UNIVERZITET U BEOGRADU MEDICINSKI FAKULTET Dejan V. Stojiljković UTICAJ PREOPERATIVNIH FAKTORA I PRIMENJENE OPERATIVNE PROCEDURE NA INCIDENCU I MOGUĆNOSTI LEČENJA RECIDIVA NESITNOĆELIJSKOG KARCINOMA PLUĆA - Doktorska disertacija - Beograd, 2014. godine UNIVERSITY OF BELGRADE MEDICAL FACULTY Dejan V. Stojiljković IMPACT OF PREOPERATIVE FACTORS AND SURGICAL TREATMENT ON INCIDENCE AND TREATMENT OPTIONS IN NON-SMALL CELL LUNG CARCINOMA LOCAL RECURRENCE - Doctoral Dissertation - Belgrade, 2014 MENTOR: dr Dragan Mandarić, redovni profesor u penziji, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet KOMENTOR: dr Radan Džodić, redovni profesor, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet KOMISIJA U SASTAVU: 1. dr Vlada Đukić, redovni profesor, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet 2. dr Dragan Subotić, redovni profesor, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet 3. dr Ivana Golubičić, redovni profesor u penziji, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet Mojoj porodici i onima koji više nisu sa nama. UTICAJ PREOPERATIVNIH FAKTORA I PRIMENJENE OPERATIVNE PROCEDURE NA INCIDENCU I MOGUĆNOSTI LEČENJA RECIDIVA NESITNOĆELIJSKOG KARCINOMA PLUĆA REZIME UVOD: Cilj ovog rada bio je, pre svega, praćenje učestalosti i vremena do pojave recidiva nesitnoćelijskog karcinoma pluća tokom 5 godina po završenoj kompletnoj onkološkoj terapiji, a kod posebno definisanih grupa bolesnika. U toku istraživanja ispitivani su prognostički parametri značajni za razvoj lokalnog recidiva i njegovu operabilnost, sa namerom definisanja kriterijuma za selekciju bolesnika podobnih za naknadni operativni zahvat. MATERIJAL I METODE: Ovom retrospektivno – prospektivnom studijom obuhvaćeno je 114 bolesnika sa recidivom nesitnoćelijskog karcinoma pluća kliničkog stadijuma od Ia do IV, operisanih u periodu od 2002. do 2010. godine. Korišćene su baze podataka Instituta za plućne bolesti Kliničkog centra Srbije i Instituta za onkologiju i radiologiju Srbije u Beogradu. Bolesnici su tokom pet godina praćeni imaging procedurama i bronhološki. Recidivi su verifikovani patohistološki nekom od invazivnih dijagnostičkih metoda ili radikalnom hirurškom intervencijom. Za određivanje stadijuma bolesti korišćena je klinička i patohistološka TNM klasifikacija iz 2004.g. Statistička analiza je obuhvatila metode deskriptivne i analitičke statistike, sa nivoom statističke značajnosti od α=0.05. REZULTATI: U našem istraživanju, bolesnici sa recidivom bili su uglavnom muškog pola, starosti oko 58 godina. Svi lokalni recidivi javili su se unutar 4 godine od operacije primarnog tumora, sa medijanom od 13 meseci. Najčešća lokalizacija recidiva bio je zid grudnog koša. Patohistološki, najzastupljeniji su bili skvamocelularni karcinomi umereno diferentovanog gradusa. Značajno duže vreme do pojave recidiva zabeleženo je u grupi pacijenata kod kojih su učinjene lobektomije ili bilobektomije u odnosu na ostale operacije. Pokazana je statistički značajna razlika u vremenu do pojave i učestalosti recidiva tokom prve dve godine od operacije primarnog tumora u odnosu na njegov stadijum i veličinu tumora kao nezavisnog prognostičkog faktora. Duže vreme do pojave lokalnog recidiva zabeleženo je u ranijim stadijumima bolesti (I vs. II vs. III stadijum) u grupi pacijenata sa skvamocelularnim karcinomom. Iako je 80% bolesnika različitih stadijuma bolesti nakon operacije primarnog tumora imalo hemio- i/ili radioterapiju, nije bilo razlike u učestalosti i vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na grupu bez onkološke terapije. Hirurško lečenje recidiva bilo je moguće kod 36.84% pacijenata. Recidivi sa najvećom frekvencom hirurškog lečenja bili su skvamocelularnog tipa (44.44%), lokalizovani na zidu grudnog koša (60.61%). Primarni tumori kod ovih recidiva bili su najčešće manji od 3cm, sa nezahvaćenim medijastinalnim limfnim nodusima, hirurški tretirani u I stadijumu bolesti (62.50%) lobektomijom ili bilobektomijom sa ili bez resekcije zida grudnog koša. Najmanja mogućnost operativnog lečenja recidiva bila je u slučaju njegove lokalizacije u medijastinalnim limfnim nodusima (7.41%) i patrljku bronha (14.29%). ZAKLJUČAK: Učestalost recidiva nakon operativnog lečenja nesitnoćelijskog karcinoma pluća pre svega zavisi od veličine primarnog tumora i stadijuma bolesti, ali i od kvaliteta hirurškog rada. Vreme do pojave recidiva bolesti direktno zavisi od stadijuma bolesti i od patohistološkog tipa primarnog tumora. Adjuvantna hemio- i/ili radioterapija nema uticaja na učestalost i vreme do pojave recidiva bolesti. Zid grudnog koša je lokalizacija koja pruža najveću mogućnost hirurškog lečenja lokalnog recidiva. Česte kontrole, uz evaluaciju savremenim imaging metodama, omogućavaju raniju detekciju lokalnih recidiva i u određenim slučajevima pružaju mogućnost naknadnog lečenja. Ključne reči: Nesitnoćelijski karcinom pluća, lokalni recidiv, mogućnost lečenja Naučna oblast: Grudna hirurgija Uža naučna oblast: Onkologija IMPACT OF PREOPERATIVE FACTORS AND SURGICAL TREATMENT ON INCIDENCE AND TREATMENT OPTIONS IN NON-SMALL CELL LUNG CARCINOMA LOCAL RECURRENCE SUMMARY PURPOSE: The primary aim of this study was 5-years follow-up of incidence and time to relapse after complete oncological treatment of non-small cell lung carcinoma, in precisely defined groups of patients. In addition, prognostic parameters significant for local disease recurrence and its operability were analyzed, with intent to define criteria for selection of patients eligible for additional surgery. METHODS: This retrospective - prospective study included 114 patients with recurrent non-small cell lung carcinoma in clinical stages Ia to IV, operated from year 2002 to 2010. Database of Institute for Lung Diseases, Clinical Center of Serbia and Institute for Oncology and Radiology of Serbia, Belgrade were used. Patients were followed up for five years using imaging procedures and bronchoscopy. Recurrences were verified pathologically with one of the invasive diagnostic methods or radical surgical intervention. Clinical and pathological TNM 2004 classification was used in determination of disease stage. Statistical analysis included descriptive and analytical methods, with the significance level of α = -0.05. RESULTS: In our research, patients with recurrences were mainly male, aged approximately 58 years. All local recurrences were reported within four years after primary tumor surgery, with a median of 13 months. The most frequent localization of local recurrences was the chest wall. Pathologically, the most common tumors were moderately differentiated squamous cell carcinomas. Significantly longer time to relapse was observed in the group of patients who underwent a lobectomy or bilobectomy, in comparison to other surgical procedures. There was statistically significant difference in time to recurrence and frequency of relapses during the first two postoperative years in relation to primary tumor stage and size as an independent prognostic factor. Longer time to local recurrence was observed in the earlier stages of the disease (I vs. II vs. stage III) in the group of patients with squamous cell carcinoma. Although 80% of patients in different disease stages postoperatively had chemotherapy and/or radiation therapy, there was no difference in the frequency and time to local recurrence compared to the group without adjuvant oncology treatment. Surgical treatment of the recurrences was possible in 36.84% of the patients. Recurrences with the highest frequency of surgical management were squamous cell type (44.44%), localized in the chest wall (60.61%). Primary tumors in these recurrences were usually less than 3cm size, with clear mediastinal lymph nodes, surgically treated in stage I disease (62.50%) by lobectomy or bilobectomy with or without resection of the chest wall. The least possible surgical treatment of local recurrences was in case of its localization in mediastinal lymph nodes (7.41%) and bronchial stump (14.29%). CONCLUSION: The incidence of non-small cell lung carcinoma recurrence after surgical treatment primarily depends on the primary tumor size and the disease stage, but on the quality of surgery as well. Time to local recurrence is directly related to the disease stage and pathological type of the primary tumor. Adjuvant chemotherapy and/or radiation therapy has no effect on the incidence and time to disease recurrence. Chest wall localization provides the highest possibility of surgical treatment of local disease relapse. Frequent check-ups, with modern imaging methods evaluation, allow earlier detection of local recurrence and, in some cases, provide an opportunity of further treatment. Key words: Non-small cell lung carcinoma, local recurrence, treatment options Scientific field: Thoracic surgery, Oncology SADRŽAJ 1. UVOD .......................................................................................................... 1.1. Embriologija pluća .............................................................................. 1.2.1. Razvoj hrskavice ........................................................................ 1.2.2. Razvoj glatkih mišića ................................................................. 1.2.3. Razvoj glandularnih struktura .................................................... 1.2.4. Razvoj vaskularnih elemenata ................................................... 1.2.5. Razvoj inervacije pluća ............................................................. 1 1 1 1 1 2 2 1.2. Anatomija zida grudnog koša, pluća i medijastinuma ......................... 1.2.1. Zid grudnog koša ....................................................................... 1.2.2. Pluća ........................................................................................... 1.2.2.1. Plućni režnjevi i bronhopulmonalni segmenti ............... 1.2.2.2. Bronhijalno stablo ......................................................... 1.2.2.2.1. Desno bronhijalno stablo .............................. 1.2.2.2.2. Levo bronhijalno stablo ................................ 1.2.2.3. Plućne arterije i vene ..................................................... 1.2.2.3.1. Desna plućna arterija .................................... 1.2.2.3.2. Leva plućna arterija ...................................... 1.2.2.3.3. Desne plućne vene ........................................ 1.2.2.3.4. Leve plućne vene .......................................... 1.2.2.3.5. Bronhijalne arterije ....................................... 1.2.2.4. Plućni hilus .................................................................... 1.2.2.5. Limfna drenaža pluća i medijastinuma ......................... 1.2.2.5.1. Plućni limfni čvorovi ................................... 1.2.2.5.2. Medijastinalni limfni čvorovi ...................... 1.2.2.5.3. Limfna drenaža pluća u medijastinum ......... 1.2.2.6. Inervacija pluća ............................................................. 2 2 3 3 4 4 4 5 5 5 5 6 6 6 8 9 9 9 12 1.3. Patomorfološki aspekt karcinoma pluća ............................................... 1.3.1. Makroskopske karakteristike karcinoma pluća .......................... 1.3.2. Histopatološka klasifikacija tumora pluća (2004-WHO) ........... 1.3.3. TNM klasifikacija i stadijumi karcinoma pluća ......................... 1.3.3.1. Primarni tumor (T) ......................................................... 13 13 13 15 15 1.3.3.2. Limfni čvorovi (N) ......................................................... 1.3.3.3. Udaljene metastaze (M) ................................................. 16 16 1.4. Epidemiologija karcinoma pluća .......................................................... 1.4.1. Karcinom pluća .......................................................................... 1.4.2. Etiologija karcinoma bronha ...................................................... 1.4.2.1. Pušenje ........................................................................... 1.4.2.2. Aerozagađenje ................................................................ 1.4.2.3. Profesionalna ekspozicija ............................................... 1.4.2.4. Porodična predispozicija prema karcinomu pluća ......... 1.4.2.5. Prethodne bronhopulmonalne bolesti ............................ 18 18 19 19 19 20 20 21 1.5. Dijagnostika karcinoma pluća .............................................................. 1.5.1. Neinvazivne metode ................................................................... 1.5.2. Invazivne metode ....................................................................... 1.5.3. Dijagnostičko-terapijske metode ............................................... 22 22 22 23 1.6. Operativni pristup u lečenju karcinoma pluća ...................................... 1.6.1. Preoperativna procena disajne funkcije i operativnog rizika ..... 1.6.1.1. Standardna procena respiratorne funkcije ..................... 1.6.1.2. Dopunska procena respiratorne funkcije ....................... 1.6.2. Obim resekcije pluća .................................................................. 1.6.2.1. Anatomska segmentna resekcija i klinasta atipična resekcija ........................................................................ 1.6.2.2. Lobektomija sa varijacijama .......................................... 1.6.2.3. Bilobektomija ................................................................. 1.6.2.4. Pneumonektomija .......................................................... 1.6.3. Komplikacije resekcije pluća ..................................................... 1.6.4. Indikacije za reoperaciju kod lokalnog recidiva ......................... 1.6.5. Operativni zahvati kod lokalnog recidiva ................................... 24 24 24 25 26 26 26 28 28 29 30 31 2. CILJEVI RADA ........................................................................................... 2.1. Ciljevi istraživanja ............................................................................... 2.2. Radna hipoteza .................................................................................... 33 33 33 3. MATERIJAL I METODOLOGIJA ............................................................. 3.1. Metode istraživanja .............................................................................. 34 34 3.2. Statistička metodologija ....................................................................... 35 4. REZULTATI ................................................................................................ 4.1. Opšte karakteristike bolesnika, oboljenja i lečenja .............................. 4.1.1. Karakteristike bolesnika ............................................................ 4.1.1.1. Demografske karakteristike bolesnika ........................... 4.1.1.2. Faktori rizika................................................................... 4.1.2. Karakteristike primarnog tumora i njegovog lečenja ................ 4.1.2.1. Kliničke karakteristike primarnog tumora ..................... 4.1.2.2. Patohistološke karakteristike primarnog tumora ............ 4.1.2.3. Karakteristike lečenja primarnog tumora ....................... 4.1.3. Karakteristike lokalnog recidiva ................................................ 4.1.3.1. Vreme do pojave lokalnog recidiva ............................... 4.1.3.2. Lokalizacija lokalnog recidiva ....................................... 4.1.3.3. Patohistološke karakteristike lokalnog recidiva ............. 4.1.3.4. Karakteristike dijagnostike lokalnog recidiva ................ 4.1.3.5. Karakteristike lečenja lokalnog recidiva ........................ 4.2. Prognostički parametri u vezi sa pojavom lokalnog recidiva ............... 4.2.1. Vreme pojave lokalnog recidiva i patohistološke karakteristike primarnog tumora ........................................................................ 4.2.1.1. Lokalni recidiv i patohistološki tip tumora .................... 4.2.1.2. Lokalni recidiv i patohistološki gradus tumora ............. 4.2.1.3. Lokalni recidiv i stadijum tumora .................................. 4.2.1.4. Lokalni recidiv i veličina tumora ................................... 4.2.1.5. Lokalni recidiv i limfonodalni status ............................. 4.2.2. Utvrđivanje razlike u broju recidiva kod bolesnika različitog patohistološkog tipa tumora, a istog stadijuma bolesti ............... 4.2.3. Povezanost lokalnog recidiva sa tipom operacije ...................... 4.2.4. Povezanost lokalnog recidiva sa tipom hirurške resekcije (R0, R1 i R2) ............................................................................. 4.2.5. Javljanje lokalnog recidiva u medijastinalnim limfnim nodusima u zavisnosti od patohistološkog N statusa primarnog tumora ......................................................................................... 36 36 36 36 37 38 38 40 43 44 44 45 46 46 48 49 49 49 51 54 60 64 66 78 81 82 4.2.6. Lokalni recidiv u odnosu na postoperativnu terapiju po stadijumima bolesti i godinama .................................................. 4.3. Mogućnosti operativnog lečenja lokalnog recidiva ............................. 4.3.1. Mogućnost operativnog lečenja lokalnog recidiva u zavisnosti od njegove lokalizacije, patohistološkog tipa primarnog tumora, stadijuma primarnog tumora i vrste primarne operacije. 4.3.1.1. Lokalizacija lokalnog recidiva ....................................... 4.3.1.2. Patohistološki tip primarnog tumora .............................. 4.3.1.3. Stadijum primarnog tumora ........................................... 4.3.1.4. Vrste operacija primarnog tumora ................................. 4.3.2. Najmanja mogućnost operativnog lečenja lokalnog recidiva po lokalizacijama ............................................................................. 4.3.3. Vrste operativnih zahvata kod lokalnog recidiva ...................... 4.3.4. Postoperativne komplikacije nakon operacije lokalnog recidiva 4.3.5. Terapija nakon operativnog zahvata kod lokalnog recidiva ....... 87 90 90 91 92 92 93 95 96 96 97 5. DISKUSIJA ................................................................................................. 98 6. ZAKLJUČAK .............................................................................................. 108 7. LITERATURA ............................................................................................. 8. SKRAĆENICE KORIŠĆENE U TEKSTU ................................................. 9. BIOGRAFIJA ............................................................................................... 110 126 128 1 1. U V O D 1.1. EMBRIOLOGIJA PLUĆA U toku fetalnog života ne odvija se plućno disanje, već se placenta i fetalni krvotok intrauterinim razvojem osposobljavaju za preuzimanje transporta gasova. Formiranje organa sposobnog za razmenu gasova u spoljašnjoj sredini predstavlja embrionalni razvoj pluća. Tokom vremena, sa napretkom embriologije menjale su se različite podele faza intrauterinog razvoja pluća. Najznačajnija je modifikacija po Thurlbecku, 1 koja daje sledećih pet perioda: 1) embrionalni 2-4 2) pseudoglandularni 5-9 3) kanalikularni 10 4) terminalni-sakularni 11-12 5) alveolarni. 13-15 1.1.1. RAZVOJ HRSKAVICE Poreklo vezivnog tkiva, glatke muskulature i hrskavičavih prstenova je iz mezenhimnog omotača. Hrskavičava osnova se formira centralno, a zatim napreduje ka periferiji. Hrskavičavi prstenovi, to jest njihovi začeci, mogu se uočiti već oko sedme nedelje intrauterinog života. Hrskavice se formiraju mnogo sporije od novih bronha, a širenje njene osnove se završava oko dvadeset pete nedelje. 1.1.2. RAZVOJ GLATKIH MIŠIĆA Glatke mišićne ćelije se prvo javljaju u traheji, zatim u glavnim bronhima, lobarnim bronhima i dalje, prema periferiji, u segmentnim bronhima, terminalnim i respiratornim bronhiolama i alveolarnim hodnicima. 16 1.1.3. RAZVOJ GLANDULARNIH STRUKTURA Glandularna komponenta traheje i bronha nastaje od endodermalnih invaginacija. 17-19 Lučenje mukusa žlezda počinje pre formiranja lumena bronha, a diferencijacija žlezdanih ćelija traje i u neonatalnom periodu. 2 1.1.4. RAZVOJ VASKULARNIH ELEMENATA Arterije i vene se formiraju sinhrono, a stepen njihovog razvoja sličan je stepenu razvoja bronhijalnog stabla neposredno pre rođenja. Neonatalni razvoj ovih elemenata je veoma brz i usklađen je sa multiplikacijom alveola.20 1.1.5. RAZVOJ INERVACIJE PLUĆA Razvitak simpatičke i parasimpatičke inervacije pluća počinje u šestoj nedelji intrauterinog razvoja. 1.2. ANATOMIJA ZIDA GRUDNOG KOŠA, PLUĆA I MEDIJASTINUMA 1.2.1. ZID GRUDNOG KOŠA Koštani deo zida grudnog koša je sastavljen od međusobno povezanih grudnih pršljenova, rebara i grudne kosti, koji daju oblik grudnom košu i nepotpuno zatvaraju grudnu duplju. Međurebarni prostori razdvajaju po visini dva susedna rebra. Jedanaest pari ovih prostora je zatvoreno međurebarnim mišićima. Svaki međurebarni prostor segmentalno sprovodi v, a. i n. intercostalis. Grudna duplja sa vratom komunicira preko gornjeg otvora grudnog koša (apertura thoracis superior). Kroz njega prolaze: vrh pluća, dušnik, jednjak, veliki krvni sudovi i nervi. Donji otvor grudnog koša (apertura thoracis inferior) prati donju ivicu rebarnog luka. Dijafragma zatvara donji otvor grudnog koša i ograničava komunikaciju grudne duplje sa trbušnom. Koštani deo zida grudnog koša učestvuje u disanju i zaštiti organa grudne duplje i služi kao široka osnova za pripajanje mišića okolnih predela. Mišići ramenog pojasa, duboka i površinska fascija sa površinskim neurovaskularnim elementima, kao i koža, prekrivaju zid grudnog koša sa prednje i zadnje strane, kao i sa bočnih strana. Fascia endothoracica je sloj vezivnog tkiva koji sa unutrašnje strane oblaže zid grudnog koša i razdvaja ga od parijetalne pleure i organa medijastinuma. Grudna duplja je podeljena na:  Regiones pleuropulmonales – dva spoljašnja dela koja ispunjavaju pluća prekrivena plućnom maramicom 3  Mediastinum (sredogruđe) – neparan, centralni deo.21 1.2.2. PLUĆA Pluća predstavljaju paran organ i deo su respiratornog sistema smešten u pleuropulmonalnom prostoru. Anatomski se razlikuju tri strane (facies costalis, facies diaphagmatica i facies mediastinalis), vrh (apex) i tri ivice (margo anterior, margo posterior i margo inferior), u celosti prekriveni visceralnom pleurom. 22,23 Uspeh u hirurškom lečenju karcinoma pluća zavisi od poznavanja anatomskih karakteristika grananja bronhijalnog stabla, sistema plućnih arterija, venske plućne drenaže i poznavanja anatomije limfatika grudnog koša. 1.2.2.1. Plućni režnjevi i bronhopulmonalni segmenti Desno pluće je veće i dvema incizurama je podeljeno na tri plućna polja (gornje, srednje i donje). Donji lobus je odvojen od gornjeg i srednjeg velikom ili kosom incizurom, dok je srednji lobus od gornjeg odvojen horizontalnom ili malom incizurom. Levo pluće je velikom ili kosom incizurom podeljeno na gornji i donji lobus. Postojanje akcesornih lobusa kao anatomskih varijacija rezultat je formiranja nepotpunih ili potpunih dodatnih (akcesornih) incizura, a najčešci je lobus vene azigos. Takođe, može postojati posteriorni, inferiorni i akcesorni lobus levog pluća. Osnovna anatomska i hirurška jedinica pluća je bronhopulmonalni segment. Segment poseduje sopstveni bronh, plućno arterijsko snabdevanje i vensku drenažu. Na desnoj strani najčešće se nalazi deset, a na levoj osam segmenata. Desno pluće:  gornji lobus: apikalni, posteriorni i anteriorni  srednji lobus: lateralni i medijalni  donji lobus: apikalni, mediobazalni, anterobazalni, laterobazalni i posterobazalni. Levo pluće:  gornji lobus: - apikoposteriorni + anteriorni = kulmen - superiorni + inferiorni = lingula  donji lobus: apikalni, anteromediobazalni, laterobazalni i posterobazalni. 4 1.2.2.2. Bronhijalno stablo Traheja povezuje larings sa bifurkacijom, to jest sa glavnim bronhima levog i desnog pluća. Bifurkacija je uobičajeno pomerena u desnu stranu. Desni glavni bronh je kraći i širi od levog, pravac mu je skoro vertikalan, a njegova osovina sa središnjom linijom zaklapa ugao od 25 0. Levi glavni bronh je više vodoravno položen i gradi sa osovinom traheje ugao od 45 0. Početak glavnih bronha odgovara gornjoj ivici šestog grudnog pršljena. 1.2.2.2.1. Desno bronhijalno stablo Desni glavni bronh je dužine oko 2-2.5 cm i prečnika l.6-1.9 cm.24 Na distalnom kraju desnog glavnog bronha, pod pravim uglom, sa spoljašnjeg zida odvaja se bronh za gornji lobus dužine oko 1cm. On se dalje deli na tri segmentna bronha: apikalni, posteriorni i anteriorni. Desni glavni bronh se neposredno ispod odvajanja bronha za gornji lobus nastavlja u intermedijarni bronh. Nakon 1.7-2cm odvajaju se, jedan naspram drugog, sa prednjeg zida bronh za srednji lobus, a sa zadnjeg zida bronh za apikalni segment donjeg lobusa. 25 Bronh za srednji lobus se posle 1.2-2.2cm deli na lateralni i medijalni segmentni bronh. Bronh za apikalni segment donjeg lobusa se odvaja kao pojedinačni bronh i deli se na tri grane bifurkacijom ili trifurkacijom. Distalno od bronha za apikalni segment donjeg lobusa nastavlja se bronh za piramidu, koji se deli na četiri bazalna bronha: mediobazalni, anterobazalni, laterobazalni i posterobazalni. 1.2.2.2.2. Levo bronhijalno stablo Dužina levog glavnog bronha je 4.5-6cm, a prečnik 1-1.2cm. Prva grana je bronh za gornji lobus, koji se odvaja sa prednje spoljašnje strane, dužine je l-1.5cm i deli se na dve grane: donju i gornju. Gornja grana je bronh za kulmen, a donja za lingulu. Dalje se bronh za kulmen deli na bronh za anteriorni segment i na bronh za apikoposteriorni segment. Bronh za apikoposteriorni segment se deli na bronh za gornji i zadnji segment. Bronh za lingulu je dužine 1-2cm i deli se na bronh za gornji i bronh za donji segment. Dalje se bronh za donji segment lingule deli na zadnju i donju granu. Na oko 0.5cm distalno od otvora bronha za gornji lobus, sa zadnjeg zida bronha za donji lobus odvaja se bronh za apikalni segment donjeg lobusa. Taj bronh se najčešće deli na dva 5 subsegmentna bronha. Bronh za donji lobus se dalje nastavlja kao bronh za piramidu i nakon 1.5cm deli se na bazalne grane. Najčešća je bifurkacija na bronh za anteromedijalno bazalni segment i zajedničko bronhijalno stablo za laterobazalni i posterobazalni segment. Segmentne grane se dalje dele na subsegmentne grane. 1.2.2.3. Plućne arterije i vene 1.2.2.3.1. Desna plućna arterija Trunkus anterior je prva grana desne plućne arterije. Nakon kratkog zajedničkog stabla deli se na apikalnu i anteriornu segmentnu arteriju. Od gornje grane se odvaja posteriorna ascedentna arterija. Nakon odvajanja trunkus anteriora arterija nastavlja put naniže, iza grana gornje plućne vene. Iz tog interlobarnog dela arterije odvajaju se zadnja ushodna grana za posteriorni segment gornjeg lobusa, arterija za srednji lobus i arterija za apikalni segment donjeg lobusa. Interlobarni deo plućne arterije se dalje nastavlja kao bazalno stablo iz kojeg se može odvajati pojedinačna grana za medijalni segment, ili je to grana koja je zajednička sa granom za anterobazalni segment, dok se ostatak stabla deli na laterobazalne i posterobazalne segmentne grane. 1.2.2.3.2. Leva plućna arterija Ova arterija se nakon izlaska iz perikarda nalazi u arterijskom kanalu ispod luka aorte za koji je vezana ligamentum arteriosumom. 