NAUČNOM VEĆU MEDICINSKOG FAKULTETA UNIVERZITETA U BEOGRADU Na sednici Naučnog veća Medicinskog fakulteta u Beogradu, održanoj dana 25. 12. 2014. godine, broj 4600/12, imenovana je komisija za ocenu završene doktorske disertacije pod naslovom: „ Prediktivna vrednost metaboličkog sindroma u proceni toka i ishoda trudnoće “ kandidata Mr dr Marije Trišović, zaposlene u Bolnici za ginekologiju i akušerstvo, KBC “Zvezdara” u Beogradu. Mentor je Prof. dr Miroslava Pervulov. Komisija za ocenu završene doktorske disertacije imenovana je u sastavu: 1. Prof. dr Darko Plećaš, profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu 2. Prof. dr Katarina Lalić, profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu 3. Prof. dr Sreten Bila, profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu, u penziji Na osnovu analize priložene doktorske disertacije, komisija za ocenu završene doktorske disertacije jednoglasno podnosi Naučnom veću Medicnskog fakulteta sledeći IZVEŠTAJ A) Prikaz sadržaja doktorske disertacije Doktorska disertacija Mr dr Marije Trišović napisana je na 123 strane i podeljena je na sledeća poglavlja: uvod u istraživanje, ciljevi istraživanja, metodologija istraživanja, rezultati istraživanja, diskusija, zaključak i literatura. U disertaciji se nalazi jedna slika, 16 tabela i 14 grafikona. Doktorska disertacija sadrži podatke o komisiji, sažetak na srpskom i engleskom jeziku, apendiks sa prilogom o posebno formiranom, strukturalnom upitniku za trudnice i prilogom o pismenom formularu pristanka pacijentkinja za učestvovanje u studiji, spisak skraćenica korišćenih u tekstu i biografiju autora. U uvodu su predstavljene sve, savremene definicije metaboličkog sindroma (MS) i opisan je njegov medicinski značaj naročito u trudnoći i perinatologiji. Navedeni su istorijat i učestalost MS, u svetu i kod nas, sa posebnim osvrtom na učestalost MS u trudnoći - ranoj i kasnoj. Posebno je analizirana patogeneza MS a u okviru koje je detaljno definisan pojam insulnske rezistencije i centralne (abdominalne, visceralne) gojaznosti. Opisana je metabolička specifičnost dijabetes melitusa kao podrška gojaznosti te metabolička specifičnost trudnoće kao podrška gestacionom dijabetesu. Prikazana je klinička slika MS i dat je predlog terapijskih mera MS koje uključuju higijensko - dijetetski režim, povećanje fizičke aktivnosti i medikamentozni pristup u lečenju pacijenata sa MS, a sa posebnim osvrtom na populaciju trudnica. Dat je dosadašnji pregled literature u vezi ispitivanja MS u trudnoći i porođaju a detaljno je opisana prevencija MS sa akcentom na značaj pravilne ishrane tokom trudnoće, dojenja i babinja. Ciljevi rada su precizno definisani. Sastoje se u utvrđivanju učestalosti MS u ispitivanom uzorku trudnica; ispitivanju povezanosti osnovnih socio – demografskih karakteristika trudnica i MS; prisustva specifičnih navika trudnica i MS; ispitivanju pojedinih komponenti MS u trudnoći; ispitivanju prognostičkog značaja MS u proceni toka i ishoda trudnoće. U poglavlju Materijal i metode navedeno je da je istraživanje izvršeno u Klinici za ginekologiju i akušerstvo Kliničkog centra Srbije, na odeljenju patologije trudnoće. Čitavoj studijskoj populaciji (trudnice od navršene 24. nedelje gestacije do termina porođaja) su rađena sva merenja i laboratorijske analize u cilju procene MS, a obuhvatala su određivanje nivoa triglicerida, HDL holesterola, vrednosti glikemije u krvi, kao i visinu krvnog pritiska. Takođe