provere statističke razlike unutar prve randomizacione grupe, korišćen je χ2 test koji je pokazao da nema statistički značajne razlike u pogledu tipa operacije i opserviranog ASA skora (p= 1.422 p>0.05, DF=1). Tabela broj 3. Distribucija pacijenata prema tipu operacije i prisustvu arterijske hipertenzije (HTA) Tip_operacije Ukupnobipolarna Hartmann HTA da Broj 17 28 45 Pacijenti sa HTA 37.8% 62.2% 100.0% Distribucija po tipu oper 89.5% 90.3% 90.0% Ukupno 34.0% 56.0% 90.0% ne Broj 2 3 5 Pacijenti sa HTA 40.0% 60.0% 100.0% Distribucija po tipu oper 10.5% 9.7% 10.0% Ukupno 4.0% 6.0% 10.0% Ukupno Broj 19 31 50 Pacijenti sa HTA 38.0% 62.0% 100.0% Distribucija po tipu oper 100.0% 100.0% 100.0% Ukupno 38.0% 62.0% 100.0% Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann ASA skor 3 Broj 10 11 21 Distribucija po ASA skoru 47.6% 52.4% 100.0% Distribucija po tipu oper 52.6% 35.5% 42.0% Ukupno 20.0% 22.0% 42.0% 4 Broj 9 20 29 Distribucija po ASA skoru 31.0% 69.0% 100.0% Distribucija po tipu oper 47.4% 64.5% 58.0% Ukupno 18.0% 40.0% 58.0% Ukupno Broj 19 31 50 Distribucija po ASA skoru 38.0% 62.0% 100.0% Distribucija po tipu oper 100.0% 100.0% 100.0% Ukupno 38.0% 62.0% 100.0% 33 I ovde je upotrebljen χ2 test u cilju provere značajnosti razlike, odnosno distribucije pacijenata. Pokazano je da nema statistički značajne razlike, pri čemu je p=0.0.09 (p>0.05, DF=1). Tabela br 4. Distribucija pacijenata prema tipu operacije i prisustvu angine pektoris Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Angina pectoris da Broj 12 23 35 Pacijenti sa Ang pektoris 34.3% 65.7% 100.0% Distribucija po tipu oper 63.2% 74.2% 70.0% Ukupno 24.0% 46.0% 70.0% ne Broj 7 8 15 Pacijenti sa Ang pektoris 46.7% 53.3% 100.0% Distribucija po tipu oper 36.8% 25.8% 30.0% Ukupno 14.0% 16.0% 30.0% Ukupno Broj 19 31 50 Pacijenti sa Ang pektoris 38.0% 62.0% 100.0% Distribucija po tipu oper 100.0% 100.0% 100.0% Ukupno 38.0% 62.0% 100.0% I u ovom slučaju nema statistički značajne razlike (χ2 test, p=0.683 p>0.05, DF=1). 34 Tabela br 5. Distribucija pacijenata prema tipu operacije i prisustvu dijabetesa I ovde je χ2 test pokazao da nema značajnosti razlike unutar prve randomizacione grupe ukoliko posmatramo tip operacije i prisustvo dijabeta kao komorbiditeta, odnosno da je distribucija unutar grupe normalna (p=0.193 p>0.05, DF=1). Tabela br 6. Distribucija pacijenata prema tipu operacije i prisustvu bubrežne insuficijencije Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Diabetes mellitus da Broj 4 5 9 Pacijenti sa dijabetom 44.4% 55.6% 100.0% Distribucija po tipu oper 21.1% 16.1% 18.0% Ukupno 8.0% 10.0% 18.0% ne Broj 15 26 41 Pacijenti sa dijabetom 36.6% 63.4% 100.0% Distribucija po tipu oper 78.9% 83.9% 82.0% Ukupno 30.0% 52.0% 82.0% Total Broj 19 31 50 Pacijenti sa dijabetom 38.0% 62.0% 100.0% Distribucija po tipu oper 100.0% 100.0% 100.0% Ukupno 38.0% 62.0% 100.0% Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Renal insuff da Broj 2 2 4 Pacijenti sa renal insuff 50.0% 50.0% 100.0% Distribucija po tipu oper 10.5% 6.5% 8.0% Ukupno 4.0% 4.0% 8.0% ne Broj 17 29 46 Pacijenti sa renal insuff 37.0% 63.0% 100.0% Distribucija po tipu oper 89.5% 93.5% 92.0% Ukupno 34.0% 58.0% 92.0% Ukupno Broj 19 31 50 Pacijenti sa renal insuff 38.0% 62.0% 100.0% Distribucija po tipu oper 100.0% 100.0% 100.0% Ukupno 38.0% 62.0% 100.0% 35 Pearson-ov χ2 test je pokazao da i ovde postoji normalna distribucija (p=0.266 p>0.05, DF=1). Tabela br.7 Vrednosti krvne slike prema tipu operacije i postoperativnom danu Tip operacije Srednja vrednost Standardna devijacija N Krvna slika prijem bipolarna 124.14 10.383 7 Hartmann 121.00 16.337 23 Total 121.73 15.054 30 Krvna slika 1dan bipolarna 108.29 14.186 7 Hartmann 110.13 13.623 23 Total 109.70 13.529 30 Krvna slika 2dan bipolarna 105.14 10.189 7 Hartmann 103.22 19.114 23 Total 103.67 17.301 30 Krvna slika 3dan bipolarna 101.86 12.442 7 Hartmann 99.65 11.404 23 Total 100.17 11.471 30 Krvna slika 5dan bipolarna 103.86 7.081 7 Hartmann 104.57 11.127 23 Total 104.40 10.217 30 Krvna slika 7dan bipolarna 86.86 39.393 7 Hartmann 107.52 13.156 23 Total 102.70 23.052 30 36 Analizom vrednosti hemoglobina u funkciji postoperativnog dana konstatuje se da nema statistički značajne razlike, izuzev sedmog postoperativnog dana. Distribucija ispitanika po potrebi za transfuzijom krvi u funkciji tipa operacije nalazi se u tabeli 8. 37 Tabela 8. Distribucija ispitanika po potrebi za transfuzijom krvi u funkciji tipa operacije Tip operacije Totalbipolarna Hartmann Transfuzija krvi da Broj 3 12 15 % within Transfuzija krvi 20.0% 80.0% 100.0% % within Tip operacije 16.7% 38.7% 30.6% % of Total 6.1% 24.5% 30.6% ne Broj 15 19 34 % within Transfuzija krvi 44.1% 55.9% 100.0% % within Tip operacije 83.3% 61.3% 69.4% % of Total 30.6% 38.8% 69.4% Total Broj 18 31 49 % within Transfuzija krvi 36.7% 63.3% 100.0% % within Tip operacije 100.0% 100.0% 100.0% % of Total 36.7% 63.3% 100.0% Upotrebom Pearsonovog χ2 testa, konstatuje se da nema statistički značajne razlike u potrebi za trasnfuzijom krvi između dve opservirane grupe, a u funkciji tipa operacije (χ2=2.605, p>0.05). Prosečna količina transfundovane krvi kod pacijenata u prvoj randomizacionoj grupi operisanih metodom bipolarne kolostomije je 475 mL (tri ispitanika), dok je u grupi pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom ona 575 mL (dvanaest ispitanika). T-test je pokazao da nema statistički značajne razlike (t=0.494, DF=13, p>0.05). 38 Tabela 9. Hirurške komplikacije u funkciji tipa operacije Tip operacije Totalbipolarna Hartmann Hirurške komplikacije da Broj 2 3 5 % within Hirurske_komplikacije 40.0% 60.0% 100.0% % within Tip_operacije 10.5% 9.7% 10.0% % of Total 4.0% 6.0% 10.0% ne Broj 17 28 45 % within Hirurske_komplikacije 37.8% 62.2% 100.0% % within Tip_operacije 89.5% 90.3% 90.0% % of Total 34.0% 56.0% 90.0% Total Count 19 31 50 % within Hirurske_komplikacije 38.0% 62.0% 100.0% % within Tip_operacije 100.0% 100.0% 100.0% % of Total 38.0% 62.0% 100.0% Za analizu značajnosti razlike između dve opservirane grupe upotrebljen je neparametarski Pearsonov χ2 test. Testiranjem značajnosti razlike konstatovano je da ona nije statistički značajna (χ2=0.009, DF=1, p>0.05). 39 Tabela 10. Nehirurške komplikacije u funkciji tipa operacije Tip operacije Totalbipolarna Hartmann Nehirurške komplikacije da Broj 4 10 14 % within Nehirurske_komplikacije 28.6% 71.4% 100.0% % within Tip_operacije 21.1% 32.3% 28.0% % of Total 8.0% 20.0% 28.0% ne Broj 15 21 36 % within Nehirurske_komplikacije 41.7% 58.3% 100.0% % within Tip_operacije 78.9% 67.7% 72.0% % of Total 30.0% 42.0% 72.0% Total Count 19 31 50 % within Nehirurske_komplikacije 38.0% 62.0% 100.0% % within Tip_operacije 100.0% 100.0% 100.0% % of Total 38.0% 62.0% 100.0% Za analizu značajnosti razlike između dve opservirane grupe upotrebljen je neparametarski Pearsonov χ2 test. Testiranjem značajnosti razlike konstatovano je da ona nije statistički značajna (χ2=0.734, DF=1, p>0.05). 40 U pogledu dužine hospitalizacije, situacija je sledeća. U prvoj randomozacionoj grupi kod pacijenata operisanih metodom kreiranja bipolarne kolostome, prosečna dužina hospitalizacije je 7.68, uz SD od 5.508. U slučaju primene Hartmanove procedure, prosečna dužina trajanja hospitalizacije je bila nešto veća i iznosila je 9.90. uz vrednost SD od 5.941. Testirajući ove podatke t-testom, dobija se da ne postoji statistički značajna razlika (t=-1.317, DF=48, p>0.05). U pogledu odnosa ishod i tip operacije, on se nalazi prikazan u tabeli broj 11. Tabela br 11. Prikaz ishoda lečenja u funkciji tipa operacije Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Ishod preziveo Broj 11 21 32 % u okviru Ishoda 34.4% 65.6% 100.0% % u okviru Tip operacije 57.9% 67.7% 64.0% % ukupnog broja 22.0% 42.0% 64.0% exitus Broj 8 10 18 % u okviru Ishoda 44.4% 55.6% 100.0% % u okviru Tip operacije 42.1% 32.3% 36.0% % ukupnog broja 16.0% 20.0% 36.0% Ukupno Count 19 31 50 % u okviru Ishoda 38.0% 62.0% 100.0% % u okviru Tip operacije 100.0% 100.0% 100.0% % ukupnog broja 38.0% 62.0% 100.0% Uvidom u odgovarajući statistički model, konstatuje se da razlika nije statistički značajna (χ2=0.496, p=0.481). 41 4.2. Druga randomizaciona grupa U drugoj randomizacionoj grupi (pacijenti stariji od 60 godina i sa ASA skorom manjim od 3) nalazi se ukupno 34 pacijenta. Prosečna starost je 69.59 godina, uz standardnu devijaciju od 6.819. U ovoj randomizacionoj grupi operisano je 9 pacijenata metodom bipolarne kolostomije, a 25 Hartmanovom procedurom. Prosečna starost kod pacijenata operisanih bipolarnom kolostomom je 67.78 godina (SD=3.492), dok ona u grupi pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom je 70.24, uz SD=7.628. U prvoj grupi najmlađi pacijent je imao 62, a najstariji 73 godine. U grupi pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom najmladji pacijent je imao 60, a najstariji 86 godina. Testirajuči značajnost razlike u pogledu godina između dve podgrupe u okviru druge randomozacione grupe konstatujemo da nema statistički značajne rezlike (t=0.927, SD=32, p>0.05). U tabeli broj 12 prikazana je distribucija prema polu pacijenta i tipu operacije. Tabela br 12. Distribucija ispitanika prema polu i tipu operacije u okviru druge randomizacione grupe Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Pol muski Broj 7 16 23 % u okviru pola 30.4% 69.6% 100.0% % u okviru tipa operacije 77.8% 64.0% 67.6% % od ukupnog broja 20.6% 47.1% 67.6% ženski Broj 2 9 11 % u okviru pola 18.2% 81.8% 100.0% % u okviru tipa operacije 22.2% 36.0% 32.4% % od ukupnog broja 5.9% 26.5% 32.4% Ukupno Broj 9 25 34 % u okviru pola 26.5% 73.5% 100.0% % u okviru tipa operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 26.5% 73.5% 100.0% Testirajući značajnost razlike, konstatujemo upotrebom χ2 testa da nema statistički značajne razlike (χ2=0.574, DF=1, p>0.05). 42 Tabela br 13. Distribucija po tipu operacije i ASA skoru Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann ASA skor 2 Broj 8 23 31 Distribucija po ASA skoru 25.8% 74.2% 100.0% Distribucija po operaciji 88.9% 92.0% 91.2% % od ukupnog broja 23.5% 67.6% 91.2% 1 Broj 1 2 3 Distribucija po ASA skoru 33.3% 66.7% 100.0% Distribucija po operaciji 11.1% 8.0% 8.8% % od ukupnog broja 2.9% 5.9% 8.8% Ukupno Broj 9 25 34 Distribucija po ASA skoru 26.5% 73.5% 100.0% Distribucija po operaciji 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 26.5% 73.5% 100.0% Upotrebom χ2 testa dobijeno je da je χ2 =0.08 za DF=1, dok je p>0.05. Drugim rečima, nema statistički značajne razlike u vrsti operacije u funkciji ASA skora. Tabela br 14. Distribucija po prisustvu HTA i tipu operacije Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann HTA da Broj 5 12 17 % u okviru HTA 29.4% 70.6% 100.0% Distribucija po operaciji 55.6% 48.0% 50.0% % ukupnog zbira 14.7% 35.3% 50.0% ne Broj 4 13 17 % u okviru HTA 23.5% 76.5% 100.0% Distribucija po operaciji 44.4% 52.0% 50.0% % ukupnog zbira 11.8% 38.2% 50.0% Total Broj 9 25 34 u okviru HTS 26.5% 73.5% 100.0% Distribucija po operaciji 100.0% 100.0% 100.0% % ukupnog zbira 26.5% 73.5% 100.0% Testirajući značajnost razlike χ2 testa, konstatuje se da nema statistički značajne razlike unutar druge randomizacione grupe u funkciji prisustva HTA i tipa operacije (χ2=0.151, DF=1, p>0.05). 43 Tabela br 15. Distribucija ispitanika prema prisustvu angine pektoris i vrsti operacije Tip operacije Totalbipolarna Hartmann Angina_pectoris da Broj 0 2 2 % sa Anginom pectoris .0% 100.0% 100.0% % po tipu operacije .0% 8.0% 5.9% % od ukupnog broja .0% 5.9% 5.9% ne Broj 9 23 32 % sa Anginom pectoris 28.1% 71.9% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 92.0% 94.1% % od ukupnog broja 26.5% 67.6% 94.1% Ukupno Broj 9 25 34 % sa Anginom pectoris 26.5% 73.5% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 26.5% 73.5% 100.0% Obzirom na prirodu opserviranih varijabli, korišćen je χ2 test za procenu značajnosti razlike. U okviru druge randomizacione grupe u slučaju opserviranih varijabli prisustva/odsustva angine pectoris i tipa učinjene hirurške intervencije, konstatuje se da nema statistički značajna razlike (χ2=0.765, DF=1, p>0.05). 44 Tabela br 16. Distribucija ispitanika prema operaciji i prisustva dijabeta Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Diabetes mell da Broj 0 1 1 % u okviru D.mellitusa .0% 100.0% 100.0% % u okviru tipa operacije .0% 4.0% 2.9% % of Total .0% 2.9% 2.9% ne Broj 9 24 33 % u okviru D.mellitusa 27.3% 72.7% 100.0% % u okviru tipa operacije 100.0% 96.0% 97.1% % of Total 26.5% 70.6% 97.1% Ukupno Broj 9 25 34 % u okviru D.mellitusa 26.5% 73.5% 100.0% % u okviru tipa operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 26.5% 73.5% 100.0% Ne postoji statistički značajna razlika između dve opservirane grupe (χ2=0.371, DF=1, p>0.05). Tabela br 17. Distribucija ispitanika prema operaciji i prisustvu bubrežne insuficijencije Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Renal insuff da Broj 0 1 1 % u okviru renal insuff .0% 100.0% 100.0% % u okviru tipa operacije .0% 4.0% 2.9% % of Total .0% 2.9% 2.9% ne Broj 9 24 33 % u okviru renal insuff 27.3% 72.7% 100.0% % u okviru tipa operacije 100.0% 96.0% 97.1% % of Total 26.5% 70.6% 97.1% Ukupno Broj 9 25 34 % u okviru renal insuff 26.5% 73.5% 100.0% % u okviru tipa operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 26.5% 73.5% 100.0% Obzirom na vrstu statističkih parametara, za testiranje značajnosti razlike upotrebljen je χ2 test. Dobijeni rezultati (χ2=0.371, DF=1, p>0.05) ukazuju da ne postoji statistički 45 značajna razlika unutar druge randomizacione grupe kod pacijenata operisanih dvema različitim tehnikama u funkciji prisustva bubrežne insuficijencije. Tabela br 18. Vrednosti krvne slike u funkciji tipa operacije i vremena Tip operacije Srednja vrednost Standardna devijacija Broj Krvna slika prijem bipolarna 130.25 22.952 8 Hartmann 135.21 17.423 24 Total 133.97 18.680 32 Krvna slika 1dan bipolarna 118.63 9.425 8 Hartmann 125.13 15.768 24 Total 123.50 14.585 32 Krvna slika 2dan bipolarna 112.25 10.593 8 Hartmann 116.00 16.076 24 Total 115.06 14.826 32 Krvna slika 3dan bipolarna 107.25 12.624 8 Hartmann 111.58 12.251 24 Total 110.50 12.287 32 Krvna slika 5dan bipolarna 106.88 15.679 8 Hartmann 109.21 13.181 24 Total 108.63 13.619 32 46 Analizom vrednosti hemoglobina u funkciji postoperativnog dana konstatuje se da nema statistički značajne razlike. 47 Tabela br 19. Distribucija pacijenata prema transfuziji i tipu operacije Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Transfuzija krvi da Count 3 6 9 % pacijenata sa t.s 33.3% 66.7% 100.0% % po tipu operacije 33.3% 24.0% 26.5% % od ukupnog broja 8.8% 17.6% 26.5% ne Count 6 19 25 % pacijenata sa ts 24.0% 76.0% 100.0% % po tipu operacije 66.7% 76.0% 73.5% % od ukupnog broja 17.6% 55.9% 73.5% Ukupno Count 9 25 34 % pacijenata sa ts 26.5% 73.5% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 26.5% 73.5% 100.0% χ2 testom pokazano je da nema statistički značajne razlike između dve grupe pacijenata u funkciji potrebe za transfuzijom krvi (χ2=0.296, DF=1, p>0.05). Prosečna količina transfundovane krvi kod pacijenata u drugoj randomizacionoj grupi operisanih metodom bipolarne kolostomije je 593.33 mL (SD=58.595), dok je ona kod pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom 547.50 (SD=248.209). Testiranjem značajnosti razlike t-testom, konstatuje se da ona nije statistički značajna (t=0.306, DF=7, p>0.05). 48 Tabela broj 20. Distribucija pacijenata po tipu hirurške intervencije i hirurškim komplikacijama Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Hirurške komplikacije ne Broj 9 25 34 % hirurških komplikacija 26.5% 73.5% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 26.5% 73.5% 100.0% Total Broj 9 25 34 % hirurških komplikacija 26.5% 73.5% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 26.5% 73.5% 100.0% Obzirom da nije bilo nijedne hirurške komplikacije, nije postojala potreba ni mogućnost za daljom statističkom obradom Tabela br 21. Distribucija pacijenata po tipu hirurške intervencije i nehirurškim komplikacijama Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Nehirurške komplikacije da Broj 1 3 4 % u okviru nehirurških kom 25.0% 75.0% 100.0% % u okviru tipa operacije 11.1% 12.0% 11.8% % od ukupnog broja 2.9% 8.8% 11.8% ne Broj 8 22 30 % u okviru nehirurških kom 26.7% 73.3% 100.0% % u okviru tipa operacije 88.9% 88.0% 88.2% % od ukupnog broja 23.5% 64.7% 88.2% Ukupno Broj 9 25 34 % u okviru nehirurških kom 26.5% 73.5% 100.0% % u okviru tipa operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 26.5% 73.5% 100.0% Testirajući značajnost razlike χ2 testom, konstatujemo da ona nije statistički značajna (χ2=0.05, DF=1, p>0.05). U pogledu dužine hospitalizacije, situacija je sledeća. Prosečna dužina hospitalizacije kod pacijenata operisanih metodom bipolarne kolostome je 12 dana, uz SD=8.746. U grupi pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom prosečna dužina 49 hospitalizacije iznosi 9.52 dana, dok je SD=4.593. Konstatuje se da postoji statistički značajna razlika, zbog rekonstrukcije. Tabela br 22. Prikaz ishoda lečenja u funkciji tipa operacije Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Ishod preživeo Broj 9 23 32 % u okviru ishod varijable 28.1% 71.9% 100.0% % u okviru tipa operacije 100.0% 92.0% 94.1% % od ukupnog broja 26.5% 67.6% 94.1% exitus Broj 0 2 2 % u okviru ishod varijable .0% 100.0% 100.0% % u okviru tipa operacije .0% 8.0% 5.9% % od ukupnog broja .0% 5.9% 5.9% Ukupno Broj 9 25 34 % u okviru ishod varijable 26.5% 73.5% 100.0% % u okviru tipa operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 26.5% 73.5% 100.0% Testiranjem značajnosti razlike konstatuje se da ona ne postoji (χ2=0.765, DF=1, p>0.05). 