26 Sa zadnje gornje površine interlobarnog dela arterije odvajaju se grane za levi gornji lobus. Najčešći broj ovih grana je četiri, ali su moguće varijacije u broju od dve do sedam. Dalje se plućna arterija u interlobarnom delu grana na arterije za apikalni segment donjeg lobusa i zajedničko bazalno stablo, koje se deli na bazalne segmentne arterije. 1.2.2.3.3. Desne plućne vene Gornja desna plućna vena se nalazi ispred i nešto ispod plućne arterije i grade je najčešće četiri glavne grane preko kojih se dreniraju gornji i srednji lobus. Prve tri grane dreniraju gornji lobus i označene su, odozgo na dole, kao apikalna, anteriorna i posteriorna. Najniže postavljena je četvrta grana koja drenira srednji lobus, a obično je 6 formiraju dve grane. Moguće je da se vene za srednji lobus direktno ulivaju u pretkomoru ili se pridružuju donjoj desnoj plućnoj veni. Donja desna plućna vena je ispod i iza gornje vene. Nastaje spajanjem apikalne segmentne vene i zajedničkog bazalnog stabla. 1.2.2.3.4. Leve plućne vene Gornja leva plućna vena se nalazi nešto ispred i ispod plućne arterije i u bliskom je odnosu sa prednje donjom površinom arterije, tako da prekriva njene prednje grane. Čine je tri do četiri grane, koje dreniraju ceo gornji lobus. Prvu granu grade vene za apikalni i posteriorni segment i one se često u hilusu spajaju. Druga grana je vena za anteriorni segment i ona može imati tri grane: gornju, donju i zadnju. Treća i četvrta grana su gornja i donja vena za lingulu. U polovini slučajeva, vene za lingulu predstavljene su zajedničkim stablom. Moguća je varijacija u smislu ulivanja vene za lingulu u donju plućnu venu. Donja leva plućna vena se nalazi ispod i iza gornje vene i ima grane za apikalni segment i zajedničko vensko stablo za piramidu. Anomalije plućnih arterija i plućnih vena su u vezi sa brojem i mestom njihovog nastanka ili njihovog završetka. Anomalije plućnih vena su znatno češće. 1.2.2.3.5. Bronhijalne arterije Bronhijalne arterije potiču najčešće iz torakalne aorte, ali je moguć i njihov nastanak iz interkostalne arterije, arterije subklavije ili unutrašnje mamarne arterije. Obično ih ima tri, a retko više.27-29 Bronhijalne arterije se uvek granaju ispod bifurkacije traheje. 1.2.2.4. Plućni hilus Hilus, ili koren pluća, predstavlja ulazno polje i sastoji se od glavnog bronha, plućne arterije i gornje i donje plućne vene. U centralnom delu pluće je fiskirano hilusom, a na donjoj strani plućnim ligamentom. Raspored elemenata hilusa je različit na desnoj i levoj strani. 7 Slika 1. Lateralna projekcija desnog hilusa pluća i medijastinuma: 1. N. Phrenicus, 2. Plućne vene, 3. Plućna arterija, 4. Glavni bronh, 5. Gornja šuplja vena, 6. Simpatički splet, 7. V. azygos. (Izvor: Jaković R. Tumori pluća. Jugoslovenska knjiga, 2000:53.) U desnom plućnom hilusu (Slika 1) glavni bronh je pozadi i gore, a ispred njega i nešto ispod je plućna arterija. Gornja vena nalazi se neposredno ispod arterije, a ispod nje i nešto pozadi nalazi se donja vena. 8 Slika 2. Lateralna projekcija levog hilusa pluća i medijastinuma: 1. Brahiocefalični trunkus, 2. Aorta, 3. N. phrenicus, 4. Dijafragma, 5. Plućne vene, 6. Simpatički splet, 7. Glavni bronh, 8. Plućna arterija, 9. N. vagus. (Izvor: Jaković R. Tumori pluća. Jugoslovenska knjiga, 2000:53.) U levom plućnom hilusu (Slika 2) plućna arterija se nalazi napred i gore, a glavni bronh pozadi i nešto dole u odnosu na nju. Gornja plućna vena nalazi se ispod ovih elemenata, a donja u odnosu na nju niže i pozadi. 1.2.2.5. Limfna drenaža pluća i medijastinuma Mreža limfnih sudova pluća je veoma razgranata i nalazi se subpleuralno, u interlobarnim septama, perivaskularno, u peribronhijalnom vezivnom tkivu i submukoznom sloju zida bronhija. Limfotok je usmeren u proksimalnom pravcu zahvaljujući stalnim pokretima struktura koje su uz limfne sudove, u bliskom kontaktu, kao i samim prisustvom valvula u limfnim sudovima. Krajnja instanca limfne drenaže je sistemska venska cirkulacija, i to preko duktus toracikusa na levoj strani i desnog limfatičnog duktusa na desnoj strani. Za limfnu drenažu odgovorni su limfni čvorovi, koji su svrstani u dve grupe: plućne i medijastinalne limfne čvorove. 9 1.2.2.5.1. Plućni limfni čvorovi Prema lokalizaciji, plućni limfni čvorovi se dele na intrapulmonalne i bronhopulmonalne. Intrapulmonalni limfni čvorovi su u kontaktu sa segmentnim i malim bronhima, ili se nalaze u račvi grana plućne arterije, a vrlo retko subpleuralno. Bronhopulmonalni limfni čvorovi se dele na hilusne i interlobarne. Hilusni se nalaze duž donjeg dela glavnog bronha, dok interlobarni, koji se nalaze u račvi između glavnog i lobarnog bronha, grade limfatični rezervoar.30 U ovaj rezervoar se dreniraju limfni sudovi odgovarajućeg limfnog lobusa. 1.2.2.5.2. Medijastinalni limfni čvorovi Ovoj grupi pripadaju prednji medijastinalni, zadnji medijastinalni, traheobronhijalni i paratrahealni limfni čvorovi. Traheobronhijalni medijastinalni limfni čvorovi se dele u tri gupe u odnosu na bifurkaciju traheje, i to: donje subkarinalne, gornje traheobronhijalne i paratrahealne. 1.2.2.5.3. Limfna drenaža pluća u medijastinum Obim resekcije pluća zbog karcinoma, kao i prognoza kod obolelih, direktno zavise od postojanja metastaza u limfnim čvorovima medijastinuma. Ispitivanja su pokazala da kod 21% obolelih od karcinoma pluća postoje bilateralne, odnosno kontralateralne metastaze, a kod 20% obolelih zahvaćeni su subkarinalni limfni čvorovi. Zahvaćenost subkarinalnih limfnih čvorova metastazama smatra se znakom bilateralne diseminacije. 31-34 Proučavanjem limfogenog širenja karcinoma pluća izmenjen je raniji stav da je operacijom moguće radikalno ukloniti tumor u slučajevima kada postoje metastaze u medijastinalnim limfnim čvorovima ipsilateralne strane.35 Osnova sistema za stažiranje primarnog karcinoma pluća je mapa regionalnih limfnih čvorova pluća koju su 1978. god. prvi predložili Naruke i saradnici (Slika 3).36 10 Slika 3. Mapa sistema regionalnih limfnih čvorova - Naruke i saradnici 1978. Prema lokalizaciji, od broja 1 do broja 14 označeni su regionalni limfni čvorovi pluća i medijastinuma. Limfni čvorovi koji pripadaju medijastinumu obeleženi su brojevima od 1 do 9. Ukoliko su metastaze utvrđene u ovim limfnim čvorovima, stadijum je N2 ili N3 (TNM-Staging sistem), u zavisnosti od toga da li su metastaze u limfnim čvorovima ipsilateralno (N2) ili su kontralateralno (N3). Brojem 10 označeni su limfni čvorovi hilusa, dok su brojevima od 11 do 14 obeleženi intrapulmonalni limfni čvorovi. Metastaze u limfnim čvorovima obeleženim brojevima od 10 do 14 označavaju N1 stadijum oboljenja. N0 stadijum označava slučajeve kada u limfnim čvorovima nisu nađene metastaze. U mapu nisu uključeni supraklavikularni limfni čvorovi, ali ukoliko se utvrde metastaze u njima, bez obzira na stranu, oznaka stadijuma je N3. Američki komitet za karcinom (AJCC) je, u nameri da se standardizuje hirurški intraoperativni nalaz limfnih čvorova, predložio nomenklaturu relativno standardne lokalizacije limfnih čvorova u odnosu na anatomske strukture (Slika 4). 11 Slika 4. Lokalizacija i nomenklatura limfnih čvorova AJCC (oznake L i D označavaju levu, odnosno desnu stranu) Limfni čvorovi su označeni brojevima i grupisani kao: 1. Gornji medijastinalni čvorovi označeni su brojevima od 1 do 4 i uključuju najviše medijastinalne čvorove, gornje paratrahealne čvorove, prevaskularne, retrotrahealne i donje paratrahealne čvorove. 2. Aortni čvorovi su označeni brojevima 5 i 6 i uključuju subaortalne čvorove i paraortalne čvorove. 3. Donji medijastinalni čvorovi su označeni brojevima od 7 do 9 i uključuju subkarinalne, paraezofagealne i čvorove u plućnom ligamentu. 4. N1 čvorovi su označeni brojevima od 10 do 14 i uključuju hilusne, interlobarne, lobarne, segmentne i subsegmentne limfne čvorove. 12 Limfni čvorovi označeni brojevima od 1 do 9, koji pripadaju grupama 1, 2 i 3, lokalizovani su unutar prostora koji ograničava medijastinalna pleura i označeni su kao N2 lezije. Grupa 4, to jest limfni čvorovi označeni brojevima od 10 do 14, lokalizovani su distalno od medijastinalne pleure, to jest u prostoru koji ograničava visceralna pleura i označavaju N1 leziju.37,38 1.2.2.6. Inervacija pluća Inervacija pluća se odvija preko pleksusa pulmonalisa koji čine grane nervusa vagusa (parasimpatikus) i vlakna šest gornjih torakalnih simpatičkih gangliona (simpatikus), organizovanih u aferentni i eferentni sistem. Inervacija pluća ima ulogu u mehanizmu kontrole frekvencije i dubine disanja i učestvuje u sistemu zaštite pluća. Bronhokonstrikcija, dilatacija krvnih sudova pluća i povećana sekrecija bronhijalnih žlezda ostvaruju se preko stimulacije nervusa vagusa. Bronhodilatacija, konstrikcija krvnih sudova pluća i inhibicija sekrecije bronhijalnih žlezda ostvaruju se stimulacijom simpatičkih nerava. Pretpostavlja se da aferentna vlakna vagusa prenose impulse iz receptora istezanja i da sam nervus vagus sadrži vlakna za bol iz pluća i za refleks kašlja. 13 1.3. PATOMORFOLOŠKI ASPEKT KARCINOMA PLUĆA 1.3.1. MAKROSKOPSKE KARAKTERISTIKE KARCINOMA PLUĆA Karcinomi u zavisnosti od lokalizacije mogu biti: a) u centralnim delovima pluća (lobarnim i segmentalnim bronhima) i shodno tome daju opstruktivne smetnje, dovode do pneumonije, atelektaze, mukokele i bronhiektazija. b) u perifernim delovima pluća (subsegmentalnim i segmentalnim bronhima), koji kada dostignu određenu veličinu nekrotišu, izazivajući bolove i pleuralnu eksudaciju. Makroskopski, karcinom može da raste: - endobronhijalno, egzofitno, karfiolasto i polipoidno; - intramuralno, pri čemu cirkularno obuhvata bronh bez značajnijeg suženja lumena; - medijastinalno, veći deo tumorske mase se nalazi van pluća u medijastinumu; - u obliku perifernog čvora okruglog ili policikličnog; - u vidu karcinomske ”kaverne”, ako centralni deo čvora nekrotiše; - difuzno mrežasto (retikularno, tj. limfangitično), ako se karcinom širi kroz limfatike intersticijuma; - pneumonično, odnosno intraalveolarno; - pseudomezotelijalno, kada se tumor širi van pluća po pleuri u vidu debele švarte; - kao karcinom u ožiljku, ako je čvor lokalizovan subpleuralno sa pupčasto uvučenom pleurom i velikom količinom veziva; - kao Pancoast, ako je lokalizovan u plućnom vrhu i infiltriše strukture gornje torakalne aperture. 39 1.3.2. HISTOPATOLOŠKA KLASIFIKACIJA TUMORA PLUĆA (2004-WHO)40 1.3.2.1. Epitelni tumori 1.3.2.1.1. Benigni 1.3.2.1.2. Preinvazivne lezije 1.3.2.1.3. Maligni 1.3.2.1.3.1. Skvamocelularni karcinom - papilarni - svetloćelijski 14 - sitnoćelijski - bazaloidni 1.3.2.1.3.2. Mikrocelularni karcinom - kombinovani mikrocelularni karcinom 1.3.2.1.3.3. Adenokarcinom - mešoviti adenokarcinom - acinarni - papilarni - bronhioloalveolarni karcinom * ne-mucinozni * mucinozni * mešoviti mucinozni i nemucinozni, intermedijarni - solidni adenokarcinom sa lučenjem sluzi * fetalni adenokarcinom * mucinozni („koloidni“) adenokarcinom * mucinozni cistadenom * adenokarcinom ćelija tipa „pečatnog prstena“ * svetlocelijski adenokarcinom 1.3.2.1.3.4. Krupnoćelijski karcinom - krupnoćelijski neuroendokrini karcinom * kombinovani krupnoćelijski neuroendokrini karcinom - bazaloidni karcinom - karcinom sličan limfoepiteliomu - svetloćelijski karcinom - krupnoćelijski karcinom sa sarkomatoznim elementima 1.3.2.1.3.5. Adenoskvamozni karcinom 1.3.2.1.3.6. Karcinomi sa sarkomatoznim elementima - pleomorfni karcinom - karcinom vretenastih ćelija - krupnoćelijski karcinom - karcinosarkom 15 - blastom pluća 1.3.2.1.3.7. Karcinoid - tipični karcinoid - atipični karcinoid 1.3.2.1.3.8. Karcinomi bronhijalnih žlezda - mukoepidermoidni karcinom - adenoid-cistični karcinom - epitelijalni-mioepitelijalni karcinom 1.3.2.2. Mezenhimalni tumori 1.3.2.3. Neobični tumori pluća 1.3.2.4. Limfoproliferativne bolesti 1.3.2.5. Sekundarni tumori Za određivanje stadijuma proširenosti nesitnoćelijskog karcinoma bronha koristi se TNM klasifikacija. Ista se ne primenjuje za procenu mikrocelularnog karcinoma bronha. 1.3.3. TNM KLASIFIKACIJA I STADIJUMI KARCINOMA PLUĆA 1.3.3.1. Primarni tumor (T) Tx – Primarni tumor nije mogao biti procenjen. Tumor je dokazan prisustvom malignih ćelija u sputumu ili bronhijalnim sekretima, ali nije potvrđen radiografski i bronhoskopski. T0 – Nema dokaza za postojanje primarnog tumora Tis – Carcinoma in situ T1 – Tumor do 3 cm ili manjih dimenzija, okružen plućnim parenhimom ili visceralnom pleurom, koji nema bronhoskopskih znakova invazije proksimalno od lobarnog bronha. T2 – Tumor koji je veći od 3 cm u najvećem prečniku i/ili tumor bilo koje veličine koji zahvata visceralnu pleuru i/ili je udružen sa atelektazom i/ili opstruktivnim pneumonitisom, koji se pruža do hilusa. Bronhoskopski proksimalna proširenost vidljivog tumora mora biti unutar lobarnog bronha ili najmanje 2cm distalno od karine. Bilo koja atelektaza ili opstruktivni pneumonitis mora zahvatati manje od celog obolelog pluća. T3 – Tumor bilo koje veličine sa direktnim širenjem i urastanjem u zid grudnog koša (uključujući i Pancoast karcinom), dijafragmu, medijastinalnu pleuru, parijetalni perikard 16 bez invazije srca, velikih krvnih sudova, traheje, jednjaka ili kičmenih pršljenova; ili tumor u glavnom bronhu na udaljenosti od 2cm distalno od karine, ali bez invazije karine; ili udružen sa atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom, koji zahvata čitavo obolelo pluće. T4 – Tumor bilo koje veličine sa invazijom medijastinuma, srca, velikih krvnih sudova, traheje, ezofagusa, kičmenih pršljenova, karine; ili postojanje malignog pleuralnog izliva. 1.3.3.2. Limfni čvorovi (N) Nx – Regionalni limfni čvorovi ne mogu biti procenjeni. N0 – Ne postoje metastaze u regionalnim limfnim čvorovima. N1 – Metastaze u ipsilateralnim peribronhijalnim i/ili ipsilateralnim hilarnim limfnim čvorovima, uključujući direktno širenje. N2 – Metastaze u ipsilateralnim medijastinalnim i/ili subkarinalnim limfnim čvorovima. N3 – Metastaze u kontralateralnim medijastinalnim, kontralateralnim hilarnim, ipsilateralnim ili kontralateralnim skalenskim ili supraklavikularnim limfnim čvorovima. 1.3.3.3. Udaljene metastaze (M) Mx – Postojanje udaljenih metastaza ne može biti procenjeno. M0 – Nema poznatih udaljenih metastaza. M1 – Prisutne udaljene metastaze.41 Mikrocelularni karcinom se u odnosu na proširenost klasifikuje na ograničeni i prošireni stadijum bolesti. Pod ograničenim stadijumom bolesti podrazumevamo sve promene unutar istog hemitoraksa, uključujući i ipsilateralne skalenske limfne čvorove. Svi ostali oblici klasifikuju se u kategoriju proširene bolesti. Maligni pleuralni izliv ipsilateralno označava prošireni oblik bolesti. U svrhu analize proisteklo je više TNM stadijumskih grupa kao kombinacija navedenih oznaka (Šema 1). U ovom sistemu, karcinom in situ je uvek kategorizovan kao stadijum 0, a slučajevi sa udaljenim metastazama su uvek kategorizovani kao stadijum IV. 17 Stadijum TNM podgrupa O Carcinoma in situ IA T1 N0 M0 IB T2 N0 M0 IIA T1 N1 M0 IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 IIIA T3 N1 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N2 M0 IIIB T4 N0 M0 T4 N1 M0 T4 N2 M0 T1 N3 M0 T2 N3 M0 T3 N3 M0 T4 N3 M0 IV Bilo koji T,bilo koji N, M1 * Stadijum nije od važnosti,okultni karcinom označen kao Tx N0 M0 Šema 1. Stadijumi bolesti 18 1.4. EPIDEMIOLOGIJA KARCINOMA PLUĆA 1.4.1. KARCINOM PLUĆA Karcinom pluća je već nekoliko decenija najučestalija neoplazma u svetu. Ova bolest je najčešći malignitet kod muškaraca, dok je kod žena četvrti najčešći maligni tumor, a na drugom mestu po smrtnosti. Poređenja radi, 1920. godine bilo je samo 956 objavljenih slučajeva plućnog karcinoma.42 Karcinom pluća najčešće pogađa populaciju starosti između 50 i 70 godina života, dok su samo u 5% slučajeva osobe mlađe od 40 godina. U Evropi se svake godine dijagnostikuje oko 150 000 novoobolelih od karcinoma pluća, a od tog broja manje od 10% obolelih se može izlečiti i preživeti duži vremenski period bez maligne bolesti. 43 Mortalitet od karcinoma pluća kod muškaraca u zapadnim zemljama je u plato fazi, u nekima čak postoji i trend opadanja broja novoregistrovanih i umrlih, ali u zemljama u razvoju postoji trend porasta broja obolelih i broja umrlih. Karcinom pluća je od 1987. g. dominantni uzročnik smrtnosti od malignih bolesti i kod žena (u 25% slučajeva), i prevazišao je smrtnost od karcinoma dojke u svetu.44 Karcinom pluća je vodeće maligno oboljenje u Srbiji, po broju obolelih i po broju umrlih kod oba pola, nezavisno od pola i posebno kod muškaraca. Broj novoobolelih od karcinoma pluća na godišnjem nivou (2009. godina) u Srbiji je 5660, od toga 4330 novoobolelih muškaraca i 1330 novoobolelih žena.45 Ukupan broj umrlih od navedene bolesti u istoj godini je 5055, od toga 3752 muškaraca, dok je broj umrlih žena 1303.46 Sa standardizovanim stopama incidence za karcinom pluća (69,9/100000 muškarca, 18,7/100000 žena) i standardizovanim stopama smrtnosti za istu bolest (53,9/100000 muškaraca, 16,0/100000 žena), Srbija se u 2009. godini nalazila u grupi zemalja Evrope sa visokim stopama obolevanja i umiranja od karcinoma pluća.47 U poređenju sa drugim evropskim zemljama (41 zemlja) stope incidence i mortaliteta raka pluća u Srbiji su iznad proseka za Evropu i to na trećem mestu kod muškaraca (posle Mađarske i Poljske) i na desetom mestu kod žena (na prvom mestu je Danska).48,49 19 1.4.2. ETIOLOGIJA KARCINOMA BRONHA Za rizik nastanka karcinoma bronha odgovorni su endogeni i egzogeni faktori. Najznačajniji egzogeni faktori su: pušenje, aerozagađenje i profesionalna ekspozicija, a endogeni: hronične bronhopulmonalne bolesti, starost i nasleđe. 1.4.2.1. Pušenje Karcinom pluća se u oko 80% slučajeva javlja kod aktivnih pušača ili kod onih koji su nedavno prestali, što potvrđuju snažni epidemiološki dokazi o povezanosti pušenja cigareta i karcinoma pluća.50 Prestanak pušenja od najmanje 15 godina smanjuje rizik gotovo na početni nivo. Rizik je 20 puta veći među teškim pušačima (40 i više cigareta dnevno) u poređenju sa nepušačima, a teški pušači izloženi azbestu prosečno su 55 puta više ugroženi od karcinoma pluća nego nepušači koji nisu izloženi azbestu.51 Znatan broj potencijalno karcinogenih materija identifikovan je u duvanskom dimu: benzopiren, policiklični aromatični ugljovodonici, nitrozo-nornikotin, radioaktivni izotopi (polonijum 210), arsen i nikl. Eksperimentalni radovi Wyndera i ostalih (1953, 1955. godine) potvđuju da duvanski dim sadrži znatan broj kancerogenih materija, zajedno sa sličnim radovima Roe i ostalih (1959, 1963. godine), koji pokazuju da kondenzati duvanskog dima aplicirani na kožu miševa izazivaju epidermoidni karcinom ili papilome. Wynder (1961. godine) je ispitivao učestalost karcinoma pluća u čitavoj Italiji i otkrio da je u Veneciji, gradu sa malim aerozagađenjem od strane motornih saobraćajnih sredstava i industrije, stopa karcinoma bronha kod muškaraca ista kao i u drugim gradovima. Pušenje cigareta je primarni faktor u etiologiji ove bolesti, što snažno sugeriše pušačka navika kod bolesnika sa karcinomom pluća u Veneciji i kontrolnih bolesnika bez karcinoma.52 Prema nekim procenama, pušenje se može okriviti kao uzrok smrti u oko 450000 ljudi godišnje u Evropskoj zajednici.53 1.4.2.2. Aerozagađenje Dominantan stav u raspravama o uticaju zagađenja okoline na pojavu karcinoma pluća jeste da se može smatrati faktorom koji doprinosi tj. da deluje kao ko-kancerogen, dok su izvesni autori objavili prisustvo kancerogenih supstanci u aeropolutantima. 54 20 1.4.2.3. Profesionalna ekspozicija Karcinom pluća je evidentno učestaliji kod nekih ispitanika koji su po prirodi posla izloženi dejstvu profesionalnih kancerogena, što upućuje na izuzetan značaj ekspozicije ovim materijama. U šemi 2 dat je uporedni prikaz profesija sa dominantnim kancerogenima koji su epidemiološki povezani sa karcinomom pluća.55 SUPSTANCA PROFESIONALNO IZLAGANJE (EKSPOZICIJA) Arsen Topioničar, proizvođači pesticida Azbest Mineri, mlinari, radnici na izolacijama, na železnici i u brodogradilištima Berilijum Radnici u elektronskoj industriji, sa aerosolima i u nuklearnim reaktorima Hlorometil etar Radnici sa jono-izmenjivačkim smolama Hrom Radnici sa bojama i pigmentima Hidrokarboni Radnici sa destilacijom uglja, krovopokrivači Iperit Radnici sa otrovnim gasovima Nikl Radnici u rafinerijama Radijacija Kopači uranijuma i rudari Adaptirano iz: Frank AL. Epidemiology of lung cancer. In: Roth JA, Ruchdeschel T, Weisenburger T, editors. Thoracic oncology. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1989. Šema 2. Dokumentovani profesionalni plućni kancerogeni 1.4.2.4. Porodična predispozicija prema karcinomu pluća Karcinom pluća se ne razvija kod ogromne većine pušača cigareta, uključujući i teške pušače. Ovaj iznenađujući podatak sugeriše da je kancerogeneza zavisna od nasledne sklonosti ili kofaktora, kao što su dodatni kancerogeni. Studije koje su upoređivale riziko faktore kod osoba sa histološki verifikovanim karcinomom pluća i kod osoba sa drugim pušački zavisnim karcinomima, otkrile su da srodstvo sa osobama koje imaju karcinom pluća ne povećava rizik za razvoj karcinoma pluća, ali povećava rizik za pojavu karcinoma na bilo kojem drugom mestu. 56 Ovo sugeriše da postoje nasledna odstupanja kao odgovor na kancerogene. 21 Studije porodične predispozicije prema karcinomu pluća pokazuju da je razvoj istog kod mlađih osoba (50 godina i mlađe) kompatibilan sa Mendelovim kodominantnim nasleđivanjem ili retkim autozomalnim genima.57 Kod starijih osoba sa razvijenim karcinomom pluća ovi geni nisu prisutni, tako da je uzročnik karcinoma kod ovih osoba, koje nisu nosioci ovih gena, dugotrajna izloženost duvanu. 1.4.2.5. Prethodne bronhopulmonalne bolesti Predisponirajući faktori za nastanak karcinoma pluća su prethodna bronhopulmonalna oboljenja. Među njima najčešće se pominju: fibrozni alveolitis, tuberkuloza, sarkoidoza, kongenitalna cistična bolest pluća. 22 1.5. DIJAGNOSTIKA KARCINOMA PLUĆA Sigurni simptomi i znaci karcinoma pluća ne postoje, tako da je rana dijagnostika karcinoma pluća teško ostvarljiva, ali je ideal kome se teži. Dijagnostičke metode su usmerene na otkrivanje i procenu lokalizacije, veličine, vrste i odnosa patoloških procesa. Dijagnostičke metode mogu se klasifikovati na: - neinvazivne metode - invazivne metode - dijagnostičko-terapijske metode 1.5.1. NEINVAZIVNE METODE Svaka neinvazivna metoda ima prednosti u pojedinim zahtevima koji se postavljaju u dijagnostičkom postupku. Poznavanje mogućnosti i ograničenja svake metode je veoma važno, kako bi se prema zahtevima izabrala najpogodnija za postizanje planiranog zaključka. Od neinvazivnih metoda koriste se: - standardna radiografija 58 - kompjuterizovana tomografija (CT) grudnog koša 59 - magnetna rezonanca (MR) grudnog koša 60 - ultrasonografija (UZ) grudnog koša 61,62 - scintigrafija pluća (inhalaciona i perfuziona) 63 - pozitron emisiona tomografija (PET) - citološki pregled sputuma. 64 1.5.2. INVAZIVNE METODE Invazivnim metodama se dobijaju uzorci lezije, koji se dalje citološki, bakteriološki ili histološki analiziraju. Kod primene ovih metoda najvažnija je procena mogućnosti bezbedne primene metode, odrediti njenu opravdanost i vrednost, kao i pravilno tumačenje dobijenih rezultata. Indikacije za ove metode su veoma selektivne. Od invazivnih metoda koriste se: - perkutana biopsija iglom - pleuroskopija i torakoskopija 23 - medijastinoskopija - preskalenska i biopsija limfnih čvorova vrata - hirurška biopsija pleure i pluća - eksplorativna torakotomija. Invazivne dijagnostičke metode mogu se izvoditi direktno pod kontrolom oka i indirektno pod kontrolom rendgenoskopije, kroz optički instrument, uz pomoć CT-a ili ultrazvuka. 1.5.3. DIJAGNOSTIČKO-TERAPIJSKE METODE Samo ime grupe označava metode koje se primenjuju u dijagnostičke i terapijske svrhe. Iz ove grupe se izdvajaju: - pleuralna punkcija-torakocenteza - bronhoskopija 65-67 - ezofagoskopija - perikardiocenteza i biopsija perikarda - video-asistirana torakoskopska hirurgija (VATS). 68 24 1.6. OPERATIVNI PRISTUP U LEČENJU KARCINOMA PLUĆA 1.6.1. PREOPERATIVNA PROCENA DISAJNE FUNKCIJE I OPERATIVNOG RIZIKA Nezavisno od indikacija za operaciju, parametri disajne funkcije direktno uslovljavaju obim resekcije. 69 Upravo zbog ove činjenice, disajna funkcija u određenim slučajevima određuje ishod lečenja. Osim procene respiratorne funkcije neophodno je sagledati neposredni perioperativni rizik, odloženi rizik nastanka respiratorne insuficijencije i onkološku procenu dužine preživljavanja. Kod resekcija čiji je obim manji ili jednak jednom lobusu, permanentni gubitak plućne funkcije je u većini slučajeva oko 10%, dok je kod pneumonektomije taj gubitak oko 33%. Procena respiratorne funkcije pre operacije obuhvata: - standardnu procenu - dopunsku procenu. 1.6.1.1. Standardna procena respiratorne funkcije Osnovni test plućne funkcije u preoperativnoj proceni je spirometrija, sa bronhodilatatornim testom ili bez njega. Određuje se vitalni kapacitet (VC), forsirani vitalni kapacitet (FVC), forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi (FEV1), Tiffeneau-indeks (100FEV1/VC), forsirani ekspirijumski protok pri manjim volumenima pluća (FEF 50-25) uz pletizmografiju sa određivanjem totalnog plućnog kapaciteta (TLC), funkcionalnog rezidualnog kapaciteta/intratoraksnog gasnog volumena (FRC/ITGV) i rezidualnog volumena (RV). Neophodno je i određivanje respiracijskih gasova (parcijalni pritisak CO2-pCO2, parcijalni pritisak O2-pO2) arterijske krvi ukoliko se planira resekcija pluća, čak i kad su parametri plućne ventilacije normalni. Rutinski testovi su i određivanje transfer faktora ili difuzionog kapaciteta (Dlco) za ugljen monoksid kao i koeficijenta difuzije. Određivanje maksimalne voljne ventilacije (MVV), koja odražava stanje respiratorne muskulature, veoma je korisno.70-73 Spirometrijski kriterijumi u vezi sa mogućnošću resekcije pluća dati su u šemi 3. 25 spirometrijski parametri operabilan potrebno dopunsko ispitivanje FVC >60% predviđenog <60% predviđenog FEV1 >60% predviđenog <60% predviđenog Tiffeneau index >50% <50% MVV >50% predviđenog <50% predviđenog Dlco >60% predviđenog <60% predviđenog pCO2 <45% mmHg >45% mmHg Šema 3. Spirometrijski kriterijumi za resekciju pluća 1.6.1.2. Dopunska procena respiratorne funkcije U graničnim slučajevima najčešće korišćena dopunska metoda procene respiratorne funkcije jeste perfuziona scintigrafija pluća tehnecijumom (Tc99m). Perfuzioni scintigram pluća u velikoj meri korelira sa ventilacionim scintigramom pa se zbog toga preporučuje u preoperativnoj proceni plućne funkcije.74 Dopunska procena postoperativne plućne funkcije može se vršiti i na osnovu broja segmenata pluća koja se gube resekcijom. Postupak je jednostavan (Juhl i Frost 1975) i zasnovan je na proceni da svaki segment pluća ima udeo 1/19 (ili 0.056) u ukupnoj plućnoj funkciji.75,76 Single photon-emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT) je tehnika koja omogućava preciznije slike u odnosu na planarne, ali je razlikovanje režnjeva i dalje teško. Tehnika je dalje razvijana u SPECT/CT, gde se korišćenjem Tc99m obeleženog serumskog albumina, ova dva skenera uparuju sekvencijalno, uz fuziju slika dobijenih i SPECT-om i CT-om. 77 Kvantitativni CT je tehnika koja omogućava da se na osnovu nalaza CT-a, to jest zona čija je gustina u rasponu od -910 do -500 HU, izračuna volumen funkcionalnog pluća.78 Zone pluća sa gustinom navedenog raspona softverski se izdvoje metodom koju je predložio Wu.79 Ako se režanj koji treba da se odstrani označi na transaksijalnim CT presecima, prikazuje se funkcionalni deo pluća koji treba da ostane posle resekcije. Odstranjenje zona pluća gustine van intervala -910 do -500 HU ne bi trebalo da dovede do značajnijeg gubitka plućne funkcije. Emphysema indeks može pomoći da se identifikuju bolesnici čija se rezidualna plućna funkcija može poboljšati. To praktično znači da donju granicu FEV1 pre 26 operacije treba definisati zavisno od toga da li je emfizemski indeks manji ili veći od 10%. Dokazano je da je ovaj indeks pouzdan i u predviđanju nastanka i trajanja usporene reekspanzije pluća i hipoksemije.80 Emfizema faktor u kombinaciji sa FEV1 može biti od koristi u smislu predviđanja nastanka postoperativnih kardiopulmonalnih komplikacija. 