1NAUČNOM VEĆU MEDICINSKOG FAKULTETA UNIVERZITETA U BEOGRADU Naučno veće je na svojoj sednici održanoj 03.11.2014. godine u Beogradu, broj 4600/11, odredilo Komisiju za ocenu završene doktorske disertacije kandidata dr Alekse Janovića pod nazivom „Mikrostrukturna adaptacija koštanog tkiva facijalnog skeleta na distribuciju okluzalnog opterećenja kod osoba sa punim zubnim nizom i njena uloga u nastanku preloma facijalnog skeleta“. Mentor ove doktorske disertacije je prof. dr Marija Đurić. Za članove Komisije su imenovani: 1. Prof. dr Slobodan Nikolić, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu – predsednik komisije 2. Prof. dr Milovan Dimitrijević, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu 3. Prof. dr Nenad Filipović, Fakultet inženjerskih nauka, Univerzitet u Kragujevcu Nakon detaljnog pregleda priložene dokumentacije, konsultacija sa mentorom i kandidatom, a prema kriterijumima za ocenu doktorske disertacije, članovi komisije Naučnom veću Medicinskog fakulteta u Beogradu jednoglasno podnose sledeći IZVEŠTAJ A. Prikaz sadržaja doktorske disertacije Doktorska disertacija „Mikrostrukturna adaptacija koštanog tkiva facijalnog skeleta na distribuciju okluzalnog opterećenja kod osoba sa punim zubnim nizom i njena uloga u nastanku preloma facijalnog skeleta“ obuhvata 8 poglavlja: Uvod, Naučne hipoteze, Ciljevi istraživanja, Materijal i metode, Rezultati, Diskusija, Zaključci i Literatura. Prema pravilima studijskog programa Biologija skeleta, a u skladu sa odgovarajućim pravilnicima Medicinskog fakulteta i Univerziteta u Beogradu, ova disertacija je pisana na engleskom jeziku, a na početku disertacije je dat prošireni rezime i na engleskom i na srpskom jeziku. Tekst disertacije od Uvoda do kraja ima 94 strane, ilustrovan sa 23 slike, 2 grafikona, i 24 tabele. U poslednjem poglavlju navedeno je 167 referenci koje su korišćene u ovoj disertaciji. UVOD - U uvodu je opisana klasična teorija o načinu prenošenja okluzalnog opterećenja kroz kosti srednjeg masiva lica tokom žvakanja duž specifičnih vertikalnih i horizontalnih putanja zvanih “batresi”. Opisane su metode koje su u dosadašnjim istraživanjima korišćene za ispitivanje mehaničkog ponašanja kostiju facijalnog skeleta tokom žvakanja, sa posebnim osvrtom na pretpostavke klasične teorije koje su ostale nedovoljno razjašnjene ili neistražene. Pored toga, dat je pregled literature o uticaju različitog okluzalnog opterećenja na mikroarhitekturu kostiju facijalnog skeleta, i o 2postojanju regionalnih varijacija u građi pojedinačnih kostiju srednjeg masiva lica koje se dovode u vezu sa različitom adaptacijom kosti na okluzalno opterećenje. U uvodu su detaljno opisane i Le Fort linije u kostima srednjeg masiva lica koje se tradicionalno smatraju zonama povećane fragilnosti, odnosno, najčešćim mestima preloma na dejstvo mehaničke sile. Dat je pregled dosadašnje literature u vezi sa uticajem mikroarhitekture kostiju na nastanak preloma na postkranijalnom skeletu, kao i moguća uloga mikrostrukture kostiju srednjeg masiva lica u nastanku Le Fort preloma. U poglavlju NAUČNE HIPOTEZE jasno su formulisane sledeće pretpostavke: da i kortikalna i trabekularna kost učestvuju u prenosu okluzalnog opterećenja kroz kosti srednjeg masiva lica, da određeni delovi facijalnog skeleta trpe veće okluzalno opterećenje od drugih, da kortikalna i trabekularna kost pokazuju regionalne varijacije u mikroarhitekturi koje su posledica adaptacije na različito okluzalno opterećenje tokom žvakanja, i da su frakture srednjeg masiva lica duž Le Fort linija delimično posledica loše mikroarhitekture kosti u biomehaničkom smislu. Jasno su izloženi konkretni CILJEVI ISTRAŽIVANJA. Sastoje se od kreiranja trodimenzionalnog (3D) kompjuterskog modela lobanje, simulacije griženja i stiskanja zuba, i analize načina prenošenja napona kroz kortikalni i trabekularni deo kostiju srednjeg masiva lica tokom okluzalnog opterećenja. Takođe, kao cilj rada navedeno je i ispitivanje regionalnih razlika u mikroarhitekturi kompaktne i trabekularne kosti srednjeg masiva lica između mesta koja trpe različito okluzalno opterećenje, kao i sa mesta Le Fort preloma. MATERIJAL I METODI – U ovom poglavlju navedeno je da je istraživanje obavljeno u Laboratoriji za Antropologiju Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu, u Centru za radiološku dijagnostiku Stomatološkog fakulteta Univerziteta u Beogradu, u Istraživačko razvojnom centru za bioinženering (BioIRC) Mašinskog fakulteta Univerziteta u Kragujevcu, i u Centru za osteologiju i biomehaniku Univerziteta u Hamburgu. Detaljno je opisana metodologija izrade 3D kompjuterskog modela lobanje i faze žvakanja koje su simulirane na modelu metodom konačnih elemenata. Naveden je način analize distribucije napona kroz kosti srednjeg masiva lica, i precizno su definisana mesta u kompaktnoj i trabekularnoj kosti u kojima je izmeren intenzitet napona u modelu. Detaljno je opisan način uzimanja uzoraka kompaktne i trabekularne kosti facijalnog skeleta za mikrostrukturnu analizu, proces snimanja uzoraka na aparatu za mikro- kompjuterizovanu tomografiju (Scanco Medical μCT 40, Switzerland), i parametari mikroarhitekture kosti koji su analizirani na uzorcima. U poglavlju REZULTATI detaljno su opisani i jasno predstavljeni svi dobijeni rezultati. DISKUSIJA je napisana jasno i pregledno, uz prikaz podataka drugih istraživanja sa uporednim pregledom dobijenih rezultata doktorske disertacije. ZAKLJUČAK – Na osnovu razultata istraživanja, kandidat je jasno i detaljno naveo glavne zaključke iz kojih se vidi da su ostvareni postavljeni ciljevi ispitivanja. 3LITERATURA – Ovo poglavlje sadrži 167 referenci uglavnom iz međunarodnih časopisa. Adekvatno su zastupljene najnovije reference u ovoj oblasti. B. Kratak opis postignutih rezultata Ovo istraživanje je pokazalo da i kompaktna i trabekularna kost prenose okluzalno opterećenje kroz kosti srednjeg masiva lica tokom žvakanja. Okluzalne sile u kompaktnoj kosti su se prenosile duž pet od predloženih sedam vertikalnih batresa (parni nosnovilični, parni jagodičnovilični, i nosna pregrada), i dva od predložena tri horizontalna batresa (čeoni, jagodični). Takođe je utvrđeno da kortikalna kost trpi veće napone od trabekularne kosti u delu facijalnog skeleta iznad prednjih zuba, dok su u kortikalnoj i trabekularnoj kosti facijalnog skeleta iznad bočnih zuba izmerene slične vrednosti napona. Ovaj nalaz ukazuje na to da kortikalna kost u prednjem delu facijalnog skeleta ima važniju ulogu u prenosu okluzalnog opterećenja, za razliku od bočne regije gde su i kortikalna i trabekularna kost uključene podjednako u prenos okluzalnog opterećenja. Analizom mikrostrukturnih parametara kosti utvrđeno je postojanje regionalnih varijacija u mikroarhitekturi kortikalne i trabekularne kosti srednjeg masiva lica. Kortikalna kost je pokazala sklonost ka većoj debljini, većoj gustini, manjoj poroznosti , i većoj razdvojenosti pora u delovima facijalnog skeleta u kojima su izmereni veći naponi. Korelativnom analizom nije nađena statistički značajna veza između napona i mikrostrukturnih parametara korteksa. Utvrđeno je takođe, da sa porastom debljine korteksa značajno rastu njegova gustina i razdvojenost pora, dok se poroznost povećava na račun povećanja veličine pora. Pored toga, mikrostrukturna analiza je pokazala da trabekularna kost ima značajno veću zapreminu i debljinu trabekula u delovima facijalnog skeleta u kome su