4.3. Treća randomizaciona grupa 50 U trećoj randomizacionoj grupi (pacijenti mlađi od 60 godina i sa ASA skorom većim od 3) nalazi se ukupno 10 pacijenta. Prosečna starost je 53.80 godina, uz standardnu devijaciju od 9.402. U ovoj randomizacionoj grupi operisana su 4 pacijenta metodom bipolarne kolostomije, a 6 Hartmanovom procedurom. Prosečna starost kod pacijenata operisanih bipolarnom kolostomom je 49.50 godina (SD=14.457), dok ona u grupi pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom je 56.67, uz SD=3.011. Testirajuči značajnost razlike u pogledu godina između dve podgrupe u okviru treće randomozacione grupe konstatujemo da nema statistički značajne rezlike (t=1.211, SD=8, p>0.05). Tabela br 23. Distribucija ispitanika prema polu i tipu operacije u okviru treće randomizacione grupe Tip operacije Totalbipolarna Hartmann Pol muški Broj pacijenata 2 1 3 % po polu 66.7% 33.3% 100.0% % po tipu operacije 50.0% 16.7% 30.0% % od ukupnog broja 20.0% 10.0% 30.0% ženski Broj pacijenata 2 5 7 % po polu 28.6% 71.4% 100.0% % po tipu operacije 50.0% 83.3% 70.0% % od ukupnog broja 20.0% 50.0% 70.0% Total Ukupan broj 4 6 10 % po polu 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 40.0% 60.0% 100.0% Testirajući značajnost razlike, konstatujemo upotrebom χ2 testa da nema statistički značajne razlike (χ2=1.270, DF=1, p>0.05). Tabela br 24. Distribucija pacijenata po tipu operacije i ASA skoru 51 Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann ASA skor 3 Broj pacijenata 4 6 10 % po ASA skoru 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 40.0% 60.0% 100.0% Total Broj pacijenata 4 6 10 % po ASA skoru 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 40.0% 60.0% 100.0% Upotrebom χ2 testa dobijeno je da je χ2 =0.741 za DF=1, dok je p>0.05. Drugim rečima, nema statistički značajne razlike u vrsti operacije u funkciji ASA skora. Tabela br 25. Distribucija po prisustvu HTA i tipu operacije Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann HTA da Broj pacijenata 4 5 9 % u okviru gr “HTA” 44.4% 55.6% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 83.3% 90.0% % od ukupnog broja 40.0% 50.0% 90.0% ne Broj pacijenata 0 1 1 % u okviru gr “HTA” .0% 100.0% 100.0% % po tipu operacije .0% 16.7% 10.0% % od ukupnog broja .0% 10.0% 10.0% Ukupno Broj pacijenata 4 6 10 % u okviru gr “HTA” 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 40.0% 60.0% 100.0% χ2=0.741, DF=1, p>0.05, tako da nema statistički značajne razlike. Tabela br 26. Distribucija po prisustvu Angine pectoris i tipu operacije 52 Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Angina pectoris da Broj 2 3 5 % po prisustvu AP 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 50.0% 50.0% 50.0% % od ukupnog broja 20.0% 30.0% 50.0% ne Broj 2 3 5 % Po prisustvu AP 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 50.0% 50.0% 50.0% % od ukupnog broja 20.0% 30.0% 50.0% Total Ukupno 4 6 10 % po prisustvu AP 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % svih pacijenata 40.0% 60.0% 100.0% Obzirom na prirodu opserviranih varijabli, korišćen je χ2 test za procenu značajnosti razlike. U okviru treće randomizacione grupe u slučaju opserviranih varijabli prisustva/odsustva angine pectoris i tipa učinjene hirurške intervencije, konstatuje se da nema statistički značajna razlike. Tabela br 27. Distribucija ispitanika prema operaciji i prisustva dijabeta 53 Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Diabetes mellitus da Broj pacijenata 2 1 3 % po prisustvu DM 66.7% 33.3% 100.0% % po tipu operacije 50.0% 16.7% 30.0% % od ukupnog broja 20.0% 10.0% 30.0% ne Broj pacijenata 2 5 7 % po prisustvu DM 28.6% 71.4% 100.0% % po tipu operacije 50.0% 83.3% 70.0% % od ukupnog broja 20.0% 50.0% 70.0% Total Ukupno 4 6 10 % po prisustvu DM 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 40.0% 60.0% 100.0% Testirajući značajnost razlike između dve opservirane grupe, konstatujemo da nema statistički značajne razlike u navedenim varijablama (χ2 =1.270, DF=1, p>0.05). Tabela br 28. Distribucija ispitanika prema operaciji i prisustva renalne insuficijencije 54 Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Renal insuff da Broj pacijenata 1 0 1 % po prisustvu R.I. 100.0% .0% 100.0% % po tipu operacije 25.0% .0% 10.0% % od ukupnog broja 10.0% .0% 10.0% ne Broj pacijenata 3 6 9 % po prisustvu R.I. 33.3% 66.7% 100.0% % po tipu operacije 75.0% 100.0% 90.0% % od ukupnog broja 30.0% 60.0% 90.0% Total Ukupno 4 6 10 % po prisustvu R.I. 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 40.0% 60.0% 100.0% Obzirom na vrstu statističkih parametara, za testiranje značajnosti razlike upotrebljen je χ2 test. Dobijeni rezultati (χ2=1.667, DF=1, p>0.05) ukazuju da ne postoji statistički značajna razlika unutar druge randomizacione grupe kod pacijenata operisanih dvema različitim tehnikama u funkciji prisustva bubrežne insuficijencije. Tabela br 29. Vrednosti krvne slike u funkciji tipa operacije i vremena 55 Tip operacije Prosek Standardna Devijacija Broj ispitanika Krvna slika prijem bipolarna 140.25 34.306 4 Hartmann 134.67 26.074 6 Total 136.90 27.898 10 Krvna slika 1.dan bipolarna 132.75 28.570 4 Hartmann 124.83 15.968 6 Total 128.00 20.747 10 Krvna slika 2.dan bipolarna 124.00 31.337 4 Hartmann 120.33 14.624 6 Total 121.80 21.207 10 Krvna slika 3.dan bipolarna 128.50 21.856 4 Hartmann 116.50 13.780 6 Total 121.30 17.410 10 Krvna slika 5.dan bipolarna 130.25 19.619 4 Hartmann 120.33 9.223 6 Total 124.30 14.205 10 56 Analizom vrednosti hemoglobina u funkciji trenutka posmatranja (vrednosti na prijemu i postoperativnim danima) konstatuje se da nema statistički značajne razlike. 57 Tabela br 30. Distribucija pacijenata prema transfuziji i tipu operacije Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Transfuzija krvi da Broj pacijenata 2 3 5 % po potrebi za T.S. 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 50.0% 50.0% 50.0% % od ukupnog broja 20.0% 30.0% 50.0% ne Broj pacijenata 2 3 5 % po potrebi za T.S. 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 50.0% 50.0% 50.0% % od ukupnog broja 20.0% 30.0% 50.0% Ukupno Broj pacijenata 4 6 10 % po potrebi za T.S. 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 40.0% 60.0% 100.0% χ2 testom pokazano je da nema statistički značajne razlike između dve grupe pacijenata u funkciji potrebe za transfuzijom krvi. Prosečna količina transfundovane krvi kod pacijenata u trećoj randomizacionoj grupi operisanih metodom bipolarne kolostomije je 522.50 mL (SD=3.536), dok je ona kod pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom 466.67 (SD=101.036). Testiranjem značajnosti razlike t-testom, konstatuje se da ona nije statistički značajna (t=0.741, DF=3, p>0.05). 58 Tabela broj 31. Distribucija pacijenata po tipu hirurške intervencije i hirurškim komplikacijama Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Hirurške komplikacije da Broj 0 2 2 % u okviru hirur. kompl .0% 100.0% 100.0% % po tipu operacije .0% 33.3% 20.0% % od ukupnog broja .0% 20.0% 20.0% ne Broj 4 4 8 % u okviru hirur. kompl. 50.0% 50.0% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 66.7% 80.0% % od ukupnog broja 40.0% 40.0% 80.0% Ukupno Broj 4 6 10 % u okviru hirur. kompl. 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 40.0% 60.0% 100.0% Testirajući značajnost razlike, konstatujemo da nema statistički značajne razlike (χ2=1.667, DF=1, p>0.05). Tabela broj 32. Distribucija pacijenata po tipu hirurške intervencije i nehirurškim komplikacijama Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Nehirurške komplikacije ne Broj pacijenata 4 6 10 % u okviru nehir kompl 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 40.0% 60.0% 100.0% Ukupno Broj pacijenata 4 6 10 % u okviru nehir. kompl 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 40.0% 60.0% 100.0% Obzirom da nije bilo nehirurških komplikacija, konsatuje se da nije bilo ni potrebe za daljom statističkom obradom. U pogledu dužine hospitalizacije, situacija je sledeća. Prosečna dužina hospitalizacije kod pacijenata operisanih metodom bipolarne kolostome je 15.75 dana, uz 59 SD=11.266. U grupi pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom prosečna dužina hospitalizacije iznosi 10.33 dana, dok je SD=3.011. Testirajući značajnost razlike t-testom, konstatujemo da ona nije statistički značajna (t=4.979, DF=8, p>0.05). Tabela br 33. Prikaz ishoda lečenja u funkciji tipa operacije Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Ishod preživeo Broj 4 6 10 % u okviru gr ishod 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 40.0% 60.0% 100.0% Ukupno Broj 4 6 10 % u okviru gr ishod 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 40.0% 60.0% 100.0% Obzirom da su svi ispitanici u trećoj randomizacionoj grupi preživeli, dalja statistička obrada po ovom kriterijumu se ne radi. 60 4.4. Četvrta randomizaciona grupa U četvrtoj randomizacionoj grupi (pacijenti mlađi od 60 godina i sa ASA skorom manjim od 3) nalazi se ukupno 26 pacijenata. Prosečna starost je 52.50 godina, uz standardnu devijaciju od 10.215. U ovoj randomizacionoj grupi operisano je 12 pacijenata metodom bipolarne kolostomije, a 14 Hartmanovom procedurom. Prosečna starost kod pacijenata operisanih bipolarnom kolostomom je 52.58 godina (SD=8.618), dok ona u grupi pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom je 52.43, uz SD=9.739.. Testirajuči značajnost razlike u pogledu godina između dve podgrupe u okviru četvrte randomozacione grupe konstatujemo da nema statistički značajne rezlike. Tabela br.34 Distrubucija ispitanika prema polu i tipu operacije u okviru četvrte randomizacione grupe Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Pol muški Broj 5 4 9 % u grupi “Pol” 55.6% 44.4% 100.0% % u okviru tipa operacije 41.7% 28.6% 34.6% % od ukupnog broja 19.2% 15.4% 34.6% ženski Broj 7 10 17 % u grupi “Pol” 41.2% 58.8% 100.0% % u okviru tipa operacije 58.3% 71.4% 65.4% % od ukupnog broja 26.9% 38.5% 65.4% Ukupno Count 12 14 26 % u grupi “Pol” 46.2% 53.8% 100.0% % u okviru tipa operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 46.2% 53.8% 100.0% Testirajući značajnost razlike, konstatujemo upotrebom χ2 testa da nema statistički značajne razlike (χ2=0.490, DF=1, p>0.05). 61 Tabela br 35. Distribucija po tipu operacije i ASA skoru Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann ASA skor 1 Broj pacijenata 9 6 15 % u okviru gr. ASA skor 60.0% 40% 100.0% % po tipu operacije 75.0% 42.9% 57.7% % od ukupnog broja 34.6% 23.1% 57.7% 2 Broj pacijenata 3 8 11 % u okviru gr. ASA skor 27.3% 72.7% 100.0% % po tipu operacije 25.0% 57.1% 42.3% % od ukupnog broja 11.5% 30.8% 42.3% Ukupno Broj pacijenata 12 14 26 % u okviru gr. ASA skor 46.2% 53.8% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 46.2% 53.8% 100.0% Upotrebom χ2 testa dobijeno je da je χ2 =3.808 za DF=2, dok je p>0.05. Drugim rečima, nema statistički značajne razlike u vrsti operacije u funkciji ASA skora. 62 Tabela br 36. Distribucija po prisustvu HTA i tipu operacije Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann HTA da Broj pacijenata 3 6 9 % u okviru gr. HTA 33.3% 66.7% 100.0% % po tipu operacije 25.0% 42.9% 34.6% % od ukupnog broja 11.5% 23.1% 34.6% ne Broj pacijenata 9 8 17 % u okviru gr. HTA 52.9% 47.1% 100.0% % po tipu operacije 75.0% 57.1% 65.4% % od ukupnog broja 34.6% 30.8% 65.4% Ukupno Broj pacijenata 12 14 26 % u okviru gr. HTA 46.2% 53.8% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 46.2% 53.8% 100.0% Upotrebom χ2 testa dobijeno je da je χ2 =0.910 za DF=1, dok je p>0.05. Drugim rečima, nema statistički značajne razlike u vrsti operacije u funkciji HTA. Tabela br 37. Distribucija po prisustvu Angine pectoris i tipu operacije Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Angina pectoris da Broj pacijenata 1 1 2 % u okviru gr Ang pectoris 50.0% 50.0% 100.0% % po tipu operacije 8.3% 7.1% 7.7% % od ukupnog broja 3.8% 3.8% 7.7% ne Broj pacijenata 11 13 24 % u okviru gr Ang pectoris 45.8% 54.2% 100.0% % po tipu operacije 91.7% 92.9% 92.3% % od ukupnog broja 42.3% 50.0% 92.3% Ukupno Broj pacijenata 12 14 26 % u okviru gr Ang pectoris 46.2% 53.8% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 46.2% 53.8% 100.0% Upotrebom χ2 testa dobijeno je da je χ2 =0.013 za DF=1, dok je p>0.05. Drugim rečima, nema statistički značajne razlike u vrsti operacije u funkciji angine pectoris. 63 Tabela br 38. Distribucija po prisustvu Diabetes mellitusa i tipu operacije Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Diabetes mellitus da Broj pacijenata 0 1 1 % u okviru gr DM .0% 100.0% 100.0% % po tipu operacije .0% 7.1% 3.8% % od ukupnog broja .0% 3.8% 3.8% ne Broj pacijenata 12 13 25 % u okviru gr DM 48.0% 52.0% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 92.9% 96.2% % od ukupnog broja 46.2% 50.0% 96.2% Ukupno Broj pacijenata 12 14 26 % u okviru gr DM 46.2% 53.8% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 46.2% 53.8% 100.0% Upotrebom χ2 testa dobijeno je da je χ2 =0.891 za DF=1, dok je p>0.05. Drugim rečima, nema statistički značajne razlike u vrsti operacije u funkciji prisustva Diabetes mellitusa. 64 Tabela broj 39. Distribucija ispitanika prema operaciji i prisustva renalne insuficijencije Tip noperacije Totalbipolarna Hartmann Renal insuff ne Broj pacijenata 12 14 26 % u okviru gr Ren ins 46.2% 53.8% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 46.2% 53.8% 100.0% Ukupno Broj pacijenata 12 14 26 % u okviru gr Renal ins 46.2% 53.8% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 46.2% 53.8% 100.0% Obzirom da nije bilo pacijenata u četvrtoj randomizacionoj grupi sa prisutnom bubrežnom insuficijencijom, dalja statistika nije rađena. Tabela br 40. Vrednosti krvne slike u funkciji tipa operacije i vremena Tip operacije Prosek SD Broj Krvna slika prijem bipolarna 132.33 18.999 12 Hartmann 126.71 20.185 14 Total 129.31 19.464 26 Krvna slika 1.dan bipolarna 122.33 15.517 12 Hartmann 111.57 14.340 14 Total 116.54 15.583 26 Krvna slika 2.dan bipolarna 115.25 8.792 12 Hartmann 111.86 15.639 14 Total 113.42 12.813 26 Krvna slika 3.dan bipolarna 111.17 16.878 12 Hartmann 102.57 16.996 14 Total 106.54 17.166 26 Krvna slika 5.dan bipolarna 116.00 10.045 12 Hartmann 107.86 9.412 14 Total 111.62 10.373 26 Krvna slika 7.dan bipolarna 116.92 11.889 12 Hartmann 112.36 11.633 14 Total 114.46 11.745 26 65 Analizom vrednosti hemoglobina u funkciji trenutka posmatranja (vrednosti na prijemu i postoperativnim danima) konstatuje se da nema statistički značajne razlike ni u jednom trenutku posmatranja. 66 Tabela br 41. Distribucija ispitanika po potrebi za transfuzijom krvi u funkciji tipa operacije Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Transfuzija krvi da Broj pacijenata 4 6 10 % u okviru T.S. 40.0% 60.0% 100.0% % po tipu operacije 33.3% 42.9% 38.5% % od ukupnog broja 15.4% 23.1% 38.5% ne Broj pacijenata 8 8 16 % u okviru T.S. 50.0% 50.0% 100.0% % within Tip_operacije 66.7% 57.1% 61.5% % od ukupnog broja 30.8% 30.8% 61.5% Ukupno Broj pacijenata 12 14 26 % u okviru T.S. 46.2% 53.8% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 46.2% 53.8% 100.0% Upotrebom χ2 testa dobijeno je da je χ2 =0.248 za DF=1, dok je p>0.05. Samim tim, može se konstatovati da ne postoji statistički značajna razlika između dve grupe pacijenata operisanih dvema tehnikama u pogledu potrebe za transfuzijom krvi. Prosečna količina transfundovane krvi kod pacijenata u četvrtoj randomizacionoj grupi operisanih metodom bipolarne kolostomije je 503.75 mL (SD=88.259), dok je ona kod pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom 485.83 (SD=126.705). Testiranjem značajnosti razlike t-testom, konstatuje se da ona nije statistički značajna (t=0.244, DF=8, p>0.05). 67 Tabela br 42. Distribucija pacijenata po tipu hirurške intervencije i hirurškim komplikacijama Crosstab Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Hirurške komplikacije ne Broj pacijenata 12 14 26 % okviru gr Hirur komplik 46.2% 53.8% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 46.2% 53.8% 100.0% Ukupno Count 12 14 26 % u okviru gr Hirur komplik 46.2% 53.8% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 46.2% 53.8% 100.0% Kako nije bilo hirurških komplikacija u ovoj grupi, ne postoji potreba za daljim izračunavanjem statističkih vrednosti. Tabela br 43. Distribucija pacijenata po tipu hirurške intervencije i nehirurškim komplikacijama Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Nehirurške komplikacije ne Broj pacijenata 12 14 26 % u okviru gr Nehir komplik 46.2% 53.8% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 46.2% 53.8% 100.0% Ukupno Broj pacijenata 12 14 26 % u okviru gr Nehir komplik 46.2% 53.8% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 46.2% 53.8% 100.0% Obzirom da nije bilo ni nehirurških komplikacija, dalja statistika nije uzimana u obzir. U pogledu dužine hospitalizacije, situacija je sledeća. Prosečna dužina hospitalizacije kod pacijenata operisanih metodom bipolarne kolostome je 18.50 dana, uz SD=9.100. 68 U grupi pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom prosečna dužina hospitalizacije iznosi 8.93 dana, dok je SD=2.495. Testirajući značajnost razlike testom sume rangova, konstatujemo da je ona visoko statistički značajna (Z=-3.165, p<0.01). Tabela br 44. Prikaz ishoda lečenja u funkciji tipa operacije Tip operacije Ukupnobipolarna Hartmann Ishod preživeo Broj pacijenata 12 14 26 % u okviru gr “Ishod” 46.2% 53.8% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 46.2% 53.8% 100.0% Ukupno Broj pacijenata 12 14 26 % u okviru gr “Ishod” 46.2% 53.8% 100.0% % po tipu operacije 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 46.2% 53.8% 100.0% Kako ni ovde nije bilo negativnog ishoda lečenja, dalja statistika nije uzimana u obzir. 69 4.5. Zbirna statistika Ispitivanje je obihvatilo ukupno 120 ispitanika, pri čemu je njih 100 preživelo (83.3%). Prosečna starost u ispitivanom uzorku je iznosila 67.74 godina, uz SD od 13.185 godina. Testirajući distribuciju ispitanika u skladu sa godinama, konstatuje se da je ona normalna. Prikaz preživljavanja u funkciji pola se nalazi u sledećoj tabeli. Tabela br 45. Prikaz preživljavanja u funkciji pola Ishod Ukupnopreživeo exitus Pol muški Broj 50 6 56 % u okviru pola 89.3% 10.7% 100.0% % u okviru ishod 50.0% 30.0% 46.7% % od ukupnog 41.7% 5.0% 46.7% ženski Broj 50 14 64 % u okviru pola 78.1% 21.9% 100.0% % u okviru ishod 50.0% 70.0% 53.3% % od ukupnog 41.7% 11.7% 53.3% Total Broj 100 20 120 % u okviru pola 83.3% 16.7% 100.0% % u okviru ishod 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog 83.3% 16.7% 100.0% Testirajući značajnost razlike konstatujemo da upotrebom Pearson-ovog χ2 testa da je njegova vrednost 2.679, uz DF=1. Uvidom u odgovarajuće tablice, dobija se da je p>0.05, što znači da se odbacuje radna i prihvata nulta hipoteza. Drugim rečima, obzirom da razlika nije statistički značajna, konstatujemo da pol ispitanika nema uticaja na ishod lečenja. Posmatrajući godine starosti u okviru celokupne populacije ispitanika, konstatujemo da je prosečna starost u populaciji preživelih 65.26 godina, uz SD= 12.409. Kod 20 ispitanika koji nisu preživeli, prosečna starost je 80.15 godina, uz SD=9.593. U populaciji preživelih najmlađi ispitanik je imao 27, a najstariji 91 godinu. U populaciji pacijenata koji su preminuli, najmlađi ispitanik je bio star 61, a najstariji 99 godina. 70 Testirajući značajnost razlike konstatujemo da je ona visoko statistički značajna (p<0.01). Tabelarni prikaz vrednosti ASA skora i ishoda lečenja je dat u sledećoj tabeli. Tabela br 46. Distribucija ispitanika po vrednosti ASA skora i ishodu lečenja Ishod Totalpreživeo exitus ASA skor 1 Broj ispitanika 12 0 12 % u okviru ASA skor 100.0% .0% 100.0% % u okviru ishod leč 12.0% .0% 10.0% % od ukupnog broja 10.0% .0% 10.0% 2 Broj ispitanika 40 2 42 % u okviru ASA skor 95.2% 4.8% 100.0% % u okviru ishod leč 40.0% 10.0% 35.0% % od ukupnog broja 33.3% 1.7% 35.0% 3 Broj ispitanika 34 3 37 % u okviru ASA skor 91.9% 8.1% 100.0% % u okviru ishod leč 34.0% 15.0% 30.8% % od ukupnog broja 28.3% 2.5% 30.8% 4 Broj ispitanika 14 15 29 % u okviru ASA skor 48.3% 51.7% 100.0% % u okviru ishod leč 14.0% 75.0% 24.2% % od ukupnog broja 11.7% 12.5% 24.2% Total Broj ispitanika 100 20 120 % u okviru ASA skor 83.3% 16.7% 100.0% % u okviru ishod leč 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 83.3% 16.7% 100.0% Testirajući značajnost razlike upotrebom Pearson-ovog χ2 testa konstatujemo da je njegova vrednost 34.299, uz DF=1. Razlika je visoko statistički značajna (p<0.01), tako da se prihvata radna hipoteza da vrednost ASA skora ima uticaj na preživljavanje. 71 Tabela br 47. Distribucija ispitanika po tipu operacije i ishod lečenja Ishod Totalpreživeo exitus Tip operacije bipolarna Broj ispitanika 36 8 44 % u okviru tip operacije 81.8% 18.2% 100.0% % u okviru ishod 36.0% 40.0% 36.7% % od ukupnog broja 30.0% 6.7% 36.7% Hartmann Broj ispitanika 64 12 76 % u okviru tip operacije 84.2% 15.8% 100.0% % withiu okviru ishod 64.0% 60.0% 63.3% % od ukupnog broja 53.3% 10.0% 63.3% Total Broj ispitanika 100 20 120 % u okviru tip operacije 83.3% 16.7% 100.0% % u okviru ishod 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 83.3% 16.7% 100.0% I ovde je za procenu značajnosti razlike upotrebljen neparametarski Pearson-ov χ2 test. Empirijska vrednost testa je 0.115, što uz broj stepeni slobode DF=1 daje zaključak da je p=0.735. Drugim rečima, p>0.05, što znači da razlika nije statistički značajna. Samim tim, dobijeni zaključaj je da se radna hipoteza može odbaciti i da prihvatamo nultu hipotezu koja kaže da vrsta preduzete operacije nema uticaj na ishod lečenja. 