NAUČNOM VEĆU MEDICINSKOG FAKULTETA
UNIVERZITETA U BEOGRADU
Na sednici Naučnog veća Medicinskog fakulteta u Beogradu, održanoj dana
03.11.2014. godine, broj 4600/11, imenovana je komisija za ocenu završene doktorske
disertacije pod naslovom:
„Komparativna analiza rezultata
perkutane transluminalne balon dilatacije i hirurške komisurotomije
kongenitalne valvularne stenoze aorte “
kandidata Mr sci med dr Sergeja Prijića, zaposlenog u Institutu za zdravstvenu zaštitu majke i
deteta Srbije “Dr Vukan Čupić” kao lekar specijalista i klnički asistent na katedri za
pedijatriju Medicinskog fakulteta u Beogradu. Mentor je Prof. dr Jovan Košutić.
Komisija za ocenu završene doktorske disertacije imenovana je u sastavu:
1. Doc. dr Vladislav Vukomanović, docent Medicinskog fakulteta u Beogradu
2. Doc. dr Mila Stajević, docent Medicinskog fakulteta u Beogradu
3. Prof. dr Jasmina Knežević, profesor Medicinskog fakulteta u Kragujevcu
Na osnovu analize priložene doktorske disertacije, komisija za ocenu završene
doktorske disertacije jednoglasno podnosi Naučnom veću Medicnskog fakulteta sledeći
IZVEŠTAJ
A) Prikaz sadržaja doktorske disertacije
Doktorska disertacija Mr sci med dr Sergeja Prijića napisana je na 144 strana i
podeljena je na sledeća poglavlja: uvod, ciljevi istraživanja, materijal i metode, rezultati,
diskusija, zaključci i literatura. U disertaciji se nalazi ukupno 27 slika/dijagrama i 51 tabela.
Doktorska disertacija sadrži sažetak na srpskom i engleskom jeziku, biografiju kandidata,
podatke o komisiji i spisak skraćenica korišćenih u tekstu.
U uvodu su definisane karakteristike kongenitalne valvularne stenoze aorte (KVSA):
epidemiologija, patofiziologija, klinička slika, dijagnoza, terapijske mogućnosti i prognoza
oboljenja. Navedeno je da kongenitalna valvularna stenoza aorte predstavlja urođeno
morfološko suženje aortnog ušća, u većini slučajeva povezano sa bikuspidnom aortnom
valvulom, da čini 2,2% od ukupnog broja urođenih srčanih mana i da je učestalost dece
muškog pola sa ovom manom 3-4 puta veća od učestalosti dece ženskog pola. Klinička slika
KVSA je određena stepenom stenoze, koja zavisno od transvalvularnog gradijenta pritiska
može da bude blaga (<50 mm Hg), umerena (50-75 mm Hg) i teška (>75 mm Hg). Opisana su
dva klinička oblika oboljenja: klasična (ne-kritična) forma (90% bolesnika) i kritična
novorođenačka stenoza aorte (10% bolesnika). Navedneo je da jedna trećina bolesnika sa
KVSA ima indikaciju za intervenciju, bilo po tipu perkutane transluminalne balon dilatacije
(BD) ili hirurške komisurotomije (HK). Predstavljen je detaljan opis indikacija, tehničkih
detalja pri izvođenju interventnih/hirurških procedura, kao i parametara od značaja za procenu
neposrednih i dugoročnih rezultata. Komplikacije vezane za samu proceduru, neposredno
smanjenje gradijenta pritisaka, novonastala aortna insuficijencija i dugročno preživljavanje uz
odsustvo potrebe za naknadnom intervencijom su opisani kao najznačajniji parametri
komparacije interventno-kardiološkog i hirurškog pristupa. Detaljno je navedena literatura u
kojoj su opisani rezultati BD i HK, sa zaključkom da su vrlo su retke dizajnirane studije koje
omogućavaju validnu komparaciju ova dva različita pristupa kod bolesnika sa KVSA.