svim trudnicama uključenim u istraživanje je rađen i OGTT test (test oralnog opterećenja glukozom), dnevni profil glukoze, određivanje vrednosti glikozilirajućeg hemoglobina (HbA1C), CRP - a, kao i evidencija porasta telesne težine tokom trudnoće. Dijagnoza MS je postavljena prema kriterijumima Nacionalnog programa za edukaciju o holesterolu (engl. National Cholesterol Education Program). Takođe, u studiji je korišćen struktuisani upitnik koji obuhvata pitanja vezana za socio - demografske karakteristike trudnica (uzrast, mesto boravka, stepen stručnosti, zanimanje, bračno stanje), navike trudnica (pušenje, alkohol, fizička aktivnost pre trudnoće i tokom trudnoće), ishranu ispitanica (broj obroka, zastupljenost određenih grupa namirnica, razlika u u ishrani pre i tokom trudnoće, da li su u bilo kom periodu života bile gojazne i u kom periodu trudnoće su se najviše ugojile), antropometrijske karakteristike ispitanica (telesna visina, telesna težina na početku trudnoće, telesna težina u momentu ispitivanja) i porodičnu anamnezu (gojaznost u porodici, kardiovaskularne bolesti i hipertenzija u porodici, dijabetes u porodici). Detaljno je analizirana raspoloživa, medicinska dokumentacija odakle su dobijeni i podaci akušerske anamneze. U poglavlju Rezultati detaljno su opisani i jasno predstavljeni svi dobijeni rezultati. Diskusija je napisana jasno i pregledno, uz prikaz podataka drugih istraživanja sa uporednim pregledom dobijenih rezultata doktorske disertacije. Zaključci sažeto prikazuju najvažnije nalaze koji su proistekli iz rezultata rada. Korišćena literatura sadrži spisak od 150 referenci. B) Kratak opis postignutih rezultata Ovo istraživanje je pokazalo da je učestalost MS u ispitivanoj populaciji trudnica iznosila 31,1% od kojih je najveći broj bilo višerotki. Najveći broj trudnica imao je normalnu telesnu težinu na početku trudnoće. Istraživanje je pokazalo da je u grupi trudnica sa MS bilo čak 47,6% trudnica sa normalnom telesnom težinom na početku trudnoće. MS je bio najzastupljeniji u uzrasnoj grupi od 36 – 40 godina i shodno tome, prediktor MS u proceni toka i ishoda trudnoće bio je faktor uzrast. Istraživanje je pokazalo da su trudnice sa MS izložene većem broju komplikacija i tokom trudnoće i tokom porođaja. Trudnice sa ovim sindromom uglavnom imaju intoleranciju glukoze, gestacioni dijabetes, hipertenziju i gojaznost. Intolerancija glukoze nosi rizik za nastanak MS čak tri meseca nakon porođaja. Gestacioni dijabetes komplikuje trudnoću tako što dovodi do preeklapsije, polihidramniona i operativnog završavanja porođaja a kad je fetus u pitanju povećava mogućnost nastanka makrozomije ploda sa traumom na rođenju, neonatalnu hipolikemiju i neonatalnu hiperbilirubinemiju. Hipertenzija u trudnoći može da dovede do abrupcije posteljice sa neizvesnim do letalnim ishodom po fetus, intrauterinog zastoja u rastu ploda, edema pluća, akutne renalne insuficijencije, hematoma jetre sa mogućom rupturom, postpartalne hemoragije, intraabdominalnih hematoma, diseminovane intravaskularne kaogulopatije i multisistemskih poremećaja uključujući jetru, bubrege i pluća (adultni respiratorni distres sindrom). Gojazne i/ili trudnice sa prekomerenim porastom telesne težine su pod povećanim rizikom za pojavu kako maternalnog, tako i fetalnog morbiditeta. Kada je maternalni morbiditet u pitanju, najčešća komplikacija gojaznosti je intolerancija glukoze i gestacioni dijabetes. PIH ili hipertenzivni sindrom