NAUČNOM VEĆU MEDICINSKOG FAKULTETA UNIVERZITETA U BEOGRADU
Odlukom Naučnog veća Medicinskog fakulteta u Beogradu od 14.04.2014. godine za
ocenu doktorske disertacije pod nazivom „Randomizovana fiziološka procena aspiracije
tromba kod bolesnika sa infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta lečenih primarnom
perkutanom koronarnom intervencijom“, kandidata dr Dejana Orlića, određena je Komisija u
sastavu:
1. Prof dr Branko Beleslin – Klinika za kardiologiju KCS, Medicinski fakultet
Univerziteta u Beogradu
2. Doc dr Milika Ašanin – Klinika za kardiologiju KCS, Medicinski fakultet
Univerziteta u Beogradu
3. Prof dr Sava Savić – profesor u penziji
Mentor doktorske disertacije je Akademik prof dr Miodrag Ostojić
Nakon detaljnog pregleda priložene dokumentacije, prema kriterijumima za ocenu
doktorske disertacije, članovi Komisije Naučnom veću Medicinskog fakulteta u Beogradu
jednoglasno podnose sledeći
IZVEŠTAJ
A. Prikaz sadržaja disertacije:
Doktorska disertacija kandidata dr Dejana Orlića pod nazivom „Randomizovana
fiziološka procena aspiracije tromba kod bolesnika sa infarktom miokarda sa elevacijom ST
segmenta lečenih primarnom perkutanom koronarnom intervencijom“ sadrži 6 poglavlja: 1.
Uvod, 2. Metod, 3. Rezultati, 4. Diskusija, 5. Zaključak i 6. Literatura.
Uvod sadrži 10 sekcija: Patofiziologija STEMI, Patofiziologija nekroze miokarda,
Preporuke za primarnu PCI, Histopatologija tromba, Patofiziološka osnova aspiracije tromba,
Preporuke za aspiraciju tromba, Studije bez manuelne aspiracije, Studije sa manuelnom
aspiracijom do pojave TAPAS studije, Studije sa manuelnom aspiracijom posle pojave
TAPAS studije, Primarni cilj studija sa manuelnom aspiracijom, Dizajn studija sa manuelnom
aspiracijom tromba. Metod sadrži 13 sekcija: Dizajn i protokol studije, Randomizacija,
Bolesnici, Lekovi, Kriterijumi za uključivanje u studiju, Kriterijumi za isključivanje iz
studije, Primarni cilj studije, Koronarna fiziologija, Sekundarni ciljevi studije, Histopatološka
analiza, Definicije, Vođenje CRF-a, Statistička analiza.Rezultati sadrži 9 sekcija:
Demografski podaci, Vrednosti IMR i sekundarnih ciljeva prema vremenskim intervalima,
Osnovne kliničke karakteristike, Osnovne angiografske karakteristike, Osnovne proceduralne
karakteristike, Komplikacije, Primarni cilj, Sekundarni ciljevi, Regresiona analiza.Diskusija
sadrži 5 sekcija: Primarni cilj, Sekundarni ciljevi, Aspiracija tromba, Koronarna fiziologija,
Ograničenja studije.
B. Opis postignutih rezultata:
Primarni cilj studije je postignut. Urađene su „analiza prema nameri da se leči“ i
„analiza prema protkolu“. Osnovnu razliku između ove dve analize čini 10 (15,9%) bolesnika
koji su iz grupe sa konvencionalnom primarnom PCI prešli, prema protkolu studije, u grupu
sa aspiracijom tromba. U analizi „prema nameri da se leči“ srednja vrednost IMR je smanjena
u grupi bolesnika sa aspiracijom tromba u odnosu na grupu sa konvencionalnom primarnom
PCI (RR 28,7%; 31,2±18,18 vs. 43,79±33,77 U, P=0.0505). Distribucija vrednosti IMR ne
prati normalnu raspodelu pa je za testiranje nulte hipoteze korišćen Wilcoxon-ov test. Kada se
primarni cilj prikaže kao korigovani IMR, koji je korigovan za mereni kapilarni „wedge“
pritisak u infarktnoj arteriji nakon implantacije stenta, onda je takav korigovani IMR manji u
grupi sa aspiracijom tromba u odnosu na konvencionalnu primarnu PCI (RR 31,0%,
27,5±19,79 vs. 39,92±32,66 U, P=0,039). Distribucija korigovanog IMR manje odstupa od
normalne raspodele, tako da je i značajnost razlike veća.
