UNIVERZITET U BEOGRADU MEDICINSKI FAKULTET Una Nedeljković UTICAJ REHABILITACIJE NA OPORAVAK OSOBA SA MULTIPLOM SKLEROZOM POSLE AKUTNOG POGORŠANJA BOLESTI DOKTORSKA DISERTACIJA Beograd, 2014. god. UNIVERSITY OF BELGRADE SCHOOL OF MEDICINE Una Nedeljković EFFECT OF REHABILITATION ON RECOVERY OF PERSONS WITH MULTIPLE SCLEROSIS AFTER RELAPSE OF DISEASE DOCTORAL DISSERTATION Belgrade, 2014 MENTOR: Prof. dr Jelena Drulović, redovni profesor na katedri neurologije Medicinskog fakulteta , Univerziteta u Beogradu ČLANOVI KOMISIJE: 1. Prof. dr Tatjana Pekmezović, redovni profesor na katedri epidemiologije Medicinskog fakulteta, Univerziteta u Beogradu 2. Prof. dr Dragana Matanović, vanredni profesor na katedri fizikalne medicine i rehabilitacije Medicinskog fakulteta , Univerziteta u Beogradu 3. Prof. dr Slobodan Vojinović, vanredni profesor na katedri neurologije Medicinskog fakulteta, Univerziteta u Nišu DATUM ODBRANE ________________________________ Zahvaljujem se mom mentoru, Prof.dr Jeleni Drulović na velikoj pomoći u izvođenju ovog istraživanja, na optimizmu i podršci u važnim trenucima. Posebnu zahvalnost dugujem Prof.dr Tatjani Pekmezović, zahvaljujući kojoj sam se uključila u istraživanje u ovoj oblasti,od koje sam puno naučila i koja me je svojim entuzijazmom i predanošću istraživačkom radu motivisala da napredujem. Veliko hvala kolegama sa Klinike za neurologiju Kliničkog centra Srbije na pomoći u prikupljanju podataka i fizioterapeutima Klinike za fizikalnu medicinu i rehabilitaciju Kliničkog centra Srbije bez kojih ovo istraživanje nebi bilo moguće. UTICAJ REHABILITACIJE NA OPORAVAK OSOBA SA MULTIPLOM SKLEROZOM POSLE AKUTNOG POGORŠANJA BOLESTI Una Nedeljković REZIME Uvod: Periodična pojava relapsa bolesti predstavlja jednu od glavnih karakteristika multiple skleroze, a manifestuje se iznenadnim pogoršanjem neurološkog stanja bolesnika. Zlatni standard u terapiji ovih akutnih pogoršanja bolesti je primena visokih doza intravenskog metilprednizolona. Istraživanja su, međutim, pokazala da je oporavak bolesnika posle primene ove terapije nepotpun. Zaostajanje određenog stepena oneposobljenosti, perzistiranje simptoma i njihov uticaj na aktivnosti svakodnevnog života, kao i redukovan kvalitet života obolelih, često su prisutni duži vremenski period nakon završene medikamentne terapije. Cilj ovog istraživanja je bio da utvrdi da li multidisciplinarna rehabilitacija u kombinaciji sa primenom visokih doza kortikosteroida kod osoba sa multiplom sklerozom u akutnom pogoršanju bolesti, dovodi do boljeg oporavka u odnosu na izolovanu primenu kortikosteroida. Metodologija: Istraživanje je sprovedeno u vidu randomizovanog kliničkog ispitivanja. 49 ispitanika je uključeno u studiju i randomizovano u eksperimentalnu i kontrolnu grupu, a 37 je završilo ispitivanje. Svi bolesnici su primili kortikostroidnu terapiju, a eksperimentalna grupa je dodatno uključena u multidisciplinarni rehabilitaconi program u trajanju od 3 nedelje. Ishodne varijable su bile : Proširena skala funkcionalne onesposobljenosti (EDSS), Skala za procenu funkcionalne nezavisnosti(FIM), Bekov upitnik za procenu depresije (BDI) , Skala težine zamora (FSS) i Upitnik za procenu kvaliteta života obolelih od multiple skleroze ( MSQoL54). Procena oporavka vršena je posle mesec dana i tri meseca od primene medikamentne terapije. Rezultati: Statistički značajno poboljšanje EDSS i FIM skora prisutno je u obe grupe posle mesec dana i tri meseca, ali bez statistički značajne razlike promene skora među grupama. BDI skor pokazuje statistički značajnu promenu vrednosti samo u eksperimentalnoj grupi u oba vremena praćenja, ali se u poređenju sa kontrolnom grupom ne uočava statistički značajna razlika. FSS pokazuje potpuno različi trend kretanja vrednosti u grupama, ali bez statističke značajnosti promene vrednosti kako unutar grupe, tako i među grupama. Kvalitet života značajno je poboljšan u eksperimentalnoj grupi. Za razliku od kontrolne grupe gde je poboljšanje postignuto samo u fizičkom kompozitnom skoru i to sa srednjom veličinom efekta, u eksperimentalnoj grupi poboljšanje je postignuto i u fizičkom i u mentalnom kompozitnom skoru, sa izraženom veličinom efekta, naročito posle trećeg meseca. Analizom pojedinačnih domena, izražena veličina efekta (ES>0,8) pokazana je u eksperimentalnoj grupi u domenima emocionalnog funkcionisanja, onesposobljenosti zbog emocionalnih problema, onesposbljenosti zbog fizičkog zdravlja, subjektivne percepcije zdravlja, procene kvaliteta života, socijalnog funkcionisanja. Zaključak: Istraživanje je pokazalo da multidisciplinarna rehabilitacija ima izražen efekat na poboljšanje kvalteta života posle akutnog pogoršanja bolesti. Uticaj multidisciplinarne rehabilitacije na depresiju je prisutan, ali nedovoljno izražen. Nijedna od primenjenih terapija nema izraženo dejstvo na zamor. Promene u neurološkoj onesposobljnosti i funkcionalnoj nezavisnosti odvijaju se rano i pod dominantnim uticajem primenjene medikamentne terapije. KLJUČNE REČI: multipla skleroza, relaps, metilprednizolon, multidiscplinarna rehabilitacija, randomizovano kliničko istraživanje NAUČNA OBLAST: Medicina UŽA NAUČNA OBLAST: Neurorehabilitacija EFFECT OF REHABILITATION ON RECOVERY OF PERSONS WITH MULTIPLE SCLEROSIS AFTER RELAPSE OF DISEASE Una Nedeljković ABSTRACT Introduction : One of the main characteristics of multiple sclerosis is intermittent, sudden appearance of relapse of disease, which is characterized by worsening of neurological status. Golden standard for relapse treatment is admission of high dose of methylprednisolon (HDMP). However, research has shown that recovery from relapse is often incomplete. Persistence of certain level of disability and symptoms that influence activity of daily living, as well as reduced quality of life, are often seen for an extended period of time after corticosteroid treatment . The aim of this research was to determine if multidisciplinary rehabilitation (MDR) along with corticosteroids influence better recovery of patients after relapse of disease than corticosteroid therapy alone. Methodology: The study was conducted as randomized controlled trial. Forty-nine patients were included in the study and randomized to control and treatment group and 37 completed the study. HDMP was administered to all patients. Treatment group additionally received MDR program over a 3-week period. Outcome measures were: Expended Disability Status Scale (EDSS), Functional Independence Measure (FIM), Beck depression Inventory (BDI), Fatigue Severity Scale (FSS) and Multiple Sclerosis Quality of Life Questionnaire ( MSQoL 54). Evaluation of recovery was performed one and three months following HDMP treatment. Results: Statistically significant improvement in EDSS and FIM score was seen in both groups after one and three months, but there was no significant difference in change scores between the groups. There was statistically significant improvement in BDI score only in treatment group in both follow –up time points but, still without significant difference in change scores between the groups. FSS scores showed completely different pattern of change in the groups, nevertheless, statistical difference wasn’t achieved either in mean change score in the group or change scores between the groups. Quality of life improved statistically significant in the experimental group. Compared to control group, in which the improvement was demonstrated only in physical composite score with medium effect size, in experimental group, both, physical and mental composite score improved significantly with large effect size, especially after third month. Analysis of separate domains showed large effect size (ES>0.8) in experimental group for emotional role limitation, physical role limitation, emotional wellbeing, health perception, social function and overall quality of life. Conclusion: The research showed that multidisciplinary rehabilitation had pronounced effect on improvement of quality of life after relapse of disease. The impact of multidisciplinary rehabilitation on depression although present, was not so prominent. Implemented therapy didn’t show significant influence on fatigue management. Improvements in neurological disability and functional independence were seen early after relapse and were dominantly influenced by corticosteroid therapy. KEY WORDS: multiple sclerosis, relapse, methylprednisolon, multidisciplinary rehabilitation, randomized controlled trial SCIENTFIC FIELD : Medicine SCIENTIFIC SUBAREA : Neurorehabilitation SADRŽAJ 1. UVOD................................................................................................................1 1.1. EPIDEMIOLOGIJA MULTILE SKLEROZE.................................................................2 1.2. PRIRODNI TOK I FORME BOLESTI ...........................................................................3 1.2.1. RELAPSNO REMITENTNA MULTIPLA SKLEROZA................................................3 1.2.2. KARAKTERISTIKE RELAPSA BOLESTI....................................................................5 1.2.3. SEKUNDARNO PROGRESIVNA MULTIPLA SKLEROZA......................................6 1.2.4. PRIMARNO PROGRESIVNA MULTIPLA SKLEROZA............................................. 7 1.3. SIMPTOMI I ZNACI MULTIPLE SKLEROZE............................................................ 8 1.3.1. MOTORNE MANIFESTACIJE....................................................................................... 8 1.3.2. SIMPTOMI I ZNACI OŠTEĆENJA MALOG MOZGA.................................................9 1.3.3. SENZITIVNI POREMEĆAJI.........................................................................................10 1.3.4. SIMPTOMI I ZNACI OŠTEĆENJA MOŽDANOG STABLA.....................................10 1.3.5. KOGNITIVNI POREMEĆAJI.......................................................................................11 1.3.6. DEPRESIJA....................................................................................................................11 1.3.7. POREMEĆAJ FUNKCIJE MOKRAĆNE BEŠIKE, CREVA I SEKSUALNIH FUNKCIJA...............................................................................................................................12 1.3.8. ZAMOR..........................................................................................................................13 1.4. KONCEPT KVALITETA ŽIVOTA............................................................................. 15 1.4.1. KVALITET ŽIVOTA POVEZAN SA ZDRAVLJEM..................................................15 1.4.2. KVALITET ŽIVOTA OBOLELIH OD MULTIPLE SKLEROZE..............................16 1.4.2.1. Kvalitet života kao mera uticaja bolesti na život obolelih...........................................16 1.4.2.2. Kvalitet života kao mera procene efekta terapije........................................................ 17 1.4.2.3. Kvalitet života kao prognostički faktor....................................................................... 18 1.5. TERAPIJSKI PRISTUP..................................................................................................19 1.5.1. TERAPIJA RELAPSA BOLEST....................................................................................19 1.5.2. BOLEST MODIFIKUJUĆA TERAPIJA..................................................................... ...20 1.5.3. SIMPTOMATSKA TERAPIJA......................................................................................21 1.5.3.1 Terapija spasticiteta......................................................................................................21 1.5.3.2. Terapija zamora............................................................................................................23 1.5.3.3. Terapija depresije.........................................................................................................24 1.5.3.4. Terapija bola.................................................................................................................25 1.5.3.5. Terapija poremećaja kontrole mokrenja i defekacije...................................................25 1.5.3.6. Terapija seksualnih disfunkcija...................................................................................26 1.5.3.7. Terapija tremora i ataksije............................................................................................26 1.5.3.8. Terapija kognitvinih oštećenja......................................................................................28 1.5.3.9. Terapija funkcija moždanog stabla..............................................................................28 1.6. REHABILITACIJA..................................................................................................... ...29 1.6.1.SPECIFIČNOSTI REHABILITACIJE OSOBA SA MULTIPLOM SKLEROZOM ...30 2. CILJEVI RADA I HIPOTEZE..........................................................................................31 3. MATERIJAL................................................................................................................... 33 3.1. ISPITANICI......................................................................................................................33 3.2. INTERVENCIJA .............................................................................................................34 3.3. PRIMENJENI INSTRUMENTI- UPITNICI................................................................35 3.3.1. opšti upitnik.................................................................................................................... 35 3.3.2 skala EDSS......................................................................................................................35 3.3.3. skala FIM.........................................................................................................................36 3.3.4. upitnik FSS......................................................................................................................37 3.3.5. upitnik BDI..................................................................................................................... 37 3.3.6. upitnik MSQOL54...........................................................................................................37 3.4. STATISTIČKA ANALIZA.............................................................................................44 4.REZULTATI........................................................................................................................44 5. DISKUSIJA..........................................................................................................................70 6. ZAKLJUČAK......................................................................................................................83 7. LITERATURA....................................................................................................................85 8. PRILOG..............................................................................................................................100 8.1. SPISAK SKRAĆENICA................................................................................................100 8.2. UPITNICI ........................................................................................................................102 8.2.1. UPITNIK FSS...................................................................................................................102 8.2.2. UPITNIK BDI...................................................................................................................103 8.2.3. UPITNIK MSQOL54......................................................................................... ...............107 8.3. BIOGRAFIJA.................................................................................................................118 1 1. UVOD Multipla skleroza (MS) predstavlja hronično inflamatorno oboljenje centralnog nervnog sistema nepoznate etiologije, od koga u svetu boluje 2,5 miliona ljudi. 1 U najvećem broju slučajeva MS je relapsno remitentnog toka, koji se karakteriše epizodama pogoršanja neurološkog statusa (relapsa) praćenih periodima oporavka i relativne kliničke stabilnosti (remisije). U početnim fazama bolesti oporavak bolesnika posle perioda pogoršanja je potpun. 2 Dužim trajanjem bolesti izvestan neurološki deficit perzistira i vremenom se akumulira.3 U manjem procentu slučajeva (primarno progresivna forma) bolest se od početka karakterište postepenim pogoršanjem neurološkog oštećenja i ovi bolesnici za kraće vreme dostižu određeni stepen onesposobljenosti. 4 Podaci ukazuju da posle 15-25 godina od počeka bolesti polovina obolelih hoda uz pomoć pomagala, a oko 90 % bolesnika posle 25 godina bolesti ima ozbiljna funkcionalna ograničenja i ireverzibilnu onesposobljenost.5-7 Usled razvoja fizičke onesposobljnosti i čestog prisustva izraženog zamora, depresije i kognitivnog oštećenja, radna sposobnost obolelih od MS je smanjena, što uz potrebu za tuđom negom i pomoći u svakodnevnim aktivnostima, može imati i značajne ekonomske posledice.1 Izražene promene u sferi fizičkog, mentalnog i socijalnog funkcionisanja obolelih čine kvalitet života ovih osoba lošijim u odnosu na obolele od drugih hroničnih bolesti.8, 9 Rehabilitacija ima za cilj da smanji onesposobljenost, poveća samostalnost u obavljanju dnevnih aktivnosti i poboljša socijalnu integraciju. Postupci u okviru rehabilitacije su brojni i primenjuju se u različitim formama, a jasne preporuke o intenzitetu, trajanju i vremenu započinjanja terapije i dalje nisu definisani. Posebno neistražen segment rehabilitacije vezan je za period pogoršanja bolesti. Relaps bolesti dovodi do pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških promena i zahteva primenu visokih doza kortikosterioda venskim putem. 10 Sem fizičkih promena, relaps često dovodi do pojave depresije, izraženog zamora, kognitivnih poremećaja, a udružen je i sa određenim psihološkim promenama, usled ponovnog suočavanja sa prisustvom bolesti i neizvesnošću koju bolest sa sobom nosi.11, 12 Određen broj bolesnika veoma teško podnosi terapiju kortikosteroidima što dodatno pogoršava uticaj relapsa na obolele.13 Osim toga, novija istraživanja su pokazala nepotpun opravak obolelih mesec dana nakon primenenjene 2 medikamentne terapije za relaps, sa zaostajanjem simptoma kod više od jedne trećine, kao i njihov uticaj na otežano obavljanje dnevnih aktivnosti.14, 15 Iako se potreba za rehabilitacijom u ovom periodu nameće kao sasvim logična i opravdana, preporuke za njenu primenu u potpunosti nedostaju. Retki naučni radovi na ovu temu ukazali su na potrebu uključivanja rehabilitacije u tretman relapsa bolesti. 16,17 Kratkotrajna intrahospitalna rehabilitacija istovremno sa primenom kortikosteroida pokazala je pozitivan efekat na oporavak motornih funkcija i smanjenje onesposobljenosti. 16 Uticaj rehabilitacije na zamor, depresiju i kvalitet života u toku relapsa bolesti, kao i efekti multidisciplinarne rehabilitacije dužeg trajanja u ambulantnim uslovima, nisu do sada ispitivani. Multidisciplinarna rehabilitacija kao model u kome članovi tima paralelno rade, svako u svom domenu, omogućava delovanje na različite aspekte bolesti i jedan je od modela rehabilitacije preporučenih od strane stručnog udruženja za rehabilitaciju osoba sa MS.16 Ambulantna forma rehabilitacije ima svoje prednosti u odnosu na bolničku u smislu izraženijeg efekta socijalizacije, povećanja aktivnosti i angažovanja obolelih, ali njena primenljivost u fazi relapsa bolesti do sada nije ispitana. Intenzitet fizičkog opterećenja koji oboleli neposredno nakon relapsa mogu da tolerišu takođe je nepoznat. Imajući u vidu da je za postizanje određenih promena u rehabilitaciji potreban duži vremenski period, optimalno trajanje rehabilitacije i daje je aktuelno pitanje. Sve ovo ukazuje na potrebu za sistematskim proučavanjem efekata rehabilitacije u različitim fazama i formama bolesti, kako bi se ustanovili validni protokoli i obezbedila maksimalna pomoć obolelima. 1.1. EPIDEMIOLOGIJA MS Učestalost MS je niska u detinjstvu, a izražen porast obolevanja odigrava se posle 18.godine, dostižući vrhunac izmedju 25. i 35. godine. Nakon ovog uzrasta, učestalost obolevanja lagano opada, da bi u uzrastu starijem od 50.godina pojava bolesti postala retka. 17 Rizik za nastanak MS veći je kod žena, u odnosu 1,5 do 2,5 puta u odnosu na muškarce, a najnovija epidemiološka istraživanja pokazuju čak i trend povećanja ovog odnosa.18 U regionima sa umerenom klimom, bolest postaje učestalija sa povećnjem geografske širine (kako severne, tako i južne) i češće se javlja medju pripadnicim bele rase. 19,1 Ukupna stopa incidencije MS je kod žena 3,6 /100000 osoba –godina i 2/100000 osoba-godina kod muškaraca.20 Analiza incidencije u Evropi je pokazala srednju vrednost od 4,2 nova slučaja na 100000 stanovnika godišnje.21 Stopa incidencije registrovana u Beogradu 1996.godine iznosila je 2/100000 (nepublikovani podaci). Prevalencija u Evropi prosečno za oba pola iznosi 79/100000 stanovnika, sa najvišom registrovanom prevalencijom u Škotskoj, oko 200/100000 i najnižom na Malti 0-34/100000.22 Standardizovana prevalencija u populaciji Beograda iznosila je 1996.godine 41,5/100000 21 , a prema nepublikovanim podacima iz 2008. godine iz Registra za MS Beograda, iznosi oko 60/100000 stanovnika. Analize stopa mortaliteta pokazale su da su stope umiranja u ovoj populaciji nešto više u poređenju sa opštom populacijom i njihov porast je veći u grupi osoba sa dužim trajanjem bolesti. 23, 24 Uzrok smrti u MS je posledica onesposobljenosti i pridruženih bolesti, najčešće infekcija. U analizi uzroka smrti u populaciji Beograda između 1985. i 1996. najčešći uzroci su bili respiratorna i srčana insuficijencija kao posledica visokih cervikalnih i bulbarnih lezija, pneumonija i septikemija posle urinarnih infekcija. 25 Medijana preživljavanja od početka bolesti kreće se između 27 i 45 godina24, a broj godina izgubljenog života kreće se u opsegu između 5 i 10. 23 1.2. PRIRODNI TOK I FORME MS Trenutno prihvaćena klasifikacija MS definiše 3 kliničke prezentacije bolesti: relapsno remitentna, sekundarno progresivna i primarno progresivna. 3 1.2.1. RELAPSNO- REMITENTNA MULTIPLA SKLEROZA Tipičan tok bolesti je relapsno-remitentan (RRMS) i prisutan je kod 80 % bolesnika u početnoj fazi bolesti. 3, 5, 26 On se karakteriše pojavom novih ili pogoršanjem već postojećih neuroloških ispada koji su ili subjektivno doživljeni ili dokazani objektivnim neurološkim pregledom i traju najmanje 24 sata. 27 Remitentan tok označava stabilno neurološko stanje između egzacerbacija. Učestalost relapsa je promenljiva, a dužina njihovog trajanja može biti od nedelju do mesec dana, a nekad i duže.28 Relapsi obuhvataju promene u centralnom nervnom sistemu (CNS) u vidu inflamacije, demijelinizacije, aksonalne transekcije i remijelinizacije. 28 U pozadini remisije 4 kliničnih simptoma nalazi se nekoliko mehanizama. Remijelinizacija je jedan od njih i njome se ponovo stvara mijelinski omotač, ali on nikad nije isti kao pre oštećenja, a jedna od karakteristika je i što se Ranvijerova suženja nalaze na manjim rastojanjima, te je sprovođenje impulsa ipak sporije u odnosu na ranije. 29 Ovo često klinički nije evidentno, ali se može uočiti određenim neurofiziološkim dijagnostičkim metodama. Osim remijelinizacije, u oporavku određenu ulogu igraju i efekti adaptivnog plasticiteta CNS koji se manifestuju na tri načina: 1) kratkoročno, dolazi do aktiviranja normalno inhibiranih alternativnih puteva i sinapsi, 30 2) srednjeročno, dolazi do modulacije sinaptičke efikasnosti mehanizmima dugoročne potencijacije i dugoročne depresije 31, 32 3) dugoročno, dolazi do stvarnja novih sinaptičkih konekcija i razgranjavanja postojećih.33 U nekim slučajevima dešava se da nemijelinizovana vlakna koja prolaze kroz oštećeni deo počnu da prenose impulse ili se u demijelinizovanom delu aksona uspostavi kontinuirano sprovođenje kao kod nemijelizovanih vlakana.34 Primenom funkcionalne magnetne rezonance pokazano je da još u ranim fazama bolesti dolazi do aktivacije kortikalnih struktura i njihovih neuronskih krugova. 35 Kako bolest napreduje, obrazac aktivacije cerebralnih struktura postaje širi, odnosno stepen kompenzatorne hiperaktivacije je veći, što je veći volumen lezija i poremećaj normalne funkcije.36 Međutim, u zavisnosti od lokalizacije, lezije mogu nekad da poremete adaptivnu reorganizciju ili da spreče njeno nastajanje. 37 Takođe, u odmaklim fazama bolesti kapacitet za funkcionalnu reorganizaciju može biti definitivno redukovan. 38 Dijagnoza MS zasniva se na revidiranim Mc Donaldovih kritrijuma 27 i u slučaju RRMS se relativno lako postavlja kada postoje dva ili više ataka bolesti koji su tipični za MS. Nešto komplikovaniji proces je postavljanje dijagnoze nakon mogućeg prvog ataka bolesti, odnosno klinički izolovanog sindroma (KIS) koji ukazuje na MS. Na ovaj način bolest počinje kod 80-90 % bolesnika, a dalji tok je vrlo promenljiv. 39 Retko KIS može biti monofazna bolest i vremenom se uvećava rizik konverzije KIS u MS.39 U jednoj od novijih studija pokazan je rizik od 57% za konverziju KIS u MS u prve dve godine. 40 Iz ovog razloga se u poslednje vreme pokušava definisanje novih, jednostavnijih kriterijuma za nalaz na magnetnoj rezonanci (MR) koji bi pokazao postojanje diseminacije u vremenu i prostoru i time omogućio raniju dijagnozu, a samim tim i ranije započinjanje terapije.41 1.2.2. KARAKTERISTIKE RELAPSA BOLESTI Relaps predstavlja najprominentniju karakteristiku bolesti. Na bazi ovog obeležja izvršena je podela na različite forme bolesti, prati se njena aktivnost, prognoza, kao i uspeh novih terapija. Relaps bolesti je nepredvidiv, kako u smislu vremena nastajanja, tako i manifestacija. Simptomi i znaci neurološkog oštećenja koji se u okviru relapsa mogu javiti su brojni i uključuju nagle promene u senzibilitetu, kontroli bešike i creva, ravnoteži, snazi, vidu, koordinaciji, kogniciji i bolu. Podaci o učestalosti različitih simptoma u relapsu su retki. Nedavno razvijeni Upitnik za procenu relapsa je pokazao da su najčešći simptomi koje su oboleli prijavili bili: trnjenje (67 %), zamor (58%), slabost stopala/noge (55%). 15 Slične podatke pokazala je i studija koja je koristila MSSCL ( MS- Related Symptom Check List) - Skalu simptoma veznih za MS. 42 Retrospektivna studija koja je analizirala učestalost simptoma u toku relapsa, pokazala je mnogo manju učestalost mišićne slabosti i ataksije u odnosu na senzitivne promene, i to prosečno 1,56 senzornih relapsa po ekstremitetu, 0,84 mišićne slabosti i 0,34 cerebelarnih relapsa po ekstremitetu, a 0,57 optičkih neuritisa po oku, kod prosečnog trajanju bolesti od 9,3 godine od dijagnoze. 43 U kojoj meri i na koji način relapsi doprinose onesposobljenosti obolelih i dalje je predmet debate. 44-46 Podaci o uticaju relapsa na dugotrajnu onesposobljenost proistekli iz velikih studija pririodnog toka bolesti, izneta su u narednom poglavlju. Nešto drugačiju sliku pružaju istraživanja koja su akcenat stavila na sam relaps bolesti i zatim u narednom periodu pratila oporavak bolesnika. Jedna od studija koja je pratila oporavak bolesnika posle relapsa, pokazala je da je rezidualni deficit od 0,5 poena u EDSS skoru ( eng. Expended Disbility Status Scale, Proširena skala funkcionalne onesposobljenosti ) postojao kod 57% obolelih 65 dana nakon relapsa, a kod čak 54% pogoršanje od 0,45 u EDSS skoru posle 161 dana.47 S obzirom da je oporavak procenjivan EDSS skorom, a imajući u vidu njegova ograničenja, 48 pretpostavlja se da je rezidualni deficit čak i veći od prikazanog. Slične rezultate pokazale su još neke studije, koje su takođe merile onesposobljnost nakon relapsa u relativno kratkom vremenskom intervalu i ukazale na zaostajanje izvesnog stepena neurološkog deficita .49, 50 Upotreba mernog instrumenta koji će uzeti u obzir stav bolesnika o primenjenoj terapiji i simptomima bolesti je tek odnedavno prisutna. Na ovo pitanje ukazale su studije koje su pokazale da je poboljšanje nakon primene kortikosteroidne terapije bilo mnogo veće kad je mereno od 6 strane lekara, nego na osnovu subjektivne procene bolesnika ( 9-23% prema 5% ). 51 Rezultati skorašnje studije Severnoameričkog Komiteta za istraživanje u MS (NARCOMS) su pokazali da je subjektivni osećaj čak oko 30% bolesnika da su se njihovi simptomi pogoršali mesec dana nakon terapije kortikosteroidima, kao i utisak da je sama terapija odgovorna za to pogoršanje. U poređenju sa bolesnicima koji nisu dobijali terapiju, poboljšanje simptoma je ipak bilo veće u grupi podvrgnutoj lečenju.14 Pilot studija koja je analizirala rezultate primene specifičnog upitnika za procenu relapsa pokazala je da je mesec dana nakon relapsa kod 80 % pacijenta postignuto poboljšanje simptoma, kao i povratak na prethodno zdravstveno stanje, ali su kod polovine obolelih simptomi i dalje uticali na obavljanje aktivnosti svakodnevnog života.15 Iz ovih studija proizilazi da iako kortikosteroidna terapija kod većine bolesnika pokazuje pozitivne efekte, određen broj pacijenata ima potrebu za eventualno drugačijim ili dodatnim terapijskim pristupom. Zbog svoje nepredvidivosti relapsi prouzrokuju neočekivane krize u ličnom životu i radnom okruženju obolelih. Naime, u toku remisije oboleli mogu zaboraviti ili potisnuti prirodu svoje bolesti, a pojava novog relapsa ih podseća da je bolest sve vreme prisutna i suočava ih sa njihovim begom od realnosti. Relaps je često udružen sa osećajem straha, ljutnje, krivice i žaljenja.52 Suočavanje sa činjenicom da je u pitanju hronična bolest često je vema teška i za pacijenta i za porodicu. Relapsi mogu imati veliki uticaj na socijalni život osobe. Smanjena pokretljivost, problemi sa bešikom ili crevima, prisustvo zamora, otežavaju obolelima da ostvare odgovarajuće socijalne aktivnosti i uzrokuju njihovo povlačenje.53 Velike promene u toku relapsa mogu nastati i u partnerskim i porodičnim odnosima, kako zbog nemogućnosti obolelog da funkcioniše na način kao pre pojave pogoršanja, tako i zbog psihičkih promena koje takvo stanje često prate, a sa druge strane opterećenost članova porodice zbog određenih novih uloga i zadataka, kao i emotivne podrške koja se od njih očekuje.54 1.2.3. SEKUNDARNO PROGRESIVNA MULTIPLA SKLEROZA Kod većine bolesnika koji su u početku imali remitentan tok bolesti, posle 6-22 godina trajanja bolesti, ona poprima polako, ali nezaustavljivo progresivan tok, sa nagomilavanjem neurološkog deficita. 26, 55 Ovakva forma naziva se sekundarno progresivna MS (SPMS). Tokom ove faze bolesti takođe je moguća pojava relapsa, do kojih dolazi kod 40 % bolesnika. Kada bolest uđe u sekundarno progresivnu fazu, relapsi postaju ređi, ali je kumulativna neurološka onesposobljenost već značajna i rezultat je većeg aksonalnog gubitka koji se ne može kompenzovati reparatornim mehanizmima ni funkcionalnom reorganizacijom korteksa. 