81 Spirometrija uz okluziju levog glavnog bronha uz pomoć Fogartijevog katetera u toku fleksibilne bronhoskopije (Mandarić 1994), može biti od koristi pri proceni disajne funkcije kod bolesnika kod kojih se planira pneumonektomija. Ovom metodom se praktično isključuje iz procesa disanja levo pluće i na taj način imitira stanje leve pneumonektomije. 82 1.6.2. OBIM RESEKCIJE PLUĆA 1.6.2.1. Anatomska segmentna resekcija i klinasta atipična resekcija Ovi tipovi resekcija opravdani su kada je moguće postići zdrave resekcione rubove, i to kod bolesnika čija respiratorna funkcija ne dozvoljava lobektomiju ili ako je zbog pridruženih oboljenja potrebno uraditi što poštedniju operaciju. Razlog ovakvog stava jeste značajno veći procenat lokalnih recidiva nego kod lobektomija.83 Međutim, u nekoliko novih studija pokazalo se da segmentna resekcija, sa onkološkog aspekta, može biti adekvatna zamena lobektomiji i to u prvom stadijumu bolesti, ali samo kod T1N0 tumora i kod bolesnika starijih od 70 godina sa značajnom pridruženom patologijom.84, 85 1.6.2.2. Lobektomija sa varijacijama Godinama je opšte prihvaćen stav da lobektomija predstavlja minimalan obim resekcije kod bolesnika sa primarnim nemikrocelularnim karcinomom pluća, čak i onda kada bi zbog malih dimenzija tumora segmentna ili klinasta resekcija predstavljala kompletnu resekciju. Studija Lung Cancer Study Group (1982) pokazala je znatno veću učestalost lokalnih recidiva posle dve godine u slučaju resekcije manjeg obima u odnosu na lobektomiju (do 30%). U slučaju Pancoast tumora, opravdanost resekcije manjeg obima od lobektomije nije sasvim usaglašena. Kod ovih tumora osnovna tumorska masa pripada strukturama zida grudnog koša, pa je radikalnost zahvata posvećena upravo njima. Međutim, 27 resekcija manja od lobektomije u ovakvim slučajevima ipak može biti opravdana kod sasvim periferne zahvaćenosti plućnog parenhima tumorom i kod bolesnika sa narušenim opštim stanjem ili nekim drugim faktorom rizika.86 Lobektomija je moguća pristupom kroz standardnu posterolateralnu torakotomiju, medijastinalnu sternotomiju (osim resekcije donjeg režnja) i prednju lateralnu torakotomiju. Video-asistirana torakoskopska lobektomija je indikovana kod perifernih karcinoma pluća malih dimenzija, koji se nisu proširili u medijastinalne limfne čvorove. Najčešći pristup je ipak kroz posterolateralnu torakotomiju. Osnovni postupci prilikom izvođenja lobektomije su mobilisanje plućnog režnja, disekcija plućnih incizura i zbrinjavanje krvnih sudova i lobarnog bronha. Pri disekciji plućnih incizura, preparisanju i zbrinjavanju krvnih sudova i lobarnog bronha treba voditi računa o anatomskim varijacijama istih, da se ne bi došlo u situaciju neophodnosti proširivanja resekcije. Na disekciji i lobektomiji treba insistirati čak i kad je tumor centralne lokalizacije ili postoji konglomerat limfnih čvorova hilarno,ali uz uslov čistih ivica resekcije.87-91 Ukoliko je zbog položaja tumora potrebno uraditi lobektomiju sa resekcijom zida grudnog koša, operacija izbora je blok resekcija zida pre lobektomije, pri čemu resekovani deo zida ostaje na režnju koji se uklanja. Ponekad je iznuđena takozvana diskontinuirana resekcija, kada se prvo odvoji režanj od zida, a zatim resekuje zahvaćeni deo rebara. To je slučaj kada postoji diskrepanca između CT nalaza koji ne opisuje zahvaćenost zida i intraoperativnog nalaza, kada se posle ekstrapleuralne adheziolize makroskopski i/ili ex tempore konstatuje infiltracija zida tumorom. Diskontinuiranu resekciju opravdano je uraditi i ukoliko je pluće bulozno ili postoji konglomerat žlezda hilarno pa je nemoguće proceniti da li je lobektomija moguća. Sliv („sleeve“) lobektomija se izvodi ukoliko respiratorna funkcija ne dozvoljava pneumonektomiju, a endoskopski i lokalni intraoperativni nalazi pružaju tu mogućnost. Bronhoplastične operacije se izvode kod 3-13% bolesnika sa resektabilnim malignim tumorima pluća.92-94 Prema najnovijim podacima, poslednjih godina postoji trend porasta ovih operacija i odnos sliv-lobektomija i pneumonektomija je danas oko 1. 95-97 Mortalitet posle sliv-lobektomija (1.2-7.5%) je značajno niži od mortaliteta posle pneumonektomija (4.9-12%). 98-100 Sličan trend je konstatovan i posle primene neoadjuvantne terapije, uključujući i kombinovanu hemio/zračnu terapiju.101, 102 Kada 28 govorimo o petogodišnjem preživljavanju, ne postoji razlika između lobektomije i sliv- lobektomije, dok je razlika između sliv-lobektomije i pneumonektomije evidentna.103 1.6.2.2. Bilobektomija Ukoliko je tumor u gornjem ili donjem režnju a široko zahvata srednji, pa ga je nemoguće odstraniti uz lobektomiju i manju klinastu resekciju, operacija izbora je bilobektomija. Indikacija za ovu vrstu resekcije donosi se obično pre operacije, a na osnovu endoskopskog nalaza, kada uz zahvaćenost gornjeg ili donjeg lobarnog bronha postoji i submukozna propagacija do intermedijarnog bronha, pa lobektomija nije moguća. Pri donošenju odluke za ovu operaciju mora se voditi računa da je preostali režanj funkcionalan. 1.6.2.3. Pneumonektomija Ovaj tip operacije je indikovan ukoliko resekcija manjeg obima ne omogućava zdrav resekcioni rub bronha ili krvnih sudova, bilo na osnovu bronhoskopske, bilo procenom tokom operacije, uključujući i ex tempore pregled patrljka bronha. U osnovi može biti standardna, kada se krvni sudovi zbrinjavaju ekstraperikardijalno i kada nema resekcija okolnih struktura, ili proširena, koja se odnosi na intraperikardijalni pristup krvnim sudovima, resekciju dela perikarda, pretkomore, v.cavae superior, karine traheje, dela zida grudnog koša ili dijafragme. Pneumonektomija je indikovana kada je tumor postavljen centralno i zahvata glavni bronh, kada se nalazi u lobarnom bronhu sa propagacijom u distalni deo glavnog bronha ili u slučajevima kada tumor zahvata sve režnjeve. Nekada je pneumonektomija iznuđena i kod tumora manjih dimenzija, periferne lokalizacije, ali sa hilarno postavljenim konglomeratom žlezda, koje infiltruju plućnu arteriju u incizuri. Ukoliko je preoperativno dijagnostikovana i infiltracija zida grudnog koša, a planira se pneumonektomija sa resekcijom zida, mora se proceniti ukupan operativni rizik, jer je ova operacija praćena većim procentom postoperativnih komplikacija nego pneumonektomija. Pneumonektomija sa resekcijom zida je veoma rizična kod bolesnika starijih od 70 godina, kod onih sa smanjenom tolerancijom napora i značajnim komorbiditetom. Intraperikardijalna pneumonektomija se primenjuje u slučajevima kada su krvni sudovi zahvaćeni tumorom u ekstraperikardijalnom delu. 29 Sliv pneumonektomija je vrlo ekstenzivna operacija koja je anatomski praktično moguća samo sa desne strane i primenjuje se u slučaju infiltracije karine traheje. 1.6.3. KOMPLIKACIJE RESEKCIJE PLUĆA Učestalost komplikacija i smrtnog ishoda posle operacija pluća znatno je smanjena u poslednjih 20 godina, nezavisno od obima resekcije. Postoperativni mortalitet nakon lobektomije iznosi oko 2%, posle pneumonektomije između 5-10%, sliv-lobektomija je procentualno slična lobektomiji, a sliv-pneumonektomija nosi rizik od oko 20%. Učestalost postoperativnih komplikacija najpre zavisi od kvaliteta hirurškog rada, pridruženih oboljenja i opšteg stanja bolesnika.104-108 Komplikacije koje su u vezi sa operativnim položajem bolesnika obično su prolazne i odnose se na oštećenja nervnih struktura: plexusa brachialisa, n.radialisa, n. ulnarisa i n. peroneusa. Komplikacije torakalne incizije vezane su za krvarenje iz zida grudnog koša, infekcije i dehiscencije torakalnih incizija. Najopasnija komplikacija sternotomije je medijastinitis, koji vrlo često završava fatalno, uz rascep sternuma koji nastaje presecanjem sternuma šavnim materijalom. Postoperativne komplikacije se mogu podeliti na rane i kasne. Rane postoperativne komplikacije su: postresekcioni hilotoraks, intraoperativna povreda jednjaka, periferna embolija tumorom, povrede intratorakalnih nerava (frenikus, vagus, rekurens), postoperativno krvarenje-hematotoraks, bronhovaskularna fistula, hipotenzija bez krvarenja, hernije srca, srčane aritmije, ishemija i infarkt miokarda, subkutani emfizem, plućni edem, respiratorna insuficijencija, atelektaza sa pneumonijom i lobarna torzija sa gangrenom. Kasne postoperativne komplikacije su: rezidualna šupljina posle lobektomije i manjih resekcija, stalni gubitak vazduha, bronhopleuralna fistula, empijem pleure, perzistentni pleuralni prostor posle pneumonektomije, sindrom desne pneumonektomije, kasna ezofagopleuralna fistula, kasne komplikacije na bronhu bez fistule i hroničan bol posle torakotomije. Dve najznačajnije komplikacije po učestalosti su usporena reekspanzija pluća nakon lobektomije i bronhopleuralna fistula nakon pneumonektomije. Najčešći uzrok usporene reekspanzije posle resekcije pluća su alveolarno-pleuralne fistule. Samo postojanje alveolarno-pleuralne fistule smatra se hirurškom 30 komplikacijom, dok je pojedini autori smatraju komplikacijom samo ukoliko traje više od 7 dana. Ova komplikacija je i osnovni uzrok produžene hospitalizacije zbog potrebe torakalne drenaže.109 Smatra se da su najznačajniji faktori rizika za ovu komplikaciju nizak FEV1, snižen odnos FEV1/FVC, priraslice, stariji uzrast, diabetes mellitus. Alveolarno-pleuralna fistula značajno doprinosi nastanku kardio-pulmonalnih komplikacija. 110-115 Najčešći faktori rizika za nastanak bronhopleuralne fistule i posledičnog empijema pleure su proširene pneumonektomije sa ekstenzivnom disekcijom medijastinuma i perikardiektomijom, kod uznapredovalog karcinoma pluća, kao i neoadjuvantna ili adjuvantna hemio i radioterapija. Učestalost bronhopleuralne fistule u odnosu na sve vrste resekcija iznosi 1.6%. Ona je ipak najčešća kod pneumonektomija i iznosila je ranije, pre uvođenja mehaničkog šava i do 15%, a sada od 5 do 10%. Greške u operativnoj tehnici koje dovode do ove komplikacije su insuficijentan šav, suvišna devaskularizacija bronha, kao i pozitivna ivica resekcije bronha. 116 1.6.4. INDIKACIJE ZA REOPERACIJU KOD LOKALNOG RECIDIVA Ponovna operacija kod bolesnika prethodno operisanih od karcinoma pluća indikovana je u dva slučaja: kod ponovne pojave bolesti (relaps) i kod prethodno učinjene nekompletne resekcije. Relaps bolesti vezan je za uzroke koji su u vezi sa stepenom radikalnosti operacije i karakteristikama primarnog tumora. 117 Značaj limfadenektomije odavno je poznat, kako za određivanje stadijuma bolesti, tako i za preživljavanje operisanih. Petogodišnje preživljavanje se produžava od 43.4%, ako su odstranjene četiri grupe limfnih nodusa, preko 67.3% u slučaju četiri do šest grupa, do 76.3% ako je patohistološki (PH) moguće pregledati sedam do devet grupa limfnih nodusa. 118 Što se tiče veličine tumora, ne samo da verovatnoća postojanja II i III stadijuma bolesti trostruko raste na svakih 1 cm porasta prečnika tumora, već se i rizik postojanja okultnih N2 lezija dvostruko povećava sa porastom prečnika tumora od < 1 cm do > 2 cm. 119-121 Znatno češći nastanak udaljenog u odnosu na lokoregionalni relaps objašnjava se varijacijama u limfnoj drenaži i čestim (31-74%) „skip“ metastazama.122 31 Mikrometastaze u N1 i N2 nodusima nije moguće utvrditi PET skenerom.123,124 Ovo delimično objašnjava činjenicu da je postojanje udaljenih metastaza u momentu operacije jedan od glavnih uzroka svrstavanja operisanih u niži stadijum od realnog.125 Važno je i da li je tumorskim tkivom zahvaćena kapsula limfnog čvora ili ne. U studijama je dokazano da je petogodišnje preživljavanje u pIIIa stadijumu, ukoliko ne postoji ekstranodalni tumorski rast, značajno bolje (30.4:16.8%) nego kod operisanih u pII stadijumu u prisustvu ekstranodalnog rasta. 126 Istraživanja pokazuju da uzrok bar jednog dela relapsa kod N1 lezija može biti postojanje metastaza u čvorovima van lobusa u kome se nalazi primarni tumor. Prema pojedinim autorima, ovakav nalaz postoji kod oko 30% operisanih sa metastazama u hilarnim limfnim nodusima. 127 1.6.5. OPERATIVNI ZAHVATI KOD LOKALNOG RECIDIVA Operacija lokalnog recidiva opravdana je ukoliko je primarna operacija bila manjeg obima od pneumonektomije. Relaps bolesti nakon pneumonektomije po pravilu znači značajnu zahvaćenost medijastinuma, a veoma je retko da je ograničen na patrljak bronha, pa je moguće u tom slučaju izvesti sliv resekciju. Uzimajući u obzir ove činjenice, postoje dve grupe bolesnika kod kojih je opravdano razmatrati mogućnost reoperacije. To je grupa kod kojih je primarno učinjena atipična ili segmentna resekcija i grupa koja je bila podvrgnuta lobektomiji. Bolesnici sa graničnim parametrima disajne funkcije obično su primarno podvrgnuti resekcijama manjeg obima, tipa atipične i segmentne resekcije, pa je kod pojave lokalnog recidiva ova činjenica kontraindikacija za hirurško lečenje. U našim uslovima ovaj tip resekcije je prilično dugo bio zastupljen zbog nedostatka ex tempore analize, odnosno nedostatka preoperativnog PH nalaza. U ovim slučajevima jedino ispravno, sa onkološkog aspekta, jeste operaciju proširiti, dovršiti lobektomijom sa sistemskom limfadenektomijom, i to u periodu od najviše dve do tri nedelje od primarne operacije. Jedini limitirajući faktor za ovakvu odluku je starost bolesnika veća od 70 godina i narušeno opšte stanje, odnosno komorbiditeti. Pojava lokalnog recidiva nakon kompletne resekcije, lobektomije, može predstavljati indikaciju za reoperaciju, koja je uvek obima pneumonektomije i naziva se dovršena pneumonektomija (completion pneumonectomy anglosaksonskih i pneumonectomie de complétion francuskih autora). Neophodni uslovi za to su lokalna proširenost bolesti 32 koja dozvoljava pneumonektomiju, odsustvo N2 i N3 žlezda, dobro opšte stanje bolesnika i respiratorna funkcija koja omogućava pneumonektomiju. Upravo zbog ovih uslova, u preoperativnoj pripremi, potrebno je vrlo često uraditi pored CT-a toraksa i gornjeg abdomena, scintigrafiju koštanog sistema, CT glave, medijastinoskopiju, kao i PET-CT, da bi se izbegle nepotrebne tj. nesvrsishodne operacije. Treba voditi računa i o činjenici da ove operacije prati veći procenat postoperativnih komplikacija nego kod primarnih. U tom smislu neophodna je adekvatna preoperativna procena disajne funkcije, koja često podrazumeva i perfuzionu scintigrafiju u cilju procene ukupnog kardio-respiratornog rizika. Ove operacije su sa tehničkog aspekta složenije od standardne pneumonektomije, a vrlo često je neophodno intraperikardijalno zbrinjavanje krvnih sudova. Pre operacije je potrebno sagledati i motilitet kontralateralne hemidijafragme na Rtg-skopiji. Ako se posle primarne resekcije pluća u zidu grudnog koša na operisanoj strani javi relaps, lokalni recidiv, reč je sasvim sigurno o inkompletnoj resekciji malignog tumora, koji je bio u kontaktu sa parijetalnom pleurom. Operativni zahvat podrazumeva pored resekcije zida do u zdravo i delimičnu resekciju preostalog plućnog parenhima koji je u kontaktu sa lokalnim recidivom. Takođe, potrebno je u zavisnosti od veličine defekta zida, uraditi i rekonstrukciju mesh mrežicom, a često i interpoziciju najbližeg mišića preko nje. Ponovna operacija zbog inkompletne resekcije je veoma retka, ukoliko se rutinski vrši ex tempore analiza preseka bronha. Ako je resekcioni rub bronha nakon lobektomije zahvaćen malignim tumorom, ne treba odlagati ponovnu operaciju; pneumonektomiju ili sliv resekciju, ukoliko disajna funkcija i ostali parametri to dozvoljavaju. Izuzetak može predstavljati samo nalaz pojedinačnih malignih ćelija u nivou resekcionog ruba, bez zahvatanja zida bronha ispod sluznice. U tom slučaju, pogotovo ako se radi o starijim bolesnicima, alternativa je endoluminalna ili perkutana zračna terapija. Zračna terapija je takođe izbor kod bolesnika posle pneumonektomije sa pozitivnim rubom resekcije. 33 2. CILJEVI RADA 2.1. CILJEVI ISTRAŽIVANJA Ciljevi našeg naučnog istraživanja su: I) praćenje učestalosti i vremena pojavljivanja recidiva po završenoj kompletnoj onkološkoj terapiji; II) utvrđivanje prognostičkih parametara kod lokalnih recidiva; III) praćenje učestalosti recidiva tokom 5 godina od završetka terapije po grupama bolesnika (kompletna R0, R1 i R2 resekcija); IV) praćenje i poređenje broja recidiva tokom svake od 5 godina od završetka terapije između bolesnika različitog stadijuma bolesti (klinički i patohistološki TNM); V) utvrđivanje razlike u broju recidiva kod bolesnika različitog patohistološkog tipa tumora, a istog stadijuma bolesti; VI) izdvajanje grupe bolesnika sa recidivom tumora koji su podobni za naknadni operativni zahvat. 2.2. RADNA HIPOTEZA Ciljevi istraživanja izvedeni su uzimajući u obzir: a) da lošiju prognozu u smislu lokalnog recidiva i preživljavanja imaju bolesnici mlađe životne dobi; b) da se najviše lokalnih recidiva očekuje u prvoj godini po završenoj hirurškoj i eventualno adjuvantnoj terapiji; c) da je učestalost recidiva veća kod bolesnika kod kojih je tumor većih dimenzija i slabije diferentovan, a medijastinalni limfni nodusi su pozitivni; d) da se pojava recidiva i kraće preživljavanje očekuje i kod bolesnika sa mikroinfiltracijom resekcionih ivica; e) da lokalni recidivi zavise od vrste tumora i češći su kod skvamocelularnog karcinoma; f) da se očekuje veći procenat recidiva kod poštednih operacija, tj. kod resekcija manjeg obima - atipičnih resekcija i segmentektomija; 34 g) da je na današnjem nivou dijagnostike, podrazumevajući pre svega CT visoke rezolucije i eventualno PET sken, moguće izdvojiti slučajeve sa mogućnošću radikalnog hirurškog lečenja, pa i izlečenja. 3. MATERIJAL I METODOLOGIJA 3.1. METODE ISTRAŽIVANJA Studija je retrospektivno - prospektivna i obuhvata 114 operisanih bolesnika sa postoperativno nastalim recidivom nesitnoćelijskog karcinoma pluća i kliničkim stadijumom od Ia do IV, iz baze podataka Instituta za plućne bolesti Kliničkog centra Srbije i Instituta za onkologiju i radiologiju Srbije u Beogradu, lečenih u periodu od 2002. do 2010. godine. Analiziran je petogodišnji period od završetka terapije (operativne, hemioterapije i radioterapije). Klinički i ostali podaci o bolesnicima sakupljani su iz detaljno vođenih istorija bolesti. Podaci su bili unošeni od trenutka kada je bolesnik prvi put primljen na kliniku, a zatim redovno prilikom svake kontrole ili eventualno novog terapijskog tretmana. Analizirani su klinički, radiološki (imaging), bronhološki i histološki podaci pre operacije, kao i podaci u vezi sa samom operacijom (vrste i obim resekcije) i adjuvantnom specifičnom onkološkom terapijom (hemioterapijski protokol i/ili kombinacija sa radioterapijom). Operativno lečenje obuhvatalo je sve vrste resekcija - od minimalnih atipičnih (wedge) resekcija, preko segmentnih, lobektomija, sleeve lobektomija, pneumonektomija, sleeve pneumonektomija, uključujući prema potrebi i resekciju zida grudnog koša. Za određivanje stadijuma proširenosti nesitnoćelijskog karcinoma bronha koristila se TNM klasifikacija (2004), kako klinička, tako i patohistološka. Bolesnici su tokom pet godina praćeni imaging procedurama (CT, Rtg, UZ) u intervalima od 3-6 meseci i eventualno bronhološki (fleksibilna fiberoptička ili rigidna bronhoskopija). Prve dve godine kontrole su tromesečne, a kontrolni CT šestomesečni. Posle dve godine od završene terapije kontrole su šestomesečne. Recidivi su verifikovani patohistološki nekom od invazivnih dijagnostičkih metoda (bronhoskopijom, perkutanom iglenom biopsijom, hirurškom ekstirpacijom), kao i radikalnom hirurškom intervencijom. Sve metode su standardne i opšte prihvaćene u kliničkoj praksi u svetu i kod nas i za njih bolesnik daje pismeni pristanak. 35 3.2. STATISTIČKA METODOLOGIJA Za ispitivanje saglasnosti uzoračkih raspodela sa normalnom raspodelom, korišćeni su grafici: Normal Q-Q Plot i Histogram, kao i testovi: Kolmogorov-Smirnov i Shapiro- Wilk. Za opis parametara od značaja, a u zavisnosti od njihove prirode, korišćene su mere deskriptivne statistike: frekvencije, procenti, srednja vrednost (prosek), medijana, standardna devijacija (SD) i opseg (raspon). Za nivo statističke značajnosti usvojena je vrednost α=0.05. U slučaju višestrukog testiranja nad istim setom podataka, korišćena je Bonferroni korekcija α-vrednosti (α1=0.05/3=0.0167, 2=0.05/6=0.0083, 3=0.05/15=0.0033). Za testiranje značajnosti razlika između ponovljenih merenja parametara od značaja unutar terapijskih grupa korišćen je Wilcoxon signed rank test with continuity correction. Za testiranje razlika između terapijskih grupa, a u zavisnosti od prirode ispitivanih parametara, korišćeni su: Pearson 2 test, Fisher exact test i Wilcoxon rank sum test with continuity correction. Za prikaz vremena do pojave lokalnog recidiva korišćena je Kaplan-Meier product-limit metoda, a za njihov opis medijane Survival Analysis i odgovarajući 95% intervali poverenja (95%CI). Za testiranje razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva, a u odnosu na parametre od značaja, korišćen je Log-rank test. Analiza podataka je rađena u statističkom programu R version 2.15.1 (2012-06-22) - "Roasted Marshmallows" Copyright (C) 2012 The R Foundation for Statistical Computing ISBN 3-900051-07-0. Za grafički prikaz podataka korišćen je Microsoft Office Excel 2007. 36 4. REZULTATI 4.1. OPŠTE KARAKTERISTIKE BOLESNIKA, OBOLJENJA I LEČENJA 4.1.1. KARAKTERISTIKE BOLESNIKA U analizu je uključeno ukupno 114 bolesnika sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća kod kojih se javio lokalni recidiv, čija je starosna dob određivana u vreme postavljanja dijagnoze i početka inicijalnog lečenja. Osnovne karakteristike bolesnika prikazane su u tabeli 1. Tabela 1. Opšte karakteristike bolesnika Karakteristike N (%) Ukupno bolesnika 114 (100%) Pol Muški Ženski 89 (78.07%) 25 (21.93%) Starost (godine) Srednja vrednost (SD) Medijana (Opseg) 57.93 (8.27) 57.5 (37-75) Kao što se vidi u tabeli 1, bolesnici su uglavnom muškog pola, starosti oko 58 godina. 4.1.1.1. Demografske karakteristike bolesnika U tabeli 2 prikazane su demografske karakteristike bolesnika. Tabela 2. Prikaz parametara grad-selo Karakteristike N (%) Stanovanje Grad Selo 90 (78.95%) 24 (21.05%) 37 U ispitivanoj grupi, većina bolesnika je navela grad kao mesto stanovanja. 4.1.1.2. Faktori rizika Od faktora rizika povezanih sa nastankom karcinoma pluća izdvojeni su i ispitivani pušenje i profesionalna ekspozicija kancerogenim supstancama. Kategorija koja je određena pušenjem podeljena je u više podgrupa, u zavisnosti od dužine pušačkog staža, kao i broja konzumiranih cigareta dnevno (tabela 3). Tabela 3. Faktori rizika Karakteristike N (%) Pušenje nepušač pušač, do 5 god. pušač, od 5 do 20 god. pušač, duže od 20 god. više od 10 cigareta dnevno bez podataka 3 (2.63%) 1 (0.88%) 6 (5.26%) 99 (86.84%) 5 (4.39%) Profesija (boje, lakovi, azbest, rudarski poslovi) da ne bez podataka 7 (6.14%) 100 (87.72%) 7 (6.14%) Pozitivna porodična anamneza da ne bez podataka 13 (11.40%) 86 (75.44%) 15 (13.16%) Faktori rizika uzimajući sve navedeno da ne bez podataka 109 (95.61%) 1 (0.88%) 4 (3.51%) Iz tabele 3 se može videti da je najveći broj bolesnika iz grupe pušača, ukupno 106 (92.98%), dok su profesionalna ekspozicija i pozitivna porodična anamneza bile najmanje zastupljene kao faktori rizika. 38 4.1.2. KARAKTERISTIKE PRIMARNOG TUMORA I NJEGOVOG LEČENJA 4.1.2.1. Kliničke karakteristike primarnog tumora Kliničke karakteristike primarnog tumora po TNM klasifikaciji date su u tabeli 4. Tabela 4. Kliničke karakteristike primarnog tumora Karakteristike N (%) TNM klasifikacija - T T1 T2 T3 T4 Bez podataka 14 (12.28%) 55 (48.25%) 39 (34.21%) 5 (4.39%) 1 (0.88%) TNM klasifikacija - N N0 N1 N2 N3 72 (63.16%) 11 (9.65%) 29 (25.44%) 2 (1.75%) TNM klasifikacija - M M0 M1 113 (99.12%) 1 (0.88%) U prethodnoj tabeli vidi se da je najveći broj bolesnika pripadao grupi T2, a zatim sledi grupa sa T3 karakteristikama tumora. Posmatrajući limfonodalni status, najveću grupu čine bolesnici sa N0 karakteristikama, a zatim sledi grupa sa N2 statusom. Jedan bolesnik je inicijalno imao solitarnu metastazu u CNS-u, koja je operativno zbrinuta na početku lečenja. Distribucija bolesnika prema kliničkim stadijumima bolesti prikazana je u tabeli 5 i na grafikonu 1. 39 Tabela 5. Učestalost i procentualna zastupljenost kategorija kliničkog stadijuma primarnog tumora Karakteristike N (%) Klinički stadijum Ia Ib IIa IIb IIIa IIIb IV Bez podataka 10 (8.77%) 36 (31.58 %) 2 (1.75%) 30 (26.32%) 28 (24.56%) 6 (5.26%) 1 (0.88%) 1 (0.88%) b Grafikon 1. Prikaz bolesnika po kategorijama kliničkog stadijuma Na osnovu tabele 5 i grafikona 1 vidi se da je najveći broj bolesnika pripadao prvom kliničkom stadijumu (46/114, tj. 40.35%), potom kliničkom stadijumu III (34/114, tj. 29.82%) i kliničkom stadijumu II (32/114, tj. 28.07%). Klinički stadijum IV odnosi se na jednog bolesnika kome je u inicijalnom pristupu urađena metastazektomija u CNS-u. 40 4.1.2.2. Patohistološke karakteristike primarnog tumora Patohistološke karakteristike primarnog tumora, to jest srednja vrednost veličine samog tumora, opseg veličine tumora, patohistološki tip tumora, patohistološka TNM klasifikacija, kao i patohistološki gradus, dati su u tabeli 6. Tabela 6. Patohistološke (PH) karakteristike primarnog tumora Karakteristike N (%) Veličina tumora (mm) Srednja vrednost (SD) Medijana (opseg) 55.29 (27.89) 50 (10-190) PH tip tumora Ca squamocellulare Ca squamomicrocellulare Adeno Ca - mešoviti Adeno Ca - acinarni Adeno Ca - papilarni Bronchioloalveolare mucinosum Ca Large cell Ca Large cell neuroendokrini Ca Ca sarcomatoides 72 (63.16%) 1 (0.88%) 19 (16.67%) 15 (13.16%) 1 (0.88%) 1 (0.88%) 3 (2.63%) 1 (0.88%) 1 (0.88%) PH TNM-T T1 T2 T3 T4 16 (14.04%) 44 (38.60%) 37 (32.46%) 17 (14.91%) PH TNM-N N0 N1 N2 Bez podataka 43 (37.72%) 35 (30.70%) 32 (28.07%) 4 (3.51%) PH gradus 1 2 3 4 Bez podataka 24 (21.05%) 60 (52.63%) 26 (22.81%) 2 (1.75%) 2 (1.75%) 41 Veličina tumora kretala se od 10 do 190 mm, a srednja vrednost bila je oko 50 mm. Najčešći tip tumora bio je skvamocelularni (72/114, tj. 63.16%), a zatim adenokarcinom (35/114, tj. 30.70%). Najučestalije kategorije PH T parametra su T2 i T3. Kategorije PH N su slične učestalosti, dok je najprisutnija kategorija 2 PH gradusa primarnog tumora. Od interesa za ovo istraživanje bilo je poređenje kliničkih i patohistoloških karakteristika primarnog tumora. Rezultati dobijeni analizom kliničke i patohistološke veličine primarnog tumora (T) prikazani su u tabeli 7. Tabela 7. Kliničke i patohistološke karakteristike primarnog tumora - T K li n ič k i T u T N M Patohistološki T u TNM PH T1 PH T2 PH T3 PH T4 Ukupno T1 12(10.53%) 2(1.75%) 0(0%) 0(0%) 14(12.28%) T2 3(2.63%) 40(35.09%) 8(7.02%) 4(3.51%) 55(48.25%) T3 0(0%) 2(1.75%) 29(25.44%) 8(7.02%) 39(34.21%) T4 0(0%) 0(0%) 0(0%) 5(4.39%) 5(4.39%) Bez podataka 1(0.88%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 1(0.88%) Ukupno 16(14.04%) 44(38.60%) 37(32.46%) 17(14.91%) 114(100%) Analizom ovih rezultata dobijena je statistički značajna razlika između kliničkog i patohistološkog stažiranja parametra T iz TNM klasifikacije (Wilcoxon signed rank test with continuity correction; V = 60; p = 8.31*10 -4 ). Kao što se vidi iz tabele 7, saglasnost kliničkog i patohistološkog T u TNM klasifikaciji postignuta je kod 86/114, tj. 75.44% bolesnika. Klinički je podstažirano 22/114, tj. 19.30% bolesnika, dok je prestažirano ukupno 5/114, tj. 4.39% bolesnika. Rezultati dobijeni analizom klinički i patohistološki zahvaćenih limfnih nodusa (N) prikazani su u tabeli 8. 