izmereni veći naponi u poređenju sa delovima u kojima je napon bio manji. Korelativnom analizom utvrđeno je da sа porastom napona u trabekularnoj kosti značajno raste njena zapremina i gustina trabekula, što bi moglo da se protumači kao mehanizam mikrostrukturne adaptacije kosti na okluzalno opterećenje. Rezultati mikrostrukturne analize kortikalne i trabekularne kosti duž Le Fort linija nisu ukazali na to da je mikroarhitektura kosti na ovim mestima lošija u biomehaničkom smislu od drugih delova facijalnog skeleta. Kortikalna kost duž Le Fort linija je pokazala tendenciju ka manjoj debljini i većoj poroznosti, dok su trabekule bile drugačijeg oblika i međusobno povezanije. Jedino je stepen anizotropije trabekularne kosti bio značajno veći na mestima Le Fort linija. Ovaj nalaz bi mogao da ukaže na to da je trabekularna mreža duž Le Fort linija otpornija na dejstvo mehaničkih sila duž pravca u kom je orjentisana većina trabekula, koje se podudaraju sa pravcem okluzalnih sila, ali je manje otporna na dejstvo mehaničkih sila iz drugih pravaca. C. Uporedna analiza doktorske disertacije sa rezultatima iz literature Relativno mali broj radova je ispitivao način prenošenja okluzalnog opterećenja kroz kosti srednjeg masiva lica u osoba sa punim zubnim nizom primenom metode konačnih elemenata. Za razliku od prethodnih studija u kojima su korišćeni 4pojednostavljeni 3D modeli lobanje sastavljeni samo od kompaktne kosti (Gross i sar., 2001; Prado i sar., 2012; Prado i sar., 2013), u ovoj disertaciji je napravljen kompleksniji model kojim je realnije predstavljena morfologija i struktura facijalnog skeleta. Način prenošenja napona kroz kompaktnu kost je bio sličan rezultatima prethodnih studija (Gross i sar., 2001; Prado i sar., 2012; Prado i sar., 2013), ali su intenziteti napona bili niži. Razlike u intenzitetu napona koje su uočene u korteksu facijalnog skeleta iznad prednjih i bočnih zuba su u skladu sa rezultatima autora Endo (1965), koji je izmerio značajno manje deformacije korteksa u bočnoj regiji tokom opterećenja zuba. Pored toga, u ovoj disertaciji je pokazano da i trabekularna kost facijalnog skeleta učestvuje u prenosu okluzalnog opterećenja. Nekoliko studija u prethodnoj deceniji je ukazalo na postojanje regionalnih varijacija strukture korteksa u pojedinačnim kostima facijalnog skeleta kod ljudi sa punim zubnim nizom (Peterson i Dechow, 2003; Peterson i sar., 2006; Park i sar., 2008). Nedavne studije ukazuju i na to da promene u intenzitetu i/ili distribuciji okluzalnog opterećenja mogu da dovedu do značajnih promena mikroarhitekture kostiju vilica kod životinja (Bresin i sar., 1999; Mavropoulos i sar., 2004, 2005; Tanaka i sar., 2007; Odman i sar., 2008; Kingsmill i sar., 2010). Međutim, do sada nije ispitivana veza između mikroarhitekture kostiju facijalnog skeleta i okluzalnog opterećenja kod ljudi. U ovoj disertaciji je pokazano da regionalne varijacije u mikroarhitekturi postoje i u kortikalnoj i u trabekularnoj kosti, i da su one posledica adaptacije na različito okluzalno opterećenje. Mikrostrukturne varijacije kostiju srednjeg masiva lica su bile slične onima koje su zabeležene na kostima postkranijalnog skeleta kao posledica različitog mehaničkog opterećenja (Stein i sar., 1999; Thomas i sar 2006; Lambers i sar., 2013; Milovanovic i sar., 2014). Brojne studije su pokazale da regionalne varijacije mikroarhitekture kosti imaju važnu ulogu u nastanku preloma kostiju postkranijalnog skeleta na tipičnim mestima (Burr i sar., 1997; Ciarelli i sar., 2000; Legrand i sar., 2000; Homminga i sar., 2002; Robling i sar., 2002; Warden i sar., 2005; Ruff i sar., 2006; Stauber i Müller, 2006; Hulme i sar., 2007; Djuric i sar., 2010; Wegrzyn i sar., 