28, 56 Pokazano je da kada bolest uđe u progresivnu fazu, ona ima nadalje svoj nezavisan tok, u kojem pojava novih relapsa ne igra ulogu u povećanju sveukupnog neurološkog oštećenja.44 U nekim studijama je pokazano da progresija u SPMS ne zavisi mnogo od prethodnih kliničkih manifestacija, učestalosti relapsa u prvim godinama bolesti ili njihovog daljeg javljanja, što se od starne nekih autora naziva amnestičkim procesom.4 Naime, posle dostizanja onesposobljenosti na EDSS skali od 4.0, ovaj amnestički proces postoji za prethodnu istoriju MS na bilo kom stepenu neurološke onesposobljenosti.4, 46. Ovakvi rezultati postavljaju pitanje o svrsishodnosti primene imunomodulatornih lekova u cilju smanjenja broja i težine relapsa i njihovog uticaja na nastanak i razvoj sekundarne progresije. Studija italijanske grupe autora, međutim, pokazala je da su bolesnici na interferonu beta, praćeni 7 godina, kasnije dospevali u fazu sekundarne progresije od bolesnika koji nisu bili lečeni na ovaj način.45 Velika, geografski bazirana studija kohorte osoba sa MS, pokazala je da je učestalost relapsa u prve dve godine bolesti povezana sa većom verovatnoćom ulaska u progresivnu fazu bolesti kao i kraćom latencom njenog nastanka. 44 1.2.4. PRIMARNO PROGRESIVNA MULTIPLA SKLEROZA Ukoliko je bolest od samog početka takva da postoji kumulacija neurološkog deficita, onda se ona može okarakterisati kao primarno progresivna (PP) i javlja se kod 10-15% bolesnika.2 Postavljanje dijagnoza u slučaju ove forme bolesti je nešto teže, s obzirom da ovi bolesnici imaju postepen i neprimetan početak razvoja neuroloških ispada, bez jasnih relapsa i remisija, zbog čega je kod njih teže dokazati diseminaciju u vremenu i prostoru. Ovakav tok bolesti, takođe može podrzumevati određene periode stabilnog stanja ili čak i minimalnog poboljšanja, a kod 40% bolesnika mogu se javljati i relapsi. 4 Ovakva forma bolesti, se po nekim istraživačima, svrstava u progresivno-remitentnu MS ( PRMS) , međutim dosadašnja istraživanja su pokazala da ne postoje osnove za izdvajanje ovakve forme u zaseban klinički entitet.7 Pokazano je da se klinička slika i tok bolesti kod bolesnika sa PPMS i SPMS sa i bez relapsa bitno ne razlikuju.4 Ovo se dovodi u vezu sa progresivnom neurodegeneracijom u CNS, ne samo u lezijama vidljivim 8 konvencionalnom MR u beloj 57 ili sivoj masi CNS, 58, 59 već i u naizgled normalnoj beloj ili sivoj masi, naročito u značajnim putevima CNS , kao što je kortikospinalni put.60 PPMS se u poređenju sa SPMS javlja u kasnijoj životnoj dobi i od ove forme češće oboljevaju muškarci.61 Ova karakteristika povezivana je sa ulogom estrogena u inflamaciji 62 i značajno manjim stepenom inflamacije prisutnim u PPMS u odnosu na SPMS. 63 Novije histopatološke studije su ipak pokazale da i u PPMS postoji značajan stepen inflamacije koji ostaje intratekalno, te je iz tog razloga i efikasnost antiinflamatornih, imunoupresivnih i imunomodulatornih lekova mala. 64 Razlozi zbog kojih progresija u jednoj formi bolesti natupa nakon početne RRMS, a u drugoj ne, i dalje su nepoznati. Prosečno vreme nastajanja određenih stepena neurološke onesposobljenosti je definisano velikim kohortnim studijama koje su dugom vremenskom priodu pratile bolesnike. 60, 65 Vreme nastajanja određenog stepena neurološke onesposobjenosti kraće je za PPMS nego za RRMS.66 U zavisnosti od vremena potrebnog za dostizanje određene neurološke onesposobljenosti, postoji i podela bolesti na benignu i malignu formu. Najčešće korišćena definicija za benignu formu je postizanje EDSS skora ≤ 3, posle ≥ 10 godina trajanja bolesti67 ili < 4 posle 25 godina trajanja.66 Malignom formom se smatra ona koj u prvih 5 godina dovodi do EDSS≥ 6.0 68 1.3. SIMPTOMI I ZNACI MULTIPLE SKLEROZE Kao posledica brojnih predilekcionih mesta za nastanak demijelinizacionih plakova, velika je i raznovrsnost simptoma i znakova MS. Motorni, senzitivni, vizuelni, simptomi i znaci oštećenja moždanog stabla i malog mozga su naješće manifestacije bolesti. Osim toga, poremećaj funkcije mokraćne bešike, creva, zamor i kognitivni poremećaji veoma su česti. Svaka od ovih manifestacija može se javiti u bilo kojoj fazi bolesti.69 1.3.1 MOTORNE MANIFESTACIJE Motorni simptomi i znaci proizilaze iz zahvaćenosti kortikospinalnog, kortikobulbarnog, cerebelarnih i senzitivnih puteva. Zahvaćenost kortikospinalnog trakta se javlja u 62 % slučajeva tokom trajanja bolesti. 70,71 Znaci oštećenja kortikospinalnog trakta mogu biti minimalni, u vidu patološke refleksne aktivnosti, ali i često napredovati do teške mišićne slabosti. Najčešći motorni deficit predstavlja slabost ekstremiteta i to češće ekstenzorne grupe mšića na rukama , a fleksorne na nogama. Noge su češće zahvaćene od ruku i simptomi u nogama se obično javljaju ranije.69, 71 Spasticitet se javlja kod 40-75 % bolesnika sa MS, najčešće u nogama, a ređe u rukama.72 On ponekad može pomoći bolesniku koji ima slabost u nogama da hoda, ali uzrokuje osećaj zategnutosti i ukočenosti, što izaziva nelagodnost , a često i bol. On takođe povećava osećaj zamora i dovodi do poremećaja sna, a utiče i na smanjenje fizičke aktivnosti, što dovodi do još izraženije ukočenosti i olakšava pojavu kontraktura. 1.3.2. SIMPTOMI I ZNACI OŠTEĆENJA MALOG MOZGA Učestalost simptoma nastalih kao posledica oštćenja malog mozga je često teško proceniti zbog njihove udruženosti sa slabošću, spasticitetom ili oštećenjem senzibiliteta. Zahvaćenost malog mozga ili njegovih aferentnih ili eferentnih puteva dovodi do ataksije hoda, trupa, ekstremiteta, okularne i bulbarne ataksije, kao i intencionog tremora. Zahvaćenost malog mozga dovodi do cerebelarne ataksije, posteriornih kolumni kičme moždine do senzorne ataksije, a vestibularnog sistema do vestibularne ataksije. Cerebelarna ataksija hoda se na početku bolesti javlja u oko 13 % slučajeva i ukazuje na lošu prognozu. 73 Tokom bolesti ona se jalja u oko 85 % obolelih .a kod 32 % utiče na funkcionalnu onesposobljenost. 74 Intencioni tremor predstavlja jedno od najčesćih obeležja i javlja se kod 75% obolelih.75 Rezultati dosadašnjih istraživanja su pokazali da tremor najčešće zahvata ruke (56%), a zatim noge (10%), glavu (9%) i trup ( 7%). 76, 77 Izraženost tremora je bila u korelaciji sa stepenom dizartrije, dizmetrije i disdijadohokineze, a povezana je i sa većom onesposobljenošću.77-79 Amplituda tremora korelira sa stepenom oštećenja u kontralateralnom ponsu.80 Izražnosti ovih simptoma se dosta teško kvantifikuje i to predstavlja problem u praćenju efekata različitih terapijskih procedura. 10 1.3.3. SENZITIVNI POREMEĆAJI Senzitivni simptomi predstavljaju najčešće simptome koji se javjaju kao početna klinička manifestacija u MS (43 %) i prisutni su kod 90% bolesnika. 81 Antomska distribucija oštećenja zavisi od lokalizacije lezije, ali je često jedinstvena i ne odgovara dermatomima niti homunkularnom obrascu. 69 Bolesnici češće imaju pozitivne senzacije u vidu parestezija, dizestezija, hiperpatije ili alodinije, nego smanjenje ili odsustvo senzacije. 81 Specifična senzitivna manifestacija je i Lhermitteov znak koji se javlja kod oko 33 % obolelih i smatra se da je povezan sa oštećenjem vratnog dela kičmene moždine.82 Bol je česta pojava kod obolelih od MS sa procenjenom prevalencijom 43- 50%.83 Može se klasifikovati kao 1) kontinuirani centralni neuropatski bol 2) intermitentni centralni neuropatski bol 3) mišićnoskeletni bol 4) mešoviti neuropatski i nociceptivni bol.84 Studije su pokazale udruženost bola sa većim neurološkim oštećenjem, starijim uzrastom i dužim trajanjem bolesti. 85 Takođe je pokazana uzajamna povezanost bola, depresije i zamora, kao i uticaj bola na smanjenje kvaliteta života, radne sposobnosti, hod, rekreativne aktivnosti i san.86 1.3.4. SIMPTOMI I ZNACI OŠTEĆENJA MOŽDANOG STABLA Najčešće manifestacije oštećenja moždanog stable su poremećaj pokretljivosti očnih jabučica sa pojavom duplih slika i nistagmus koji je najčešće horizontalni. Po nekim istraživanjima učestalost nistagmusa je između 40 i 70 % i on je uglavnom asimptomatski.73 Slabost mimične musklature je opisana u oko 5% slučajeva kao inicijalni simptom, a u 20% slučajeva se javlja u toku bolesti zajedno sa drugim znacima oštećenja moždanog stabla.87 Potpuni oporavak je tipičan. Vrtoglavica se javlja kod 20-50 % bolesnika 88 i najčešće je udružena sa drugim simptomima oštećenja moždanog stabla, kao što su povraćanje i vestibularna ataksija. Vertigo se kod oboleih od MS može javiti i u vidu benignog paroksizmalnog pozicionog vertiga, vestibularne migrene, Menierove bolesti , kao i posledica uzimanja lekova za spasticitet i neuropatski bol, tako da je za optimalni tretman važno postaviti dobru dijagnozu.89, 90 Dizartrija u MS je posledica slabosti ili ataksije bulbarnih mišića i korišćenjem specifičnih govornih testova za njenu detekciju uočava se u 62 % slučajeva.91 Ona korelira sa stepenom onesposobljenosti i dužinom trajanja progresije bolesti.91 Disfagija se češće javlja u progresivnoj fazi bolesti i posledica je zahvatanja kortikobulbarnih puteva,disfunkcije moždanog stabla i cerebeluma i javlja se u oko 30 -40 % slučajeva .92 U oko 15 % slučajeva može se javiti i kod osoba sa blagom onesposobljenošću. Poremećaj gutanja je udružen sa povećanim morbiditetom i mortalitetom zbog komplikacija kao što su malnutricija i bronhopneumonia. 93 U ređa oštećenja spadaju poremećaji sluha, u vidu gubitka sluha, tinitusa, a nekad i centralne hiperakuzije sa fonofobijom. 94 U retkim slučajevima može doći do respiratorne insuficijencije i neurogenog edema pluća.95 1.3.5. KOGNITIVNI POREMEĆAJI Kognitivni poremećaji su česti i utvrđeni kod 40-60% bolesnika, sa dominantnim poremećajima pamćenja, pažnje i brzine obrade informacije.96 U jednoj od studija pokazano je postojanje kognitivnih poremećaja kod 29% bolesnika sa KIS, a nakon pet godina praćenja kognitivno oštećenje je postojalo čak kod 54 % bolesnika.97 Nekada su kognitivni poremećaji suptilini i za njihovo otkrivanje potrebno je primeniti neuropsihološka testiranja. Studije praćenja su pokazale da je u MS kognitivno propadanje sporije u odnosu na degenerativne demencije, a da su niži stepen obrazovanja, raniji početak bolesti i izražena atrofija sive mase faktori rizika za progresiju kognitivnog oštećenja.98 1.3.6. DEPRESIJA Poremećaji raspoloženja, afekta i ponašanja su takođe česti u MS. Prevalencija depresije u MS je oko 50%. 99 Depresija predstavlja kombinaciju uticaja samog patološkog procesa i reakcije bolesnika na posledice bolesti. Studije koje su analizirale promene na MR su pokazale izraženije promene u temporalnoj 100, 101 , kao i u hipokampalnoj regiji 102, 103 kod bolesnika sa depresijom u odnosu na one bez depresije. Rezultati funkcionalne MR su pokazali izmenjen obrazac cerebralne aktivacije pri obradi emocionalnih stimulusa kod obolelih od MS u odnosu na zdrave, čime se 12 možda može objasniti povećana podložnost za razvoj depresije.104 Sem strukturalnih promena , u nastanku depresije značajnu ulogu igraju i psihosocijalni faktori od kojih se izdvajaju neizvesnost, neadekvatna sposobnost adaptacije na bolest, bepomoćnost, stres, zamor, neadekvatni socijalni odnosi, gubitak sposobnosti za rekreaciju. 105 Uzimajući u obzir sve ove faktore, kao nezavisni prediktori pojave depresije izdvojeni su: emotivni tip adaptacije na bolest, neizesnost, beznadežnost i stepen fizičkog oštećenja.106 Faktori koji povećavaju rizik za nastanak depresije u MS takođe su i ženski pol, mlađe životno doba, pozitivna porodična anamneza za depresiju. 107 Neke od studija ukazuju i na značaj poremećaja hipotalamo hipofizne osovine u ravoju depresije kod obolelih od MS. 108 Prisustvo depresije predstavlja jedan od faktora rizika za samoubistvo, koje je uzrok smrti kod čak 15 % obolelih od MS.109 Ona može dodatno kompromitovati kognitivnu funkciju, a utiče i na komplijansu sa bolest modifikujućim lekovima. Depresija je često praćena poremećajima spavanja i anksioznošću. Kod bolesnika sa depresijom u anamnezi postoji rizik od njenog pogoršanja tokom terapije interferonom beta, što se mora ozbiljno pratiti.110 Iako je učestalost depresije velika, ova dijagnoza se u kliničkoj praksi među obolelima od MS često previdi.111 Podaci čak ukazuju i na značajan procenat neadekvatnog lečenja depresije u slučajevima kad je dijagnoza postaljena. Prepoznavanje i adekvatno lečenje depresije je od velike važnosti jer je ona prediktor morbiditeta, mortaliteta i kvaliteta života obolelih.112 1.3.7. POREMEĆAJI FUNKCIJE MOKRAĆNE BEŠIKE, CREVA I POREMEĆAJI SEKSUALNIH FUNKCIJA Poremećaj defekacije i mokrenja su jedna od najonesposobljavajućih karakteristika MS i javljaju se kod 78% bolesnika. 113 Poremećaji funkcije mokraćne bešike su različiti i uključuju učestalo mokrenje, urgenciju, inkontinenciju, oklevanje, zadržavanje mokraće i noćno mokrenje. Poremećaji funkcije creva obuhvataju inkontinenciju i opstipaciju. Pokazano je da fekalna inkontinencija korelira sa stepenom onesposobljenosti, trajanjem bolesti i prisustom uroloških simptoma. 114 Poremećaj seksualnih funkcija se takođe četo javlja i obuhvata primarnu, sekundarnu i tercijernu disfunkciju. Primarna disfunkcija se odnosi na poremećaj nastao direktno kao posledica demijelinizacije i obuhvata erektilnu difunkciju, genitalne parestezije i smanjeni libido. Sekundarna disfunkcija obuhvata simptome vezane za seksualno funkcionisanje i odnosi se na zamor, mišićnu slabost, spasticitet, bolove. Tercijarna disfunkcija se odnosi na psihološka, socijalna i kulturološka pitanja koja utiču na seksualno funkcionisanje. Studije prevalencije ovih simptoma nisu konzistentne u nalazima, a najnovija studija Celik et al. je pokazala da se seksualna disfunkcija (SD) češće javlja kod žena ,a da je kod oba pola najčešći poremećaj sekundarna SD. 115 Pojava SD značajno utiče na sve aspekte kvaliteta života i jedan je od glavnih uzroka stresa, poremećaja u emotivnim vezama i razvoda braka.116 1.3.8. ZAMOR Zamor je jedan od najčešćih simptoma u MS i njegova prevalencija varira u zavisnosti od vrste studija i upitnika korišćenih za prećenje i kreće se između 50-80 %.117, 118 Longitudinalna studija koja je pratila bolesnike tokom tri godine pokazala je da je kod 38% bolesnika zamor bio sve vreme prisutan, dok se kod 37 % sporadično javljao.117 Precizna i opšte prihvaćena definicija zamora i dalje ne postoji, što doprinosi njenom nedovoljnom razumevanju i posledično nedovoljno dobro usmerenom lečenju.119 Neke od najčešće korišćenih definicija su „osećaj iscrpljenosti, nedostatak energije i umor“120, ˝subjektivan osećaj nedostatka fizičke i /ili mentalne energije za koju individua ili njen staratelj primećuju da utiče na uobičajene ili željene aktivnosti“121, „reverzibilno motorno ili kognitivno oštećenje udruženo sa smanjenom motivacijom , željom za odmorom, koje se javlja spontano ili nakon mentalne i fizičke aktinosti „122 Zamor kod obolelih od MS je u poređenju sa zdravim osobama mnogo izraženiji, više ih onesposobljava, remeti aktivnosti svakodnevnog života i utiče na odsustvovanje sa posla.120, 123 Oboleli od MS zamor često opisuju kao jedan od simptoma koji ih najviše onesposobljava 124, a pokazano je da je on i jedan od glavnih razloga smanjenog kvaliteta života obolelih.120 Zamor se češće javlja kod primarno progresivne i sekundarno progresivne forme bolesti u odnosu na relapsno remitentnu formu, ali se može javiti u bilo kojoj fazi bolesti, pa čak i prethoditi pojavi prvih simptoma. 125,125, 126 Izraženiji je u drugoj polovini dana 125 i nakon izlaganja toploti 124. Rezultati povezanosti zamora i EDSS su kontradiktorni, a velika studija NARCOMS je pokazala značajno povećanje zamora sa pogoršanjem mobilnosti, a pre dostizanja nivoa nemogućnosti samostalnog hoda, nakon čega 14 dolazi do pojave platoa u registrovanju zamora. Ponovno pogoršanje zamora jalja se kada nastupi vezanost bolesnika za postelju. 127 Patofiziologija zamora i dalje je nepoznata, iako su brojna istraživanja dovela do novih saznanja o mogućim uzrocima ove pojave. Zamor kod obolelih od MS možemo posmatrati kao primarni, nastao kao direktna posledica oštećenja CNS procesom demijelinizacje i aksonalnim lezijama, kao i neuroendokrinim i imunološkim mehanizmima, te izmenjenim obrascima cerebralne aktivacije 128 Sekundarni zamor odnosi se na onaj koji je nastao kao poledica poremećaja spavanja, depresije, onesposobljenosti, uzimanja određenih lekova (miorelaksanasa, analgetika). Poremećaj spavanja je često prisutan kod obolelih od MS, kako zbog sindroma nemirnih nogu, spasticiteta, noćnog mokrenja, ali i mogućeg poremećaja cirkardijalnog ritma i procesa spavanja. 129 Depresija je često udružena sa zamorom i njeni simptomi mogu ličiti na simptome zamora, odnosno određeni simptomi postoje i u jednom i u drugom entitetu (nedostatak motivacije, poremećaj spavanja)130 Zamor i depresija pozitivno koreliraju, a pokazano je i da je depresija prediktor zamora. 122, 131 Lečenjem depresije pokazano je i smanjenje zamora i to bez obzira na primenjenu terapijsku proceduru. 132 U poslednje vreme pridaje se značaj pokušajima sagledavanja zamora sa različitih stanovišta, odnosno razjašnjenje njegove patofiziologije u okviru različitih modela bolesti, pre svega klasičnog, biomedicinskog i kognitivno bihejviralnog pristupa. Klasični, biomedicinski model, zamor sagledava kao primarni poremećaj, težinu bolesti i depresiju kao prediktore zamore, a negativne misli, strah i izbegavanje aktivnosti u vezi sa zamorom kao posledice zamora. 133, 134 Kognitivno bihejviralni model pretpostavlja način interpretacije simptoma individue kao uzrok pogoršanja zamora, odnosno negativne misli i izbegavanje aktivnosti, kao uzrok a ne posledicu onesposobljenosti. 135 Analiza karakteristika obolelih i njihovog uklapanja u jedan od ova dva modela pokazala je da nijedan model nije adekvatan, već da se integracijom ova dva modela dobija mnogo bolje uklapanje podataka, te se preporučuje kao pravac u razmatranju patofiziologije ovog simptoma. 136 1.4. KONCEPT KVALITETA ŽIVOTA U definiciji Svetske zdravstvene organizacije (SZO), kvalitet života definiše se kao percepcija pojedinca o sopstvenom položaju u životu u kontekstu kulture i sistema vrednosti u kojem živi, kao i u odnosu na sopstvene ciljeve, očekivanja, standarde i interesovanja. Po ovom tumačenju, kvalitet života predstavlja multidimenzionalni koncept koji obuhvata fizičke i psihosocijalne aspekte, koji uključuju najmanje 5 komponenti: fizičko zdravlje pojedinca, psihološki status, materijalnu nezavisnost/stepen samostalnosti, socijalne odnose, kao i odnos prema značajnim pojavama u okruženju. 137 Kao posledica sveobuhvatnog razmatranja faktora koji su od prioritetnog značaja za poboljšanje zdravlja, 1998. godine, usvojena je i nova rezolucija, ″Zdravlje za sve - politika za XXI vek.″. Prema ovom dokumentu jedan od 10 globalnih ciljeva SZO za XXI vek jeste povećanje preživljavanja i kvaliteta života. U ovom smislu kvalitet života je definisan kao opažanje pojedinca ili grupa da će njihove potrebe biti zadovoljene i prepoznate na vreme kako bi se postigla sreća i ispunjenje .137 1.4.1. KVALITET ŽIVOTA POVEZAN SA ZDRAVLJEM Kako je zdravlje jedan od najvažnijih aspekata života za većinu ljudi, javila se i poreba za definisanjem kvaliteta života povezanim sa zdravljem (KŽPZ). Prema definiciji Patrika i Eriksona, KŽPZ je vrednost pridodata dužini života, modifikovana oštećenjima, funkcionalnim statusom, percepcijama i socijalnim mogućnostima na koje utiču bolest, povreda, lečenje i zdravstvena politika. 138 Uvođenjem ovog koncepta, skreće se pažnja na percepciju bolesti od strane obolelog kao možda i najvažnijeg aspekta poimanja bolesti. Sve do uvođenja ovog pojma, bolest je posmatrana samo kroz objektivne parametre, ne uzimajući u obzir njen uticaj na fizički, mentalni ili socijalni život obolelog. Subjektivno sagledavanje bolesti predstavlja dopunu objektivnim kliničkim pokazateljima u sveobuvatnom sagledavanju uticaja bolesti na pojedinca. Subjektivni pokazatelji bi trebalo da odražavaju sve „nebiološke“ faktore koji mogu imati uticaj na ishod bolesti, kao što su karakter ličnosti, motivacija, lična i kulturološka ubeđenja, socijalno-ekonomski status, kao i dostupnost zdravstvene zaštite. Istraživanja koja su se bavila ovom problematikom su pokazala da indikatori koji su zasnovani na samoproceni bolesnika, ne moraju biti u korelaciji sa rezultatima objektivnih 16 kliničkih merenja (npr. sa stepenom fizičke onesposobljejnosti).139 Kvalitet života povezan sa zdravljem je pokazatelj sveobuhvatnog zdravstvenog stanja koga saopštava sam bolesnik koristeći standardizovane upitnike. Na osnovu njihove obrade dolazi se do numeričkih skorova koji te subjektivne doživljaje kvantifikuju. Procena KŽPZ u svakodnevnoj praksi je važna jer olakšava izbor prioriteta u planiranju terapijskih postupaka. To se posebno odnosi na situaciju kada su u pitanju modaliteti koji klinički daju vrlo slične efekte, kao i kada lekar mora da donese odluku imajući u vidu toksične efekte leka, preživljavanje i cenu leka. Osim toga, KŽPZ je, takođe, jedan od indikatora kvaliteta nege pružene bolesnicima. Praćenjem KŽPZ mogu se evidentirati promene u toku lečenja, a s obzirom da bolest uvek odražava i lični i socijalni kontekst , može se koristiti i kao mera ukupnog ishoda lečenja .140 1.4.2. KVALITET ŽIVOTA OBOLELIH OD MULTIPLE SKLEROZE Iako je MS teško i progresivno neurološko oboljenje, prosečan životni vek obolelih nije mnogo kraći u odnosu na preživljavanje opšte populacije. Rezultati većine istraživanja pokazuju da je srednja dužina života ove grupe bolesnika niža za nešto manje od 5 godina od osoba bez ovog oboljenja. 141 Kako MS ima tendenciju da dovede do izrazite akumulacije onesposobljenosti tokom vremena, ovi bolesnici se dugi niz godina nose sa različitim problemima vezanim za fizičko, mentalno i socijalno zdravlje. Takođe, treba na umu imati i činjenicu da ova bolest uglavnom pogađa ljude u mlađem odraslom dobu, kada je čovek obično na vrhuncu svoje fizičke i stvaralačke moći i kada od života očekuje najviše. Stoga je pitanje kvaliteta života obolelih od MS, značajan aspekt ovog oboljenja. Rezultati dosadašnjih istraživanja su pokazali veliki značaj merenja kvaliteta života obolelih od MS radi procene uticaja bolesti na svakodnevno funkcionisanje ovih pacijenata, procene efekata različitih terapijskih i rehabilitacionih postupaka, a sve veći broj studija ukazuje i na njegovu prediktivnu vrednost. 1.4.2.1 Kvalitet života kao mera uticaja bolesti na život obolelih Veliki broj istraživanja, pokazao je da hronične bolesti utiču na različite aspekte svakodnevnog funkcionisanja obolelih. Uticaj bolesti na život bolesnika u velikoj meri zavisi od objektivno izmerenih faktora kao što su stepen funkcionalnih oštećenja i dužina trajanja bolesti. Takođe, rezultati studija pokazali su i da neke demografske karakteristike ispitanika, kao što su pol, aktuelni uzrast i uzrast pri postavljanju dijagnoze, imaju značaj u sagledavanju individualnog opterećenja bolešću. Međutim, spektar delovanja hronične bolesti na život obolelih je daleko kompleksniji i u njegovoj proceni se moraju uzeti u obzir i subjektivni doživljaji bolesnika, izraženi kroz upitnike o kvalitetu života. Merenja kvaliteta života obolelih od MS u našoj sredini započela su pre 10 godina. Rezultati studije koja je koristila generički upitnik za procenu kvaliteta života SF-36 (eng. Short form 36, Mera zdravlja kratke forme) pokazali su da je KŽPZ bolesnika sa MS korelirao sa stepenom fizičke onesposobljenosti ( merene EDSS skorom), dužinom trajanja bolesti kao i stepenom depresivnosti( merenog Bekovom skalom). 9 Prva studija praćenja KŽPZ u ovoj populaciji koja je koristila specifični upitnik za procenu KŽPZ- MSQoL-54 (eng. Multiple Sclerosis Quality of Life 54), započeta je 2003. godine i pokazala je da su najveći doprinos smanjenju kvaliteta života imali domeni Onesposobljenost zbog fizičkog zdravlja i Zadovoljstvo seksualnom funkcijom. 142 U poređenju sa studijama drugih autora, odstupanja u podskalama za Onesposobljenost zbog fizičkog zdravlja, Socijalnog funkcionisanja, Seksualnih funkcija i Zadovoljstva seksualnim funkcijama su bila veća, odnosno, ovi domeni su mnogo više doprineli smanjenju kvalitetu života.134, 143, 144 Uzroci ovakvih podataka leže u socijalnim i kulturološkim razlikama, ali i organizaciji zdravstvene službe i nedovoljnoj psihosocijalnoj podršci ovim bolesnicima u našoj sredini. 1.4.2.2. Kvalitet života kao mera procene efekata terapije Uloga kvaliteta života u proceni efekta neke terapije jako je dobila na značaju u poslednjim godinama, s obzirom da se pokazalo da praćenje efekata neke terapije samo objektivnim pokazteljima nije dovoljno. Naime, za upotrebu lekova koji su sličnih efekata ili oni koji imaju potencijalno velika neželjena dejstva, veoma je bitan podatak o uticaju na KŽPZ , jer se na taj način može odlučiti za određeni terapijski pristup. U ovom smilu KŽPZ bi se mogao predstaviti kao lično opažanje bolesnika do kog stepena primenjena terapija daje više dobrih efekata nego štetnih. 139 Takođe, u kontekstu izbora vrste terapije i procene fizičkih, psiholoških i socijalnih posledica njihove primene na pacijentov život, kvalitet života može se definisati i kao stepen zadovoljstva pri primeni određenih medicinskih preparata i/ili intervencija sa opažanjem trenutnih životnih okolnosti, koje uključuju fizičko, socijalno i materijalno blagostanje 18 individue. 145 Značaj merenja kvaliteta života kao ishodne varijable u studijama procene efekata terapije, pokazao je svoju primenu i u sagledavanju učestalosti neželjenih efekata.146 U polju primene rehabilitacionih procedura kavalitet života je veoma korišćena mera ishoda, ali se zbog raznovrsnosti dizajna kliničkih studija teško mogu generalizovati zaključci o uticaju rehabilitacije na KŽPZ. Pregledni rad iz 2007.godine Cochrane baze podataka je pokazao da ambulantna multidisciplinarna rehabilitacija dovodi do poboljšanja kvaliteta života i to do kratkoročnih poboljšanja pri primeni kratkotrajnih, intenzivnih programa, odnosno dugoročnih poboljšanja pri primeni dugotrajnijih programa manjih intenziteta.147 Kineziterapija sprovedena u ambulantnim uslovima, bez obzira da li je bila deo multidisciplinarne rehabilitacije ili samo procedura za povećanje kondicije i snage mišića, je u skoro svim istraživanjima dovela do poboljšanja kvaliteta života.148-150 Sa druge strane, kineziterapija u bolničkim uslovima, bez obzira na formu nije dala tako dobre rezultate. 151, 152 Na prednost ambulantne nad intrahospitalnom kineziterapijom najverovatnije utiče psihički i socijalni aspekt boravka van bolnice. Sprovodjenje terapije u ambulantnim uslovima predstavlja modalitet koji pacijentima omogućava da veći deo vremena provode u svom svakodnevnom okruženju, što utiče na bolje socijalno funkcionisanje, kao i manju onesposobljenost zbog emocionalnog funkcionisanja. Rehabilitacija u bolničkim uslovima može u sebi imati komponentu socijalne izolacije, što verovatno moze uticati na kvalitet života.148 Ipak, velike razlike u studijama onemogućavaju validno generisanje zaključaka i upućuju na potrebu za sistematskim ispitivanjem KŽPZ kao ishoda u rehabilitaciji. Pitanje domene kvaliteta života na koje rehabilitacija ima najviše uticaja takođe je otvoreno, iako se među radovima izdvaja najveći uticaj na domen fizičkog zdravlja i onesposobljenosti usled fizičkog zdravlja.153-155 1.4.2.3. Kvalitet života kao prognostički faktor Poslednjih godina, istraživanja kvaliteta života usmerena su ka praćenju mogućeg prognostičkog efekta ovog faktora.156, 157 Nortvedt i saradnici, su pokazali da je niska početna vrednost SF-36 skora (tj. slabiji kvalitet života) povezana sa značajnim povećanjem EDSS vrednosti (tj. pogoršanje bolesti ) godinu dana kasnije. Navedeni autori naročito ističu prediktivnu vrednost pitanja koja su u vezi sa mentalnim zdravljem . 157 U studiji Visschedijka i saradnika registrovano je da dva domena SF-36 koja se odnose na fizičko zdravlje (Fizičko funkcionisanje i Onesposobljenost zbog fizičkog zdravlja) predstavljaju značajne pokazatelje verovatnoće napredovanja stepena fizičke onesposobljenosti kod bolesnika sa MS nakon vremenskog perioda od 5 godina. 156 U skorije vreme i u našoj populaciji MS pacijenata uočena je prediktivna vrednost domena SF-36 (Onesposobljenosti zbog fizičkog zdravlja) u predviđanju napredovanja bolesti nakon perioda od 3 godine praćenja.158 Takođe, rezultati druge studije praćenja pokazali su da dva domena MSQoL-54 ( Fizičko zdravlje i Onesposobljenost zbog fizičkog zdravlja) predstavljaju značajne prediktore promene stepena fizičke onesposobljenosti i depresivnosti nakon 6 godina 159 U oblasti rehabilitacije pronađena je samo jedna studija, grupe domaćih autora, koja je ukazala na prediktivni potencijal Kompozitnog skora fizičkog zdravlja na prijemu, kao i većine domena koji čini ovaj kompozitni skor, u promeni stepena zamora izraženog FSS skalom ( eng. Fatigue Severity Scale) nakon tri nedelje rehabilitacije. Sem ovoga i jedan domen Kompozitnog skora mentalnog zdravlja ( Kognitino funkcionisanje) takođe je bio prediktor promene FSS 160 1.5. TERAPIJSKI PRISTUP Kompleksnost simptoma multiple skleroze , kao i različit tok bolesti uslovljava postojanje više terapijskih pristupa. Osnovna podela u terapijskom pristupu bila bi na medikamentnu i nemedikamentnu terapiju, koje su u lečenju ovih pacijenata ravnomerno zastupljene. Medikamentna terapija može se svrstati u nekoliko grupa, zbog usmerenosti na različite faze bolesti, odnosno ispoljavanja različitih dejstava u odnosu na karakteristike bolesti. 1.5.1. TERAPIJA RELAPSA BOLESTI Terapija relapsa bolesti svrstana je u posebnu kategoriju zbog svoje specifičnosti. Relaps predstavlja prominentnu karakteristiku MS, a terapija relapsa vezana je za relativno kratkotrajnu upotrebu specifičnih lekova u cilju smanjenja i eliminacije simptoma i znakova aktuelnog relapsa, a koji se ne koriste u drugim fazama bolesti. Kortikosteroidi presdstavljaju terapiju izbora u relapsu bolesti, pre svega zbog njihovih biloških efekata, koji obuhvataju antiedematozne, antiinflamatorne i imunomodulatorne efekte , ali i zbog potencijalnog 20 neuroprotektivnog dejstva. Efekti obuhvataju oporavak hematoencefalne barijere (dejstvom na endotelne ćelije i permeabilnost hematoencefalne barijere), efekte na celularni imunski sistem i zapaljenje, efekte u likvoru. 161, 162 Primena visokih doza metilprednizolona (MP) 500-1000 mg, tokom 3-5 dana ,u intravenskoj (IV) infuziji 250ml 0,9% NaCl predstavlja zlatni standard u lečenju.10 Nakon toga, moguće je nastaviti sa peroralnom terapijom Pronizonom, počeši od 40mg sa postepenim smanjivanjem doze na polovinu prethodne svaka 4 dana (ukupno 12 dana). 163 Ukoliko se primenom pulsne terapje ne postigne poboljšanje, nakon dve nedelje treba primeniti 3-5 dana 2000mg MP dnevno u IV infuziji u 100ml 0,9%NaCl. Pokazano je da ove doze dovode do značajno boljeg efekta na MR .164 U slučaju nemogućnosti IV primene leka, može se dati peroralno MP, 500mg 5 dana, koja je pokazala sličnu terapijsku efikasnost.165 U slučaju alergije na MP, može se primeniti deksametazon, intramuskulatno ili intravenski, tokom dve nedelje. 