42 Tabela 8. Kliničke i patohistološke karakteristike primarnog tumora - N K li n ič k i N u T N M Patohistološki N u TNM PH N0 PH N1 PH N2 bez podataka Ukupno N0 39(34.21%) 21(18.42%) 9(7.89%) 3(2.63%) 72(63.16%) N1 0(0%) 9(7.89%) 2(1.75%) 0(0%) 11(9.65%) N2 4(3.51%) 5(4.39%) 19(16.67%) 1(0.88%) 29(25.44%) N3 0(0%) 0(0%) 2(1.75%) 0(0%) 2(1.75%) Ukupno 43(37.72%) 35(30.70%) 32(28.07%) 4(3.51%) 114(100%) Analizom ovih rezultata dobijena je statistički značajna razlika između kliničkog i patohistološkog stažiranja parametra N iz TNM klasifikacije (Wilcoxon signed rank test with continuity correction; V = 256.5, p = 6.296x10 -3 ). Naime, kao što se vidi iz tabele 8, saglasnost kliničkog i patohistološkog N u TNM klasifikaciji postignuta je kod 67/114, tj. 58.77% bolesnika. Klinički je podstažirano 32/114, tj. 28.07% bolesnika, dok je prestažirano ukupno 11/114, tj. 9.65% bolesnika. Rezultati dobijeni analizom kliničkih i patohistoloških stadijuma bolesti prikazani su u tabeli 9. Tabela 9. Kliničke i patohistološke karakteristike primarnog tumora – stadijum bolesti Stadijum bolesti PH Ia PH Ib PH IIa PH IIb PH IIIa PH IIIb PH IV NA Ukupno K li n ič k i st a d ij u m Ia 6(5.3%) 1(0.9%) 2(1.8%) 1(0.9%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 10(8.8%) Ib 0(0%) 15(13.2%) 1(0.9%) 10(8.8%) 6(5.3%) 1(0.9%) 0(0%) 3(2.6%) 36(31.6%) IIa 0(0%) 0(0%) 1(0.9%) 0(0%) 1(0.9%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 2(1.7%) IIb 0(0%) 0(0%) 0(0%) 19(16.7%) 8(7.0%) 3(2.6%) 0(0%) 0(0%) 30(26.3%) IIIa 1(0.9%) 0(0%) 1(0.9%) 3(2.6%) 14(12.3%) 8(7.0%) 0(0%) 1(0.9%) 28(24.6%) IIIb 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 2(1.8%) 4(3.5%) 0(0%) 0(0%) 6(5.3%) IV 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 1(0.9%) 0(0%) 1(0.9%) Bez podataka 1(0.9%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 1(0.9%) Ukupno 8(7.0%) 16(14.0%) 5(4.4%) 33(28.9%) 31(27.2%) 16(14.0%) 1(0.9%) 4(3.5%) 114(100%) 43 Analizom ovih rezultata dobijena je statistički značajna razlika između kliničkog i patohistološkog stažiranja stadijuma bolesti (Wilcoxon signed rank test with continuity correction; V = 139.5, p = 2.37*10 -6 ). Naime, kao što se vidi iz tabele 9, saglasnost kliničkog stadijuma i stadijuma bolesti nakon PH verifikacije postignuta je kod 60/114, tj. 52.63% bolesnika. Klinički je podstažirano 42/114, tj. 36.84% bolesnika, dok je prestažirano ukupno 7/114, tj. 6.14% bolesnika. 4.1.2.3. Karakteristike lečenja primarnog tumora Svi modaliteti lečenja primarnog tumora dati su u tabeli 10. Tabela 10. Karakteristike lečenja primarnog tumora Karakteristike N (%) Neoadjuvantna Th bez HT kombinovana HT+RT 96 (84.21%) 17 (14.91%) 1 (0.88%) Tip resekcije R1 114 (100%) Postoperativne komplikacije bez komplikacija empijem fistula hemotoraks atelektaza pluća i pneumonija 103 (90.35%) 3 (2.63%) 4 (3.51%) 1 (0.88%) 3 (2.63%) Ukupno bolesnika 114 (100%) HT – hemioterapija, RT – radioterapija, R1 – makroskopski čiste ivice resekcije, Th - terapija Kod ukupno 18 bolesnika primenjena je neoadjuvantna terapija, i to hemioterapija kod 17, a kombinovana hemio-radioterapija kod jednog bolesnika. Tip resekcije u celoj grupi bio je R1, tj. makroskopski resekcija u zdravo. Postoperativne komplikacije javile su se kod svega 11/114, tj. 9.65% bolesnika pojedinačno u vidu empijema, fistule, hemotoraksa i atelektaze pluća sa pneumonijom. 44 4.1.3. KARAKTERISTIKE LOKALNOG RECIDIVA 4.1.3. 1. Vreme do pojave lokalnog recidiva Deskriptivni podaci o vremenu od primarne operacije do pojave lokalnog recidiva prikazani su u tabeli 11. Tabela 11. Vreme od primarne operacije do pojave lokalnog recidiva Karakteristike N (%) Vreme od operacije do pojave lokalnog recidiva Srednja vrednost (SD) Medijana (opseg) 14.68 (10.32) 13 (1-51) Vreme do pojave lokalnog recidiva (po metodi Kaplan Meier) analizirano je kod čitave grupe bolesnika (N=114) i prikazano je na grafikonu 2. Grafikon 2. Vreme od primarne operacije do pojave lokalnog recidiva (u mesecima) Medijana vremena do pojave recidiva iznosi 13 meseci, sa 95% CI 10-14 meseci. 45 4.1.3. 2. Lokalizacija lokalnog recidiva Sva mesta pojave lokalnog recidiva data su u tabeli 12. Tabela 12. Lokalizacije lokalnog recidiva Karakteristike N (%) Lokalizacija recidiva patrljak bronha patrljak bronha, medijastinum LN patrljak bronha, zid grudnog koša plućni parenhim plućni parenhim, medijastinum LN medijastinum LN medijastinum LN, zid grudnog koša zid grudnog koša 17 (14.91%) 7 (6.14%) 1 (0.88%) 22 (19.30%) 5 (4.39%) 27 (23.68%) 2 (1.75%) 33 (28.95%) Ukupno bolesnika 114 (100%) LN - limfni nodusi Najčešće lokalizacije lokalnog recidiva u našoj grupi bolesnika bile su:  medijastinum LN (samostalno i kombinovano sa drugim lokalizacijama): 41/114, tj. 35.96% bolesnika  zid grudnog koša (samostalno i kombinovano sa drugim lokalizacijama): 36/114, tj. 31.58% bolesnika  plućni parenhim (samostalno i kombinovano sa drugim lokalizacijama): 27/114, tj. 23.68% bolesnika  patrljak bronha (samostalno i kombinovano sa drugim lokalizacijama): 25/114, tj. 21.93% bolesnika. Ukoliko posmatramo pojedinačno lokalizacije, najčešće mesto lokalnog recidiva bio je zid grudnog koša (33 bolesnika). 46 4.1.3. 3. Patohistološke karakteristike lokalnog recidiva Patohistološke karakteristike lokalnog recidiva prikazane su u tabeli 13. Tabela 13. Patohistološke (PH) karakteristike lokalnog recidiva Karakteristike N (%) PH nalaz nema PH nalaza in situ skvamocelularni adenokarcinom krupnoćelijski Gradus tumora nije određivan dobro diferentovan dobro/umereno diferentovan umereno diferentovan slabo diferentovan bez podataka Poklapanje PH nalaza prim. tumora i lok. rec. razlikuju se poklapaju se bez podataka 34 (29.82%) 11 (9.65%) 52 (45.61%) 14 (12.28%) 3 (2.63%) 46 (40.35%) 3 (2.63%) 2 (1.75%) 43 (37.72%) 17 (14.91%) 3 (2.63%) 2 (1.75%) 68 (59.65%) 44 (38.60%) Ukupno bolesnika 114 (100%) Najčešći PH tip kod lokalnog recidiva bio je skvamocelularni, dok je najčešći gradus tumora bio umereno diferentovan. Poklapanje PH nalaza primarnog tumora i lokalnog recidiva javio se kod ukupno 68/70, tj. 97,14% bolesnika. 4.1.3.4. Karakteristike dijagnostike lokalnog recidiva Od neinvazivnih dijagnostičkih procedura, Rtg pluća rađen je kod 102 (89.47%) bolesnika, sa pozitivnim nalazom kod 95 bolesnika, dok je CT grudnog koša rađen kod 112 bolesnika i kod svih je bio pozitivan. Kod četiri bolesnika rađena je i NMR, a kod dvoje i UZ toraksa, kao dodatna dijagnostička metoda. Pored određivanja kompletne krvne slike i biohemijskih analiza, kod pojedinih bolesnika u ispitivanoj grupi korišćene su scintigrafija 47 koštanog sistema, spirometrija i kardiološka ispitivanja, prema indikacijama. Centralni tip lokalnog recidiva bio je najčešće dijagnostikovan. Invazivne dijagnostičke procedure kod lokalnog recidiva prikazane su u tabeli 14. Tabela 14. Invazivna dijagnostika lokalnog recidiva Karakteristike N (%) Bronhoskopija sa biopsijom ne da Perkutana biopsija ne FNAB TRU-CAT Torakoskopija ne Medijastinoskopija ne Dijagnostička torakotomija ne da 57 (50.00%) 57 (50.00%) 84 (73.68%) 28 (24.56%) 2 (1.75%) 114 (100%) 114 (100%) 111 (97.37%) 3 (2.63%) Ukupno bolesnika 114 (100%) Od invazivnih dijagnostičkih procedura, bronhoskopija je rađena kod 57/114, tj. 50.00% bolesnika, perkutana biopsija kod ukupno 30/114, tj. 26.32% bolesnika, a dijagnostička torakotomija rađena je kod 3 bolesnika (2.63%). Načini PH verifikacije lokalnog recidiva prikazani su u tabeli 15. Tabela 15. Načini patohistološke verifikacije lokalnog recidiva Dokazano N % FNAB 28 24.56 TRU-CAT 2 1.75 bronhoskopija 46 40.35 dijagnostička torakotomija 3 2.63 dokazan imaging metodama 35 30.70 Ukupno 114 100 48 U našoj grupi bolesnika, PH dijagnoza lokalnog recidiva najčećše je postavljena biopsijom malim kleštima u toku fleksibilne bronhoskopije (kod 40.35% bolesnika) i perkutanom biopsijom (kod 26.31% bolesnika). 4.1.3.5. Karakteristike lečenja lokalnog recidiva U našoj grupi bolesnika, lokalni recidivi su bili lečeni hirurški, hemioterapijom, radioterapijom, kombinovanom hemioradioterapijom i simptomatski (tabela 16). Tabela 16. Načini lečenja lokalnog recidiva i postoperativne komplikacije Karakteristike N (%) Modaliteti lečenja lokalnog recidiva operacija hemioterapija radioterapija kombinovana hemioradioterapija simptomatska terapija zbog lošeg opšteg stanja Vrsta operacije kod lokalnog recidiva atipična resekcija resekcija zida grudnog koša, rebara limfadenektomija medijastinuma ekstirpacija tumora zida grudnog koša segmentna resekcija i limfadenektomija medijastinuma lobektomija bilobektomija pneumonektomija pneumonektomija i limfadenektomija medijastinuma intraperikardijalna pneumonektomija atipična resekcija sa resekcijom zida grudnog koša Limfadenektomija lokalnog recidiva ne sistemska selektivna Postoperativne komplikacije kod lokalnog recidiva bez komplikacija empijem hronični bol bez podataka 42 (36.84%) 38 (33.33%) 15 (13.16%) 5 (4.39%) 14 (12.28%) 2 (1.75%) 17 (14.91%) 1 (0.88%) 2 (1.75%) 1 (0.88%) 2 (1.75%) 1 (0.88%) 8 (7.02%) 1 (0.88%) 5 (4.39%) 2 (1.75%) 92 (80.70%) 1 (0.88%) 21 (18.42%) 111 (97.37%) 1 (0.88%) 1 (0.88%) 1 (0.88%) Ukupno bolesnika 114 (100%) 49 U ispitivanoj grupi, od 114 bolesnika, kod 42 (36.84%) bilo je moguće primeniti operativno lečenje. Simptomatska terapija zbog lošeg opšteg stanja ordinirana je kod 14/114 (12.28%) bolesnika. Kod ostalih bolesnika primenjena je hemioterapija (33.33%), radioterapija (13.16%) ili kombinovana hemio-radioterapija (4.39%). Spektar hirurških intervencija kretao se od minimalnih atipičnih resekcija do vrlo ekstenzivnih intraperikardijalnih pneumonektomija. Kod 42 operisana bolesnika, najčešća hirurška procedura bila je resekcija zida grudnog koša, i to kod 17/42 (40.48%) bolesnika, a potom pneumonektomija, odnosno intraperikardijalna pneumonektomija, kod ukupno 13/42 (30.95%) bolesnika. Limfadenektomija medijastinuma rađena je kod ukupno 22/42 (52.38%) bolesnika. Komplikacije su se javile kod dva bolesnika u vidu empijema i hroničnog bola, pojedinačno. 4.2. PROGNOSTIČKI PARAMETRI U VEZI SA POJAVOM LOKALNOG RECIDIVA Od značaja za ovo istraživanje bilo je ispitivanje prognostičkih parametara u vezi sa pojavom lokalnog recidiva. Rezultati statističke analize dati su u sledećim poglavljima. 4.2.1. VREME POJAVE LOKALNOG RECIDIVA I PATOHISTOLOŠKE KARAKTERISTIKE PRIMARNOG TUMORA U grupi od 114 bolesnika, kod kojih se javio lokalni recidiv, posmatrana je učestalost pojave lokalnog recidiva u toku svake godine (za period od 5 godina, počev od operacije primarnog tumora), kao i vreme do njegove pojave (po metodi Kaplan Meier), a sve u zavisnosti od patohistoloških karakteristika primarnog tumora. Svi bolesnici su dobili lokalni recidiv unutar 4 godine. 4.2.1.1. Lokalni recidiv i patohistološki tip tumora Ranije u izlaganju rezultata, u tabeli 6 prikazani su podaci o PH tipovima tumora u istraživanoj grupi. Zbog malih frekvencija pojedinih tipova tumora, testiranje učestalosti pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama PH tipova tumora vršeno je samo između skvamocelularnog i adenokarcinoma pluća. 50 Tabela 17. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama PH tipova tumora Lokalni recidiv Ca squamocellulare Adeno Ca Test 1. godina Pearson χ2 test Ne 37(51.39%) 22(62.86%) χ21=1.252; p= 0.26313 Da 35(48.61%) 13(37.14%) 2. godina Ne 10(13.89%) 4(11.43%) Fisher Exact Test p=0.53704 Da 27(37.50%) 18(51.43%) već sa recidivom 35(48.61%) 13(37.14%) 3. godina Ne 4(5.56%) 2(5.71%) Fisher Exact Test p=1 Da 6(8.33%) 2(5.71%) već sa recidivom 62(86.11%) 31(88.57%) 4. godina Ne 1(1.39%) 0(0%) Fisher Exact Test p=1 Da 3(4.17%) 2(5.71%) već sa recidivom 68(94.44%) 33(94.29%) Ukupno 72(100%) 35(100%) - Kao što se vidi iz tabele 17, nije pokazana statistički značajna razlika u učestalosti pojave lokalnog recidiva po godinama u odnosu na kategorije skvamocelularnog i adenokarcinoma pluća. Vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije skvamocelularnog i adenokarcinoma pluća analizirano je kod grupe bolesnika koji su imali ove podatke (N=107). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 18. Tabela 18. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije skvamocelularnog i adenokarcinoma pluća Patohistološki tip N (%) Medijana (95%CI) Ca squamocellulare 72 (63.16%) 13 (10 - 15) Adeno Ca 35 (30.70%) 14 (12 - 18) 51 Na grafikonu 3 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u odnosu na kategorije skvamocelularnog i adenokarcinoma pluća. Grafikon 3. Kaplan Meier krive vremena do pojave relapsa u odnosu na kategorije skvamocelularnog i adenokarcinoma pluća Statistička analiza nije pokazala značajnu razliku u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije skvamocelularnog i adenokarcinoma pluća (Log-Rank test; χ21=0.122; p=0.73). 4.2.1.2. Lokalni recidiv i patohistološki gradus tumora Ranije u izlaganju rezultata, u tabeli 6 prikazani su podaci o patohistološkom gradusu tumora u ispitivanoj grupi bolesnika. U daljem radu vršeno je testiranje učestalosti pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama patohistološkog gradusa tumora. 52 Tabela 19. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama patohistološkog gradusa tumora Lokalni recidiv Patohistološki gradus Fisher Exact Test 1 2 3 4 Bez pod. 1. godina ne 15(62.50%) 32(53.33%) 12(46.15%) 0(0%) 1(50.00%) p=0.32985 da 9(37.50%) 28(46.67%) 14(53.85%) 2(100%) 1(50.00%) 2. godina ne 4(16.67%) 8(13.33%) 2(7.69%) 0(0%) 1(50.00%) p=0.84482 de 11(45.83%) 24(40.00%) 10(38.46%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom 9(37.50%) 28(46.67%) 14(53.85%) 2(100%) 1(50.00%) 3. godina ne 2(8.33%) 2(3.33%) 2(7.69%) 0(0%) 0(0%) p=0.15152 de 2(8.33%) 6(10.00%) 0(0%) 0(0%) 1(50.00%) već sa recidivom 20(83.33%) 52(86.67%) 24(92.31%) 2(100%) 1(50.00%) 4. godina ne 0(0%) 1(1.67%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) p=1 de 2(8.33%) 1(1.67%) 2(7.69%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom 22(91.67%) 58(96.67%) 24(92.31%) 2(100%) 2(100%) Ukupno 24(100%) 60(100%) 26(100%) 2(100%) 2(100%) - Kao što se vidi iz tabele 19, nema statistički značajne razlike u učestalosti pojave lokalnog recidiva po godinama u odnosu na kategorije patohistološkog gradusa tumora. Vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije patohistološkog gradusa primarnog tumora analizirano je kod grupe bolesnika koji su imali ove podatke (N=112). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 20. Tabela 20. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije patohistološkog gradusa tumora Patohistološki gradus N (%) Medijana (95%CI) PH gradus 1 24 (21.05%) 14.5 (10 - 19) PH gradus 2 60 (52.63%) 13 (10 - 17) PH gradus 3 26 (22.81%) 12 (7 - 15) PH gradus 4 2 (1.75%) 5.5 (>4) Na grafikonu 4 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u odnosu na kategorije patohistološkog gradusa primarnog tumora. 53 Grafikon 4. Kaplan Meier krive vremena do pojave relapsa u odnosu na kategorije patohistološkog gradusa primarnog tumora Postoji statistički značajna razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije patohistološkog gradusa (Log-Rank test; χ23=8.745; p=3.33*10 -2 ). Rezultati testiranja razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva između parova kategorija patohistološkog gradusa dati su u tabeli 21. Tabela 21. Rezultati testiranja razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije patohistološkog gradusa primarnog tumora Grupe Log Rank test; 21 p # PH gradus 1 vs PH gradus 2 0.353 0.5524 PH gradus 1 vs PH gradus 3 0.86 0.3539 PH gradus 1 vs PH gradus 4 5.904 0.0151 PH gradus 2 vs PH gradus 3 1.374 0.2412 PH gradus 2 vs PH gradus 4 8.99 0.0027 PH gradus 3 vs PH gradus 4 3.445 0.0634 #značajnost p-vrednosti se određuje u odnosu na Bonferroni korekciju (1=0.05/6=0.0083) 54 Kao što se vidi u tabeli 21, bolesnici sa PH gradusom 4 imaju statistički značajno kraće vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na bolesnike sa PH gradusom 2. Dobijeni rezultat treba prihvatiti sa rezervom zbog veoma malog obima grupe bolesnika sa PH gradusom 4 (N=2). 4.2.1.3. Lokalni recidiv i stadijum tumora U cilju adekvatnije statističke analize, izvršeno je grupisanje bolesnika u one sa I, II ili IIIa stadijumom bolesti (sa jedne strane) i one sa IIIb ili IV stadijumom bolesti (sa druge strane). Prva grupa predstavlja uslovno operabilne bolesnike, dok drugu čine bolesnici koji su bili uslovno inoperabilni i koji su inicijalno lečeni neoadjuvantnom terapijom. U tabeli 22 data je distribucija uzorka bolesnika prema kategorijama stadijuma primarnog tumora. Tabela 22. Stadijumi primarnog tumora Karakteristike N (%) PH Ia 8 (7.02%) Ib 16 (14.04%) IIa 5 (4.39%) IIb 33 (28.95%) IIIa 31 (27.19%) IIIb 16 (14.04%) IV 1 (0.88%) bez podataka 4 (3.51%) PH ukupno I 24 (21.05%) II 38 (33.33%) III 47 (41.23%) IV 1 (0.88%) bez podataka 4 (3.51%) PH stadijum I + II + IIIa vs IIIb+ IV I + II + IIIa 93 (81.58%) IIIb+ IV 17 (14.91%) bez podataka 4 (3.51%) 55 Statistička analiza obuhvatila je ispitivanje učestalosti pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama stadijuma primarnog tumora, što je prikazano u tabeli 23. Tabela 23. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama stadijuma primarnog tumora Lokalni recidiv stadijum I stadijum II stadijum III stadijum IV Bez pod. Fisher Exact Test 1. godina ne 18(75%) 19(50.00%) 21(44.68%) 0(0%) 2(50.00%) p=0.0454 da 6(25%) 19(50.00%) 26(55.32%) 1(100%) 2(50.00%) 2. godina ne 9(37.50%) 3(7.89%) 3(6.38%) 0(0%) 0(0%) p=0.02909 da 9(37.50%) 16(42.11%) 18(38.30%) 0(0%) 2(50.00%) već sa lok.rec. 6(25%) 19(50.00%) 26(55.32%) 1(100%) 2(50.00%) 3. godina ne 6(25%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) p=0.06134 da 3(12.50%) 3(7.89%) 3(6.38%) 0(0%) 0(0%) već sa lok.rec. 15(62.50%) 35(92.11%) 44(93.62%) 1(100%) 4(100%) 4. godina ne 1(4.17%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) p=1 da 5(20.83%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) već sa lok.rec. 18(75%) 38(100%) 47(100%) 1(100%) 4(100%) Ukupno 24(21.05%) 38(33.33%) 47(41.23%) 1(0.88%) 4(3.51%) - Kao što se vidi iz tabele 23, postoji statistički značajna razlika u učestalosti lokalnog recidiva u 1. i 2. godini od operacije u odnosu na stadijum primarnog tumora. Analizom po parovima kategorija stadijuma bolesti, dobijeni su rezultati prikazani u tabeli 24. 56 Tabela 24. Rezultati testiranja učestalosti pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama stadijuma primarnog tumora Lokalni recidiv Test 1. godina stadijum I vs stadijum II Fisher Exact Test p=0.06551 stadijum I vs stadijum III Fisher Exact Test p=0.2276 stadijum I vs stadijum IV Fisher Exact Test p=0.28 stadijum II vs stadijum III Fisher Exact Test p=0.66665 stadijum II vs stadijum IV Fisher Exact Test p=1 stadijum III vs stadijum IV Fisher Exact Test p=1 2. godina stadijum I vs stadijum II Fisher Exact Test p=0.0382 stadijum I vs stadijum III Fisher Exact Test p=0.03456 stadijum I vs stadijum IV Fisher Exact Test p=1 stadijum II vs stadijum III Fisher Exact Test p=1 stadijum II vs stadijum IV Fisher Exact Test p=1 stadijum III vs stadijum IV Fisher Exact Test p=1 #značajnost p-vrednosti se određuje u odnosu na Bonferroni korekciju (1=0.05/6=0.0083) Iz tabela 23 i 24 ne može se zaključiti koja od kategorija stadijuma bolesti ima statistički značajno učestaliju pojavu lokalnog recidiva u 1. i 2. godini zbog malog broja bolesnika koji se opserviraju u ovim kategorijama za date parametre. Vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije stadijuma primarnog tumora analizirano je kod grupe bolesnika koji su imali ove podatke (N=110). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije stadijuma primarnog tumora, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 25. Tabela 25. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije stadijuma primarnog tumora Stadijum primarnog tumora N (%) Medijana (95%CI) I 24 (21.05%) 20.5 (15 - 32) II 38 (33.33%) 12.5 (10 - 17) III 47 (41.23%) 10 (8 - 13) IV 1 (0.88%) 7 (-) 57 Na grafikonu 5 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u odnosu na kategorije stadijuma primarnog tumora. Grafikon 5. Kaplan Meier krive vremena do pojave relapsa u odnosu na kategorije stadijuma primarnog tumora Statistička analiza pokazala je značajnu razliku u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije stadijuma primarnog tumora (Log-Rank test; χ23=19.636; p=2.02*10 -4). Rezultati testiranja razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva između parova kategorija stadijuma dati su u tabeli 26. Tabela 26. Rezultati testiranja razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije stadijuma primarnog tumora Grupe Log Rank test; 21 p # stadijum I vs stadijum II 11.254 7.95*10 -4 stadijum I vs stadijum III 15.226 9.54*10 -5 stadijum I vs stadijum IV 2.222 0.1361 stadijum II vs stadijum III 0.629 0.4276 stadijum II vs stadijum IV 1.903 0.1678 stadijum III vs stadijum IV 0.893 0.3447 #značajnost p-vrednosti se određuje u odnosu na Bonferroni korekciju (1=0.05/6=0.0083) 58 Na osnovu podataka iz tabele 26 vidi se da bolesnici sa stadijumom I imaju statistički značajno duže vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na bolesnike sa stadijumom II i stadijumom III. Ipak, dobijene rezultate treba prihvatiti sa rezervom zbog veoma malog obima grupe bolesnika sa stadijumom IV (N=1). U tabeli 27 prikazana je učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama za objedinjene stadijume I+II+IIIa i IIIb+IV. Tabela 27. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama za objedinjene stadijume I+II+IIIa i IIIb+IV Lokalni recidiv stadijum I+II+IIIa stadijum IIIb+IV Bez pod. Test 1. godina Pearson χ2 test χ21=4.385; p= 0.03625 Ne 53(56.99%) 5(29.41%) 2(50.00%) Da 40(43.01%) 12(70.59%) 2(50.00%) 2. godina Ne 15(16.13%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact p= 0.31321 Da 38(40.86%) 5(29.41%) 2(50.00%) već sa recidivom 40(43.01%) 12(70.59%) 2(50.00%) 3. godina Ne 6(6.45%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact p=1 Da 9(9.68%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom 78(83.87%) 17(100%) 4(100%) 4. godina Ne 1(1.08%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact p=1 Da 5(5.38%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom 87(93.55%) 17(100%) 4(100%) Ukupno 93(81.58%) 17(14.91%) 4(3.51%) - Kao što se vidi iz tabele 27, postoji statistički značajna razlika u pojavi recidiva u prvoj godini nakon operacije primarnog tumora između grupa I+II+IIIa i IIIb+IV objedinjenih stadijuma bolesti. U ostalim godinama ne postoji statistički značajna razlika između ove dve grupe bolesnika. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na objedinjene kategorije stadijuma primarnog tumora, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 28. 59 Tabela 28. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na objedinjene kategorije stadijuma primarnog tumora Stadijum primarnog tumora N (%) Medijana (95%CI) I+II+IIIa 93 (81.58%) 13 (12 - 16) IIIb+IV 17 (14.91%) 8 (7 - 13) Na grafikonu 6 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u odnosu na kategorije stadijuma primarnog tumora. Grafikon 6. Kaplan Meier krive vremena do pojave relapsa u odnosu na objedinjene kategorije stadijuma primarnog tumora Bolesnici u kategoriji objedinjenih stadijuma I, II i IIIa imaju statistički značajno duže vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na grupu objedinjenih stadijuma IIIb i IV primarnog tumora (Log-Rank test; χ21=9.129; p=2.52*10 -4 ). 60 4.2.1.4. Lokalni recidiv i veličina tumora Uticaj veličine primarnog tumora na učestalost pojave lokalnog recidiva prikazana je u tabeli 29. Tabela 29. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama u zavisnosti od veličine primarnog tumora Lokalni recidiv Veličina tumora (mm) Wilcoxon rank sum test with continuity correction N (%) Prosek (SD) Medijana (Opseg) Bez podataka N (%) 1. godina W= 899 p= 0.00026 ne 58 (50.88%) 46.53(23.32) 40 (10-125) 2 (1.75%) da 52 (45.61%) 65.06(29.51) 60 (20-190) 2 (1.75%) 2. godina ne 14 (12.28%) 31.43(11.67) 27.5 (10-55) 1 (0.87%) W= 130.5 p= 0.00123 de 44 (38.60%) 51.34(24.12) 47.5 (10-125) 1 (0.87%) već sa lok.rec. 54 (47.37%) - - - 3. godina ne 6 (5.26%) 27.5(14.75) 25 (10-55) - W= 12 p= 0.12139 de 8 (7.02%) 34.38(8.63) 32.5 (25-50) 1 (0.87%) već sa lok.rec. 99 (86.84%) - - - 4. godina ne 1 (0.88%) 25(-) 25 (25-25) W= 2.5 p= 1 de 5 (4.39%) 28(16.43) 25 (10-55) već sa lok.rec. 108 (94.74%) - - - Kao što se iz tabele 29 vidi, bolesnici koji su dobili lokalni recidiv u 1. i 2. godini nakon operacije primarnog tumora imali su statistički značajno veće primarne tumore u odnosu na bolesnike bez lokalnog recidiva. U daljem istraživanju, primarni tumori su, u odnosu na TNM klasifikaciju, podeljeni po veličini u tri kategorije:  T1 - veličina od 0 do 30 mm,  T2 - veličina od 31 do 70 mm i  T3 - veličina preko 70 mm. Distribucija uzorka prema učestalosti pojave lokalnog recidiva po godinama u odnosu na kategorije veličine primarnog tumora prikazana je u tabeli 30. 61 Tabela 30. