NAUČNOM VEĆU MEDICINSKOG FAKULTETA UNIVERZITETA U BEOGRADU Na sednici Naučnog veća Medicinskog fakulteta u Beogradu, održanoj 03.11.2014. godine, broj 4600/11, imenovana je komisija za ocenu završene doktorske disertacije pod naslovom: „ Uticaj intravitrealne terapije inhibitorima angiogeneze na funkcionalni i morfološki nalaz kod vlažne forme senilne degeneracije makule“ kandidata mr. dr Dijane Risimić, zaposlene na Medicinskom fakultetu u Beogradu kao aistent na katedri za oftalmologiju i u Kliničkom Centru Srbije u Beogradu na Klinici za očne bolesti, KCS. Mentor je Prof. dr SvetislavMilenković, komentor je Prof. dr Milica Prostran. Komisija za ocenu završene doktorske disertacije imenovana je u sastavu: 1. Prof. dr Milenko Stojković, profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu 2. Doc. dr Vesna Jakšić, docent Medicinskog fakulteta u Beogradu 3. Prof. dr Milka Mavija, profesor Medicinskog fakulteta u Banja Luci Na osnovu analize priložene doktorske disertacije, komisija za ocenu završene doktorske disertacije jednoglasno podnosi Naučnom veću Medicnskog fakulteta sledeći IZVEŠTAJ A) Prikaz sadržaja doktorske disertacije Doktorska disertacija mr sci Dijane Risimić napisana je na 88 strana i podeljena je na sledeća poglavlja: uvod, ciljevi rada, materijal i metode, rezultati, diskusija, zaključci i literatura. U disertaciji se nalazi ukupno 6 slika. Doktorska disertacija sadrži sažetak na srpskom i engleskom jeziku, biografiju kandidata, podatke o komisiji i spisak skraćenica korišćenih u tekstu. U uvodu su detaljno i jasno obrađeni opšti aspekti senilne degeneracije makule. Ukazano je na moguće faktore rizika za nasanak ove bolesti, uticaj genetske predispozicije, kao i uloga oksidativnog stresa kao jednog od potencijalnih uzročnika senilne degeneracije makule. Prikazane su epidemiološke karakteristike ove bolesti u svetu, s obzirom na povećanje broja starijih lica, a samim tim i aktuelnosti bolesti vezanih za starenje, kao što je senilna degeneracija makule. Opisana je simptomatologija ove bolesti, kao i moderna klasifikacija i dijagnostika koja podrazumeva korišćenje saremenih dijagnostičkih metoda kao što su fluoresceinska angiografija i optička koherentna tomografija. Poseban osvrt je dat na vlažnu formu ovog oboljenja i ulogu vaskularog endotelnog faktora rasta, kako u nastanku, tako i u progresiji ove bolesti. Dat je dosadašnji pregled literature koji se posebno odnosi na terapiju vlažne forme senilne degeneracije makule U posebnom poglavlju obrađena je savremena terapija senilne degeneracije makule, oboljenja za koje donedavno nije postojalo leka, uloga inhtbitora veskularnog endotelnog faktora rasta, kao i karakteristike jednog od ovih lekova, bevacizumaba i njegova potencijalna uloga u lečenju vlažne, eksudativne forme senilne degeneracije makule. Ciljevi rada su precizno definisani. Sastoje se ispitivanju efikasnosti i bezbednosti intravitrealne primene leka iz grupe ihhibitora vaskularnog endotelnog faktora rasta, bevacizumab-a u dozi od 1,25 mg (0,1mL) u terapiji nSDM. Posebno je praćen uticaj leka na vidnu oštrinu i potencijalno smanjenje neovaskularne membrane. Praćeni su i eventualni sistemski neželjeni efekti leka, posebo uticaj leka na promenu u vrednosti sistolnog i dijastolnog arterijskog krvnog pritiska kao i oftalmološki neželjeni efekti. . U poglavlju Metodolgija istraživanja navedeno je da je retrospektivna klinička komparativna studija uključivala 92 pacijenata sa dijagnozom vlažne, eksudativne forme senilne degeneracije makule, koji su lečeni na Klinici za očne bolesti Kliničkog centra Srbije u Beogradu. Svi pacijenti su bili informisani o eksperimentalnom karakteru studije, samom leku i njegovoj primeni “off label”. Za primenu bevacizumaba intravitrealno kod lečenja neovaskularnih oboljenja oka Klinika za očne bolesti KCS je dobila odobrenje Etičkog komiteta KCS i odobrenje Ministarstva zdravlja. Precizno su navedeni kriterijumi uključenja u studiju i isključenja iz studije, način i uslovi davanja intravitrealnih injekcija, režim praćenja efekata leka, kao i indikacija za ponovnu intravitrealnu injekciju u skladu sa oftalmološkim nalazom. Detaljno je opisana metodologija preoperativne pripreme pacijenta, praćenja efekta leka koja je podrazumevala određivanje vidne oštrine, merenje debljine