u trudnoći se kod gojaznih trudnica javlja 2,2 do 21,4 puta češće nego kod normalno uhranjenih trudnica, s tim da rizik za nastanak eklampsije kod ovakvih pacijentkinja raste za 1,22 do 9,7 puta. Gojaznost u trudnoći je takođe udružena i sa povišenim rizikom za nastanak urinarnih infekcija kao i tromboembolijskih poremećaja. Prekomerena telesna težina u trudnoći udružena je i sa visokom stopom respiratornih komplikacija majke. Fetalni morbiditet kod gojaznih trudnica odnosi se na nizak Apgar skor, makrozomične plodove (plodovi iznad 4000 g), rizik za diabetes mellitus tip 2 u kasnijem životu, kongenitalne anomalije i neonatalnu smrt. Fetalna makrozomija povećava rizik za „shoulder dystotia“ - u, povrede ploda i neonatalnu smrt. Carski rezovi smanjuju stopu porođajnih povreda ploda ali ne i stopu perinatalne smrtnosti. Dokazana je i povezanost između gojaznosti u trudnoći i povišenog rizika za defekte neuralne cevi ploda, te kriptorhizma i dentalne asimetrije. Ovo istraživanje je i pokazalo da su trudnice sa MS imale 1,685 puta veću šansu da im se porođaj završi carskim rezom, da je MS bio statistički značajan prognostički faktor ranijih nedelja gestacije na porođaju te da je MS bio statistički značajan prognostički faktor niže vrednosti Apgar skora novorođenčadi. Laboratorijske analize koje su rađene u ovoj studiji, ne spadaju u grupu rutinskih, laboratorijskih analiza koje se rade svim trudnicama u našoj zemlji. Shodno tome, imajući u vidu učestalost i komplikacije različitih neželjenih efekata u ovoj grupi trudnica, ovakvo saznanje ima izuzetnu praktičnu vrednost u smislu prepoznavanja «profila» trudnica koje su pod povišenim rizikom i kod kojih bi trebalo započeti ovakvu vrstu ispitivanja. Navedeni podaci mogu biti od kliničkog značaja u smislu prepoznavanja trudnica sa MS obzirom da se blagovremenim aktivnostima (higijensko - dijetetski režim, zdravstvena edukacija, terapija - najčešće antihipertenzivna i antidijabetična) može značajno uticati na smanjenje učestalosti nepovoljnih ishoda trudnoća i porođaja. . C) Uporedna analiza doktorske disertacije sa rezultatima iz literature Podatke o učestalosti MS u populaciji trudnica, u drugoj polovini trudnoće, veoma je teško pronaći, obzirom da je većina saopštenja bazirana na podacima o učestalosti MS na početku trudnoće. Generalno, studije koje su ispitivale MS u drugoj polovini trudnoće su još uvek retke i neobjavljene. Prevalencija MS sindroma u ovom istraživanju je iznosila 31,1%. Taj rezultat korespondira sa saopštenjima o incidenciji i prevalenciji ovog sindroma u populaciji žena u svetu (Ramos i sar., 2008). Prevalencija gojaznosti u ovom radu iznosila je: 4,4% bilo je pothranjeno; 54,8% je imalo normalnu telesnu težinu; 21,5% je imalo prekomernu težinu; 10,4% gojaznost I stepena; 5,2% gojaznost II stepena a 3,7% gojaznost III stepena. Prosečna vrednost BMI (body mass index) bila je 25,36± 6,00. Sličan rezultat dobili su Đokić i saradnici (Đokić i sar., 2013) koji su još pokazali i značajnost gojaznosti u okviru populacije trudnice na teritoriji grada Kragujevca. U ovom istraživanju je detektovano i povećano prisustvo trudnica sa prekomerenom telesnom težinom i gojaznih trudnica. Od socio - demografskih karakteristika trudnica u ovom istraživanju, praćeni su: uzrast trudnica, stepen stručne spreme, zanimanje, bračno stanje, mesto stanovanja i paritet obzirom da su sve ispitanice bile trudnice. Korelaciona analiza istraživanja je pokazala