72 Tabela br 48. Distribucija ispitanika po prisustvu HTA i ishodu lečenja Ishod Ukupnopreživeo exitus HTA da Broj ispitanika 63 17 80 % u okviru HTA 78.8% 21.3% 100.0% % u okviru ishod 63.0% 85.0% 66.7% % od ukupnog 52.5% 14.2% 66.7% ne Broj ispitanika 37 3 40 % u okviru HTA 92.5% 7.5% 100.0% % u okviru ishod 37.0% 15.0% 33.3% % od ukupnog 30.8% 2.5% 33.3% Svega Broj ispitanika 100 20 120 % u okviru HTA 83.3% 16.7% 100.0% % u okviru ishod 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog 83.3% 16.7% 100.0% U tabeli br 48 prikazana je distribucija ispitanika prema ishodu lečenja i prisustvu povišenog krvnog pritiska. Od ukupno 120 pacijenata, kao što je ranije konstatovano, lečenje nije preživelo njih 20. Od tih 20 pacijenata, kod 17 je registrovano prisustvo povišenog krvnog pritiska, dok je u grupi preživelih (njih 100), povišen krvni pritisak registrovan kod 63 ispitanika. Za testiranje značajnosti razlike i ovde je upotrebljen Pearson-ov χ2 test. Empirijka vrednost testa je 3.630, što uz DF=1 daje nivo značajnosti od p=0.057. Drugim rečima, razlika nije statistički značajna (p>0.05), pa se prihvata nulta hipoteza koja konstatuje da prisustvo povišenog krvnog pritiska nema uticaja na ishod lečenja. 73 Tabela br 49. Distribucija ispitanika po prisustvu angine pektoris i ishoda lečenja Ishod Ukupnopreživeo exitus Angina pectoris da Broj ispitanika 27 17 44 % u okviru grupe sa AP 61.4% 38.6% 100.0% % u okviru grupe ishod leč. 27.0% 85.0% 36.7% % od ukupnog broja 22.5% 14.2% 36.7% ne Broj ispitanika 73 3 76 % u okviru grupe sa AP 96.1% 3.9% 100.0% % u okviru grupe ishod leč. 73.0% 15.0% 63.3% % od ukupnog broja 60.8% 2.5% 63.3% Svega Broj ispitanika 100 20 120 % u okviru grupe sa AP 83.3% 16.7% 100.0% % u okviru grupe ishod leč. 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 83.3% 16.7% 100.0% U tabeli broj 49 nalazi se prikaz distribucije pacijenata po prisustvu angine pektoris i ishoda lečenja. Od ukupnog broja ispitanika, njih 44 je imalo anginu pektoris. Od tog broja, neželjeni ishod lečenja je nastupio u 38.6% ispitanika (17). Za testiranje značajnosti razlike i ovde je upotrebljen Pearson-ov χ2 test. Empirijska vrednost testa je 24.144. Uz DF=1, konstatuje se da je razlika visoko statistički značajna (p<0.01). Drugim rečima, prihvatamo radnu hipotezu i odbacujemo nultu, konstatujući da prisustvo angine pektoris kod ispitanika ima uticaj na ishod lečenja. U tabeli broj 50 biće prikazana distribucija ispitanika prema prisustvu dijabetesa i ishodu lečenja na nivou celokupne populacije. 74 Tabela br 50. Distribucija ispitanika prema prisustvu dijabeta i ishodu lečenja Ishod ukupnopreživeo exitus Diabetes mellitus da Broj ispitanika 12 2 14 % u okviru grupe sa DM 85.7% 14.3% 100.0% % u okviru grupe ishod leč 12.0% 10.0% 11.7% % od ukupnog broja 10.0% 1.7% 11.7% ne Broj ispitanika 88 18 106 % u okviru grupe sa DM 83.0% 17.0% 100.0% % u okviru grupe ishod leč 88.0% 90.0% 88.3% % od ukupnog broja 73.3% 15.0% 88.3% Svega Broj ispitanika 100 20 120 % u okviru grupe sa DM 83.3% 16.7% 100.0% % u okviru grupe ishod leč 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 83.3% 16.7% 100.0% U pogledu distribucije ispitanika po prisustvu dijabeta i ishodu lečenja, situacija je sledeća. Od 120 ispitanika, prisustva dijabera je registrovano kod ukupno 14 ispitanika, Od tog broja, kod 2 ispitanika je nastupio neželjeni ishod lečenja, dok u celokupnoj populaciji kod preostalih 18 pacijenata kod kojih je nastupio exitus nije registrovano prisustvo dijabetesa. Kako bi se testirala značajnost razlike, i ovde je upotrebljen Pearson-ov χ2 test. Empirijska vrednost testa je 0.065, uz DF=1. Stoga se može konstatovati da je p>0.05 (p=0.795). Obzirom na dobijene vrednosti, odbacuje se radna i prihvata nulta hipoteza kojom konstatujemo da prisustvo dijabetesa kod ispitanika nema uticaja na ishod lečenja. Kod ispitanika je praćena još jedna varijabla, a to je prisustvo bubrežne insuficijencije. Distribucija ispitanika prema prisustvu navedene varijable i ishodu lečenja je dato u tabeli broj 51. 75 Tabela br 51. Distribucija ispitanika prema prisustvu bubrežne insuficijencije i ishodu lečenja Ishod Ukupnopreživeo exitus Renal insuff da Broj ispitanika 6 0 6 % u okviru R.I. 100.0% .0% 100.0% % u okviru gr ishod leč 6.0% .0% 5.0% % od ukupnog broja 5.0% .0% 5.0% ne Broj ispitanika 94 20 114 % u okviru R.I. 82.5% 17.5% 100.0% % u okviru gr ishod leč 94.0% 100.0% 95.0% % od ukupnog broja 78.3% 16.7% 95.0% Svega Broj ispitanika 100 20 120 % u okviru R.I. 83.3% 16.7% 100.0% % u okviru gr ishod leč 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 83.3% 16.7% 100.0% Ukoliko se posmatraju sledeća obeležja posmatranja, bubrežna insuficijencija i ishod lečenja, distribucija pacijenata je sledeća. Ukupno je registrovano 6 ispitanika sa prisustvom bubrežne insuficijencije. Od tih 6 ispitanika, svi su imali pozitivan ishod lečenja. Primenom Pearson-ovog χ2 testa, konstatujemo da je njegova empirijska vrednost 1.263. Uz DF=1, vrednost p je 0.261 (p > 0.05). Drugim rečima, prihvata se nulta hipoteza kojom se konstatuje da prisustvo bubrežne insuficijencije nema uticaj na ishod lečenja. Uticaj vrednosti krvne slike na ishod lečenja je sledeća varijabla od interesa. Za procenu tipa distribucije ispitanika, upotrebljen je Kolmogorov-Smirnov test, kojim je pokazano da je distribucija po normalnom tipu. U tabeli br 52. prikazane su prosečne vrednosti krvne slike za ispitanike po varijabli ishof lečenja. 76 Tabela br 52. Prosečne vrednosti krvne slike (Hgb) izražene u g/L po trenutku posmatranja i ishodu lečenja Ishod Prosečno Std. Deviation Broj ispitanika Krvna slika prijem preživeo 129.35 20.086 96 exitus 123.56 18.796 9 ukupno 128.86 19.959 105 Krvna slika 1. dan preživeo 117.77 16.394 96 exitus 112.33 19.609 9 ukupno 117.30 16.656 105 Krvna slika 2. dan preživeo 112.19 16.528 96 exitus 104.67 17.706 9 ukupno 111.54 16.677 105 Krvna slika 3. dan preživeo 107.76 15.109 96 exitus 100.78 17.319 9 ukupno 107.16 15.344 105 Krvna slika 5. dan preživeo 109.85 13.092 96 exitus 104.44 13.875 9 Ukupno 109.39 13.180 105 Za dalju analizu biće upotrebljena analiza varijanse, uz primenu multivarijantih testova. Korišćenjem analize varijanse dobija se da je empirijska vrednost testa F=0.068, što daje da je p=0.991, uz pretpostavku o ispunjenom zahtevu sferičnosti. Drugim rečima, p>0.05, te odbacujemo radnu hipotezu i konstatujemo da prosečne vrednosti hemoglobina izražene u g/L ni u jednom trenutku nema uticaja na ishod lečenja. U sledećem grafikonu je moguće pratiti vrednosti hemoglobina po trenutku posmatranja i ishodu lečenja. 77 78 Distribucija ispitanika po potrebi za transfuzijom krvi i ishodom lečenja je prikazan u sledećoj tabeli. Tabela br 53. Distribucija ispitanika po potrebi za transfuzijom krvi i ishodom lečenja Ishod Ukupnopreživeo exitus Transfuzija krvi da Broj ispitanika 32 7 39 % u okviru gr TS 82.1% 17.9% 100.0% % u okviru grupe ishod leč. 32.3% 35.0% 32.8% % od ukupnog broja 26.9% 5.9% 32.8% ne Broj ispitanika 68 13 81 % u okviru gr TS 83.9% 16.1% 100.0% % u okviru grupe ishod leč. 68.0% 65.0% 67.2% % od ukupnog broja 56.7% 10.8% 67.2% Svega Broj ispitanika 100 20 120 % u okviru gr TS 83.3% 16.7% 100.0% % u okviru grupe ishod leč. 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 83.3% 16.7% 100.0% U okviru ispitivane populacije konstatovano je da je potreba za transfuzijom krvi postojala kod ukupno 39 pacijenata. Od tog broja, 7 ispitanika je imalo neželjeni ishod lečenja, dok je on nastupio kod 13 pacijenata kod kojih nije bilo potrebe za transfuzijom krvi u postoperativnom toku. Testiranje značajnosti razlike je izvedeno pomoću Pearson-ovog χ2 testa. Dobijena empirijska vrednost testa je χ2=0.054, dok je broj stepeni slobode (DF) jednak 1. Uvidom u odgovarajuće tablice konstatuje se da je p=0.816. Stoga, p>0.05 i zaključak je da se prihvata nulta hipoteza i odbacuje radna. Drugim rečima, konstatovano je da ne postoji statistički značajan uticaj potrebe za transfuzijom krvi na ishod lečenja, odnosno preživljavanje ispitanika. 79 Tabela br 54. Distribucija ispitanika po prisustvu hirurških komplikacija i ishodu lečenja Ishod Ukupno prežive o exitus Hirurške komplikacije da Broj ispitanika 4 3 7 % u okviru grupe “Hirurške komplikacije” 57.1% 42.9% 100.0% % u okviru gr “Ishod lečenja” 4.0% 15.0% 5.8% % od ukupnog broja 3.3% 2.5% 5.8% ne Broj ispitanika 96 17 113 % u okviru grupe “Hirurške komplikacije” 85.0% 15.0% 100.0% % u okviru gr “Ishod lečenja” 96.0% 85.0% 94.2% % od ukupnog broja 80.0% 14.2% 94.2% Svega Broj ispitanika 100 20 120 % u okviru grupe “Hirurške kimplikacije” 83.3% 16.7% 100.0% % u okviru gr “Ishod lečenja” 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 83.3% 16.7% 100.0% Posmatrajući ispitivanu populaciju, konstatovano je da je je ukupno registrovano 7 hirurških komplikacija. Od tog broja, u tri slučaja je nastupio neželjeni ishod lečenja. Ukupno 113 ispitanika nije imalo registrovane hirurške komplikacije, pri čemu je kod njih 17-oro nastupio letalni ishod. Za testiranje značajnosti razlike korišćen je Pearson-ov χ2 test. Empirijska vrednost testa je 3.671, dok je DF= 1. Uvidom u odgovarajuće tablice, konstatuje se da je p=0.055. Zaključak je da pojava hirurških komplikacija nema statistički značajn uticaj na preživljavanje ispitanika (p>0.05). Ukoliko se posmatra distribucija ispitanika prema prisustvu nehirurških komplikacija i ishoda lečenja, situacija je sledeća. 80 Tabela br 55. Distribucija ispitanika prema prisustvu nehirurških komplikacija i ishodu lečenja Ishod lečenja Ukupnopreživeo exitus Nehirurške komplikacije da Broj ispitanika 4 14 18 % u okviru grupe “Nehirurške komplikacije” 22.2% 77.8% 100.0% % u okviru gr Ishod lečenja 4.0% 70.0% 15.0% % od ukupnog broja 3.3% 11.7% 15.0% ne Broj ispitanika 96 6 102 % u okviru grupe “Nehirurške komplikacije” 94.1% 5.9% 100.0% % u okviru gr ishod lečenja 96.0% 30.0% 85.0% % od ukupnog broja 80.0% 5.0% 85.0% Svega Broj ispitanika 100 20 120 % u okviru grupe “Nehirurške komplikacije” 83.3% 16.7% 100.0% % u okviru gr ishod lečenja 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 83.3% 16.7% 100.0% Za testiranje značajnosti razlike upotrebljen je neparametarski χ2 test. Za broj stepeni slobode DF=1 dobijena empirijska vrednost od χ2=56.941 ukazuje da je razlika visoko statistički značajna. Drugim rečima, odbacujemo nultu hipotezu i prihvatamo radnu, te konstatujemo da postoji visoko statistički značaj pojave nehirurških komplikacija na ishod lečenja. Od 120 pacijenata, njih osam je imalo potrebu za intraoperativnom transfuzijom krvi. U sledećoj tabeli je dat prikaz distribucije ispitanika prema potrebi za intraoperativnom transfuzijom, brojem transfundovanih doza, kao i ishodom lečenja. 81 Tabela br 56. Prikaz distribucije ispitanika prema broju transfundovanih doza i ishodu lečenja Ishod lečenja Ukupnopreživeo exitus Intraoperativna transfuzija broj doza 1 Broj ispitanika 5 1 6 % u okviru gr Intraoperativna transfuzija 83.3% 16.7% 100.0% % u okviru gr ishod lečenja 71.4% 100.0% 75.0% % od ukupnog broja 62.5% 12.5% 75.0% 2 Broj ispitanika 1 0 1 % u okviru gr Intraoperativna transfuzija 100.0% .0% 100.0% % u okviru gr ishod lečenja 14.3% .0% 12.5% % od ukupnog broja 12.5% .0% 12.5% 6 Broj ispitanika 1 0 1 % u okviru gr Intraoperativna transfuzija 100.0% .0% 100.0% % u okviru gr ishod lečenja 14.3% .0% 12.5% % od ukupnog broja 12.5% .0% 12.5% Svega Broj ispitanika 7 1 8 % u okviru grupe Intraoperativna transfuzija 87.5% 12.5% 100.0% % u okviru gr ishod lečenja 100.0% 100.0% 100.0% % od ukupnog broja 87.5% 12.5% 100.0% Od ukupno osam pacijenata koji su primili intraoperativno transfuziju krvi, kod samo jednog pacijenta nije zabeležen pozitivan ishod lečenja. Testirajući značajnost razlike pomoću χ2 testa konstatuje se da je, uz broj stepeni slobode DF=2, njegova empirijska vrednost χ2=0.381. Uvidom u odgovarajuće tablice kontigencije dobija se da je p=0.827, odnosno p>0.05. Na ovaj način, prihvata se nulta, a odbacuje radna hipoteza, te se može tvrditi da potreba za intraoperativnom transfuzijom, kao i broj transfundovanih doza krvi nemaju uticaja na ishod lečenja. 82 Ranije je rečeno da je od ukupnog broja ispitanika njih 100 preživelo, odnosno 83.33%. Ishod lečenja u funkciji trenutka posmatranja, tačnije intrahospitalni mortalitet, su prikazani sledećim grafikonom uz korišćenje Kaplan-Meier grafikona. Grafikon br 6. Stopa preživljavanja u funkciji vremena posmatranja 83 Distribucija ispitanika prema ishodu lečenja i polu je praćena takođe pomoću Kaplan- Meier krive. Grafikon br 7. Intrahospitalni mortalitet prema polu – Kaplan-Meierova kriva Koristeći statističku obradu ovih podataka (pomoću Mantel-Cox testa), konstatuje se da je p>0.05 i da nema statistički značajne razlike u stopi preživljavanja između polova u opserviranom uzorku. 84 Kaplan-Meier kriva je takođe upotrebljena i za prikazivanje stope preživljavanja ispitanika (intrahospitalni mortalitet) u funkciji vrednosti ASA skora (od 1 do 4). Grafički prikaz se nalazi u sledećem grafikonu. Grafikom br 8. Intrahospitalni mortalitet u odnosu na vrednost ASA skora Mantel-Cox analiza je pokazala da postoji značajnost razlike u komparaciji grupe sa ASA skorom=4 u poređenju sa svim ostalim grupama. Ta razlika je u sva tri slučaja visoko statistički značajna (p<0.01), tako da se odbacuje nulta i prihvata radna hipoteza – ASA skor 4 ima visoko statistički značaj na intrahospitalni mortalitet. 85 Grafikon br 9. Intrahospitalni mortalitet u odnosu na vrstu hirurške intervencije Primenom Mantel-Cox testa dobijeno je da razlika u ishodu lečenja između dve grupe ispitanika operisanih različitim metodama nije statistički značajna (p=0.734, p>0.05). 86 Grafikon br 10. Intrahospitalni mortalitet u odnosu na randomizacione grupe Mantel-Cox test je pokazao da postoji visoko statistički značajna razlika u intrahospitalnom mortalitetu između grupe ispitanika starijih od 60 godina i sa ASA >=3 u odnosu na grupu ispitanika starijih od 60 godina i sa ASA skorom <3 (p=0.002) i u odnos na grupu ispitanika mlađih od 60 godina i sa ASA skorom <3 (p=0.001). Razlika u odnosu na grupu pacijenata mlađih od 60 godina i sa ASA skorom >=3 je statistička značajna (p=0.045). 87 Grafikon br 11. Intrahospitalni mortalitet u odnosu na prisustvo HTA Mantel-Cox test je ovde pokazao da nema statistički značajne razlike (p=0.06), tako da se prihvata nulta hipoteza kojom se konstatuje da arterijska hipertenzija nema statistički značajn uticaj na intrahospitalni mortalitet. Kada je u pitanju prisustvu srčanosudovne bolesti (angine pektoris), ona je ukupno zabeležena kod 44 ispitanika, od kojih je 17 imalo neželjeni ishod lečenja. Preostala tri pacijenta sa neželjenim ishodom lečenja nisu imala registrovanu koronarnu bolest. 88 Grafikon br 12. Intrahospitalni mortalitet u odnosu na prisustvo koronarne bolesti I ovde je primenjena Mantel-Cox analiza. Njome je konstatovano da postoji visoko statistički značajna razlika u intrahospitalnom mortalitetu u slučaju prisustva koronarne bolesti. Samim tim, odbacuje se nulta i prihvata radna hipoteza kojom se tvrdi da postoji visoko statistički značajan uticaj na intrahospitalni mortalitet u slučaju postojanje angine pektoris. Posmatrajući prisustvo šećerne bolesti i njen ishod na intrahospitalni mortalitet kroz Kaplan-Meier krivu, situacija je sledeća. Registrovano je ukupno 14 ispitanika sa šećernom bolesti, a od tog broja je nastupio neželjeni ishod lečenja u samo dva slučaja. 89 Grafikon br 13. Intrahospitalni mortalitet u odnosu na prisustvo poremećaja glikoregulacije (Diabetes mellitus) – Kaplan-Meier kriva Testiranjem značajnosti razlike u intrahospitalnom mortalitetu konstatuje se da je p=0.856. Drugim rečima, prihvata se nulta hipoteza kojom se tvrdi da je nema statistički značajnog uticaja na intrahospitalni motalitet. Bubrežna insuficijencija je registrovana kod 6 ispitanika, pri čemu je svih 6 ispitanika imalo pozitivan ishod lečenja. 90 Grafikon br 14. Intrahospitalni mortalitet u odnosu na prisustvo bubrežne insuficijencije (kumulativno preživljavanje Kaplan-Meier kriva) Testiranjem značajnosti razlike Mantel-Cox testom konstatuje se da nema statistički značajne razlike (p=0.279), što će reći da se prihvata nulta hipoteza kojom se tvrdi da prisustvo bubrežne insuficijencije nema uticaja na intrahospitalni mortalitet (kumulativno preživljavanje). 91 Grafikon br 15. Intrahospitalni mortalitet u odnosu na prisustvo potrebe za transfuzijom krvi Mantel – Cox testom dobija se da je p=0.891, odnosno p>0.05. Samim tim, prihvata se nulta hipoteza kojom se tvrdi da potreba za transfuzijom krvi nema uticaja na intrahospitalni mortalitet. Od ukupnog broja ispitanika (120) kod njih sedmoro je registrovano prisustvo hirurških komplikacija. Od tog broja, kod tri ispitanika je registrovan neželjeni ishod lečenja. 92 Grafikon br 16. Intrahospitalni mortalitet u odnosu na prisustvo hirurških komplikacija Mantel – Cox test je pokazao da je razlika statistički značajna, p= 0.049. Drugim rečima, postoji razlika u intrahospitalnom mortalitetu (kumulativno preživljavanje) u slučaju pojave hirurških komplikacija. U slučaju posmatranja intrahospitalnog mortaliteta (kumulativno preživljavanje) prilikom praćenja nehirurških komplikacija, situacija je sledeća. Ukupno je registrovano 18 pacijenata sa nehirurškim komplikacijama, od kojih je 14 imalo neželjeni ishod lečenja. 93 Grafikon br 17. Intrahospitalni mortalitet u odnosu na prisustvo nehirurških komplikacija Mantel – Cox test je pokazao da je razlika u okviru ispitivane grupe po prisustvu nehirurških komplikacija visoko statistički značajna. Dakle, odbacuje se nulta hipoteza i prihvata se radna koja tvrdi da pojava nehirurških komplikacija ima visoko statistički značajan uticaj na intrahospitalni mortalitet i stopu kumulativnog preživljavanja. 94 Tabela br 57. Prikaz vrednosti COX regresije Varijable B SE Wald df Sig. Exp(B) 95.0% CI for Exp(B) Lower Upper Godine .022 .095 .055 1 .815 1.022 .849 1.232 ASA skor -.720 1.180 .373 1 .541 .487 .048 4.913 Angina pectoris -2.344 2.030 1.333 1 .248 .096 .002 5.130 Krvna slika 7dan -.029 .018 2.573 1 .109 .971 .937 1.006 Nehirurške komplikacije -3.578 1.712 4.369 1 .037 .028 .001 .800 Hospitalizacija -.015 .082 .035 1 .851 .985 .839 1.156 Detaljnom analizom podataka konstatujemo da na preživljavanje utiču one promenljive za koje je Sig<0.05, a to je u konkretnom slučaju varijabla nehirurške komplikacije. 95 5. DISKUSIJA 96 5. DISKUSIJA Kolorektalni karcinom je jedan od najčešćih malignih tumora gastrointestinalnog trakta, čije prisustvo može dovesti do intestinalne opstrukcije, koja predstavlja akutno hirurško stanje. Ovaj karcinom je treći po učestalosti u SAD, sa sličnom incidencom kod oba pola. pri čemu se nalazi na drugom mestu malignih oboljenja po smrtnosti. Takođe, za studiju je vrlo značajan podatak da se čak 53% svih malignih oboljenja debelog creva nalaze na sigmoidnom kolonu i rektumu. Skorašnje studije su pokazale i da postoji porast incidence rektosigmoidnih karcinoma kod osoba mlađih od 40 godina. Poznato je da intestinalnu opstrukciju u oko 60% slučajeva izazivaju kolorektalni tumori, u 20% slučajeva divertikuloza, a u oko 5% volvulus kolona. I pored značajnog napretka koji je ostvaren na polju dijagnostike malignih oboljenja, čak 20% tumorskih lezija kolona bude dijagnostikovano tek prilikom hirurške intervencije koja se preduzima na terenu intestinalne opstrukcije. Imajući to sve u vidu, jasnije se može sagledati značaj potrebe proučavanja hirurških metoda rešavanja opisane intestinalne opstrukcije. Studija je obuhvatila ispitanike kod kojih je maligna lezija rektosigmoidnog dela debelog creva otkrivena na hitnoj hirurškoj intervenciji koja je preduzimana zbog intestinalne okluzije. Kako je već rečeno u metodologiji rada, sve ispitanike smo podelili u četiri randomizacione grupe, pri čemu su kriterijumi randomizacije bili godine života i vrednost ASA skora. U prvoj randomizacionoj grupi koju čine ispitanici stariji od 60 godina i sa ASA skorom većim/jednakim tri bilo je ukupno 50 pacijenata. Prosečna starost je bila 77.20 godina, pri čemu je metodom bipolarne kolostome operisano 19 pacijenata prosečne starosti 79.11 godina (SD 9.632), dok je 31 pacijent operisan korišćenjem Hartmann- ove procedure prosečne starosti 76.03 godina (SD 6.824). Upotrebom t-testa za procenu značajnosti razlike konstatujemo da ona nije statistička značajna. Samim tim, distribucija ispitanika u ovoj grupi je po tipu normalne raspodele. Najmlađi pacijent kod koga je izvedena bipolarna kolostoma u prvoj randomizacionoj grupi imao je 62, a najstariji 99 godina. U drugoj podgrupi pacijenata kod kojih je urađena procedura po Hartmann-u najmlađi pacijent je imao 61, a najstariji 89 godina. Praćena je i distribucija po polu, koja je pokazala da je u prvoj randomizacionoj grupi nema statistički značajne razlike u zastupljenosti polova, odnosno da je i ovde distribucija normalna. 