Ciljevi rada su precizno definisani i odnosili su se na uporednu analizu neposrednih i
dugoročnih rezultata BD i HK kongenitalne valvularne stenoze aorte. Glavni cilj studije je
podrazumevao analizu neposrednog ishoda učinjenih intervencija, promenu gradijenta pritiska
i stepena aortne regurgitacije tokom vremena, procenu ranog i kasnog preživljavanja, kao i
potrebu za naknadnim intervencijama.
U poglavlju „Materijal i metode“ navedeno je da je studija urađena u u Institutu za
zdravstvenu zaštitu majke i deteta Srbije, tercijarnom centru za lečenje i ispitivanje bolesti
srca i krvnih sudova. Analiziran je 26-godišnji period (od februara 1987 do jula 2013), a
praćenje bolesnika je obuhvatilo period do 24 godine nakon učinjenih intervencija. Učinjene
su ukupno 74 intervencije (BD kod 44, a HK kod 30 bolesnika). Dvanaest obolelih je
isključeno iz analize, te je studija obuhvatila 62 bolesnika, 39 kod kojih je primenjen
interventni kardiološki tretman i 23 nakon kardiohirurgije. Detaljno su opisane metode
(anamneza, klinički pregled, elektrokardiografska, radiografska, ehokardiografka i invazivna
metoda procene) koje su korišćene kao instrumenti merenja za procenu kliničkog značaja
oboljenja, morfologije aortnog zalistka, gradijenta pritisaka, stepena aortne regurgitacije,
funkcionalne analize srca, neposrednih i dugoročnih rezultata. Definisani su kriterijumi za
uspeh učinjenih intervencija zasnovani na adekvatnom smanjenju gradijenta pritska, odsustvu
teške novonastale aortne insuficijencije i proceduralnog mortaliteta. Krajnji događaj je
definisan smrtnim ishodom (srčanim zastojem) vezanim za proceduru tj. aortnu stenozu ili
učinjenom reintervencijom. Parametri dugoročnog praćnja su analizirani u šestomesečnim i
jednogodišnjim intervalima.
U poglavlju „Rezultati“ detaljno su opisani i jasno predstavljeni svi dobijeni rezultati.
Diskusija je napisana jasno i pregledno, uz prikaz podataka drugih istraživanja sa
uporednim pregledom dobijenih rezultata doktorske disertacije.
Zaključak doktorske disertacije sadrži sažeto prikazane najvažnije činjenice koje su
proistekle iz rezultata doktorske diertacije.
Literatura sadrži spisak od više od 200 referenci.
B) Kratak opis rezultata
Uzrast obolelih je bio 1,3 meseci do 17 godina u vreme BD i 1,2 meseci do 15 godina
pri HK. Iako, su bolesnici sa balon dilatacijom u proseku bili stariji, nije postojala razlika
između grupa u odnosu na pol, gradijent pritiska, stepen aortne regurgitacije i morfologiju
zalistka. Rani i kasni rezultati učinjenih intervencija, sa izuzetkom trajanja hospitalizacije, su
bili slični u obe grupe, uz napomenu da 3/23 bolesnika nisu preživela rani period nakon
hirurškog tretmana. Nakon učinjenih procedura registrovano je značajno smanjenje gradijenta
pritiska i povećanje stepena aortne regurgitacije. Redukcija gradijenta pritisaka određena
ultrazvučnom Dopplerovom metodom posle balon dilatacije i nakon hirurškog tretmana je
bila slična (p = 0.211). Takođe, slično blago povećanje aortne insuficijencije je registrovano u
obe grupe (p = 0.385). Prosečno praćenje je iznosilo 7.0 ± 5.4 (do 18.8) godina posle BD i 9.0
± 8.0 (do 23.9) godina posle HK. Delimično povećanje gradijenta pritiska tokom praćenja je
registrovano samo grupi sa interventnim kardiološkim pristupom (balon dilatacijom),
međutim progresija stepena stenoze je bila izražena pri praćenju dužem od 10 godina.