163 U toku primene kortikosteroida može doći do pojave neželjenih reakcija, sa kojima bolesnike treba blagovremeno upoznati, kao i sa primenom odgovarajuće simptomatske terapije za njihovo smanjenje. Neželjeni efekti tokom terapije mogu izazvati nesanicu, euforiju, anksioznost, glavobolju, bolove u mišićima, crvenilo lica i pojačano znojenje, metalni ukus u ustima i druge ređe simptome.163 Ukoliko ni primena visokih doza kortikosteroida ne dovede do povoljnog terapijskog odgovora, indikovana je terapijska izmena plazme. Ona se sprovodi u vidu 5-7 ciklusa tokom dve nedelje, a unutar 4-6 nedelja od početka relapsa. U slučaju progresije neurološkog deficita u toku primene pulsne terapije sa terapijskom izmenom plazme može se započeti ranije, paralelno sa upotrebom korikosteroida. 166 1.5.2. BOLEST MODIFIKUJUĆA TERAPIJA Najveći pomak u lečenju MS nastupio je sa pojavom imunomodulatorne terapije sa kojom se započelo pre oko 20 godina. Ova terapija ima za cilj da smanji broj relapsa, da smanje onesposobljenost i progresiju onesposobljenosti, a naročito onu povezanu sa relapsima. Prvu liniju terapije MS predstavljaju interferon beta (INF)1a, 1b i glatiramer acetat (GA). 10 Lekovi druge terapijske linije su imunosupresiv mitoksantron i monoklonsko antitelo natalizumab. Prema smernicama evropske Konsenzus grupe za terapiju multiple skleroze indikovano je da se sa terapijom interferonom započne rano, kod pokretnih pacijenata ( EDSS maksimalno 6.5), relapsnim tokom bolesti i najmanje dva funkcionalnao relevantna ataka tokom poslednje dve godine ili pojavom jednog teškog relapsa sa nepotpunim oporavkom.10 Od 2005.godine na teret Republičkog zavoda za zdravstvno osiguranje Republike Srbije počela je primena IFN 1a i 1b i to kod potpuno samostalno pokretnih bolesnika sa RRMS, sa aktivnim tokom bolesti i najmanje dva funkcionalnao relevantna ataka tokom poslednje dve godine . Kod bolesnika sa SPMS sa relapsima odobreni su INF 1a, 1b i mitoksantron. Unazad tri godine u upotrebu je ušao i prvi oralni lek za terapiju RRMS- fingolimod, a dve godine kasnije i teriflunomid, a uskoro se očekuje odobrenje i za dimetil fumarat. Pojva ovih lekova izazvala je ogroman interes , jer ovakva terapija popravlja zadovoljstvo lečenjem i povećava terapijsku adherenciju. Iako je pokazana dobra efikasnost ovih lekova , tek predstoji ispitivanje njihove dugoročne bezbednosti i efikasnosti. 1.5.3. SIMPTOMATSKA TERAPIJA Simptomatska terapija predstavlja nezaobilazni deo u lečenju obolelih od MS, jer ima za cilj olakšanje ili ukljanjanje brojnih onesosobljavajućih, perzistentnih simptoma, koji se tokom bolesti akumuliraju. Ova terapija je najčešće dugoročna,a nekad i trajna . Najčešće podrzumeva multidisciplinarni pristup u lečenju kako bi se postigao maksimalni efekat. 1.5.3.1.Terapija spasticiteta Spasticitet je jedan od simptoma koji je veoma rezistentan na terapiju i često zahteva veliko strpljenje kako bi se došlo do najpovoljnijeg terapijskog odgovora. U terapiji spasticiteta pre svega je važno odrediti kada je potrebno uključiti terapiju i u kojoj meri je potrebno smanjiti spasticitet. Sa jedne strane jak spasticitet može biti generator bola i otežavati kretanje, uzrokojući osećaj ukočenosti, nemogućnost izvođenja adekvatnog pokreta, te formiranje nepravilnog obrasca hoda i povećavanje osećaja zamora. Izražen spapsticitet narušava balans i padovi postaju učestaliji. Sa druge strane, spasticitet je kod postojanja izraženije slabosti potreban da bi omogućio oslonac na ekstremite i hod. Postoje četiri osnovna pristupa lečenju spasticiteta: 1. Izbegavanje provokativnih faktora koji potenciraju spasticitet, najčešće se odnosi na izbegavanje određenih položaja tela, lečenje febrilnosti, opstipacije, urinarnih infekcija, 22 eliminisanje bolnih stimulusa. Pacijentima se savetuje da i sami obrate pažnju u kojim situacijama se spasticitet pogoršava, kako bi se takve situacije izbegavale. 2. Kineziterapija predstavlja važan segment u terapiji spasticiteta, ali je broj kontrolisanih istraživanja u ovoj oblasti mali. Kineziterapija se zasniva na laganom istezanju hipertoničnih mišića i održavanju obima pokreta u zglobovima koje ovi mišići pokreću. Smatra se da se putem ovog istezanja redukuju abnormalni senzorni inputi i smanjuje aktivnost alfa moto- neurona. 167 Kao uvodna procedura često se savetuje krioterapija168, kao i nošenje ortoza noću u određenim situacijama (izraženog spasticiteta i bola). Primena hidrokineziterapije u hladnoj vodi se savetuje zbog lakšeg izvođenja pokreta.169 Različite tehnike koje se mogu koristiti u kineziterapiji, kao što su Bobat, Vojta ili proprioceptivna neuromišićna facilitacija su pokazale ujednačenu efikasnost u smanjenju spasticiteta.170 Repetitivni trening izolovanog pokreta u ruci takođe može smanjiti spasticitet,171 kao i funkcionalna električna stimulacija noge. 172 Transkutana električna nervna stimulacija (TENS) i vibroterapija celog tela nisu pokazale smanjenje spasticiteta. 173, 174 3. Medikamentna terapija – Prvu liniju terapije čine Baklofen i Tizanidin, uvode se postepeno kako bi se smanjila neželjena dejstva.175 Drugu liniju terapije čine diazepam (koji se zbog neželjnih efekata koji se javljaju pre miorelaksantnih koristi kao dopunska terapija ),176 tetrazepam, tolperison ( koriste se kod bolesnika sa bolnim spazmima) 175 Treću liniju terapije čini dantrolen koji se koristi kod izraženog spasticiteta i bolnih spazama kod nepokretnih pacijenata. On izaziva slabost mišića i hepatotoksičan je.175 Tetrahidrokanabinol (ekstrakt kanabisa) nije pokazao objektivnu efekasnost, ali je subjektivna procena pacijenta o njegovim efektima bila povoljna , te se on u nekim zemljama koristi kao dodatna terapija refrakternog spasticiteta. 177 Primena botulinskog toxina A je za sada pokazana u smanjenju spasticiteta aduktorne grupe mišića. Takođe se savetuje za refrakterne slučajeve spasticiteta.178 4. Hirurška terapija –obuhvata reverzibilne i ireverzibilne procedure. U reverzibilne procedure o spada ugradnja intratekalne pumpe , koja je pokazala dobre rezultate , ali je zbog invazivnosti procedure i velikih troškova rezervisana za refrekterne slučajeve spasticiteta.179 Ireverzibilne neurohirurške procedure obuhvataju neuroablativne tehnike (neurotomije, dorzalnu rizotomiju, drez operaciju) i primenjuju se u strogo indikovnim slučajevima.180 1.5.3.2. Terapija zamora Terapija zamora sprovodi se kombinacijom medikamentne i nemedikamentne terapije. Precizan protokol lečenja nije utvrđen i čini se da najveći broj pacijenta biva savetovan o odmoru, ˝čuvanju energije˝ bez uključivanja u organizovan terapijski program za smanjenje zamora. Medikamentna terapija zamora obuhvata primenu Amantadina , Modafinila, L karnitina za koje postoje limitarani dokazi o efikasnosti. 181 Ne farmakološka terapija zamora obuhvata nekoliko pristupa: 1. Vežbanje - većina studija se bavila ispitivanjem efekta aerobnog treninga na smanjenje zamora i rezultati ukazuju na izvesne efekte ovakvog treninga, ali ne značajno veće u poređenju sa drugim načinom vežbanja.182, 183 Trening umerenog intenziteta i dužeg trajanja je pokazao bolje efekte od treninga visokog intenziteta i kratkog trajanja. 184 Novija istraživanja efekata treninga sa progresivnim oterećenjem pokazala njegov pozitivan uticaj na smanjenje zamora 185 Moguća objašnjenja za ovakakav efekat ove vrste vežbi mogu se naći u povećanoj aktivaciji centralnog motornog neurona, a možda i preko stimulacije produkcije antiinflamatornih citokina i nervnog faktora rasta i njegovog uticaja na plasticitet mozga. 186, 187 2. Primena programa za kontrolu zamora, kao posebnog programa preporučenog od strane MS Saveta za vodiče kliničke prakse - MS i zamor188, podrazumeva multidisciplinarni pristup zamoru i kreiran je tako da obolelog usmeri na promene načina ponašanja, stila života i okoline. Iako preporučen, ovaj program je ispitan samo jednoj randomizovnoj kliničkoj studiji (RKS). 189 Kroz šestonedeljni kurs u trajanju od po dva sata, pacijenti su sa stručnjacima različitog profila, prolazili kroz najvažnije aspekte problema zamora: identifikacija sekundarnih uzroka zamora (depresija,nesanica,dekondicioniranost), promene okoline, rešavanja problema mobilnosti, strategije za veću energetsku efikasnost , važnost vežbi , što je dovelo do smanjenja zamora i povećanja samoefikasnosti. Na preporukama ovog udruženja zasniva se i edukacija o „ čuvanju energije“ koja je kroz slično koncipiran kurs kao i prethodno opisani, pokazala pozitivne efekte na smanjenje zamora, poboljšanja kvaliteta života i povećanja samoefikasnosti.190 24 3. Kognitivno- bihejviralna terapija (KBT), bazirana na istoimenom patofiziološkom modelu zamora, takođe je nedovoljno ispitana. Ona se bazira na sagledavanju, a zatim i promeni pacijentovog odnosa prema zamoru. Ključne karaketeristike ovog pristupa su promena načina na koji se informacija (zamor) interpretira i naglasak na funkcionalnoj aktivnosti uprkos zamoru. 136 RKS koja je poredila efekte ove terapije sa relaksacijom, pokazala je bolje efekte KBT u smanjenju zamora. 191 Veoma mali broj radova koji je analizirao efekte nefarmakološkog pristupa, a naročito u oblasti edukacija i psihološkog pristupa, onemogućava formiranje preporuka o efikasnosti nefarmakoloških terapija. U toku je velika RKS koja poredi efekte različitih nefarmakoloških terapija na zamor i čiji će razultati pomoći u davanju smernica za terapiju ovog simptoma.192 Izvesna istraživanju su ukazala i na moguće efekte pulsnog elekromagnetnog polja u terapiji zamora, ali je broj ispitanika mali za donešenje definitivnih zaključaka.193 1.5.3.3. Terapija depresije Prepoznavanje , a zatim i lečenje depresije je veoma važan deo lečenja obolih od MS. Depresija je često maskirana fizičkim simptomima ( zamorom, kognitivnim poremećajima) te je neophodno bolesnika adekvatno testirati. Depresija u velikoj meri utiče na kvalitet života, socijalne interakcije, terapijsku adherenciju, te je njeno lečenje veoma bitno na vreme započeti. Lečenje se sprovodi od strane neuropsihijatra i obuhvata primenu psihoterapije, sa dokazanom efikašnošću KBT u adaptaciji životu sa bolešću.194 Preporuke za medikamentnu terapiju su iste kao i za terapiju primarne depresije 181 Određen broj istraživanja je ukazao i na moguće efekat vežbi na smanjenje depresije, ali nijedno od njih nije uzimao depresiju za primarni ishod ispitivanja. Pacijenti uključeni u aerobni trening i vežbe sa progresivnim opterećenjem, pokazali su smanjenje depresije,185, 195, 196 kao i grupa pacijenata uključena u ambulantni rehabilitacioni program individualizovan u skladu sa potrebama obolelih. 153, 197 Da li do smanjenja depresije dovodi određen tip vežbi ili je u pitanju neki od propratnih efekata rehabilitacije (socijalni kontakt,diskusija,ohrabrenje, promovisanje samostalnosti) nije za sada poznato. Studije preseka pokazale su negativnu korelaciju između fizičke aktivnosti i depresije i ukazale na značaj daljeg ispitivanja ove povezanosti u smislu utvrđivanja efekata povećanja fizičke aktivnosti na smanjenje depresije kroz RKI.198-200 1.5.3.4. Terapija bola Bol kod osoba sa MS je često prisutan i različitog je karaktera. Za adekvatno lečenje bola najvažnije je najpre utrditi da li je bol nocicepivne ii neuropatske prirode, što će dalje diktirati terapijski pristup. Neuropatski bol je mnogo češće zastupljen od nociceptivnog i tretira se jednako kao i u drugim bolestima u kojima se javlja ovaj tip bola ( karbamazepin, gabapentin, pregabalin, amitriptilin) 201 Ukoliko je bol mišićnoskeletnog porekla ( bol u leđima, bol zbog upotrebe pomagala za hod) može se tretirati fizikalnim agensima, vežbama, korekcijom posture, iako dokazi u literturi za to nisu pronađeni. Primena TENS pokazala se efikasnom u smanjenju bola u leđima, a jedna studija je pokazala i uticaj na smanjenje senzitivnih simptoma u rukama. 202, 203 1.5.3.5. Terapija poremećaja kontrole mokrenja i defekacije Poremećaj zadržavanja urina ( hitnost i učestalost mokrenja) tretira se primenom antiholinergičkih lekova ( oksibutin,tolteridon,trospium hlorid). Za noćno učestalo mokrenje i umoravanje se preporučuje intranazalni desmopresin. Treba imati u vidu da ovi lekovi mogu pogoršati nekompletno pražnjenje bešike, naročito kod pacijenata sa kombinovanim poremećajem mokrenja. Zbog toga je potrebno stalno kontrolisati postmikcioni rezidualni volumen i titrirati dozu leku kako bi se dobio optimalan terapijski odgovor ili kombinovati sa sterilnom intermitentnom samokateterizacijom(SISK). 204 Terapija nekompletnog pražnjenja bešike najbolje se sprovodi SISK ukolko je očuvana motorika ruku, vid i kognicija. Ovaj vid terapije se preporučuje kada je rezidulni volumen veći od 100ml. Bolesnik treba biti dobro edukovan o načinu izvođenja ove procedure od strane specijalizovane medicinske sestre iz tima za MS. Učestalost se određuje shodno potrebama bolesnika, ali prosečna učestalost je 6 puta dnevno. Bolesnicima se savetuje uzimanje methemina ili methionina u cilju spečavanja uriniranih infekcija.163 Aplikacija stalnog katetera se savetuje samo ako ne postoji mogućnost SISK, a suprapubična kateterizacija može imati prednost nad transuretralnom204 26 Vežbe jačanja pelvične muskulature, elektrostimulacija i biofeedback takođe su se pokazale uspešnom u tretiranju simptoma od strane urinarnog trakta.205, 206 Tretiranje opstipacije vezano je za izmenu higijensko dijetetskog režima, a ukolko to ne daje rezultate savetuje se upotreba laksativa. Inkontinencija i urgencija defekcije tretiraju se loperamidom. 163 1.5.3.6. Terapija seksualnih disfunkcija Kod muškaraca za lečenje erektilne disfunkcije korste se sildenafil, tadalafil. Uporedo je potrebno često sptovođenje psihoterapije, traganje za prisustvom depresije ili drugih mogućih uzroka ove disfunkcije sem demijelinizacije ( zamor, spasticitet, lekovi, poremećaj sfinktera) 174 Kod bolesnica sa MS mali broj studija se bavio terapijom seksualnih disfunkcija, te se za dispareuniju preporučuje uotreba lubrikanata, a za gubitak libida primena hormonskih preparata. 1.5.3.7. Terapija ataksije i termora Lečenje ataksije i tremora je zahtevno i rezultati veoma često nisu zadovoljavajući. Kohranov pregledni rad iz 2007 ukazao je na nedostatak interventnih RKI za ataksiju. 207 Medikamentna terapija kod bolesnika sa dominantnim posturalnim tremorom zasniva se na pokušaju primene beta blokatora i pirimidona, a kod intenciong tremora najčešće se pokušava sa primenom antiepileptika. 181 Neurohiruške intervencije, kao što su električna stimulacija talamusa (nucleus ventrointermedius) i talamotomija, rezervisana su za osobe sa izraženim, rezistentnim tremorom, s obzirom na rizik od komlikacija koje ova procedura nosi. 163 Rehabilitacione procedure predstavljaju glavni terapijski pristup u ovom polju. Primena tegova za smanjenje ataksije kako ekstremiteta, tako i trupa već dugo je u upotrebi 208, 209, iako tačan mehanizam dejstva još uvek nije poznat. Pretpostavlja se da je u pitanju ili promena u senzornom ulaznom signalu (povećanje aferentnog signala) ili promena momenta inercije, te promena biomehanike pokreta. 210 Neka istraživanja su pokazala da je kod osoba sa multiplom sklerozom za posturalnu nestabilnost više odgovorno usporeno sprovođenje impulsa kroz somatosenzorne puteve i oštećena integracija informacija na višim nivoima, nego oštećenja u malom mozgu.211, 212 Ovo je uslovilo pristup u rehabilitaciji koji uključuje izazivanje somatosenzorne facilitacije i habituacije, koji je pokazao trend ka boljim reltatima u odnosu na isključivo motornu strategiju u poboljšanju ravnoteže neposredno nakon završene terapije.213, 214 Dugoročni efekti ovakve rehabilitacije za sada nisu poznati, kao ni efekti dugotrajnijih rehabilitacionih programa, iako ima određenih podataka da duže trajanje rehabilitacije prouzrokuje veće promene u balansu.215 U prilog narušene centralne integracije impulsa govore istraživanja koja su analizirala efekte istovremenog vršenja dve radnje ( kognitivni zadaci i održavanje posture) koji su u ovoj populaciji pokazali lošije rezultate.216 Efekti ove vrsta treninga kao terpijskog pristupa u poremećaju balansa još uvek nisu publikovani za ovu populaciju. Vežbe usmerene ciljano na poboljšanje balansa pokazale su veći efekat nego nespecifične vežbe.213 Vežbe progresivnog opterećenja udružene sa vežbama za ravnotežu su u nekim radovima pokazane kao efikasnije u odnosu na izolovanu primenu vežbi za balans.196, 217 Skorašnja meta analiza o efektima rehabilitacionih procedura na balans je pokazala postojanje malog broja kvalitetnih RKI i ukazala na prisutan mali efekat nekih procedura u poređenju s kontrolnim grupama, ali bez pokazane superiornosti jedne vrste tretmana nad drugom. 218 Za održavanje ravnoteže, naročito kada je u pitanju dinamička ravnoteža, koja je kod obolelih od MS više i ugrožena, očigledan je uticaj i drugih faktora, kao što su slabost mišića, povećan tonus i zamor, tako da ovo pitanje i dalje predstavlja veliki izazov za primenu najadekvatnijih terapijskih postupaka. Rehabilitacioni postupci u cilju smanjenja tremora odnose se na aplikaciju hladnoće, kao i strategije vezane za vizuomotorni proces . Rashlađivanje ruke pokazalo je smanjenje amplitude tremora i poboljšanje funkcionalnih pokreta.219 Amplituda intenciononog tremora je povezana sa deficijentnim sprovođenjem vizuelnih informacija, te je shodno tome primenjena startegija adaptiranog softvera pri radu na kompjuteru koji je smanjivao grešku pokreta na ekranu, dovela do smanjenja tremora . 220 Kod osoba sa cerebelarnim simptomima deficit u pokretima očiju je često prisutan.221 Nestabilna fiksacija pogleda posle sakadičnih pokreta očiju povećava amplitudu tremora, što implikuje razdvajanje sakadičnih pokreta i pokreta ruke u ciljanim pokretima, kao terapijski manevar za smanjenje tremora. 222 Slično tome, uvežbavanje preciznosti pokreta očiju dovelo je do poboljšanja ataksičnog hoda u jednoj studiji.223 28 1.5.3.8. Terapija kognitivnih premećaja Terapija kognitivnih poremećaja zahteva prisustvo neuropsihologa u timu za rehabilitaciju, jer je od izuzetne važnosti pravovremeo prepoznavanje kognitivnog deficita, koji se često javlja i u početnoj fazi bolesti. Kognitivna rehabilitacija predstavlja osnov terapije i zasniva se na kompenzatornim tehnikama koje ključuju: trening smanjene funkcije, korišćenje drugih metoda za postizanje istih ciljeva, adaptaciju ciljeva i očekivanja obolelih aktuelnom nivou funkcionisanja, prilagođavanje osoba iz neposredne okoline ( njihovih očekivanja) na aktuelni nivo funkcije obolelog. 181 1.5.3.9.Terapija funkcija moždanog stabla Terapija se u ovoj grupi poremećaja pre svega odnosi na terapiju dizartrije i disfagije, respiratorne disfunkcije i vertiginoznih smetnji. Dizartrija se tretira logopedskim terpijama , dok disfagija spada u domen fizikalne medicine. Za efikasnu terapiju disfagije najpre je potrebno evaluirati proces gutanja da bi se videlo koja faza ovog procesa je problematična. Videofluoroskopija i endoskopija pružaju precizan uvid u ceo akt gutanja. Videofluroskopija se savetuje na početku tretmana, a endoskopija u toku procesa rehabilitacije, zbog mogućnosti bezbednih ponavljanih pregleda. 224 Klnički pregled pacijenta takođe je važan kao i anamnestički podaci o kašljanju tokom uzimanja hrane kao i prethodnoj pojavi pneumonije, koji mogu ukazivati na aspiraciju tokom gutanja. Intervencije u rehabilitaciji akta gutanja obuhvataju nekoliko grupa tehnika 93, 225 : 1. Restitutivne tehnike - koriste nekoliko postupaka kojima se olakšava ili omogućava adekvatno odvijanje akta gutanja. Tu spadaju: stimulacija lica, usta, jezika ( istezanje, pritisak, termalni stimulusi,vibracija), a zatim i tehnike mobilizcije istih delova, funkcionalne vežbe jezika i usta, govor , disajne i govorne vežbe, Masako manevar, upotreba termalnih stimulusa (hladnoće) za izazivanje refleksa gutanja, kao i vežbe podizanja glave koje olakšavaju funkciju gornjeg ezofagealnog sfinktera. 2. Kompenzatorne tehnike obuvataju : - Posturalne manevre koji modifikuju faringelane dimenzije i preusmeravaju bolus, prevenirajući aspiraciju. - Promene položaja glave u cilju olakšavanja transporta hrane ka ezofagusu. - Treniranje specijalnih tehnika gutanja: Mendelson manevar, naglo gutanje, dvostruko gutanje, forsirani ekspirijum nakon progutanog zalogaja. - Raspoređivanje hrane na funkcionalno očuvaniji deo jezika . 3. Adaptivne tehnike: - Adaptacija konzistencije hrane ( zgušnjavanje tečnosti, kašasta hrana ) koja se unosi, manji bolusi hrane, izbegavanje mleka i slatkiša ( zbog provociranja stvaranja mukusa). - Upotreba pomagala za uzimanje hrane. - Uspravan položaj tela i glave, dovoljno vremena za obrok, pauze u hranjenju, pražnjenje usta pre sledeće , regularno gutanje pljuvačke. Što se tiče lečenja vertiga za sada nema studija koje su specifično bavile terapijom ovog simptoma kod obolelih od MS. Jedna opservaciona studija koja je uključila 4 pacijenta sa MS i ovim simptomom je ukazala na potencijal vestibularne rehabilitacije , koji ostaje da se potvrdi u daljim RKI. 226 1.6. REHABILITACIJA Rehabilitacija je od strane Svetske Zdravstvene Organizacije definisana kao „ set mera koji pomaže individuama sa onesposobljenošću ili onima kod kojih će ona verovatno nastati, da postignu i održe optimalno funkcionisanje u interakciji sa svojom okolinom“ 227 Rehabilitacioni postupci usmereni su na strukturu i funkciju tela, aktivnosti i participaciju, faktore okoline i lične faktore. Formulisanje ciljeva rehabilitacije je izuzetno važno i mora se uvek postaviti u određeni vremenski okvir. Ono uključuje uvek i obolelu osobu i članove tima, koji zajednički odlučuju o kratkoročnim, srednjeročnim i dugoročnim ciljevima rehabilitacije.228 Kratkoročni i srednjeročni ciljevi su uglavnom fokusirani na izazivanje promena aktivnosti i funkcionisanja i odnose se na promene ponašanja, dok su dugoročni ciljevi zapravo opšti ciljevi rehabilitacije.229 30 Postavljanje ciljeva se smatra povoljnim u promociji promene ponašanja individue i adherencije za rehabilitacioni program, delujući verovatno putem povećanja motivacije. Na taj način podržava se i komunikacija i koordinacija članova rehabilitacionog tima, a omogućeno je i konstantno praćenje efikasnosti rehabilitacionog programa. Akronim SMART ( engl. Specific, Measurable, Achievable, Realistic ( Relevant) and Timed) je uveden kao termin za idelno formiranje ciljeva rehabilitacije koji treba da budu specifični, merljivi, postizivi, realni i u pravo vreme. 230 1.6.1 SPECIFIČNOSTI REHABILITACIJE OBOLELIH OD MULTIPLE SKLEROZE Rehabilitacija je dugotrajan, ali dinamičan proces i kod osoba sa MS ima svoje mesto u svim fazama i formama bolesti. Da bi se omogućilo delovanje na raličte aspekte bolesti i obolelom omogućilo adekvatno funkcionisanjje, pristup u lečenju MS mora biti inter/ multidisciplinaran. Multidisciplinarni timski rad podrazumeva da članovi tima paralelno rade, svako u svojoj disciplini, a rezultat predstavlja zbir uloženog rada i napora svih članova tima. Interdisciplinarni pristup bazira se na zajedničkom radu ka istom cilju. Terapijski pristup je sinergistički i članovi tima se redovno sastaju, diskutuju i postavljaju ciljeve terapije. Članove rehabilitaciong tima čine obolela osoba i njena porodica, fizijatar, neurolog, medicinska sestra, fizioterapeut, radni terapeut, logoped, psiholog, socijalni radnik. Dobra i potpuna evaluacija medicinskih, psiholoških i socijalnih problema obolelih je neophodna kako bi se postavili adekvatni ciljevi rehabilitacije i postigao maksimalni funkcionalni oporavak. Multi/interdisciplinarni pristup podrazumeva postizanje sledećih ciljeva: 16 - Smanjenje oštećenja i onesposobljenosti individue - Smanjenje ili prevencija komplikacija postojećih simptoma - Obezbeđivanj adaptivnih strategija za smanjenje onesposobljenosti - Obezbeđivanje oropedskih pomagala i pomagala za hod u cilju promocije funkcionalne nezavisnosti - Obezbeđivanje simptomatskog lečenja - Savetovanje u poboljšanju strategija za život sa bolešću - Obezbeđivanje obuke i uvežbavanja određenih veština kako bi se se poboljšala radna sposobnost - Poboljšanje i održavanje opšteg zdravlja i KŽPZ Rehabilitacija se može odvijati u bolničkim uslovima i to intrahospitalno i ambulantno, u kućnim uslovima i lokalnoj zajednici. Osnovi za specifično upućivanje na neki od ovih vidova rehabilitacije nisu definisani. Pitanje optimalnog vremena trjanja, intenziteta i vremena započinjanja rehabilitacije takođe su bez preciznih odgovora. Efekti rehabilitacije na različite simptome i znake bolesti, kvalitet života i psihički status obolelih, dati su u prethodnim poglavljima. Heterogenost rehabilitacionog programa, kao i izvesne manjkavosti kliničkih istraživanja u rehabilitaciji 231 doprinose otežanom formiranju zaključaka o optimalnom setu rehabilitacionih postupaka u cilju postizanja zadatih rehabilitacionih ciljeva. Adekvatno metodološki postavljena , sistematski sprovođena klinička istraživanja i dalje su potrebna u ovoj širokoj oblasti kako bi smo praktičan rad sa obolelima usmerili ka postizanju optimalnih rezultata. 2.0. CILJEVI RADA I HIPOTEZE Ciljevi ovog randomizovanog kliničkog ispitivanja su sledeći: 1. Ispitati promenu funkcionalne nezavisnosti bolesnika (1 i 3 meseca od početka terapije relapsa) i utvrditi razliku izmedju eksperimentalne i kontrolne grupe. 2. Ispitati promenu kvaliteta života bolesnika tokom perioda praćenja ( 1 i 3 meseca od početka terapije relapsa) i utvrditi razliku izmedju eksperimentalne i kontrolne grupe. 3. Ispitati promenu neuroloških disfunkcija( fizičke onesposobljenosti, depresije i zamora ) tokom perioda praćenja ( 1 mesec i 3 meseca od početka terapije relapsa) i utvrditi razliku izmedju eksperimentalne i kontrolne grupe. 32 Postavljene su sledeće pretpostavke: 1. U grupi ispitanika kod koje će biti primenjena ambulantna forma multidisciplinarne rehabilitacije istovremno sa kortikosteroidnom terapijom doći će do značajnog poboljšanja funkcionalne nezavisnosti u odnosu na grupu sa izolovanom primenom kortikostroidne terapije u periodu praćenja bolesnika (mesec dana i tri meseca nakon počeka terapije relapsa). 2. U grupi ispitanika kod koje će biti primenjena ambulantna forma multidisciplinarne rehabilitacije istovremno sa kortikosteroidnom terapijom doći će do značajnog poboljšanja kvaliteta života u odnosu na izolovanu primenu kortikosteroida u periodu praćenja (mesec dana i tri meseca nakon počeka terapija relapsa). 3. U grupi ispitanika kod koje će biti primenjena ambulantna forma multidisciplinarne rehabilitacije istovremno sa kortikosteroidnom terapijom doći će do značajnog smanjenja zamora u odnosu na izolovanu primenu kortikosteroida u periodu praćenja ( mesec dana i tri meseca nakon počeka terapije relapsa). 4. U grupi ispitanika kod koje će biti primenjena ambulantna forma multidisciplinarne rehabilitacije istovremno sa kortikosteroidnom terapijom doći će do značajnog smanjenja depresivnosti u odnosu na izolovanu primenu kortikosteroida u periodu praćenja (mesec dana i tri meseca nakon početka terapije relapsa). 5. Pretpostavljamo da neće biti razlike među grupama u neurološkoj onesposobljenosti i u periodu praćenja bolesnika (mesec dana i tri meseca nakon počeka terapije relapsa) . 3.0. MATERIJAL I METODE Istraživanje je sprovedeno u vidu randomizovanog kliničkog ispitivanja. 3.1. ISPITANICI Istraživanje je obuhvatilo 49 osoba obolelih od MS, primljenih na Kliniku za neurologiju, Kliničkog centra Srbije (KCS) radi primene kortikosteroidne terapije zbog relapsa bolesti u periodu od jula 2011. godine do jula 2013.godine. Kriterijumi za uključivanje bolesnika u istraživanje bili su : 1) Potvrđen relaps kod bolesnika sa relapsno remitentnom formom bolesti, ustanovljenom na osnovu revidiranih Mc Donald kriterijuma 27 , koji je zahtevao primenu visokih doza IVMP. 2) Prijem na Kliniku za neurologiju, Kliničkog centra Srbije u okviru ambulantnog ( Dnevna bolnice) lečenja. 3) Uzrast od 18 godina i više. Kriterijumi za isključivanje: prisustvo demencije, alkoholizma, ozbiljne pridružene bolesti (malignitet, srčana oboljenja), trudnoća, sprovedena rehabilitacja u prethodna 3 meseca. Bolesnici koji su ispunili kriterijume za uključivanje detaljno su obavešteni o istraživanju, a svoj pristanak za učešće u njemu morali su da potvrde potpisom u predviđenom dokumentu. Nakon toga su popunili prvi set upitnika i bili pregledani od strane neurologa i fizijatra kako bi im se odredio stepen onesposobljenosti i funkcionalne nezavisnosti. Bolesnici su zatim randomizovani jednostavnom randomizacijom u eksperimentalnu i kontrolnu grupu na osnovu kompjuterski generisane liste slučajnih brojeva. Eksperimentalna grupa je uključena u multidisciplinarni rehabilitacioni program neposredno nakon primene IVMP u trajanju od tri nedelje na Klinici za fizikalnu medicinu i rehabilitaciju , KCS. Kontrolna grupa je tretirana po standardnom protokolu za primenu IVMT u dnevnoj bolnici, koji ne uključuje automatsko upućivanje bolesnika na rehabilitaciju. 34 Obe grupe bolesnika su praćene mesec dana i tri meseca nakon primene IVMP, kada su popunjavali isti set upitnika kao i na početku i bili procenjivani od strane neurologa u odnosu na stepen fizičke onesposobljenosti, kao i fizijatra u odnosu na funkcionalnu samostalnost. Sedam pacijenata ( 3 iz eksperimentalne i 4 iz kontrolne grupe ) je ispalo iz istraživanja zbog ponovne pojave relapsa u toku praćenja, a 5 bolesnika je odustalo ( 2 iz eksperimentalne i 3 iz kontrolne grupe) iz ličnih razloga. Ukupno 37 obolelih od MS je do kraja učestvovalo u istraživanju. Istraživanje je odobreno od strane Etičkog komiteta Medicinskg fakulteta u Beogradu. 3.2 INTERVENCIJA Svi bolesnici uključeni u studiju su primili 5 dana IVMP u dozi od 1g dnevno. Eksperimentalna grupa je nakon završetka terapije IVMP bila uključena u rehabilitacioni program. Rehabilitacioni program je bio multidisciplinarnog karaktera, a kineziterapijski program i radna terapija su sproveđeni ambulantno. Bolesnici su bili uključeni u kineziterapijski program i radnu terapiju na Klinici za fizikalnu medicinu i rehabilitaciju KCS. Konsultacija psihologa, socijalnog radnika, kao i dodatni saveti za pacijente od strane neurologa ( zamor, terapija disfunkcije mokrenja) bili su organizovani na Klinici za neurologiju , KCS. Kineziterapija je obuhvatala uvodne vežbe , jednake za sve pacijente - zagrevanje, istezanje, vežbe za stabilizaciju trupa i karlice. Dalji kineziterapijski program je obuhvatao specifične vežbe u skladu sa neurološkim disfunkcijama prisutnim kod obolelog i obuhvatao je vežbe za koordinaciju , vežbe za poboljšanje ravnoteže, jačanje mišića, korekciju narušene šeme hoda. Svi oboleli su uključeni u aerobni trening, na traci za hod, u cilju postizanja povećanja izdržljivosti. Srčana frekvenca je kontinuirano praćena na monitoru trake za hod. Intenzitet aerobnog treninga određivan je individualno, u skladu sa aktuelnim preporukama za obolele od MS 232, 233 , na dva načina: subjektivnim osećajem zamora pacijenta (eng. RPE- Rate of perceived exertion ili Borgova skala) 234 ili u odnosu na maksimalnu frekvencu pulsa za uzrast ( HR max= 220- broj godina pacijenta ). 