97 Takođe, ispitivana je i značajnost razlike, odnosno distribucije po tipu operacije u odnosu na vrednost ASA skora. I ovde je pokazano da ne postoji statistička razlika između pacijenata operisanim dvema različitim tehnikama u vrednostima ASA skora. Posmatrajući prisustvo koronarne bolesti srca i arterijske hipertenzije, takođe se konstatuje da nema statistički značajne razlike između pacijenata operisanim različitim tehnikama u okviru prve randomizacione grupe. Slični rezultati su dobijeni i za distribuciju prisustva dijabeta, bubrežne insuficijencije, kao i vrednosti krvne slike u zavisnosti od trenutka posmatranja. Ipak, postojala je statistički značajna razlika u vrednostima hemoglobina sedmog postoperativnog dana između grupe pacijenata operisanih Hartmann-ovom procedurom i bipolarnom kolostomom, u okviru prve randomizacione grupe. Dakle, može se konstatovati da u okviru prve randomizacione grupe tip hirurške intervencije nije imao uticaja na gubitak krvi, odnosno vrednosti hemoglobina. Posmatrajući potrebu za transfuzijom krvi, konstatuje se da je 12 pacijenata (od 31) kod kojih je učinjena Hartmannova procedura imalo indikaciju za transfuzijom krvi. Od 18 pacijenata opeisanih po tipu bipolarne kolostome, kod njih troje je registrovana potreba da se sprovede transfuzija krvi. Upotrebom odgovarajućeg statističkog testa konstatuje se da razlika nije statistički značajna, što znači da vrsta hirurške intervencije u prvoj randomizacionoj grupi ne utiče na potrebu za transfuzijom krvi. Ukoliko se analiza dalje produbi, prosečna količina transfundovane krvi kod pacijenata operisanih bipolarnom kolostomijom iznosi 475 mL, dok je ona u slučaju Hartmann-ove procedure 575 mL. I ovde se može konstatovati da razlika nije statistički značajna, odnosno da vrsta hirurške intervencije ne utiče na količinu transfundovane krvi. Tokom studije praćene su i hirurške komplikacije. Među najčešće spadaju svakako nekroza kolostome, kao i njena „retrakcija“, dok je za Hartmann-ovu proceduru karakteristična i dehiscencija šavne linije distalnog patrljka. Kod obe metode su moguće i sve ostale nespecifične hirurške komplikacije, počev od infekcije rane, pa sve do njene dehiscencije i infekcija. Tokom izvođenja studije zabeleženo je ukupno 5 komplikacija u prvoj randomizacionoj grupi. Od tog broja, konstatovane su dve komplikacije kod pacijenata operisanih metodom bipolarne kolostome i tri kod onih operisanih Hartmann-ovom procedurom. Testiranjem značajnosti uočene razlike dobijeno je da ona nije statistički značajna, odnosno da vrsta hirurške intervencije 98 nema uticaja na stopu pojavljivanja hirurških komplikacija u okviru prve randomizacione grupe. Nehirurške komplikacije su se iskristalisale kao izuzetno značajna kategorija. Ovaj pojam je sam po sebi širok i tu se smeštaju sve one komplikacije poput pneumonije, akutnog infarkta miokarda, moždanog udara, srčane dekompenzacije itd. Testiranjem značajnosti razlike konstatovano je da ona nije statistički značajna. Samim tim, može se konstatovati da vrsta hirurške intervencije u okviru prve randomizacione grupe nema statistički značajan uticaj na pojavu nehirurških komplikacija. Dužina hospitalizacije je bio sledeći faktor od interesa. U grupi pacijenata operisanih metodom bipolarne kolostome prosečna dužina hospitalizacije je iznosila 7.68 dana, dok je njena dužina kod pacijenata operisanih Hartmann-ovom procedurom ona iznosila 9.90. Testirajući značajnost razlike pomoću t-testa, konstatuje se da ova razlika nije statistički značajna, što znači da vrsta hirurške intervencije nema uticaja na dužinu hospitalizacije u okviru prve randomizacione grupe. Ukoliko se pak posmatra ishod lečenja, u funkciji tipa operacije, takođe u okviru prve randomizacione grupe, može se konstatovati da razlika koja je detektovana u vrednostima navedene varijable posmatranja nije statistički značajna – što znači da tip operacije u okviru prve randomizacione grupe nema uticaja na preživljavanje pacijenata, odnosno ishod lečenja. U drugoj randomizacionoj grupi (pacijenti stariji od 60 godina i sa ASA skorom manjim od 3) nalazi se ukupno 34 pacijenta. Prosečna starost je 69.59 godina. U ovoj randomizacionoj grupi operisano je 9 pacijenata metodom bipolarne kolostomije, a 25 Hartmanovom procedurom. Prosečna starost kod pacijenata operisanih bipolarnom kolostomom je 67.78 godina (SD=3.492), dok ona u grupi pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom je 70.24, uz SD=7.628. Ukoliko se testira značajnost razlike u prosečnim godinama života u okviru druge randomizacione grupe, može se konstatovati da ona ne postoji između dve grupe ispitanika operisanih dvema hirurškim tehnikama. U pogledu pola, takođe se konstatuje da je raspodela po tipu normalne, odnosno da nema statistički značajne razlike između dve opservirane podgrupe u okviru druge randomizacione grupe. Takođe, ne postoji statistički značajna razlika izmešu pacijenta operisanih dvema tehnikama u okviru druge randomizacione grupe po vrednostima ASA skora, prisustva arterijske hipertenzije, koronarne bolesti, prisustvu dijabeta, bubrežne insuficijencije, kao i u vrednostima hemoglobina. 99 Ukoliko se posmatra broj pacijenata kod kojih je učinjena transfuzija krvi, može se konstatovati da je ukupno tri pacijenta (od 9) operisanih bipolarnom kolostomom primilo transfuziju krvi. Kod 25 pacijenata operisanih Hartmann-ovom procedurom, njih 6 je primilo krv. Testirajući značajnost razlike, konstatuje se da nema statistički značajne razlike u opserviranoj varijabli između dve podgrupe pacijenata. Na ovaj način je dokazano da i u okviru druge randomizacione grupe vrsta preduzete hirurške intervencije nema uticaja na potrebu za transfuzijom krvi, odnosno indirektno da nema uticaja ni na gubitak krvi. To takođe potvrđuje i prosečna vrednost količine transfundovane krvi kod pacijenata operisanih bipolarnom kolostomom (593.33 mL). Paradoksalno, prosečna količina transfundovane krvi je manja u grupi pacijenata sa Hartmann-ovom resekcijom (očekivan je veći gubitak krvi jer se radi o resekcionoj proceduri) iznosi 547.50 mL. Testirajući značajnost razlike može se konstatovati da ona nije statistički značajna, odnosno da vrsta hirurške intervencije nema uticaja na količinu transfundovane krvi ni u okviru druge randomizacione grupe. Jedna od zanimljivijih kategorija ili varijabli je svakako i pojava hirurških komplikacija. U drugoj randomizacionoj grupi konstatuje se da nije bila zabeležena ni jedna hirurška komplikacija u okviru druge randomizacione grupe, tako da je svak dalje poređenje suštinski bespredmetno, Nehirurške komplikacije su zabeležene kod ukupno 4 pacijenta, i to kod jednog ispitanika operisanog metodom bipolarne kolostome, odnosno kod tri ispitanika operisanih Hartmann-ovom procedurom. Analizirajući značajnost razlike, konstatujemo da ona nije statistički značajna, te samim tim može se konstatovati da tip hirurške intervencije nema uticaja na pojavu nehirurških komplikacija u okviru druge randomizacione grupe. U drugoj randomizacionoj grupi kod pacijenata operisanih metodom bipolarne kolostome prosečna dužina hospitalizacije je 12 dana. Kod pacijenata operisanih Hartmann-ovom procedurom prosečna dužina hospitalizacije iznosi 9.52 dana. Razlika je statistički značajna, a obrazloženje ove razlike leži u činjenici da je u prvoj podgrupi u okviru iste hospitalizacije rađena i definitivna hirurška intervencija, koja podrazumeva adekvatnu hiruršku intervenciju (levu hemikolektomiju ili resekciju rektuma i anastomozu). U pogledu ishoda lečenja situacija je sledeća. U podgrupi pacijenata operisanih metodom bipolarne kolostomije nije bilo neželjenog ishoda lečenja, dok su u grupi pacijenata operisanih Hartmann-ovom procedurom registrovana dva letalna ishoda. 100 Testiranjem značajnosti razlike dobija se rezultat da ona nije statistički značajna. Drugim rečima, i ovde se može konstatovati da u okviru druge randomizacione grupe vrsta hirurške intervencije ne utiče na ishod lečenja. U trećoj randomizacionoj grupi (pacijenti mlađi od 60 godina i sa ASA skorom većim ili jednakim 3) nalazi se ukupno 10 pacijenta. Prosečna starost je 53.80 godina, uz standardnu devijaciju od 9.402. U ovoj randomizacionoj grupi operisana su 4 pacijenta metodom bipolarne kolostomije, a 6 Hartmanovom procedurom. Prosečna starost kod pacijenata operisanih bipolarnom kolostomom je 49.50 godina (SD=14.457), dok ona u grupi pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom je 56.67, uz SD=3.011. Testirajuči značajnost razlike u pogledu godina između dve podgrupe u okviru treće randomozacione grupe konstatujemo da nema statistički značajne rezlike (t=1.211, SD=8, p>0.05). Na ovaj način je pokazano da je distribucija pacijenata operisanih dvema različitim tehnikama normalna, odnosno da je moguće dalje upoređivanje. Ukoliko posmatramo distribucija ispitanika prema polu, možemo da konstatujemo sledeće. Od 10 ispitanika koji pripadaju trećoj randomizacionoj grupi, bilo je ukupno tri ispitanika muškog pola. Od tog broja, dvojica su operisana metodom bipolarne kolostome, a jedan Hartmann-ovom procedurom. Od sedam ispitanika ženskog pola kod dve osobe je primenjena metoda bipolarne kolostome, a kod njih pet Hartmann- ova procedura. Testirajući značajnost razlike konstatovano je da ona nije statistički značajna, odnosno da je postojala normalna distribucija ispitanika po polu i vrsti operacije. Vrednost ASA skora je sledeća varijabla koja je posmatrana. Kriterijum za svrstavanje ispitanika u ovu grupu je bila njegova vrednost jednaka ili veća od tri, uz godine života manje od 60. Svi ispitanici u ovoj grupi (njih 10) su imali vrednost navedenog skora od 3. Posmatrajući distribuciju ispitanika po tipu preduzete hirurške intervencije i vrednostima ASA skora, konstatuje se da nema statistički značajne razlike posmatrajući po vrsti hirurške intervencije. Na ovaj način je pokazano da je distribucija homogena, odnosno da je distribucija po tipu normalne. Takođe, praćena je distribucija i prema prisustvu arterijske hipertenzije. Od ukupno deset pacijenata, arterijska hipertenzija je registrovana kod devet ispitanika. Od ovog broja, četiri ispitanika su operisani metodom bipolarne kolostome, a njih pet Hartmann-ovom procedurom. Samo jedan ispitanik nije imao povišene vrednosti arterijskog krvnog pritiska i on je bio operisan Hartmann-ovom procedurom. 101 Primenom odgovarajućeg testa konstatovano je da nema statistički značajne razlike i da je distribucija i ovde homogena. Angina pektoris je bila sledea varijabla koja je praćena. Koronarna bolest je konstatovana kod ukupno pet ispitanika, dok nije zabeležena kod takođe pet ispitanika. Distribucija po tipu operacije u ove dve podgrupe je bila potpuno jednaka. Naime, u svakoj od dve pomenute grupe (prisustvo/odsustvo koronarne bolesti) po dva ispitanika su operisana metodom bipolarne kolostome, dok su po tri bolesnika operisana metodom Hartmann-ove procedure. Uvidom u rezultate odgovarajućeg statistikog modela za procenu značajnosti razlike konstatuje se da ona (sasvim očekivano) ne postoji, odnosno da je dobijen homogeni skup adekvatan za dalju statističku obradu (normalni tip distribucije pacijenata). Dijabet je sledeća varijabla koja je praćena. U pogledu prisustva/odsustva ovog obeležja posmatranja, konstatuje se da je od deset pacijenata u trećoj randomizacionoj grupi njih troje imalo šećernu bolest. Od tog broja, metodom bipolarne kolostome je operisano njih dvoje, dok je jedan ispitanik operisan korišenjem Hartmann-ove procedure. Od pacijenata kod kojih nije registrovano prisustvo šećerne bolesti, njih dvoje je operisano metodom bipolarne kolostome, dok je petoro ispitanika operisano Hartmann-ovom procedurom. Nakon korićčenja adekvatnog statističkog testa kojim se procenjuje značajnost razlike između dve grupe pacijenata, tj. njihove distribucije od zavisnosti od prisustva/odsustva šećerne bolesti i tipa preduzete hirurđke intervencije, konstatuje se da nema statistički značajne razlike. Drugim rečima, i ovde je verifikovana normalna distribucija ispitanika, tačnije homogena distribucija ispitanika i po ovom kriterijumu. Bubrežna insuficijencija je bio sledeći parametar od interesa za statističku obradu. U trećoj radnomizacionoj grupi konstatovano je da je jedan ispitanik imao bubrežnu insificijenciju. Taj ispitanik je operisan bipolarnom kolostomijom. Preostalih devet ispitanika nije imalo znake ni akutne, ni hronične bubrežne insuficijencije. Od njih devet, troje je operisano metodom bipolarne kolostome, dok je kod šestoro primenjena Hartmann-ova procedura. Testirajući značajnost razlike korišćenjem odgovarajućeg statističkog modela, pokazano je da razlika između dve opservirane podgrupe ne postoji, odnosno da nije statistički značajna. Drugim rečima, distribucija ispitanika je po tipu normalne distribucije, tj, ona je homogena. Tokom hospitalizacije kod pacijenata su praćene i vrednosti krvne slike sa ciljem upoređivanja uticaja vrste preduzete hirurške intervencije na njene vrednosti. Krvna 102 slika (tačnije, vrednosti hemoglobina) su određivane na prijemu, prvog, drugog, trećeg i petog postoperativnog dana. Situacija po danima (trenutku opservacije) je bila sledeća. Na prijemu prosečna vrednost hemoglobina je bila 140.25 g/L u grupi pacijenata operisanih metodom bipolarne kolostome, dok je u grupi pacijenata operisanih Hartmann-ovom procedurom ona iznosila 134.67. Prvog postoperativnog dana sasvim očekivano zabeležen je pad u prosečnim vrednostima, koje su iznosile respektivno 132.75 i 124.83 g/L. Drugog postoperativnog dana takođe je zabeležen manji pad u vrednostima, sa prosekom koji je iznosio 124.00 za ispitanike sa bipolarnom kolostomom, dok je u grupi pacijenata operisanih Hartmann-ovom procedurom njegova vrednost iznosila 120.33. Trećeg dana zaustavljen je trend opadanja navedenih vrednosti, tako da je prosečna vrednost kod ispitanika sa bipolarnom kolostomom iznosila 128.50, a sa Hartmann-ovom procedurom 116.50 g/L. Najzad, petog postoperativnog dana njene vrednosti su iznosile 130.25 i 120.33 g/L respektivno. Testirajući značajnost razlike dobija se da ona nije statistički značajna. Samim tim, dokazano je da u mlađoj populaciji, sa ASA skorom većim od 3, vrsta hirurške intervencije (bipolarna kolostoma vs. Hartmann-ova procedura) nema uticaja na vrednosti krvne slike, odnosno, drugim rečima, nijedna od dve metode ne izaziva uveani gubitak krvi, mada bi se on mogao uočiti kod pacijenata sa Hartmann-ovom procedurom jer ona suštinski spada u resekcione procedure, gde je taj gubitak sasvim očekivan. On se i može primetiti kao manji pad u prosečnim vrednostima drugog i trećeg postoperativnog dana, mada taj pad nema suštinski statistički značaj. Praćenje gubitka krvi je vršeno i putem opservacije varijable u kojoj je konstatovana potreba za transfuzijom krvi. Od deset ispitanika, njih pet je primilo transfuziju krvi, od čega su dva ispitanika operisana metodom bipolarne kolostome, a njih troje Hartmann-ovom procedurom. Identična situacija (odnosno distribucija) je zabeležena i u slučaju pacijenata koji nisu zahtevali transfuziju krvi. Testirajući značajnost razlike konstatuje se da ona ne postoji, što drugim rečima znači da tip hirurške intervencije nema uticaja (kao determinanta ili faktor rizika) za transfuziju krvi, u okviru treće randomizacione grupe. Takođe, praćena je i količina transfundovane krvi (u mL), kako bi se dobila što preciznija determinanta. Prosečna količina transfundovane krvi kod pacijenata u trećoj randomizacionoj grupi operisanih metodom bipolarne kolostomije je 522.50 mL (SD=3.536), dok je ona kod pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom 466.67 103 (SD=101.036). Testiranjem značajnosti razlike t-testom, konstatuje se da ona nije statistički značajna (t=0.741, DF=3, p>0.05). Na ovaj način indirektno je pokazano da izabrana metoda hirurške intervencije nema uticaja na količinu izgubljene krvi. U pogledu pojave hirurških komplikacija, od deset ispitanika koji pripadaju trećoj randomizacionoj grupi konstatovano je da su se one pojavile kod dva ispitanika i to oba operisana Hartmann-ovom procedurom (popuštanje distalnog patrljka). Kod preostalih osam ispitanika (po četiri operisana bipolarnom kolostomom i Hartmann- ovom procedurom) nije bilo zabeležih hirurških komplikacija. Testirajući značajnost razlike adekvatnim statističkim modelom, konstatovano je da ona ne postoji, što drugim rečima znači da vrsta preduzete hirurške intervencije nemaju uticaja na pojavu hirurških komplikacija u trećoj randomizacionoj grupi. Sledeća varijabla koja je bila od značaja i koja je praćena je pojava nehirurških komplikacija. Od 10 ispitanika, ni kod jednog nije zabeleženo prisustvno nehirurških komplikacija. Samim tim, konstatuje se da tip hirurške intervencije nema uticaja na pojavu nehirurških komplikacija. U pogledu dužine hospitalizacije, situacija je sledeća. Prosečna dužina hospitalizacije kod pacijenata operisanih metodom bipolarne kolostome je 15.75 dana, uz SD=11.266. U grupi pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom prosečna dužina hospitalizacije iznosi 10.33 dana, dok je SD=3.011. Testirajući značajnost razlike t-testom, konstatujemo da ona nije statistički značajna. Međutim, dobijena vrednost p=0.056 ukazuje da je ona na samoj granici i da bi vrsta hirurške intervencije mogla da ima uticaj na dužinu hospitalizaciju. Odgovor na ovu razliku bi svakako moglo da da korišćenje većeg uzorka, ali i činjenica da je kod grupe pacijenata mlađih od 60 godina u istoj hospitalizaciji rađena i rekonstrukcija, što je neminovno produžilo hospitalizaciju. Posmatrajući varijablu ishod lečenja u funkciji tipa preduzete hirurške intervencije, konstatuje se da je od 10 ispitanika pozitivan ishod lečenja bio zastupljen kod svih, odnosno da nije zabeležen nijedan smrtni ishod. Obzirom na dobijene vrednosti, zaključaj je da u trećoj randomizacionoj grupi vrsta hirurške intervencije ne utiče na preživljavanje. U četvrtoj randomizacionoj grupi (pacijenti mlađi od 60 godina i sa ASA skorom manjim od 3) nalazi se ukupno 26 pacijenata. Prosečna starost je 52.50 godina, uz standardnu devijaciju od 10.215. U ovoj randomizacionoj grupi operisano je 12 pacijenata metodom bipolarne kolostomije, a 14 Hartmanovom procedurom. Prosečna 104 starost kod pacijenata operisanih bipolarnom kolostomom je 52.58 godina (SD=8.618), dok ona u grupi pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom je 52.43, uz SD=9.739.. Testirajuči značajnost razlike u pogledu godina između dve podgrupe u okviru četvrte randomizacione grupe konstatuje se da nema statistički značajne rezlike. Drugim rečima, postoji normalna raspodela ispitanika u okciru četvrte randomizacione grupe. Od 26 ispitanika, 17 je bilo ženskog pola, a 9 muškog. Od devet muškaraca, pet je operisano tehnikom bipolarne kolostome, a četvorica Hartmann-ovom procedurom. Od osoba ženskog pola, njih sedam je operisano kreiranjem bipolarne kolostome inicijalno, a 10 Hartmann-ovom procedurom. Korišenjem adekvatnog statističkog modela, konstatujemo da u okviru