U analizi „prema protokolu“, 10 bolesnika koji su iz grupe sa konvencionalnom
primarnom PCI, zbog perzistiranja velikog tromba nakon predilatacije, prevedeni u grupu sa
aspiracijom tromba, tretirani su kao grupa sa apiracijom tromba. Ova analiza je pokazala da je
IMR značajno niži u grupi sa aspiracijom tromba nego u grupi bez aspiracije (RR 32%, 31,9
vs. 47,0, P=0,0082), i da je manuelna aspiracija tromba, nakon regresione analize na
logaritamski transformisanim vrednostima IMR, nezavisni prediktor smanjenja IMR
(P=0,008).
IMR je određivan kao proizvod distalnog pritiska merenog u distalnog trećini
infarktne ili neinfarktne arterije i srednjeg vremena prolaska fiziološkog rastvora na sobnoj
temperaturi merenog između proksimalnog šafta žice i distalnog termistora za merenje
pritiska i temperature. Koeficijent varijanse kod stabilnih bolesnika je inosio, prema literaturi
ispod 10%. Za celu ispitivanu grupu (N=128 bolesnika), za tri uzastopna ubrizgavanja
fiziološkog rastvora, koeficijent varijanse u miru je iznosio CV Tmn rest 15,3±8,9%; a pri
maksimalnoj hiperemiji CV Tmn hyp 15,1±8,1%.
U studiji je IMR određivan ne samo u infarktnoj arteriji nego i u neinfarktnim
arterijama ukoliko nije bila prisutna stenoza DS≥70% na susednoj ili kontralateralnoj
neinfarktnoj arteriji. Na taj način je pokazano, po prvi put u literaturi, da je IMR u infarktnoj
arteriji povišen, tj. veći od IMR u susednoj neinfarktnoj arteriji ili u kontralateralnoj
neinfarktnoj arteriji (32,5 vs 20,3 vs 22,6 U, P=0,004). Postoji trend ka manjim vrednostima
IMR u susednoj i kontralateralnoj neinfarktnoj arteriji u grupi sa aspiracijom u odnosu na
grupu bez aspiracije tromba (17.43±5.44 vs. 25.42±13.16, P=0,050 i 20.51±8.98 vs.
30.76±22.71, P=0,088, respektivno). Takođe, srednje vrednosti IMR su slične u susednoj i
kontralateralnoj neinfarktnoj arteriji (17.43±5.44 vs. 20.51±8.98, P=0,23). Vrednosti IMR u
susednoj i kontralateralnoj neinfarktnoj arteriji su bliske vrednostima IMR kod bolesnika sa
stabilnom anginom pektoris koje su poznate iz literature.
Srednje vrednosti IMR prema intervalima ukupnog vremena ishemije se međusobno
ne razlikuju, iako se zapaža povećanje numeričkih vrednosti IMR sa povećanjem trajanja
ukupnog vremena ishemije (34,9±15,77 vs. 33,8±22,32 vs. 45,2±40,71 vs. 45,2±36,90,
P=0,37).
Od sekundarnih ciljeva, pokazano je značajno smanjenje AUC CK u grupi sa
aspiracijom tromba, a značajno je bila snižena i maksimalna vrednost TnI. Ostali sekundarni
ciljevi, stepen miokardnog ispiranja 0 ili 1, kompletna rezolucija ST segmenta, kao i
ehokardiografski parametri remodelovanja leve komore (WMSI, CSI vol) su bili sličnih
vrednosti u grupi sa aspiracijom tromba i u grupi bez aspiracije. Remodelovanje leve komore i
pozitivno remodelovanje leve komore su bili podjednako učestali u obe grupe bolesnika
nakon 4 meseca ehokardiografskog praćenja (18,5 vs 27,9%, P=0,21 i 29,2 vs. 26,2%,
P=0,71). Veličina infarkta je merena SPECT-om: nije bilo razlike u vrednostima SRS između
ispitivanih grupa bolesnika, sa i bez aspiracije tromba (12,6 vs 14,8, P=0,31). Takođe nije bilo
razlika u EF određenoj SPECT-om (50,8 vs. 52,7%, P=0,22). Tokom perioda praćenja od 4
meseca značajno je povećan EDV u grupi sa aspiracijom, dok su EF povećana i WMSI
smanjen u grupi bez aspiracije tromba.