Značajno povećanje stepena aortne regurgitacije je registrovano pri praćenju bolesnika dužem
od 15 godina u obe grupe. Nije registrovana razlika između grupa sa BD i HK u odnosu na
dugoročne ehokardiografske parametre: dijametar leve komore na kraju dijastole/sistole,
ejekciona frakcija i frakciono skraćenje, debljina međukomorske pregrade i zadnjeg zida leve
komore, veličina leve pretkomore i dijastolna funkcija leve komore. Takođe, radiografski i
elektrokardiografski parametri su bili slični u obe ispitivane grupe. Pokazana je zavisnost
velične leve komore od stepena aortne insuficijencije, stepena hipertrofije leve komore od
gradijenta pritiska i sistolne funkcije od dužine praćenja bolesnika. Preživljavanje bez
naknadne intervencije je bilo slično (p = 0.733) i iznosilo je 12,0 godina nakon BD i 14,5
godina posle HK, a preživljavanje bez zamene aortnog zalistka je bilo 15,2 i 17,4 godina (p =
0.877). Nakon BD, bolesnici sa rezidualnim gradijentom pritisaka određenim ultrazvučnom
Dopplerovom metodom ≤50 mm Hg (koji je odgovarao invazivno izmerenom gradijentu ≤31
mm Hg) su imali duže odsustvo potrebe za reintervencijom, a bolesnici sa umerenom aortnom
regurgitacijom tendenciju ka kraćem odsustvu potrebe za reintervencijom. Analiza, u grupi
hirurških bolesnika, je pokazala da su bolesnici sa odsustvom/trivijalnom aortnom
regurgitacijom pre intervencije imali značajno duže vreme do neželjenog
događaja/reintervencije.
C)  Uporedna analiza doktorske disertacije sa rezultatima iz literature
Balon dilatacija i hirurška komisurotomija su palijativne procedure kod bolesnika sa
KVSA [Karamlou i sar, 2005; Latiff i sar 2003]. U naučnoj literaturi su retke dobro
dizajnirane studije sa dugoročnim praćenjem koje bi omogućile odgovarajuće poređenje BD i
HK kod bolesnika sa stenozom aorte [Thomson JDR, 2004]. Shodno tome, još uvek ne postoji
konsenzus u pogledu inicijalnog terapijskog pristupa. Studije sa kratkoročnim praćenjem su
pokazale slične rezultate BD i HK [Gatzoulis i sar, 1995; Justo i sar, 1996]. S obzirom da se
rani i kasni rezultati značajno razlikuju, neophodna je posebna analiza bolesnika sa kritičnom
i ne-kritičnom aortnom stenozom. Jedina studija sa nezavisnom analizom bolesnika sa ne-
kritičnom formom oboljenja i dugoročnim praćenjem je, suprotno nalazima doktorske
disertacije, pokazala znatno bolje rezultate hirurškog tretmana u odnosu na balon dilataciju
[Brown i sar, 2012].
Najvažniji parametri za procenu neposrednih rezultata učinjenih intervencija su
proceduralno uslovljen mortalitet, smanjenje gradijenta pritiska i povećanje stepena aortne
insuficijencije. Stopa smrtnosti je 0-5% nakon BD i 0-8% posle hirurškog tretmana.
Neposredno smanjenje gradijenta pritiska je slično posle BD (35-48 mm Hg) i HK (37-46 mm
Hg). U doktorskoj disertaciji je pokazana zavisnost rezidualnog gradijenta nakon BD od
stepena početne stenoze i relativne večine balona, što je u skladu sa prethodnim izveštajem
[McCrindle i sa, 1996]. Rezultati studije pokazuju slično povećanje stepena regurgitaicje
nakon BD i HK. Takođe, pokazana je zavisnost stepena novostvorene aortne insuficijencije
od prisustva početne regurgitacije i relativne veličine balona pri BD, kao i od uzrasta pri HK.