četvrte randomizacione grupe u distribuciji ispitanika po tipu operacije i polu nema statistički značajne razlike. Drugim rečima, postoji normalna raspodela ispitanika. U okviru četvrte randomizacione grupe bilo je ukupno 26 pacijenata sa ASA skorom manjim od 3. Testirajući značajnost razlike dobijeno je da nema statistički značajne razlike u distribuciji ispitanika prema ASA skoru i vrsti hirurške intervencije. Od 26 ispitanika, kod njih 17 nije registrovano prisustvo povišene arterijske tenzije. Od ovog broja, osmoro je operisano metodom bipolarne kolostome, a njih devet Hartmann-ovom procedurom. Kod devet ispitanika konstatovano je prisustvo arterijske hipertenzije, pri čemu je od ovog broja troje operisano bipolarnom kolostomom, a šestoro Hartmann-ovom procedurom. Testirajuči značajnost razlike konstatujemo da nema statistički značajne razlike, što znači da je zastupljena normalna distribucija i da prisustvo arterijske hipertenzije nije uticalo na vrstu hirurške intervencije. Koronarna bolest je bila sledeća opservirana varijabla od interesa. Zabeležena su samo dva ispitanika kod kojih je registrovano prisustvo koronarne bolesti. Od ova dva pacijenta, jedan je operisan metodom bipolarne kolostome, a drugi Hartmann-ovom procedurom. Kod 24 ispitanika kod kojih nije registrovano prisustvo koronarne bolesti, jedanaest je operisano bipolarnom kolostomijom, dok je njih trinaestoro operisano drugom metodom. Testirajući značajnost razlike upotrebom odgovarajućeg statističkog modela, konstatuje se da nema statistički značajne razlike između dve podgrupe na osnovu kriterijuma tipa hirurške intervencije, ali i prisustva, odnosno odsustva koronarne bolesti. Drugim rečima, to znači da je distribucija ispitanika po 105 tipu normalne distribucije, odnosno da prisustvo/odsustvo koronarne bolesti nije imalo uticaja na hiruršku intervenciju. Zatim je praćeno i prisustvo šećerne bolesti. Od 26 ispitanika, dijabet je registrovan kod samo jednog ispitanika i on je bio operisan Hartmann-ovom procedurom. Od 25 ispitanika kod kojih dijabet nije registrovan, njih dvanaest je operisano bipolarnom kolostomom, a trinaest Hartmann-ovom procedurom. Upotrebom adekvatnog statističkog modela dobija se da postojeća razlika nije statistički značajna, što znači da je distribucija po tipu normalne raspodele i da prisustvo dijabeta nema uticaja na izbor hirurške procedure. Renalna insuficijencija, kao sledeći parametar i varijabla od interesa, nije zabeležena ni kod jednog ispitanika iz četvrte randomizacione grupe, tako da dalja statistika nije ni izvođena. Krvna slika, tj njena vrednost je praćena kao vrednost hemoglobina (Hgb, izražena kao g/L). Ona je praćena u funkciji trenutka opservacije, odnosno na prijemu i određenim postoperativnim danima. Na prijemu prosečna vrednost hemoglobina u podgrupi ispitanika operisanih bipolarnom kolostomom ona je iznosila 132.33, dok je u podgrupi pacijenata operisanih Hartmann-ovom procedurom iznosila 126.71 g/L. Posmatrajući po postoperativnim danima (1, 2, 3, 5 i 7 postoperativni dan) ona je iznosila 122.33, 115.25, 111.17, 116.00 i 116.92 g/L za podgrupu sa bipolarnom kolostomom, odnosno 111.57, 111.86, 102.57, 107.86 i 112.46 g/L respektivno za ispitanike operisane Hartmann-ovom procedurom. Testirajući značajnost razlike konstatuje se da ne ona nije statistički značajna, odnosno da vrsta preduzete hirurške intervencije ni u jednom trenutku opservacije nema statistički značajan uticaj na njene vrednosti. Potreba za transfuzijom krvi je bila jedan od indirektnih pokazatelja gubitka krvi na operaciji, odnosno, uz njenu pomoć je procenjivana adekvatnost vrste preduzete hirurške intervencije. Od 26 ispitanika četvrte randomizacione grupe, njih ukupno 10 je imalo potrebu za transfuzijom krvi tokom hospitalizacije. Od tog broja, četiri ispitanika su operisana metodom bipolarne kolostome, a njih šest metodom Hartmann-ove procedure. Od preostalih 16 ispitanika koji nisu primali transfuzije krvi, po osam pacijenata je operisano jednom od dve posmatrane hirurške metode. Primenom adekvatnog statističkog modela konstatuje se da nema statistički značajne razlike između dve grupe, tako da se može konstatovati da vrsta preduzete hirurpke intervencije ne utiče na pojavu potrebe za transfuzijom krvi. Drugim rečima, nijedna 106 od dve opservirane hirurške tehnike ne povlači za sobom po definiciji veći gubitak krvi. Da bi se dodatno procenio gubitak krvi i da bi ta procena bila što adekvatnija i tačnija, praćen je parametar i količine transfundovane krvi. Prosečna količina transfundovane krvi kod pacijenata u četvrtoj randomizacionoj grupi operisanih metodom bipolarne kolostomije je 503.75 mL (SD=88.259), dok je ona kod pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom 485.83 (SD=126.705). Testiranjem značajnosti razlike t- testom, konstatuje se da ona nije statistički značajna. Samim tim, i pomoću ovog parametra da se zaključiti da nijedna od dve hirurške intervencije ne povlači za sobom veći gubitak krvi u odnosu na onu drugu, tako da se može konstatovati da su po pitanju gubitka krvi i potrebe za transfuzijom praktično izjednačene. U okviru četvrte randomizacione grupe nije zabeležen nijedan slučaj hirurških komplikacija, tako da po ovom pitanju dalja statistika nije određivana. Samim tim je zaključak da na osnovu ovog skupa nijedna metoda nije superiorna po pitanju pojave hirurških komplikacija. Nehirurške komplikacije, iako relativno brojne u ispitivanom uzorku, takođe nisu konstatovane u okvirima četvrte randomizacione grupe, najviše zahvaljujući činjenici da se radi o mladoj populaciji, koja je suštinski zdrava i sa manjim brojem prateih oboljenja, što nameće po sebi i manju stopu nehirurških komplikacija. U pogledu dužine hospitalizacije, situacija je sledeća. Prosečna dužina hospitalizacije kod pacijenata operisanih metodom bipolarne kolostome je 18.50 dana, uz SD=9.100. U grupi pacijenata operisanih Hartmanovom procedurom prosečna dužina hospitalizacije iznosi 8.93 dana, dok je SD=2.495. Testirajući značajnost razlike, konstatujemo da je ona visoko statistički značajna. Razlika koja se pojavila da se lako objasniti činjenicom da se radi o mlađoj populaciji ispitanika, koja je radno aktivna i koja je u okviru iste hospitalizacije podvrgnuta dodatnoj, definitivnoj hirurškoj intervenciji uklanjanja tumorske lezije (a nakon derivacije crevnog sadržaja kroz bipolarnu kolostomu) čime je obezbeđen znatno veći konfor života. U okviru četvrte randomizacione grupe nije zabeležen nijedan neželjeni ishod lečenja, tako da dalja statistika nije ni određivana. Ukoliko se posmatra ispitivani uzorak u celosti, konstatuje se da njega sačinjava 120 ispitanika. Prosečna starost na nivou uzorka je 67.74 godina, uz SD=13.185 godina. Distribucija ispitanika u skladu sa godinama života je po tipu normalne distribucije. 107 Ukupno je preživelo 100 ispitanika (83.33%). Posmatrajući distrubuciju ispitanika po polu, konstatuje se da ispitivani uzrak čini 56 ispitanika muškog i 64 ispitanika ženskog pola. Kod muškaraca zabeleženo je šest neželjenih ishoda lečenja, dok je kod žena taj broj nešto veći u apsolutnom iznosu – 14. Primenom adekvatnog statističkog modela konstatovano je da razlika nije statistički značajna, što znači da pol ispitanika nema uticaja na ishod lečenja, odnosno na preživljavanje. Posmatrajući godine starosti u okviru celokupne populacije ispitanika, konstatujemo da je prosečna starost u populaciji preživelih 65.26 godina, uz SD= 12.409. Kod 20 ispitanika koji nisu preživeli, prosečna starost je 80.15 godina, uz SD=9.593. U populaciji preživelih najmlađi ispitanik je imao 27, a najstariji 91 godinu. U populaciji pacijenata koji su preminuli, najmlađi ispitanik je bio star 61, a najstariji 99 godina. Testirajući značajnost razlike konstatujemo da je ona visoko statistički značajna. Sasvim je jasno da su se godine života izdvojile kao jedan od prediktora lošeg ishoda, odnosno kao faktor rizika neželjenog ishoda lečenja. To se može objasniti činjenicom da starija populacija ima više konkomitantnih oboljenja koji komplikuju postoperativni tok i otežavaju lečenje pacijenta, pojavom nehirurških komplikacija u prvom redu. Determinisanje vrednosti ASA skora takođe može da da odgovor na pitanje o uticaju na ishod lečenja, odnosno pojavu neželjenog ishoda lečenja. Ranije je navedeno da je ASA faktor jedan od faktora rizika u populaciji pacijenata sa malignim oboljenjem debelog creva. Posmatrajući celokupni uzorak, dobijeno je da je 12 ispitanika imalo ASA skor jednak jedinici i u ovoj podgrupi nije zabeležen nijedan neželjeni ishod lečenja. U podgrupi ispitanika sa vrednostima ASA skora od 2 zabeleženo su dva smrtna ishoda lečenja kod ukupno 42 ispitanika. ASA skor od 3 imalo je ukupno 37 ispitanika, pri čemu je od ovog broja kod njih troje nastupio letalni ishod. I najzad, ASA skor od 4 je zabeležen kod 29 ispitanika, od čega je 15 imalo neželjeni ishod lečenja. Primenom adekvatnog statističkog modela konstatuje se da postoji visoko statistički značajna razlika i samim tim se može konstatovati da je visok ASA skor faktor rizika neželjenog ishoda lečenja. Ovakav zaključak se definitivno može objasniti činjenicom da je kod ispitanika sa visokim vrednostima ASA skora prisutan veći broj komorbiditeta, u prvom redu od strane kardiovaskularnog aparata, koji neminovno mogu dati veći broj nehirurških komplikacija i rezultovati neželjenim ishodom lečenja. 108 Od 120 ispitanika, 44 je operisano bipolarnom kolostomom, a 76 Hartmann-ovom procedurom. Neželjeni ishod lečenja je nastupio kod 8 ispitanika operisanih prvom i 12 ispitanika operisanih drugom metodom. Uz primenu adekvatnog statističkog modela na nivou celokupne ispitivane grupe konstatuje se da nema statistički značajne razlike u ishodu lečenja kod ispitanika operisanih dvema različitim tehnikama. To drugim rečima znači da vrsta, odnosno tip preduzete hirurške intervencije nemaju uticaja na preživljavanje ispitanika. Od ukupno 120 ispitanika kod njih 80 je registrovano prisustvo arterijske hipertenzije. Od ovog broja, preživelo je njih 63, dok je neželjeni ishod lečenja nastupio u 17 slučajeva. Od 40 ispitanika kod kojih nije registrovana arterijska hipertenzija, neželjeni ishod lečenja se javio u tri slučaja, dok je pozitivan ishod zabeležen kod 37 ispitanika. Primenom odgovarajućeg statističkog modela, konstatujemo da između opserviranih grupa nema statistički značajne razlike. Dakle, zaključak je da je arterijska hipertenzija kao izolovana varijabla ne može biti smatrana za faktor rizika neželjenog ishoda. Sledeća varijabla od značaja je koronarna bolest. Ovo oboljenje je registrovano kod 44 ispitanika, od kojih je kod 17 nastupio neželjeni ishod lečenja. Kod preostalih 76 ispitanika ovo oboljenje nije registrovano, pri čemu je neželjeni ishod lečenja nastupio kod tri ispitanika. Testirajući značajnost razlike konstatuje se da je ona visoko statistički značajna. Samim tim, može se doneti zaključaj da je pojava, odnosno prisustvo koronarne bolesti jedan od faktora (prediktora) lošeg ishoda. Dijabet je registrovan kod 14 ispitanika, pri čemu je negativni ishod lečenja nastupio kod njih dvoje, dok je kod 12 ispitanika zabeležen pozitivni ishod lečenja. Kod 106 ispitanika nije registrovano prisustvo dijabeta, pri čemu je od ovog broja kod njih 18 nastupio neželjeni ishod lečenja. Korišćenjem adekvatnog statističkog modela konstatuje se da razlika nije statistički značajna i da se prisustvo dijabeta ne može smatrati kao faktor rizika neželjenog ishoda lečenja. U pogledu praćenja bubrežne insuficijencije na nivou celokupne ispitivane grupe, situacija je sledeća. Ukupno je registrovano šest ispitanika sa bubrežnom insuficijencijom, pri čemu neželjeni ishod lečenja nije zabeležen ni kod jednog ispitanika. U grupi od 114 ispitanika bez registrovane bubrežne insuficijencije, registrovano je dvadeset smrtnih ishoda lečenja. Korišćenjem adekvatnog statističkog modela, konstatuje se da nema statistički značajne razlike u neželjenom ishodu lečenja u slučaju prisustva/odsustva bubrežne insuficijencije. Samim tim, može se 109 konstatovati da ni bubrežna insuficijencija ne predstavlja faktor rizika neželjenog ishoda lečenja. Uticaj vrednosti krvne slike na ishod lečenja je sledeća varijabla od interesa. Za procenu tipa distribucije ispitanika, upotrebljen je Kolmogorov-Smirnov test, kojim je pokazano da je distribucija po normalnom tipu. U tabeli br 52 prikazane su prosečne vrednosti krvne slike po danima (trenutku merenja) i tipu/vrsti hirurške intervencije. Za dalju analizu je upotrebljena analiza varijanse, uz primenu multivarijantih testova. Korišćenjem analize varijanse dobija se da je empirijska vrednost testa F=0.068, što daje da je p=0.991, uz pretpostavku o ispunjenom zahtevu sferičnosti. Samim tim, može se konstatovati da ne postoji uticaj tipa/vrste hirurške intervencije na vrednosti krvne slike, odnosno hemoglobina u neposrednom postoperativnom toku. Posmatrajući celokupni ispitivani uzorak, konstatuje se da je ukupno 39 ispitanika imalo potrebu za transfuzijom krvi. Od ovog broja, kod njih sedam je nastupio neželjeni ishod lečenja. Od 81 ispitanika koji nije primio transfuziju, neželjeni ishod lečenja je nastupio u 13 slučajeva. Testirajući značajnost razlike odgovarajućim statističkim modelom, može se konstatovati da ne postoji statistički značajna razlika između grupa po kriterijumu potrebe za transfuzijom krvi i ishoda lečenja. Zaključak je dakle da se potreba za transfuzijom krvi ne može smatrati faktorom rizika neželjenog ishoda lečenja. Posmatrana je i varijabla introperativne transfuzije krvi. Uvidom u tabelu broj 56 konstatuje se da je ukupno 8 ispitanika imalo potrebu za intraoperativnom transfuzijom krvi, odnosno krvnih derivata. Daljom analizom dostupnih podataka može se konstatovati da je ukupno šest ispitanika primilo intraoperativno jednu dozu krvi, a od ovog broja kod jednog ispitanika je nastupio neželjeni ishod lečenja. Dve doze intraoperativno primio je jedan ispitanik, kod koga je zabeležen pozitivan ishod lečenja. Čak šest doza intraoperativno primio je takođe jedan ispitanik, koji je preživeo. Detaljnom statističkom analizom (t-test) može se konstatovati da ne postoji statistički značajna razlika između navedenih grupa ispitanika po kriterijumu ishoda lečenja i broja intraoperativno transfundovanih jedinica krvi. To drugim rečima znači da intraoperativna transfuzija krvi, kao ni broj transfundovanih doza ne predstavljaju faktor rizika neželjenog ishoda lečenja. Hirurške postoperativne komplikacije svakako spadaju u neželjene događaje. Ipak, i pored činjenice da dve opisivane i upoređivane metode spadaju u jednostavnije metode, one su itekako moguće. Pored onih opštih, kao što su dehiscencija operativne 110 rane, evisceracija creva, kao i infekcija same rane i razna krvarenja (iz operativne rane i intrabdominalna), svakako treba pomenuti i neka specifična za jednu ili pak obe hirurške metode. Tu svakako treba pomenuti sve one komplikacije usko vezane sa samu kolostomu, kao i moguću leziju slezine prilikom mobilizacije levog dela debelog creva. Kod Hartmann-ove procedure treba istaći i mogućnost dehiscencije šavne linije patrljka rektuma. U ispitivanoj populaciji zabeleženo je ukupno sedam hirurških komplikacija, odnosno sedam ispitanika sa hirurškim komplikacijama. Od ovog broja, neželjeni ishod lečenja je zabeležen tri ispitanika. Kod preostalih 113 ispitanika bez hirurških komplikacija, neželjeni ishod lečenja je zabeležen kod 17 ispitanika. Primenom odgovarajućih statističkih modela konstatuje se da nema statistički značajne razlike između dve grupe ispitanika sa i bez hirurških komplikacija u odnosu na ishod lečenja. Drugim rečima, može se reći da pojave hirurških komplikacija ne utiče na ishod lečenja. Međutim, ipak se mora napomenuti da je vrednost p=0.055. Ovakva vrednost, iako je p>0.05 naglašava mogućnost postojanja povezanosti. Za dalje dokazivanje, odnosno opovrgavanje ove povezanosti bilo bi potrebno povećati uzorak, pri čemu bi bilo realno očekivati da ipak postoji statistički značajna povezanost, odnosno uticaj pojave hirurških komplikacija na ishod lečenja. On bi se sasvim jasno mogao objasniti svim komplikacijama infekcije, npr. U uzorku je zabeležena i pojava ukupno 18 ispitanika sa nehirurškim komplikacijama. Od ovog broja, kod njih 14 je nastupio neželjeni ishod lečenja. Kod 102 ispitanika bez zabeležih nehirurških komplikacija konstatovano je ukupno šest neželjenih ishoda lečenja. Primenom odgovarajućeg statističkog modela može se konstatovati da je razlika između grupe ispitanika sa/bez hirurških komplikacija po ishodu lečenja visoko statistički značajna. Drugim rečima to znači da se prisustvo nehirurških komplikacija može smatrati prediktorom, odnosno faktorom rizika neželjenog ishoda lečenja. Iz grafikona broj 6 se može videti da je najveći ishod neželjenog ishoda u prvih pet dana, što se svakako može objasniti činjenicom da je tada zapravo i najveća stopa pojave postoperativnih komplikacija, i to u prvom redu onih nehirurških, koje su, kao što je i pokazano, faktor rizika neželjenog ishoda. Tu su na prvom mestu oboljenja kardiovaskulatnog aparata i to srčano sudovna bolest i manje arterijska hipertenzija. Takođe, posle dvadesetog postoperativnog dana postoji minimalni pad u stopi preživljavanja, što se takođe može objasniti na identični način. Vrednost kumulativne stope preživljavanja iznosti 0.833 111 U sledeećem grafikonu broj 7 prikazana je Kaplan Meier kriva preživljavanja u skladu sa polom ispitanika. Takođe je praćen interval od 30 dana (intrahospitalni mortalitet), pri čemu se može uočiti da postoji razlika u krivama preživljavanja. Kod ispitanika muškog pola, konstatuje se da je taj pad blaži i da je recimo on najveći tokom prvih deset postoperativnih dana (vrednost stope kumulativnog preživljavanja je 0.893). Kod osoba ženskog pola, „najstrmiji“ pad je prvih pet postoperativnih dana (vrednost stope kumulativnog preživljavanja je 0.781). Kako bi se ispitala značajnost razlike, upotebljen je statistički model Mantel Cox log rank testa. Njime je pokazano da konstatovana razlika u stopi intrahospitalnog mortaliteta nije statistički značajna, odnosno da pol drugim rečima nije statistički značajan za stopu intrahospitalnog mortaliteta. ASA skor je označen kao jedan od faktora rizika za neželjeni ishod lečenja. U studiji su praćeni ispitanici koji su randomizovani prema vrednostima navedenog skora. Takođe, intrahospitalni mortalitet je praćen i analiziran prema Kaplan-Meirovoj krivi, koja je prikazana u grafikonu broj 8. U datom grafikonu konstatuje se da je intrahospitalni mortalitet (30 dana) najveći očekivano u grupi ispitanika sa ASA skorom veći od 4. Vrednost kumulativnog preživljavanja je neznatno ispod 0.5 za navedeni vremenski okvir. Vrednosti stope kumulativnog preživljavanja su 1 za ispitanike sa vrednostima ASA skora od jedan; za ispitanike čija je vrednost ASA skora dva, kumulativna stopa preživljavanja je 0.952; kod ispitanika sa vrednostima ASA skora od tri, kumulativna stopa preživljavanja iznosi 0.919; i najzad, za ispitanike sa najvećim vrednostima ASA skora u studiji (četiri), kumulativna stopa preživljavanja je 0.483. U poređenju sa vrednostima kumulativne stope preživljavanja preostalih grupa ispitanika (ASA=4 vs ostali), konstatuje se da je opservirana razlika visoko statistički značajna. To drugim rečima znači da vrednosti ASA skora jednake četiri imaju statistički visoko značajan uticaj na kumulativnu stopu preživljavanja, odnosno intrahospitalni mortalitet u periodu od 30 dana. Na ovaj način potvrđena je tvrdnja Asocijacije koloproktoloških hirurga Velike Britanije i Irske da je ASA skor, odnosno njegova vrednost jedan od prediktora ishoda lečenja pacijenata sa malignom opstrukcijom rektosigmoidnog dela kolona. Sličnu analizu kumulativne stope preživljavanja je kada