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama u zavisnosti od veličine primarnog tumora Lokalni recidiv Veličina tumora - kategorije Test 0-30 mm 31-70 mm >70 mm Bez pod. 1. godina Ne 18(69.23%) 34(55.74%) 6(26.09%) 2(50.00%) Pearson χ2 test χ22=9.612; p= 0.00818 Da 8(30.77%) 27(44.26%) 17(73.91%) 2(50.00%) 2. godina Ne 9(34.62%) 5(8.20%) 0(0%) 1(25%) Fisher Exact p= 0.01019 De 9(34.62%) 29(47.54%) 6(26.09%) 1(25%) već sa recidivom 8(30.77%) 27(44.26%) 17(73.91%) 2(50.00%) 3. godina Ne 5(19.23%) 1(1.64%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact p= 0.3007 De 4(15.38%) 4(6.56%) 0(0%) 1(25.00%) već sa recidivom 17(65.38%) 56(91.80%) 23(100%) 3(75.00%) 4. godina Ne 1(3.85%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact p= 1 De 4(15.38%) 1(1.64%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom 21(80.77%) 60(98.36%) 23(100%) 4(100%) Ukupno 26(100%) 61(100%) 23(100%) 4(100%) - Kao što se vidi iz tabele 30, postoji statistički značajna razlika u učestalosti lokalnog recidiva u 1. i 2. godini u odnosu na kategorije veličine tumora. Dodatnom analizom ovih kategorija vremena po parovima kategorija veličine tumora dobijeni su rezultati prikazani u tabeli 31. Tabela 31. Rezultati testiranja učestalosti pojave lokalnog recidiva po godinama u odnosu na kategorije veličine tumora Lokalni recidiv Test 1. godina 0-30 mm vs 31-70 mm Pearson χ2 test χ21=0.876; p # = 0.34925 0-30 mm vs >70 mm Pearson χ2 test χ21=7.446; p # = 0.00636 31-70 mm vs >70 mm Pearson χ2 test χ21=4.758; p # = 0.02916 2. godina 0-30 mm vs 31-70 mm Fisher Exact Test p # = 0.0097 0-30 mm vs >70 mm Fisher Exact Test p # = 0.05185 31-70 mm vs >70 mm Fisher Exact Test p # = 1 #značajnost p-vrednosti se određuje u odnosu na Bonferroni korekciju (1=0.05/3=0.0167) 62 Analiza učestalosti pojave lokalnog recidiva po godinama u odnosu na kategorije veličine primarnog tumora, kao što se vidi u tabelama 30 i 31, pokazala je sledeće:  grupa bolesnika sa primarnim tumorima većim od 70 mm u odnosu na grupu sa tumorima manjim od 30 mm ima statistički značajno učestaliju pojavu lokalnog recidiva u 1. godini nakon operacije primarnog tumora;  grupa bolesnika sa primarnim tumorima veličine od 31 do 70 mm u odnosu na bolesnike sa tumorima manjim od 30 mm ima statistički značajno učestaliju pojavu lokalnog recidiva u 2. godini nakon operacije primarnog tumora. Vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na patohistološke kategorije veličine primarnog tumora analizirano je kod grupe bolesnika koji su imali ove podatke (N=110). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na patohistološke kategorije veličine primarnog tumora, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 32. Tabela 32. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na patohistološke kategorije veličine primarnog tumora Veličina primarnog tumora N (%) Medijana (95%CI) 0-30 mm 26 (22.81%) 17 (13 - 30) 31-70 mm 61 (53.51%) 13 (10 - 15) >70 mm 23 (20.18%) 9 (7 - 13) Na grafikonu 7 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u odnosu na kategorije veličine tumora. 63 Grafikon 7. Kaplan Meier krive vremena do pojave relapsa u odnosu na kategorije veličine primarnog tumora Statistička analiza pokazala je značajnu razliku u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije veličine primarnog tumora (Log-Rank test; χ22=15.05; p=5.4*10 -4 ). Rezultati testiranja razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva između parova kategorija veličine tumora dati su u tabeli 33. Tabela 33. Rezultati testiranja razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije patohistološkog stadijuma primarnog tumora Grupe Log Rank test; 21 p # 0-30 mm vs 31-70 mm 6.050 0.0139 0-30 mm vs >70 mm 12.814 3.44*10 -4 31-70 mm vs >70 mm 5.188 0.0227 #značajnost p-vrednosti se određuje u odnosu na Bonferroni korekciju (1=0.05/3=0.0167) Na osnovu podataka iz tabele 33 vidi se da bolesnici sa tumorima manjim od 30 mm imaju statistički značajno duže vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na bolesnike sa tumorima veličine od 31 do70 mm, kao i onim većim od 70 mm. 64 4.2.1.5. Lokalni recidiv i limfonodalni status Uticaj limfonodalnog statusa primarnog tumora na učestalost pojave lokalnog recidiva prikazana je u tabeli 34. Tabela 34. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama u odnosu na patohistološki (PH) limfonodalni status primarnog tumora Lokalni recidiv Limfonodalni status - kategorije Test PH N0 PH N1 PH N2 Bez pod. 1. godina ne 26(60.47%) 17(48.57%) 15(46.88%) 2(50.00%) Pearson χ2 test χ22=1.715; p= 0.4242 da 17(39.53%) 18(51.43%) 17(53.12%) 2(50.00%) 2. godina ne 9(20.93%) 4(11.43%) 2(6.25%) 0(0%) Fisher Exact p= 0.32449 da 17(39.53%) 13(37.14%) 13(40.62%) 2(50.00%) već sa recidivom 17(39.53%) 18(51.43%) 17(53.12%) 2(50.00%) 3. godina ne 6(13.95%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact p= 0.03497 da 3(6.98%) 4(11.43%) 2(6.25%) 0(0%) već sa recidivom 34(79.07%) 31(88.57%) 30(93.75%) 4(100%) 4. godina ne 1(2.33%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact p= 1 da 5(11.63%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom 37(86.05%) 35(100%) 32(100%) 4(100%) Ukupno 43(100%) 35(100%) 32(100%) 4(100%) - N0 – patohistološki nezahvaćeni limfni nodusi; N1- zahvaćeni intrapulmonalni i hilarni limfni nodusi; N2 – zahvaćeni medijastinalni limfni nodusi Kao što se vidi, postoji statistički značajna razlika u učestalosti lokalnog recidiva u 3. godini od operacije primarnog tumora u odnosu na PH kategorije limfonodalnog statusa. Dodatnom analizom učestalosti pojave lokalnog recidiva u 3. godini nakon operacije primarnog tumora po parovima kategorija limfonodalnog statusa primarnog tumora, dobijeni su rezultati prikazani u tabeli 35. Tabela 35. Rezultati testiranja učestalosti pojave lokalnog recidiva u 3. godini nakon operacije primarnog tumora u zavisnosti od limfonodalnog statusa primarnog tumora Lokalni recidiv Test 3. godina PH N0 vs PH N1 Fisher Exact Test p=0.06993 PH N0 vs > PH N2 Fisher Exact Test p=0.18182 PH N1 vs > PH N2 Fisher Exact Test p=1 # značajnost p-vrednosti se određuje u odnosu na Bonferroni korekciju (1=0.05/3=0.0167) 65 Iz tabela 34 i 35 ne može se zaključiti koja od kategorija limfonodalnog statusa ima statistički značajno učestaliju pojavu lokalnog recidiva u 3. godini zbog malog broja bolesnika koji se opserviraju u tim kategorijama za date parametre. Vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije limfonodalnog statusa primarnog tumora analizirano je kod grupe bolesnika koji su imali ove podatke (N=110). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije limfonodalnog statusa primarnog tumora, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 36. Tabela 36. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na patohistološke (PH) kategorije limfonodalnog statusa primarnog tumora Limfonodalni status N (%) Medijana (95%CI) PH N0 43 (37.72%) 13 (12 - 20) PH N1 35 (30.70%) 12 (9 - 18) PH N2 32 (28.07%) 11.5 (7 - 14) Na grafikonu 8 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u odnosu na kategorije limfonodalnog statusa primarnog tumora. Grafikon 8. Kaplan Meier krive vremena do pojave relapsa u odnosu na kategorije limfonodalnog statusa primarnog tumora 66 Analiza je pokazala statistički značajnu razliku u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije limfonodalnog statusa primarnog tumora (Log-Rank test; χ22=6.687; p=0.035). Rezultati testiranja razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva između parova kategorija limfonodalnog statusa primarnog tumora dati su u tabeli 37. Tabela 37. Rezultati testiranja razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na patohistološke (PH) kategorije limfonodalnog statusa primarnog tumora Grupe Log Rank test; 21 p # PH N0 vs PH N1 2.908 0.0881 PH N0 vs PH N2 5.388 0.0203 PH N1 vs PH N2 0.796 0.3722 #značajnost p-vrednosti se određuje u odnosu na Bonferroni korekciju (1=0.05/3=0.0167) Na osnovu podataka iz tabele 37 vidi se da nema statistički značajne razlike u vremenu do pojave lokalnog recidiva između parova podgrupa bolesnika definisanih kategorijama patohistološkog limfonodalnog statusa primarnog tumora. 4.2.2. UTVRĐIVANJE RAZLIKE U BROJU RECIDIVA KOD BOLESNIKA RAZLIČITOG PATOHISTOLOŠKOG TIPA TUMORA, A ISTOG STADIJUMA BOLESTI U tabeli 38 data je distribucija uzorka bolesnika prema patohistološkom tipu primarnog tumora u različitim stadijumima bolesti. Tabela 38. Prikaz patohistoloških tipova primarnog tumora kroz različite stadijume bolesti PH tip /PH stadijum tumora I II III IV Bez podataka Ukupno Ca squamocellulare 17 (14.91%) 24 (21.05%) 29 (25.44%) 1 (0.88%) 1 (0.88%) 72 (63.16%) Ca squamomicrocellulare 0(0%) 0(0%) 1 (0.88%) 0(0%) 0(0%) 1 (0.88%) AdenoCa 6 (5.26%) 12 (10.53%) 14 (12.28%) 0(0%) 3 (2.63%) 35 (30.70%) Ca bronchioloalveolare 1 (0.88%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 1 (0.88%) Large cell Ca 0(0%) 2 (1.75%) 2 (1.75%) 0(0%) 0(0%) 4 (3.51%) Ca sarcomatoides 0(0%) 0(0%) 1 (0.88%) 0(0%) 0(0%) 1 (0.88%) Ukupno 24 (21.05%) 38 (33.33%) 47 (41.23%) 1 (0.88%) 4 (3.51%) 114 (100%) 67 U daljem istraživanju, analizirali smo razliku u broju bolesnika sa recidivom kod različitog patohistološkog tipa primarnog tumora, a istog stadijuma bolesti. Zbog malih frekvencija pojedinih PH tipova tumora (tabela 38), analiza je rađena samo za skvamocelularni i adenokarcinom. Vršeno je testiranje za svaki stadijum bolesti skvamocelularnog i adenokarcinoma, u toku 5 godina, odnosno 4, jer su se svi lokalni recidivi javili za ovo vreme. Testiranje je bilo nemoguće za stadijum IV jer nije bilo bolesnika sa adenokarcinomom u stadijumu IV. U tabeli 39 prikazana je učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama PH tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma I. Tabela 39. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama patohistoloških tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma I Lokalni recidiv Ca squamocellulare, stadijum I Adeno Ca, stadijum I Bez podataka Test 1. godina ne 12(70.59%) 5(83.33%) 0(0%) Fisher Exact Test da 5(29.41%) 1(16.67%) 0(0%) bez podataka 0(0%) 0(0%) 4(100%) p=1 2. godina ne 6(35.29%) 2(33.33%) 0(0%) Fisher Exact Test p=1 da 6(35.29%) 3(50.00%) 0(0%) već sa recidivom ili bez podataka 5(29.41%) 1(16.67%) 4(100%) 3. godina ne 4(23.53%) 2(33.33%) 0(0%) Fisher Exact Test p=1 da 2(11.76%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom ili bez podataka 11(64.71%) 4(66.67%) 4(100%) 4. godina ne 1(5.88%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact Test p=1 da 3(17.65%) 2(33.33%) 0(0%) već sa recidivom 13(76.47%) 4(66.67%) 4(100%) Ukupno 17(100%) 6(100%) 4(100%) - Kao što se vidi iz tabele 39, nema statistički značajne razlike u učestalosti pojave recidiva po godinama između skvamocelularnog i adenokarcinoma stadijuma I. 68 Vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije PH tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma I analizirano je kod grupe bolesnika koji su imali ove podatke (N=23). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije PH tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma I, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 40. Tabela 40. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije patohistoloških (PH) tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma I PH tip tumora-stadijum I N (%) Medijana (95%CI) Ca squamocellulare 17 (14.91%) 21 (13 - 40) Adeno Ca 6 (5.26%) 15.5 (>13) Na grafikonu 9 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u odnosu na kategorije PH tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma I. Grafikon 9. Kaplan Meier krive vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije PH tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma I 69 Nema statistički značajne razlike u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije PH tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma I (Log-Rank test; χ21=0.012; p=0.913). U tabeli 41 prikazana je učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama patohistoloških tipova primarnih tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma II. Svi bolesnici u ovoj grupi dobili su recidiv u toku prve tri godine od operacije primarnog tumora. Tabela 41. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama PH tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma II Lokalni recidiv Ca squamocellulare, stadijum II Adeno Ca, stadijum II Bez podataka Test 1. godina ne 13(54.17%) 6(50.00%) 0(0%) Pearson χ2 test χ21=0.056; da 11(45.83%) 6(50.00%) 0(0%) bez podataka 0(0%) 0(0%) 4(100%) p= 0.81338 2. godina ne 2(8.33%) 1(8.33%) 0(0%) Fisher Exact Test p=1 da 11(45.83%) 5(41.67%) 0(0%) već sa recidivom ili bez podataka 11(45.83%) 6(50.00%) 4(100%) 3. godina ne 0(0%) 0(0%) 0(0%) -* da 2(8.33%) 1(8.33%) 0(0%) već sa recidivom ili bez podataka 22(91.67%) 11(91.67%) 4(100%) 4. godina ne 0(0%) 0(0%) 0(0%) -* da 0(0%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom 24(100%) 12(100%) 4(100%) Ukupno 24(100%) 12(100%) 4(100%) - *Nemoguće testiranje jer u posmatranoj godini nema bolesnika bez lokalnog recidiva Kao što se vidi iz tabele 41, nema statistički značajne razlike u učestalosti pojave recidiva po godinama između skvamocelularnog i adenokarcinoma stadijuma II. Vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije PH tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma II analizirano je kod grupe bolesnika koji su 70 imali ove podatke (N=36). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije patohistoloških tipova primarnih tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma II, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 42. Tabela 42. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije PH tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma II PH tip tumora-stadijum II N (%) Medijana (95%CI) Ca squamocellulare 24 (21.05%) 13 (10 - 18) Adeno Ca 12 (10.53%) 13.5 (>10) Na grafikonu 10 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u odnosu na kategorije PH tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma II. Grafikon 10. Kaplan Meier krive vremena do pojave relapsa u odnosu na kategorije PH tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma II 71 Nema statistički značajne razlike u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije PH tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma II (Log-Rank test; χ21=0.277; p=0.599). U tabeli 43 prikazana je učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama patohistoloških tipova primarnih tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma III. Svi bolesnici u ovoj grupi dobili su recidiv u toku prve tri godine nakon operacije primarnog tumora. Tabela 43. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama PH tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma III Lokalni recidiv Ca squamocellulare stadijum III Adeno Ca stadijuma III Bez podataka Test 1. godina ne 12(41.38%) 9(64.29%) 0(0%) Pearson χ2 test χ21=1.983; da 17(58.62%) 5(35.71%) 0(0%) bez podataka 0(0%) 0(0%) 4(100%) p= 0.1591 2. godina ne 2(6.90%) 1(7.14%) 0(0%) Fisher Exact Test p=1 da 10(34.48%) 8(57.14%) 0(0%) već sa recidivom ili bez podataka 17(58.62%) 5(35.71%) 4(100%) 3. godina ne 0(0%) 0(0%) 0(0%) -* da 2(6.90%) 1(7.14%) 0(0%) već sa recidivom ili bez podataka 27(93.10%) 13(92.86%) 4(100%) 4. godina ne 0(0%) 0(0%) 0(0%) -* da 0(0%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom 29(100%) 14(100%) 4(100%) Ukupno 29(100%) 14(100%) 4(100%) - *Nemoguće testiranje jer u posmatranoj godini nema bolesnika bez lokalnog recidiva Kao što se vidi iz tabele 43, nema statistički značajne razlike u učestalosti pojave recidiva po godinama između kategorija skvamocelularnog i adenokarcinoma stadijuma III. 72 Vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije patohistoloških tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma III analizirano je kod grupe bolesnika koji su imali ove podatke (N=43). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije patohistoloških tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma III, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 44. Tabela 44. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije patohistoloških tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma III PH tip tumora-stadijum III N (%) Medijana (95%CI) Ca squamocellulare 29 (25.44%) 10 (8 - 14) Adeno Ca 14 (12.28%) 13 (12 - 22) Na grafikonu 11 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u odnosu na kategorije PH tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma III. Grafikon 11. Kaplan Meier krive vremena do pojave relapsa u odnosu na kategorije PH tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma III 73 Nema statistički značajne razlike u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije patohistoloških tipova tumora za skvamocelularni i adenokarcinom stadijuma III (Log-Rank test; χ21=0.864; p=0.3525). U tabeli 45 prikazana je učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama, a u kategoriji skvamocelularnog karcinoma stadijuma I, II, III i IV. Svi bolesnici u ovoj grupi dobili su recidiv u toku prve četiri godine nakon operacije primarnog tumora. Tabela 45. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama u kategoriji skvamocelularnog karcinoma po različitim stadijumima bolesti (I vs II vs III vs IV). Lokalni recidiv Skvamocelularni Ca Stadijum I Stadijum II Stadijum III Stadijum IV Bez podataka Test 1. godina ne 12(70.59%) 13(54.17%) 12(41.38%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact test da 5(29.41%) 11(45.83%) 17(58.62%) 1(100%) 0(0%) bez podataka 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 4(100%) p= 0.14769 2. godina ne 6(35.29%) 2(8.33%) 2(6.90%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact test p=0.12804 da 6(35.29%) 11(45.83%) 10(34.48%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom ili bez podataka 5(29.41%) 11(45.83%) 17(58.62%) 1(100%) 4(100%) 3. godina ne 4(23.53%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact test p=0.33333 da 2(11.76%) 2(8.33%) 2(6.90%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom ili bez podataka 11(64.71%) 22(91.67%) 27(93.10%) 1(100%) 4(100%) 4. godina ne 1(5.88%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact test p=1 da 3(17.65%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom 13(76.47%) 24(100%) 29(100%) 1(100%) 4(100%) Ukupno 17(100%) 24(100%) 29(100%) 1(100%) 4(100%) - Kao što se iz tabele 45 vidi, nema statistički značajne razlike u učestalosti pojave recidiva po godinama između različitih stadijuma skvamocelularnog karcinoma. 74 Vreme do pojave lokalnog recidiva kod skvamocelularnog karcinoma u odnosu na kategorije stadijuma bolesti analizirano je kod grupe bolesnika koji su imali ove podatke (N=71). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 46. Tabela 46. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije skvamocelularnog karcinoma po različitim stadijumima bolesti Skvamocelularni Ca - stadijumi N (%) Medijana (95%CI) I 17 (14.91%) 21 (13 - 40) II 24 (21.05%) 13 (10 - 18) III 29 (25.44%) 10 (8 - 14) IV 1 (0.88%) 7 (-) Na grafikonu 12 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti kod skvamocelularnog karcinoma u odnosu na kategorije stadijuma bolesti. Grafikon 12. Kaplan Meier krive vremena do pojave relapsa kod skvamocelularnog karcinoma u odnosu na kategorije stadijuma bolesti 75 Postoji statistički značajna razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva kod skvamocelularnog karcinoma u odnosu na kategorije stadijuma bolesti (Log-Rank test; χ23=14.115; p=2.75*10 -3 ). Ako se iz prethodne analize izostavi kategorija stadijuma IV, koja ima samo jednog bolesnika, takođe postoji statistički značajna razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva kod skvamocelularnog karcinoma u odnosu na kategorije stadijuma bolesti (Log-Rank test; χ22=12.29; p=2.14*10 -3 ). Rezultati testiranja razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva između parova kategorija stadijuma bolesti kod skvamocelularnog karcinoma dati su u tabeli 47. Tabela 47. Rezultati testiranja razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva kod skvamocelularnog karcinoma izmedju kategorija stadijuma bolesti Stadijum Log Rank test; 21 p # I vs II 7.246 0.0071 I vs III 9.896 0.0016 I vs IV 1.687 0.1939 II vs III 0.514 0.4735 II vs IV 2.161 0.1416 III vs IV 1.390 0.2384 #značajnost p-vrednosti se određuje u odnosu na Bonferroni korekciju (1=0.05/6=0.0083) Na osnovu podataka iz tabele 47 vidi se da, u grupi bolesnika sa skvamocelularnim karcinomom, bolesnici sa stadijumom I imaju statistički značajno duže vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na bolesnike sa stadijumom II i stadijumom III. Zbog veoma malog obima grupe bolesnika sa stadijumom IV (N=1), rezultate testiranja dobijene u komparaciji sa njom treba prihvatiti sa rezervom. U tabeli 48 prikazana je učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama, a u kategoriji adenokarcinoma stadijuma I, II i III. Svi bolesnici u ovoj grupi su dobili recidiv u toku prve četiri godine nakon operacije primarnog tumora. 76 Tabela 48. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama u kategoriji adenokarcinoma po različitim stadijumima bolesti (I vs II vs III) Lokalni recidiv Adeno Ca Stadijum I Stadijum II Stadijum III Bez podataka Test 1. godina ne 5(83.33%) 6(50.00%) 9(64.29%) 0(0%) Fisher Exact test da 1(16.67%) 6(50.00%) 5(35.71%) 0(0%) bez podataka 0(0%) 0(0%) 0(0%) 4(100%) p= 0.40459 2. godina ne 2(33.33%) 1(8.33%) 1(7.14%) 0(0%) Fisher Exact Test p=0.63777 da 3(50.00%) 5(41.67%) 8(57.14%) 0(0%) već sa recidivom ili bez podataka 1(16.67%) 6(50.00%) 5(35.71%) 4(100%) 3. godina ne 2(33.33%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact Test p=0.33333 da 0(0%) 1(8.33%) 1(7.14%) 0(0%) već sa recidivom ili bez podataka 4(66.67%) 11(91.67%) 13(92.86%) 4(100%) 4. godina ne 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) -* da 2(33.33%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom 4(66.67%) 12(100%) 14(100%) 4(100%) Ukupno 6(100%) 12(100%) 14(100%) 4(100%) - *Nemoguće testiranje jer u posmatranoj godini, osim u grupi stadijuma I adenokarcinoma, nema bolesnika bez lokalnog recidiva. Kao što se vidi iz tabele 48, nema statistički značajne razlike u učestalosti pojave lokalnog recidiva po godinama između različitih stadijuma adenokarcinoma. Vreme do pojave lokalnog recidiva kod adenokarcinoma u odnosu na kategorije stadijuma bolesti analizirano je kod grupe bolesnika koji su imali ove podatke (N=32). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva odnosu na kategorije stadijuma primarnog tumora, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 49. 77 Tabela 49. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva kod adenokarcinoma u odnosu na kategorije stadijuma bolesti Adeno Ca - stadijumi N (%) Medijana (95%CI) I 6 (5.26%) 15.5 (>13) II 12 (10.53%) 13.5 (>10) III 14 (12.28%) 13 (12-22) Na grafikonu 13 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti kod adenokarcinoma u odnosu na kategorije stadijuma bolesti. Grafikon 13. Kaplan Meier krive vremena do pojave lokalnog recidiva kod adenokarcinoma u odnosu na kategorije stadijuma bolesti Nema statistički značajne razlike u vremenu do pojave lokalnog recidiva kod adenokarcinoma u odnosu na kategorije patohistološkog stadijuma bolesti (Log-Rank test; χ22=2.617; p=0.2702). 78 4.2.3. POVEZANOST LOKALNOG RECIDIVA SA TIPOM OPERACIJE U daljem istraživanju ispitana je povezanost pojave lokalnog recidiva sa tipom učinjene operacije kod primarnog tumora. Zbog velikog broja tipova operacija, a malih frekvencija broja bolesnika, učinjeno je grupisanje u sledeće tipove operacija: Op tip 1 - poštedna operacija (atipična i segmentna resekcija) Op tip 2 - lobektomija ili bilobektomija Op tip 3 - ekstenzivna operacija (pneumonektomija i druge ekstenzivnije operacije) Op tip 4 - poštedna operacija sa resekcijom zida Op tip 5 - lobektomija ili bilobektomija sa resekcijom zida Op tip 6 - ekstenzivna operacija sa resekcijom zida. U tabeli 50 data je distribucija lokalnih recidiva u odnosu na tip primarne operacije. Tabela 50. Učestalost pojave lokalnog recidiva tokom vremena u odnosu na tip učinjene operacije kod primarnog tumora Lokalni recidiv poštedna operacija lobektomija ili bilobektomija ekstenzivna operacija poštedna operacija sa resekcijom zida lobektomija ili bilobektomija sa resekcijom zida ekstenzivna operacija sa resekcijom zida Fisher Exact Test 1. godina ne 7(70%) 32(61.54%) 10(40.00%) 1(25%) 6(33.33%) 4(80.00%) p=0.07743 da 3(30.00%) 20(38.46%) 15(60.00%) 3(75%) 12(66.67%) 1(20.00%) 2. godina ne 2(20.00%) 12(23.08%) 1(4%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) p=0.21919 da 5(50.00%) 20(38.46%) 9(36%) 1(25%) 6(33.33%) 4(80.00%) već sa recidivom 3(30.00%) 20(38.46%) 15(60.00%) 3(75.00%) 12(66.67%) 1(20.00%) 3. godina ne 1(10.00%) 5(9.62%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) p=1 da 1(10.00%) 7(13.46%) 1(4%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom 8(80.00%) 40(76.92%) 24(96%) 4(100%) 18(100%) 5(100%) 4. godina ne 0(0%) 1(1.92%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) p=1 da 1(10.00%) 4(7.69%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom 9(90.00%) 47(90.38%) 25(100%) 4(100%) 18(100%) 5(100%) Ukupno 10(100%) 52(100%) 25(100%) 4(100%) 18(100%) 10(100%) - Kao što se vidi iz tabele 50, nema statistički značajne razlike u učestalosti pojave recidiva po godinama između različitih tipova operacija. 79 Vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije tipova operacija primarnog tumora je analizirano kod čitave grupe bolesnika (N=114). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 51. Tabela 51. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije tipova operacija primarnog tumora Tip operacije N (%) Medijana (95%CI) poštedna operacija 10 (8.77%) 17.5 (>12) lobektomija ili bilobektomija 52 (45.61%) 14 (12 - 20) ekstenzivna operacija 25 (21.93%) 10 (8 - 17) poštedna operacija sa resekcijom zida 4 (3.51%) 9 (>9) lobektomija ili bilobektomija sa resekcijom zida 18 (15.79%) 9 (7 - 14) ekstenzivna operacija sa resekcijom zida 5 (4.39%) 13 (>13) Na grafikonu 14 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u odnosu na kategorije tipova operacija primarnog tumora. Grafikon 14. Kaplan Meier krive vremena do pojave relapsa u odnosu na kategorije tipova operacija primarnog tumora (op tip 1- poštedna operacija; op tip 2 - lobektomija ili bilobektomija; op tip 3 - ekstenzivna operacija; op tip 4 - poštedna operacija sa resekcijom zida; op tip 5 - lobektomija ili bilobektomija sa resekcijom zida; op tip 6 - ekstenzivna operacija sa resekcijom zida). 80 Statistička analiza pokazala je značajnu razliku u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije tipova operacija primarnog tumora (Log-Rank test; χ25=16.103; p=6.56*10 -3 ). Rezultati testiranja razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva između parova kategorija tipova operacija primarnog tumora dati su u tabeli 52. Tabela 52. Rezultati testiranja razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije tipova operacija primarnog tumora Op tip Log Rank test; 21 p # 1 vs 2 0.05 0.8235 1 vs 3 4.414 0.0356 1 vs 4 4.024 0.0448 1 vs 5 7.485 0.0062 1 vs 6 3.773 0.0520 2 vs 3 4.935 0.0263 2 vs 4 2.496 0.1141 2 vs 5 9.111 0.0025 2 vs 6 1.613 0.2040 3 vs 4 0.19 0.6633 3 vs 5 1.066 0.3018 3 vs 6 0.074 0.7853 4 vs 5 0.046 0.8295 4 vs 6 0 0.9920 5 vs 6 0.143 0.7057 #značajnost p-vrednosti se određuje u odnosu na Bonferroni korekciju (1=0.05/15=0.0033); op tip 1- poštedna operacija; op tip 2 - lobektomija ili bilobektomija; op tip 3 - ekstenzivna operacija; op tip 4 - poštedna operacija sa resekcijom zida; op tip 5 - lobektomija ili bilobektomija sa resekcijom zida; op tip 6 - ekstenzivna operacija sa resekcijom zida Na osnovu podataka iz tabele 52 vidi se da bolesnici sa Op tip 2 (lobektomija ili bilobektomija) imaju statistički značajno duže vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na bolesnike sa Op tip 5 (lobektomija ili bilobektomija sa resekcijom zida), što se povezuje sa stadijumom bolesti i kvalitetom hirurškog rada. 81 4.2.4. POVEZANOST LOKALNOG RECIDIVA SA TIPOM HIRURŠKE RESEKCIJE (R0, R1 I R2) U nastavku istraživanja ispitana je povezanost lokalnog recidiva sa tipom hirurške resekcije (R0, R1 i R2). U tabeli 53 data je učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama u zavisnosti od kategorija tipova hirurške resekcije R0 i R1 (R2 tip resekcije nije zabeležen u našoj grupi bolesnika). Tabela 53. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama resekcija Lokalni recidiv R0 R1 Bez podataka Test 1. godina Pearson χ2 test ne 49(53.85%) 8(47.06%) 3(50.00%) χ21=0.265; p= 0.60686 da 42(46.15%) 9(52.94%) 3(50.00%) 2. godina ne 10(10.99%) 4(23.53%) 1(16.67%) Fisher Exact Test p=0.09144 da 39(42.86%) 4(23.53%) 2(33.33%) već sa recidivom 42(46.15%) 9(52.94%) 3(50.00%) 3. godina ne 4(4.40%) 2(11.76%) 0(0%) Fisher Exact Test p=1 da 6(6.59%) 2(11.76%) 1(16.67%) već sa recidivom 81(89.01%) 13(76.47%) 5(83.33%) 4. godina ne 0(0%) 1(5.88%) 0(0%) Fisher Exact Test p=0.33333 da 4(4.40%) 1(5.88%) 0(0%) već sa recidivom 87(95.60%) 15(88.24%) 6(100%) Ukupno 91(100%) 17(100%) 6(100%) - R0 – mikroskopski čiste ivice resekcije, R1 – makroskopski čiste ivice resekcije Kao što se vidi iz tabele 53, nema statistički značajne razlike u učestalosti pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama resekcije R0 i R1. Vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije R0 i R1 analizirano je kod grupe bolesnika koji su imali ove podatke (N=108). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 54. Tabela 54. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije resekcije Kategorije N (%) Medijana (95%CI) R0 91 (79.82%) 13 (11 - 15) R1 17 (14.91%) 10 (8 - 27) 82 Na grafikonu 15 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u odnosu na kategorije R0 i R1 resekcije. Grafikon 15. Kaplan Meier krive vremena do pojave relapsa u odnosu na kategorije hirurške resekcije (R0 – mikroskopski čiste ivice resekcije, R1 – makroskopski čiste ivice resekcije) Nema statistički značajne razlike u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije R0 i R1 tipova hirurške resekcije (Log-Rank test; χ21=0.328; p=0.5670). 4.2.5. JAVLJANJE LOKALNOG RECIDIVA U MEDIJASTINALNIM LIMFNIM NODUSIMA U ZAVISNOSTI OD PATOHISTOLOŠKOG N STATUSA PRIMARNOG TUMORA Dalje ispitivanje bilo je usmereno na javljanje lokalnog recidiva u regionalnim limfnim nodusima, a u zavisnosti od patohistološkog N statusa primarnog tumora. Bolesnike smo podelili u dve grupe; grupu bez patološke zahvaćenosti limfnih nodusa (N0) i grupu sa patološkom zahvaćenošću limfnih nodusa (N1 + N2). 83 U tabeli 55 prikazana je učestalost pojave lokalnih recidiva po godinama i kategorijama N statusa limfnih nodusa. Tabela 55. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama N statusa Lokalni recidiv N0 N1+N2 Bez podataka Test 1. godina ne 5(55.56%) 12(41.38%) 0(0%) Fisher Exact Test p=0.7029 da bez podataka 4(44.44%) 0 (0%) 17(58.62%) 0(0%) 0(0%) 3(100%) 2. godina ne 0(0%) 3(10.34%) 0(0%) Fisher Exact Test p=0.51471 da 5(55.56%) 9(31.03%) 0(0%) već sa recidivom 4(44.44%) 17(58.62%) 3(100%) 3. godina ne 0(0%) 0(0%) 0(0%) - da 0(0%) 3(10.34%) 0(0%) već sa recidivom 9(100%) 26(89.66%) 3(100%) Ukupno 9(100%) 29(100%) 3(100%) - Kao što se vidi iz tabele 55, nema statistički značajne razlike u učestalosti pojave recidiva po godinama između kategorija N0 i N1+ N2 limfonodalnog statusa. Vreme do pojave lokalnog recidiva odnosu na kategorije N0 i N1+N2 limfonodalnog statusa analizirano je kod grupe bolesnika koji su imali ove podatke (N=38). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 56. Tabela 56. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije N0 i N1+N2 limfonodalnog statusa Kategorije N (%) Medijana (95%CI) N0 9 (7.89%) 13 (>12) N1+N2 29 (25.44%) 8 (7 - 14) Na grafikonu 16 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u odnosu na kategorije N0 i N1+N2 limfonodalnog statusa. 84 Grafikon 16. Kaplan Meier krive vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije N0 i N1+N2 limfonodalnog statusa (N0 – patohistološki nezahvaćeni limfni nodusi; N1- zahvaćeni intrapulmonalni i hilarni limfni nodusi; N2 – zahvaćeni medijastinalni limfni nodusi) Nema statistički značajne razlike u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije N0 i N1+N2 limfonodalnog statusa (Log-Rank test; χ21=0.043; p=0.8365). Ispitivanjem učestalosti pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama N1 (intrapulmonalni i hilarni LN) i N2 (medijstinalni LN) dobijeni su podaci iz tabele 57. Tabela 57. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama N1 I N2 Lokalni recidiv N1 N2 Bez podataka Test 1. godina Pearson χ2 test ne 5(45.45%) 7(38.89%) 0(0%) χ21=0.121; p= 0.72795 da bez podataka 6(54.55%) 0 (0%) 11(61.11%) 0 (0%) 0(0%) 3(100%) 2. godina ne 1(9.09%) 2(11.11%) 0(0%) Fisher Exact Test p=1 da 4(36.36%) 5(27.78%) 0(0%) već sa recidivom 6(54.55%) 11(61.11%) 3(100%) 3. godina da 1(9.09%) 2(11.11%) 0(0%) -* već sa recidivom 10(90.91%) 16(88.89%) 3(100%) 4. godina već sa recidivom 11(100%) 18(100%) 3(100%) -* Ukupno 11(100%) 18(100%) 3(100%) - *Nemoguće testiranje jer u posmatranoj godini nema bolesnika bez lokalnog recidiva 85 Kao što se vidi iz tabele 57, nema statistički značajne razlike u učestalosti pojave recidiva po godinama između kategorija N1 i N2. Vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije N1 i N2 je analizirano kod grupe bolesnika koji su imali ove podatke (N=29). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 58. Tabela 58. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije N1 i N2 Kategorije N (%) Medijana (95%CI) N1 11 (9.65%) 12 (>8) N2 18 (15.79%) 8 (7 - 14) Na grafikonu 17 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u odnosu na kategorije N1 i N2. Grafikon 17. Kaplan Meier krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u odnosu na kategorije N1 i N2 (N1- zahvaćeni intrapulmonalni i hilarni limfni nodusi; N2 – zahvaćeni medijastinalni limfni nodusi) Nema statistički značajne razlike u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije N1 i N2 (Log-Rank test; χ21=0.735; p=0.3913). 86 Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama N0, N1 i N2 data je u tabeli 59. Tabela 59. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama N0, N1 i N2 Lokalni recidiv N0 N1 N2 Bez pod. Test 1. godina ne 5 (55.56%) 5(45.45%) 7(38.89%) 1(33.33%) Fisher Exact p= 0.7757 da 4 (44.44%) 6(54.55%) 11(61.11%) 2(66.67%) 2. godina ne 0(0%) 1(9.09%) 2(11.11%) 0(0%) Fisher Exact p= 0.74265 da 5(55.56%) 4(36.36%) 5(27.78%) 1(33.33%) već sa recidivom 4(44.44%) 5(54.55%) 11(61.11%) 2(66.67%) 3. godina da 0(0%) 1(9.09%) 2(11.11%) 0(0%) -* već sa recidivom 9(100%) 10(90.91%) 16 (88.89%) 3(100%) 4. godina već sa recidivom 9(100%) 11(100%) 18(100%) 3(100%) -* Ukupno 9 (100%) 11 (100%) 18(100%) 3(100%) - *Nemoguće testiranje jer u posmatranoj godini nema bolesnika bez lokalnog recidiva Kao što se vidi iz tabele 59, ne postoji statistički značajna razlika u učestalosti pojave lokalnog recidiva po godinama i kategorijama N0, N1 i N2. Vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na N0, N1 i N2 kategorije je analizirano kod grupe bolesnika koji su imali ove podatke (N=38). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na N0, N1 i N2 kategorije, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 60. Tabela 60. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na N0, N1 i N2 kategorije Kategorije N (%) Medijana (95%CI) N0 9 (7.89%) 13 (>12) N1 11 (9.65%) 12 (>8) N2 18 (15.79%) 8 (7 - 14) 87 Na grafikonu 18 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u odnosu na N0, N1 i N2 kategorije. Grafikon 18. Kaplan Meier krive vremena do pojave relapsa u odnosu na N0, N1 i N2 kategorije (N0 – patohistološki nezahvaćeni limfni nodusi; N1- zahvaćeni intrapulmonalni i hilarni limfni nodusi; N2 – zahvaćeni medijastinalni limfni nodusi) Nema statistički značajne razlike u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije N0, N1 i N2 (Log-Rank test; χ22=0.951; p=0.6217). 4.2.6. LOKALNI RECIDIV U ODNOSU NA POSTOPERATIVNU TERAPIJU PO STADIJUMIMA BOLESTI I GODINAMA Kod 91 bolesnika koji su primili bilo koji oblik postoperativne terapije (hemio, radio ili njihova kombinacija) ispitivana je, po stadijumima bolesti, pojava lokalnog recidiva u toku vremena. Svi bolesnici su dobili recidiv za najviše četiri godine. U tabeli 61 data je učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i oformljenim kategorijama stadijuma bolesti (radi statističke obrade združeni su stadijum I i II). 88 Tabela 61. Učestalost pojave lokalnog recidiva po godinama i oformljenim kategorijama stadijuma bolesti Lokalni recidiv stadijum I+II stadijum IIIa stadijum IIIb Bez pod. Test 1. godina ne 21(51.22%) 15(50.00%) 5(33.33%) 2(40.00%) Pearson χ2 test χ22=1.508; p= 0.47042 da bez podataka 20(48.78%) 0(0%) 15(50.00%) 0(0%) 10(66.67%) 0(0%) 3(60.00%) 0(0%) 2. godina ne 5(12.20%) 3(10.00%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact p= 0.74569 da 16(39.02%) 12(40.00%) 5(33.33%) 2(40.00%) već sa recidivom 20(48.78%) 15(50.00%) 10(66.67%) 3(50.00%) 3. godina ne 3(7.32%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact p= 0.19643 da 2(4.88%) 3(10.00%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom 36(87.80%) 27(90.00%) 15(100%) 5(100%) 4. godina ne 1(2.44%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) Fisher Exact p= 1 da 2(4.88%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) već sa recidivom 38(92.68%) 30(100%) 15(100%) 5(100%) Ukupno 41(100%) 30(100%) 15(100%) 5(100%) - Kao što se vidi iz tabele 61, ne postoji statistički značajna razlika u učestalosti pojave lokalnog recidiva po godinama i oformljenim kategorijama stadijuma bolesti. Vreme do pojave lokalnog recidiva u podgrupi sa postoperativnom konzilijarnom odlukom o daljem lečenju u odnosu na kategorije stadijuma I+II vs IIIa vs IIIb analizirano je kod grupe bolesnika koji su imali ove podatke (N=86). Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u podgrupi bolesnika koji su imali neki vid postoperativne terapije u odnosu na kategorije stadijuma I+II vs IIIa vs IIIb, sa odgovarajućim 95%CI, prikazane su u tabeli 62. Tabela 62. Medijane vremena do pojave lokalnog recidiva u podgrupi bolesnika koji su imali neki vid postoperativne terapije u odnosu na kategorije stadijuma I+II vs IIIa vs IIIb Kategorije stadijuma N (%) Medijana (95%CI) I+II 18 (15.79%) 8 (7 - 14) IIIa 9 (7.89%) 13 (>12) IIIb 11 (9.65%) 12 (>8) 89 Na grafikonu 19 prikazane su krive vremena do pojave lokalnog recidiva bolesti u podgrupi bolesnika koji su imali neki vid postoperativne terapiju u odnosu na kategorije stadijuma I+II vs IIIa vs IIIb. Grafikon 19. Kaplan Meier krive vremena do pojave relapsa u podgrupi bolesnika koji su imali neki vid postoperativne terapiju odnosu na kategorije stadijuma I+II vs IIIa vs IIIb Nema statistički značajne razlike u vremenu do pojave lokalnog recidiva u podgrupi bolesnika koji su imali neki vid postoperativne terapiju odnosu na kategorije stadijuma I+II vs IIIa vs IIIb (Log-Rank test; χ22=5.44; p=0.0659). 90 4.3. MOGUĆNOSTI OPERATIVNOG LEČENJA LOKALNOG RECIDIVA Od značaja za ovo istraživanje bila je mogućnost lečenja lokalnog recidiva. Rezultati statističke analize su dati u sledećim poglavljima. 4.3.1. MOGUĆNOST OPERATIVNOG LEČENJA LOKALNOG RECIDIVA U ZAVISNOSTI OD NJEGOVE LOKALIZACIJE, PATOHISTOLOŠKOG TIPA PRIMARNOG TUMORA, STADIJUMA PRIMARNOG TUMORA I VRSTE PRIMARNE OPERACIJE U daljem toku istraživanja ispitana je mogućnost operativnog lečenja lokalnog recidiva u zavisnosti od njegove lokalizacije, zatim patohistološkog tipa i stadijuma primarnog tumora, kao i vrste operacije primarnog tumora. Svi bolesnici su dobili lokalni recidiv unutar 4 godine. U tabeli 63 prikazana je zastupljenost pojedinih terapijskih modaliteta u lečenju lokalnog recidiva. Tabela 63. Modaliteti lečenja lokalnog recidiva Modaliteti lečenja N (%) Operacija 42 (36.84%) Hemioterapija 38 (33.33%) Radioterapija 15 (13.16%) Kombinovana HT i RT 5 (4.39%) Simptomatska Th 14 (12.28%) Ukupno 114 (100%) HT – hemioterapija, RT – radioterapija, Th - terapija Kao što se vidi, operativno lečenje je bilo moguće kod 42 bolesnika (36.84%). Od drugih terapijskih modaliteta najčešće je primenjivana hemioterapija, izolovano ili u kombinaciji sa radioterapijom. 91 4.3.1.1. Lokalizacija lokalnog recidiva U tabeli 64 i grafikonu 20 prikazane su lokalizacije lokalnih recidiva i mogućnost njihovog operativnog lečenja. Tabela 64. Mogućnost operativnog lečenja lokalnog recidiva u zavisnosti od njegove lokalizacije Lokalizacije lokalnog recidiva Lečenje lokalnog recidiva Operacija Ostali tipovi lečenja Ukupno patrljak bronha 7 (41.18%) 10 (58.82%) 17 (100%) patrljak bronha + medijastinum LN 1 (14.29%) 6 (85.71%) 7 (100%) patrljak bronha + zid grudnog koša 0 (0%) 1 (100%) 1 (100%) plućni parenhim 10 (45.45%) 12 (54.55%) 22 (100%) plućni parenhim + medijastinum LN 1 (20.00%) 4 (80.00%) 5 (100%) medijastinum LN 2 (7.41%) 25 (92.59%) 27 (100%) medijastinum LN + zid grudnog koša 1 (50.00%) 1 (50.00%) 2 (100%) zid grudnog koša 20 (60.61%) 13 (39.39%) 33 (100%) Ukupno 42 (36.84%) 72 (63.16%) 114 (100%) LN – limfni nodusi Grafikon 20. Zastupljenost operativnog lečenja lokalnog recidiva prema lokalizacijama (LN– limfni nodusi) 92 Testiranjem frekvencija primenjenih lečenja (operativno vs ostali tipovi) u odnosu na lokalizacije lokalnog recidiva, dobijena je statistički značajna razlika (Fisher Exact Test: p<0.001). Naime, mogućnost operativnog zahvata je najveća u slučaju lokalnog recidiva izdvojenog u zidu grudnog koša (20/42 bolesnika, tj. 60.61%). 4.3.1.2. Patohistološki tip primarnog tumora Mogućnost hirurškog lečenja lokalnog recidiva u zavisnosti od patohistološkog tipa primarnog tumora prikazana je u tabeli 65. Tabela 65. Modaliteti lečenja lokalnog recidiva u zavisnosti od patohistološkog (PH) tipa primarnog tumora PH tip primarnog tumora Lečenje lokalnog recidiva Operacija Ostalo Ukupno Ca squamocellulare 32 (44.44%) 40 (55.56%) 72 (100%) Ca squamomicrocellulare 1 (100%) 0 (0%) 1 (100%) AdenoCa 8 (22.86%) 27 (77.14%) 35 (100%) Ca bronchioloalveolare 1 (100%) 0 (0%) 1 (100%) Large cell Ca (0%) 4 (100%) 4 (100%) Ca sarcomatoides (0%) 1 (100%) 1 (100%) Ukupno 42 (36.84%) 72 (63.16%) 114 (100%) Od svih patohistoloških tipova primarnih tumora, jedino učestalosti skvamocelularnog i adenokarcinoma dopuštaju analizu kojom je dobijena statistički značajna razlika između njih (Pearson χ2 test; χ21=4.6886; p=0.030363). Naime, skvamocelularni tip lokalnog recidiva je češće operabilan od adenokarcinoma. 4.3.1.3. Stadijum primarnog tumora Mogućnost hiruškog lečenja lokalnog recidiva (vs drugi tipovi lečenja) u zavisnosti od stadijuma primarnog tumora prikazana je u tabeli 66. 93 Tabela 66. Modaliteti lečenja lokalnog recidiva u zavisnosti od stadijuma primarnog tumora Stadijum primarnog tumora Lečenje lokalnog recidiva Operacija Ostalo Ukupno I 15 (62.50%) 9 (37.50%) 24 (100%) II 15 (39.47%) 23 (60.53%) 38 (100%) III 11 (23.40%) 36 (76.60%) 47 (100%) IV 1 (100%) 0 (0%) 1 (100%) Bez podataka (0%) 4 (100%) 4 (100%) Ukupno 42 (36.84%) 72 (63.16%) 114 (100%) Zbog malog broja bolesnika u stadijumu IV, iz statističke analize izostavljena je ova podgrupa. Postoji statistički značajna razlika u zastupljenosti pojedinih stadijuma bolesti u grupama operisanih i neoperisanih bolesnika (Pearson χ2 test; χ22=10.434; p=5.423*10 -3 ). Naime, najveći broj operisanih bolesnika je iz podgrupe sa stadijumom I primarnog tumora, dok su bolesnici u stadijumu II i III uglavnom tretirani drugim modalitetima lečenja. 4.3.1.4. Vrste operacija primarnog tumora U daljem istraživanju ispitana je mogućnost operativnog lečenja lokalnog recidiva u zavisnosti od tipa primarne operacije. U tabeli 67 data je zastupljenost pojedinih podgrupa primarnih operacija u grupama operisanih i neoperisanih bolesnika sa lokalnim recidivom. Tabela 67. Modaliteti lečenja lokalnog recidiva u zavisnosti od tipa primarne operacije Vrsta operacije primarnog tumora Lečenje lokalnog recidiva Operacija Ostalo Ukupno poštedna 4 (40.00%) 6 (60.00%) 10 (100%) lobektomija ili bilobektomija 23 (44.23%) 29 (55.77%) 52 (100%) ekstenzivna 4 (16.00%) 21 (84.00%) 25 (100%) poštedna sa resekcijom zida (0%) 4 (100%) 4 (100%) lobekt./ bilobekt. sa resekcijom zida 10 (55.56%) 8 (44.44%) 18 (100%) ekstenzivna sa resekcijom zida 1 (20.00%) 4 (80.00%) 5 (100%) Ukupno 42 (36.84%) 72 (63.16%) 114 (100%) 94 Zbog velike učestalosti podgrupa malih obima (tabela 67), radi adekvatne statističke analize, tipovi operacija primarnog tumora svrstani su u dve kategorije:  standardne operacije: lobektomija i bilobektomija sa resekcijom zida/bez nje i  ostale operacije: poštedne i ekstenzivne (mogućnost pojave lokalnog recidiva veća nego kod standardnih zbog podstažiranja/prestažiranja). Distribucija modaliteta lečenja lokalnog recidiva u ove dve kategorije data je u tabeli 68. Tabela 68. Modaliteti lečenja lokalnog recidiva po kategorijama primarnih operacija Operacije primarnog tumora - kategorije Lečenje lokalnog recidiva Operacija Ostalo Ukupno Standardne 33 (47.14%) 37 (52.86%) 70 (100%) Ostale 9 (20.45%) 35 (79.55%) 44 (100%) Ukupno 42 (36.84%) 72 (63.16%) 114 (100%) Analizom nakon grupisanja tipova operacija, pokazano je da je mogućnost hiruškog lečenja lokalnog recidiva statistički značajno učestalija kod standardnih u odnosu na ostale tipove operacija primarnog tumora (Pearson χ2 test; χ21=4.032747; p= 0.044625). 95 4.3.2. NAJMANJA MOGUĆNOST OPERATIVNOG LEČENJA LOKALNOG RECIDIVA PO LOKALIZACIJAMA U tabeli 69 i grafikonu 21 prikazana je distribucija operativnog lečenja lokalnog recidiva u uzorku prema njegovoj lokalizaciji. Tabela 69. Distribucija operativnog lečenja lokalnog recidiva prema njegovoj lokalizaciji Lokalizacije lokalnog recidiva N (%) patrljak bronha 7 (16.67%) patrljak bronha + medijastinum LN 1 (2.38%) patrljak bronha + zid grudnog koša 0 (0%) plućni parenhim 10 (23.81%) plućni parenhim + medijastinum LN 1 (2.38%) medijastinum LN 2 (4.76%) medijastinum LN + zid grudnog koša 1 (2.38%) zid grudnog koša 20 (47.62%) Ukupno 42 (100%) Grafikon 21. Distribucija operativnog lečenja lokalnog recidiva prema njegovoj lokalizaciji (LN – limfni nodusi) Najmanja mogućnost operativnog lečenja lokalnog recidiva bila je u slučaju njegove lokalizacije u LN medijastinuma i patrljku bronha. 96 4.3.3. VRSTE OPERATIVNIH ZAHVATA KOD LOKALNOG RECIDIVA Mogućnosti hirurškog lečenja, odnosno vrste operativnih zahvata kod lokalnog recidiva, prikazane su u tabeli 70. Tabela 70 – Vrste operativnih zahvata kod lokalnog recidiva Vrsta operacije kod lokalnog recidiva N (%) Sa operacijom 42 (36.84%) atipična resekcija 2 (1.75%) lobektomija 2 (1.75%) bilobektomija 1 (0.88%) pneumonektomija 8 (7.02%) intraperikardijalna pneumonektomija 5 (4.39%) atipična resekcija sa resekcijom zida g. koša 2 (1.75%) resekcija zida g. koša, rebara 17 (14.91%) limfadenektomija 1 (0.88%) ekstirpacija tumora zida g. koša 2 (1.75%) segmentna resekcija + limfadenektomija 1 (0.88%) pneumonektomija + limfadenektomija 1 (0.88%) Bez operacije 72 (63.16%) Ukupno 114 (100%) Iz tabele 70 vidi se da je najčešći tip operacije kod lokalnog recidiva bila resekcija zida odnosno rebara (17/114, tj. 14.91% odnosno 17/42, tj. 40.48%). 4.3.4. POSTOPERATIVNE KOMPLIKACIJE NAKON OPERACIJE LOKALNOG RECIDIVA Postoperativne komplikacije nakon operacije lokalnog recidiva date su u tabeli 71. Tabela 71 – Postoperativne komplikacije nakon operacije lokalnog recidiva Postoperativne komplikacije N (%) Bez komplikacija 111 (97.37%) Sa komplikacijama 2 (1.76%) empijem 1 (0.88%) hronični bol 1 (0.88%) Bez podataka 1 (0.88%) Ukupno 114 (100%) 97 Kao što se vidi, postoperativne komplikacije u vidu pojedinačnog empijema i hroničnog bola registrovane su kod samo 2 bolesnika. 4.3.5. TERAPIJA NAKON OPERATIVNOG ZAHVATA KOD LOKALNOG RECIDIVA Modaliteti postoperativnih terapijskih procedura kod lokalnih recidiva, sprovedeni na osnovu konzilijarne odluke, prikazani su u tabeli 72. Tabela 72. Postoperativna terapija kod lokalnog recidiva Terapija kod operisanih lokalnih recidiva Operisani Bez terapije (samo praćenje) 14 (33.33%) Sa terapijom 27 (64.29%) HT 20 (47.62%) zračenje zida g. koša i medijastinuma 1 (2.38%) zračenje zida g. koša 2 (4.76%) zračenje medijastinuma 1 (2.38%) kombinovana HT i RT zida g. koša 1 (2.38%) kombinovana HT i RT medijastinuma 2 (4.76%) Bez podataka 1 (2.38%) Ukupno 42 (100%) HT – hemioterapija, RT – radioterapija Iz tabele 72 vidi se da je kod ukupno 27 (64.29%) bolesnika primenjena postoperativna terapija, i to najčešće hemioterapija (kod 20 bolesnika, 47.62%). 98 5. DISKUSIJA Epidemiološki podaci u našoj studiji koji se tiču polne raspodele, uticaja urbane sredine i pušačkih navika na pojavu karcinoma pluća i kasnije lokalnog recidiva, u delimičnoj su korelaciji sa studijama koje su objavili Harpole i saradnici, Goodgame i saradnici, Kawashima i saradnici i drugi autori. 128-133 Procentualna zastupljenost ženskog pola u našoj studiji je nešto manja (21.9%) nego u većini navedenih studija, ali ipak u okvirima zvanične svetske statistike. Uticaj urbane sredine, stresa i zagađenja neosporno je bitan faktor za nastanak karcinoma pluća, a u našoj studiji bolesnici su uglavnom iz gradskih sredina (79%). Mnoge studije su pokazale da je pušenje glavni faktor rizika za nastanak karcinoma pluća, 134-140 a kao bitan faktor ističe se i genetska predispozicija. 141 U našoj grupi bolesnika bilo je 93% pušača, dok je pozitivnu porodičnu anamnezu imalo 11.40% bolesnika, što je značajno manje nego u studiji Coté i sar. (51%). 141 Profesionalna ekspozicija (boje, lakovi, azbest..) kao faktor rizika javljala se u 6.1% bolesnika, dok je u radovima Parkin-a i Rushton-a taj procenat veći (21% kod muškaraca i 4% kod žena).142, 143 Klinički, većina primarnih tumora je bila u T2 stadijumu (55/114 bolesnika, 48.2%), potom u T3 stadijumu (39/114, 34.2%), T1 (14/114, 12.3%) i T4 (5/114, 4.4%), dok jedan bolesnik nije imao definisan T status. Najviše bolesnika je imalo klinički N0 status na regionalnim limfnim čvorovima (72/114, 63.2%), zatim N2 (29/114, 25.4%), N1 (11/114, 9.6%) i N3 status (2/114, 1.8%). Jedan bolesnik, od ukupno 114, imao je inicijalno solitarnu metastazu u CNS-u (M1), koja je operativno zbrinuta na samom početku lečenja. Iz ovih rezultata proistekli su i nalazi kliničkih stadijuma. U inicijalnom, I kliničkom stadijumu bolesti, bilo je najviše bolesnika - 46 (40.4%), od čega 10 (8.8%) u Ia, a 36 (31.6%) u Ib. Zatim sledi III klinički stadijum sa ukupno 34 bolesnika (29.8%), od čega 28 (24.6%) u IIIa, a 6 (5.3%) u IIIb. U II kliničkom stadijumu bila su 32 bolesnika (28.1%), od čega 2 (1.8%) u IIa, a 30 (26.3%) u IIb. U kliničkom stadijumu IV bio je 1 bolesnik (0.9%), kome je u inicijalnom pristupu urađena metastazektomija u CNS-u. U našoj grupi od 114 bolesnika, prosečna patohistološka veličina primarnog tumora bila je 50mm (od 10 do 190mm). Najčešći patohistološki tip tumora bio je 99 skvamocelularni (72/114, 63.2% bolesnika), a zatim adenokarcinom (35/114, 30.7% bolesnika). Preko polovine primarnih tumora bili su PH gradusa 2. Poređenjem kliničkih i patohistoloških karakteristika primarnog tumora dobijena je statistički značajna razlika u odnosu na veličinu (parametar T) i limfonodalni status (parametar N) primarnog tumora. U našem uzorku, saglasnost između kliničkog i patohistološkog stažiranja postignuta je kod 75.4% (86/114) bolesnika za parametar T, odnosno 58.8% (67/114) bolesnika za parametar N. Preostali bolesnici su uglavnom bili klinički podstažirani (19.3% bolesnika za T, odnosno 28.1% bolesnika za N parametar). U dostupnim literaturnim podacima najviši nivo saglasnosti kliničkog i patohistološkog stažiranja kreće se od 81.6-85% za T parametar, a od 51.4-83% za N parametar. 144-149 Dobijena saglasnost u našem uzorku veća je nego u istraživanju Gdeedo i sar. 148 gde je pravilno stažirano 54.1% bolesnika kada je reč o veličini tumora, odnosno 35.1% bolesnika kada je reč o limfonodalnom statusu, dok su ostali bolesnici uglavnom bili klinički prestažirani. Osim toga, statistička analiza je pokazala značajnu razliku između kliničkog i stadijuma primarnog tumora nakon PH verifikacije. Saglasnost je postignuta kod 60/114 tj. 52.6% bolesnika, dok je 36.8% bolesnika bilo klinički podstažirano, a 6.1% prestažirano. Primarno lečenje naših bolesnika je u 84% (96/114) slučajeva bilo hirurško, sa postignutom makroskopskom resekcijom u zdravo (R1) kod svih bolesnika. Preostali bolesnici su neoadjuvantno lečeni (najčešće hemioterapijom). Postoperativno, 79.8% (91/114) bolesnika imalo je neki vid terapije (hemio, radio ili kombinovanu terapiju). Od ukupno 114 bolesnika, komplikacije su se javile kod 11 (9.6%) i to izolovano u vidu empijema, fistule, hemotoraksa i atelektaze pluća sa pneumonijom. U radu koji su objavili Busch i sar. plućne komplikacije su se javile kod 39% bolesnika nakon torakotomije zbog karcinoma pluća. Podaci iz literature pokazuju da neoadjuvantna terapija i stanje bolesnika pre operacije povećavaju stopu komplikacija.150 Pol, stadijum bolesti i patohistološki nalaz nemaju uticaja na pojavu plućnih komplikacija.151 Sawyer i sar. ispitivali su faktore koji utiču na ukupno preživljavanje, vreme do pojave lokalnog recidiva i udaljenih metastaza. Pozitivan bronhoskopski nalaz, veći broj disekovanih N1 čvorova i manji T povezani su sa boljim ishodom bolesti.152 Medijana vremena do pojave lokalnog recidiva u našoj studiji iznosila je 13 meseci, nezavisno od stadijuma bolesti. U kliničkoj studiji Goodgamea i sar. recidiv se pojavio nakon 100 prosečno 20 meseci od inicijalne operacije nesitnoćelijskog karcinoma stadijuma I 153, dok je vreme do pojave lokoregionalnog recidiva oko 20 meseci u radu Fujimotoa i sar. 154 . I u drugim studijama vreme do pojave recidiva je približno isto. 129, 130, 155 Kod svih naših bolesnika recidiv se javio u prve 4 godine od primarnog lečenja, najčešće unutar dve godine od operacije. Kao najčešće izolovano mesto pojave lokalnog recidiva u našoj studiji bio je zid grudnog koša (oko 30%), što je u radu Janga i sar. dovedeno u korelaciju sa većim T stadijumom primarnog tumora.156 U podacima dostupnim u literaturi, većina autora 156-158 kao najčešće mesto lokalnog recidiva navodi medijastinalne limfne noduse koji su, prema Jangu i sar. povezani sa većim N stadijumom primarnog tumora. Kod Osakija i sar. najčešće mesto lokalnog recidiva jeste parenhim pluća, a na drugom mestu su medijastinalni limfni čvorovi.159 Kod bolesnika u našoj studiji sa potpunim podacima, PH nalaz recidiva bio je u saglasnosti sa PH primarnog tumora u 97% slučajeva. Najčešće je bio zastupljen skvamocelularni karcinom (46%) umereno diferentovanog gradusa (38%). Većina recidiva se detektuje tek nakon pojave simptoma ili nakon pojave senke na Rtg-u pluća, stoga je u dijagnostici recidiva na patrljku bronha najvažnija bronhoskopija. 