232 Borgova skala zamora je skala od 15 stepeni i bazira se na subjektivnoj proceni zamora. Numeričke vrednosti kreću se od 6 (bez zamora) do 20 ( maksimalni napor). Vrednosti koreliraju sa srčanom frekvencom( dodavanjem nule pored ocene napora okvirno se dobija srčana frekvenca) 234 Trening je prekidan ako bi subjektivan osećaj zamora bio veći od 14 ili ako bi se dostiglo 70 % HRmax. Maksimalno vreme trajanja aerobnog treninga je bilo 20 minuta na zadatom opterećenju, a dalje intenziviranje treninga je postizano povećanjem brzine hoda na traci. Nakon završetka ovog dela kineziterapijskog programa, pacijenti su pristupali istezanju i relaksaciji. Kineziterapijski program je sprovođen pet dana u nedelji u trajanju od po sat vremena, tokom tri nedelje. Radna terapija je bila uključena u rehabilitacioni program kod bolesnika koji su imali problem sa funkcijom šake i/ili ruke. Program je obuhvatao individualan rad sa radnim terapeutom u trajanju od sat vremena , tri puta nedeljno i sastojao se u uvežbavanju različitih funkcionalnih aktivnosti, poboljšanju motorike , koordincije i spretnosti šake i ruke. Nakon završetka rehabilitacionog programa bolesnicima je dat savet za nastavak vežbi u kućnim uslovima, udruženju obolelih ili centrima za rekreaciju. 3.3. PRIMENJIVANE SKALE I UPITNICI U istraživanju su korišćene sledeće skale i upitnici : 3.3.1. Opšti upitnik Opšti upitnik se sastojao iz dva dela. Prvi deo je sadržao pitanja kojima su obuhvaćene osnovne demografske i socijalne karakteristike obolelih kao što su: pol, uzrast, mesto stanovanja, stepen obrazovanja, zanimanje, zaposlenost i bračni status. Drugi deo opšteg upitnika odnosio se na podatke o uzrastu na početku bolesti i dužini trajanja bolesti. 3.3.2. Skala za procenu fizičke onesposobljenosti – EDSS EDSS je skala za procenu fizičke onesposobljenosti obolelih od MS na osnovu koje se, u zavisnosti od neurološkog nalaza, onesposobljenost sumarno prikazuje jednom brojnom vrednošću. Ocenjuje se 8 funkcionalnih sistema ( vizuelni, moždano stablo, piramidni, senzorni, cerebelarni, bešika i creva , cerebralne ili mentalne funkcije) i pacijentova sposobnost sa hoda. Ovaj skor može imati vrednosti u intervalu od 0 (normalan neurološki nalaz bez obzira na 36 simptome) do 10 (smrt kao posledica MS) 235 Skala ima dobru validnost i pozdanost , dok je osetljivost na promenu u nekim istraživanjima pokazana kao nedovoljna.236 Kao nedostatak se ističe i značajan uticaja hoda na rezultate ukupnog skora.236 Pri primeni IVMP pokazana je adekvatna osetljivost na promene. 237 3.3.2. Skala za procenu funkcionalne nezavisnosti- FIM ( eng. Functional Independence Measure) Ova skala je jedna od najčešće korišćenih u rehabilitaciji. Sastoji se od dva domena: motornog i kognitivnog. 238 Motorni domen se sastoji od 13 stavki koje su svrstane u 4 podgrupe : samozbrinjavanje, kontrola sfinktera, transferi i kretanje. Samozbrinjavanje obuhvate procenu 6 aktivnosti: hranjenje, lična higijena, kupanje, oblačenje gornjeg dela odeće, oblačenje donjeg dela odeće i higijena u toaletu. Kontrola sfinktera procenjuje dve 2 aktivnosti: samostalnost u kontroli mokrenja i defekacije. Transferi obuhvataju procenu 3 transfera: stolica – krevet, ulazak- izlazak iz kade, ustajanje- sedanje na toaletnu šolju. Hod obuhvata procenu samostalnosti za hod po ravnom i stepenicama. Kognitivni domeni obuhvataju procenu komunikacije (razumevanja i izražavanja) i socijalizacije ( interakcije sa okolinom, rešavanja problema i pamćenja ). Svaka aktivnost se ocenjuje ocenom od 1- 7. Ocene su definisane na sledeći način: ocena 7- kompletna nezavisnost; 6- modifikovana nezavisnost ( pacijent je samostalan ali mu je za izvođenje aktivnosti potrebno pomagalo ili više remena); 5- nadgledanje ( pacijentu je potrebna pomoć u smislu prisustva druge osobe, postavljanja stvari koje upotrebljava, ali aktivnosti izvodi samostalno); 4- minimalna pomoć druge osobe ( pacijentu je potrebna pomoć za izvođenje datih aktinosti do 25% vremena); 3- umerena pomoć druge osobe ( zahteva 25-50% pomoći); 2- maksimalna pomoć ( 50- 75 % potrebna pomoć druge osobe); 1- potpuna pomoć ( više od 75 % potrebna pomoć drugog lica, potrebna pomoć dve osobe ili ne izvodi aktivnost). Ocene 7 i 6 spadaju u kategoriju “Nezavisno funkcionisanje” ; 5 ,4 i 3 u kategoriju” Modifikovana zavisnost u funkcionisanju ” ; 2 i 1 – “ Potpuna zavisnost od druge osobe”. Sabirnjem ocena u svakom domenu dobija se maksimalni skor u motornom domenu od 91 i kognitivnom od 35 poena. Minimalni skorovi iznose 13 za fizički domen i 5 za kognitivni. Efekat plafona je pokazan za visoko funkcionalne pacijente, a FIM kognitivni domen nije pokazao dobru osetljivost na promenu, što limitira njegovu upotrebu.236, 239 3.3.3. Skala težine zamora- FSS ( eng. Fatigue Severity Scale) FSS je skala za procenu zamora koja sadrži 9 tvrdnji koje ispitanik treba da oceni od 1 (uopšte se ne slažem) do 7 (u potpunosti se slažem), tako da ukupan skor može imati vrednosti od 9 do 63. Zbirna vrednost FSS može se dalje deliti sa 9 i tako se dobija srednja ocena zamora koja može imati vrednosti od 1 (potpuno odsustvo zamora) do 7 (izraženo prisustvo zamora) ili se može ostaviti zbirna vrednost. Vredosti iznad 4,8 , odnosno veće od 36 označavaju se kao patološke.240 Adekvatna pouzdanost i validnost za populaciju obolelih od MS je utvrđena u ranijim istraživanjima.241 3.3.4. Bekov upitnik za procenu depresije- BDI ( eng. Beck Depression Inventory) Ovaj upitnik se satoji od 21 pitanja i predstavlja subjektivnu procenu bolesnika o svom stanju. 242 Svako pitanje obuhvata četiri tvrdnje sa povećavajućim intenzitetom simptoma, označenim brojevima od 0-3, a odnose se na to kako se bolesnik osećao u prethodnih nedelju dana. Ukupan skor se dobija sabiranjem svih pitanja i kreće se od 0-48, a veći skorovi označavaju izraženije simptome depresije. Vrednosti veće od 13 se smatraju pokazateljem prisustva depresije u populaciji obolelih od MS. 243 Validnost i osetljivost na promenu je pokazana u populaciji obolelih od MS. 244 3.3.5. Upitnik za procenu kvaliteta života obolelih od multiple skleroze- MSQoL54 (eng. Multiple Sclerosis Quality of life 54) Kao instrument merenja kvaliteta života u ovom istraživanju korišćen je specifični upitnik MSQoL-54. Autor ovog upitnika je Barbara Vickrey 142, 245 od koje je predhodno dobijena pisana saglasnost za njegovu validaciju za naše govorno područje. 147 MSQoL-54 se sastoji od domena opšteg generičkog upitnika za kvalitet života SF-36 i dodatnih 18 pitanja koja su specifična isključivo za bolesnike sa MS. Sadrži ukupno 54 pitanja podeljenih u 14 domena: Fizičko zdravlje (PH-Physical Health), Onesposobljenost zbog fizičkog zdravlja (RLP-Role limitations due to physical problems), Onesposobljenost zbog emocionalnih problema (RLE-Role limitations due to emotional problems), bol (P-Pain), Emocionalno 38 funkcionisanje (EWB-Emotional well-being), Osećaj snage i energije (E-Energy), Subjektivna percepcija zdravlja (HP-Health perception), Socijalno funkcionisanje (SoF-Social function), Kognitivne funkcije (CF-Cognitive function), Uznemirenost zbog zdravstvenost stanja (HD- Health distress), seksualne funkcije (SeF-Sexual function), Promene u zdravstvenom stanju (CH- Change in health), Zadovoljstvo seksulanim životom (SSF-Satisfaction with sexual function) i Subjektivna procena kvaliteta života (QL-Quality of life). Ispitanici su popunjavali upitnik MSQoL-54 samostalno, u prisusutvu lekara, koji im je bio na raspolaganju u slučaju poteškoća u razumevanju pojedinih pitanja. Skorovanje rezultata upitnika MSQoL-54 izvršeno je po metodi Likerta 246, tako što je svaki domen kvaliteta života bodovan na sledeći način:  Fizičko zdravlje (PH) – pitanja 3-12 Na svako od 10 pitanja PH domena postoje 3 moguća odgovora koja se boduju na sledeći način: 1. Da, vrlo me ograničava (0 bodova) 2. Da, malo me ograničava (50 bodova) 3. Ne, uopšte me ne ograničava (100 bodova) Ukupan skor se izračunava tako što se bodovi svih pitanja PH domena saberu i zbir podeli sa 10: T (PH)=∑MSQoL(3-12) / 10  Onesposobljenost zbog fizičkog zdravlja (RLP) - pitanja 13-16 Na svako od 4 pitanja RLP domena postoje 2 moguća odgovora koja se boduju na sledeći način: 1. DA (0 bodova) 2. NE (100 bodova) Ukupan skor se izračunava tako što se bodovi svih pitanja RLP domena saberu i zbir podeli sa 4: T (RLP)=∑MSQoL(13-16) / 4  Onesposobljenost zbog emocionalnih problema (RLE) čine pitanja od 17- 19 Na svako od 3 pitanja RLE domena postoje 2 moguća odgovora koja se boduju na sledeći način: 1. DA (0 bodova) 2. NE (100 bodova) Ukupan skor se izračunava tako što se bodovi svih pitanja RLE domena saberu i zbir podeli sa 3: T (RLE)=∑MSQoL(17-19) / 3  Bol (P) se procenjuje pitanjima 21,22 i 52 a) Pitanje broj 21 ima 6 ponuđenih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Nimalo (100 bodova) 2. Vrlo blage (80 bodova) 3. Blage (60 bodova) 4. Umerene (40 bodova) 5. Ozbiljne (20 bodova) 6. Vrlo ozbiljne (0 bodova) b) Pitanja broj 22 i 52 imaju 5 mogućih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Uopšte ne (100 bodova) 2. Sasvim malo (75 bodova) 3. Umereno (50 bodova) 4. dobrim delom (25 bodova) 5. Vrlo mnogo (0 bodova) Ukupan skor se dobije kada se ukupan broj bodova svih pitanja P domena sabere i zbir podeli sa 3: T(P)=∑MSQoL(21,22,52) / 3  Emocionalno funcionisanje (EWB) se procenjuje pitanjima 24-28 i 30 a) Pitanja broj 24, 25 i 28 imaju po 6 mogućih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Sve vreme (0 bodova) 2. Većinu vremena (20 bodova) 3. Dobar deo vremena (40 bodova) 4. Neko vreme (60 bodova) 5. Malo vremena (80 bodova) 6.Nimalo vremena (100 bodova) b) Pitanja broj 26 i 30 imaju 6 mogućih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Sve vreme (100 bodova) 2. Većinu vremena (80 bodova) 3. Dobar deo vremena (60 bodova) 4. Neko vreme (40 bodova) 5. Malo vremena (20 bodova) 6. Nimalo vremena (0 bodova) Ukupan skor se dobije kada se ukupan broj bodova svih pitanja EWB domena sabere i zbir podeli sa 5: T(EWB)=∑MSQoL(24,25,26,28,30) / 5  Osećaj snage i energije (E) se procenjuje pitanjima23,27,29-32 a) Pitanja broj 23, 27 i 32 imaju po 6 mogućih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Sve vreme (100 bodova) 2. Većinu vremena (80 bodova) 3. Dobar deo vremena (60 bodova) 4. Neko vreme (40 bodova) 5. Malo vremena (20 bodova) 6. Nimalo vremena (0 bodova) 40 b) Pitanja broj 29 i 31 imaju 6 mogućih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Sve vreme (0 bodova) 2. Većinu vremena (20 bodova) 3. Dobar deo vremena (40 bodova) 4. Neko vreme (60 bodova) 5. Malo vremena (80 bodova) 6. Nimalo vremena (100 bodova) Ukupan skor se dobije kada se ukupan broj bodova svih pitanja E domena sabere i zbir podeli sa 5: T(E)=∑MSQoL(23,27,29,31,32) / 5  Subjektivna percepcija zdravlja (HP)- pitanje 1, 34-37 Pianje broj 1 ima 5 ponuđenih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Odlično (100 bodova) 2. Veoma dobro (75 bodova) 3. Dobro (50 bodova) 4. Zadovoljavajuće (25 bodova) 5. Loše (0 bodova) Pitanja broj 34 i 36 imaju po 5 ponuđenih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Sasvim tačna (0 bodova) 2. Uglavnom tačna (25 bodova) 3. Ne znam (50 bodova) 4. Uglavnom netačna (75 bodova) 5. Potpuno netačna (100 bodova) Pitanja broj 35 i 37 imaju 5 ponuđenih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Sasvim tačna (100 bodova) 2. Uglavnom tačna (75 bodova) 3. Ne znam (50 bodova) 4. Uglavnom netačna (25 bodova) 5. Potpuno netačna (0 bodova) Ukupan skor se dobije kada se ukupan broj bodova svih pitanja HP domena sabere i zbir podeli sa 5: T(HP)=∑MSQoL(1,34,35,36,37) / 5  Socijalno funkcionisanje (SoF)- pitanja 20,31 i 51 Pitanja broj 20 i 51 imaju 5 mogućih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Uopšte ne (100 bodova) 2. Blago (75 bodova) 3. Umereno (50 bodova) 4. Dobrim delom (25 bodova) 5. Vrlo mnogo (0 bodova) Pitanje broj imaju 33 ima 5 mogućih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Sve vreme (0 bodova) 2. Većinu vremena (25 bodova) 3. Neko vreme (50 bodova) 4. Malo vremena (75 bodova) 5. Nimalo vremena (100 bodova) Ukupan skor se dobije kada se ukupan broj bodova svih pitanja SoF domena sabere i zbir podeli sa 3: T(SoF)=∑MSQoL(20,33,51) / 3  Kognitivne funkcije (CF)- pitanja 42-45 Sva 4 pitanja CF domena imaju po 6 mogućih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Sve vreme (0 bodova) 2. Većinu vremena (20 bodova) 3. Dobar deo vremena (40 bodova) 4. Neko vreme (60 bodova) 5. Malo vremena (80 bodova) 6. Nimalo vremena (100 bodova) Ukupan skor se dobije kada se ukupan broj bodova svih pitanja CF domena sabere i zbir podeli sa 4: T(CF)=∑MSQoL(42-45) / 4  Uznemirenost zbog zdravstvenog stanja (HD)-pitanja 38-40 Pitanja HD domena imaju 6 mogućih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Sve vreme (0 bodova) 2. Većinu vremena (20 bodova) 3. Dobar deo vremena (40 bodova) 4. Neko vreme (60 bodova) 5. Malo vremena (80 bodova) 6. Nimalo vremena (100 bodova) Ukupan skor se dobije kada se ukupan broj bodova svih pitanja HD domena sabere i zbir podeli sa 4: T(HD)=∑MSQoL(38-41) / 4  Seksualne funkcije (SeF)-muškarci pitanja 46-49  Seksualne funkcije (SeF)-žene- pitanja 46-49 Pitanja SeF domena imaju 4 ponuđena odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Bez problema (100 bodova) 2. Skoro nikakav problem (66,7 bodova) 3. Mali problem (33,3 bodova) 4. Vrlo veliki problem (0 bodova) Ukupan skor se dobije kada se ukupan broj bodova svih pitanja SeF domena sabere i zbir podeli sa 4: 42 T(SeF)=∑MSQoL(46-49) / 4  Promena u zdravstvenom stanju (CH) – pitanje 2 Pitanje broj 2 ima 5 mogućih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Mnogo bolje nego pre godinu dana (100 bodova) 2. Nešto bolje nego pre godinu dana (75 bodova) 3. Otprilike isti kao pre godinu dana (50 bodova) 4. Nešto gore nego pre godinu dana (25 bodova) 5. Mnogo gore nego pre godinu dana (0 bodova) Izabrani odgovor na pitanje broj 2 ujedno predstavlja i ukupan skor CH domena.  Zadovoljstvo seksualnom funkcijom (SSF) – pitanje 50 Pitanje broj 50 ima 5 mogućih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Veoma zadovoljan (100 bodova) 2. Malo zadovoljan (75 bodova) 3. Ni zadovoljan ni nezadovoljan (50 bodova) 4. Malo nezadovoljan (25 bodova) 5. Veoma nezadovoljan (0 bodova) Izabrani odgovor na pitanje broj 50 ujedno predstavlja i ukupan skor SSF domena.  Subjektivna procena kvaliteta života (QL)- pitanje 53 i 54 U pitanju broj 53 ocena 0 predstavlja najgori mogući, a ocena 10 najbolji mogući kvalitet života. Pitanje 54 ima 7 mogućih odgovora koji se boduju na sledeći način: 1. Užasan (0 bodova) 2. Nesrećan (16,7 bodova) 3. Uglavnom nezadovoljan (33,3 bodova) 4. Mešovito-podjednako zadovoljan i nezadovoljan (50 bodova) 5. Uglavnom zadovoljan (66,7 bodova) 6. Prijatan (83,3 bodova) 7. Ushićen (100 bodova) Ukupan skor QL domena se dobije kada se izabrana ocena iz pitanja broj 53 pomnoži sa 10 i doda broj bodova pitanja broj 54, pa se zbir podeli sa 2: T(QL)=(MSQoL53 X 10 + MSQoL54) / 2 Nakon izračunavanja zbirova svakog pojedinačnog domena, usledilo je izračunavanje kompozitnog skora fizičkog zdravlja (PHC-Physical Health Composite Score) i kompozitnog skora mentalnog zdravlja (MHC-Mental Health Composite Score), koji su u vezi sa kvalitetom života. Najpre se svi domeni podele u dve grupe u zavisnosti od toga da li su parametri fizičkog ili mentalnog zdravlja, a zatim se u obe grupe kompozitni skor izračunava na sledeći način: ukupna vrednost svakog domena pomnoži se sa odgovarajućim težinskim koeficijentom (koji je fiksno dat za svaki domen) i zbir tih proizvoda pretstavlja definitivan skor tj. PHC ili MHC. Domeni PH, HP, E, RLP, P, SeF, SoF, HD su parametri fizičkog zdravlja i na osnovu njihovih vrednosti PHC se računa po formuli: PHC=(PH x 0.17) + (HP x 0.17) +(E x 0.12) + (RLP x 0.12) + (P x 0.11) + (SeF x 0.08) + (SoF x 0.12) + (HD x 0.11) Domeni HD, QL, EWB, RLE, CF su parametri mentalnog zdravlja i na osnovu njihovih vrednosti MHC se računa po formuli: MHC=(HD x 0.14) + (QL x 0.18) + (EWB x 0.29) + (RLE x 0.24) + (CF x 0.15) Skorovi PHC i MHC mogu imati vrednosti u intervalu od 0 do 100, gde 0 predstavlja najgori mogući, a 100 najbolji mogući kvalitet života koji je u vezi sa fizičkim, odnosno, mentalnim zdravljem. Psihometrijske karakteristike upitnika su dosta ispitivane i upućuju na njegov izbor u istraživanjima kvaliteta života obolelih od MS.142, 247 44 3.4. STATISTIČKA ANALIZA Statistička analiza prikupljenih podataka uključila je metode deskriptivne statistike, hi kvadrat test i Studentov t test za procenu značajnosti razlike među grupama ispitanika na početku istraživanja. Značajnost promena srednjih vrednosti ishodnih varijabli unutar svake grupe FSS,BDI,FIM,EDSS ispitivan je Wilkoksonovim testom ekvivalentnih parova. Među grupna razlika procenjivana je na osnovu značajnosti razlike skora ishodnih varijabli u vremenima posmaranja i zatim njhovim međugrupnim poređenjem korišćenjem serije T testova za nezavisne uzorke . 248 Značajnost promena domena kvaliteta života unutar grupe za MSQOL54 ispitivana je T testom za vezane uzorke. ES ( eng. Effect size) se koristi za procenu veličine i značenja promene ishodne varijable. Ona predstavlja standardizovanu meru promene unutar grupe ili razlike u promenama između dve grupe. Ova vrednost ukazuje na kliničku značajnost dobijenih rezultata, jer statistička značajnost koja se dominantno koristi u istraživanjima, ne mora po pravilu ukazivati i na kliničku značajnost. Ona se dobija kada se razlika između skora pre i posle terapije podeli sa SD pre terapije. Vrednosti ES 0-0.19 se smatraju bezznačajnim, 0.20-0.49 malim, 0.50-0.79 srednjim, a 0.8 i više velikim.249 4. REZULTATI Od 49 bolesnika inicijalno uključenih u studiju, 37 je završilo ispitivanje. Osnovne sociodemografske karakteristike ispitanika , kao i karakteristike bolesti prikazane su u tabeli br.1 Tabela 1 Sociodemografske i kliničke karakteristike ispitanika Varijabla Randomizovani u eksperimentalnu grupu (n=17) Randomizovani u kontrolnu grupu (n=20) P vrednost Pol - muški - ženski 6 (35.3%) 11 (64.7%) 5 (25.0%) 15 (75.0%) 0.495 Uzrast a (godine) 41,3±9,9 (22-61) 39,4±10,7 (18-62) 0.583 Obrazovanje (godine) - osnovno (1-8) - srednje (9-12) - visoko (13+) / 6 (35.3%) 11 (64.7%) 1 (5.0%) 14 (60.0%) 5 (35.0%) 0.085 Bračni status - neoženjen/ neudat - oženjen/ udat - udovci - razvedeni 4 (23.5%) 11 (64.7%) 0 2 (11.8%) 8 (40.0%) 10 (50.0%) 0 2 (10.0%) 0.564 Zaposlenje - zaposlen/student - penzioner - nezaposlen 10 (58.8%) 4 (23.5%) 3 (17.6%) 11 (55.0%) 6 (30.0%) 3 (15.0%) 0.902 Uzrast na početku bolesti a (godine) 32,5±9,4 (17-51) 32,8±10,7 (16-59) 0.924 Trajanje bolesti a (meseci) 104,5±90,3 (0-314) 80,6±71,4 (6-276) 0.375 a Srednja vrednost ±SD (opseg) U obe grupe, osobe ženskog pola su bile brojnije od osoba muškog (1,8-3 :1). Uzrast ispitnika medju grupama je bio bez statistički značajne razlike (41,3 godine u eksperimentalnoj, naspram 39,4 u kontrolnoj). U eksprimentalnoj grupi je bio veći procenat osoba sa visokim obrazovanjem, ali statistički značajna razlika među grupama nije utvrđena. Većina ispitanika je u obe grupe bila oženjena/ udata, kao i zaposlena. Uzrast na početku bolesti je bio jednak u obe grupe, a u eksperimentalnoj grupi je bolest bila nešto dužeg trajanja , ali bez statistički značajne razlike u odnosu na kontrolnu grupu. Posmatranjem ishodnih varijabli na početku bolesti ( tabela 2.) vidimo da je većina obolelih na početku istraživanja bila u kategoriji EDSS između 4 -4,5 što označava umerenu 46 onesposobljenost uz mogućnost samostalnog hoda, bez odmora, od 500 do 300m, kao i mogućnost ispunjavanja dnevnih obaveza prosečne težine. Tabela 2 Početne vrednosti ishodnih varijabli Varijable Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa p EDSS 4,4±1,3 (3,0-7,5) 4,0±0,9 (2,5-6,5) 0,2 BDI 12,2±8,9 (0.,0-36,0) 14,0±8,3 (2,0-32,0) 0,54 FIM motorni 73,1±16,1 (23,0-88,0) 77,5±8,2 (57,0-89,0) 0,29 FIM mentalni 34,6±0,8 (23,0-35,0) 33,7±2,9 (23,0-35,0) 0,23 FSS 43,05 ±15,3(18,0-63,0) 41,1±12,9(16,0-63,0) 0,67 Vrednosti su prikazane kao srednja vrednost ± SD ( opseg vrednosti) EDSS- proširena skala onesposobljenosti, BDI- Bekova upitnik za procenu depresije, FIM- Skala za procenu funkcionalne nezavisnosti, FSS- Skala težine zamora Početne vrednosti BDI nisu označavale izraženo prisustvo depresivnih simptoma, dok su vrednosti FSS bile dosta iznad granice za prisustvo zamora koje se smatra patološkim ( FSS >36), označavajući da je zamor bio jedan od veoma izraženih simptoma u obe grupe bolesnika u trenutku prijema. Motorna funkcionalna nezavisnost je pre primene IVMP bila umereno snižena ( 73,1 u eksperimentalnoj, odnosno 77,5 u kontrolnoj grupi), dok su se skorovi mentalne nezavisnosti nalazili blizu maksimalnih vrednosti, odnosno bili veoma malo izmenjeni. Između eksprimentalne i kontrolne grupe nije bilo statistički značajne razlike ni u jdnoj ishodnoj varijabli na početku istraživanja. U sledećoj tabeli prikazani su rezultati skorova EDSS skale po funkcionalnim sistemima u trenutku prijema. Prikazan je procentualano broj osoba po ocenama u različitim sistemima. Veća ocena označava lošiji neurološki nalaz, ocena 0 predstavlja normalni neurološki nalaz. Tabela 3 Podskorovi skale EDSS na prijemu 0 1 2 3 4 Cerebelarna funkcija (%) 5,3 15,8 21,1 55,3 2,6 Piramidalna funkcija(%) 10,3 23,1 61,5 5,1 Funkcije moždanog stabla(%) 10,8 51,4 35,1 2,7 Senzorna funkcija (%) 2,7 24,3 48,6 21,6 2,7 Funkcija bešike i creva(%) 45,9 48,6 5,4 Vizuelna funkcija (%) 72,2 19,4 8,3 Mentalna funkcija (%) 64,9 35,1 Kolone 0,1,2,3,4 značavaju ocene za određene sisteme Rezultati su prikazani zbirno za ispitivane bolesnike Rezultati ukazuju na najveći procenat izraženih simptoma u okviru piramidnog sistema ( 61 % bolesnika je sa ocenom 3), gde ocena 3 označava blagu do umerenu paraperezu ili hemiparezu ( ali sa očuvanom funkcijom u kratkim vremenskim intervalima) ili izraženu monoparezu( skoro bez funkcije). Sledeća izražena simptomatologija je od strane cerebelarnog sistema gde je 55,3 % bolesnika imalo ocenu 3 koja označava umerenu trunkalnu ili ataksiju ekstremiteta koja interferira sa funkcijama . Za senzorni sistem najveći procenat bolesnika (48,6%) je imao ocenu 2 koja označava manje izraženo smanjenje osećaja za dodir / bolne stimuluse ili poziciju i/ ili umereno smanjenje vibracionog senzibiliteta u jednom ili dva ekstremiteta, ili smanjenje samo vibracionog senzbiliteta u 3 ekstremiteta. Dodatnom analizom, primenom T testa za nezavisne uzorke, nije nađena statistički značajna razlika između dve grupe ni u jednom funkcionalnom sistemu.( rezultati nisu prikazani) Rezultati ispitivanja kvaliteta života ispitanika neposredno pre primene IVMP dato je u tabelama 4 i 5. 48 Tabela 4 Početne vrednosti domena kvaliteta života Varijabla Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa p Fizičko zdravlje (PH) 52,9±5,9 (0-90) 50,5±5,7(0-90) 0,77 Onesposobljenost zbog fizičkog zdravlja (RLPP) 23,5±8,9(0-100) 37,6±8,6(0-100) 0,27 Onesposobljenost zbog emocionalnih problema (RLEP) 41,2±10,9(0-100) 51,8±10,5(0-100) 0,48 Bol (P) 49,6±7,5(0-100) 46,3±6,6(0-100) 0,74 Emocionalno funkcionisanje (EWB) 50,8±6,4(12-92) 53,6±4,2(16-80) 0,71 Osećaj snage i energije (E) 47,2±5,8(12-88) 41,0±4,1(4-68) 0,37 Subjektivna percepcija zdravlja (HP) 42,9±4,7 (10-80) 35,7±2,3(10-60) 0,19 Socijalno funkcionisanje (SoF) 53,9±6,2(25-100) 58,3±4,8(25-83) 0,57 Kognitivne funkcije (CF) 68,5±6,1(25-100) 68,5±6,3(10-100) 0,99 Uznemirenost zbog zdravstvenog stanja (HD) 62,3±5,9(10-100) 54,0±4,6(20-95) 0,27 Seksualne funkcije (SeF) 51,9±8,1(8,3-100) 59,1±8,1(0-100) 0,54 Promene u zdravstvenom stanju (CH) 51,4±3,9(25-75) 52,5±5,1(0-100) 0,88 Zadovoljstvo seksualnim životom (SSF) 50,0±7,1(0-100) 50,0±6,5(0-100) 1,0 Subjektivna procena kvaliteta života (QL) 51,7±4,2(21,6-86,6) 50,0±3,1(13,3-73,3) 0,73 Vrednosti prikazane kao srednja vrednost ± SD ( opseg vrednosti) Prema podacima iz tabele 4 vidimo da između dve grupe nije bilo statististički značajne razlike u domenima kvaliteta života. Najveći skorovi su registrovani u domenu kognitivne funkcije (68,5) i uznemirenosti zbog zdravstvenog stanja (62,3;54) , a nešto manji u domenima socijalnog funkcionisanja(53,9;58,3) i seksualne funkcije (51,9;59,1), što govori u prilog njihovom najmanjem doprinosu smanjenju kvaliteta života u našoj grupi obolelih od MS. Najniži skorovi su prisutni u domenu onesposobljenosti zbog fizičkog zdravlja(23,5;37,6), a zatim i subjektivne percepcije zdravlja (42,9;35,7) što označava da su ovi domeni najviše uticali na narušavanje kvaliteta života ove grupe obolelih od MS Kompozitni skorovi kvaliteta života u domenu fizičkog i mentalnog zdravlja prikazani su u Tabeli 5. Rezultati ukazuju na nešto veće vrednosti mentalnog kompozitnog skora, što označava da je stanje mentalnog zdravlja imalo manji uticaj na smanjenje kvaliteta života ovih ispitanika nego fizičko zdravlje. Tabela 5 Kompozitni skorovi kvaliteta života na prijemu Varijabla Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa p Kompozitni skor fizičkog zdravlja (MPC) 47,7±4,8(13,5-82,9) 46,8±3,8(11,1-73,0) 0,89 Kompozitni skor mentalnog zdravlja (MHC) 52,9±5,8(21,8-90,3) 54,8±4,4(18,8-79,1) 0,80 Vrednosti prikazane kao srednja vrednost ± SD ( opseg vrednosti) 50 Kao što se vidi na prikazanoj tabeli, ni u ovim ishodnim varijablama nije bilo razlike između eksperimenalne i kontrolne grupe. Svi pacijenti u eksperimentalnoj grupi su uključeni u kineziterapijski program koji je obuhvatio specifične vežbe u skladu sa neurološkom disfunkcijom i aerobni trening. Karakteristike aerobnog treninga date su u tabeli 6 Tabela 6 Karakteristike aerobnog treninga RB Brz 1 (km/h) Vr1 (min) Fr 1 (br/min Brz 2 (km/h) Vr 2 (min) Fr2 (br/min TR HR Max (br/min %HR max 1 %HR max2 1 2 5 101 4 20 120 14 178 56 67 2 2,2 6 109 3,2 15 123 14 171 63 71 3 2,2 8 84 3,2 10 92 12 172 48 53 4 2,4 10 100 2,5 10 106 12 188 53 56 5 2,7 3 123 4 10 135 13 183 67 74 6 2 5 85 2,5 13 92 13 159 53 57 7 2,2 6 103 3,9 20 120 13 174 59 68 8 2,6 8 105 4 20 112 11 184 57 61 9 2,2 3,5 106 4 12 110 13 177 60 62 10 2,5 5 110 4,2 20 109 15 188 59 58 11 2,3 5 135 2,2 13,5 133 10 188 70 70 12 2,2 5 76 3,7 20 72 10 175 43 42 13 3 10 138 4 18 130 15 193 71 67 14 2 2,5 90 3 7 105 15 168 53 62 15 2,2 8 115 3,8 15 115 15 176 65 65 16 2,5 3 120 4 20 120 15 182 65 65 17 2,2 10 103 3,8 20 125 10 198 52 63 RB-redni broj,Brz1- brzina na traci početni trening,Vr1- vreme provedeno na traci na početnom treningu, Fr1- maksimalna srčana frekvenc za Brz1 i Vr1, Brz2- brzina na traci na pslednjem treningu, Vr2-vreme provedeno na traci na poslednjem treningu, Fr2-maksimalna srčana frekvenca za Brz 2 i vreme 2, TR-ukupni broj sprovedenih treninga,HRmax- maximalna frekvenca za godine, % HR max 1-dostignuti procenat maksimalne frekvence na početnom terningu, %HR max2- dostignuti procenat maksimalne frekvence na poslednjem treningu Podaci pokazuju da su svi ispitanici osim jednog sprovodili aerobni trening u zoni između 50 -70 % HRmax, što spada u srednji intenzitet treninga. Jedan ispitanik je ostao u zoni nižeg intenziteta terninga(40% HRmax) . Minimalna brzina je bila 2 km/h, a maximalna 4,2 km/h. Minimalni broj sprovedenih treninga je bio10 , a maximalni 15. Svi bolesnici su tokom rehabilitacije posigli povećanje brzine hoda na traci, ali povećanje intenziteta treninga, u smislu % HR max nije bilo izraženo( maksimalno povećanje je bilo 11%, prosečno 6,6%, 3 bolesnika su ostala na istom %HRmax, a 3 su minimalno smanjila) Osim kineziterapije, svi pacijenti su imali i konsultativni pregled sa neurologom, psihologom i socijalnim radnikom. 35 % bolesnika je zbog problema sa šakom, odnosno rukom bilo uključeno i u program radne terapije 3 puta nedeljno po sat vremena. Analiza prisustva značajnosti promene srednje vrednosti ishodnih varijabli unutar svake grupe (osim kvaliteta života koji ce biti predstavljen zasebno) posle mesec dana i tri meseca, kao i između prvog i trećeg meseca prikazana je u tabelama 7 i 8 . Tabela 7 Eksperimentalna grupa- promene ishodnih varijabli u vremenu posmatranja EDSS Prijem - M1 4,5 - 3,5 P=0,002 Prijem- M3 4,5 - 3,0 P=0,001 M1-M3 3,5 - 3,0 P=0,003 BDI Prijem - M1 12,2 - 8,4 P=0,001 Prijem- M3 12,2 - 8,7 P=0,020 M1-M3 8,4 -8,7 P=0,844 FSS Prijem - M1 41,6-, 36,8 P=0,187 Prijem- M3 41,6 - 36,4 P=0,073 M1-M3 36,8 - 36,4 P=0,413 FIM motorni Prijem - M1 73,1 - 88,7 P=0,001 52 Prijem- M3 73,1 - 88,5 P=0,001 M1-M3 88,7 - 88,5 P=0,380 FIM kognitivni Prijem - M1 34,6 - 34,6 P=1,000 Prijem- M3 34,6 - 34,6 P=1,000 M1-M3 34,6 - 34,6 P=1,000 M1-mesec dana nakon prijema, M3- tri meseca nakon prijema, Vrednosti u tabeli su izražene kao srednje vrednosti u datom vremenskom periodu Vrednosti u tabeli 7 pokazuju da je u ispitivanom periodu došlo do statistički značajne promene u eksperimentalnoj grupi u vrednostima EDSS skora u sva tri vremenska opsega (prijem - M1, M1-M3, p<0,05; prijem-M3, p=0,001 ) Vrednosti Bekovog upitnika za procenu depresije su se u vremenu između prijema i prvog kontrolnog pregleda statistički značajno snizile u eksperimentalnoj grupi (p=0,001). Između prvog i trećeg meseca nije došlo do statistički značajnog smanjenja, ali je krajnja vrednost posle 3 meseca ostala statistički značajno niža u odnosu na početnu (p<0,05). Skorovi upitnika za procenu ozbiljnosti zamora(FSS) su se tokom vremena konstantno smanjivali, ali statistički značajna razlika nije uočena ni u jednom vremenskom periodu. Motorni FIM skor se u eksperimentalnoj grupi od prijema statistički značajno povećao posle prvog meseca, ali je do trećeg meseca ostao nepromenjen, iako uz prisutnu statističku značajnost u poređenju sa bazičnom vrednosti (p=0,001). Skorovi kognitivnog FIM u eksperimentalnoj grupi se tokom vremena posmatranja nisu menjali. Tabela 8 Kontrolna grupa - promene ishodnih varijabli u vremenu posmatranja M1-mesec dana nakon prijema, M3- tri meseca nakon prijema, Vrednosti u tabeli su izražene kao srednje vrednosti u datom vremenskom periodu EDSS Prijem - M1 4,0 - 3,5 P=0,001 Prijem- M3 4,0 - 3,0 P=0,001 M1-M3 3,5 - 3,0 P=0,026 BDI Prijem - M1 14,0 - 12,0 P=0,111 Prijem- M3 14,0 - 11,25 P=0,073 M1-M3 12,0 - 11,25 P=0,979 FSS Prijem - M1 41,1 - 37,8 P=0,421 Prijem- M3 41,1 - 40,7 P=0,840 M1-M3 37,8 - 40,7 P=0,395 FIM motorni Prijem - M1 77,5 - 86,6 P=0,001 Prijem- M3 77,5 - 87,8 P=0,001 M1-M3 86,6 - 87,8 P=0,066 FIM kognitivni Prijem - M1 33,7 - 34,3 P=0,102 Prijem- M3 33,7 - 32,8 P=0,715 M1-M3 34,3 -32,8 P=1,000 54 Rezultati tabele 8 pokazuju statistički značajno sniženje skora EDSS u kontrolnoj grupi posle mesec dana i tri meseca od prijema (p=0,001), ali i značajno smanjenje od prvog do drugog kontrolnog pregleda ( p<0,05). BDI skor je u ovoj grupi ispitanika pokazao konstantno sniženje, ali bez postizanja statističke značajnosti. Vrednosti FSS skora su se posle mesec dana od prijema smanjile, da bi se posle tri meseca približile vrednostima koje su bile na prijemu. Statistička značajnost nije pokazana ni u jednom vremenskom periodu. Motorni skor FIM skale je pokazao povećanje vrednosti u sva tri vremena praćenja, a statistička značajnost je postignuta posle prvog meseca i trećeg meseca u poređenju sa prijemom (p=0,001). FIM kognitivni skor se minimalno povećao posle prvog meseca, da bi se zatim, nakon trećeg meseca smanjio, ali bez statistički značajne razlike. Dodatno je urađena distribucija FIM fizičkog skora posle 3meseca u odnosu na vrednosti EDSS, a rezultati su prikazani na Grafikonu 1. Grafikon 1 Distribucija vrednosti FIM fizičkog skora posle 3 meseca u odnosu na EDSS FIM3_FIZ- fizički skor FIM posle 3 meseca, EDSS3- EDSS vrednosti posle 3 meseca EDSS3 5.505.004.504.003.503.002.501.50 F IM 3_ F IZ 95.00 90.00 85.00 80.00 75.00 3 25 Grafikon pokazuje da su vrednosti FIM skora različite u odnosu na stepen onesposobljenosti, odnosno da su kod bolesnika sa većom onesposobljenošću uglavnom prisutni i niži skorovi FIM. Dalja analiza podataka usmerena je ka ispitivanju razlike između dve grupe ( eksperimentalne i kontrolne) u odnosu na razlike skorova ishodnih varijabli. Izračunate su razlike vrednosti ishodnih varijabli u okviru svake grupe posle mesec dana i tri meseca u odnosu na početne vrednosti, kao i vrednosti posle tri meseca u odnosu na one posle mesec dana (srednja vrednost razlike), a zatim su te vrednosti poređene među grupama. Rezultati ovih analiza prikazani su u tabelama 9- 11. Tabela 9 Razlika skorova ishodnih varijabli - međugrupna razlika posle mesec dana Skale eksperimentalna (n=17) kontrolna (n=20) Srednja vrednost razlike(SD) Srednja vrednost razlike(SD) Srednja razlika 95% IP za srednju razliku p EDSS -0,9 (1,3) -0,6 (0,7) -0,3 -0,9 do 0,4 0,424 BDI -3,8 (3,4) -2,0 (11,0) -1,8 -7,5 do 3,8 0,518 FIM motorni +15,6 (16,0) +9,1 (6,4) +6,5 -1,4 do14,4 0,102 FIM kognitivni 0,0 (0,0) +0,7 (2,4) -0,7 -1,9 do 0,6 0,284 FSS -5,7(13,9) -3,3(17,3) -2,44 -12,7 do 7,8 0,632 SD- standardna devijacija, IP-interval poverenja Serijom nezavisnih T testova izračunata je statistička značajnost razlike promena vrednosti ishodnih varijabli između dve grupe posle mesec dana od prijema IVMP. Vrednosti razlike označne predznakom – označavaju da su vrednosti „posle“ manje od vrednosti“ pre“, što za upitnike FSS, BDI i skalu EDSS označava poboljšanje skorova ovih varijabli , u vremenu „posle“, jer manji skor predstavlja bolji rezultat. Rezultati pokazuju da je u svim ishodnim varijablama, osim u kognitivnom FIM skoru došlo do poboljšanja rezultata i da su oni u eksperimentalnoj grupi bili viši nego u kontrolnoj grupi, ali nisu dostigli statističku značajnost. Najveća promena, uzimajući u obzir ukupan mogući broj poena na datoj skali, postignut je u FIM motrnoj podskali i to za eksperimentalnu grupu, ali u poređenju sa kontrolnom grupom promena je bila bez statističke značajnosti. 