su u pitanju i dva ispitivana tipa hirurške intervencije. Pregledom prikazanog grafikona broj 9 uočava se da postoji razlika između dve navedene podgrupe i da je kumulativna stopa preživljavanja neznatno veća kod ispitanika operisanih Hartmann-ovom procedurom (0.842 nasuprot 112 0.818) . Testirajuči značajnost razlike pomoću Mantel – Cox testa loga rankova, konstatuje se da uočena razlika nije statistički značajna. Samim tim, može se reći da tip, odnosno vrsta hirurške intervencije nemaju statistički značajan uticaj na intrahospitalni mortalitet, odnosno na kumulativnu stopu preživljavanja. Nešto manje vrednosti kumulativne stope preživljavanja kod pacijenata operisanih metodom bipolarne kolostome može se pripisati činjenici da je nešto više pacijenata sa višim vrednostima ASA skora, starijeg životnog doba i generalno lošije prognoze bilo operisano navedenom metodom, a u cilju minimiziranja gubitka krvi i skraćivanja vremena trajanja hirurške intervencije. Navedena činjenica je u potpunosti u skladu sa stavovima koji su izrečeni na Konsenzus konferenciji i nivou preporuke IIB84. Stopa kumulativnog preživljavanja u zavisnosti od pripadnosti određenoj randomizacionoj grupi je prikazana u grafikonu broj 10. Analizom navedenog grafikona može se konstatovati da postoji razlika između opserviranih grupa. Kumulativna stopa preživljavanja za period od 30 dana je jednaka jedinici u kod mlađih od 60 godina, nevezano za vrednost ASA skora. Kod starijih od 60 godina, sa vrednostima ASA skora manjim od 3, kumulativna stopa preživljavanja je blizu vrednosti od jedan (0.941), dok kod randomizacione grupe starijih od 60 godina sa ASA skorom većim ili jednakim 3 ta stopa je neznatno veća od 0.6 (0.640). Testirajući značajnost razlike Mantel-Cox testom, konstatuje se da postoji visoko statistički značajna razlika u kumulativnoj stopi preživljavanja između grupe ispitanika starijih od 60 godina i sa ASA >=3 u odnosu na grupu ispitanika starijih od 60 godina i sa ASA skorom <3 (p=0.002) i u odnos na grupu ispitanika mlađih od 60 godina i sa ASA skorom <3 (p=0.001). Razlika u odnosu na grupu pacijenata mlađih od 60 godina i sa ASA skorom >=3 je statistička značajna (p=0.045). Na ovaj način je potvrđeno da pored ASA skora, na preživljavanje uticaj ima svakako i starost ispitanika. Daljom analizom dolazi se do prisustva arterijske hipertenzije i njenog mogućeg uticaja na stopu kumulativnog preživljavanja. I u ovom slučaju je praćen mortalitet tokom 30 dana i konstatovano je da je stopa kumulativnog preživljavanja u slučaju odsustva arterijske hipertenzije 0.925, a u slučaju njenog prisustva 0.788. Grafički prikaz je dat u grafikonu broj 11. Mantel-Cox test je pokazao da nema statistički značajne razlike (p=0.06), tako da se prihvata nulta hipoteza kojom se konstatuje da arterijska hipertenzija nema statistički značajn uticaj na kumulativnu stopu preživljavanja, odnosno na intrahospitalni mortalitet (preživljavanje) u roku od 30 113 dana. Dakle, prisustvo arterijske hipertenzije se ne može smatrati faktorom rizika neželjenog ishoda lečenja. Kada je u pitanju prisustvu srčanosudovne bolesti (angine pektoris), ona je ukupno zabeležena kod 44 ispitanika, od kojih je 17 imalo neželjeni ishod lečenja. Preostala tri pacijenta sa neželjenim ishodom lečenja nisu imala registrovanu koronarnu bolest. Grafički prikaz kumulativne stope preživljavanja po Kaplan-Meier krivi se nalazi u grafikonu broj 12. Njegovom analizom konstatujemo da je kumulativna stopa preživljavanja u grupi ispitanika kod kojih nije registrovana srčanosudovna bolest 0.961, dok je njena vrednost kod ispitanika sa prisutnom bolešću 0.614. Primenom odgovarajućeg statističkog modela – Mantel-Cox log rank testa konstatuje se da postoji razlika koja je visoko statistički značajna. Drugim rečima, može se odbaciti nulta hipoteza i prihvatiti radna kojom se tvrdi da koronarna sudovna bolest ima visoko statistički značajan uticaj na kumulativnu stopu preživljavanja, odnosno na intrahospitalni mortalitet. Ovaj podatak je u apsolutnom podudaranju sa do sada dobijenim vrednostima kada je ovaj parametar u pitanju, a poklapa se i sa zaključkom koji je iznela i Asocijacija koloproktoloških hirurga Velike Britanije i Irske. Ova varijabla se definitivno može smatrati i svojevrsnim “markerom” neželjenog ishoda lečenja, jer je sama srčano sudovna bolest povezana sa učestalom pojavom akutnog infarkta miokarda. Posmatrajući prisustvo šećerne bolesti i njen ishod na intrahospitalni mortalitet kroz Kaplan-Meier krivu, situacija je sledeća. Registrovano je ukupno 14 ispitanika sa šećernom bolesti, a od tog broja je nastupio neželjeni ishod lečenja u samo dva slučaja. Kaplan-Meier kriva je prikazana u grafikonu broj 13. Kumulativna stopa preživljavanja kod ispitanika kod kojih nije registrovano prisustvo dijabeta iznosi 0.830. dok kod ispitanika sa registrovanim dijabetom ova vrednost iznosi 0.857. Dakle, paradoksalno, kumulativna stopa preživljavanja je veća kod ispitanika kod kojih je registrovano ovo konkomitantno oboljenje. Daljom analizom pomenutog grafikona može se uočiti da je pad krive kumulativnog preživljavanja neštro oštriji kod ispitanika bez registrovanog oboljenja, da bi se kasnije do kraja perioda praćenja ove dve vrednosti gotovo približile. Upotrebom statističkog modela – Mantel-Cox log rank testa, zaključuje se da je p=0.856. Drugim rečima, prihvata se nulta hipoteza kojom se tvrdi da nema statistički značajnog uticaja na intrahospitalni motalitet. Bubrežna insuficijencija je registrovana kod 6 ispitanika, pri čemu je svih 6 ispitanika imalo pozitivan ishod lečenja. Grafički prikaz koji je dat pomoću Kaplan-Meier krive 114 se nalazi u grafikonu broj 14. Ukoliko se posmatraju vrednosti kumulativne stope preživljavanja, može se konstatovati da je ona jednaka jedinici u slučaju prisustva bubrežne insuficijencije (svi ispitanici sa navedenim konkomitantnim oboljenjem su preživeli). U grupi ispitanika kod kojih nije bila registrovana bubrežna insuficijencija vrednost kumulativne stope preživljavanja iznosi 0.825. Korišćenjem odgovarajućeg statističkog modela – Mantel-Cox log rank testa, konstatuje se da nema statistički značajne razlike (p=0.279), što će reći da se prihvata nulta hipoteza kojom se tvrdi da prisustvo bubrežne insuficijencije nema uticaja na intrahospitalni mortalitet (stopu kumulativnog preživljavanja). Potreba za transfuzijom krvi u odnosu na kumulativnu stopu preživljavanja je sledeći parametar koji je bio od interesa za istraživanje. Kreiranjem odgovarajuih podataka dobijena je Kaplan-Meier kriva pri čemu se konstatuje da je kumulativna stopa preživljavanja kod ispitanika kod kojih nije bilo indikacija za transfuzijom krvi 0.838, dok je u grupi ispitanika sa postavljenom indikacijom za transfuzijom krvi ona iznosila 0.821. Analizom postojećeg grafikona može se konstatovati da postoji manja razlika u padu navedene stope – pad je u početku nešto veći kod ispitanika kod kojih nije bilo postavljene indikacija ze transfuzijom krvi. Međutim, nakon desetog postoperativnog dana dolazi gotovo do izjednačenja navedenih vrednosti. Primenom odgovarajueg statističkog Mantel-Cox log rank testa dobijaju se vrednosti kojima se konstatuje da je p=0.891, odnosno p>0.05. Dakle, ne postoji statistički značajna razlika u kumulativnoj stopi preživljavanja. Samim tim, prihvata se nulta hipoteza kojom se tvrdi da potreba za transfuzijom krvi nema uticaja na intrahospitalni mortalitet. Od ukupnog broja ispitanika (120) kod njih sedmoro je registrovano prisustvo hirurških komplikacija. Od tog broja, kod tri ispitanika je registrovan neželjeni ishod lečenja. Statističkom obradom podataka kreira se Kaplan-Meier kriva koja je prikazana u grafikonu broj 16. Vrednost kumulativne stope preživljavanja kod pacijenata kod kojih nije registrovano prisustvo hirurških komplikacija iznosi 0.850. U slučaju ispitanika kod kojih su registrovane neke od hirurških komplikacija, dobijena vrednost kumulativne stope preživljavanja iznosi 0.571. Daljom analizom i primenom Mantel-Cox log rank testa u cilju detekcije statističkog nivoa značajnosti razlike, konstatuje se da je razlika statistički značajna, p= 0.049. Samim tim, može se reći da je potrebno odbaciti nultu hipotezu i prihvatiti radnu kojom se tvrdi da pojava hirurških komplikacija ima statistički značajan uticaj na kumulativnu stopu 115 preživljavanja, odnosno na intrahospitalni mortalitet. Ovaj podatak stoji u blagoj diskrepanci sa upoređivanjem mortaliteta u slučaju pojave hirurških komplikacija na nivou celokupne populacije. Tada je ustanovljeno da razlika nije statistički značajna razlika, ali da je vrednost p bilo u domenu graničnih vrednosti i da je potrebno uvećati statistički uzorak kako bi se dokazalo da ipak postoji povezanost pojave hirurških komplikacija sa neželjenim ishodom lečenja. Podseanja radi, hirurške komplikacije se mogu podeliti na opšte i specifične za hiruršku intervenciju. U opšte spadaju razna krvarenja, dehiscencija operativne rane, kao i razne infekcije. U specifične za proceduru spadaju sve one vezane za komplikaciju same stome, ali i dehiscencije distalnog patrljka kod Hartmann-ove procedure koja se smatra vrlo ozbiljnom i teškom komplikacijom, koja je potencijalno fatalna. Primenom ispitivanja kumulativne stope preživljavanja može se tvrditi da je pojava ovih komplikacija ipak značajna za mortalitet i neželjeni ishod lečenja. Svakako, kako bi se dobila veća snaga zaključivanja, poželjno bi bilo da je statistički uzorak nešto veći, te bi eventualno dalje istraživanje trebalo usmeriti u tom pravcu. Nehirurške komplikacije su vezane za, u prvom redu, konkomitantna oboljenja, ali se one mogu javiti i kod pacijenata koji su pre same hirurške intervencije, odnosno pre pojave intestinalne opstrukcije bili zdravi. U prvom redu, tu treba očekivati komplikacije od strane kardiovaskularnog aparata, ali i respiratornog sistema. Takođe, moguće su i komplikacije poput cerebrovaskularnog insulta. U slučaju posmatranja intrahospitalnog mortaliteta (kumulativno preživljavanje) prilikom praćenja nehirurških komplikacija, situacija je sledeća. Ukupno je registrovano 18 pacijenata sa nehirurškim komplikacijama, od kojih je 14 imalo neželjeni ishod lečenja. Vrednosti kumulativne stope preživljavanja kod ispitanika kod kojih nisu registrovane nehirurške komplikacije iznose 0.941, dok njena vrednost kod ispitanika sa registrovanim navedenim komplikacijama iznosi 0.222. Ukoliko posmatramo Kaplan- Meier krivu koja je data u grafikonu broj 17 konstatuje se da je najveći pad do šestog postoperativnog dana na vrednost od 0.667, da bi do 17-og dana on bio smanjen na 0.333. Sasvim očekivano, primenom Mantel-Cox log rank testa konstatuje se da je postojeća razlika u okviru ispitivane grupe po prisustvu nehirurških komplikacija visoko statistički značajna. Dakle, odbacuje se nulta hipoteza i prihvata se radna koja tvrdi da pojava nehirurških komplikacija ima visoko statistički značajan uticaj na intrahospitalni mortalitet i stopu kumulativnog preživljavanja. Nehirurške komplikacije, odnosno njihova pojava se dakle može smatrati i markerom, odnosno 116 faktorom rizika neželjenog ishoda. Naravno, ove komplikacije se sasvim očekivano mogu javiti kod pacijenata koji su i ranije imali registrovana konkomitantna oboljenja, ali se isto tako mogu i javiti kod ispitanika koji su ranije bili zdravi. Samim tim, ASA skor ne prati uvek pojavu nehirurških komplikacija, ali su nehirurške komplikacije češće kod pacijenata sa visokim vrednostima ASA skora. Jedno od konkomitantnih oboljenja koje je povezano sa neželjenim ishodom lečenja i za koje se pokazalo da ima uticaj na preživljavanje je prisustvo srčanosudovne (koronarne) bolesti, koja je i jedini faktor rizika od praćenih konkomitantnih oboljenja. Posmatrajući prvu randomizacionu grupu, konstatuje se da u opserviranim parametrima nema statistički značajne razlike. Kao što je pokazano, tip operacije nema uticaja na pojavu hirurških i nehirurških komplikacija. Takođe, tip operacije nema uticaja na gubitak krvi, posmatran kroz prizmu potrebe za transfuzijom krvi i količinom transfundovave krvi. Jedina varijabla gde je konstatovano postojanje statistički značajne razlike je vrednost krvne slike sedmog postoperativnog dana. Takođe, analizom mogućeg uticaja vrste hirurške intervencije (Hartmann i bipolarna kolostomija) konstatovano je da zabeležena razlika nije statistički značajna, te samim tim navedena varijabla nema uticaja na ishod lečenja. U drugoj randomizacionoj grupi takođe nema razlike u opserviranim parametrima. Konstatovano je postojanje statistički značajne razlike u pogledu dužine hospitalizacije, koju je moguće objasniti vršenjem rekonstrukcije digestivnog trakta u okviru iste hospitalizacije, a koja je moguća obzirom da su pacijenti bili stabilini, sa ASA skorom manjim od tri. U okviru druge randomizacione grupe nisu zabeležene hirurške komplikacije, što je takođe bio još jedan opredeljujući faktor u donošenju odluke za izvođenjem rekonstruktivne procedure u istoj hospitalizaciji. Takođe, pokazano je da tip operacije nema uticaja na pojavu neželjenog ishoda lečenja, što ukazuje da su obe hirurške procedure po tom pitanju gotovo u potpunosti izjednačene. U okviru treće randomizacione grupe nalaze se pacijenti starosti manje od 60 godina, čiji je ASA skor veći ili jednak tri. Detaljnom statističkom analizom opserviranih varijabli konstatuje sa nema statistilki značajne razlike ni u jednoj opserviranoj varijabli, pri čemu nije registrovano prisustvo nijedne nehirurške komplikacije. I u okviru ove randomizacione grupe je pokazano da vrsta hirurške intervencije nemaju uticaj na ishod lečenja. Kriterijum za svrstavanje u četvrtu randomizacionu grupu je bio ASA skor manji od 3 i manje od 60 godina života. Dakle, radi se o mlađoj populaciji, koja je radno aktivna 117 i zdrava. Detaljnom analizom opserviranih varijabli i ovde je konstatovano da vrsta, odnosno tip preduzete hirurške intervencije nemaju uticaja na vrednosti krvne slike, potrebu za transfuzijom krvi, kao i količinu transfundovane krvi kod ispitanika kod kojih je transfuzija bila indikovana. Takođe, u okviru ove grupe, nisu registrovane ni hirurške, ali ni nehirurške komplikacije. Stoga je bilo moguće u okviru iste hospitalizacije ispitanike podvrgnuti definitivnoj hirurškoj proceduri uklanjanja tumorske lezije i uspostavljanja kontinuiteta digestivnog tubusa, a nakon bipolarne kolostome. Upravo iz toga razloga nastaje visoko statistički značajna razlika u dužini same hospitalizacije. Da bi se dobili adekvatni podaci o preživljavanju ispitanika i uticaju raznih varijabli na ishod lečenja, posmatran je kompletan uzorak kao jedinstvena celina. Kako je već napred rečeno, na ishod lečenja utiču godine života, vrednost ASA skora i prisustvo koronarne bolesti srca. Takođe, i pojava nehirurških komplikacija ima uticaj na ishod lečenja, dok je kod pojave hirurških komplikacija situacija znatno kompleksnija. Dobijene empirijske vrednosti testa su na samoj granici i ukazuju na moguću povezanost, za čije bi dokazivanje svakako bio potreban veći uzorak iz populacije. Pol, tip operacije, prisustvo arterijske hipertenzije, dijabeta, bubrežne insuficijencije, kao i vrednosti krvne slike, potreba za transfuzijom krvi i intraoperativna transfuzija krvi nemaju uticaja na ishod lečenja. Na osnovu dobijenih statističkih vrednosti, kao faktori rizika neželjenog ishoda lečenja svakako se ističu odmakle godine života, vrednosti ASA skora jednake ili veće od tri, kao i srčanosudovna bolest i pojava nehirurških komplikacija. Da bi se dodatno potvrdila ova pretpostavka, vršena je i analiza intrahospitalnog mortaliteta (30 dana). Navedeni vremenski interval je korišćen kako bi se što bolje pratile neposredne komplikacije i kako bi se lakše doneo zaključak koja je metoda prilagođenija pacijentima u različitim situacijama. Na osnovu dobijenih Kaplan-Meier kriva, konstatovano je da su registrovane statistički značajne razlike u smisku kumulativne stope preživljavanja u slučaju praćenja varijabli ASA skora, prisustva srčanosudovne bolesti, ali i nehirurških komplikacija. Praćenjem ispitanika u postoperativnom toku u vanbolničkim uslovima (30 dana), konstatovano je da je pojava hirurških komplikacija ipak bila prediktor neželjenog ishoda lečenja. Dakle, kao prediktor neželjenog ishoda lečenja može se smatrati i pojava nehirurških komplikacija. 118 Kako je pokazano, kod obe hirurške metode, bipolarne kolostome i Hartmann-ove procedure, nema značajne razlike u pojavi postproceduralnih hirurških i nehirurških komplikacija, dužini hospitalizacije, gubitku krvi, kao ni potrebi za transfuzijom krvi, kao i njenom količinom. Takođe, značajna razlika nije konstatovana ni u ishodu lečenja. Dakle, zaključak koji se nameće je da su obe ove procedure dovoljno sigurne, sa gotovo jednakim rezultatima lečenja i stopom komplikacija. Nijedna od ove dve metode se u tom smislu ne nameće kao superiorna u odnosu na onu drugu, tako da je zaključak da bi se obe metode mogle primeniti prema ličnim afinitetima hirurga. Međutim, u slučaju značajne distenzije creva tehnički je primerenija metoda bipolarne kolostome. Bipolarna kolostomija u odnosu na Hartmann-ovu proceduru ima prednost u činjenici da je nakon kreiranja bipolarne kolostome rešeno problem crevne distenzije i da se na drugoj definitivnoj hirurškoj proceduri može imati bolji onkološki pristup, opet iz tehničkih razloga jer nema distendiranog kolona. Mana je svakako što je neophodna druga hirurška intervencija, za koju ne mogu biti pripremljeni svi pacijenti u tako kratkom vremenskom roku, odnosno neke je nemoguće pripremiti za elektivnu hiruršku intervenciju, pa se kod takvih primena Hartmann-ove procedure sa uklanjanjem tumora čini kao onkološki prihvatljivije rešenje. Elektivno uklanjanje tumora je verovatno efikasnije u cilju postizanja što adekvatnijeg onkološkog pristupa, jer kako je već rečeno, na drugoj operacije creva neće biti distendirana. Broj uklonjenih limfnih žlezdi je bio veći nakon pristupa koji je kombinovao bipolarnu kolostomu i definitivnu hiruršku proceduru u drugom aktu u odnosu na „single stage“ proceduru Hartmann-ove operacije. Obzirom na značaj uklanjanja limfnih nodusa (broj limfnih žlezda) i njihovu pretpostavljenu ulogu prediktora preživljavanja97 dvostepena resekcija tumora (bipolarna kolostomija i definitivna operacija) bi mogla biti povezana sa efektivnijom limfadenktomijom. Kreiranje bipolarne kolostome, koja je praćena definitvnom onkološkom resekcijom tumora je pristup koji preporučuje Francuska konzensuz konferencija98. Skorašnja preporuka Svetskog udruženja urgentne hirurgije84 idu u pravcu sugestije da Hartmann-ovoj proceduri treba dati prednost u odnosu na bipolarnu kolostomu zbog činjenice da je ona povezana sa kraćom hospitalizacijom, što nije pokazano u ovoj studiji. Po izvesnim autorima ove preporuke su bazirane na nekim starijim studijama i ne uzimaju u obzir aktuelno lečenje akutne intestinalne opstrukcije leve polovine debelog creva. U studiji navedenog autora, dužina hospitalizacije je bila značajno duža nakon Hartmann-ove procedure u odnosu na bipolarnu kolostomu nakon koje je 119 sledila definitivna hirurška intervencija. Mortalitet i morbiditet su takođe bili veći nakon Hartmann-ove provedure, bez obzira na činjenicu da nije bilo razlike u vrednostima ASA skora. Po navodima autora, oni koriste Hartmann-ovu proceduru za palijaciju i za pacijente kod kojih je procenjeno da neće moći da budu pripremljeni za drugu, definitivnu hiruršku intervenciju. Glavni nedostatak Hartmann-ove procedure po ovom autoru leži u činjenici da postoji potreba za zatvaranjem kolostome i uspostavljanjem kontinuiteta digestivnog tubusa, što se po podacima iz literature dešava u samo 36% 97. Sa druge strane, pristup koji kombinuje bipolarnu kolostomu sa naknadnom resekcijom i primarnom