debljina makularnog predela. Takodje, praćeni su i posebno evidentirani oftalmološki i sistemski neželjeni efekti leka. U poglavlju Rezultati detaljno su opisani i jasno predstavljeni svi dobijeni rezultati. Diskusija je napisana jasno i pregledno, uz prikaz podataka drugih istraživanja sa uporednim pregledom dobijenih rezultata doktorske disertacije. Zaključci sažeto prikazuju najvažnije nalaze koji su proistekli iz rezultata rada. Korišćena literatura sadrži spisak od 217 referenci. B) Kratak opis postignutih rezultata Ovo istraživanje je pokazalo da inhibitori vaskularnog endotelnog faktora rasta, medju koje spade i bevacizumab predstavljaju revolucionarno otkriće u terapiji vlažne forme senilne degeneracije makule, oboljenja koje do sada nije imalo adekvatnu terapiju, a čija progresija dovodi do značajnog oštećenja vida, čak i slepila u svojoj najtežoj formi. Terapija bevacizumabom u najvećem procentu slučajeva dovodi do zaustavljanja progresije bolesti, rasta neovaskularne membrane merene optičkom koherentnom tomografijom i fluoresceinskom angiografijom, a u jednom procentu slučajeva čak i do poboljšanja vidne oštrine. Najveće poboljšanje se postiže nakon prve dve injekcije bevacizumaba, što se manifestuje poboljšanjem vidne oštrine i smanjenjem centralne debljine retine merene optičkom koherentnom tomografijom, kao standardnom metodom praćenja rastata neovaskularne membrane i progreije bolesti. Ipak, ovom terapijom se ne postiže izlečenje bolesti, tako da je kod većine pacijenata neophodno lečenje duže od šest meseci, a terapija se uglavnom svodi na mesečnu terapiju ovim lekom. Ova studija nije pokazala da lek prolazi hematookularnu barijeru. Sličan efekat leka je postignut kod svih tipova membrane, ali su na primenjenu terapiju bolje reagovali, tj. imali veće povećanje vidne oštrine i smanjenje centralne debljine retine merene optičkom koherentnom tomografijom oni pacijenti koji su imali bolju početnu vidnu oštrinu. S obzirom da se radi o starijoj populaciji ispitanika, značajan broj je imao pridružena oftalmološka i sistemska oboljenja, od kjih su najčešća bili prolazno zamućenje vida i hipertenzija. Ozbiljne oftalmološke komplikacije su retke (endoftalmitis i ablacija retine) i nisu statistički značajne. Sistemski neželjeni efekti su bili retki, a smrtnih ishoda u tok terapije bevacizumabom nije bilo. Navedeni podaci mogu biti od kliničkog značaja u smislu uvodjenja terapije lekovima iz grupe inhibitora vaskularnog endotelnog faktora rasta, i bevacizumaba kao jednog od njih (najeftinijeg, ali "off label") za lečenje senilne degeneracije makule u našoj zemlji, kao i saznanja da je bevacizumab efikasan i bezbedan lek za primenu u oftalmologiji. C) Uporedna analiza doktorske disertacije sa rezultatima iz literature Veliki broj radova je ispitivao efikasnost i bezbednost bevacizumaba u terapiji vlažne forme senilne degeneracije makule još od 2005. godine kada su pionirski rezultati lečenja senilne degeneracije makule bevacizumabom prvi put objavljeni u jednom od vodećih svetskih časopisa (Michels S, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, i sar. 2005.). Rezultati velikih randomizovanih kontrolisanih studija (CATT, IVAN) ukazuju da intravitrealno primenjen bevacizumab dovodi do poboljšanja vidne oštrine, što se slaže i sa rezultatima ove doktorske diseracije. Druge velike studija (ANCHOR, MARINA) ukazuju na to da su bolji rezultati i konačna vidna oštrina kod onih pacijenata koji su imali bolju početnu vidnu oštrinu, što je potvrđeno i u ovom radu. Znatno manji broj radova je ispitivao efekat bevacizumaba na različite tipove neovaskularnih membrana, što je u ovom radu ispitivano, gde je u rezultatima dobijeno da bevacizumab ima gotovo podjednako dejstvo na sve tipove membrana. Sadašnja studije ukazuju da vrednosti centralne debljine retine ne koreliraju uvek vrednostima vidne ošrine i da se kod vlažne forme senilne degeneracije makule stukturno-funkcionalna korelacija, dakle korelacija između vidne oštrine i nalaza optičke koherentne tomografije, gubi u toku tromesečnog perioda praćenja (Simader C. i sar. 2014). Sličan rezultat je dobijen u ovoj studiji, što se može objasniti time da smanjenje centralne debljine retine ne mora uvek biti praćeno funkcionalnim oporavkom fotoreceptora. U ovoj disertaciji potvrđena je