56 Tabela 10 Promena skora ishodnih varijabli-međugrupna razlika između prvog i trećeg meseca Skale eksperimentalna (n=17) kontrolna (n=20) Srednja vrednost razlike(SD) Srednja vrednost razlike(SD) Srednja razlika 95% IP za srednju razliku p EDSS -0,5(0,5) -0,3(0,5) -0,2 -0,5 do 0,05 0,105 BDI 0,3(4,5) -0,7(11,2) 1,0 -4,9 do 6,9 0,723 FIM motorni -0,2(3,3) 1,2(2,9) -1,5 -3,6 do-0,6 0,157 FIM kognitivni 0,0 (0,0) +0,1 (0,3) -0,1 -0,3 do 0,05 0,190 FSS -0,9(9,5) 3,9(12,7) 3,0 -11,1 do 3,5 0,300 SD- standardna devijacija, IP-interval poverenja Tabela 10 prikazuje promene skorova ishodnih varijabli za svaku grupu između prvog i trećeg meseca i poredi te promene među grupama. U ovom periodu promene skorova su za obe grupe bile manje nego u prvom vremenskom intervalu. U eksperimentalnoj grupi takođe primećujemo i manje pogoršanje skora BDI u odnosu na prvi vremenski interval, s obzirom da je promena sa predznakom +, kao i FIM motorni koji ovde ima predznak -. Razlike među grupama nisu u većoj meri promenjene sem u domenu FIM motornog skora i FSS. Statistička značajnost međugrupne razlike u promenama skorova ishodnih varijabli nije postignuta ni za jednu skalu i upitnik. Tabela 11 prikazuje promene ishodnih varijabli od prijema do testiranja nakon trećeg meseca. Iako ni ovde nije prisutna statistička značajnost za međugrupnu razliku ni za jednu varijablu, vidimo da je razlika promena u skorovima FSS između dve grupe najiizraženija, a za njom odmah i promena u skoru FIM motorne podskale. Tabela11 Promena skora ishodnih varijabli-međugrupna razlika posle tri meseca Eksperimentalna grupa (n=17) Kontrolna grupa (n=20) Srednja vrednost razlike(SD) Srednja vrednost razlike(SD) Srednja razlika 95% IP za srednju razliku P EDSS -1,4 (1,4) -0,9 (0,8) -0,5 -1,3 do 0,3 0,184 BDI -3,5 (6,2) -2,7 (7,0) -0,8 -5,2 do 3,7 0,725 FIM motorni +15,4 (16,3) +10,3 (6,9) +5,1 -3,1 do 13,2 0,217 FIM kognitivni 0,0 (0,0) +0,8 (7,8) +0,8 -3,0 do 4,7 0,657 FSS -6,7(13,2) -0,4(16,6) -6,2 -15,9 do 3,5 0,204 SD- standardna devijacija, IP-interval poverenja Radi lakšeg uvida u promene i međugrupne razlike u različitim vremenima posmatranja, ovi reultati su prikazani grafički Grafikon 2 Razlike promene skorova ishodnih varijabli u vremenskim jedinicama posmatranja FIM M- motorni FIM, FIM K- kognitivni FIM, e- eksperimentalna grupa, k- kontrolna grupa Rezultati su izraženi kao razlika skorova za dati vremenski interval Grafikon 2 jasno pokazuje da se najveći deo promena odigrao u periodu do završetka prvog meseca. Promene između prvog i trećeg meseca su male i uključuju i promene u suprotnom smeru , odnosno pogoršanje skorova za FSS za kontrolnu grupu i BDS ( minimalno) za eksperimentalnu. Rezultati posle trećeg meseca su kao posledica ovakvog vida menjanja skorova, -10 -5 0 5 10 15 20 prijem - 1.mesec 1.mesec - 3.mesec prijem - 3. mesec EDSS e EDSSk BDIe BDIk FIM Me FIM Mk FIM Ke FIM Kk FSSe FSSk 58 veoma blizu onih posle prvog meseca, jedino je vidljiva nešto veća razlika za FSS skor u eksperimentalnoj grupi. Promene kvaliteta života su posebno analizirane s obzirom na veliki broj domena i mogućih promena unutar svakog od njih. Najpre su analizirane razlike skorova za sve domene kvaliteta života kao i za kompozitne skorove fizičkog i mentalnog zdravlja , posle mesec dana i tri meseca od IVMP, kao i posle trećeg meseca u odnosu na prvi mesec i testirane međugrupne razlike. Rezultati su prikazani u tabelama 12-14 i grafikonima 3 i 4. Posle prvog meseca ( tabela 12) u obema grupama je došlo do poboljšanja skorova u svim domenima kvaliteta života , sem u domenu seksualne funkcije za eksperimentalnu grupu i promene u zdravstvenom stanju za obe grupe. Najveća razlika je bila u domenu onesposobljenosti zbog fizičkog zdravlja u eksperimentalnoj grupi, gde je jedino i dostignuta statistički značajna razlika među grupama( p< 0,05) Sledeća po veličini je bila razlika skorova u domenu onesposobljenosti zbog emocionalnih problema ( srednja razlika 20,4), ali bez statističke značajnosti međugrupne razlike. Ostale promene, od kojih su neke bile čak izraženije u kontrolnoj grupi, su male i bez statističke značajnosti. Tabela 12 Razlike skorova domena kvaliteta života: prijem – mesec dana MSQoL-54 Eksperimentalna grupa (n=17) Kontrolna grupal (n=20) Srednja vrednost razlike(SD) Srednja vrednost razlike (SD) Srednja razlika 95% IP za srednju razliku P Fizičko zdravlje (PH) +14,1 (25,3) +13,5 (16,3) 0,6 -13,4 to14,6 0,929 Onesposobljenost zbog fizičkog zdravlja(RLP) +29,4 (40,7) -2,6 (35,4) 32,0 6,6 to 57,4 0,015 Onesposobljenost zbog emocionalnih problema(RLE) +23,5 (45,3) +3,1 (42,6) 20,4 -8,9 to 49,8 0,167 Bol (P) +14,8 (13,1) +10,4 (25,4) 4,4 -9,5 to 18,2 0,525 Emocionalno funkcionisanje (EWB) +15,8 (18,9) +10,6 (22,1) 5,2 -8,7 to 19,0 0,455 Osećaj snage i energije +8,5 (14,4) +11,0 (20,5) -2,5 -14,6 to 9,5 0,673 (E) Subjektivna percepcija zdravlja(HP) +5,0 (9,5) +11,0 (15,8) -6,0 -14,9 to 2,9 0,180 Socijalno funkcionisanje(SoF) +11,8 (16,4) +7,9 (19,2) 3,8 -8,2 to 15,9 0,521 Kognitivne funkcije(CF) +4,1 (18,9) +8,5 (30,9) -4,4 -17,1 to 9,0 0,512 Uznemirenost zbog zdravstvenost stanja(HD) +1,5 (15,6) +4,7 (24,3) -3,3 -17,2 to 10,6 0,635 Seksualne funkcije (SeF) -3,5 (23,2) +4,1 (28,4) -7,6 -25,1 to 9,9 0,385 Promene u zdravstvenom stanju(CH) -13,2 (30,8) -15,0 (40,1) 1,8 -22,4 to 25,9 0,883 Zadovoljstvo seksualnim životom(SSF) 0,0 (50,0) -7,5 (45,2) 7,5 -24,3 to 39,3 0,685 Subjektivna procena kvaliteta života(QL) +7,8 (16,5) +4,0 (12,3) 3,8 -5,8 to 13,5 0,425 Kompozitni skor fizičkog zdravlja (PHC) +10,7 (10,2) +8,1 (11,1) 2,6 -4,6 to 9,8 0,467 Kompozitni skor mentalnog zdravlja(MHC) +12,4 (14,1) +6,5 (18,7) 5,9 -5,2 to 17,2 0,287 SD- standardna devijacija Tabela 13 Razlike skorova domena kvaliteta života posle tri meseca - mesec dana MSQoL-54 Eksperimentalna grupa (n=17) Kontrolna grupal (n=20) Srednja vrednost razlike(SD) Srednja vrednost razlike (SD) Srednja razlika 95% IP za srednju razliku P Fizičko zdravlje (PH) 0,8(10,2) -4,0(16,5) 4,9 -4,4 do 14,24 0,297 Onesposobljenost zbog fizičkog zdravlja(RLP) 4,4(35,6) 2,5(44,3) 1,9 -25,3 do 29,09 0,887 Onesposobljenost zbog emocionalnih problema(RLE) 7,8(25,1) -8,3(43,1) 16,2 -7 do 40,28 0,182 Bol (P) -1,6(27,1) -4,6(27,7) 3,0 -15,39 do 21,39 0,742 Emocionalno -0,7(16,38) -3,2 (19,3) 2,5 -9,6 do 14,58 0,678 60 funkcionisanje (EWB) Osećaj snage i energije (E) 4,2 (17,5) -3,6(22,4) 7,8 -5,77 do 21,44 0,250 Subjektivna percepcija zdravlja(HP) 8,8(11,8) -0,2(15,3) 9,1 -0,19 do 18,33 0,055 Socijalno funkcionisanje(SoF) 5,4(13,2) 1,7(16,8) 3,7 -6,48 do 13,93 0,464 Kognitivne funkcije(CF) 0,3(12,8) -2,5(16,7) 2,8 -7,27 do 12,85 0,576 Uznemirenost zbog zdravstvenost stanja(HD) 9,4(19,2) 6,5(23,0) 2,9 -11,38 do 17,2 0,682 Seksualne funkcije (SeF) 12,7(17,9) 5,8(32,3) 6,9 -10,99 do 24,82 0,439 Promene u zdravstvenom stanju(CH) -13,2(47,7) -11,2(40,1) -1,9 14,43 do -31,28 0,891 Zadovoljstvo seksualnim životom(SSF) 10,3(48,5) 10,0(42,5) 0,3 14,94do -30,04 0,984 Subjektivna procena kvaliteta života(QL) 3,7(12,8) -1,3(13,2) 5,1 -3,68 do 13,8 0,248 Kompozitni skor fizičkog zdravlja (PHC) 5,2(7,7) 0,01(13,2) 5,2 -2,21do 12,59 0,163 Kompozitni skor mentalnog zdravlja(MHC) 3,7(9,6) -2,6(15,6) 6,3 -2,51 to 15,19 0,155 SD –standardna devijacija U intervalu između prvog i trćeg meseca (tabela 13) najveća razlika je postignuta u domenu nezadovoljstva usled emocionalnih problema ( srednja razlika 16,2), ali bez postizanja statistički značajne razlike među grupama. Druga po redu najveća promena posle trećeg meseca od primene IVMP u odnosu na skor posle prvog meseca, je postignuta u domenu subjektivne percepcije zdravlja , gde je eksperimentalna grupa poboljšala skor, a eksperimentalna pogoršala, čineći razliku promene među grupama skoro statistički značajnom( p=0,055). Sve razlike su, osim promene u zdravstvenom stanju, imale pozitivan predznak što ukazuje da je u slučaju poboljšanja ono uvek bilo veće u eksperimentalnoj grupi, odnosno u slučaju pogoršanja ono je bilo manje ( jer smo razliku promene među grupama izračunavali kao „ eksperimentalna grupa“ – „ kontrolna grupa“ ). Razlike u kompozitnim skorovima fizičkog i mentalnog zdravlja su u eksperimentalnoj grupi bile veće nego u kontrolnoj i to izraženije za fizički kompozitni skor. Razlike u skorovima između prijema i trećeg meseca posle IVMP prikazane su u tabeli 14. U odnosu na početne vrednosti, razlike skorova posle tri meseca su bile najveće u domenima onesposobljenosti zbog fizičkog zdravlja ( srednja razlika 33,9) i onesposobljenosti zbog emocionalnih problema ( srednja razlika 36,6) , sa statistički značajnom razlikom među grupama ( p<0,05). U kompozitnom skoru mentalnog zdravlja došlo je takođe do statističi značajnog poboljšanja u ekperimentalnoj grupi u odnosu na kontrolnu ( srednja razlika12,3, p<0,05) Tabela 14 Razlike skorova domena kvaliteta života: prijem –tri meseca MSQoL-54 Eksperimentalna grupa (n=17) Kontrolna grupal (n=20) Srednja vrednost razlike(SD) Srednja vrednost razlike (SD) Srednja razlika 95% IP za srednju razliku P Fizičko zdravlje (PH) +15,0 (19,7) +9,5 (16,8) 5,5 -6,7 to 17,7 0,366 Onesposobljenost zbog fizičkog zdravlja(RLP) +33,8 (38,59) -0,1 (42,1) 33,9 6,8 to 61,1 0,016 Onesposobljenost zbog emocionalnih problema(RLE) +31,4 (36,3) -5,2 (43,6) 36,6 9,5 to 63,7 0,010 Bol (P) +13,1 (26,7) +5,7 (31,6) 7,4 -12,3 to 27,1 0,452 Emocionalno funkcionisanje (EWB) +15,1 (15,3) +7,4 (22,4) 7,7 -5,4 to 20,7 0,242 Osećaj snage i energije (E) +12,7 (18,4) +7,4 (21,8) 5,3 -8,1 to 18,7 0,434 Subjektivna percepcija zdravlja(HP) +13,8 (14,2) +10,7 (18,8) 3,1 -8,2 to 14,3 0,584 Socijalno funkcionisanje(SoF) +17,2 (13,9) +9,6 (19,5) 7,5 -3,9 to 19,1 0,191 Kognitivne funkcije(CF) +2,1 (13,6) +6,0 (21,8) -3,9 -16,3 to 8,4 0,523 Uznemirenost zbog zdravstvenost stanja(HD) +10,9 (22,9) +11,2 (18,4) -0,4 -14,1 to 13,4 0,957 Seksualne funkcije (SeF) +9,3 (27,8) +10,0 (32,4) -0,7 -21,0 to 19,7 0,946 Promene u zdravstvenom stanju(CH) -26,5 (32,4) -26,2 (41,7) -0,2 -25,5 to 25,1 0,986 Zadovoljstvo +10,3 (47,6) +2,5 (39,6) 7,8 -21,3 to 36,9 0,590 62 seksualnim životom(SSF) Subjektivna procena kvaliteta života(QL) +11,6 (14,4) +2,7 (13,5) 8,9 -0,4 to 18,2 0,061 Kompozitni skor fizičkog zdravlja (PHC) +15,9 (10,2) +8,1 (14,2) 7,8 -0,6 to 16,2 0,069 Kompozitni skor mentalnog zdravlja(MHC) +16,2 (12,6) +3,8 (16,5) 12,3 2,3 to 22,3 0,017 Grafikon 3 prikazuje promene skorova domena kvaliteta života u tri prethodno predstavljene tabele Grafikon 3 Razlike promene skorova domena kvaliteta života u vremenskim jedinicama posmatranja . Oznaka 1 pored domena kvaliteta život odnosi se na razliku izmđu prvog meseca i prijema, oznaka 2 razliku između trećeg i prvog meseca , a oznaka 3 – razliku između trećeg meseca i prijema -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 P H 1 R L P 1 R L E 1 P 1 E W B 1 E 1 H P 1 S o F 1 C F 1 H D 1 S eF 1 C H 1 S S F 1 Q L 1 P H 2 R L P 2 R L E 2 P 2 E W B 2 E 2 H P 2 S o F 2 C F 2 H D 2 S eF 2 C H 2 S S F 2 Q O L 2 P H 3 R L P 3 R L E 3 P 3 E W B 3 E 3 H P 3 S o F 3 C F 3 H D 3 S eF 3 C H 3 S S F 3 Q O L 3 kontrolna eksperimentalna Na grafikonu 3 uočavamo da su neki od domena zadržali početni trend povećanja skora i razlike među grupama ( RLP i RLE), a neki su nakon male promene skora posle mesec dana, nakon tri meseca dostigli mnogo veću razliku skorova unutar grupe (HD, CH) , a za neke domene i između grupa (QL). Grafikon 4 pokazuje razlike kompozitnih skorova fizičkog i mentalnog zdravlja u istim vremenskim intrevalima posmatranja. Grafikon 4 Razlike kompozitnih skorova kvaliteta života u vremenskim jedinicama posmatranja Oznaka 1 pored kompozitnog skora odnosi se na razliku skorova posle mesec dana i početnih vrednosti, oznaka 2 razliku između trećeg meseca i prvog , a oznaka 3 – razliku između trećeg meseca i početnih vrednosti Najveća razlika među grupama je postignuta između početnih vrednosti i nakon 3 meseca, iako je veća razlika u eksperimentalnoj grupi bila prisutna sve vreme. Posle prvog meseca razlike među grupama su bile približno jednake za fizički i mentalni kompozitni skor. Između prvog i trećeg meseca povećava se razlika među grupama, iako se vrednost razlike oba kompozitna skora za eksperimentalnu grupu smanjuje u odnosu na razliku prijem-prvi mesec. U ovom periodu vrednosti mentalnog kompozitnog skora se izrazito smanjuju u kontrolnoj grupi. -5 0 5 10 15 20 25 PHC1 MHC1 PHC2 MHC2 PHC3 MHC3 kontrolna eksperimentalna 64 Razlika u kompozitnim skorovima ( fizičkom i mentalnom) posle tri meseca u odnosu na početne vrednosti veća je u eksperimentalnoj grupi, a razlika među grupama izraženija je za mentalni kompozitni skor zbog manjeg porasta razlike u skoru (MHC3) u kontrolnoj grupi. Dalja analiza obuhvatila je izračunavanje veličine efekta za sve domene kvaliteta života, kao i za kompozitne skorove za dva vremenska perioda – posle mesec dana i tri mesca od IVMP. Rezultati su prikazani u tabelama 15, 16 i grafikonima 5 i 6. Tabela 15 Srednje vrednosti skorova domena kvaliteta života i veličina efekta u vremenskim jedinicama praćenja za eksperimentalnu i kontrolnu grupu MSQoL-54 Početna vrednost Posle mesec dana Posle tri meseca Fizičko zdravlje Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Skor ES Skor ES 52,9 (24,3) 50,5 (25,7) 67,1 (23,3)* 0,56 (0,04, 1,07) 64,0 (24,9)** 0,83 (0,35, 1,30) 67,9 (22,8)** 0,76 (0,24, 1,27) 60,0 (27,1)* 0,56 (0,09, 1,03) Onesposobljenost zbog fizičkog zdravlja Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Skor ES Skor ES 25,5 (36,9) 37,6 (38,5) 52,9 (44,9)** 0,72 (0,20, 1,23) 35,0 (43,2) -0,07 (-0,54, 0,39) 57,3 (43,9)** 0,88 (0,36, 1,39) 37,5 (46,2) -0,11 (-19,83, 19,61) Onesposobljenost zbog emocionalnih problema Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Skor ES Skor ES 41,1 (44,9) 51,9 (44,9) 64,7 (41,6)** 0,52 (0,01, 1,05) 55,0 (44,9) 0,07 (-0,39, 0,54) 72,5 (41,2)** 0,86 (0,35, 1,38) 46,7 (45,1) -0,11 (-0,59, 0,34) Bol Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Skor ES Skor ES 49,6 (30,9) 46,3 (29,5) 64,4 (31,9)** 1,13 (0,61, 1,64) 56,7 (30,5) 0,41 (-0,06, 0,88) 62,7 (31,9) 0,49 (-0,02, 1,00) 52,1 (29,7) 0,18 (-0,29, 0,65) Emocionalno funkcionisanje Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Skor ES Skor ES 50,8 (26,6) 53,6 (18,9) 66,5 (20,3)** 0,83 (0,31, 1,34) 64,2 (17,8)* 0,48 (0,01, 0,94) 65,9 (18,7)** 0,98 (0,46, 1,50) 61,0 (22,5) 0,32 (-0,13, 0,80) Osećaj snage i energije Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Skor ES Skor ES 47,3 (23,8) 41,0 (18,4) 55,8 (23,4)* 0,58 (0,07, 1,10) 52,0 (16,5)* 0,53 (0,07, 1,00) 60,0 (25,0)** 0,69 (0,17, 1,20) 48,4 (23,8) 0,33 (-0,13, 0,80) Subjektina percepcija zdravlja Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Skor ES Skor ES 42,9 (29,3) 35,7 (13,2) 47,9 (22,4)* 0,53 (0,01, 1,03) 46,7 (18,9)** 0,70 (0,22, 1,16) 56,8 (22,8)** 0,97 (0,46, 1,49) 46,5 (21,5)* 0,57 (0,10, 1,04) Socijalno funkcionisanje Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Skor ES Skor ES 53,9 (25,4) 58,3 (21,4) 65,7 (20,6)** 0,72 (0,20, 1,23) 66,2 (23,8) 0,41 (-0,05, 0,88) 71,08 (22,9)** 1,23 (0,71, 1,74) 67,9 (25,1)* 0,49 (0,02, 0,96) Kognitivne funkcije Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Skor ES Skor ES 68,5 (25,2) 68,5 (28,6) 72,6 (20,5) 0,21 (-0,30, 0,73) 77,0 (21,7) 0,40 (-0,06, 0,87) 72,9 (24,2) 0,10 (-0,26, 0,47) 74,5 (26,1) 0,28 (-0,19, 0,74) Uznemirenost zbog zdravstvenog stanja Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Skor ES Skor ES 62,3 (24,3) 54,0 (20,6) 63,8 (24,4) 0,09 (-0,41, 0,61) 58,7 (23,8) 0,19 (-0,27, 0,66) 73,2 (24,5) 0,48 (-0,04, 0,99) 65,2 (23,3) 0,61 (0,14, 1,08) 66 Seksualne funkcije Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Score ES Skor ES 51,9 (33,7) 59,2 (36,2) 48,5 (32,8) -0,14 (-0,66, 0,37) 63,3 (41,9) 0,14 (-0,32, 0,61) 61,3 (32,5) 0,33 (-0,18, 0,85) 69,1 (37,5) 0,30 (-0,16, 0,78) Promena u zdravstvenom stanju Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Score ES Skor ES 51,5 (16,5) 52,5 (22,8) 38,2 (29,5) -0,43 (-0,94, 0,08) 37,5 (29,8) -0,37 (-0,84, 0,09) 25,0 (34,2)** -0,81 (-1,33, -0,30) 26,3 (32,9)** -0,62 (-1,09,-0,16) Zadovoljstvo seksualnim životom Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Skor ES Skor ES 50,0 (29,3) 50,0 (29,2) 50,0 (20,5) 0,00 (-0,51, 0,51) 42,5 (33,5) -0,16 (-0,63, 0,30) 60,3 (33,1) 0,21 (-0,29, 0,73) 52,5 (27,9) 0,06 (-0,41, 0,53) Subjektivna procena kvaliteta života Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Skor ES Skor ES 51,8 (17,3) 50,0 (13,9) 59,6 (17,8) 0,47 (-0,04, 0,99) 54,0 (18,1) 0,32 (-0,14, 0,79) 63,3 (17,4)** 0,80 (0,29, 1,31) 52,7 (20,4) 0,20 (-0,27, 0,66) ES- eng. effect size ( veličina efekta); (*p<0.05, **p<0.01) Rezultati su predstavljeni u vidu srednjih vrednosti i standardnim devijcijama u zagradi, a vrednosti ES sa 95% intervalom poverenja ( u zagradi) Negativne vrednosti ES označavaju pogoršanje kvaliteta života Visoko statistički značajne promene vrednosti skorova onesposobljenosti zbog fizičkog zdravlja, emocionalnih problema, emocionalnog i socijalnog funkcionisanje (p <0,001) dobijene su u eksperimentalnoj grupi u oba vremena posmatranja. Subjektivna procena kvaliteta života i osećaj snage i energije bili su statistički značajno veći posle 3 meseca u eksperimentalnoj grupi (p<0,001) u odnosu na prijem. Posle prvog meseca je u eksperimentalnoj grupi došlo do statistički značajnog smanjenja bola.(p<0,001) Promena u zdravstvenom stanju (pogoršanje) je u obe grupe posle 3. meseca bilo statistički značajno veće u odnosu na početne vrednosti(p<0,001). Statistički značajne promene su posle prvog meseca evidentirane u kontrolnoj grupi za domene subjektivne percepcije zdravlja (p<0,001), osećaja snage i energije (p<0,05), emocionalnog funkcionisanja(p<0,05) i fizičkog zdravlja (p<0,001), a značajnost promene se zadržala u domenu subjektivne percepcije zdravlja i fizičkog zdravlja (p<0,05) i posle tri meseca. U domenu socijalnog funkcionisanja je, u odnosu na početnu vrednost, u kontrolnoj grupi postignuta statistički značajna promena posle trećeg meseca (p<0,05). Veličina efekta promene domena kvaliteta života za obe grupe prikazana je na grafikonu 5 Grafikon 5 Uporedni pregled veličine efekta promene domena kvaliteta života u periodu praćenja Broj jedan pored domena kvaliteta života označava skorove posle prvog meseca, a broj 3 posle trećeg meseca Posle prvog meseca najveća veličina efekta je bila u domenu bola u eksperimentalnoj grupi (1,13) što pripada kategoriji velkog efekta, a zatim u domenu emocionalnog funkcionisanja (0,83). U kategoriji srednje veličine efekta u eksperimentalnoj grupi bile su vrednosti domena onesposobljenosti zbog fizičkog zdravlja (0,72) i socijalnog funkcionisanja (0,72) . Jednaka veličina efekta u obe grupe (0,5) je bila u domenu osećaja snage i energije. Veličina efekta promene subjektivne percepcije zdravlja je bio veći u kontrolnoj grupi (0,7) posle prvog meseca nego u eksperimentalnoj (0,5), kao i u domenu fizičkog zdravlja (0,8 kontrolna; 0,5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 kontrolna grupa eksperimentalna grupa 68 eksperimentalna). U domenu onesposobljenosti zbog emocionalnih problema veličina efekta je bila 0,5, što spada u graničnu vrednost srednje veličine efekta, ali je u kontrolnoj grupi veličina efekta za isti domen bila zanemarljiva (0,07). Posle trećeg meseca najveća veličina efekta je bila u domenu socijalnog funkcionisanja (1,23), a zatim u domenima emocionalnog funkcionisanja(0,98), subjektivne percepcije zdravlja (0,97), onesposobljenosti zbog fizičkog zdravlja (0,88), emocionalnih problema(0,86) i subjektivnog kvaliteta života (0,8). U poređenju sa ovim, vrednosti veličine efekta u kontrolnoj grupi su za iste domene bile znatno niži, a za onesposobljenost zbog fizičkog zdravlja i emocionalnih problema su imali čak negativan predznak, što ukazuje na pogoršanje kvaliteta života, dok su za druge domene bili u kategoriji zanemarljivog (QOL), niskog ( EWB i SoF) i srednjeg efekta( HP). Zanemarljiva veličina efekta promene je u obe grupe posle tri meseca bila u domenima kognitivne funkcije ( eksperimentalna 0,1; kontrolna 0,2) , zadovoljstva seksualnom funkcijom ( eksperimentalna 0,21; kontrolna 0,06) , a u domenu seksualne funkcije veličina efekta je bila mala (0,3). U obe grupe promena u zdravstvenom stanju je imala negtivan predznak, ukazujući na njeno pogoršanje posle 3 meseca, sa čak visokom veličinom efekta u eksperimentalnoj grupi. Veličina efekta promene kompozitnih skorova, kao i rezultati unutar grupne promene kompozitnih skorova u vremenu posmatranja data je u tabeli 16 i grafikonu 6. Tabela 16 Srednje vrednosti kompozitnih skorova kvaliteta života i veličina efekta u vremenskim jedinicama praćenja za eksperimentalnu i kontrolnu grupu Kompozitni skor fizičkog zdravlja Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Skor ES Skor ES Početna vrednost 47,7 (19,8) 46,9 (17,2) Posle mesec dana 58,4 (21,1)** 1,05 (0,53; 1,56) 54,9 (17,6)** 0,72 (0,26; 1,20) Posle tri meseca 63,7 (22,4)** 1,55 (1,03; 2,07) 55,0 (20,8)* 0,57 (0,10,;1,04) Kompozitni skor mentalnog zdravlja Eksperimentalna grupa Kontrolna grupa Skor ES Skor ES 52,9 (23,8) 54,8 (19,7) 65,4 (20,6)** 0,88 (0,37; 1,39) 61,3 (19,5) 0,35 (-0,12;0,81) 69,1 (21,7)** 1,29 (0,77; 1,80) 58,7 (20,3) 0,23 (-024; 0,70) ES, effect size; (*p<0,05, **p<0,01) Rezultati su predstavljeni u vidu srednjih vrednosti i standardnim devijcijama u zagradi, a vrednosti ES sa 95% intervalom poverenja ( u zagradi) Rezultati unutar grupne promene su pokazali da je u odnosu na početne vrednosti došlo do statističi značajne promene kompozitnih skorova fizičkog i mentalnog zdravlja u eksperimentalnoj grupi u oba vremena posmatranja (p<0,001). U kontrolnoj grupi statistički značajna razlika je postignuta samo za fiziči kompozitni skor. Grafikon 6 Uporedni pregled veličine efekta promene kompozitnih skorova u vremenskim jedinicama praćenja Broj jedan pored kompozitnog skora označava vrednosti posle prvog meseca, a broj 3 posle trećeg meseca Rezultati grafikona jasno ukazuju da je veličina efekta kompozitnog skora fizičkog i mentalnog zdravlja veća u eksperimentalnoj grupi u obe vremenske jedinice posmatranja i svi se nalaze u kategoriji velike veličine efekta (>0,8). Veličina efekta fizičkog kompozitnog skora u kontrolnoj grupi je posle mesec dana na granici velikog efekta(0,75) , ali posle trećeg meseca pada na srednju veličinu efekta (0,5). Veličina efekta kompozitnog skora mentalnog zdravlja je u oba vremena u kontrolnoj grupi na nivou male veličine ( posle 1. meseca 0,35; posle 3.meseca 0,23) 0 0.5 1 1.5 2 2.5 PHC1 MHC1 PHC3 MHC3 kontrolna grupa eksperimentalna grupa 70 5. DISKUSIJA Istraživanja vezana za relaps bolesti pokazala su da je oporavak bolesnika bolji ukoliko se podvrgnu medikamentnoj terapiji 14 , kao i da je IVMP zlatni standard u terapiji relapsa. 10 Oporavak nakon relapsa bolesti je ispitivan u više studija, ali je procenjivan upotrebom različitih skala i u nejednakim vremenskim intervalima, tako da i rezultati među studijama variraju.Cochrane sistematski pregled o efektima IVMP na oporavak nakon relapsa bolesti pokazao je poboljšanje na EDSS skali kod 59% bolesnika posle 4 nedelje od primljene terapije.250 Rezultati NARCOMS studije pokazuju sličan procenat opravka među bolesnicima, ali ukazuju i na potrebu za primenom skala i upitnika kojima bolesnici sami ocenjuju uspešnost terapije. Na osnovu podataka dobijenih od bolesnika o njihovom utisku uspešnosti primenjene terapije, oko 30 % bolesnika je negiralo smanjenje simptoma bolesti mesec dana nakon primenjene terapije. 14 Podaci iz ove studije takođe govore i da je oko 20 % pacijenata nakon relapsa bilo upućeno na fizikalnu terapiju, ali oporavak ove grupe zasebno nije analiziran. S obzirom da se određeni procenat bolesnika i nakon primene IVMP ne oporavi, otvara se pitanje mogućnosti primene dodatnih terapijskih postupaka u cilju poboljšanja ishoda oporavka. Do danas je poznata samo jedna studija koja je analizirala efekat multidisciplinarne intrahospitalne rehabilitacije primenjene u toku terapije IVMP, čiji su rezultati pokazali povoljne efekte na oporavak bolesnika.251 Bolesnici su praćeni posle mesec dana i tri meseca od terapije IVMP kako bi se procenili rani i dugotrajni efekti primenjene terapije, što je primenjeno i u našoj studiji. Pošto se danas smatra da svako pogoršanje neurološkog nalaza u periodu manjem od mesec dana pripada istom relapsu, ovaj vremenski interval je uzet kao minimalni period za najraniju procenu efekta primenjene terapije. Tri meseca posle terapije IVMP, kao drugo vreme analiziranja podataka, je izabrano jer se smatra da je to dovoljno dug period da se pacijent vrati u svoj uobičajeni životni ritam, a da su efekti terapije i dalje prisutni i nisu maskirani drugim faktorima. Skale i upitnici izabrani za ovo istraživanje su imali za cilj da omoguće sveobuhvatno analiziranje oporavka bolesnika i pruže uvid u različite aspekte narušenog zdravlja. Sa jedne strane, korišćene su objektivne skale (EDSS, FIM) čije su vrednoti skorova procena ispitivača, a sa druge, subjektivne (BDI, FSS, MSQoL54) koje odražavaju aktuelno zdravstveno stanje iz perspektive pacijenta. Naša grupa ispitanika je reprezentativna u odnosu na populaciju obolelih od MS. Zastupljenost ženskog pola je 2-3 puta veća nego muškog, prosečni uzrast bolesnika je 40 godina, a uzrast u kome se bolest javila je 32 godine. U okviru EDSS najizraženiji simptomi su bili prisutni od strane cerebelarnog i piramidnog sistema, a zatim senzitivnog, dok su promene u okviru ostalih sistema minimale. Ovo je u većoj meri u skladu sa podacima istraživanja Giordano i sar,252 koji su u kohorti italijanske grupe bolesnika sa multiplom sklerozom pokazali najveće oštećenje piramidnog sistema, zatim senzornog, pa moždanog stabla. Postojeće razlike mogu odražavati posledice nižeg prosečnog EDSS skora i većeg broja obuhvaćenih pacijenata u italijanskoj grupi, kao i kraćeg trajanja bolesti u našoj grupi. U njihovom radu nije prikazan stepen oštećenja funkcionalnih sistema, što takođe može uticati na tumačenje rezultata. U nekim istraživanjima su najizraženiji simptomi i znaci u toku relapsa procenjivani na osnovu specijalno konstruisanih upitnika 15, 42 koji su analizirali subjektivne smetnje bolesnika, što onemogućava adekvatno poređenje sa našim istraživanjem. Ovi upitnici su pokazali najveću zastupljenost trnjenja( 68%), zamora (58%) i slabosti noge (55%). 15 Prisustvo zamora u relapsu dokumentovano je u malom broju radova i sem prethodno pomenutog , koji nije kvantifikovao zamor nijednom metodom, analiziran je u još jednom radu,u vidu studije preseka (Healy i sar, 2012). 253 Ova grupa autora koristila je različit merni instrument u odnosu na našu studiju, a u studiju su bili uključeni bolesnici koji su imali relaps u periodu do 45 dana od trenutka ispitivanja i poređeni su sa grupom u stabilnoj fazi bolesti. U odnosu na pacijente u stabilnoj fazi bolesti , ispitanici u ovom istraživanju su imali nešto više skorove zamora, ali bez statističke značajnosti među grupama. Zbog potpuno drugačijeg dizajna istraživanja ovi rezultati ne mogu se porediti sa našim, a pitanje izraženosti zamora kao simptoma u toku relapsa bolesti i dalje ostaje otvoreno. Naša grupa ispitanika je imala izražen osećaj zamora, sa visokim vrednostima FSS upitnika, ali nemamo podatke o tome da li bi i naši pacijenti izdvojili zamor kao jedan od najizraženijih simptoma relapsa. Poređenjem zamora na prijemu u našem istraživanju sa kohortom MS bolesnika Srbije (Kisić i sar, 2010), vrednosti u toku relapsa su bile više ( u našem istraživanju 42.1 prema 33.6) , a ispitanici su bili sličnih sociodemografskih karakteristika, EDSS vrednosti i dužine trajanja bolesti.254 Simptomi depresije na prijemu, u našoj grupi ispitanika, nisu bili izraženi, a u literaturi je nađeno samo jedno istraživanje koje ispitivalo prisustvo depresije u toku relapsa ( Healy i sar, 2012) i 72 koje nije pokazalo postojanje razlike u skorovima depresije između grupe koja je u skorije vreme imala relaps, u odnosu na one u stabilnoj fazi bolesti. Poređenjem naših početnih vrednosti sa vrednostima kohorte MS pacijenta u Srbiji dobijeni su slični rezultati ( naša vrednost je iznosila 12,2 za eksperimentalnu i 14 za kontrolnu grupu, prema 14,5 ) . 