anastomozom je povezan sa niskom stopom dugotrajnih kolostoma. Takođe, po ovim autorima na ovaj način se izbegavaju i komplikacije same Hartmann-ove procedure, ali komplikacije njenog zatvaranja i uspostavljanja kontinuiteta digestivnog tubusa, obično nakon šest meseci od primarne operacije. Samim tim, i kvalitet života pacijenata sa kolostomom je značajno niži u odnosu na one koji kolostomu (bipolarnu) imaju do dve nedelje. U radu koji je objavila Chereau87, konstatovano je da je bipolarnu kolostomu praćenu definitivnom hirurškom intevencijom – resekcijom sa anastomozom bilo moguće izvesti kod tri četvrtine pacijenata koji su imali opstrukciju leve polovine debelog creva izazvane malignim tumorom. Druga faza (resekcija sa anastomozom) je sprovedena u istoj hospitalizaciji kada i bipolarna kolostomija. Ovaj pristup omogućava oporavak od akutne opstrukcije debelog creva i bolju pripremu za sada gotovo elektivnu hiruršku intervenciju. On rezultuje manjim morbiditetom i mortalitetom i zadovoljavajućim onkološkim ishodom zahvaljujući ekstenzivnijoj limfadenktomiji u odnosu na onu kod Hartmann-ove procedure87. Rezultati ove studije su pokazali, kao što je već rečeno, da ne postoji razlika u hirurškom tretmanu u opstrukciji debelog creva izazvanog rektosigmoidnim tumorom. Obe metode, bipolarna kolostoma i Hartmann-ova procedura imaju sličan efekat na mortalitet i dužinu hospitalizacije. Njih prati i sličan gubitak krvi, ukoliko se posmatraju varijable poput potrebe za transfuzijom krvi i njenom količinom u mL. Pored ove dve metode, postoji i treći hirurški metod kojim se rešava akutna intestinalna opstrukcija izazvana rektosigmoidnim tumorom. U multicentričnoj studiji koju je objavio Kube sa saradnicima88, a koja je sprovedena u Nemačkoj, analizirana su 743 pacijenta koji su podvrgnuti urgentnoj hirurškoj intervenciji zbog opstruktivnog rektosigmoidnog karcinoma, a kod kojih je učinjena radikalna resekcija. Prema dobijenim rezultatima, resekcija sa primarnom anastomozom je 120 izvedena u 57.9% pacijenata, resekcija sa anastomozom i protektivnom stomom u 11.7%, dok je Hartmann-ova procedura primenjena kod 30.4% slučajeva. Pacijenti operisani poslednjom tehnikom bili su sa većim brojem konkomitantnih oboljenja, gojazni i muškog pola. Prema rezultatima ove studije, nije registrovana značajna razlika između ovih pacijenata u pogledu morbiditeta i intrahospitalnog mortaliteta. Dalje, protektivna stoma, odnosno njeno kreiranje nije umanjilo stopu dehiscencije anastomoze. Rezultati ove studije ulazuju da Hartmann-ovu proceduru treba primenjivati kod visoko-rizičnih pacijenata, kod kojih je opstrukcija intestinalnog trakta uznapredovala. Meyer89 je u svojoj studiji zaključio da Hartmann-ova procedura ostaje relevantna kod visoko-rizičnih pacijenata operisanih tokom noći i preko vikenda, onda kada najiskusniji hirurzi nisu uvek dostupni. Jung90 je u svojoj studiji pokazao da je kod pacijenata starijih od 75 godina najveća verovatnoća da budu podvrgnuti Hartmann-ovoj proceduri čak i u slučaju tumora rektosigmoida i bez opstrukcije kolona. Prema rezultatima koji su dobijeni u ovoj studiji, može se reći da je Hartmann-ova procedura preporučena kod starijih, visokorizičnih pacijenata (ASA skor jednak ili veći od tri), sa uznapredovalim i zanemarenim opstruktivnim tumorima rektosigmoida i značajnom distenzijom proksimalnog kolona, ali bez narušavanja njegovog vitaliteta. U studiji je preko 70% ispitanika bilo starije od 60 godina, pri čemu se većina njih javljala u urgentnu hiruršku službu sa zanemarenim tumorima rektosigmoidnog dela kolona, koji su bili praćeni sa distenzijom creva i ugroženim (ali ne i narušenim) vitalitetom creva. Ovi pacijenti nisu mogli biti podvrgnuti resekciji tumora i primarnoj anastomozi, obzirom na navedene komorbiditete, kao i lokalni nalaz koji je bio kontraindikacija za navedeni hirurški pristup. Stoga, ovi pacijenti su operisani metodom Hartmann-ove procedure, uz visoko ligiranje limfo- vaskularnog pedikla. U poslednje vreme, u najrazvijenijim zemljama, pojavljuju se nove metode koje imaju za cilj rešavanje maligne opstrukcije leve polovine kolona, odnosno njegovog rektosigmoidnog dela. Do sada se urgentna hirurgija smatrala tradicionalnim i jedinim načinom lečenja opstrukcije navedenog segmenta kolona. Međutim, stopa komplikacija i mortaliteta se i pored primene najsavremenijih dostignuća u medicini ostaje još uvek u relativno neizmenjenim okvirima. Semielektivna radikalna hirurgija nakon plasiranja samoširećeg stenta (SEMS) je inicijalno pružila obećavajući start u lečenju opstrukcija debelog creva. U teoriji, plasiranje SEMS-a bi trebalo da obezbedi 121 hirurgu više vremena za poboljšanje njegovog stanja, pripremu creva, ali i preoperativnu procenu tumora, koja bi mogla da unapredi hiruršku intervenciju uvećavajući stopu primarnih anastomoza, što sasvim logično umanjuje stopu kolostoma. Ovakav pristup bi mogao da uveća kvalitet života izbegavajući psihičke i fizičke tegobe izazvane postojanjem kolostome. Zatim, ovakav pristup bi mogao da umanji mortalitet i stopu komplikacija zbog preoperativnog poboljšanja stanja pacijenta (preoperativna priprema) i poveća broj resekcija sa primarnom anastomozom. Prema skorašnjim istraživanjima, kombinacija endoskopije i laparoskopije se čini adekvatnom terapijskom strategijom. Plasiranje preoperativnog SEMS-a omogućava pokrete creva (adekvatnu crevnu peristaltiku i funkciju), što u drugoj fazi može biti praćeno i laparoskopskom resekcijom kolona, sa primarnom anastomozom. Prema rezultatima pojedinih studija, preoperativno plasiranje samoširećih metalnih stentova ne utiče negativno na onkološki rezultat i ishod lečenja91. Ovaj pristup obezbeđuje minimalnu invazivnost, bez narušavanja efikasnosti lečenja. Watt i sar92 su uporedili stopu komplikacija nakon plasiranja stenta i urgentne hirurgije na terenu opstruktivnog tumora levog kolona, dok je Zhang sa saradnicima93 analizirao šest retrospektivnih studija i dve randomizovane studije koje su poredile kombinovano endoskopsko-hirurški pristup sa isključivo hirurškim pristupom. Prema rezultatima koje su oni dobili, nije bilo statistički značajne razlike u stopi kolostoma, kao i postoperativnom mortalitetu (30-to dnevno praćenje), mada su ove dve stope bile nešto niže u grupi pacijenata kod kojih je plasiran samošireći stent putem endoskopije. Zhao sa saradnicima94 vrši analizu pet randomizovanih studija koje proučavaju semielektivnu hirurgiju nakon endoskopskog plasiranja samoširećeg metalnog stenta sa jedne i urgentne hirurgije sa druge strane. Oni su pokazali da je prva strategija umanjila stopu postoperativnih komplikacija, infekcija mesta hirurškog rada (SSI) i uvećala stopu primarnih anastomoza, što je sasvim logično umanjilo broj kolostoma. Oni nisu detektovali statistički značajnu razliku u smislu postojanja dehiscnija anastomoze, stope primarnih anastomoza i postoperativnom mortalitetu (praćenje na nivou od 30 dana). Prema ovim istraživanjima, moglo bi se zaključiti da endoskopsko plasiranje metalnog samoširećeg stenta predstavlja veoma obećavajuću metodu, koja olakšava hirurgiju i obezbeđuje bolje onkološke rezultate. Liu i saradnici95 su izveli meta analizu komplikacija nakon stentovanja debelog creva i uporedili je sa urgentnom 122 hirurgijom, a na terenu maligne opstrukcije leve polovine debelog creva. Analizirajući Medline, Embase i Cochrane bazu podataka, nisu našli značajnu razliku u hospitalnom mortalitetu i stopi komplikacija između ove dve strategije lečenja. Međutim, postoje rezultati koji ukazuju i na mogućnost donošenja sasvim drugačijeg zaključka. Dve skorašnje multicentrične radnomizovane studije 99, 100 su razmatrale mogućnosti komplikacija i konstatovale su da postoji mogućnost perforacije u opsegu od 10-18% nakon plasiranja stenta i dilatacije suženja. Takođe, treba imati u vidu i da još uvek nije poznata incidenca klinički asimptomatskih mikroperforacija sa mogućom implantacijom tumorskih ćelija101. Stentovanje bi u datim okolnostim moglo da potencijalno izlečivi tumor prevede u stanje neizlečivosti. Takođe, postoje i dokazi da preživljavanje može biti kraće nakon stentovanja101, 102. Obzirom na visoku cene navedene procedure, u našim okolnostima urgentna hirurgija se ipak nameće kao (za sada) najbolje, ali i jedino rešenje. Shodno rezultatima studije, nijedna od dve metode nema prednost u smislu hirurške tehnike, odnosno nijedna se ne nameće kao superiorna u odnosu na onu drugu po parametrima stope hirurških i nehirurških komplikacija, gubtika krvi ili ishoda lečenja. Stoga obe metode mogu biti preporučene kao dobar izbor sa stanovišta hirurgije, što i ne treba da čudi obzirom da su one prisutne u hirurškoj praksi decenijama. Ipak, analizom podataka mogao bi se iskristalisati zaključak da je Hartmann-ova procedura prilagođenija starijim pacijentima, sa većim vrednostima ASA skora (jednako ili više od tri). Ovom procedurom (uz visoko ligiranje limfovaskularnog pedikla) postiže se efekat uklanjanja tumora na prvoj hirurškoj intervenciji, što je dobro ukoliko pacijent ne bi mogao biti pripremljen u kratkom vremenskom intervalu za novu hiruršku intervenciju, što zahteva dvostepena hirurška strategija. Kod ovih pacijenata rekonsntrukcija se može preduzeti onda kada oni budu dovoljno pripremljeni za novu hiruršku intervenciju – rekonstruktivni akt, što je po podacima iz literature oko 37% slučajeva. Sa druge strane, bipolarna kolostoma praćena definitivnom hirurškom intervencijom nakon maksimalno dve nedelje se nameće kao procedura koja je prihvatljiva za mlađe, zdrave pacijente, koji mogu biti spremni za novu hiruršku intervenciju u kraćem vremenskom intervalu. Primenom ovog, dvostepenog pristupa, hirurg nedvosmisleno ima bolji komfor u radu i adekvatniji pristum segmentnim limfovaskularnim strukturama, što omogućava i bolji onkološki efekat. Takođe, bipolarna kolostoma ima i svoje mesto kod pacijenata koji su izuzetno nestabilni, sa 123 visokim vrednostima ASA skora, pri čemu se ovom tehnikom rešava akutno nastala intestinalna opstrukcija i uspostavlja funkcionalnost digestivnog tubusa. 124 6. ZAKLJUČCI 1. Tip hirurške intervencije nije imao uticaja na gubitak krvi u prvoj randomizacionoj grupi, kao ni na potrebu za transfuzijom krvi/krvnih derivata. 2. Vrsta hirurške intervencije nema uticaja na pojavu hirurških komplikacija u prvoj randomizacionoj grupi. 3. Hirurška intervencija nema uticaja na pojavu nehirurških komplikacija u prvoj randomizacionoj grupi. 4. Tip operacije nije imao uticaj na dužinu hospitalizacije, kao ni na preživljavanje u prvoj randomizacionoj grupi. 5. U okviru druge randomizacione grupe vrsta hirurške intervencije nije imala uticaj na gubitak krvi, kao ni na potrebu za transfuzijom krvi/krvnih derivata. 6. Tip hirurške intervencije nema uticaja na pojavu hirurških komplikacija u drugoj randomizacionoj grupi. 7. Na pojavu nehirurških komplikacija vrsta hirurške intervencije takođe nema uticaja. 8. U okviru druge randomizacione grupe postoji statistički značajna razlika u smislu dužine hospitalizacije, što se može objasniti izvođenjem rekonstruktivne procedure u okviru iste hospitalizacije. 9. Tip operacije u okviru druge randomizacione grupe nije uticao na preživljavanje. 10. U trečoj randomizacionoj grupi vrsta hirurške intervencije nema uticaj na gubitak krvi, kao ni na potrebu za transfuzijom. 11. Vrsta hirurške intervencije u trećoj randomizacionoj grupi nema uticaja na pojavu hirurških komplikacija. 12. U okviru treće randomizacione grupe nema registrovanog uticaja vrste hirurške intervencije na pojavu nehirurških komplikacija. 13. U navedenoj grupi vrsta hirurške intervencije nema uticaja na dužinu hospitalizacije, kao ni na preživljavanje. 14. Vrsta hirurške intervencije nema uticaja na gubitak krvi, kao ni na potrebu za transfuzijom u okviru četvrte randomizacione grupe. 15. U okviru četvrte randomizacione grupe vrsta hirurške intervencije nema uticaja na pojavu ni hirurških, ni nehirurških komplikacija. 125 16. Postoji visoko statistički značajna razlika u pogledu dužine hospitalizacije u zavisnosti od vrste hirurške intervencije u četvrtoj randomizacionoj grupi. Hospitalizacija je duža u grupi ispitanika operisanih metodom bipolarne kolostomije, usled izvođenja rekonstruktivne intervencije u okviru iste hospitalizacije. 17. Tip hirurške intervencije nema uticaj na ishod lečenja u okviru četvrte randomizacione grupe. 18. Pol ispitanika nema uticaj na ishod lečenja. 19. Prediktorom lošeg ishoda se smatraju odmakle godine života, koronarna bolest i visoke vrednosti ASA skora. 20. Tip hirurške intervencije nema uticaja na ishod lečenja. 21. Arterijska hipertenzija, dijabet i bubrežna insuficijencija nemaju uticaj na ishod lečenja. 22. Pojava nehirurških komplikacija ima uticaj na ishod lečenja. 23. U radu nije ispitivan uticaj radioterapije na lečenje zloćudnih tumora rektosigmoidnog dela debelog creva, obzirom da se radilo o pacijentima sa znacima crevne opstrukcije. 126 7. LITERATURA 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Version 1.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon: IARC, 2001 2. Edwards BK, Howe HL, Ries LAG et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1973–1999, featuring implications of age and aging on U.S. cancer burden. Cancer 2002; 94: 2766–92 3. Haenszel W, Kurihara M. Studies of Japanese migrants I. Mortality from cancer and other diseases among Japanese in the United States. J Natl Cancer Inst 1968; 40: 43–68 4. Howe HL, Wingo PA, Thun MJ et al. Annual report to the nation on the status of cancer (1973 through 1998), featuring cancers with recent increasing trends. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 824–42 5. Morson BC. Gastrointestinal Pathology. Oxford: Blackwell, 1979. 6. Institut za javno zdravlje Srbije “Jovan Jovanović Batut”. Incidencija i mortalitet od raka u centralnoj Srbiji, 1999. Beograd: Institut za javno zdravlje, 2002. 7. Institut za javno zdravlje Srbije “Jovan Jovanović Batut”. Incidencija i mortalitet od raka u centralnoj Srbiji, 2009. Beograd: Institut za javno zdravlje, 2011. 8. Institut za javno zdravlje Srbije “Jovan Jovanović Batut”. Zdravlje stanovništva Srbije, analitička studija 1997-2007. Beograd: Alta Nova, 2008. 9. Stryker SJ, Wolff BG, Culp CE. Natural history of untreated colonic polyps. Gastroenterology, 1987:93:1009-1014 10. Pennazio M, Arrigoni A, Risio M, Spandre M, Rossini FP. Small rectosigmoid polyps as markers of proximal neoplasms. Dis Colon Rectum. 1993 Dec;36(12):1121- 5. 11. American Cancer Society. Colorectal cancer facts & figures 2008-2010. Atlanta: American Cancer Society, 2008. 12.Kuriki K, Tajima K. The increasing incidence of colorectal cancer and the preventive strategy in Japan. Asian Pac J Cancer Prev 2006:7:495-501 13. Goodland RA. Dietary fibre and the risk of colorectal cancer. Gut 2001:48:587- 589. 127 14. Terry P, Giovannucci E, Michels K.B, Bergkvist L, Hansen H, Holmberg L, Wolk A, 2001. Fruit, vegetables, dietary fiber, and risk of colorectal cancer. J. Natl. Cancer Inst, 93(7):525-533. 15. Ferrari P, Jenab M, Norat T et al. Lifetime and baseline alcohol intake and risk of colon and rectal cancers in the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC). Int J Cancer 2007:121:2065-72. 16. Rizzo A, Pallone F, Monteleone G, Fantini MC. Intestinal inflammation and colorectal cancer: A double edged sword? World J Gastroenterology 2011;17:3092- 3110. 17. Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta analysis. Gut 2001;48:526-535. 18. Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M, Roberts K., Watson J.D. U: Molecular Biologv of the cell, Garland Publishing, Inc. New York & London, 1994, 721-786. 19. Ikić D., Pavelić K., Spaventi R. Onkogeni i faktori rasta. Zagreb: Gloous/JAZU; 1989. 20. Pavelić K., Spaventi R. Molekularnaonkologija. Zagreb: Globus/HAZU; 1992. 21. Bernstein KE., Ali MS., Saveski PP., Semeniuk D., Marrero MB. New insights into the cellular signaling of seven transmembrane receptors: the role of tvrosine phosphorylation. Lab Invest 1998; 78:3-7. 22. Diehl AM., Rai RM. Regulation of signal trans-duction during liver regeneration. FASEP J 1996; 10; 215-227. 23. Lander HM., Ogiste JS., Teng KK. Novogrod-sky A. p21 as a common signaling target of reactive free radicals and cellular redox stress. J. Biol. Chem. 1995; 270:21195-21198. 24. Sivaraman VS., Wang H., Nuovo GJ., Malbon CC. Hyperexpression of mitogen- activg'ed protein kinase in human brest cancer. J. Clin. Invest. 1997; 99; 1478-1483. 25. Yu C, Krystal G., Varticovksi L., McKinstry R., Rahmani M., Dent P., Grant S. Pharmacologic mito-gen-activated protein/extracellular signal-regulatet kinase kinase/mitogenactivated protein kinase inhibitors in-teract synergistically with STI571 to induce apoptosis in Bcr/Abl-expressing human leukemia cells. Cancer Res 2002; 62(1):188-199. 26. Arbabi S., Maier RV. Mitogen-activated protein kinases. Crit Care Med 2002; 30(1 Suppl):S74-S79. 128 27. Sun Y. Free radicals, antioxidant enzymes and carcinogenesis. Free Radić Biol Med. 1990; 8:583-599. 28. Borek C. Free radical processes in multistage carcinogenesis. Free Radical Res Commun1991; 12: 745-750. 29. Ames BN. Dietary carcinogens and anticar-cinogens, oxygen radicals and degenerative diseases. Sciences 1983; 221: 1256-1264. 30. Kopnin BP. Targets of oncogenes and tumor suppressors: key for understsanding basic mechanisms of cancerogenesis. Biochemistry 2000; 65: 2-27. 31. Hollstein M. p 53 mutations in human cancers. Science 1991; 253: 49-52. 32. Levine AJ. P53, the cellular gatekeeper for grovvth and division. Cell 1997; 88: 323-31. 33. Cheeseman KH., Beavis A., Esterbauer H. Hydroxyl-radical-induced iron- catalysed degradation of 2-deoxyribose. Biochem J 1988; 252: 649-653. 34. Buttke TM., Sandstrom PA. Oxidative stress as mediator of apoptosis. Immunol Today 1994; 15: 1-4. 35. Poleski MH, Gordon PH. Screening for carcinoma of the colon: pitfalls of the hemoccult test. In: Nelson RL, ed. Problems in Current Surgery. Controversies in Colon Cancer. Philadelphia: JB Lippincott, 1987:1–10. 36. Nivatvongs S, Fryd DS. How far does the proctosigmoidoscope reach? N Engl J Med 1980; 303:380–382. 37. Langevin JM, Nivatvongs S. The true incidence of synchronous cancer of the large bowel: a prospective study. Am J Surg 1984; 147:330–333. 38. Finan PJ, Ritchie JK, Hawley PR. Synchronous and early metachronous carcinomas of the colon and rectum. Br J Surg 1987; 74:945–947. 39. Reilly JC, Rusin LC, Theuerkauf FJ Jr. Colonoscopy: its role in cancer of the colon and rectum. Dis Colon Rectum 1982; 25:532–538. 40. Isler JT, Brown PC, Lewis FG, et al. The role of preoperative colonoscopy in colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1987; 30:435–439. 41. Sollenberger LL, Eisenstat TE, Rubin RJ, et al. Is preoperative colonoscopy necessary in carcinoma of the colon and rectum. Am Surg 1988; 54: 113–115. 42. Thomas RD, Fairhurst JJ, Frost RA. Wessex regional radiology audit: barium enema in colorectal carcinoma. Clin Radiol 1995; 50:647–650. 129 43. Grace RH, Hale M, Mackie G, et al. Role of ultrasound in the diagnosis of liver metastases before surgery for large bowel cancer. Br J Surg 1987; 74:480–481. 44. Kerner BA, Oliver GC, Eisenstat TE, et al. Is preoperative computerized tomography useful in assessing patients with colorectal carcinoma? Dis Colon Rectum 1993; 36:1050–1053. 45. Mauchley DC, Lynge DC, Langdale LA, Stelzner MG, Mock CN, Billingsley KG. Clinical utility and cost-effectiveness of routine preoperative computed tomography scanning in patients with colon cancer. Am J Surg 2005; 189(5):512–517. 46. Tempero M, Brand R, Holderman K, et al. New imaging techniques in colorectal cancer. Semin Oncol 1995; 22:448–471. 47. Rosman AS, Federman O, Feinman L. Diagnosis of colonic cancer by lavage cytology with an orally administered balanced electrolyte solution. Am J Gastroenterol 1994; 89:51–56. 