2010; Milovanovic i sar., 2012). Iako se Le Fort linije tradicionalno smatraju najčešćim mestima preloma facijalnog skeleta, u ovoj disertaciji je po prvi put ispitivana strukturna osnova povećane fragilnosti kosti na ovim mestima. Za razliku od postkranijalnog dela skeleta, rezultati ove disertacije ukazuju da mikroarhitektura facijalnih kostiju najverovatnije nema ulogu u nastanku Le Fort preloma. D. Objavljeni rezultati koji čine deo disertacije O naučnom kvalitetu ove doktorske disertacije govore 2 publikovana rada u međunarodnim časopisima kategorije M21 i M22. Preliminarni rezultati su prikazani na međunarodnom naučnom skupu Evropskog udruženja za kalcifikovana tkiva (European Calcified Tissue Society) 2013. godine, na kome je kandidat nagrađen za poster prezentaciju. 5Radovi štampani u celini u časopisima indeksiranim u Journal Citation Report listi (M20) 1. Janovic A, Milovanovic P, Saveljic I, Nikolic D, Hahn M, Rakocevic Z, Filipovic N, Amling M, Busse B, Djuric M. Microstructural properties of the mid-facial bones in relation to the distribution of occlusal loading. Bone 2014; 68: 108–114. IF 4,461 M21 2. Janovic A, Saveljic I, Vukicevic A, Nikolic D, Rakocevic Z, Jovicic G, Filipovic N, Djuric M. Occlusal load distribution through the cortical and trabecular bone of the human mid-facial skeleton in the natural dentition: a three-dimensional finite element study. Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger 2015; 197: 16– 23. IF 2,075 M22 Radovi štampani u obliku izvoda sa međunarodnog skupa (M34): 1. Janovic A, Milovanovic P, Saveljic I, Nikolic D, Hahn M, Busse B, Rakocevic Z, Filipovic N, Amling M, Djuric M. Microstructural adaptation of bone tissue of the facial skeleton to the distribution of occlusal load under physiological conditions. European Calcified Tissue Society Conference ECTS 2013; Bone Abstracts Vol. 1, PP51, Lisbon 2013. *Nagrađen za poster prezentaciju na sesiji Bone biomechanics and quality E. Zaključak (obrazloženje naučnog doprinosa disertacije) Rezultati doktorske disertacije dr Alekse Janovića u potpunosti odgovaraju predloženim ciljevima rada, koji su u skladu sa savremenim trendovima istraživanja u oblasti biologije skeleta. Ova studija predstavlja originalni naučni doprinos u razumevanju načina prenošenja okluzalnog opterećenja kroz kortikalni i trabekularni deo kostiju srednjeg masiva lica kod osoba sa punim zubnim nizom. Činjenica da su regionalne varijacije mikroarhitekture kostiju facijalnog skeleta posledica različitog okluzalnog opterećenja doprinosi produbljivanju bazičnog anatomskog znanja o odnosu između funkcije i strukture, a može biti od koristi i u kliničkoj praksi za adekvatno planiranje lečenja različitih vrsta krezubosti i ortodontskih nepravilnosti. Ova doktorska disertacija je aktuelna, zasnovana na originalnoj i relevantnoj ideji, dobro odabranoj i savremenoj metodologiji, originalnim i podrobno analiziranim rezultatima, kao i jasnoj diskusiji dobijenih podataka, i daje značajan doprinos naučnoj oblasti biologije skeleta. O naučnom kvalitetu doktorske disertacije govore 2 publikovana rada u međunarodnim časopisima kategorije M21 i M22. Po svom sadržaju i formi ova disertacija ispunjava sve kriterijume dobro napisanog doktorskog rada, te Komisija jednoglasno predlaže Naučnom veću Medicinskog fakulteta da prihvati doktorsku disertaciju dr Alekse Janovića, i da odobri javnu odbranu. 6U Beogradu, 16.12.2014. godine MENTOR ČLANOVI KOMISIJE Prof. dr Marija Đurić 1. Prof. dr Slobodan Nikolić, predsednik komisije ___________________ ______________________________ 2. Prof. dr Milovan Dimitrijević ______________________________ 3. Prof. dr Nenad Filipović ______________________________