da je jedino stariji uzrast trudnica bio statistički, visoko značajno povezan sa prisustvom MS u trudnoći što su pokazala i druga sapštenja (Park i sar., 2003). Gestacioni sindromi nastaju onda kada organizam žene nije u stanju da se prilagodi povišenim zahtevima fetusa a pored genetske predispozicije i prisustva hroničnih bolesti, oni se često javljaju i kod starijih žena (Williams, 2003). Ispitivanje prognostičkog značaja MS u proceni toka trudnoće pokazalo je da su trudnice sa MS imale 8,126 puta veću šansu da obole od gestacionog dijabetesa u odnosu na trudnice bez prisustva MS. Kontrolom na konfaunding faktor uzrast, ova studija pokazala je da su trudnice sa MS imale 12 puta veću šansu za preeklampsiju u odnosu na trudnice bez prisustva MS. Ovi rezultati su u skladu sa velikim, svetskim studijama (Fernandeza i sar., 2006). Svakako i najznačajnije od svih ispitivanih varijabli a u okviru ovog naučno – istraživačkog projekta je da su se trudnice obolele od MS značajno, češće porađale abdominalnim putem – carskim rezom te da su novorođenčad ovih trudnica imala značajno niže Apgar skorove (ocene u prvom i petom sekundu posle rođenja) na rođenju. Ovi rezultati se slažu sa većinom, drugih saopštenja (Seligman i sar., 2006; Boney i sar., 2005). D) Objavljeni radovi koji čine deo doktorske disertacije 1. Marija Trisovic, Olga Kontic, Ivana Babovic, Draga Plecas, Darija Kisic Tepavcevic. The Influence of Obesity on Abdominal Cesarean Section Delivery. (rad je prihvaćen za publikovanje dana 17.02.2014. u Clinical and Experimental Obstetrics and Gynecology) E) Zaključak (obrazloženje naučnog doprinosa) Na osnovu analize priložene doktorske disertacije, članovi komisije smatraju da je doktorska disertacija “Prediktivna vrednost metaboličkog sindroma u proceni toka i ishoda trudnoće” kandidata Mr Dr Marije Trišović značajna i aktuelna i da u potpunosti daje originalan, naučni doprinos u istraživanjima vezanim za humani graviditet. U Srbiji nisu rađena ovakva istraživanja i ne postoji ni jedna reprezentativna studija koja se bavila istraživanjem metaboličkog sindroma u trudnoći, što sve zajedno objašnjava svrhu preko neophodnih istraživanja ovog poremećaja u našoj sredini. Činjenica da trudnice sa metaboličkim sindromom imaju značajan rizik da kasnije u životu obole od kardiovaskularnih bolesti i dijabetes melitusa, objašnjava i produbljuje značaj rane detekcije i intervencije u cilju smanjenja ovih rizika, a rezultati ove doktorske disertacije bi mogli da pomognu u određivanju najpovoljnijeg trenutka za selektivan skrining tokom perioda graviditeta. Ova doktorska disertacija je urađena prema svim principima naučnog istraživanja. Ciljevi su bili precizno definisani, naučni pristup je bio originalan i pažljivo izabran, a metodologija rada je bila savremena. Rezultati su pregledno i sistematično prikazani i diskutovani, a iz njih su izvedeni odgovarajući zaključci. Na osnovu svega navedenog i imajući u vidu dosadašnji naučni rad kandidata, komisija predlaže Naučnom veću Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu da prihvati doktorsku disertaciju Mr dr Marije Trišović i odobri njenu javnu odbranu radi sticanja akademske titule doktora medicinskih nauka. U Beogradu, 19.02.2015. Članovi Komisije: Mentor: Prof. dr Darko Plećaš Prof. dr Miroslava Pervulov ________________________ _______________________ Prof. dr Katarina Lalić _________________________ Prof. dr Sreten Bila _________________________