48. Gold P, Freedman SO. Demonstration of tumor-specific antigens in human colonic cardnomata by immunological tolerance and absorption techniques. J Exp Med 1965; 121:439–462. 49. Mercadante S. Intestinal dysfunction and obstruction. In: Walsh D, editor. Palliative Medicine. Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier, 2009:1267–1275. 50. Pasanisi F, Orban A, Scalfi L, et al. Predictors of survival in terminal-cancer patients with irreversible bowel obstruction receiving home parenteral nutrition. Nutrition 2001; 17:581–584. 51. Pameijer CR, Mahvi DM, Stewart JA, Weber SM. Bowel obstruction in patients with metastatic cancer: does intervention influence outcome? Int J Gastrointest Cancer 2005; 35:127–133. 52. Bais JMJ, Schilthuis MS, Ansink AC. Palliative management of intestinal obstruction in patients with advanced gynaecological cancer. J Gynecol Oncol 2002; 7:299–305. 53. Laval G, Arvieux C, Stefani L, Villard ML, Mestrallet JP, Cardin N. Protocol for the treatment of malignant inoperable bowel obstruction: a prospective study of 80 cases at Grenoble University Hospital Center. J Pain Symptom Manage 130 2006; 31:502–512. 54.. Jatoi A, Podratz KC, Gill P, Hartmann LC. Pathophysiology and palliation of inoperable bowel obstruction in patients with ovarian cancer. J Support Oncol 2004; 2:323–334. 55. R ipamonti CI, Easson AM, Gerdes H. Management of malignant bowel obstruction. Eur J Cancer 2008; 44:1105–1115. 56. R oeland E, von Gunten CF. Current concepts in malignant bowel obstruction management. Curr Oncol Rep 2009; 11:298–303. 57. Feuer DJ, Broadley KE, Shepherd JH, Barton DP. Surgery for the resolution of symptoms in malignant bowel obstruction in advanced gynaecological and gastrointestinal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD002764. 58. F euer DJ, Broadley KE. Corticosteroids for the resolution of malignant bowel obstruction in advanced gynaecological and gastrointestinal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD001219. 59. Woolfson RG, Jennings K, Whalen GF. Management of bowel obstruction in patients with abdominal cancer. Arch Surg 1997; 132:1093–1097. 60. Saunders MD, Kimmey MB. Systematic review: acute colonic pseudo- obstruction. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22:917–925. 61. R ipamonti C, Bruera E. Palliative management of malignant bowel obstruction. Int J Gynecol Cancer 2002; 12:135–143. 62. Nellgård P, Bojö L, Cassuto J. Importance of vasoactive intestinal peptide and somatostatin for fluid losses in small-bowel obstruction. Scand J Gastroenterol 1995; 30:464–469. 63. Böhner H, Yang Q, Franke C, Verreet PR, Ohmann C. Simple data from history and physical examination help to exclude bowel obstruction and to avoid radiographic studies in patients with acute abdominal pain. Eur J Surg 1998; 164:777–784. 64. Maglinte DD, Kelvin FM, Sandrasegaran K, et al. Radiology of small bowel obstruction: contemporary approach and controversies. Abdom Imaging 2005; 30:160–178. 65. Maglinte DD, Howard TJ, Lillemoe KD, Sandrasegaran K, Rex DK. Small-bowel obstruction: state-of-the-art imaging and its role in clinical management. Clin 131 Gastroenterol Hepatol 2008; 6:130–139. 66. Silva AC, Pimenta M, Guimarães LS. Small bowel obstruction: what to look for. Radiographics 2009; 29:423–439. 67. Finan PJ, Campbell S, Verma R, et al. The management of malignant large bowel obstruction: ACPGBI position statement. Colorectal Dis 2007; 9(suppl 4):1–17. 68. Kohli MD, Maglinte DD. CT enteroclysis in incomplete small bowel obstruction. Abdom Imaging 2009; 34:321–327. 69. Ha HK, Shin BS, Lee SI, et al. Usefulness of CT in patients with intestinal obstruction who have undergone abdominal surgery for malignancy. AJR Am J Roentgenol 1998; 171:1587–1593. 70. DeBernardo R. Surgical management of malignant bowel obstruction: strategies toward palliation of patients with advanced cancer. Curr Oncol Rep 2009; 11:287–292. 71. R ipamonti C, Twycross R, Baines M, et al; Working Group of the European Association for Palliative Care. Clinical-practice recommendations for the management of bowel obstruction in patients with end-stage cancer. Support Care Cancer 2001; 9:223–233. 72. Mangili G, Aletti G, Frigerio L, et al. Palliative care for intestinal obstructionin recurrent ovarian cancer: a multivariate analysis. Int J Gynecol Cancer 2005; 15:830– 835. 73. Turner J, Cummin T, Bennett A, Swift G, Green J. Stents and stentability: treatment for malignant bowel obstruction. Br J Hosp Med (Lond) 2008; 69:676–680. 74. Phillips RK, Hittinger R, Fry JS, Fielding LP: Malignant large bowel obstruction. Br J Surg 1985, 72:296-302. 75. Mella J, Biffin A, Radcliffe AG, Stamatakis JD, Steele RJC: Population-based audit of colorectal cancer management in two UK health regions. Br J Surg 1997, 84:1731-1736. 76. Serpell JW, McDermott FT, Katrivessis H, Hughes ESR: Obstructing carcinomas of the colon. Br J Surg 1989, 76:965-969. 77. Umpleby HC, Williamson RCN: Survival in acute obstructing colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum 1984, 27:299-304. 132 78. Tekkis PP, Kinsman R, Thompson MR, Stamatakis JD: The Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland study of large bowel obstruction caused by colorectal cancer. Ann Surg 2004, 204:76-81. 79. Meyer F, Marusch F, Coch A, Meyer L, Fuhrer S, Köckerling F, Lippert H, Gastinger I, the German Study Group ‘Colorectal Carcinoma (PrimaryTumor): Emergency operation in carcinomas of the left colon: value of Hartmann’s procedure. Tech Coloproctol 2004, 8(Suppl 1):S226-S229. 80. Villar JM, Martinez AP, Villegas MT, Muffak K, Mansilla A, Garrote D, et al: Surgical options for malignant left-sided colonic obstruction. Surg Today 2005, 35:275-281. 81. Kronborg O: Acute obstruction from tumour in the left colon without spread. A randomised trial of emergency colostomy versus resection. Int J Colorectal Dis 1995, 10:1-5. 82. De Salvo GL, Gava C, Lise M, Pucciarelli S: Curative surgery for obstruction from primary left colorectal carcinoma: Primary or staged resection? Cochrane Database Syst Rev 2004, 2:CD002101. 83. Goyal A, Schein M: Current practices in left-sided colonic emergencies. A survey of US gastrointestinal surgeons. Dig Surg 2001, 18:399-402. 84. Ansaloni L AR, Bazzoli F, Catena F, et al. Guidelines in the management of obstructing cancer of the left colon: consensus conference of the world society of emergency surgery (WSES) and peritoneum and surgery society. World Journal of Emergency surgery 2010; 5:29 85. Sjodahl R, Franzen T, Nystrom PO. Primary versus staged resection for acute obstructing colorectal carcinoma. Br J Surg 1992; 79:685–688. 86. Deans GT, Krukowski ZH, Irwin ST. Malignant obstruction of the left colon. Br J Surg 1994; 81:1270–1276 87. Chéreau N, Lefevre JH, Lefrancois M, Chafai N, Parc Y, Tiret E. Management of malignant left colonic obstruction: is an initial temporary colostomy followed by surgical resection a better option? Colorectal Dis. 2013 Nov;15(11):e646-53. doi: 10.1111/codi.12335. 88. Kube R, Granowski D, Stübs P, Mroczkowski P, Ptok H, Schmidt U, Gastinger I, Lippert H, Study group Qualitätssicherung Kolon/Rektum-Karzinome: Surgical practices for malignant left colonic obstruction in Germany. Eur J Surg Oncol 2010, 36(1):65-71. 133 doi:10.1016/j.ejso.2009.08.005. 89. Meyer F, Grundmann RT: Hartmann’s procedure for perforated diverticulitis and malignant left-sided colorectal obstruction and perforation. Zentralbl Chir 2011, 136(1):25-33. doi:10.1055/s-0030-1262753. 90. Jung B, Påhlman L, Johansson R, Nilsson E: Rectal cancer treatment and outcome in the elderly: an audit based on the Swedish Rectal Cancer Registry 1995-2004. BMC Cancer 2009, 26(9):68. doi:10.1186/1471-2407-9-68. 91. Tung KL, Cheung HY, Ng LW, Chung CC, Li MK: Endo-laparoscopic approach versus conventional open surgery in the treatment of obstructing left-sided colon cancer: long-term follow-up of a randomized trial. Asian J Endosc Surg 2013, 6(2):78-81. 92. Watt AM, Faragher IG, Griffin TT, Rieger NA, Maddern GJ: Self-expanding metallic stents for relieving malignant colorectal obstruction: a systematic review. Ann Surg 2007, 246(1):24-30. 93. Zhang Y, Shi J, Shi B, Song CY, Xie WF, Chen YX: Self-expanding metallic stent as a bridge to surgery versus emergency surgery for obstructive colorectal cancer: a metaanalysis. Surg Endosc 2012, 26(1):110-119. 94. Zhao X, Liu B, Zhao E, Wang J, Cai M, Xia Z, Xia Q, Shuai X, Tao K, Wang G, Cai K: The safety and efficiency of surgery with colonic stents in left-sided malignant colonic obstruction: a meta-analysis. Gastroenterol Res Pract 2014. 95. Liu Z, Kang L, Li C, Huang M, Zhang X, Wang J: Meta-analysis of complications of colonic stenting versus emergency surgery for acute left-sided malignant colonic obstruction. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2014, 24(1):73-79. 96. Krstic S, Resanovic V, Alempijevic T, Resanovic A, Sijacki A, Djukic V, Loncar Z, Karamarkovic A. Hartmann's procedure vs loop colostomy in the treatment of obstructive rectosigmoid cancer. World J Emerg Surg. 2014 Oct 4;9(1):52. doi: 10.1186/1749-7922-9-52. 97. A. Laforest, J. -H. Lefèvre, Cancer colique gauche en occlusion: en faveur d’une chirurgie première, Côlon & Rectum, 2014(8), 54-60. 98. Tiret E. Quelle est la conduite à tenir en situation d’urgence devant un cancer du côlon? Conférence de Consensus: Prévention, Dépistage et Prise en charge des cancers du côlon. Janvier 1998. Gastroenterol Clin Biol 1998; 22 (3bis):102-107 99. Sebastian S, Johnston S, Geoghegan T, et al. Pooled analysis of the 134 efficacy and safety of self-expanding metal stenting in malignant colorectal obstruction. Am J Gastroenterol 2004;99:2051-7. 100. Khot UP, Lang AW, Murali K, et al. Systematic review of the efficacy and safety of colorectal stents. Br J Surg 2002;89:1096-102. 101. Ye G-Y, Cui Z, Chen L, Zhong M. Colonic stenting vs emergent surgery for acute left-sided malignant colonic obstruction: A systematic review and meta- analysis. World Journal of Gastroenterology: WJG 2012;18(39):5608-5615. doi:10.3748/wjg.v18.i39.5608. 102. Pessione S, Petruzzelli L, Gentilli S, Mioli P. Treatment of neoplastic stenosis of the left colon: presurgical expandable metal stent vs emergency surgery. Comparison of results and survival rates. Chir Ital. 2007;59:661–669. 103. Piccinni G, Angrisano A, Testini M, Bonomo G. Definitive palliation for neoplastic colonic obstruction using enteral stents: personal case-series with literature review. World J Gastroenterol. 2004;10(5):758–764. 104. Fischer A, Schrag H, Goos M, Obermaier R, Hopt U, Baier P. Transanal endoscopic tube decompression of acute colonic obstruction: experience with 51 cases. Surg Endosc. 2007;22(3):683–688. 105. Pirlet IA, Slim K, Kwiatkowski F, Michot F, Millat BL. Emergency preoperative stenting versus surgery for acute left-sided malignant colonic obstruction: a multicenter randomized controlled trial. Surg Endosc. 2010;25(6):1814–1821. 106. Beck DE. Endoscopic colonic stents and dilatation. Colon Rectal Surg. 2010;23(1):37–41. 107. Dohmoto M. New method-endoscopic implantation of rectal stent in palliative treatment of malignant stenosis. Endosc Dig. 1991;3:1507–1512. 108. Morino M, Bertello A, Garbarini A, Rozzio G, Repici A. Malignant colonic obstruction managed by endoscopic stent decompression followed by laparoscopic resections. Surg Endosc. 2002;16(10):1483–1487. 109. Balagué C, Targarona EM, Sainz S, et al. Minimally invasive treatment for obstructive tumors of the left colon: endoluminal self-expanding metal stent and laparoscopic colectomy. Dig Surg. 2004;21:282–286. 110. Ziakas G, Haas EM. How to use stents for colorectal obstruction. Contemp Surg. 2007;63(10):492–497. 135 111. Stipa F, Pigazzi A, Bascone B, et al. Management of obstructive colorectal cancer with endoscopic stenting followed by single-stage surgery: open or laparoscopic resection? Surg Endosc. 2008;22(6):1477–1481. 111. Khot UP, Lang AW, Murali K, Parker MC. Systematic review of the efficacy and safety of colorectal stents. Br J Surg. 2002;89(9):1096–1102. 113. Faragher IG, Chaitowitz IM, Stupart DA. Long-term results of palliative stenting or surgery for incurable obstructing colon cancer. Colorectal Dis. 2008;10(7):668– 672. 114. Karoui M, Charachon A, Delbaldo C, et al. Stents for palliation of obstructive metastatic colon cancer: impact on management and chemotherapy administration. Arch Surg. 2007;142:619–623. 115. Law WI, Choi HK, Lee YM, Chu KW. Palliation for advanced malignant colorectal obstruction by self-expanding metallic stents: prospective evaluation of outcomes. Dis Colon Rectum. 2004;47:39–43. 116. Meisner S, Hensler M, Knop FK, West F, Wille-Jorgensen P. Self-expanding metal stents for colonic obstruction: experiences from 104 procedures in a single center. Dis Colon Rectum. 2004;47:444–450. 117. Yoshihisa S, Toshiyuki E, Kazuhiro T, et al. Outcome of 141 cases of self- expandable metallic stent placements for malignant and benign colorectal strictures in a single center. Surg Endosc. 2011;25:1748–1752. 118. Vitale MA, Villotti G, d'Alba L, Frontespezi S, Iacopini F, Iacopini G. Preoperative colonoscopy after self-expandable metallic stent placement in patients with acute neoplastic colon obstruction. Gastrointest Endosc. 2006;63:814–819. 119. Law WL, Choi HK, Chu KW. Comparison of stenting with emergency surgery as palliative treatment for obstructing primary left-sided colorectal cancer. Br J Surg. 2003;91:1429–1433. 120. Keymling M. Colorectal stenting. Endoscopy. 2003;35:234–238, 121. De Gregorio M, Mainar A, Rodriguez J, et al. Colon stenting: a review. Semin Intervent Radiol. 2004;21(3):205–316 122. Dronamraju SS, Ramamurthy S, Kelly SB, Hayat M. Role of self-expanding metallic stents in the management of malignant obstruction of the proximal colon. Dis Colon Rectum. 2009;52(9):1657–1661. 123. Soriano A, Davis M. Malignant bowel obstruction: individualized treatment near the end of life. Cleve Clin J Med. 2011;78(3):197–206. 136 124. Patel S, Patwardhan R, Levey J. Endoscopic stenting: an overview of potential complications. Pract Gastroenterol. 2003;27:44–54. 125. Trovato C, Fiori G, Ravizza D, et al. Delayed colonic perforation after metal stent placement for malignant colorectal obstruction. Endoscopy. 2006;2(Suppl 2):E96. 126. Cho YK, Kim SW, Lee B, et al. Clinical outcome of self-expandable metal stent placement in the management of malignant proximal colon obstruction. Gut Liver. 2011;2:165–170. 127. Watt AM, Faragher IG, Griffin TT, Rieger NA, Maddern GJ. Self-expanding metallic stents for relieving malignant colorectal obstruction. Ann Surg. 2007;246:24– 30. 128. Song HY, Kim JH, Shin JH, et al. A dual-design expandable colorectal stent for malignant colorectal obstruction: results of a multicenter study. Endoscopy. 2007;39:448–454. 129. Alcantara M, Serra X, Bombardó J, et al. Colorectal stenting as an effective therapy for preoperative and palliative treatment of large bowel obstruction: 9 years' experience. Tech Coloproctol. 2007;11:316–322. 130. Moon C, Kim T, Lee M, et al. Comparison of a newly designed double-layered combination covered stent and D-weave uncovered stent for decompression of obstructive colorectal cancer: a prospective multicenter study. Dis Colon Rectum. 2010;53:1190–1196. 131. Iversen LH, Kratmann M, Boje M, Laurberg S. Self-expanding metallic stents as a bridge to surgery in obstructing colorectal cancer. Br J Surg. 2010;98:281–286. 132. Dulucq JL, Wintringer P, Beyssac R, Barberis C, Talbi P, Mahajna A. One-stage laparoscopic colorectal resection after placement of self-expanding metallic stents for colorectal obstruction: a prospective study. Dig Dis Sci. 2006;51(12):2365–2371. 137 138 SKRAĆENICE 1. DNA – dezoksiribonukleinska kiselina 2. EGF – epidermalni faktor rasta 3. IGF – insulinu sličan faktor rasta 4. SAPK – stres aktivirajuće protein kinaze 5. TNF – tumor nekrozis faktor 6. CT – kompjuterizovana tomografija 7. PET – pozitron emisiona tomografija 8. MR – magnetna rezonanca 9. CEA – karcino embrioni antigen 10. ASA – American Society of Anesthesiologists 11. SEMS – Self Expanding Metallic Stent 139 Biografija autora Vladimir Resanović je rođen 18.03.1975. godine u Beogradu, gde je 1994. godine završio 13. Beogradsku gimnaziju. Iste godine upisuje Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, koji i završava 02.06.2000. godine sa prosečnom ocenom 9.74. Opšti lekarski staž završava u septembru 2001. godine, kada i polaže opšti državni ispit. Specijalizaciju iz opšte hirugije započinje u oktobru 2001. godine. Specijalistički ispit je položio u junu 2007. godine sa odličnom ocenom. Autor je i koautor više radova objavljenih u stranim i domaćim naučnim časopisima. Magistarski rad pod nazivom „Uticaj faktora rizika na pojavu ponovnog krvarenja kod peptičkih ulkusnih oboljenja“ je odbranio 2006. godine, a u decembru 2012. godine u je odobrena izrada doktorske disertacije pod nazivom „Analiza hirurških metoda rešavanja crevne opstrukcije uzrokovane zloćudnim tumorima rektosigmoidnog dela debelog creva“. Za mentora je određen doc dr Slobodan Krstić. Prilog 1. Izjava 0 autorstvu Potpisani Vladimir Resanovic broj upisa _ Izjavljujem da je doktorska disertacija pod naslovom "Analiza hirurskih metoda resavanja crevne opstrukcije uzrokovane zlocudnim tumorima rektosigmoidnog dela debelog creva" • rezultat sopstvenog istrazivackog rada, • da predlozena disertacija u celini ni u delovima nije bila predlozena za dobijanje bilo koje diplome prema studijskim programima drugih visokoskolskih ustanova, • da su rezultati korektno navedeni i • da nisam krsio/la autorska prava i koristio intelektualnu svojinu drugih lica. U Beogradu, 20.03.2015. / Potpis doktoranda -i~fo\C 140 Prilog 2. Izjava 0 istovetnosti stampane i elektronske verzije doktorskog rada Ime i prezime autora _Vladimir Resanovic Broj upisa Studijski program _ Naslov rada "Analiza hirurskih metoda resavanja crevne opstrukcije uzrokovane zlocudnim tumorima rektosigmoidnog dela debelog creva" Mentor Doc. dr Slobodan Krstic Potpisani _ izjavljujem da je stampana verzija mog doktorskog rada istovetna elektronskoj verziji koju sam predao/la za objavljivanje na portalu Digitalnog repozitorijuma Univerziteta u Beogradu. Dozvoljavam da se objave moji licni podaci vezani za dobijanje akademskog zvanja doktora nauka, kao sto su ime i prezime, godina i mesto rodenja i datum odbrane rada. Ovi licni podaci mogu se objaviti na mreznim stranicama digitalne biblioteke, u elektronskom katalogu i u publikacijama Univerziteta u Beogradu. Ii Alii Potpis doktoranda I II /11 U Beogradu, 20.03.2015 ~' , I I ~1JCAAIw~ \/1+-\ ---- 141 Prilog 3. Izjava 0 koriscenju Ovlascujern Univerzitetsku biblioteku "Svetozar Markovic" da u Digitalni repozitorijum Univerziteta u Beogradu unese moju doktorsku disertaciju pod naslovom: "Analiza hirurskih metoda resavanja crevne opstrukcije uzrokovane zlocudnim tumorima rektosigmoidnog dela debelog creva" koja je moje autorsko delo. Disertaciju sa svim prilozima predao sam u elektronskom formatu pogodnom za trajno arhiviranje. Moju doktorsku disertaciju pohranjenu u Digitalni repozitorijum Univerziteta u Beogradu mogu da koriste svi koji postuju odredbe sadrzane u odabranom tipu licence Kreativne zajednice (Creative Commons) za koju sam se odlucio/la. 1. Autorstvo 2. Autorstvo - nekomercijalnou:Autorstvo - nekomercijalno - bez prerade 4. Autorstvo - nekomercijalno - deliti pod istim uslovima 5. Autorstvo - bez prerade 6. Autorstvo - deliti pod istim uslovima (Molimo da zaokruzite sarno jednu od sest ponudenih licenci, kratak opis licenci dat je na poledini lista). U Beogradu, 20.03.2015. '\ Potpis doktoranda f1i . ~.: I,I, ' ICd~ 142