veća učestalost vlažne forme senilne degeneracije makule kod osoba ženskog pola, ali je svetla boja dužice bila češća u ispitivanoj populaciji sa vlažnom formom senilne degeneracije makule u odnosu na uobičajenu populaciju belaca. Prosečan broj intravitrealnih injekcija bevacizumaba po pacijntu u ovoj studiji je bio 5,6. Prema podatcima Vodiča evropskog udruženja oftalmologa (Schmidt-Erfurth U. i sar..2014.), broj ovih injekcija po pacijentu na godišnjem nivou je veći, a to se može objasniti čećim kontrolama i PRN režimu koji je sprovođen u ovoj doktorskoj disertaciji. Takodje, rezulti ove studije ukazuju na to da su ozbiljni oftalmološki i sistemski neželjeni efekti retki kod intravitrealne primene bevacizumaba. Dobijeni rezultat se slaže sa rezultatima dobijenim u velikim svetskim studijama koje su ispitivale bezbednost intravitrealne primene ovog leka (Wu L. i sar. 2008, Van der Reis i sar. 2011, Fung AE, Rosenfeld PJ i sar. 2006, Sheybani A i sar. 2009). Teških sistemskih neželjenih efekata u toku intravitrealne primene bevacizumaba u ovo studiji nije bilo, sem CVI kod jednog pacijenta koji boluje od HTA i koji je 9 meseci pre intravitrealne primene bevacizumaba imao CVI. S obzirom da se lek primenjuje "off label", a da su najozbiljniji neželjeni efekti bevacizumaba uglavnom vaskularne prirode (skok TA, CVI, infarkt miokarda) vezani za sistemsku primenu leka, posebna pažnja u ovoj studiji je usmerena na uticaj leka na arterijski krvni pritisak (sistolni i dijastolni) i sistemske neželjene efekte leka. Sane D. i sar. 2004, Kamba T. i sar. 2007. su ukazali na to da sistemski primenjen bevacizumab dovodi do povećanja arterijskog krvnog pritiska. Ipak, intravitrealno primenjen bevacizumab nije statistički značajno uticao na promenu vrednosti sistolnog i dijastolnog TA utvrđeno je u ovoj studiji, a i mnogim drugim studijama (Wu L i sar. 2008.). Ipak, i u ovom istraživanju je detektovano nekoliko sporadičnih slučajeva povećanog TA nakon primene bevacizumaba, što ukazuje na potrebu za dugoročnijim, pažljivijim ispitivanjem i praćenjem ovih pacijenata. D) Objavljeni radovi koji čine deo doktorske disertacije 1. Risimic D, Milenkovic S, Nikolic D, Simeunovic D, Jaksic V, Stojkovic M, Stefanovic I, Jakovic N, ProstranM. Influence of Intravitreal Injection of Bevacizumab on Systemic Blood Pressure Changes in Patients with Exudative Form of Age-Related Macular Degeneration. Hellenic J Cardiol 2013; 54: 435-440 E) Zaključak (obrazloženje naučnog doprinosa) Doktorska disertacija „ Uticaj intravitrealne terapije inhibitorima angiogeneze na funkcionalni i morfološki nalaz kod vlažne forme senilne degeneracije makule“ dr Dijane Risimić predstavlja originalni naučni doprinos u terapiji vlažne forme senilne degeneracije makule i prva je tema u našoj zemlji koja se bavi ovom, u svetu veoma aktuelnom problematikom. Ovim istraživanjem rasvetljeni su klinički stavovi o dijagnostici i terapiji ovog, donedavno neizlečivog i potencijalno oslepljujućeg oboljenja. Date su smernice za lečenje i praćenje vlažne forme senilne degeneracije makule i otvorene mogućnosti za dalje istraživanje. Rezultati ove doktorske disertacije bi mogli da pomognu u određivanju najpovoljnijeg trenutka započinjanja primene inhibitora vaskularnog endotelnog faktora rasta, određivanju protokola praćenja i lečenja pacijenata sa vlažnom formom senilne degeneracije makule. Ova doktorska disertacija je urađena prema svim principima naučnog istraživanja. Ciljevi su bili precizno definisani, naučni pristup je bio originalan i pažljivo izabran, a metodologija rada je bila savremena. Rezultati su pregledno i sistematično prikazani i diskutovani, a iz njih su izvedeni odgovarajući zaključci. Na osnovu svega navedenog, i imajući u vidu dosadašnji naučni rad kandidata, komisija predlaže Naučnom veću Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu da prihvati doktorsku disertaciju dr Dijane Risimićić i odobri njenu javnu odbranu radi sticanja akademske titule doktora medicinskih nauka. U Beogradu, 0.02.2015. Članovi Komisije: Mentor: Prof. dr Milenko Stojković Prof. dr Svetislav Milenković _______________________ _______________________ Doc. dr Vesna Jakšić Komentor: _______________________ Prof. dr Milica Prostran _______________________ Prof. dr Milka Mavija ________________________