160 U našoj studiji, u patohistološkom dokazivanju recidiva najviše korišćena metoda je bronhoskopija praćena biopsijom, dok je nalaz CT grudnog koša bio pozitivan kod svih kod kojih je rađen. EBUS-TBNA je senzitivna metoda u dijagnostici recidiva (peribronhijalnih parenhimskih lezija u plućima i medijastinalne limfadenopatije), koja kod nas još uvek nije u široj upotrebi.161 Kod 36.8% (42/114) bolesnika sa recidivom bilo je moguće primeniti operativno lečenje, a najčešći tipovi operacija, s obzirom na najčešće mesto javljanja recidiva, bile su resekcija zida grudnog koša (oko 41% bolesnika) i različite vrste pneumonektomija (33.3%). Limfadenektomija je rađena kod 52.4% bolesnika, i to samo u jednom slučaju sistemska, a u svim ostalim selektivna. Kod inoperabilnih bolesnika (63.2%) primenjen je neki vid specifičnog onkološkog lečenja. Najčešće je to bila hemioterapija (33.3% bolesnika), zatim radioterapija (13.2%) ili kombinovana hemio i radioterapija (4.4%). Simptomatsko lečenje je imalo 12.3% bolesnika. Komplikacije su se javile kod samo dva bolesnika, i to u vidu empijema kod jednog i hroničnog bola kod drugog. U studiji Zimmermanna i saradnika priblizno 1-2% svih recidiva karcinoma pluća tretirano je kurativnom reoperacijom sa lošim rezultatima.162 U radu Sugimurae i sar. operativno 101 lečenje lokalnog recidiva bilo je moguće kod približno 6% bolesnika.163 Razlika u procentu operativno tretiranih bolesnika u našoj grupi i kod ostalih autora rezultat je najpre lokalizacije lokalnog recidiva, tj. dostupnosti (zid grudnog koša). U našem istraživanju posebno su ispitivani prognostički faktori u vezi sa lokalnim recidivom, i to: vreme do pojave recidiva, njegove patohistološke karakteristike (tip, gradus, stadijum, veličina tumora i limfonodalni status), tip primarne operacije, tip resekcije, kao i vid postoperativne terapije nakon primarne operacije. Obradom rezultata nije pokazana statistički značajna razlika u učestalosti i vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na patohistološki tip tumora pluća (kategorije skvamo i adeno karcinoma), što je u saglasnosti sa podacima iz radova Martinija i sar. 164, 165. Jang i saradnici, sa druge strane, pokazali su veću incidencu recidiva u grupi skvamocelularnih u odnosu na grupu adenokarcinoma (21% naspram 17%). 156 Testiranjem učestalosti i vremena do pojave lokalnog recidiva u odnosu na PH gradus primarnog tumora nije pokazana statistički značajna razlika u učestalosti pojave lokalnog recidiva po godinama (tokom 4 godine), ali jeste u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na kategorije PH gradusa primarnog tumora. Najveći broj primarnih tumora je PH gradusa 2 (umereno diferentovani, oko 53%), gradus 1 (dobro) i 3 (slabo diferentovani) ravnomerno su zastupljeni u uzorku, a samo 2 bolesnika su sa primarnim tumorom gradusa 4 (nediferentovani). Bolesnici sa PH gradusom 4 imali su statistički značajno kraće vreme do pojave lokalnog recidiva u odnosu na bolesnike sa PH gradusom 2, ali dobijeni rezultat treba prihvatiti sa rezervom zbog malog obima grupe sa PH gradusom 4 (N=2). U traženoj literaturi nisu pronađeni radovi koji su se odnosili na uticaj PH gradusa na učestalost i vreme do pojave lokalnog recidiva. U istraživanju Subotića i sar. zbog oprečnih podataka o PH gradusu u grupama bolesnika sa recidivom i bez njega (respektivno 30% vs. 21% slabo diferentovanih tumora i 20% vs. 15.9% dobro diferentovanih tumora, a najčešći gradus 2 u obe grupe), nije bilo moguće objasniti uticaj PH gradusa na pojavu recidiva.166 Većina primarnih tumora u našem uzorku bolesnika bili su u IIb (29%) i IIIa (27%) stadijumu bolesti. Ukupno 15% primarnih tumora bili su uslovno inoperabilni (stadijum IIIb i IV) i zahtevali su neoadjuvantno lečenje. Vreme do pojave lokalnog recidiva je bilo progresivno kraće sa porastom stadijuma primarnog tumora (medijana 102 za I stadijum 20.5 meseci, medijana za IV stadijum 7 meseci). Pokazana je statistički značajna razlika u incidenci javljanja lokalnog recidiva tokom prve 2 godine od operacije u odnosu na stadijum primarnog tumora (Fisher Exact Test), ali se testiranjem po parovima kategorija stadijuma tumora, zbog malog broja bolesnika koji je opserviran, nije moglo sa sigurnošću zaključiti kod kog stadijuma primarnog tumora je bila učestalija pojava lokalnog recidiva. Sa druge strane, statistički je pokazano da bolesnici sa primarnim tumorom u stadijumu I značajno kasnije dobijaju lokalni recidiv u odnosu na bolesnike sa stadijumom II i III primarne bolesti. Ipak, ovaj podatak treba prihvatiti sa rezervom zbog veoma malog obima grupe bolesnika sa stadijumom IV bolesti (N=1). Testiranjem razlika u incidenci i vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na grupe uslovno operabilnih (stadijumi I+II+IIIa) i uslovno neoperabilnih bolesnika koji su morali proći neoadjuvantnu terapiju (stadijumi IIIb+IV) pokazano je statistički značajno češće javljanje recidiva u drugoj grupi bolesnika tokom prve godine od primarne operacije (71% u odnosu na 43% bolesnika), a duže vreme do pojave lokalnog recidiva kod uslovno operabilnih bolesnika (medijana 13 meseci u odnosu na 8 meseci kod grupe sa IIIb+IV stadijumom bolesti). Kim i saradnici 167 pokazali su da je incidenca javljanja recidiva niža kod bolesnika sa Ia stadijumom primarnog tumora u odnosu na stadijume Ib, II i IIIa, te da je stadijum primarnog tumora jedini faktor od značaja za prognozu bolesnika. Slični podaci dobijeni su i u drugim studijama.131, 149, 154, 160, 165, 167-169 Koike i sar. 170 navode da je veličina tumora nezavisan postoperativni prognostički faktor za bolesnike u kliničkom stadijumu I. Naše istraživanje je pokazalo statistički značajnu razliku u vremenu do pojave i incidenci javljanja lokalnog recidiva u odnosu na PH veličinu tumora, odnosno da je sa porastom PH veličine tumora medijana vremena do pojave recidiva kraća, a učestalost javljanja recidiva veća. Analizom kategorija veličine primarnog tumora, češća pojava recidiva u 1. godini nakon operacije zabeležena je kod bolesnika sa tumorom većim od 70mm u odnosu na grupu bolesnika sa veličinom tumora ispod 30mm. Tako su u 13. mesecu od operacije primarnog tumora lokalni recidiv imali svi bolesnici sa primarnim tumorom većim od 70mm (medijana 9 meseci), a od bolesnika sa primarnim tumorom do 30mm njih 31% (medijana 17 meseci). Isto je potvrđeno i poređenjem grupa tumora manjih od 30mm i onih od 31 do 70mm veličine u 2. godini od operacije primarnog tumora. U više radova veličina 103 tumora se pominje kao značajan, ako ne i jedini prognostički faktor za pojavu relapsa bolesti. 155, 164, 166, 171 Neki autori ukazuju da je za svaki centimetar porasta veličine tumora, rizik za progresiju bolesti u II ili III stadijum 3 puta veći. 172 Drugi udvostručuju rizik za prisustvo okultnih medijastinalnih metastaza (N2) pri porastu veličine tumora sa manjeg od 1cm na preko 2cm veličine. 173 Subotić i sar. potvrdili su češću zahvaćenost medijastinalnih limfnih nodusa kod većih tumora u odnosu na tumore manjeg dijametra (40.6% vs. 22.2%). 166 Kada je reč o limfonodalnom statusu, pokazana je statistički značajna razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva, kao i incidenci lokalnog recidiva u 3. godini nakon primarnog hirurškog lečenja u odnosu na kategorije limfonodalnog statusa (PH N0, N1 i N2). Testiranjem se nije moglo zaključiti koja od kategorija je više opterećena pojavom recidiva. Do 20. meseca nakon operacije primarnog tumora svi bolesnici sa PH N1 i N2 statusom imali su lokalni recidiv bolesti (medijana 12 meseci), a od bolesnika sa PH N0 njih 38% (medijana 13 meseci). Nekoliko autora pokazalo je bolje preživljavanje kod onih bolesnika kod kojih tumor nije prelazio 3cm i kod kojih je bio zahvaćen jedan limfni čvor (N1 stadijum) 164 ili nijedan (N0 stadijum). 155, 171 U našem istraživanju analizirana je razlika u vremenu do pojave i učestalosti lokalnih recidiva kod bolesnika sa različitim PH tipom primarnog tumora, a koji su bili u istom stadijumu bolesti. Pri tom, testiranje je vršeno za period od 4 godine (jer su se za to vreme javili svi recidivi), samo za grupe skvamo- i adenokarcinoma (zbog malih frekvenci drugih PH tipova tumora) i nije bilo moguće za stadijum IV jer nije bilo bolesnika sa adenokarcinomom u ovom stadijumu bolesti. Potom je isto testiranje izvršeno za bolesnike sa istim PH tipom primarnog tumora koji su bili u različitim stadijumima bolesti, a za koje su postojali svi potrebni podaci. Nije pokazana statistički značajna razlika za navedene parametre između bolesnika sa skvamo- i adenokarcinomom u istom stadijumu bolesti. Takođe, nije pokazana statistički značajna razlika u vremenu do pojave i incidenci relapsa bolesti kod bolesnika sa adenokarcinomima u različitim stadijumima bolesti. Sa druge strane, u grupi bolesnika sa skvamocelularnim karcinomom pokazano je statistički značajno duže vreme do pojave lokalnog recidiva u ranijim stadijumima bolesti (I vs. II vs. III stadijum). Tako je medijana vremena do pojave recidiva u I stadijumu 21 mesec, u II 13 meseci, a u III 10 meseci. U dostupnoj literaturi nisu nađeni podaci o vremenu do pojave i učestalosti 104 recidiva u odnosu na stadijume istog PH tipa, kao ni u odnosu na različite PH tipove istog stadijuma. Iz didaktičkih razloga, svi operativni zahvati na primarnom tumoru podeljeni su u 6 tipova operacija. Kao posebna grupa analizirane su lobektomije i bilobektomije kao standardni operativni zahvati, svi zahvati manjeg obima svrstani su u poštedne operacije, a zahvati većeg obima u ekstenzivne operacije. Zbog najvećeg broja recidiva, posebno su izdvojene operacije sa resekcijom zida grudnog koša u tipove: poštedna operacija sa resekcijom zida, lobektomija ili bilobektomija sa resekcijom zida i ekstenzivna operacija sa resekcijom zida. U našoj grupi bolesnika najčešći tip operacije bila je lobektomija ili bilobektomija (46%). Ekstenzivniji hirurški zahvati od bilobektomije bili su izvedeni kod 22% bolesnika, a resekcije grudnog koša (uz poštednu, standardnu ili ekstenzivnu operaciju) učinjene su kod 24% bolesnika. Analizom povezanosti pojave lokalnog recidiva po godinama sa tipom primarnog operativnog lečenja (6 tipova operativnih zahvata) nije pokazana veća učestalost recidiva bolesti kod pojedinih tipova operacija. Sa druge strane, dobijena je statistički značajna razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva u odnosu na tip operacije primarnog tumora. Bolesnici kod kojih je izvršena standardna operacija u smislu lobektomije ili bilobektomije imaju značajno duže vreme do pojave recidiva (medijana 14 meseci, 12-20 meseci) u odnosu na iste operacije, ali uz resekciju zida grudnog koša (medijana 9 meseci, 7-14 meseci), što se povezuje sa stadijumom bolesti u trenutku njenog dijagnostikovanja, ali i sa kvalitetom hiruškog rada. Većina literaturnih podataka odnosi se poređenje vremena do pojave recidiva i preživljavanja nakon lobektomija i pneumonektomija. 164, 166, 174 U trenutku operacije svi bolesnici su imali R1 tip resekcije. Nakon PH verifikacije, 80% bolesnika je imalo R0 resekciju, 15% R1 (za 5% bolesnika nije bilo podataka). Analizom povezanosti tipa resekcije sa pojavom recidiva bolesti nije pokazana statistički značajna razlika u učestalosti i vremenu do pojave lokalnog recidiva po godinama u odnosu na R0 i R1 resekciju. U radu Winda i saradnika nije pokazan uticaj mikroskopski zahvaćene ivice resekcije na bronhijalnom patrljku na pojavu lokalnog recidiva. Ovakvi slučajevi u najvećem broju bili su udruženi sa peribronhijalnim širenjem, to jest zahvaćenošću medijastinalnih limnih nodusa, pa je to bio razlog relapsa bolesti. 175 105 Ustaljeno mišljenje je da medijastinalna disekcija kod primarnih operacija karcinoma pluća utiče na bolju prognozu, odnosno preživljavanje bolesnika, i javljanje lokalnog recidiva. Poštedne operacije koje ne uključuju medijastinalnu disekciju povezane su sa većom incidencom lokalnih recidiva, koja se u literaturnim podacima kreće do 50%. 165 U našoj grupi bolesnika selektivna limfadenektomija kod operacije primarnog tumora urađena je kod 96.5% (110/114) bolesnika (za 4 bolesnika nisu nađeni podaci). Patohistološkom analizom primarnog tumora, 37.7% (43/114) bolesnika bilo je u N0 stadijumu, 30.7% (35/114) je imalo metastaze u intrapulmonalnim i hilarnim limfnim nodusima (N1 stadijum), a kod 28.1% (32/114) potvrđene su metastaze u medijastinalnim limfnim nodusima (N2). Recidiv u limfnim nodusima javio se kod 36% (41/114) bolesnika u prve 3 godine od operacije primarnog tumora. Kako za 3 bolesnika nismo imali podatke o vremenu javljanja recidiva, dalja statistička analiza je obuhvatila uzorak od 38 bolesnika sa recidivom u limfnim nodusima. Medijana vremena do pojave lokalnog recidiva kod bolesnika bez limfonodalnih metastaza iznosila je 13 (>12) meseci, dok je u kategoriji bolesnika sa pozitivnim limfnim nodusima (N1+N2) ona bila 8 (7-14) meseci. Ipak, nije pokazana statistički značajna razlika u incidenci i vremenu do pojave lokalnog recidiva između grupa bolesnika sa (N1+N2) i bez (N0) metastaza u limfnim nodusima. Poređenjem grupa sa limfonodalnim metastazama (N1 i N2) nije dobijena statistički značajna razlika u incidenci i vremenu do pojave lokalnog recidiva. Medijana za N1 iznosila je 12 (>8) meseci, a za grupu N2 8 (7-14) meseci. U radu Subotića i sar. 166 veća učestalost recidiva je potvrđena kod bolesnika sa N1 u odnosu na bolesnike sa N0 stadijumom primarnog tumora (55.6% vs. 30%). U radu Leea i sar. 176 pokazano je da zahvaćenost limfnih nodusa predstavlja značajan faktor preživljavanja bolesnika operisanih od karcinoma pluća, što se indirektno može dovesti u vezu sa pojavom lokalnog recidiva. Postoperativno, 80% bolesnika imalo je neki vid terapije (hemio, radio ili kombinovanu terapiju). Nije pokazana statistički značajna razlika u učestalosti i vremenu do pojave lokalnog recidiva u podgrupi bolesnika koji su primili bilo koji vid postoperativne onkološke terapije u odnosu na kategorije stadijuma I+II vs. IIIa vs. IIIb. U dostupnoj literaturi nisu nađeni podaci sa kojima bi mogli da se porede naši rezultati 106 u vezi sa uticajem postoperativne terapije nakon operacije primarnog tumora na pojavu recidiva. U našem istraživanju posebno su analizirane mogućnosti lečenja lokalnog recidiva u odnosu na njegovu lokalizaciju, PH tip i stadijum primarnog tumora i vrste primarne operacije. Kao što je već pomenuto, kod 12.3% bolesnika bolest je bila uznapredovala, te je primenjena samo simptomatska terapija. Operativno lečenje je bilo moguće kod 36.8% bolesnika, a kod preostalih je primenjen neki drugi vid specifičnog onkološkog lečenja. Najviše bolesnika je imalo lokalni recidiv na zidu grudnog koša (29%, 33/114), koji je u 60.6% slučaja tretiran hirurškom resekcijom. Recidiv u medijastinalnim limfnim nodusima javio se kod 23.7% (27/114) bolesnika i ovaj tip recidiva je u skoro svim slučajevima (92.6%) tretiran drugim modalitetom lečenja, dok je kod 2 bolesnika učinjena medijastinalna disekcija. Recidivi ograničeni na plućni parenhim javili su se kod 19.3% (22/114) bolesnika i u 45% slučajeva bili su operabilni, dok je kod 55% primenjen neki drugi vid lečenja. Recidivi na patrljku bronha koji su se javili kod 14.9% (17/114) bolesnika u većini slučajeva (58.8%) nisu tretirani hirurški. Testiranjem frekvencija primenjenih lečenja (operativno vs. drugi vidovi lečenja) u odnosu na lokalizaciju lokalnog recidiva (Fisher Exact Test: p<0.001) pokazana je statistički značajna razlika, to jest mogućnost operativnog lečenja je najveća u slučaju recidiva ograničenog na zid grudnog koša. Takođe, dobijena je statistički značajna razlika u hirurškom lečenju recidiva u odnosu na PH tip primarnog tumora (skvamocelularni vs. adenokarcinom), gde je skvamocelularni tip pružao veću mogućnost hirurške resekcije recidiva (Pearson χ2 test). Bolesnici sa primarnim tumorom u I stadijumu, a koji su dobili recidiv, bili su statistički značajno češće operisani (62.5%) u odnosu na bolesnike u II i III stadijumu, koji su uglavnom tretirani drugim modalitetom lečenja (Pearson χ2 test). Radi ispitivanja mogućnosti operativnog lečenja lokalnog recidiva u zavisnosti od tipa operacije primarnog tumora, a zbog malih obima ispitivanih grupa operacija, tipovi operativnih zahvata na primarnim tumorima svrstani su u dve kategorije. Standardnim operacijama obuhvaćene su lobektomije i bilobektomije sa resekcijom zida grudnog koša ili bez nje, a pod „ostale“ svrstane su poštedne i ekstenzivne operacije kod kojih je, zbog veće šanse za podstažiranjem ili prestažiranjem, i mogućnost pojave recidiva veća nego kod standardnih. Daljom analizom (Pearson χ2 test) pokazano je da je mogućnost hirurškog lečenja lokalnog 107 recidiva statistički značajno veća kod učinjenih standardnih operativnih zahvata na primarnim tumorima. Pored ovoga, ispitivanje je vršeno i u pravcu najmanje mogućnosti operativnog lečenja lokalnog recidiva u zavisnosti od njegove lokalizacije, čime je pokazano da je hirurško lečenje retko bilo moguće kod recidiva u medijastinalnim limfnim nodusima i na patrljku bronha, što je u saglasnosti sa dostupnim literaturnim podacima. 160 Dakle, kod 42/114 bolesnika operativno lečenje lokalnog recidiva je bilo moguće i zavisilo je od lokalizacije recidiva, PH tipa i stadijuma primarnog tumora, kao i tipa operacije primarnog tumora. Mogućnost operativnog lečenja je najveća u slučaju recidiva ograničenog na zid grudnog koša, sa primarnim tumorom ne većim od 3cm, nezahvaćenim medijastinalnim limfnim nodusima, skvamocelularnog PH tipa, tretiranim lobektomijom ili bilobektomijom, sa resekcijom zida grudnog koša ili bez nje. Od svih bolesnika hirurški tretiranih zbog lokalnog recidiva (N=42), samo kod 2 javile su se komplikacije u vidu empijema ili hroničnog bola. Postoperativno, trećina bolesnika je bila na režimu redovnih kontrola, dok su preostali imali neki vid adjuvantne terapije, i to skoro polovina njih primila je hemioterapiju po standardnim protokolima lečenja za dati stadijum bolesti. U našem istraživanju nije bilo moguće odrediti preživljavanje nakon relapsa bolesti jer je veliki broj bolesnika izgubljen iz praćenja. 108 6. ZAKLJUČAK U našoj naučnoj studiji koja je obuhvatila 114 bolesnika lečenih od nesitnoćelijskog karcinoma pluća u periodu od 2002. do 2010. godine, a u skladu sa ciljevima istraživanja, izveli smo sledeće zaključke: 1. Svi lokalni recidivi nesitnoćelijskog karcinoma pluća javili su se unutar 4 godine od operacije primarnog tumora, sa medijanom od 13 meseci. Najčešća lokalizacija recidiva bio je zid grudnog koša. Najzastupljniji patohistološki tip je bio skvamocelularni karcinom umereno diferentovanog gradusa. 2. U odnosu na prognostičke faktore, u našoj grupi bolesnika: a. nije pokazana statistički značajna razlika u učestalosti i vremenu do pojave recidiva u odnosu na patohistološki tip primarnog tumora; b. pokazana je statistički značajna razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva, a u odnosu na patohistološki gradus primarnog tumora (Log-Rank test: p=0.0333); c. u odnosu na stadijum primarnog tumora postoji statistički značajna razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva (Log-Rank test: p=2.02x10 -4 ), kao i u učestalosti pojave recidiva tokom prve dve godine od operacije primarnog tumora (Fisher Exact Test: p=0.0454, p=0.02909, respektivno); d. postoji statistički značajna razlika u vremenu do pojave (Log-Rank test: p=5.4x10 -4 ) i incidenci javljanja lokalnog recidiva u 1. i 2. godini (Wilcoxon rank sum test with continuity correction: p=2.6x10 -4 , p=1.23x10 -3 , respektivno) u odnosu na patohistološku veličinu tumora kao nezavistan prognostički parametar; e. pokazana je statistički značajna razlika u vremenu do pojave lokalnog recidiva (Log-Rank test: p=0.035), kao i incidenci javljanja lokalnog recidiva u 3. godini nakon primarnog hirurškog lečenja (Fisher Exact Test: p=0.03497) u odnosu na kategorije limfonodalnog statusa (patohistološki stadijumi N0, N1 i N2); f. pokazano je statistički značajno duže vreme do pojave lokalnog recidiva u ranijim stadijumima bolesti (I vs. II vs. III stadijum) u grupi bolesnika sa skvamocelularnim karcinomom (Log-Rank test: p=2.14x10 -3 ); g. u odnosu na tip primarne operacije nije pokazana statistički značajna razlika u učestalosti, ali jeste u vremenu do pojave lokalnog recidiva (Log-Rank test: p=6.56x10 -3 ): značajno duže vreme do pojave recidiva zabeleženo je u grupi 109 bolesnika kod kojih su učinjene lobektomije ili bilobektomije u odnosu na iste operacije ali uz resekciju zida grudnog koša, što se povezuje sa stadijumom bolesti u trenutku njenog dijagnostikovanja, ali i sa kvalitetom hiruškog rada; h. nije pokazana statistički značajna razlika u učestalosti i vremenu do pojave lokalnog recidiva po godinama u odnosu na R0 i R1 resekciju; i. nije pokazana statistički značajna razlika u učestalosti i vremenu do pojave lokalnog recidiva između bolesnika različitih stadijuma bolesti, a koji su nakon operacije primarnog tumora imali hemioterapiju i/ili radioterapiju (80%) i onih bez postoperativne onkološke terapije. 3. Hirurško lečenje je bilo moguće kod 36.84% bolesnika. 4. Ispitivanjem parametara od značaja za operabilnost bolesnika sa recidivom pokazano je da je mogućnost operativnog lečenja najveća u slučaju recidiva ograničenog na zid grudnog koša, ako je primarni tumor manji od 3cm, sa nezahvaćenim medijastinalnim limfnim nodusima, skvamocelularnog patohistološkog tipa, i ukoliko je primarna operacija podrazumevala lobektomiju ili bilobektomiju, sa resekcijom zida grudnog koša ili bez nje. 5. Poređenjem kliničkih i patohistoloških karakteristika primarnog tumora dobijena je statistički značajna razlika za parametre T i N iz TNM klasifikacije (Wilcoxon rank sum test with continuity correction: p=8.31x10 -4 , p=6.296x10 -3 , respektivno), kao i za stadijum bolesti (Wilcoxon rank sum test with continuity correction: p=2.37x10 -6 ), što govori u prilog ograničene senzitivnosti kompjuterizovane tomografije. 6. Naš predlog za buduća naučna istraživanja bi se odnosio na uvođenje pozitron emisione tomografije, ultrazvučne bronhoskopije i endoskopske medijastinoskopije kod indikovane grupe bolesnika, kod kojih su kompjuterizovana tomografija i ostale dijagnostičke procedure ograničene senzitivnosti. Česte kontrole nakon sprovedenog primarnog onkološkog lečenja u toku prve dve godine, već navedenim imaging metodama, omogućavaju raniju detekciju lokalnih recidiva i u određenim slučajevima pružaju mogućnost naknadnog lečenja. 110 7. LITERATURA 1. Shields T, LoCicero III J, Ponn R. General thoracic surgery, fifth edition. Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, Pensylvania, 1999;1:17-29. 2. Popović S. Embriologija čoveka. Respiratorni sistem. Dečije novine, 1990:167. 3. Moore KL, Persaud TVN. The respiratory system .The developing human. Clinically oriented embryology. WB Saunders Company, Philadelphia,1998:257. 4. Jaković R, Stanić V, Čemerikić-Martinović V. Embrionalni razvoj pluća. Tumori pluća. Jugoslovenska knjiga, 2000, 9-14. 5. Bucher U, Reid LM. Development of the intrasegmental bronchial three:the pattern of branching and development of cartilage at various stages of intrauterine life. Thorax, 1961;16:207. 6. Sweeney LJ. Respiratory system. Basic concepts in embryology. The MC Graw- Hill, New York, 1998:311. 7. Sorokin SP, Hoyt RF, Shaffer MJ. Ontogeny of neuroepithelial bodies: correlations with mitogenesis and innervation. Microsc Res Tech, 1997; 37:43. 8. Hoyt RF, Sorokin SP, McDowell EM, McNelly NA. Neuroepithelial bodies and growth of the airway epithelium in developing hamster lung. Anat Rec, 1993;236:15. 9. Khoor A, Gray ME, Singh G, Stahlman MT. Oncogeny of Clara cell-specific protein and its mRNA: their association with neuroepithelial bodies in human fetal lung and bronchopulmonary dysplasia. J Histochem Cytochem, 1996;44:1429. 10. Boyden EA. The mode of origin of pulmonary acini and respiratory bronchiles in the fetal lung. Am J Anat, 1974;141:317. 11. Endo H, Oka T. An immunohistocemical study of bronchial cells producing surfactant protein A in the developing human fetal lung. Early Human Develop, 1991;25:149. 12. Sadler TW. Respiratory system. Langmans medical embryology, sixth ed. Williams and Wilkins,Baltimore, 1990:228. 111 13. Behrman RE, Kleigman RM, Arvin AM. Nelson textbook of pediatrics, fifteenth ed. WB Saunders Company, Philadelphia, 1996:10. 14. Thurlbeck WM, Churg AM, Kuhn C. Normal anatomy and histology. Pathology of the lung, second ed. Thieme, New York, 1995:11. 15. Shiratori M, Oshika E, Ung LP. Keratinocyte growth factor and embryonic rat lung morphogenesis. Am J Respir Cell Mol Biol, 1996; 15: 328. 16. Hodson WA, Loosli CG, Hung KS. Development of the lung. Lung Biology in Health and Disease. Marcel Dekker, New York, 1977; 16:269. 17. Tos M. Development of the mucous glands in the human main bronchus. Anat Anz, 1968; 123:376. 18. McDowell EM, Trump BF. Conceptual review: histogenesis of preneoplastic and neoplastic lesion in tracheobronchial epithelium. Surv Syn Pathol Res, 1984;2:235. 19. Ayers M, Jeffery PK. Proliferation and differentiation in adult mammalian airway epithelium. Clin Respir Physiol, 1988;1:58. 20. Zeltner TB, Burri PH. The post-natal development and growth of the human lung II. Morphology, Respir Physiol, 1987;67:269. 21. Milisavljević M. Zid grudnog koša. Klinička anatomija čoveka. Tipografik plus Zemun,2004,260-70. 22. Milisavljević M. Klinička anatomija. Nauka, Beograd, 1996:302-17. 23. Bogdanović D. Anatomija grudnog koša. Savremena administracija, Beograd, 1992:70-100. 24. Radojević S. Sistematska i topografska anatomija - Grudni koš. Naučna knjiga, 1975:71. 25. Shields WT. Surgical Anatomy of the lungs. General Thoracic Surgery, second edition. Lea&Febiger, 1983;4:61. 26. Nohl-Oser HC. Surgery of the lung. General management and operative technique. Surgery of the lung. Thieme-Stratton inc, 1981; 3:43. 27. Radojević S. Sistematska i topografska anatomija – Grudni koš. Naučna knjiga, 1975:191. 112 28. Frase GR, Pare’ PAJ. The pulmonary vascular system. Diagnosis of diseases of the chest, second edition. WB Saunders, 1997;1:83. 29. Bogdanović D. Morfologija i topografija bronhijalnih grana grudne aorte čoveka. Doktorska disertacija, Medicinski fakultet, Beograd, 1975. 30. Borrie J. Primary carcinoma of the bronchus. Prognosis following surgical resection. Ann R Coll Surg Eng, 1952;10:165. 31. Greschuchna D. Ist eine preoperative mediastinoskopie beim peripheren bronchialen palttenepitheloder adenokarzinom sinnvo 11. Prax Pneumol, 1981; 35:747. 32. Greschuchna D, Maassen W. New observations of lymphatic spread of bronchogenic carcinoma. Mediastinoscopy. Odense University Press, 1971. 33. Greschuchna D, Maassen W. Die lymphogenen absiedlungswege des bronchialkarzinomas. Copythek. Thieme-Verlag, Stuttgart, 1973. 34. Maassen W. Accuracy of mediastinoscopy. International Trends in General Thoracic Surgery. Lung cancer. WB Saunders Comp, 1985;1(3):42. 35. Tissi GM, Friedman PJ, Peters RM, Pearson G, Carr D, Lee RE, Selawry O. Clinical staging of primary lung cancer. Am Rev Resp Dis , 1983;127:659. 36. Naruke T, Suemasu K, Ishikawa S. Lymph node mapping and curability at various levels of metastasi in resected lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg, 1978;76:832. 37. Riquet M, Hidden G, Debesse B. Direct lymphatic drainage of lung segments to the mediastinal nodes. J Thorac Cardiovasc Surg, 1989;97:623. 38. Hata E, Hayakawa K, Miyamoto H, Hayashida R. Rationale for extendet lymphadenectomy for lung cancer. Theor Surg, 1990;5:19. 39. Eri Z. Patologija respiratornog sistema. Medicinski fakultet Novi Sad. Simbol, 2002;110-4. 40. WHO classification of the malignant epithelial tumors of the lung, 2004. 41. Sobin LH, Wittekind CH. TNM classification of malignant tumors. Lung, sixth edition. International Union Against Cancer (UICC). Wiley-Liss, New York, 2002. 42. Ochsner A and DeBakey M. Carcinoma of the lung. Arch Surg, 1941; 42:209-58. 