Glavni neželjeni srčani događaji su bili podjednako učestali u obe grupe bolesnika, sa i
bez aspiracije tromba (10,8 vs, 15,9%, P=0,39).
U ispitivanoj populaciji bolesnika sa STEMI 57,8% (74) bolesnika su stigli na
primarnu PCI u preporučenom vremenskom intervalu ≤120 min. Među ispitivanim grupama,
postojao je trend ka dužem trajanju intervala bolesnikovog odlaganja u grupi sa aspiracijom
(median 60,0 vs 33,0, P=0,10), dok u trajanju intervala odlaganja sistema (median 100,0 vs.
107,5, P=0,43) ili ukupnog vremena ishemije (241,5 vs. 201,8, P=0,35) nije bilo razlike. U
odnosu na trajanje ukupnog vremena ishemije nije bilo značajnih razlika u vrednostima IMR,
korigovanog IMR, niti ehokardiografskih parametara remodelovanja leve komore.
. Na osnovu histološke analize aspiriranih tromba, procenat svežih tromba je bio 51%.
Razlike je bilo u srednjim vrednostima IMR nakon aspracije svežih vs. aspiracija starih
tromba (27,5±17,02 vs. 40,8±28,40 U, P=0,056), i učestalosti kompletne rezolucije ST
segmenta nakon aspiracije svežih tromba (80% vs 50%, P=0,027).
C. Uporedna analiza rezultata sa objavljenim rezultatima iz literature
Studija je dizajnirana na osnovu dva podatka iz literature. Jedan je relativno smanjenje
primarnog cilja koje je u TAPAS studiji iznosilo 26% za stepen miokardnog ispiranja.
Pretpostavili smo da bi i smanjenje IMR bilo najmanje toliko da bi negativna hipoteza bila
odbačena. U studiji je ostvareno smanjenje IMR od 27,8% uz graničnu značajnost razlike i
31% za korigovani IMR za značajnu razliku. U analizi po protkolu smanjenje IMR u grupi sa
aspiracijom je bilo 32% (P=0,0082). Drugi podatak je sama vrednost IMR. U jedinoj do tada
studiji o IMR kod STEMi bolesnika, vrednost IMR koja je najbolje korelisala sa neželjenim
događajima je bila mediana IMR 32 U. U našoj studiji mediana IMR u grupi sa aspiracijom je
bila 27,85 i u grupi bez aspiracije 34,80 U, što odgovara vrednostima malo iznad i ispod 32U
kod bolesnika kod kojih je aspiracija tromba izvedena kod selektivnih bolesnika. Aspiracija
tromba je bila uspešna u 90,6% aspiriranih bolesnika, dok je u TAPAS studiji bila u 72,9%
bolesnika. Učestalost miokardnog ispiranja 0 ili 1 je bila 17,1% u grupi sa aspiracijom i
26,3% u grupi bez aspiracije, dok je u našoj studiji ta učestalost bila 21,5 vs 29%, (RR 0,81,
(95% CI 0,53 to 1,26; P=0,33). Kompletna rezolucija ST segmenta u TAPAS studiji je
postignuta u 56.6% bolesnika sa aspiracijom i u 44.2% bez aspiracije. U našoj studiji,
kompletna rezolucija u grupi sa aspiracijom je postignuta u 61,5% vs. 51,7% bolesnika u
grupi bez aspiracije.
D. Objavljeni ili saopšteni rezultati koji čine deo teze
Prvi put su rezultati PATA STEMI studije, kao analiza po protokolu, saopšteni na
EuroPCR-u maja 2013. u Parizu, u „hot-line“ sesiji. Jedan deo rezultata je saopšten na
Evropskom kongresu u Amserdamu avgust, 2013. u vidu dva postera. Završni podaci studije i
ehokardiografska podstudija PATA STEMI su saopšteni u vidu dve prezentacije septembra
2014. na Evropskom kongresu kardiologa u Barseloni i na TCT-u septembra 2014. u
Vašingtonu, u vidu 4 postera. Dizajn studije je objavljen u J Interv Cardiol 2014
(DOI: 10.1111/joic.12105). Kao randomizovana studija, dibila je identifikacioni broj
NCT01824641.