9 Kako su ispitanici po drugim karakteristikama bili slični jedni drugima, može se zaljučiti da relaps bolesti u našoj grupi ispitanika nije doveo do značajne pojave depresije. Početne vrednosti FIM motornog skora su u najvećoj meri bile snižene u domenima hoda i penjanja/ silaženja uz / niz stepenice, što je posledica dominantne zahvaćenosti cerebelarnog i piramidnog sistema u našoj grupi ispitanika.Vrednosti FIM kognitivnog skora su bile na početku istraživanja veoma visoke, blizu maksimalnih vredosti, što ukazuje na minimalne promene u mentalnoj sferi funkcionisanja usled relapsa u našoj grupi ispitanika. Po našem saznanju, FIM upitnik do sada nije korišćen u istraživanjima vezanim za relaps bolesti. Kvalitet života u toku relapsa je ispitivan u nekolko studija i naši rezultati su u poređenju sa drugim studijama pregledno prikazani u tabli koja sledi. Rezultati su prikazani kao srednje vrednosti skorova različitih domena kvaliteta života upitnika MSQoL54. Kolona označena kao Nedeljković i sar. prikazuje rezultate aktuelnog istraživanja. Domeni kvaliteta života Skorovi (Giordano i sar.) Skorovi (Parkin i sar.) Skorovi (Nedeljković i sar.) Skorovi (Kisić i sar.) Fizičko zdravlje (PH) 61 20,0 51,6 44,8 Onesposobljenost zbog fizičkog zdravlja (RLP) 25.1 13,2 31,1 32,5 Onesposobljenost zbog emocionalnih problema (RLE) 53,1 53,5 46,9 44,6 Bol (P) 63,9 58,6 47,8 75,7 Emocionalno blagostanje (EWB) 54,1 63,7 52,3 52,2 Osećaj snage i energije (E) 42,2 32,0 43,8 46,4 Subjektivna percepcija zdravlja (HP) 48,6 46,2 39,1 46,2 Socijalno funkcionisanje (SoF) 67,8 47,5 56,3 58,9 Kognitivne funkcije (CF) 72,0 60,8 68,5 77,4 Uznemirenost zbog zdravstvenost stanja (HD) 58,7 48,8 57,8 67,7 Seksualne funkcije (SeF) 78,1 46,1 55,9 56,6 Promena u zdravstvenom stanju (CH) 33,7 31,9 52,1 44,0 Zadovoljstvo seksualnom funkcijom (SSF) 69,2 50 46,6 Subjektivna procena kvaliteta života (QL) 58,6 49,9 50,8 54,6 74 Prve tri kolone ( Giordani i sar, Parkin i sar, Nedeljković i sar.)252, 255 odnose se na kvalitet života u toku relapsa i obuhvataju različite populacije. Četvrta kolona (Kisić i sar) pokazuje skorove kvaliteta života u kohorti MS bolesnika u Srbiji, koja se nije bavila specifično relpsom bolesti već je pratila obolele od MS u periodu od 6 godina. 254 Giordani i sar. su analizirali italijansku kohortu bolesnika sa dužim trajanjem bolesti (11,9 godina) , a nešto nižim EDSS skorom (3,5), dok je kohorta Parkin i sar. anlizirala englesku kohortu MS bolesnika, sa većim EDSS skorom od našeg( 63% imao je EDSS>4). U odnosu na italijansku kohortu razlika je izražena u domenima seksualne funkcije i zadovoljstva seksualnom funkcijom, a u odnosu na englesku, u domenima fizičkog zdravlja i onesposobljenost zbog fizičkog zdravlja. Razlike u ova dva poslednja domena mogu se tumačiti većim EDSS skorom u engleskoj kohorti, koji pozitivno korelira sa ovim domenima. 144, 254 Niži skorovi seksualnih funkcija i zadovoljstvo seksualnim funkcijama u našoj studiji u skladu su sa istraživanjem Kisić i sar. i pripisuju se socijalnim i kulturološkim razlikama. 254 U obe kohorte, u odnosu na našu, primećuje se razlika u domenu promene zdravstvenog stanja. Ovaj domen odnosi se na se na samo jedno pitanje“ U poređenju sa godinu dana ranije, kako bi ste ocenili svoje zdravlje sada?”, i naši rezultati bi sa prosečnom vrednošću 50,8 spadali u kategoriju odgovora“isto kao pre godinu dana“, dok bi u druge dve kohorte rezultati pripadali grupi odgovora „ nešto gore nego pre godinu dana“, što se opet može objasniti razlikama u trajanju bolesti i višim skorom EDSS, te progresijom bolesti u ovim kohortama. U poređenju sa kohortom bolesnika u Srbiji odstupanja u kvalitetu života ni u jednom domenu nisu velika. 254 Za razliku od istraživanja Craig i sar,251u našem istraživanju je primenjena rehabilitacije koja je bila znatno dužeg trajanja i sveobuhvatnija u primeni kineziterapijskih procedura. Iako preporuke o dužini i intenzitetu terapije za sada nisu generisane, mi smo poznajući efekte našeg dosadašnjeg rada, odlučili da aktuelnu praksu za bolesnike u stabilnoj fazi bolesti u našoj ustanovi, primenimo i kod bolesnika u periodu neposredno nakon relapsa, poštujući strogo individualni pristup u radu. Kako je svaki relaps specifičan i može se manifestovati veoma različitim simptomima i znacima oštećenja CNS, nije bilo moguće kreirati opšti rehabilitacioni program, te je shodno tome i zastupljenost različitih kineziterapijskih postupaka varirala među obolelima. Učestalost sprovođenja programa, dužina trajanja pojedinačne terapije , kao i ukupnog programa, bila je identična za sve obolele. Aktuelna praksa u našoj ustanovi u toku lečenja relapsa podrazumeva primenu kineziterapije, ali samo za pacijente hospitalizovane radi lečenja relapsa i među njima pre svega onih, sa izraženim motornim deficitom. Rehabilitacioni program je ograničen dužinom trajanja hositalizacije i bolničkim uslovima. Stoga je primenjeni rehabilitacioni program u ovom istraživanju obuhvatio kategoriju bolesnika koja nije sistematski upućivana na rehabilitaciju ( ambulantni pacijenti), podrazumevao je intenzivniji i dugotrajniji rehabilitacioni program i u okviru njega primenu aerobnog treninga, kao najveći iskorak u odnosu na dosadašnju praksu. Uključivanju ove vrste treninga u program rehabilitacije nakon relapsa je prethodilo pilot istraživanje (nepublikovani podaci) o njegovoj tolerabilnosti od strane ove grupe pacijenta. Kako u literaturi nema podataka o ovoj vrsti treninga u populaciji pacijenata sa relapsom, rukovodili smo se generalnim preporukama datim za obolele od MS 233 Svi ispitanici su dobro podneli ovu vrstu fizičkog opterećenja, nije bilo pojave neželjenih efekata, niti odustajanja. Različit broj aerobnih treninga koji su bolesnici imali rezultat je osećaja umora i sledstvenog neredovnog sprovođenja treninga. Ipak, svi pacijenti su imali 10 ili više treninga (65% je imalo 13 i više). Postignuća pacijenata, u smislu postignutog intenziteta i trajanja treninga, nije moguće poroditi sa drugim istraživanjima, jer ovakvi podaci u potpunosti nedostaju. Osim kineziterapije, oboleli su po potrebi upućivani i na radnu terapiju(35% pacijenata) Jednom pacijentu je prepisana ortoza za stopalo i jednom pomagalo za hod (štap). Promena EDSS skora u vremenu je po grupama bila značajna u odnosu na početnu vrednost i u prvom i u trećem mesecu. Razlika skorova u našem istraživanju je posle prvog meseca iznosila 1,0 za eksperimentalnu grupu i 1,5 za kontrolnu. Istraživanja Grčić i sar,256 Ozakbas i sar,257 su pokazala veoma slične vrednosti razlika skorova nakon primene IVMP posle mesec dana. Razlike skorova trećeg meseca i prijema su i u eksperimentalnoj i u kontrolnoj grupi iznosile 1,5 . Druga istraživanja nisu pratila promene EDSS skora u ovako dugom vremenskom periodu, ali su Giordano i sar. 252 i Hoogervorst i sar. 237 pokazali smanjenje EDSS skora za 1 poen u periodu od 8 nedelja nakon IVMP. Kako ni u jednom periodu posmatranja nije bilo međugrupne razlike, razlike u skorovima EDSS u vremenu mogu se pripisati dejstvu primenjenog IVMP i spontanog oporavka. U skladu sa tim, sledi da rehabilitacioni program sproveden u toku relapsa, ne utiče na promenu EDSS skora. Ovo je u saglasnosti sa drugim istraživanjima u kojima intrahospitalna i ambulantna rehabilitacija sprovedena van relapsa bolesti takođe ne utiče na promenu skora EDSS. 151, 153 76 Razlika vrednosti FIM motornih skorova između trećeg meseca i prijema je bez statističke značajnosti među grupama, sa razlikama od 15,4 za eksperimentalnu grupu i 10,3 za kontrolnu i veličinom efekta od -0,9 i -1,5. Ovako velike promene skorova postignute su već posle prvog meseca. Razlika između prijema i prvog meseca i prijema i trećeg meseca su visoko statistički značajne unutar svake grupe. Istraživanje sprovedeno od strane Khan i sar. 147 pratilo je grupu bolesnika sličnih demografskih karakteristika, trajanja bolesti, EDSS skora i sličnih početnih skorova motornog i kognitivnog FIM u toku intrahospitalne multidisciplinarne rehabilitacije. Vrednosti FIM skorova u ovoj grupi ispitanika pokazale su statistički značajnu razliku između eksperimentalne i kontrolne grupe posle 12 meseci od početka terapije. Postignuta razlika skorova (posle- pre) je bila -3,0 za eksperimentalnu grupu, 1,78 za kontrolnu,a izračunata veličina efekta je bila 1,13. Razlika u odnosu na naše istraživanje je bila dominantno prisutna progresivna faza bolesti (73 bolesnika) i veoma intenzivna multidisciplinarna rehabilitacija u trajanju od 3 sata dnevno, pet dana u nedelji, u ukupnom trajanju od 3-6 nedelja. Koji od ova dva razloga više utiče na povećanje funkcionalne nezavisnosti merene FIM skalom, ne možemo sa sigurnošću odrediti. S obzirom da su i druga istraživanja, kako intrahospitalne, tako i ambulantne rehabilitacije pokazala statistički značajnu promenu FIM skora, takođe u grupama bolesnika bez prisutnog aktuelnog relapsa ( RR i progresivna forma MS) 258, 259 nameće se zaključak da je u našoj grupi ispitanika onesposobljenost novonastala i u potpunosti reverzibilna, te da rehabilitacija u ovako ranoj fazi nakon relapsa ne dovodi do značajne razlike u oporavku funkcionalne nezavisnosti. Rezultati ukazuju da se oporavak funkcionalne nezavisnosti u našoj grupi bolesnika odigrao posle mesec dana i da su se postignuta poboljšanja održala i posle tri meseca. Međutim, treba imati na umu da iako kod ovih pacijenta postoji velika promena FIM skora, izvesna onesposobljenost ostaje i nakon 3 meseca. Analizom distribucije FIM motornih skorova po EDSS grupama uočili smo da su ovi skorovi manji u grupama sa EDSS >4, nego u grupama sa manjim EDSS . Postoji mogućnost da među različitim grupama EDSS skorova postoji razlika u promeni skora motornog FIM, jer su neka istraživanja utvrdila da FIM skorovi variraju u grupama sa različitim nivoom neurološkog oštećenja.260 U našem istraživanju ova analiza nije izvedena jer mali broj pacijenta po grupama EDSS ne bi dao validne zaključke. Kognitivni FIM je na početku istraživanja u obe grupe imao skoro maksimalne vrednosti, tako da je bilo očekivano da se promene neće uočiti zbog postojanja efekta „plafona“. Osim toga, i u drugim istraživanjima koja nisu bila vezana za relaps bolesti, ovaj skor je pokazao slabo izraženu osetljivost na promene. 259 Sa druge strane, postavlja se i pitanje specifičnosti postupaka rehabilitacije koje bi do ove promene mogle da dovedu. Naime pacijenti sa kognitivnim deficitom zahtevaju intenzivan i dugotrajniji rad sa logopedom i psihologom da bi rezultati bili vidljivi. U ovim u saglasnosti je i gore pomenuto istraživanje Khan i sar. koje je uprkos visokim početnim vrednostima kognitivnog skora intenzivnim i specifično usmerenim programom rehabilitacije upeo da dobije statistički značajne razlke između eksperimentalne i kontrolne grupe. 147 Uticaj vežbi na depresiju ili depresivno raspoloženje je u okviru psihijatrije oblast koja se već dugo ispituje i u okviru koje su objavljeni mnogobrojni radovi. Najnoviji zaključak Cochrane sistematskog pregleda randomizovnih kliničkih istraživanja je da vežbe pokazuju srednju veličinu efekta na depresivno stanje kada se porede sa placebom ili kontrolnom grupom, ali da u odnosu na standardnu terapiju nema razlike. 261 Vežbe koje su se najčešće koristile su aerobni trening i vežbe snage, a istraživanja koja su poredila efekte različitih tipova vežbi nisu pronašla razliku među njima.262 Meta analiza podataka RKS pokazala je izraženiji efekt vežbi kod osoba koje su imale manje izraženu depresiju ( depresivno raspoloženje)263 Mehanizam kojim vežbe utiču na smanjenje depresije još uvek nije objašnjen. Poboljšanje raspoloženja u vezi sa povećanjem kondicije je pokazano tek u polovini studija 261 a dosta veliki broj radova je ukazao i na povezanost vežbi i neurogeneze, angiogeneze, povećanog metabolizma u CNS i drugih promena u mozgu koje poboljšavaju memoriju i učenje264 Ispitivanje uticaja vežbi na depresiju kod obolelih od MS do sada nije bilo sprovedeno u smislu postavljanja depresije kao primarnog ishoda, niti su u studije uključivani bolesnici sa dijagnostikovanom depresijom od strane psihijatra.265 Depresija je u ovoj populaciji uvek ispitivana kao jedan od pratećih ishoda i merena je različitim skalama, što utiče na šarenolikost rezultata i nemogućnost izvođenja konzistentnih zaključaka. Naše istraživanje je pokazalo razliku u BDI skoru u eksperimentalnoj grupi u prvom vremenskom periodu kao skoro dva puta veću u odnosu na kontrolnu grupu,kao i statistički značajnu promenu u odnosu na početak u oba vremenska perioda praćenja, što u kontrolnoj grupi nije bio slučaj. Ipak, statistički značajna razlika među grupama nije dostignuta. Ipak, ovi rezultati ukazuju na efekat primenjene rehabilitacije na smanjenje depresivnog raspoloženja u eksperimentalnoj grupi, koje je najizraženije neposredno nakon završetka rehabilitacije, ali koje se zadržava i dva meseca 78 kasnije. Nijedan od naših bolesnika nije uzimao medikamente za depresivne simptome, niti je bio upućen kod psihijatra na evaluaciju. Pozitivne efekte rehabilitacije na depresivne simptome pokazalo je i istraživanje Patti i sar., u progresivnoj fazi bolesti, kod bolesnika koji su imali na početku visinu skorova BDI približnu našim.153 Nakon 12 nedelje kombinovane rehabilitacije u ambulantnim uslovima i primene vežbi u kućnim uslovima, došlo je do promene u BDI skoru od -2,2 u eksperimentalnoj i 0,1 u kontrolnoj, sa veličinom efekta od 0,5. Studija koja je pratila bolesnike uključene u aerobni trening u trajanju od 10 nedelja nije pokazala poboljšanje na skoru BDI 266 dok je istraživanje koje je poredilo aerobni trening sa klasičnom terapijom( istezanje,vežbe za balans i koordinaciju ) prijavilo veće poboljšanje u grupi sa klasičnom terapijom (90% naspram 60%)267 Kombinacija aerobnog treninga i vežbi snage dala je takođe pozitivne rezultate u grupi ispitanika Roppolo i sar. takođe procenjujući depresiju BDI skalom.268 Praćenjem promena skorova zamora u našoj grupi ispitanika, vidimo da se početno visoke vrednosti u obe grupe ( FSS>36) posle prvog meseca smanjuju, nešto izraženije u eksperimentalnoj, ali bez statistički značajne razlike. Srednja razlika u eksperimentalnoj grupi iznosi -5,7, dok je u kontrolnoj -2,4. Posle 3 meseca razlika među grupama je još izraženija jer vrednosti u eksperimentalnoj grupi nastavljaju da se smanjuju, dok u kontrolnoj rastu i približavaju se početnim vrednostima (razlika skrova za eksperimentalnu grupu je -6,7, a za kontrolnu -0,4). Kao što je već napomenuto, za sada nema istraživanja koja su pratila promenu zamora nakon relapsa tako da odgovarajuće poređenje naših rezultata nije moguće. Rezultati promene skorova FSS u toku sprovođenja rehabilitacionih programa razlikuju se dosta među sobom, jer se razlikuju i sprovedeni rehabilitaconi programi i grupe ispitanika. Pregledni rad Andearsen is sar. 184 ukazao je na značaj uključivanja grupe koja ima zamor u istraživanje ovog simptoma i postojanje velikog broja studija koje nisu uključivale ovaj kriterijum, te se postavlja pitanje relevantnosti izvedenih zaključaka. Izbor skala za procenu zamora takođe varira među istraživanjima. Pokazano je da najčešće korišćene skale FSS i MFIS mere različite aspekte zamora, što dodatno otežava donošenje zaključaka o efektima različitih kineziterapijskih postupaka. 269, 270 Procedure koje su u okviru rehabilitacije najčešće korišćene su aerobni trening, koji je u studiji Cakt i sar, bio udružen sa vežbama za ravnotežu, istezanjem i hodom i doveo do značajnog smanjenja FSS u eksperimentalnoj grupi.196 Razlike vrednosti FSS skora su u ovom istraživanju, nakon 8 nedelja treninga sprovođenog dva puta nedeljno, bile -9,6 za eksperimentalnu i -3 za kontrolnu grupu. Sa druge strane, trening koji je uključivao samo bicikl ergometar u trajanju od 4 nedelje, 5 dana nedeljno , nije doveo do satistički značajnog smanjenja FSS u radu Mostert i Kesselring, iako je razlika skorova „posle-pre“ u eksperimentalnoj grupi bila -4,9, a u kontrolnoj -1,4. 152 Dalgas i sar. su pokazali prisutan pozitivan efekat intenzivnog treninga sa progresivnim opterećenjem u trajanju od 12 nedelja na smanjenje FSS u odnosu na kontrolnu grupu sa razlikom skorova: -4,2 naspram 0,1. 185 Kombinovani trening ( aerobni i progresivno opterećenje) u kombinaciji bolničke rehabilitacije i vežbi u kućnim uslovima nije doveo do smanjenja FSS skora u velikom RKS Surraka i sar. 271 Činjenica da naš rehabilitacioni protokol nije uključivao nijedan drugi tretman zamora ( kognitivno-bihejvioralni, „konzervacija energije“) sem saveta o adekvatnom raspoređivanju dnevnih aktivnosti, stvaranju prioriteta, odmoru, verovatno utiče na samo delimičan uspeh u smanjenju zamora. Naime, pokazano je da mnoge od psiholoških tehnika imaju uspeh u smanjivanju zamora 190, 191 i moguće je da bi smo kombinacijom još neke od ovih tehnika sa kineziterapijskim programom dobili daleko bolje rezultate. Kvalitet života ispitanika u eksperimentalnoj grupi se statistički značajno poboljšao u odnosu na kontrolnu grupu u domenu onesposobljenosti zbog fizičkog zdravlja mesec dana nakon prijema. Ovo ukazuje na efekte rehabilitacionog programa koji su uslovili da ovi bolesnici osećaju manje ograničenje u obavljanju dnevnih i poslovnih aktivnosti . Ipak, promene u ovom domenu nisu bile dovoljne da izazovu statistički značajnu promenu kompozitnog fizičkog skora koja bi se razlikovala od kontrolne grupe. Posle mesec dan od IVMP, posmatrajući svaku grupu zasebno, došlo je do statistički značajnog povećanja fizičkog i mentalnog kompozitnog skora, a postignute vrednosti razlike su odgovarale onima prezentovanim u studiji Ozakbas i sar, 257 te bi se mogle pripisati efektu primenjenog IVMP. Iste rezultate dobili su i Giordano i sar. osam nedelja nakon primene IVMP. 252 Ova grupa istraživača prikazala je i rezultate promena vrednosti po domenima MSQoL54, gde su statistički značajne razlike izostale u domenu subjektivne procene kvaliteta života, kognitivne funkcije, seksualne funkcije, zadovoljstva seksualnim životom i subjektivne percepcije zdravlja. U našoj grupi ispitanika, takođe nije bilo statistički značajne promene skorova u domenima seksualne funkcije, zadovoljstva seksualnom životom i kognitivne funkcije, ali i uznemirnosti zbog zdravstvenog stanja, u obe grupe. Sa druge strane, promene u subjektivnoj percepciji zdravlja i subjektivnoj proceni kvalieta života su u eksperimentalnoj grupi posle tri meseca u odnosu na početak bile statističi visoko značajne sa veličinom efekta 80 promene skora od 0,8 i 0,9 . Nesumnjivo je da su promene koje su u našem istraživanju prisutne, posledica pridruženog rehabilitacionog programa terapiji IVMP u eksperimentalnoj grupi. Odsustvo promena u određenim domenima se može objasniti na nekoliko načina. Domeni koji su bazirani na evaluaciji ispitanika, kao što je npr. subjektivna procena kvaliteta života, su mnogo više podložni promenama u iskustvu ispitanika i značenju koje oni dodeljuju domenu.272 Ovo je posledica fenomena poznatog kao „ promena u odgovoru“ ili „ prilagođavanje uma“ i odnosi se na promene u unutrašnjim standardima bolesnika za određene sposobnosti ili promene priorita i vrednosti , rekonceptualizaciji ciljeva, a koji treba da budu deo terapijskog cilja i koje rehabilitacija može da indukuje.273 Sa druge strane, domeni koji su zasnovani na mogućnost izvođenja određenih funkcija ili percepciji istih, kao što je na primer fizičko zdravlje, su na ovaj fenomen u velikoj meri neosetljivi. 272 Odsustvo promene može biti i posledica potencijalno manjeg efekta rehabilitacije na određene domene kvaliteta života ili nepostojanja specifičnih postupaka rehabilitacije da bi se određene promene postigle , kao što je na primer poboljšanje kognitivne funkcije koje nije ostvarljivo rehabilitacionim programom koji ne uključuje kognitivnu terapiju. U odnosu na karakteristike upitnika treba naglasiti da je osetljivost MSQoL54 na promenu u relapsu pokazana, ali podaci o potencijalnoj razlici u osetljivosti u različitim lingvističkim i kulturološkim sredinama nisu ispitivane.252 Dosadašnji radovi iz polja rehabilitacije osoba sa MS i njihovog uticaja na kvalitet života se dosta razlikuju. Pre svega, to su radovi koji analiziraju efekte rehabilitacije u istraživanjima koja kao kriterijum isključenja imaju pojavu relapsa u prethodnih 1-3 meseci, gde su korišćeni različiti upitnici za procenu kvaliteta života i što je još važnije, primenjivani veoma različiti programi rehabilitacije, te je poređenje rezultata istraživanja neadekvatno. Ukoliko se ograničimo na poređenje onih istraživanja koja su koristila MSQoL54 opet ćemo naići na različite rezultate. Romberg i sar. su pokazali odustvo efekta nakon 6 meseci rehabilitacije (intrahospitalna rehabilitacija u trajanju od 3 nedelje, praćena vežbama u kućnim uslovima) na promene u kvalitetu života ispitanika,151 dok su Carter i sar. dobili povećanje oba kompozitna skora pri primeni „pragmatične rehabilitacije“ nakon 3 meseca praćenja.274 Grupa ispitanika u istraživanju Carter i sar. je bila slična našoj po dužini trajnja bolesti, EDSS skoru i delimično po primenjenoj terapiji, sa tim da je uključila većinu bolesnika sa RR formom u stabilnoj fazi bolesti i 20 % onih sa SPMS. Ipak, analizom domena MSQoL54 uočen je drugačiji obrazac poboljšanja u odnosu na naš, što je verovatno posledica početno različito narušenih domena kvaliteta života. Studija Craig i sar. je jedina imala isti dizajn kao i naša, ali je koristila generički uptnik za procenu kvaliteta života (SF36) i pokazala je statistički značajno povećanje samo u domenu socijalnog funkcionisanja posle 3 mesesa. 251 Verovatno je upravo odsustvo specifičnog upitnika za procenu kvaliteta života uslovilo takve rezultate, usled nemogućnosti uočavanja određenih bolest specifičnih problema. Danas je MSQoL54 uvrštena u grupu bazičnih ishodnih mera u okviru studija koje ispituju efekat vežbi kod oboleih od MS,275 te su naši rezulati u proceni kvaliteta života u potpunosti validni. Nakon tri meseca od prijema možemo reći da se dejstvo multidiscipilnarne rehabilitacije u potpunosti ispoljilo, dovodeći do najvećih efekata u domenima socijalnog i emocionalnog funkcionisanja, onesposobljenosti zbog emocionalnih problema i fizičkog zdravlja i subjektivne procene kvaliteta života. Ovo je u saglasnosti sa pionirskim radom Bethoux i sar. o oporavku bolesnika posle akutnog pogoršanja bolesti, u kome su istakli da se promene u kvalitetu života posle relapsa postižu odloženo, između 6 i 12 nedelja i ukazali na moguću ulogu rehabilitacije.42 Naš rehabilitacioni program je bio organizovan tako da su osim adekvatne kineziterapije koja je bila usmerena ka tretiranju individualnih problema, pacijenti imali i mogućnost svakodnevnog razgovora sa fizioterapeutima i jednom nedeljno sa fizijatrom. Na ovaj način bolesnici su dobijali još jedan oblik stimulacije, jer se o njihovim problemima, reakcijama na vežbe, kao i savetima za svakodnevne aktivnosti, dodatno obraćala pažnja, a kroz neformalni pristup omogućavala bolja komunikacija. Ovaj vid pristupa veoma je sličan kognitivno bihejvioralnom pristupu koji su opisali Carter i sar, a koji je podrazumevao postavljanje ciljeva, pronalaženje socijalne podrške, razumevanje odnosa uloženog i dobijenog u cilju promocije fizičke aktivnosti.274 Sem toga, oboleli od MS su vežbali istovremeno sa drugim pacijentima koji se rehabilituju u našoj klinici, od kojih su se razlikovali po kliničkim karakteristikama a često i po sociodemografskim, ali su u toku sprovođenja rehabilitacije činili grupu. Kako socijalni život predstavlja veoma važnu komponentu kvaliteta života, a smanjenje socijalnih kontakata ga značajno narušava,276 verovatno je i dejstvo grupe doprinelo pozitivnim efektima rehabilitacije na kvalitet života. Ovakav vid komunikacije pridodaje rehabilitacionom programu pozitivni efekat socijalnih kontakata, interakcije, mogućnost sagledavanja bolesti, problema i funkcije iz različitih uglova, što pacijentima može biti od velike pomoći. 82 Poznato je da određen broj istraživača kritički posmatra efekte rehabilitacije napominjući da istraživanja ne razdvajaju vežbe od socijalnog kontakta i da se ne može utvrditi koji od postupaka je od značaja za efekte primenjene terapije.231 Postupci koji se primenjuju u okviru rehabilitacije mogu se podeliti na tri grupe: fizičke postupke - kineziterapija ( specifična i nespecifična), upućivanje drugim članovima tima (i efekti njihove terapije) i socijalne (psihičke). Rigidni metodološki pristup u naučnim istraživanjima zahteva kvantifikaciju svakog od ovih postupaka, što je za prva dva postupka izvodljivo, dok je za treći u praktičnom radu nemoguće. Čini se da bi samim pokušajem ograničavanja i kontrole ovog dela terapije, on izgubio na značaju, jer se njegova posebnost u odnosu na efekte drugih bihejvioralnih terapija ogleda upravo u udruženosti sa kineziterapijskom komponentom. Po našem saznanju, za sada nema studija koje su poredile efekat rehabilitacije sa kognitivno bihejvioralnom terapijom, te je zaključke o superiornosti jedne od terapija nad drugom nemoguće doneti. Vežbe same za sebe imaju efekta, uglavnom na smanjenje fizičke onesposobljenosti, poboljšavajući hod, ravnotežu , aktivnosti dnevnog života 151 , dok ohrabrenje i podizanje samopouzdanja idu u korak sa postignutim ciljevima i čini se da samo tako udruženi, uz mogućnost interakcije dovode do postizanja najpovoljnijih rezultata. Velika veličina efekta kako za fizički, tako i za mentalni kompozitni skor kvaliteta života, koja je bila prisutna odmah nakon završetka rehabilitacionog programa i koja se nakon tri meseca čak i povećala, upravo je pokazatelj sveobuhvatnog efekta koji rehabilitacija može da pruži pacijentima. Značajne promene koje su u eksperimentalnoj grupi u našem istraživanju postignute od velike su važnosti, jer smo pokazali da u relapsu bolesti rana primena multidisciplinarne rehabilitacije može u velikoj meri poboljšati kvalitet života bolesnika odmah po završetku programa, ali još izraženije u periodu nakon toga. Kvalitet života je za većinu bolesnika važniji od objektivnih pokazatelja onesposobljenosti 277 i zato je svaki podatak o mogućim uticajima na njegovo poboljšanje od velikog značaja. 6.0 ZAKLJUČAK Randomizovano kliničko istraživanje sprovedeno je do kraja na grupi od 37 ispitanika. Svi ispitanici su primljeni na Kliniku za neurologiju, KCS, radi primene IVMP zbog relapsa bolesti . Eksperimentalna grupa je odmah po završetku IVMP započela multidiscilinarni rehabilitacioni program u ambulantnim uslovima, u Klinici za FMR, KCS. Kontrolna grupa je lečenje obavljala u skladu sa aktuelnim protokolom za primenu IVMP koji ne uključuje sistematsko upućivanje bolesnika na rehabilitaciju. Rezultati istraživanja su pokazali: 1. Bolesnici uključeni u program multidisciplinarna rehabilitacije u ambulantnim uslovima, koja je započeta neposredno nakon zaršene terapije IVMP, su dobro tolerisali fizičko opterećenje.Nije bilo pogoršanja neurološkog stanja, niti razvoja bilo kakvih neželjenih događaja tokom sprovođenja programa. 2. U periodu od mesec dana i tri meseca od prijema dolazi do smanjenja fizičke onesposobljenosti merene EDSS skalom u obe grupe ispitanika, bez prisutne statistički značajne razlike među grupama, što ukazuje na odsustvo efekata rehabilitacije na ovu ishodnu varijablu. 3. Promene u motornom skoru FIM skale posle mesec dana i tri meseca od prijema bolesnika ne pokazuju statistički značajnu razliku među grupama, što ukazuje da sprovedena rehabilitacija nema uticaj na promenu vrednosti ovog pokazatelja funkcionalne nezaviznosti bolesnika. Vrednosti motornog FIM skora se unutar obe grupe ispitanika maksimalno povećavaju u toku prvog meseca i ostaju ne promenjene do kraja trećeg, što pokzuje da se oporavak funkcionalne nezavisnosti u toku relapsa odigrao u toku prvog meseca od terapije IVMP i da su efekti koji su tada postignuti ostali nepromenjeni u naredna dva meseca. 4. Vrednosti kognitivnog skora FIM skale su bile minimalno snižene na prijemu i nisu se značajno menjale tokom vremena ni u jednoj grupi ispitnika, ukazujući kako na odsustvo promene tokom relapsa, tako i na odsustvo efekta rehabilitacije na ovaj domen funkcionalne nezavisnosti. 84 5. Vrednost BDI skora su na prijemu bile blago povišene, ukazujući da depresija nije bila izražen simptom u ovoj grupi obolelih od MS. Mesec dana nakon primene IVMP došlo je do statistički značajnog sniženja vrednosti BDI skora u eksperimentalnoj grupi, koje se na istom nivou održalo do trećeg meseca.U kontrolnoj grupi nije došlo do statistički značajne promene vrednosti BDI skora posle mesec, niti posle tri meseca od primene IVMP. Ipak, statistički značajna razlika među grupama nije pokazana za promenu vrednosti BDI skora u oba vremena posmatranja, tako da se uticaj multidisciplinarne rehabilitacije na ovu ishodnu varijablu ne može sa sigurnošću tvrditi. 6. Ispitanici su pokazali izražene simptome zamora na prijemu, koji su se u obe grupe smanjili nakon prvog meseca. Posle trećeg meseca primećen je trend daljeg smanjenja zamora u eksprimentalnoj grupi, za razliku od kontrolne grupe gde su se vrednosti vratile skoro na početni nivo. Uprkos različitom trendu promena, statistički značajna razlika nije nađena kako unutar grupa, tako ni između eksperimentalne i kontrolne grupe . Ovi rezultati pokazuju da nijedna od primenjenih terapija nije imala značajan uticaj na smanjenje zamora, iako rehabilitacija pokazuje potencijalno polje dejstva . 7. Promene u kvalitetu života su posle prvog meseca bile statistički značajno veće u eksperimentalnoj grupi u odnosu na kontrolnu u domenu onesposobljenosti zbog fizičkog zdravlja, a posle trećeg meseca i u domenu onesposobljenosti zbog emocionalnih problema i mentalnom kompozitnom skoru. Izražena veličina efekta (ES>0,8) pokazana je u eksperimentalnoj grupi u domenima emocionalnog funkcionisanja, onesposobljenosti zbog emocionalnih problema, onesposbljenosti zbog fizičkog zdravlja, subjektivne percepcije zdravlja, procene kvaliteta života, socijalnog funkcionisanja. Izražena veličina efekta za kompozitni fizički i mentalni skor bila je prisutna u eksperimentalnoj grupi već nakon prvog meseca, a zatim se do trećeg meseca povećala. U kontrolnoj grupi je, nasuprot tome, pokazana umerena veličina efekta i to samo za fizički skor, koja se do trećeg meseca smanjila. Rezultati jasno pokazuju da primenjena rehabilitacija značajno doprinosi poboljšanju kvaliteta života ove grupe bolesnika i to izraženije u kasnijem periodu, tri meseca nakon primene IVMP. 7.0 LITERATURA 1 Neurological disorders: Public health chalanges. Geneva: World Health organization 2006. 2 Thompson AJ, Kermode AG, MacManus DG, Kendall BE, Kingsley DP, Moseley IF, et al. Patterns of disease activity in multiple sclerosis: clinical and magnetic resonance imaging study. BMJ 1990; 300: 631-4. 3 Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology 1996; 46: 907-11. 4 Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 1430-8. 5 Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, Noseworthy J, Carriere W, Baskerville J, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 2. Predictive value of the early clinical course. Brain 1989; 112 : 1419-28. 