113 43. Mulshine JL, Henschke CI. Prospects for lung cancer screening. Lancet 2000; 355: 592-3. 44. Shields T.W, LoCiceroIII J, Ponn R.B. General Thoracic Surgery.Lippincot Williams&Wilkins, fifth edition, Philadelphia USA; 2000. 45. Procena za celu teritoriju Srbije na osnovu podataka IZJZ Batut za centralnu Srbiju (3) 46. Republički zavod za statistiku, Demografska statistika 2009. 47. Incidencija i mortalitet raka u Centralnoj Srbiji 2009. Registar za rak u Centralnoj Srbiji, Institut za javno zdravlje Srbije, Beograd 2011. 48. Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2010. Available from: http://globocan.iarc.fr. Accessed May 2011. 49. IARC World Cancer Report 2008 IARC 2008. 50. Wolf N. Patology, Basic and Systemic. WB Saunders Company Ltd, London, 1998: 458. 51. Kumar V, Cotran SR, Robbins LS. Basic patology, fifth edition. WB Saunders Company, Philadelphia, 1992:428-9. 52. Dunil MS. Pulmonary patology, second edition. Churchill Livingston, 1987:335. 53. Popovac D. Bolesti pluća. Velarta, četvrto izdanje, 1996:218. 54. Proceedings of 15th International Cancer Congress, August 16- 22, 1990, Hamburg. J Cancer Res Clin Oncol, 1990; (suppl 2). 55. Ara A et al. Cancer of the lung. Neoplasmas of the thorax. Cancer medicine, fifth edition; 28:88. 56. Ooi WL, Elston RC, Chen VW et al. Increased familial risk for lung cancer. J Natl Cancer Inst, 1986; 76: 217-22. 57. Sellers TA, Bailey-Wilson JE, Elston RC et al. Evidence for Mendelian inheritance on the pathogenesis of lung cancer. J Natl Cancer Inst,1990;82: 1272- 9. 58. Jaković R, Stanić V, Ercegovac M. Dijagnostika u grudnoj hirurgiji. Grudna hirurgija. Publikum, 2004, 41-69. 114 59. Seeman MD, Staebler A, Beinert et al. Usefulness of morphological characteristics for the differentiation of benign from malignant solitary pulmonary lesions using HRCT. Eur Radiol, 1999;9(3):409. 60. Webb WR, Gamsu G, Stark DD et al. Evaluation of magnetic resonance sequences in imaging mediastinal tumors. Radiology, 1984;1 Chap.38.AJR 143:723. 61. Brinholz J. Chest wall and lung surface viewing with ultrasound. Chest, 1988;94(6):1275. 62. Dodić M, Goldner B, Mijović Z, Gugleta K. Ultrazvučna real-time i color Doppler dijagnostika malignoma pluća. RAS,1992;1:37. 63. Wagner HN. Radioisotope scanning of lungs in early diagnosis of bronchogenic carcinoma. Lancet,1965:344. 64. Jaković R, Stanić V, Ercegovac M. Patohistološka dijagnosika tumora pluća. Grudna hirurgija. Publikum, 2004, 423-30. 65. Fletcher EC, Levin DC. Flexible fiberoptic bronchoscopy and fluoroscopically guided transbronchial biopsy in the menegement of solitary pulmonary nodules.West J Med,1982;136:477. 66. Torrington KG, Kern JD. The utility of fiberoptic bronchoscopy in the evaluation of the solitary pulmonary nodule. Chest, 1993;104:1021. 67. Saito Y, Nagamoto N, Ota S, et al. Results of surgical treatment for roentgenographically occult bronchogenic squamous cell carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg, 1992;104:401. 68. Miller DL, Allen MS, Trastek VF et al. Videothoracoscopic weedge excision of the lung. Ann Thorac Surg, 1992;54:410. 69. Kearney DJ, Lee TH, Reilly J, et al. Assessment of operative risk in patients undergoing lung resection. Importance of predicted pulmonary function. Chest 1994;105:753-9. 70. Wang J, Olak J, Ferguson MK. Diffusing capacity predicts operative mortality but no long-term survival after resection for lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;117:581-7. 115 71. Berrisford RG, Brunelli A, Rocco G, Treasure T, Utley M. The European Thoraacic Surgery Database project: modeling the risk of in-hospital death following lung resection. Eur J Cardiothorac Surg 2005;28:306-311. 72. British Thoracic Society; Society of Cardiothoracic Surgeons of Great Britain and Working Party. BTS guidelines: guidelines on the selection of patients with lung cancer for surgery. Thorax 2001;56:89-108. 73. A Brunelli, M. Al Refai, M. Salati, A. Sabbatini, N. J. Morgan-Hughes, G. Rocco. Carbon monoxide lung diffusion capacity improves risk stratification in patients without airwlof limitation: evidence for systematic measurement before lung resection Eur J Cardiothorac Surg 2006; 29:567-570. 74. Wernly JA, DeMeester Tr, Kirchner PT, Myerowitz PD, Oxford DE, Golomb HM. Clinical value of quantitative ventilation-perfusion lung scans in the surgical management of bronchogenic carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 1980:80(4):535-543. 75. Juhl B, Frost N. A comparison between measured and calculated changes in the lung function after operation for pulmonary cancer. Acta Anaesthesiol Scand Suppl 1975:57:39-45. 76. Nakahara K, Monden Y, Ohno K, Miyoshi S, Maeda H, Kawashima Y. A method for predicting postoperative lung function and its relation to postoperative complications in patients with lung cancer. Ann Thorac Surg 1985;39:260-265. 77. Ohno Y, Koyama H, Takenaka D, Nogami M, Kotani Y, Nishimura Y, Yoshimura M, Yoshikawa T, Sugimura K. Coregistered ventilation and perfusion SPECT using krypton-81m and Tc-99m-labeled macroaggregated albumin with multislice CT untility for prediction of postoperative lung function in non-small cell lung cancer patients. Acad Radiol 2007;14:830-838. 78. K. Yoshimoto, H. Nomori, T. Mori, H. Kobayashi, Y. Ohba, H. Shibata, S. Shiraishi, T. Kobayashi. Prediction of pulmonary function after lung lobectomy by subsegments counting, computed tomography, singl photon emission computed tomography and computed tomography: a comparative stady. Eur J Cardiothorac Surg 2009;35:408-413. 116 79. Wu MT, Pan HB, Chiang AA, Hsu HK, Chang HC, Peng NJ, Lai PH, Liang HL, Yang CF. Prediction of postoperative lung function in patients with lung cancer: comparison of qvantitative CT with perfusion scintifraphy. AJR Am Roentgenol2002;178:667-672. 80. Ueda K, Kaneda Y, Sudo M, Mitsutaka J, Li TS, Tanaka N, Suga K, Hamano K. Quantitative computed tomography versus spirometry in predicting air leak duration after major lung resection for cancer. Ann Thorac Surg 2005;80:1853- 1858. 81. Ueda K, Sudoh M, Jinbo M, Li T-S, Suga K, Hamano K, Physiological rehabilitation after video-assisted lung lobectomy for cancer: a prospective study of measuring daily exercise and oxygenation capacity. Eur J Cardiothorac Surg 2006;30:533-537. 82. Subotić D.Preoperativna procena respiratorne funkcije i operativnog rizika.Hirurško lečenje karcinoma pluća.Lapresing,Valjevo,2010,28-30. 83. Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 1995;60:615-22. 84. Mery CM, Pappas AN, Lukanich JM et al. Long-term survival of patients with early-stage non-small cell lung cancer as a function of age and treatment modality. Chest 2001;121(4S):176S. 85. Jaklitsch MT, Mery CM, Bueno R et al. Lesser pulmonary resection are more common in elderly non-small cell lung cancer patients, but do not adversely affect survival. Prog Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:471A. 86. Subotić D. Obim resekcije pluća. Hirurško lečenje karcinoma pluća. Lapresing, Valjevo, 2010, 32-50. 87. Jaković R, Stanić V, Ercegovac M.Standardne resekcije pluća.Grudna hirurgija. Publikum, 2004, 131-74. 88. Medlar EM. Variations in interlobar fissures. Am J Roentgenol. 1947;57:723-5. 89. Lukose R,Paul S,Sunitha et al. Morphology of the lungs: Variations in the lobes and fissures. Biomedicine 1999;19:227-32. 117 90. Meenakshi S, Manjunath KY, Balasubramanyam V. Morphological variations of the lung fissures and lobes. Indian J Chest Dis Allied Sci 2004;46:179-82. 91. Shields TW 2005.Surgical anatomy of the lungs. In:Shields TW,LoCicerro J,Ponn RB,Rusch VW eds.General Thoracic Surgery, 6 th Edition,Philadelphia.Lippincott Williams &Wilkins, p 63-74. 92. Kim YT, Kang CH, Sung SW, Kim JH. Local control of disease related to lymph node involvement in non-small cell lung cancer after sleeve lobectomy compared with pneumonectomy. Ann Thorac Surg 2005;79:1153-61. 93. Takeda S, Maeda H, Koma H, Matsubara Y, Sawabata N, Inoue M, Tokunaga T, Ohta M. Comparison of surgical results after pneumonectomy and sleeve lobectomy for non-small lung cancer. Trends over time and 20-year institutional expiriance. Eur J Cardiothorac Surg 2006;29:276-80. 94. Bagan P, Berna P, Pereira JCDN, Barthes FLPB, Foucault C, Dujon A, Riquet M. Sleeve lobectomy versus pneumonectomy: tumor characteristic and comparative analysis of feasibility and results. Ann Thorac Surg 2005;80:2046-50. 95. Okada M, Yamagishi H, Satake S, Matsuoka H, Miyamoto Y, Yoshimura M, Tsubota N. Survival related to lymph node involvement in lung cancer after sleeve lobectomy compared with pneumonectomy. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;119:814-9. 96. Lausberg HF, Graeter TP, Wendler O, Demertzis S, Ukena D, Schafers HJ. Bronchial and bronchovascular sleeve resection for treatment of central lung tumors. Ann Thorac Surg 2000;70:367-72. 97. Suen HC, Meyers BF, Guthrie, Pohl MS, Sundaresan S, Roper CL, Cooper JD, Patterson GA. Favorable results after sleeve lobectomy or bronchoplasty for bronchial malignancies. Ann Thorac Surg 1999;67:1557-62. 98. Stoelben E, Sauerbrei W, Ludwig C, Hasse J. Tumor stage and early mortality for surgical resection in lung cancer. Arch Surg 2003;388:116-21. 99. Deslauriers J, Gregoire J, Jacques LF, Piraux M, Guojin L, Lacasse Y. Sleeve lobectomy versus pneumonectomy for lung cancer: a comparative analysis of survival and sites or recurrences. Ann Thorac Surg 2004;77:1152-6. 118 100. Ludwig C, Stoelben E, Olschewski M, Masse J. Comparison of morbidity, 30-day mortality, and long-term survival after pneumonectomy and sleeve lobectomy for non-small cell lung carcinoma. Ann Thorac Surg 2005;79:968-73. 101. Burfeind WR, D’Amico TA, Toloza EM, Wolfe WG, Harpole DH. Low morbidity and mortality for bronchoplastic procedures with and without induction therapy. Ann Thorac Surg 2005;80:418-22. 102. Rendina EA, Venuta F, De Giacomo T, Flaishman I, Fazi P, Ricci C. Safety and efficacy of bronchovascular reconstruction after induction chemotherapy for lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114:830-5. 103. Van Schil PE. Survival analysis after bronchoplastic resection. Eur J Cardiothorac Surg 1999;16:395-6. 104. Wahi R, Mc Murtrey MJ, De Caro LF et al. Determinants of perioperative morbidity and mortality after pneumonectomy. Ann Thorac Surg 1989;48:33-7. 105. Tedder M, Anstadt MP, Tedder SD, Lowe JE: Current morbidity mortality and survival after bronchoplastic procedures for malignancy. Ann Thorac Surg 1992;54:387-91. 106. Okada M, Yamagishi H, Satake S et al.: Survival related to lymph node involvement in lung cancer after sleeve lobectomy compared with pneumonectomy. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;119:814-9. 107. Dartevelle P, Macchiarini P: Techniques of pneumonectomy. Sleeve pneumonectomy. Chest Surg Clin N Am 1999;9:407-17. 108. Deslauriers J, Jacques LF: Sleeve pneumonectomy. Chest Surg Clin N Am 1995;5:297-313. 109. Serra-Mitjans M, Belda-Sanchis J, Rami-Porta. Surgical sealant for preventing air leaks after pulmonary resections in patients with lung cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005. Issue 3. Art. No.:CD003051.pub2. 110. Brunelli A, Monteverde M, Borri A, et al. Predictors of prolonged air leak after pulmonary lobectomy. Ann Thorac Surg 20004;77:1205-1210. 111. Robert James Cerfolio. Recent advances in the treatment of air leaks. Curr Opin Pulm Med 2005;11:319-323. 119 112. Abolhoda A, Liu D, Brooks A, Burt M. Prolonged air leak following radical upper lobectomy: an analysis of incidence and possible risk factors. Chest 1998;113:1507-10. 113. Hazelrigg SR, Nunchuck SK, LoCicero J 3rd. Video Assisted Thoracic Surgery Study Group data. Ann Thorac Surg 1993;56:1039-43; discussion 1043-4. 114. Isowa N, Hasegawa S, Bando T, Wada H. Preoperative risk factors for prolonged air leak following lobectomy or segmentectomy for primary long cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2002;21:951. 115. Ikenna Okereke, Sudish C. Murthy, Joan M. Alster, Eugene H. Blackstone, and Thomas W. Rice, Characterization and Importance of Air Leak After Lobectomy Ann Thorac Surg 2005; 116. Arnold PG, Pairolero PC: Intrathoracic muscle flaps: an account of their use in the management of 100 consecutive patients. Ann Surg 1990;211:656-62. 117. Subotić D. Indikacije za ponovnu operaciju zbog karcinoma pluća. Hirurško lečenje karcinoma pluća. Lapresing,Valjevo,2010,94-103. 118. Gajra A, Newman N, Gamble P, Kohman LJ, Graziano SL. Effect of number of lymph nodes sampled on outcome in patients with stage I non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21:1029-1033. 119. Massard G, Ducrocq X, Kochetkova EA, Porhanov VA, Riquet M. Simpling or node dissection for intraoperative staging of lung cancer: a multricentric cross- sentional study. Eur J Cardiothorac Surg 2006;30:164-167. 120. Veeramachaneni NK, Battafarano RJ, Meyers BF, Zoole JB, Patterson GA. Risk factors for occult nodal metastasis in clinical T1N0 lung cancer: a negative impact on survival. Eur J Cardiothorac Surg 2008;33:466-469. 121. Riquet M, Manac’h D, Le Pimpec Barthes F, Dujon A, Debrosse D, Debesse B. Prognoostic value of T and N in non-small cell lung cancer three centimeters or less in diameter. Eur J Cardiothorac Surg 1997;11:440-443. 122. Schirren J, Bergmann T, Beqiri S, Bolukbas S, Fisseler-Eckhoff A, Vogt- Moykopf I. Lymhatic spread in resectabile lung cancer: can we trust in a sentinel lymph node?. Thorac Cardiovasc Surg 2006;54:373-380. 120 123. Marom EM, Servis S, Herndon 2 nd JE, Patz Jr. EF. T1 lung cancers: sensitivity of diagnosis with fluorodeoxyglucose PET. Radiology 2002;223:453-459. 124. Cerfolio RJ, Ojha B, Bryant AS, Bass CS, Bartalucci AA, Mountz JM. The role of FDG-PET scan in staging patients with non-small cell carcinoma. Ann Thorac Surg 2003;76:861-866. 125. Gajra A, Newman N, Gamble GB, Abraham NZ, Kohman LJ, Graziano SL. Impact of tumor size on survival in stage IA non-small cell lung cancer: a case for subdividing stage IA disease. Lung Cancer 2003;42:51-57. 126. Y.-C. Lee, C.-Tu Wu, S.-Wen Kuo, Y.-T. Tseng, Y.-L.Chang. Significance of extranodal extension of regional lymph nodes in surgically resected non-small cell lung cancer. Chest 2007;131:993-999. 127. A. Yamanaka, T. Hirai, A. Takakashi, F. Konishi. Analysis of lobar lymph node metastases around the bronchi of primary and nonprimary lobes lung cancer. Risk of remnant tumor at the root of the nonprimary lobes. Chest. 2002;121:112-117. 128. Harpole DH Jr, Herndon JE 2nd,Wolfe WG et al. A prognostic model of recurrence and death in stage I non-small cell lung cancer utilizing presentation,histopathology,and oncoprotein expression. Cancer Res 1995; 55:51- 56. 129. Harpole DH Jr, Herndon JE 2nd,Young WG Jr et al. Stage I nonsmall cell lung cancer. A multivariate analysis of treatment methods and patterns of recurrence. Cancer 1995;76:787-796. 130. Goodgame B,Viswanathan A, Zoole J et al. Risk of recurrence of resected stage I non-small cell lung cancer in elderly patients as compared with younger patients. J Thorac Oncol 2009;4:1370-1374. 131. Hjelde H, Sundstrom S, Odegard A et al. Recurrence and survival after surgical treatment of lung cancer. Tidsskr Nor Laegeforen 2010;130:25-28. 132. Murthy SC, Reznik SI,Ogwudu UC et al. Winning the batlle, losing the war: the noncurative “curative” resection for stage I adenocarcinoma of the lung. Ann Thorac Surg 2010;90:1067-1074. 121 133. Kawashima O, Ibe T, Kakegawa S et al. Surgical treatment and outcome for postoperative recurrent or second primary lung cancer. Kyobu Geka 2010;63:935- 939. 134. Doll R, Hill A. Smoking and carcinoma of the lung. Preliminary report. British Medical Journal 1950:739-48 135. Wynder EL, Graham EA. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchogenic carcinoma. JAMA 1950;143: 329-36 136. Levin Ml, Goldstein H, Gerhardt PR. Cancer and tobacco smoking. JAMA 1950; 143; 336-8 137. Mills CA, Porter MM. Tobacco smoking habits and cancer of the mouth and respiratory system. Cancer Res 1950;10:539-42 138. Schrek R, Baker LA, et al. Tobacco smoking as an etiologic factor in disease. Cancer Res 1950;10;49-58 139. Secretan B. A review of human carcinogens--Part E: tobacco, areca nut, alcohol, coal smoke, and salted fish. Lancet Oncol,2009; 10(11): 1033-4 140. Peto R, Lopez A, Boreham J, Thun M. Mortality from smoking in developed countries 1950-2005 (or later). UNITED STATES, 2012. 141. Coté ML, Liu M, Bonassi S, Neri M, Schwartz AG, Christiani DC, et al. Increased risk of lung cancer in individuals with a family history of the disease: A pooled analysis from the International Lung Cancer Consortium. Eur J Cancer 2012;48(13):1957-68. 142. Parkin DM. 14. Cancers attributable to occupational exposures in the UK in 2010. Br J Cancer 2011;105(S2):S70-S72. 143. Rushton L, Hutchings SJ, Fortunato L, et al. Occupational cancer burden in Great Britain. Br J Cancer 2012;107(S1):S3-S7. 144. Fernando HC, Goldstraw P. The accuracy of clinical evaluative intrathoracic staging in lung cancer as assessed by postsurgical pathologic staging. Cancer 1990;65:2503–2506. 145. Lewis Jr J, Pearlberg J, Beute G, Alpern M, Kvale P, Gross B, Magilligan D. Can computed tomography of the chest stage lung cancer? Yes and no. Ann Thorac Surg 1990;49:591–596. 122 146. Izbicki J, Thetter O, Karg O, Kreusser T, Passlick B, Trupka A, Haussinger K, Woeckel W, Kenn R, Wilker D, Limmer J, Schweiberer L.Accuracy of computed tomographic scan and surgical assessment for staging of bronchial carcinoma. A prospective study. J Thorac Cardio-vasc Surg 1992;104:413–420. 147. Daly BDT, Mueller JD, Faling JL, Diehl JT, Bankhoff MD, Karp DD,Rand WM. N2 lung cancer: Outcome in patients with false-negative computed tomographtic scans of the chest. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;105:904–911. 148. Gdeedo A, Van Schil P, Corthouts B, Van Mieghem F, Van Meer-beeck J, Van Marck E. Comparison of imaging TNM [(i)TNM] and pathological TNM [pTNM] in staging bronchogenic carcinoma. Eur J Cardiothorac Surg 1997;12:224–227. 149. Sioris T, Jarvenpaa R,Kuukasjarvi P et al.Comparison of computed tomography and systematic lymph node dissection in determining TNM and stage in non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2003;23:403–8. 150. Busch E, Verazin G, Antkowiak JG, Driscoll D, Takita H. Pulmonary Complications in patients undergoing thoracotomy for lung carcinoma. Chest 1994 Mar;105(3):760-6 151. Nagasaki F, Flehinger BJ, Martini N. Complications of surgery in the treatment of carcinoma of the lung. Chest 1982 Jul;82(1):25-9 152. Sawyer TE, Bonner JA, Gould PM, Fote RL, Deschamps C, Lange CM, Li H. Factor predicting patterns of recurrence after rexection of N1 non-smalll cell lung carcinoma. Ann Thorac Surg 1999 Oct;68(4):1171-6 153. Goodgame B, Viswanathan A, Miller CR, Gao F, Meyers B, Battafarano RJ, Patterson A, Cooper J, Guthrie TJ, Bradley J, Pillot G, Govindan R. A clinical model to estimate recurrence risk in resected stage I non-small cell lung cancer. Am J Clin Oncol.2008 Feb;31(1):22-8 154. Fujimoto T, Cassivi SD, Yang P, Barnes SA, Nicholas FC, Deschamps C, Allen MS, Pairolero PC. Completely resected N1 non-small cell lung cancer:factors affecting recurrence and long-term survival. J Thorac Cardiovasc Surg.2006Sep;132(3):499-506 123 155. Westeel V, Choma D, Clement F, Woronoff-Lemsi MC. Relevance of an intensive postoperative follow-up after surgery of non-small-cell-lung cancer. Ann Thorac Surg. 2000;70:1185–1190. 156. Jang KM, Lee KS, Shim YM, Han D, Kim H, Kwon OJ, Kim J, Kim TS. The rates and CT patterns of locoregional recurrence after resection surgery of lung cancer: correlation with histopathology and tumor staging. J Thorac Imaging 2003; 18(4):225-230. 157. Yano T, Hara N, Ichinose Y, Asoh H, Yokoyama H, Ohta M, Hata K. Local recurrence after complete resection for non-small-cell carcinoma of the lung: Significance of local control by radiation treatment. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 1994; 107(1):8-12. 158. Hollaus PH, Wurnig PN, Pridun NS. The natural history of recurrence after bronchoplastic procedures for non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2003 Aug;76(2):363-9. 159. Osaki T, Nagashima A, Yoshimatsu T, Tashima Y, Yashumoto K. Survival and characteristics of lymph node involvement in patients with N1 non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2004;43:151-7 160. Miura H, Konaka C, Kato H,Kawate N,Taira O. Recurrence at the bronchial stump after resection of lung cancer. Ann Surg. 1994; 219(3):306-309. 161. Han SG, Yoo H, Jhun BW, Park HY, Suh GY, Chung MP, Kim H, Kwon OJ,Han J,Um SW. The role of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration in the diagnosis of recurrent non-small cell lung cancer after surgery. Intern Med. 2013; 52(17):1875-1881. 162. Zimmermann FB, Molls M,Jeremic B. Treatment of recurrent disease in lung cancer. Semin Surg Oncol. 2003; 21(2):122-127. 163. Sugimura H, Nichols FC, Yang P, Allen MS, Cassivi SD, Deschamps C, Williams BA, Pairolero PC. Survival after recurrent nonsmall-cell lung cancer after complete pulmonary resection. The Annals of Thoracic Surgery 2007; 83(2):409- 418. 124 164. Martini N, Burt ME, Bains MS, McCormack PM, Rusch VW, Ginsberg RJ. Survival after resection of stage II non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1992; 54(3):460-466. 165. Martini N, Bains MS, Burt ME, Zakowski MF, McCormack PM, Rusch VW, Ginsberg RJ. Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109(1):120-129. 166. Subotic D, Mandaric D, Radosavljevic G, Stojsic J, Gajic M, Ercegovac M. Relapse in resected lung cancer revisited: does intensified follow up really matter? A prospective study. World Journal of Surgical Oncology 2009; 7:87. 167. Kim ES, Lee IJ, Bae YA, Lee JW, Im HJ, Jeon YH. Evaluation of factors relating to tumor recurrence and survival after resection of lung cancer. Acta Radiol 2009; 50(8):876-883. 168. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111:1710-1717. 169. Downey RJ. Follow-up of patients with completely resected lung cancer. Chest 1999; 115(6):1487-1488. 170. Koike T, Tsuchiya R, Goya T, Sohara Y, Miyaoka E. Prognostic factors in 3315 completely resected cases of clinical stage I non-small cell lung cancer in Japan. J Thorac Oncol 2007; 2(5):408-413. 171. Cangemi V, Volpino P, D'Andrea N, Puopolo M, Fabrizi S, Lonardo MT, Piat G. Local and/or distant recurrences in T1-2/N0-1 non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 1995; 9(9): 473–478. 172. Veeramachaneni NK, Battafarano RJ, Meyers BF, Zoole JB, Patterson GA. Risk factors for occult nodal metastasis in clinical T1N0 lung cancer: a negative impact on survival. Eur J Cardiothorac Surg 2008; 33:466-469. 173. Riquet M, Manac'h D, Le Pimpec Barthes F, Dujon A, Debrosse D, Debesse B. Prognostic value of T and N in non-small cell lung cancer three centimeters or less in diameter. Eur J Cardiothorac Surg 1997; 11:440-443. 174. Fujimoto T, Cassivi SD, Yang P, Barnes SA, Nichols FC, Deschamps C, Allen MS, Pairolero PC. Completely resected N1 non-small cell lung cancer: factors 125 affecting recurrence and long-term survival. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 132:499-506. 175. Wind J, Smit EJ, Senan S, Eerenberg JP. Residual disease at the bronchial stump after curative resection for lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2007; 32(1):29- 34. 176. Lee YC, Wu CT, Kuo SW, Tseng YT, Chang YL. Significance of extranodal extension of regional lymph nodes in surgically resected non-small cell lung cancer. Chest 2007; 131(4):993-999. 126 8. SKRAĆENICE KORIŠĆENE U TEKSTU TNM – Tumor, Nodus, Metastaza AJCC - Američki komitet za karcinom WHO – Svetska zdravstvena organizacija (World Health Organisation) CT - kompjuterizovana tomografija MR, NMR - magnetna rezonanca UZ - ultrasonografija PET - pozitron emisiona tomografija VATS - video-asistirana torakoskopska hirurgija FVC - forsirani vitalni kapacitet FEV1 - forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi 100FEV1/VC - Tiffeneau-indeks FEF 50-25- forsirani ekspirijumski protok pri manjim volumenima pluća TLC - totalni plućni kapacitet FRC - funkcionalni rezidualni kapacitet ITGV – intratoraksni gasni volumen RV – rezidualni volumen VC - vitalni kapacitet pO2 - parcijalni pritisak kiseonika pCO2 - parcijalni pritisak ugljen-dioksida Dlco - difuzioni kapacitet MVV - maksimalna voljna ventilacija 127 Tc 99m – tehnecijum SPECT - Single photon-emisiona kompjuterizovana tomografija PH – patohistološki Rtg – rentgen R – hirurška resekcija (tipovi: R0, R1, R2) SD - standardna devijacija α – nivo statističke značajnosti CI - interval poverenja (confidential interval) N – broj bolesnika u uzorku nad kojim je vršena statistička analiza CNS – centralni nervni sistem Ca – karcinom (carcinoma) Ca squamocellulare – skvamocelularni karcinom Adeno Ca - adenokarcinom HT – hemioterapija RT – radioterapija Th – terapija LN – limfni nodusi FNAB – biopsija tankom iglom (Fine Needle Aspiration Biopsy) TRU-CAT – biopsija specijalnom iglom većeg dijametra OP – operativni zahvat 128 9. BIOGRAFIJA Dejan Stojiljković rođen je u Smederevu, 10.09.1973. godine, gde je završio osnovnu školu i gimnaziju. Nosilac je Vukove diplome, kao i diploma Mihajlo Petrović-Alas i Svetozar Marković. Medicinski fakultet je završio u Beogradu 2000. godine, sa prosečnom ocenom 8.03. Vojsku je služio 2000/2001. godine u Vojnoj policiji i ambulanti, kao lekar u Beogradu i Rumi. Po povratku iz vojske obavezni lekarski staž završava u okviru Zemunskog KBC-a. Državni lekarski ispit polaže 2002. godine, kada dobija i posao u Institutu za onkologiju i radiologiju Srbije (IORS) i specijalizaciju iz grudne hirurgije. Magistarske studije iz onkologije sa temom: “Komparativna evaluacija dijagnostičke senzitivnosti različitih citoloških i histoloških metoda u dijagnozi centralno i periferno lokalizovanih karcinoma pluća“, upisane 2000. godine, završava 2005. godine u Kragujevcu sa odličnim uspehom. Godine 2004. odlazi na jednomesečno usavršavanje iz oblasti hirurgije dojke u Evropski onkološki institut u Milanu. U svom Institutu ima zvanje predavača u edukativnom programu za pacijente i medicinsko osoblje u okviru Evropskog edukativnog programa. Bio je učesnik naučnog projekta 1649 Ministarstva nauke Srbije u periodu 2002-2004. godine. Specijalizaciju iz grudne hirurgije završava 2007. godine sa odličnim uspehom. U okviru Evropskog projekta EUSOMA-ESO-ESSO-EONS "The Multidisciplinary Approach on Breast Cancer Care", u julu 2010. godine provodi mesec dana na usavršavanju u Univerzitetskoj klinici u Ulmu, Nemačka. Trenutno obavlja funkciju Direktora Službe hirugije na Klinici za onkološku hirurgiju IORS-a. Autor je ili koautor ukupno 44 rada, od kojih dva objavljena u časopisima sa impakt faktorom, jedan u SCIe indeksiranom časopisu, dva u časopisima Medline baze, jednog u in extenso formi u zborniku međunarodnog skupa, 29 u formi sažetka u zbornicima međunarodnog skupa i 9 u formi sažetka u zborniku nacionalnog skupa. Član je Evropskog udruženja onkoloških hirurga (ESSO), Balkanske unije onkologa (BUON), Udruženja onkoloških hirurga Srbije (UOHS) i Srpskog lekarskog društva. Govori i piše na engleskom jeziku. Živi u Beogradu, sa suprugom i ćerkom Ljubicom.