1. D Orlic, D Milasinovic, M Zivkovic, M Tesic, V Dedovic, Z Mehmedbegovic, B
Beleslin, M C. Ostojic. The Randomized Physiologic Assessment of Thrombus
Aspiration in Patients with Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Trial
(PATA STEMI): Study Rationale and Design. Journal of Interventional Cardiology,
341–347, August 2014
2. D Orlic, D Milasinovic, M Zivkovic, M Tesic, V Dedovic, Z Mehmedbegovic, B
Beleslin, M C. Ostojic, Thrombus aspiration is similarly effective in STEMI patients
with ischemia lasting less than 6 hours compared to those with longer ischemia:
subanalysis of the PATA STEMI trial. Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia,
Medical School University of Belgrade University City Hospital “Zvezdara” Belgrade,
Belgrade, Serbia and Montenegro. J Am Coll Cardiol. 2014;64(11_S):.
doi:10.1016/j.jacc.2014.07.175
3. D.Orlic, B Beleslin; D Milasinovic; M Zivkovic; Z Mehmedbegovic; V Dedovic;
Goran Stankovic. Quantitative assessment of microcirculatory resistance in infarct-
related and non-infarct-related coronary arteries in patients with ST-segment elevation
myocardial infarction tretaed with primary percutaneous coronary intervention. J Am
Coll Cardiol. 2014;64(11_S):. doi:10.1016/j.jacc.2014.07.383
4. D.Orlic, M Tesic; D Trifunovic; B Vujisic; Branko Beleslin; Miodrag C. Ostojic
TCT-143 Impact of manual thrombus aspiration on left ventricular remodeling: the
echocardiographic substudy of the randomized Physiologic Assessment of Thrombus
Aspiration in patients with ST-segment Elevation Myocardial Infarction (PATA
STEMI) trial. J Am Coll Cardiol. 2014;64(11_S):. doi:10.1016/j.jacc.2014.07.176
5. D.Orlic,M C. Ostojic; M Labudovic; B Beleslin; D Milasinovic; M Tesic1; D Sobic-
Saranovic; M Zivkovic; V Dedovic; V Vukcevic; S Stojkovic, M Nedeljkovic; Goran
Stankovic. TCT-141 The Randomized Physiologic Assessment of Thrombus
Aspiration in Patients with Acute Myocardial Infarction with ST-segment elevation
Trial. J Am Coll Cardiol. 2014;64(11_S):. doi:10.1016/j.jacc.2014.07.174
E. Zaključak (naučni doprinos disertacije)
Studija je pokazala da rutinska primena manuelne aspiracije tromba dovodi do
značajnog smanjenja mikrocirkulatorne rezistencije, a time i povećanja miokardne perfuzije, u
teritoriji infarktne arterije u odnosu na konvencionalnu primarnu PCI kod bolesnika sa
infarktom miokarda sa ST elevacijom. Studija je pokazala i da rutinska manuelna aspiracija
tromba nije nezavisni prediktor smanjenja mikrocirkulatorne rezistencije. Smanjenje
mikrocirkulatorne rezistencije u području infarktne arterije nije praćeno kliničkim
poboljšanjem bolesnika nakon godinu dana niti poboljšanjem ehokardiografskih parametara
remodelovanja leve komore tokom srednjoročnog perioda praćenja. Rezultati ove studije ne
podržavaju strategiju rutinske manuelne aspiracije tromba. Mikrocirkulatorna rezistencija u
teritoriji infarktne atrterije je povećana u odnosu na teritoriju susedne ili kontralateralne
infarktne arterije. Mikrocirkulatorna rezistencija u području susedne neinfarktne arterije i
kontralateralne neinfarktne arterije je sličnih vrednosti.
Mentor: Članovi komisije:
........................................................ .......................................................
Akademik Prof dr Miodrag Ostojić Prof dr Branko Beleslin
........................................................
Doc dr Milika Ašanin
........................................................
Prof dr Sava Savić