6 Tremlett H, Paty D, Devonshire V. Disability progression in multiple sclerosis is slower than previously reported. Neurology 2006; 66: 172-7. 7 Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. Brain 2006; 129: 606-16. 8 Sprangers MA, de Regt EB, Andries F, van Agt HM, Bijl RV, de Boer JB, et al. Which chronic conditions are associated with better or poorer quality of life? J Clin Epidemiol 2000; 53: 895-907. 9 Drulovic J, Pekmezovic T, Matejic B, Mesaros S, Manigoda M, Dujmovic I, et al. Quality of life in patients with multiple sclerosis in Serbia. Acta Neurol Scand 2007; 115: 147-52. 10 Wiendl H, Toyka KV, Rieckmann P, Gold R, Hartung HP, Hohlfeld R. Basic and escalating immunomodulatory treatments in multiple sclerosis: current therapeutic recommendations. J Neurol 2008; 255: 1449-63. 11 Foong J, Rozewicz L, Quaghebeur G, Thompson AJ, Miller DH, Ron MA. Neuropsychological deficits in multiple sclerosis after acute relapse. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64: 529-32. 12 Dalos NP, Rabins PV, Brooks BR, O'Donnell P. Disease activity and emotional state in multiple sclerosis. Ann Neurol 1983; 13: 573-7. 13 Sarnes E, Crofford L, Watson M, Dennis G, Kan H, Bass D. Incidence and US costs of corticosteroid-associated adverse events: a systematic literature review. Clin Ther 2011; 33: 1413-32. 14 Nickerson M, Marrie RA. The multiple sclerosis relapse experience: patient-reported outcomes from the North American Research Committee on Multiple Sclerosis (NARCOMS) Registry. BMC Neurol 2013; 13: 119. 15 Perrin Ross A,Williamson A, Smrtka J, Flemming Tracy T, Saunders C, Easterling C et al. Assessing relapse in multiple sclerosis questionnaire: results of a pilot study. Mult Scler Int. 2013;. 16 Bethoux F, Miller DM, Kinkel RP. Recovery following acute exacerbations of multiple sclerosis: from impairment to quality of life. Mult Scler 2001; 7: 137-42. 86 17 Craig J, Young CA, Ennis M, Baker G, Boggild M. A randomised controlled trial comparing rehabilitation against standard therapy in multiple sclerosis patients receiving intravenous steroid treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 1225-30. 18 Recommendations on Rehabilitation Services for Persons with Multiple Sclerosis in Europe.2nd ed.Brussels: European Multiple Sclerosis Platform (EMSP),2012:27. 19 Mayr WT, Pittock SJ, McClelland RL, Jorgensen NW, Noseworthy JH, Rodriguez M. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in Olmsted County, Minnesota, 1985-2000. Neurology 2003; 61: 1373-7. 20 Orton SM, Herrera BM, Yee IM, Valdar W, Ramagopalan SV, Sadovnick AD, et al. Sex ratio of multiple sclerosis in Canada: a longitudinal study. Lancet Neurol 2006; 5: 932-6. 21 Hernan MA, Olek MJ, Ascherio A. Geographic variation of MS incidence in two prospective studies of US women. Neurology 1999; 53: 1711-8. 22 Alonso A, Hernan MA. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology. 2008; 71: 129-35. 23 Pekmezovic T, Jarebinski M, Drulovic J, Stojsavljevic N, Levic Z. Prevalence of multiple sclerosis in Belgrade, Yugoslavia. Acta Neurol Scand 2001; 104: 353-7. 24 Pugliatti M, Rosati G, Carton H, Riise T, Drulovic J, Vecsei L, et al. The epidemiology of multiple sclerosis in Europe. Eur J Neurol 2006; 13: 700-22. 25 Ragonese P, Aridon P, Salemi G, D'Amelio M, Savettieri G. Mortality in multiple sclerosis: a review. Eur J Neurol 2008; 15: 123-7. 26 Grytten Torkildsen N, Lie SA, Aarseth JH, Nyland H, Myhr KM. Survival and cause of death in multiple sclerosis: results from a 50-year follow-up in Western Norway. Mult Scler 2008; 14: 1191-8. 27 Pekmezovic T, Jarebinski M, Drulovic J, Stojsavljevic N, Levic Z. Survival of multiple sclerosis patients in the Belgrade population. Neuroepidemiology 2002; 21: 235-40. 28 Kesserling J. Clinical pattern of multiple sclerosis. Eur J Neurol. 1998; 5 (Suppl 2): 11- 12. 29 Polman CH, Reingold SC, Edan G, Filippi M, Hartung HP, Kappos L, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol 2005; 58: 840-6. 30 Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2002; 359: 1221-31. 31 Chari DM. Remyelination in multiple sclerosis. Int Rev Neurobiol 2007; 79: 589-620. 32 Donoghue JP, Suner S, Sanes JN. Dynamic organization of primary motor cortex output to target muscles in adult rats. II. Rapid reorganization following motor nerve lesions. Exp Brain Res 1990; 79: 492-503. 33 Hess G, Donoghue JP. Long-term depression of horizontal connections in rat motor cortex. Eur J Neurosci 1996; 8: 658-65. 34 Hess G, Donoghue JP. Long-term potentiation of horizontal connections provides a mechanism to reorganize cortical motor maps. J Neurophysiol 1994; 71: 2543-7. 35 Stroemer RP, Kent TA, Hulsebosch CE. Neocortical neural sprouting, synaptogenesis, and behavioral recovery after neocortical infarction in rats. Stroke 1995; 26: 2135-44. 36 Waxman SG. Axonal conduction and injury in multiple sclerosis: the role of sodium channels. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 932-41. 37 Pantano P, Iannetti GD, Caramia F, Mainero C, Di Legge S, Bozzao L, et al. Cortical motor reorganization after a single clinical attack of multiple sclerosis. Brain 2002; 125: 1607-15. 38 Rocca MA, Falini A, Colombo B, Scotti G, Comi G, Filippi M. Adaptive functional changes in the cerebral cortex of patients with nondisabling multiple sclerosis correlate with the extent of brain structural damage. Ann Neurol 2002; 51: 330-9. 39 Rocca MA, Colombo B, Falini A, Ghezzi A, Martinelli V, Scotti G, et al. Cortical adaptation in patients with MS: a cross-sectional functional MRI study of disease phenotypes. Lancet Neurol 2005; 4: 618-26. 40 Leone MA, Bonissoni S, Collimedaglia L, Tesser F, Calzoni S, Stecco A, et al. Factors predicting incomplete recovery from relapses in multiple sclerosis: a prospective study. Mult Scler 2008; 14: 485-93. 41 Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. Lancet Neurol 2012; 11: 157-69. 42 D'Alessandro R, Vignatelli L, Lugaresi A, Baldin E, Granella F, Tola MR, et al. Risk of multiple sclerosis following clinically isolated syndrome: a 4-year prospective study. J Neurol 2013; 260: 1583-93. 43 Swanton JK, Fernando K, Dalton CM, Miszkiel KA, Thompson AJ, Plant GT, et al. Modification of MRI criteria for multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 830-3. 44 Bennetto L, Burrow J, Sakai H, Cobby J, Robertson NP, Scolding N. The relationship between relapse, impairment and disability in multiple sclerosis. Mult Scler 2011; 17: 1218-24. 45 Scalfari A, Neuhaus A, Degenhardt A, Rice GP, Muraro PA, Daumer M, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study 10: relapses and long-term disability. Brain 2010; 133: 1914-29. 46 Trojano M, Pellegrini F, Fuiani A, Paolicelli D, Zipoli V, Zimatore GB, et al. New natural history of interferon-beta-treated relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 2007; 61: 300-6. 47 Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003; 126: 770-82. 48 Lublin FD, Baier M, Cutter G. Effect of relapses on development of residual deficit in multiple sclerosis. Neurology 2003; 61: 1528-32. 49 Sharrack B, Hughes RA. Clinical scales for multiple sclerosis. J Neurol Sci 1996; 135: 1- 9. 50 Hirst C, Ingram G, Pearson O, Pickersgill T, Scolding N, Robertson N. Contribution of relapses to disability in multiple sclerosis. J Neurol 2008; 255: 280-7. 51 Vercellino M, Romagnolo A, Mattioda A, Masera S, Piacentino C, Merola A, et al. Multiple sclerosis relapses: a multivariable analysis of residual disability determinants. Acta Neurol Scand 2009; 119: 126-30. 52 van Winsen LM, Kragt JJ, Hoogervorst EL, Polman CH, Uitdehaag BM. Outcome measurement in multiple sclerosis: detection of clinically relevant improvement. Mult Scler 2010; 16: 604-10. 53 Kalb R. The emotional and psychological impact of multiple sclerosis relapses. Journal of the Neurological Sciences 2007; 256, Supplement 1: S29-S33. 54 Halper J. The psychosocial effect of multiple sclerosis: The impact of relapses. Journal of the Neurological Sciences 2007; 256, Supplement 1: S34-S38. 55 Courts NF, Newton AN, McNeal LJ. Husbands and wives living with multiple sclerosis. J Neurosci Nurs 2005; 37: 20-7. 56 Koch M, Kingwell E, Rieckmann P, Tremlett H. The natural history of secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81: 1039-43. 88 57 Vollmer T. The natural history of relapses in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2007; 256, Supplement 1: S5-S13. 58 Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mork S, Bo L. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998; 338: 278-85. 59 Rocca MA, Mesaros S, Pagani E, Sormani MP, Comi G, Filippi M. Thalamic damage and long-term progression of disability in multiple sclerosis. Radiology 2010; 257: 463-9. 60 Mesaros S, Rovaris M, Pagani E, Pulizzi A, Caputo D, Ghezzi A, et al. A magnetic resonance imaging voxel-based morphometry study of regional gray matter atrophy in patients with benign multiple sclerosis. Arch Neurol 2008; 65: 1223-30. 61 Kremenchutzky M, Rice GP, Baskerville J, Wingerchuk DM, Ebers GC. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study 9: observations on the progressive phase of the disease. Brain 2006; 129: 584-94. 62 Bashir K, Whitaker JN. Clinical and laboratory features of primary progressive and secondary progressive MS. Neurology 1999; 53: 765-71. 63 Schwendimann RN, Alekseeva N. Gender issues in multiple sclerosis. Int Rev Neurobiol 2007; 79: 377-92. 64 Revesz T, Kidd D, Thompson AJ, Barnard RO, McDonald WI. A comparison of the pathology of primary and secondary progressive multiple sclerosis. Brain 1994; 117 : 759-65. 65 Frischer JM, Bramow S, Dal-Bianco A, Lucchinetti CF, Rauschka H, Schmidbauer M, et al. The relation between inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis brains. Brain 2009; 132: 1175-89. 66 Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple sclerosis. Brain 2006; 129: 595-605. 67 Ebers GC. The natural history of multiple sclerosis. Neurol Sci 2000; 21: S815-7. 68 Hawkins SA, McDonnell GV. Benign multiple sclerosis? Clinical course, long term follow up, and assessment of prognostic factors. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67: 148- 52. 69 Gholipour T, Healy B, Baruch NF, Weiner HL, Chitnis T. Demographic and clinical characteristics of malignant multiple sclerosis. Neurology 2011; 76: 1996-2001. 70 Dackovic J, Stojsavljević N. Simptomi i znaci multiple skleroze. U: Acta clinica: Multipla skleroza 2011; 11: 61-72. 71 Mc Donald I, Compston A. symptoms and signs. In : Mc Alpine's Multiple Sclerosis. 4th ed.Philadelphia: Churchill Livingstone,2005:285-346. 72 Poser S, Raun NE, Poser W. Age at onset, initial symptomatology and the course of multiple sclerosis. Acta Neurologica Scandinavica 1982; 66: 355-62. 73 Paisley S, Beard S, Hunn A, Wight J. Clinical effectiveness of oral treatments for spasticity in multiple sclerosis: a systematic review. Mult Scler 2002; 8: 319-29. 74 D. M. Symptoms and signs. InMcAlpine D, Lumsden CE, Acheson ED,edsMultiple Sclerosis: A Reappraisal Baltimore: Williams and Wilkins. 1972: 132-96. 75 Weinshenker BG, Issa M, Baskerville J. Long-term and short-term outcome of multiple sclerosis: a 3-year follow-up study. Arch Neurol 1996; 53: 353-8. 76 Deuschl G, Bain P, Brin M. Consensus statement of the Movement Disorder Society on Tremor. Ad Hoc Scientific Committee. Mov Disord 1998; 13 Suppl 3: 2-23. 77 Koch M, Mostert J, Heersema D, De Keyser J. Tremor in multiple sclerosis. J Neurol 2007; 254: 133-45. 78 Alusi SH, Worthington J, Glickman S, Bain PG. A study of tremor in multiple sclerosis. Brain 2001; 124: 720-30. 79 Alusi SH, Glickman S, Patel N, Worthington J, Bain PG. Target board test for the quantification of ataxia in tremulous patients. Clin Rehabil 2003; 17: 140-9. 80 Alusi SH, Glickman S, Aziz TZ, Bain PG. Tremor in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 131-4. 81 Feys P, Maes F, Nuttin B, Helsen W, Malfait V, Nagels G, et al. Relationship between multiple sclerosis intention tremor severity and lesion load in the brainstem. Neuroreport 2005; 16: 1379-82. 82 Rae-Grant AD, Eckert NJ, Bartz S, Reed JF. Sensory symptoms of multiple sclerosis: a hidden reservoir of morbidity. Mult Scler 1999; 5: 179-83. 83 Al-Araji AH, Oger J. Reappraisal of Lhermitte's sign in multiple sclerosis. Mult Scler 2005; 11: 398-402. 84 Solaro C, Brichetto G, Amato MP, Cocco E, Colombo B, D'Aleo G et al; PaIMS Study Group.The prevalence of pain in multiple sclerosis: a multicenter cross-sectional study.Neurology 2004 ;63(5):919-21. 85 O'Connor AB, Schwid SR, Herrmann DN, Markman JD, Dworkin RH. Pain associated with multiple sclerosis: systematic review and proposed classification. Pain 2008;137(1):96-111. 86 Ehde DM, Gibbons LE, Chwastiak L, Bombardier CH, Sullivan MD, Kraft GH.Chronic pain in a large community sample of persons with multiple sclerosis.Mult Scler 2003;9(6):605- 11. 87 Grasso MG, Clemenzi A, Tonini A, Pace L, Casillo P, Cuccaro A, Pompa A, Troisi E.Pain in multiple sclerosis: a clinical and instrumental approach.Mult Scler 2008 ;14(4):506-13. 88 Fukazawa T, Moriwaka F, Hamada K, Hamada T, Tashiro K. Facial palsy in multiple sclerosis. J Neurol 1997; 244: 631-3. 89 Karatas M. Central vertigo and dizziness: epidemiology, differential diagnosis, and common causes. Neurologist 2008; 14: 355-64. 90 Neuhauser HK, Lempert T. Vertigo: epidemiologic aspects. Semin Neurol 2009; 29: 473- 81. 91 Dario A, Tomei G. A benefit-risk assessment of baclofen in severe spinal spasticity. Drug Saf 2004; 27: 799-818. 92 Hartelius L, Runmarker B, Andersen O. Prevalence and characteristics of dysarthria in a multiple-sclerosis incidence cohort: relation to neurological data. Folia Phoniatr Logop 2000; 52: 160-77. 93 Calcagno P, Ruoppolo G, Grasso MG, De Vincentiis M, Paolucci S. Dysphagia in multiple sclerosis - prevalence and prognostic factors. Acta Neurol Scand 2002; 105: 40-3. 94 Giusti A, Giambuzzi M. Management of dysphagia in patients affected by multiple sclerosis: state of the art. Neurol Sci 2008; 29 Suppl 4: S364-6. 95 Peyvandi A, Naghibzadeh B, Ahmady Roozbahany N. Neuro-otologic manifestations of multiple sclerosis. Arch Iran Med 2010; 13: 188-92. 96 Plummer C, Campagnaro R. Flash pulmonary edema in multiple sclerosis. J Emerg Med 2013; 44: e169-72. 97 Chiaravalloti ND, DeLuca J. Cognitive impairment in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2008; 7: 1139-51. 98 Reuter F, Zaaraoui W, Crespy L, Faivre A, Rico A, Malikova I, et al. Frequency of cognitive impairment dramatically increases during the first 5 years of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 1157-9. 90 99 Benedict RH, Zivadinov R. Risk factors for and management of cognitive dysfunction in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2011; 7: 332-42. 100 Sarisoy G, Terzi M, Gumus K, Pazvantoglu O. Psychiatric symptoms in patients with multiple sclerosis. Gen Hosp Psychiatry 2013; 35: 134-40. 101 Feinstein A, Roy P, Lobaugh N, Feinstein K, O'Connor P, Black S. Structural brain abnormalities in multiple sclerosis patients with major depression. Neurology 2004; 62: 586-90. 102 Feinstein A, O'Connor P, Akbar N, Moradzadeh L, Scott CJ, Lobaugh NJ. Diffusion tensor imaging abnormalities in depressed multiple sclerosis patients. Mult Scler 2010; 16: 189- 96. 103 Kiy G, Lehmann P, Hahn HK, Eling P, Kastrup A, Hildebrandt H. Decreased hippocampal volume, indirectly measured, is associated with depressive symptoms and consolidation deficits in multiple sclerosis. Mult Scler 2011; 17: 1088-97. 104 Gold SM, Kern KC, O'Connor MF, Montag MJ, Kim A, Yoo YS, et al. Smaller cornu ammonis 2-3/dentate gyrus volumes and elevated cortisol in multiple sclerosis patients with depressive symptoms. Biol Psychiatry 2010; 68: 553-9. 105 Passamonti L, Cerasa A, Liguori M, Gioia MC, Valentino P, Nistico R, et al. Neurobiological mechanisms underlying emotional processing in relapsing-remitting multiple sclerosis. Brain 2009; 132: 3380-91. 106 Feinstein A. The clinical neuropsychiatry of multiple scle- rosis. New York: Cambridge University Press, 2007, pp.51–52. 107 Lynch SG, Kroencke DC, Denney DR. The relationship between disability and depression in multiple sclerosis: the role of uncertainty, coping, and hope. Mult Scler 2001; 7: 411-6. 108 Patten SB, Metz LM, Reimer MA. Biopsychosocial correlates of lifetime major depression in a multiple sclerosis population. Mult Scler 2000; 6: 115-20. 109 Fassbender K, Schmidt R, Mossner R, Kischka U, Kuhnen J, Schwartz A, et al. Mood disorders and dysfunction of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in multiple sclerosis: association with cerebral inflammation. Arch Neurol 1998; 55: 66-72. 110 Feinstein A. Multiple sclerosis and depression. Mult Scler 2013; 17: 1276-81. 111 Goeb JL, Even C, Nicolas G, Gohier B, Dubas F, Garre JB. Psychiatric side effects of interferon-beta in multiple sclerosis. Eur Psychiatry 2006; 21: 186-93. 112 Arnett PA, Higginson CI, Voss WD, Wright B, Bender WI, Wurst JM, et al. Depressed mood in multiple sclerosis: relationship to capacity-demanding memory and atten- tional functioning. Neuropsychology 1999; 13: 434–446. 113 Paparrigopoulos T, Ferentinos P, Kouzoupis A, Koutsis G, Papadimitriou GN. The neuropsychiatry of multiple sclerosis: focus on disorders of mood, affect and behaviour. Int Rev Psychiatry 22: 14-21. 114 DasGupta R, Fowler CJ. Bladder, bowel and sexual dysfunction in multiple sclerosis: management strategies. Drugs 2003; 63: 153-66. 115 Hinds JP, Eidelman BH, Wald A. Prevalence of bowel dysfunction in multiple sclerosis. A population survey. Gastroenterology 1990; 98: 1538-42. 116 Celik DB, Poyraz EC, Bingol A, Idiman E, Ozakbas S, Kaya D. Sexual dysfunction in multiple sclerosis: gender differences. J Neurol Sci 2013; 324: 17-20. 117 Tepavcevic DK, Kostic J, Basuroski ID, Stojsavljevic N, Pekmezovic T, Drulovic J. The impact of sexual dysfunction on the quality of life measured by MSQoL-54 in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14: 1131-6. 118 Lerdal A, Celius EG, Krupp L, Dahl AA. A prospective study of patterns of fatigue in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2007; 14: 1338-43. 119 Krupp L. Fatigue is intrinsic to multiple sclerosis (MS) and is the most commonly reported symptom of the disease. Mult Scler 2006; 12: 367-8. 120 Kluger BM, Krupp LB, Enoka RM. Fatigue and fatigability in neurologic illnesses: proposal for a unified taxonomy. Neurology 2013; 80: 409-16. 121 Krupp LB, Alvarez LA, LaRocca NG, Scheinberg LC. Fatigue in multiple sclerosis. Arch Neurol 1988; 45: 435-7. 122 Fatigue Guidelines Development Panel of the Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines. Fatigue and Multiple Sclerosis. Evidence-Based Management Strategies for Fatigue in Multiple Sclerosis. Washington, DC: Paralyzed Veterans of America, 1998. 123 Mills RJ, Young CA. A medical definition of fatigue in multiple sclerosis. QJM 2008; 101: 49-60. 124 Smith MM, Arnett PA. Factors related to employment status changes in individuals with multiple sclerosis. Mult Scler 2005; 11: 602-9. 125 Bakshi R. Fatigue associated with multiple sclerosis: diagnosis, impact and management. Mult Scler 2003; 9: 219-27. 126 Leocani L, Colombo B, Comi G. Physiopathology of fatigue in multiple sclerosis. Neurol Sci 2008; 29 (Suppl 2): S241-3. 127 Comi G, Leocani L. Assessment, pathophysiology and treatment of fatigue in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 2002; 2: 867-76. 128 Hadjimichael O, Vollmer T, Oleen-Burkey M. Fatigue characteristics in multiple sclerosis: the North American Research Committee on Multiple Sclerosis (NARCOMS) survey. Health Qual Life Outcomes 2008; 6: 100. 129 Kos D, Kerckhofs E, Nagels G, D'Hooghe M B, Ilsbroukx S. Origin of fatigue in multiple sclerosis: review of the literature. Neurorehabil Neural Repair 2008; 22: 91-100. 130 Braley TJ, Chervin RD. Fatigue in multiple sclerosis: mechanisms, evaluation, and treatment. Sleep 2010; 33: 1061-7. 131 Krupp LB, Serafin DJ, Christodoulou C. Multiple sclerosis-associated fatigue. Expert Rev Neurother 2010; 10: 1437-47. 132 Kroencke DC, Lynch SG, Denney DR. Fatigue in multiple sclerosis: relationship to depression, disability, and disease pattern. Mult Scler 2000; 6: 131-6. 133 Mohr DC, Boudewyn AC, Goodkin DE, Bostrom A, Epstein L. Comparative outcomes for individual cognitive-behavior therapy, supportive-expressive group psychotherapy, and sertraline for the treatment of depression in multiple sclerosis. J Consult Clin Psychol 2001; 69: 942-9. 134 Janardhan V, Bakshi R. Quality of life in patients with multiple sclerosis: the impact of fatigue and depression. J Neurol Sci 2002; 205: 51-8. 135 Amato MP, Ponziani G, Rossi F, Liedl CL, Stefanile C, Rossi L. Quality of life in multiple sclerosis: the impact of depression, fatigue and disability. Mult Scler 2001; 7: 340-4. 136 van Kessel K, Moss-Morris R. Understanding multiple sclerosis fatigue: a synthesis of biological and psychological factors. J Psychosom Res 2006; 61: 583-5. 137 Bol Y, Duits AA, Lousberg R, Hupperts RM, Lacroix MH, Verhey FR, et al. Fatigue and physical disability in patients with multiple sclerosis: a structural equation modeling approach. J Behav Med 2010; 33: 355-63. 138 World Health Organisation. The world health report: Life in 21st century-a vision for all. Geneva: WHO, 1998. 139 Patrick DL, Erikson P. Health status and health policy. New York: Oxford University Press, 1993. 92 140 The WHOQOL Group. Measuring quality of life: the developement of the World Health Organization quality of life instrument (WHOQOL). Geneva: WHO, 1993. 141 Kisić Tepavčevic D, Pekmezović T. Kvalitet života: Mera ukupnog ishoda i efekta multiple skleroze. U: Drulović J,ed. Multipla skleroza.Beograd:Medicinski fakultet,2013:195- 208. 142 Levic ZM, Dujmovic I, Pekmezovic T, Jarebinski M, Marinkovic J, Stojsavljevic N, et al. Prognostic factors for survival in multiple sclerosis. Mult Scler 1999; 5: 171-8. 143 Pekmezovic T, Kisic Tepavcevic D, Kostic J, Drulovic J. Validation and cross-cultural adaptation of the disease-specific questionnaire MSQOL-54 in Serbian multiple sclerosis patients sample. Qual Life Res 2007; 16: 1383-7. 144 Pittock SJ, Mayr WT, McClelland RL, Jorgensen NW, Weigand SD, Noseworthy JH, et al. Quality of life is favorable for most patients with multiple sclerosis: a population-based cohort study. Arch Neurol 2004; 61: 679-86. 145 Miller A, Dishon S. Health-related quality of life in multiple sclerosis: psychometric analysis of inventories. Mult Scler 2005; 11: 450-8. 146 Guyatt GH, Cook DJ. Health status, quality of life, and the individual. JAMA 1994; 272: 630-1. 147 Isaksson AK, Ahlstrom G, Gunnarsson LG. Quality of life and impairment in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 64-9. 148 Khan F, Turner-Stokes L, Ng L, Kilpatrick T. Multidisciplinary rehabilitation for adults with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007: CD006036. 149 Petajan JH, Gappmaier E, White AT, Spencer MK, Mino L, Hicks RW. Impact of aerobic training on fitness and quality of life in multiple sclerosis. Ann Neurol 1996; 39: 432-41. 150 Giesser B, Beres-Jones J, Budovitch A, Herlihy E, Harkema S. Locomotor training using body weight support on a treadmill improves mobility in persons with multiple sclerosis: a pilot study. Mult Scler 2007; 13: 224-31. 151 Bjarnadottir OH, Konradsdottir AD, Reynisdottir K, Olafsson E. Multiple sclerosis and brief moderate exercise. A randomised study. Mult Scler 2007; 13: 776-82. 152 Romberg A, Virtanen A, Ruutiainen J. Long-term exercise improves functional impairment but not quality of life in multiple sclerosis. J Neurol 2005; 252: 839-45. 153 Mostert S, Kesselring J. Effects of a short-term exercise training program on aerobic fitness, fatigue, health perception and activity level of subjects with multiple sclerosis. Mult Scler 2002; 8: 161-8. 154 Patti F, Ciancio MR, Reggio E, Lopes R, Palermo F, Cacopardo M, et al. The impact of outpatient rehabilitation on quality of life in multiple sclerosis. J Neurol 2002; 249: 1027-33. 155 Freeman JA, Langdon DW, Hobart JC, Thompson AJ. Inpatient rehabilitation in multiple sclerosis: do the benefits carry over into the community? Neurology 1999; 52: 50-6. 156 Brunet DG, Hopman WM, Singer MA, Edgar CM, MacKenzie TA. Measurement of health-related quality of life in multiple sclerosis patients. Can J Neurol Sci 1996; 23: 99-103. 157 Visschedijk MA, Uitdehaag BM, Klein M, van der Ploeg E, Collette EH, Vleugels L, et al. Value of health-related quality of life to predict disability course in multiple sclerosis. Neurology 2004; 63: 2046-50. 158 Nortvedt MW, Riise T, Myhr KM, Nyland HI. Quality of life as a predictor for change in disability in MS. Neurology 2000; 55: 51-4. 159 Drulovic J, Riise T, Nortvedt M, Pekmezovic T, Manigoda M. Self-rated physical health predicts change in disability in multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14: 999-1002. 160 Tepavcevic D, Pekmezovic T, Stojsavljevic N, Kostic J, Basuroski I, Mesaros S, et al. Predictive value of health-related quality of life in progression of disability and depression in persons with multiple sclerosis: a 3-year study. Acta Neurologica Belgica 2014; 113: 403-09. 161 Drulovic J, Bursac LO, Milojkovic D, Tepavcevic DK, Gazibara T, Pekmezovic T. MSQoL-54 predicts change in fatigue after inpatient rehabilitation for people with multiple sclerosis. Disabil Rehabil 2013; 35: 362-6. 162 Dujmovic I, Mangano K, Pekmezovic T, Quattrocchi C, Mesaros S, Stojsavljevic N, et al. The analysis of IL-1 beta and its naturally occurring inhibitors in multiple sclerosis: The elevation of IL-1 receptor antagonist and IL-1 receptor type II after steroid therapy. J Neuroimmunol 2009; 207: 101-6. 163 Fox RJ KR. High dose methylprednisolone in the treatment of multiple sclerosis. In:Cohen JA,Rudick RA,eds.Multiple Sclerosis Therapeutics,London:Informa Healthcare,3rdEdition,2007:515-33. 164 Mesaros S. Simptomatska terapija multiple skleroze.U: Acta Clinica:Multipla skleroza 2011;11:190-200. 165 Oliveri RL, Valentino P, Russo C, Sibilia G, Aguglia U, Bono F, et al. Randomized trial comparing two different high doses of methylprednisolone in MS: a clinical and MRI study. Neurology 1998; 50: 1833-6. 166 Martinelli V, Rocca MA, Annovazzi P, Pulizzi A, Rodegher M, Martinelli Boneschi F, et al. A short-term randomized MRI study of high-dose oral vs intravenous methylprednisolone in MS. Neurology 2009; 73: 1842-8. 167 Keegan M, Pineda AA, McClelland RL, Darby CH, Rodriguez M, Weinshenker BG. Plasma exchange for severe attacks of CNS demyelination: predictors of response. Neurology 2002; 58: 143-6. 168 Gracies JM. Pathophysiology of impairment in patients with spasticity and use of stretch as a treatment of spastic hypertonia. Phys Med Rehabil Clin N Am 2001; 12: 747-68. 169 Mecomber SA, Herman RM. Effects of local hypothermia on reflex and voluntary activity. Phys Ther 1971; 51: 271-81. 170 Kesiktas N, Paker N, Erdogan N, Gulsen G, Bicki D, Yilmaz H. The use of hydrotherapy for the management of spasticity. Neurorehabil Neural Repair 2004; 18: 268-73. 171 Paci M. Physiotherapy based on the Bobath concept for adults with post-stroke hemiplegia: a review of effectiveness studies. J Rehabil Med 2003; 35: 2-7. 172 Butefisch C, Hummelsheim H, Denzler P, Mauritz KH. Repetitive training of isolated movements improves the outcome of motor rehabilitation of the centrally paretic hand. J Neurol Sci 1995; 130: 59-68. 173 Krause P, Szecsi J, Straube A. FES cycling reduces spastic muscle tone in a patient with multiple sclerosis. NeuroRehabilitation 2007; 22: 335-7. 174 Miller L, Mattison P, Paul L, Wood L. The effects of transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) on spasticity in multiple sclerosis. Mult Scler 2007; 13: 527-33. 175 Schyns F, Paul L, Finlay K, Ferguson C, Noble E. Vibration therapy in multiple sclerosis: a pilot study exploring its effects on tone, muscle force, sensation and functional performance. Clin Rehabil 2009; 23: 771-81. 176 Haselkorn JK, Balsdon Richer C, Fry Welch D, Herndon RM, Johnson B, Little JW, et al. Overview of spasticity management in multiple sclerosis. Evidence-based management strategies for spasticity treatment in multiple sclerosis. J Spinal Cord Med 2005; 28: 167-99. 177 Shakespeare DT, Boggild M, Young C. Anti-spasticity agents for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2003: CD001332. 94 178 Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A, et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362: 1517-26. 179 Habek M, Karni A, Balash Y, Gurevich T. The place of the botulinum toxin in the management of multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg 2010; 112: 592-6. 180 Slawek J, Zielinski P, Holub-Kucharska W, Kaniszewska J, Paczkowska M, Sloniewski P. [Intrathecal baclofen in severe spasticity due to multiple sclerosis]. Neurol Neurochir Pol 2003; 37: 1135-42; discussion 43. 181 Lazorthes Y, Sol JC, Sallerin B, Verdie JC. The surgical management of spasticity. Eur J Neurol 2002; 9 Suppl 1: 35-41; dicussion 53-61. 182 de Sa JC, Airas L, Bartholome E, Grigoriadis N, Mattle H, Oreja-Guevara C, et al. Symptomatic therapy in multiple sclerosis: a review for a multimodal approach in clinical practice. Ther Adv Neurol Disord. 4: 139-68. 183 Rasova K, Havrdova E, Brandejsky P, Zalisova M, Foubikova B, Martinkova P. Comparison of the influence of different rehabilitation programmes on clinical, spirometric and spiroergometric parameters in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2006; 12: 227-34. 184 Oken BS, Kishiyama S, Zajdel D, Bourdette D, Carlsen J, Haas M, et al. Randomized controlled trial of yoga and exercise in multiple sclerosis. Neurology 2004; 62: 2058-64. 185 Andreasen AK, Stenager E, Dalgas U. The effect of exercise therapy on fatigue in multiple sclerosis. Mult Scler 2011; 17: 1041-54. 186 Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J, Petersen T, Hansen HJ, Knudsen C, et al. Fatigue, mood and quality of life improve in MS patients after progressive resistance training. Mult Scler 2010; 16: 480-90. 187 Gold SM, Schulz KH, Hartmann S, Mladek M, Lang UE, Hellweg R, et al. Basal serum levels and reactivity of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor to standardized acute exercise in multiple sclerosis and controls. J Neuroimmunol 2003; 138: 99-105. 188 Fimland MS, Helgerud J, Gruber M, Leivseth G, Hoff J. Enhanced neural drive after maximal strength training in multiple sclerosis patients. Eur J Appl Physiol 2010; 110: 435-43. 189 Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines. Fatigue and Multiple Sclerosis: Evidence -based management strategies for fatigue in multiple sclerosis,1998, Paralyzed Veterans of America,Washington,DC,USA. 190 Hugos CL, Copperman LF, Fuller BE, Yadav V, Lovera J, Bourdette DN. Clinical trial of a formal group fatigue program in multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16: 724-32. 191 Mathiowetz VG, Finlayson ML, Matuska KM, Chen HY, Luo P. Randomized controlled trial of an energy conservation course for persons with multiple sclerosis. Mult Scler 2005; 11: 592-601. 192 van Kessel K, Moss-Morris R, Willoughby E, Chalder T, Johnson MH, Robinson E. A randomized controlled trial of cognitive behavior therapy for multiple sclerosis fatigue. Psychosom Med 2008; 70: 205-13. 193 Beckerman H, Blikman LJ, Heine M, Malekzadeh A, Teunissen CE, Bussmann JB, et al. The effectiveness of aerobic training, cognitive behavioural therapy, and energy conservation management in treating MS-related fatigue: the design of the TREFAMS-ACE programme. Trials 2013; 14: 250. 194 Piatkowski J, Kern S, Ziemssen T. Effect of BEMER magnetic field therapy on the level of fatigue in patients with multiple sclerosis: a randomized, double-blind controlled trial. J Altern Complement Med 2009; 15: 507-11. 195 Walker ID, Gonzalez EW. Review of intervention studies on depression in persons with multiple sclerosis. Issues Ment Health Nurs 2007; 28: 511-31. 196 Motl RW, McAuley E, Snook EM. Physical activity and multiple sclerosis: a meta- analysis. Mult Scler 2005; 11: 459-63. 197 Cakt BD, Nacir B, Genc H, Saracoglu M, Karagoz A, Erdem HR, et al. Cycling progressive resistance training for people with multiple sclerosis: a randomized controlled study. Am J Phys Med Rehabil 2010; 89: 446-57. 198 Keser I, Meric A, Kirdi N, Kurne A, Karabudak R. Comparing routine neurorehabilitation programme with callisthenic exercises in multiple sclerosis. NeuroRehabilitation 2011; 29: 91-8. 199 Suh Y, Weikert M, Dlugonski D, Sandroff B, Motl RW. Physical activity, social support, and depression: possible independent and indirect associations in persons with multiple sclerosis. Psychol Health Med 2012; 17: 196-206. 200 Stroud NM, Minahan CL. The impact of regular physical activity on fatigue, depression and quality of life in persons with multiple sclerosis. Health Qual Life Outcomes 2009; 7: 68. 201 Jensen MP, Molton IR, Gertz KJ, Bombardier CH, Rosenberg DE. Physical activity and depression in middle and older-aged adults with multiple sclerosis. Disabil Health J 2012; 5: 269- 76. 202 Solaro C, Trabucco E, Messmer Uccelli M. Pain and multiple sclerosis: pathophysiology and treatment. Curr Neurol Neurosci Rep 2013; 13: 320. 203 Warke K, Al-Smadi J, Baxter D, Walsh DM, Lowe-Strong AS. Efficacy of transcutaneous electrical nerve stimulation (tens) for chronic low-back pain in a multiple sclerosis population: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Clin J Pain 2006; 22: 812-9. 204 Chitsaz A, Janghorbani M, Shaygannejad V, Ashtari F, Heshmatipour M, Freeman J. Sensory complaints of the upper extremities in multiple sclerosis: relative efficacy of nortriptyline and transcutaneous electrical nerve stimulation. Clin J Pain 2009; 25: 281-5. 205 De Ridder D, Ost D, Van der Aa F, Stagnaro M, Beneton C, Gross-Paju K, et al. Conservative bladder management in advanced multiple sclerosis. Mult Scler 2005; 11: 694-9. 206 Lucio AC, Perissinoto MC, Natalin RA, Prudente A, Damasceno BP, D'Ancona C A. A comparative study of pelvic floor muscle training in women with multiple sclerosis: its impact on lower urinary tract symptoms and quality of life. Clinics (Sao Paulo) 2011; 66: 1563-8. 207 McClurg D, Ashe RG, Marshall K, Lowe-Strong AS. Comparison of pelvic floor muscle training, electromyography biofeedback, and neuromuscular electrical stimulation for bladder dysfunction in people with multiple sclerosis: A randomized pilot study. Neurourology and Urodynamics 2006; 25: 337-48. 208 Mills RJ, Yap L, Young CA. Treatment for ataxia in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007: CD005029. 209 Gillen G. Improving activities of daily living performance in an adult with ataxia. Am J Occup Ther 2000; 54: 89-96. 210 Gibson JJ, Sadek MA, Stone DJ, Hughes CE, Hankin S, Cendon DI, et al. Evaporative isotope enrichment as a constraint on reach water balance along a dryland river. Isotopes Environ Health Stud 2008; 44: 83-98. 211 Widener GL, Allen DD, Gibson-Horn C. Balance-based torso-weighting may enhance balance in persons with multiple sclerosis: preliminary evidence. Arch Phys Med Rehabil 2009; 90: 602-9. 212 Cameron MH, Lord S. Postural control in multiple sclerosis: implications for fall prevention. Curr Neurol Neurosci Rep 2010; 10: 407-12. 96 213 Cameron MH, Horak FB, Herndon RR, Bourdette D. Imbalance in multiple sclerosis: a result of slowed spinal somatosensory conduction. Somatosens Mot Res 2008; 25: 113-22. 214 Cattaneo D, Jonsdottir J, Zocchi M, Regola A. Effects of balance exercises on people with multiple sclerosis: a pilot study. Clin Rehabil 2007; 21: 771-81. 215 Missaoui B, Thoumie P. How far do patients with sensory ataxia benefit from so-called "proprioceptive rehabilitation"? Neurophysiol Clin 2009; 39: 229-33. 216 Day L, Fildes B, Gordon I, Fitzharris M, Flamer H, Lord S. Randomised factorial trial of falls prevention among older people living in their own homes. BMJ 2002; 325: 128. 217 Jacobs JV, Kasser SL. Effects of dual tasking on the postural performance of people with and without multiple sclerosis: a pilot study. J Neurol. 259: 1166-76. 218 Learmonth YC, Paul L, Miller L, Mattison P, McFadyen AK. The effects of a 12-week leisure centre-based, group exercise intervention for people moderately affected with multiple sclerosis: a randomized controlled pilot study. Clin Rehabil 2012; 26: 579-93. 219 Paltamaa J, Sjogren T, Peurala SH, Heinonen A. Effects of physiotherapy interventions on balance in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Rehabil Med 2012; 44: 811-23. 220 Feys P, Helsen W, Liu X, Mooren D, Albrecht H, Nuttin B, et al. Effects of peripheral cooling on intention tremor in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 373-9. 221 Feys P, Helsen W, Buekers M, Ceux T, Heremans E, Nuttin B, et al. The effect of changed visual feedback on intention tremor in multiple sclerosis. Neurosci Lett 2006; 394: 17- 21. 222 Feys P, Helsen WF, Liu X, Lavrysen A, Loontjens V, Nuttin B, et al. Effect of visual information on step-tracking movements in patients with intention tremor due to multiple sclerosis. Mult Scler 2003; 9: 492-502. 223 Feys P, Helsen W, Nuttin B, Lavrysen A, Ketelaer P, Swinnen S, et al. Unsteady gaze fixation enhances the severity of MS intention tremor. Neurology 2008; 70: 106-13. 224 Crowdy KA, Kaur-Mann D, Cooper HL, Mansfield AG, Offord JL, Marple-Horvat DE. Rehearsal by eye movement improves visuomotor performance in cerebellar patients. Exp Brain Res 2002; 146: 244-7. 225 Tassorelli C, Bergamaschi R, Buscone S, Bartolo M, Furnari A, Crivelli P, et al. Dysphagia in multiple sclerosis: from pathogenesis to diagnosis. Neurol Sci 2008; 29 (Suppl 4): S360-3. 226 Prosiegel M, Schelling A, Wagner-Sonntag E. Dysphagia and multiple sclerosis. Int MS J 2004; 11: 22-31. 227 Zeigelboim B, Liberalesso P, Jurkiewicz A, Klagenberg K. Clinical benefits to vestibular rehabilitation in multiple sclerosis. Report of 4 cases. Int Tinnitus J 2010; 16: 60-5. 228 World report on disability. WHO, Geneve,2011. 229 Bloom LF, Lapierre NM, Wilson KG, Curran D, DeForge DA, Blackmer J. Concordance in goal setting between patients with multiple sclerosis and their rehabilitation team. Am J Phys Med Rehabil 2006; 85: 807-13. 230 Barnard RA, Cruice MN, Playford ED. Strategies used in the pursuit of achievability during goal setting in rehabilitation. Qual Health Res 2010; 20: 239-50. 231 Bovend'Eerdt TJ, Botell RE, Wade DT. Writing SMART rehabilitation goals and achieving goal attainment scaling: a practical guide. Clin Rehabil 2009; 23: 352-61. 232 Wiles CM. Physiotherapy and related activities in multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14: 863-71. 233 American College of Sports medicine. ACMS’s guidelines for exercise testing and prescription.6 th ed. Philadelphia: Lippincot Williams and Wilkins; 2000. 234 Nedeljkovic U, Dubljanin Raspopovic E, Ilic N, Dackovic J, Dujmovic I. Endurance and resistance training in rehabilitation of persons with multiple sclerosis. Vojnosanit Pregl, 2014 OnLine-First (00):33 DOI:10.2298/VSP130116003N. 235 Borg GA. Psychophysical bases of perceived exertion. Med Sci Sports Exerc 1982; 14: 377-81. 236 Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983; 33: 1444-52. 237 Sharrack B, Hughes RA, Soudain S, Dunn G. The psychometric properties of clinical rating scales used in multiple sclerosis. Brain 1999; 122 ( Pt 1): 141-59. 238 Hoogervorst EL, Kalkers NF, van Winsen LML, Uitdehaag BM, Polman CH. Differential treatment effect on measures of neurologic exam, functional impairment and patient self-report in multiple sclerosis. Mult Scler 2001; 7: 335-9. 239 Coster WJ, Haley SM, Jette AM.Measuring patient-reported outcomes after discharge from inpatient rehabilitation settings.J Rehabil Med 2006;38(4):237-42. 240 Dallmeijer AJ, Dekker J, Roorda LD, Knol DL, van Baalen B, de Groot V, et al. Differential item functioning of the Functional Independence Measure in higher performing neurological patients. J Rehabil Med 2005; 37: 346-52. 241 Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J, Steinberg AD. The fatigue severity scale. Application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arch Neurol 1989; 46: 1121-3. 242 Armutlu K, Korkmaz NC, Keser I, Sumbuloglu V, Akbiyik DI, Guney Z, et al. The validity and reliability of the Fatigue Severity Scale in Turkish multiple sclerosis patients. Int J Rehabil Res 2007; 30: 81-5. 243 Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry 1961; 4: 561-71. 244 Goldman Consensus Group.The Goldman Consensus statement on depression in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2005; 11(3): 328–337. . 245 Moran PJ, Mohr DC. The validity of Beck Depression Inventory and Hamilton Rating Scale for Depression items in the assessment of depression among patients with multiple sclerosis. J Behav Med 2005; 28: 35-41. 246 Vickrey BG, Hays RD, Genovese BJ, Myers LW, Ellison GW. Comparison of a generic to disease-targeted health-related quality-of-life measures for multiple sclerosis. J Clin Epidemiol 1997; 50: 557-69. 247 Likert RA. A technique for the development of attitudes. Arch Psychol 1932; 140: 5–55. 248 Vickrey BG, Hays RD, Harooni R, Myers LW, Ellison GW. A health-related quality of life measure for multiple sclerosis. Qual Life Res 1995; 4: 187-206. 249 Mc Neil D. Epidemiological research methods. New York: John Wiley and Sons, 1996. 250 Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences. 2nd ed. New York: Academic Press, 1988. 251 Burton JM, O'Connor PW, Hohol M, Beyene J. Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2009: CD006921. 252 Giordano A, Pucci E, Naldi P, Mendozzi L, Milanese C, Tronci F, et al. Responsiveness of patient reported outcome measures in multiple sclerosis relapses: the REMS study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 1023-8. 98 253 Healy BC, Degano IR, Schreck A, Rintell D, Weiner H, Chitnis T, et al. The impact of a recent relapse on patient-reported outcomes in subjects with multiple sclerosis. Qual Life Res 2012; 21: 1677-84. 254 Kisić Tepavčević D. Prediktivna vrednost kvaliteta života proceni ishoda bolesti kod osoba sa multiplom sklerozom.Medicinski fakultet, Beograd,doktorska disertacija,2010. 255 Parkin D, Jacoby A, McNamee P, Miller P, Thomas S, Bates D. Treatment of multiple sclerosis with interferon beta: an appraisal of cost-effectiveness and quality of life. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 144-9. 256 Filipovic Grcic P, Matijaca M, Lusic I, Capkun V. Responsiveness of walking-based outcome measures after multiple sclerosis relapses following steroid pulses. Med Sci Monit 2011; 17: CR704-10. 257 Ozakbas S, Cagiran I, Ormeci B, Idiman E. Correlations between multiple sclerosis functional composite, expanded disability status scale and health-related quality of life during and after treatment of relapses in patients with multiple sclerosis. J Neurol Sci 2004; 218: 3-7. 258 Liu C, Playford ED, Thompson AJ. Does neurorehabilitation have a role in relapsing- remitting multiple sclerosis? J Neurol 2003; 250: 1214-8. 259 van der Putten JJ, Hobart JC, Freeman JA, Thompson AJ. Measuring change in disability after inpatient rehabilitation: comparison of the responsiveness of the Barthel index and the Functional Independence Measure. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 480-4. 260 Stineman MG, Shea JA, Jette A, Tassoni CJ, Ottenbacher KJ, Fiedler R, et al. The Functional Independence Measure: tests of scaling assumptions, structure, and reliability across 20 diverse impairment categories. Arch Phys Med Rehabil 1996; 77: 1101-8. 261 Rimer J, Dwan K, Lawlor DA, Greig CA, McMurdo M, Morley W, et al. Exercise for depression. Cochrane Database Syst Rev 7: CD004366. 262 Silveira H, Moraes H, Oliveira N, Coutinho ES, Laks J, Deslandes A. Physical exercise and clinically depressed patients: a systematic review and meta-analysis. Neuropsychobiology 2013; 67: 61-8. 263 Conn VS. Depressive symptom outcomes of physical activity interventions: meta-analysis findings. Ann Behav Med 2010; 39: 128-38. 264 Prakash RS, Snook EM, Motl RW, Kramer AF. Aerobic fitness is associated with gray matter volume and white matter integrity in multiple sclerosis. Brain Res 2010; 1341: 41-51. 265 Feinstein A, Rector N, Motl R. Exercising away the blues: can it help multiple sclerosis- related depression? Mult Scler 2013; 19: 1815-9. 266 Hebert JR, Corboy JR, Manago MM, Schenkman M. Effects of vestibular rehabilitation on multiple sclerosis-related fatigue and upright postural control: a randomized controlled trial. Phys Ther 2011; 91: 1166-83. 267 Dettmers C, Sulzmann M, Ruchay-Plossl A, Gutler R, Vieten M. Endurance exercise improves walking distance in MS patients with fatigue. Acta Neurol Scand 2009; 120: 251-7. 268 Roppolo M MA, Gollin M. . The role of fatigue in the association between exercise and psychological health in multiple sclerosis. Direct and indirect effects. Ment Heal Phys Act 2013;6:87-94. 269 Mills RJ, Young CA, Pallant JF, Tennant A. Rasch analysis of the Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 1049-51. 270 Mills R, Young C, Nicholas R, Pallant J, Tennant A. Rasch analysis of the Fatigue Severity Scale in multiple sclerosis. Mult Scler 2009; 15: 81-7. 271 Surakka J, Romberg A, Ruutiainen J, Aunola S, Virtanen A, Karppi SL, et al. Effects of aerobic and strength exercise on motor fatigue in men and women with multiple sclerosis: a randomized controlled trial. Clin Rehabil 2004; 18: 737-46. 272 Rapkin BD, Schwartz CE. Toward a theoretical model of quality-of-life appraisal: Implications of findings from studies of response shift. Health Qual Life Outcomes 2004; 2: 14. 273 Sprangers MA, Van Dam FS, Broersen J, Lodder L, Wever L, Visser MR, et al. Revealing response shift in longitudinal research on fatigue--the use of the thentest approach. Acta Oncol 1999; 38: 709-18. 274 Carter A, Daley A, Humphreys L, Snowdon N, Woodroofe N, Petty J, et al. Pragmatic intervention for increasing self-directed exercise behaviour and improving important health outcomes in people with multiple sclerosis: a randomised controlled trial. Mult Scler 2014 doi:1352458513519354 275 Paul L, Coote S, Crosbie J, Dixon D, Hale L, Holloway E, et al. Core outcome measures for exercise studies in people with multiple sclerosis: recommendations from a multidisciplinary consensus meeting. Mult Scler 2014 doi: 1352458514526944 276 Mitchell AJ, Benito-Leon J, Gonzalez JM, Rivera-Navarro J. Quality of life and its assessment in multiple sclerosis: integrating physical and psychological components of wellbeing. Lancet Neurol 2005; 4: 556-66. 277 Rothwell PM MJ, Dorman PJ Doctors and patients don’t agree: cross sectional studz of patients’ and doctors’ perceptions and assesment of disability in multiple sclerosis. . BMJ 1997; 314: 1580-83. 100 8.0 PRILOG 8.1 SPISAK SKRAĆENICA MS- Multipla skleroza RRMS- Relapsno remitentna multipla skleroza CNS- Centralni nervni sistem KIS- Klinički izolovani sindrom MR- Magnetna rezonanca MSSCL ( eng.MS- Related Symptpm Check List)- Skala simptoma veznih za MS EDSS-( eng. Expended Disability Status Scale)- Proširena skala funkcionalne onesposobljenosti NARCOMS- ( eng.North American Research Comittee on Multiple Sclerosis)- Severnoamerički komitet za istraživanje u multiploj sklerozi SPMS- Sekundarno progresivna multipla skleroza PP- Primarno progresivna multipla skleroza PRMS- Progresivno remitentna multipla skleroza SD- Seksualna disfunkcija KŽPZ- Kvalitet života povezan sa zdravljem SF36- Short Form 36, Mera zdravlja kratke forme 36 MSQoL54- (eng. Multiple Sclerosis Quality of Life 54) Upitnik za procenu kvaliteta života obolelih od multiple skleroze FSS- eng. Fatigue Severity Scale ( Skala težine zamora) MP- metilprdnizolon IV- intravenska IVMP-intravenski metilprednizolon INF-interferon GA- glatiramer acetat TENS-Transkutana električna nervna stimulacija RKS- Randomizovana klinička studija KBT- Kognitivno-bihejvioralna terapija SISK- Sterilna intermitentna samokateterizacija KCS- Klinički centar Srbije RPE- eng. Rate of perceived exertion ( Stepen primećenog napora) HHR- eng. Heart Rate Reserve ( Rezerva srčane frekvence) HR- eng. Hearth rate- srčana frekvenca BDI eng. Beck Depression Inventory( Bekov upitnik za procenu depresije) FIM- eng. Functional Independence Measure ( Skala za procenu funkcionalne nezavisnosti) PH- eng.Physical Health( Fizičko zdravlje) RLP- eng.Role limitations due to physical problems (Onesposobljenost zbog fizičkog zdravlja) RLE- eng.Role limitations due to emotional problems (Onesposobljenost zbog emocionalnih problema) P- eng.Pain (bol) EWB- eng,Emotional well-being( Emocionalno funkcionisanje) E- eng.Energy (Osećaj snage i energije) HP- eng.Health perception (Subjektivna percepcija zdravlja) SoF- eng.Social function ( Socijalno funkcionisanje) CF- eng.Cognitive function( Kognitivne funkcije) HD- eng.Health distress( Uznemirenost zbog zdravstvenost stanja) SeF- eng.Sexual function( Seksualne funkcije) CH- eng.Change in health (Promene u zdravstvenom stanju), SSF- eng.Satisfaction with sexual function( Zadovoljstvo seksualnim životom) QL- eng.Quality of life ( Subjektivna procena kvaliteta života) PHC- eng.Physical Health Composite Score (Kompozitni skor fizičkog zdravlja) MHC-eng.Mental Health Composite Score ( Kompozitnog skora mentalnog zdravlja) 102 8.2. UPITNICI 8.2.1. FSS (SKALA TEŽINE ZAMORA) Za svaki od ponuđenih odgovora dajte ocenu 1 do 7 1 označava UOPŠTE SE NE SLAŽEM 2 označava U POTPUNOSTI SE SLAŽEM 1-7 1. Umor mi smanjuje motivciju 2. Zamaram se nakon fizičke aktivnosti 3. Lako se zamaram 4. Zamor lako utiče na moju fizičku aktivnost 5. Zamor mi često predstavlja problem 6. Zamor mi ometa stalnu fizičku aktivnost 7. Zamor mi utičenaobavljanje nekih dnevnih obaveza 8. Zamor mi predstavlja jedan od tri glavna nesposobljavajuća simptoma 9. Zamor mi remeti rad,porodični život i socijalne aktivnosti 8.2.2. BDI (BEKOV UPITNIK ZA PROCENU DEPRESIJE) U ovom upitniku date su grupe različitih stanja.Pažljivo pročitajte svaku tvrdnju i izaberite odgovor koji najviše odgovara Vašem stanju u poslednjih nedelju dana 1. 0 Nisam tužan 1 Tužan sam 2 Tužan sam sve vreme i ne mogu da se otresem toga 3 Toliko sam tužan ili nesrećan da to ne mogu da podnesem 2. 0 Nisam posebno obeshrabren u odnosu na budućnost 1 Obeshrabren sam u odnosu na budućnost 2 Osećam da nemam čemu da se nadam 3 Osećam da mi je budućnost beznadežna i da stvari ne mogu da se poprave 3. 0 Ne osećam se promašeno 1 Osećam se promašeno više nego prosečan čovek 2 Kad razmišljam o svom životu sve što vidim mnoštvo je promašaja 3 Osećam da sam potpuno promašen čovek 4. 0 Osećam zadovoljstvo u svemu kao i ranije 1 Ne uživam više u stvarima kao ranije 2 Više nemam pravog zadovoljstva ni u čemu 3 Osećam nezadovoljstvo i dosadu u svemu 5 . 0 Ne osećam neku posebnu krivicu 1 Osećam krivicu dosta često 104 2 Uglavnom se osećam krivim 3 Osećam krivicu stalno 6. 0 Ne osećam da sam kažnjen 1 Osećam da ću možda biti kažnjen 2 Očekujem da budem kažnjem 3 Osećam da sam kažnjen 7. 0 Ne osećam da sam razočaran samim sobom 1 Razočaran sam samim sobom 2 Zgađen sam nad sobom 3 Mrzim samog sebe 8. 0 Ne osećam se gorim od drugih 1 Kritičan sam u odnosu na svoje slabosti i greške 2 Stalno krivim sebe zbog svojih grešaka 3 Krivim sebe zbog svega lošeg što se dogodi 9. 0 Ne razmišljam da se ubijem 1 Razmišljam o samoubistvu, ali to ne bih učinio 2 Voleo bih da se ubijem 3 Ubio bih se da imam prilike da to učinim 10. 0 Ne plačem češće nego obično 1 Plačem više nego ranije 2 Stalno plačem 3 Ranije sam mogao da plačem, ali sada više ne mogu iako osećam potrebu 11. 0 Ne osećam da sma razdražljiviji negi obično 1 Razdražljiv sam i uznemirim se lakše nego pre 2 Neprekidno sam razdražen 3 Više me uopšte ne iritiraju stvari koje bi me ranije iritirale 12. 0 Nisam izgubio interesovanje za druge ljude 1 Manje se interesujem za druge ljude nego ranije 2 Uglavnom sam izgubio interesovanje za druge ljude 3 Potpuno sam izgubio interesovanje za druge ljude 13. 0 U stanju sam da donosim odluke kao i ranije 1 Odlažem donošenje odluka češće nego ranije 2 Imam većih poteškoća u donošenju odluka nego ranije 3 Uopšte nisam u stanju da donosim odluke 14. 0 Ne osećam da izgledam lošije nego ranije 1 Zabrinut sam da izgledam staro i neprivlačno 2 Osećam stalne promene u svom spoljašnjem izgledu koje me čine neprivlačnim 3 Verujem da sam ružan 15 . 0 Mogu da radim dobro kao i ranije 1 Moram da uložim poseban napor da bih nešto započeo 2 Moram da uložim veom mnogo napora da bih bilo šta uradio 3 Uopšte nisam u stanju da radim 16. 0 Spavam dobro kao i obično 1 Ne spavam više tako dobro 2 Budim se sat -dva ranije nego obično i teško mi je da ponovo zaspim 3 Budim se nekoliko sati ranije nego obično ivišenisam u stanju da zaspim 106 17. 0 Ne zamaram se više nego obično 1 Lakše se zamaram nego ranije 2 Zamara me gotovo sve što radim 3 Isuviše sam umoran da bih bilo šta radio 18. 0 Apetit mi nije slabiji nego obično 1 Apetit mi više nije tako dobar kao pre 2 Imam vrlo slab apetit 3 Uopšte nemam apetit 19. 0 U poslednje vreme nisam izgubio mnogo na težini 1 Izgubio sam više od 2,5 kg 2 Izgubio sam više od 5 kg 3 Izgubio sam više od 7,5 kg 20 . 0 Ne brinem o svom zdravlju više nego obično 1 Zabrinjavaju me razni telesni simptomi kao što su bolovi, loše varenje i zatvor 2 Veoma me brine moje fizičko stanje tako da mi je teško da mislim o drugim stvarima 3 Toliko me brine moje fizičko stanje da ni o čemu drugom ne razmišljam 21. 0 Nisam primetio da se u poslednje vreme manje interesujem za seks 1 Manje sam zainteresovan za seks nego pre 2 Mnogo manje se interesujem za seks 3 Potpuno sam izgubio interesovanje za seks 8.2.3. MSQoL54 (UPITNIK ZA PROCENU KVALITETA ŽIVOTA OBOLELIH OD MULTIPLE SKLEROZE) UPUTSTVO  Ovaj upitnik sadrži pitanja o Vašem zdravlju i Vašim dnevnim aktivnostima. Molimo Vas da odgovorite na svako pitanje zaokruživanjem broja pored odgovarajućeg odgovora.  Ako niste sigurni kako da odgovorite na postavljeno pitanje, molimo Vas da date najbolji mogući odgovor i napišete komentar ili objašnjenje sa strane.  Ukoliko Vam je potrebna pomoć za čitanje ili popunjavanje ovog upitnika, molimo Vas da bez ustručavanja zatražite pomoć. 1. Kako bi ste, generalno, ocenili Vaše zdravlje? (zaokružite odgovarajući broj) Odlično 1 Veoma dobro 2 Dobro 3 Zadovoljavajuće 4 Loše 5 2. U poređenju sa godinu dana ranije, kako bi ste ocenili svoje zdravlje sada? Mnogo bolje nego pre godinu dana 1 Nešto bolje nego pre godinu dana 2 Otprilike isti kao pre godinu dana 3 Nešto gore nego pre godinu dana 4 108 Mnogo gore nego pre godinu dana 5 3-12. Sledeća pitanja odnose se na aktivnosti koje bi ste verovatno imali tokom uobičajenog dana. Da li Vas zdravlje ograničava u ovim aktivnostima. Ako DA, u kojoj meri? Varijabla Da, vrlo me ograničava Da, malo me ograničava Ne, uopšte me ne ograničava 3.Aktivnosti koje zahtevaju veliku energiju, kao što su trčanje, podizanje teških predmeta, učešće u sportskim aktivnostima 1 2 3 4. Umerene aktivnosti, kao što su usisavanje prašine, pomeranje stola, kuglanje 1 2 3 5. Podizanje ili nošenje namirnica iz prodavnice 1 2 3 6.Penjanje uz više nizova stepenica 1 2 3 7. Penjanje uz jedan niz stepenica 1 2 3 8. Klečanje, savijanje, naginjanje 1 2 3 9. Hodanje više od 1,5 km 1 2 3 10.Hodanje nekoliko stotina metara 1 2 3 11. Hodanje 100 metara 1 2 3 12.Samostalno kupanje ili oblačenje 1 2 3 13-16. Da li ste u poslednje 4 nedelje, na Vašem poslu ili pri obavljanju uobičajenih dnevnih aktivnosti, imali neke od dole navedenih problema koji su nastali kao posledica Vašeg fizičkog zdravlja: Varijabla DA NE 13. Smanjenje količine vremena koje možete da provedete u poslu ili drugim aktivnostima 1 2 14. Postižete manje nego što bi ste želeli 1 2 15. Ograničenje u vrsti posla ili drugih aktivnosti 1 2 110 16. Imate teškoće pri obavljanji posla ili drugih aktivnosti (npr. one koje zahtevaju poseban napor) 1 2 17-19. Da li ste u poslednje 4 nedelje, na Vašem poslu ili pri obavljanju uobičajenih dnevnih aktivnosti, imali neke od dole navedenih problema koji su nastali kao posledica Vašeg emocionalnog stanja: Varijabla DA NE 17. Smanjenje količine vremena koje možete da provedete u poslu ili drugim aktivnostima 1 2 18. Postižete manje nego što bi ste želeli 1 2 19. Bavljenje poslom ili drugim aktivnostima manje pažljivo nego obično 1 2 20. Tokom poslednje 4 nedelje, u kojoj su meri Vaše fizičko zdravlje ili emocionalni problemi, uticali na Vaše uobičajene društvene aktivnosti sa porodicom, prijateljima i susedima? Uopšte ne 1 Blago 2 Umereno 3 Dobrim delom 4 Vrlo mnogo 5 21. Koliko ste u poslednje 4 nedelje imali telesne bolove? Nimalo 1 Vrlo blage 2 Blege 3 Umerene 4 Ozbiljne 5 Vrlo ozbiljne 22. U poslednje 4 nedelje, u kojoj meri je bol uticao na Vaše normalne aktivnosti (uključujući posao van kuće i kućne poslove)? Uopšte ne 1 Blago 2 Umereno 3 Dobrim delom 4 Vrlo mnogo 5 23-32. Sledeća pitanja se odnose na to kako ste se osećali tokom poslednje 4 nedelje. Za svako pitanje izaberite odgovor koji je najbliži tome kako ste se osećali. Koliko ste vremena tokom poslednje 4 nedelje.... Varijabla Sve vreme Većinu vremena Dobar deo vremena Neko vreme Malo vremena Nimalo vremena 23. Osećali puni života? 1 2 3 4 5 6 24. Bili vrlo nervozni? 1 2 3 4 5 6 25. Bili toliko neraspoloženi da ništa nije moglo da Vas oraspoloži? 1 2 3 4 5 6 26. Osećali mirno i opušteno? 1 2 3 4 5 6 112 27. Imali mnogo energije? 1 2 3 4 5 6 28. Osećali deprimirano i depresivno? 1 2 3 4 5 6 29. Osećali istrošeno? 1 2 3 4 5 6 30. Bili srećni? 1 2 3 4 5 6 31. Osećali umorno? 1 2 3 4 5 6 32. Osećali odmorno posle jutarnjeg buđenja? 1 2 3 4 5 6 33. Tokom poslednje 4 nedelje, koliko su vremena Vaše fizičko zdravlje ili emocionalni problemi, uticali na Vaše društvene aktivnosti (npr. posete prijatelja, rođaka, itd.)? Sve Većinu Neko Malo Nimalo vreme vremena vreme vremena vremena 1 2 3 4 5 34-37. Koliko je svaka od sledećih tvrdnji za Vas TAČNA ili NETAČNA? Varijabla Sasvim tačna Uglavnom tačna Ne znam Uglavnom netačna Potpuno netačna 34. Izgleda da se razbolevam nešto lakše od drugih ljudi. 1 2 3 4 5 35. Ja sam zdrav kao bilo ko koga poznajem. 1 2 3 4 5 36. Očekujem da se moje zdravlje pogorša. 1 2 3 4 5 37. Moje zdravlje je odlično. 1 2 3 4 5 38-41. Koliko ste vremena tokom poslednje 4 nedelje? Varijabla Sve vreme Većinu vremena Dobar deo vremena Neko vreme Malo vremena Nimalo vremena 38. Bili obeshrabreni zbog svojih zdravstvenih problema? 1 2 3 4 5 6 39. Bili razočarani zbog svog zdravlja? 1 2 3 4 5 6 40. Osećali da Vaše 114 zdravlje ugrožava Vaš život? 1 2 3 4 5 6 41. Osećali se teško zbog svojih zdravstvenih problema? 1 2 3 4 5 6 42-45. Koliko ste vremena u poslednje 4 nedelje... Varijabla Sve vreme Većinu vremena Dobar deo vremena Neko vreme Malo vremena Nimalo vremena 42. Imali teškoće u koncentraciji i mišljenju? 1 2 3 4 5 6 43. Imali problema da duže vreme zadržite pažnju na nekoj aktivnosti? 1 2 3 4 5 6 44. Imali teškoće sa pamćenjem? 1 2 3 4 5 6 45. Da li su druge osobe kao što su članovi porodice ili prijetelji, primetili da imate teškoće sa pamćenjem ili probleme sa koncentracijom? 1 2 3 4 5 6 46-49. Sledeća grupa pitanja se odnosi na Vaše seksualno funkcionisanje i Vaše zadovoljstvo seksualnim životom. Molimo Vas da što je moguće preciznije odgovorite o Vašem seksualnom funkcionisanju tokom poslednje 4 nedelje. ZA MUŠKARCE Bez problema Skoro nikakav problem Mali problem Vrlo veliki problem 46. Nedostatak seksualnog interesovanja 1 2 3 4 47. Teškoće oko uspostavljanja i održavanja erekcije 1 2 3 4 48. Teškoće oko doživljavanja orgazma 1 2 3 4 49. Sposobnost zadovoljavanja seksualnog partnera 1 2 3 4 ZA ŽENE Bez problema Skoro nikakav problem Mali problem Vrlo veliki problem 46. Nedostatak seksualnog interesovanja 1 2 3 4 47. Neadekvatno 1 2 3 4 116 vlaženje vagine 48. Teškoće oko doživljavanja orgazma 1 2 3 4 49. Sposobnost zadovoljavanja seksualnog partnera 1 2 3 4 50. Generalno, kako ste zadovoljni Vašim seksualnim žovotom tokom poslednje 4 nedelje? Veoma zadovoljan 1 Malo zadovoljan 2 Ni zadovoljan ni nezadovoljan 3 Malo nezadovoljan 4 Veoma nezadovoljan 5 51. U kojoj su meri Vaši problemi sa funkcijama creva i mokraćne bešike ometali Vaše normalne društvene aktivnosti sa porodicom, prijateljima, komšijama? Uopšte ne 1 Blago 2 Umereno 3 Dobrim delom 4 Vrlo mnogo 5 52. Tokom poslednje 4 nedelje, u kojoj meri je bol uticao na Vaše uživanje u životu? Uopšte ne 1 Blago 2 Umereno 3 Dobrim delom 4 Vrlo mnogo 5 53. Generalno, kako možete oceniti Vaš kvalitet života od 0 do 10? 10..........9.............8............7............6............5.............4.............3..............2.............1........0 Najbolji moguć kvalitet zivota Najgori moguć kvalitet zivota 54. Koja tvrdnja najbolje opisuje Vaš doživljaj života u celini? Užasan 1 Nesrećan 2 Uglavnom nezadovoljan 3 Mešovito-podjednako zadovoljan i nezadovoljan 4 Uglavnom zadovoljan 5 Prijatan 6 Ushićen 7 118 8.3. BIOGRAFIJA Lični podaci  Ime i prezime: Una, Dušana, Nedeljković  Datum rođenja: 9. septembar 1972. godine  Mesto rođenja: Beograd Obrazovanje  Medicinski fakultet u Beogradu upisala je školske 1991/92, a diplomirala 1998. godine sa prosečnom ocenom 9,00.  Lekarski staž obavila je u Kliničkom centru Srbije 1998/99. god.  Specijalistički ispit iz Fizikalne medicine i rehabilitacije položila je 2004 god. sa odličnom ocenom  Doktorske studije iz epidemiologije upisala je 2007.godine  Izabrana je u zvanje asistena za užu naučnu oblast fizikalna medicina i rehabilitacija Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu 2014 god. Profesionalno iskustvo  Na Klinici za fizikalnu medicinu i rehabilitaciju, KCS zaposlena je na neodređeno vreme od 2000 god.  Usavršavala se na više različitih seminara u zemlji i inostranstvu