Ravnoteža između smanjenja gradijenta pritiska i novostvorene aortne regurgitacije je
najvažniji cilj balon dilatacije [Holzer i sar, 2010]. U doktorskoj disertaciji je pokazana
značajno bolja prognoza kod bolesnika sa rezidualnim ultrazvučnim Doppler gradijentom
pritiska ≤50 mm Hg, koji odgovara invazivnom gradijentu ≤31 mm Hg. Ovaj rezultat je u
skladu sa izveštajima studija iz Hjustona, Toronta i Bostona, koje pokazauju bolju prognozu u
pogledu potrebe za reintervencijom ili zamenom aortnog zalistka kod bolesnika sa
rezidulanim invazivnim gradijentom <25-40 mm Hg [Maskatia i sar, 2011; Latiff i sar, 2003;
Brown i sar, 2010]. Rezultati doktorske disertacije pokazuju i tendenciju ka lošijoj prognozi
kod bolesnika sa umereno značajnom aortnom regurgitacijom posle BD, ali i činjenicu da je
blaga insuficijencija znak dobro urađene intervencije. Iako u poslednje vreme postoji
tendencija ka smanjenju rezidualnog gradijenta na nivo ≤35 mm Hg, čak i po cenu umerene
regurgitacije [Brown i sar, 2010], rezultati doktorske disertacije nisu potvrdili ispravnost
navedenog pristupa. Kao optimalna relativna veličina balona prema veličini aortnog ušća je
navedena vrednost koja 0,9 ± 0,1. Međutim, naglašeno je da odluka o veličini balona treba da
bude bazirana na činjenici dečaci i pacijenti sa značajnijom početnom stenozom imaju veći
stepen rezidualne stenoze, kao i da bolesnici bez aorte insuficijencije i sa teškom početnom
stenozom imaju uglavnom odsustvo regurgitacije posle BD, i da u tim grupama bolesnika
treba razmotriti upotrebu balona sa većim prečnikom.
Ključni dugoročni parametri praćenja nakon BD i HK su prirast gradijenta pritiska,
povećanje stepena aortne regurgitacije i preživljavanje uz odsustvo potrebe za reintervencijom
tj. zamenom aortnog zalistka. Rezultati doktorske diertacije pokazuju da nema razlike u
dugoročnom gradijentu pritiska nakon BD i HK, što je u skladu sa prethodnim nalazima.
Povećanje gradijenta pritiska tokom 1.7-5.3 godina nakon BD je neznatno (3-10 mmHg)
[Balmer i sar, 2004; Ewert i sar, 2011; Reich i sar, 2004]. Međutim, učinjenim ispitivanjem je
pokazano prosečno povećanje gradijenta pritiska za 30 mm Hg kod bolesnika koji su praćeni
više od 10 godina nakon BD. Nasuprot tome, stepen stenoze se ne menja vremenom nakon
hirurškog tretmana. Povećanje stepena aortne regurgitacije je bilo slično u obe ispitivane
grupe bolesnika. U dosadašnjim izveštajima, umerena/teška insuficijencija je zabeležena kod
31-36% bolesnika nakon BD tokom 1.7-5.2 godina praćenja, i kod 28% pacijenata 9,8 godina
nakon hirurškog tretmana [Balmer i sar, 2004; Brown i sar, 2012; Fratz i sar 2008; Maskatia i
sar, 2011]. Učinjena analiza je pokazala postojanje umerene/teške regurgitacije kod 38%
bolesnika nakon BD i 41% bolesnika posle BD. Pored toga, značajno povećanje stepena
aortne regurgitacije je zabeleženo nakon više od 15 godina od učinjenog tretmana.
Originalan naučni doprinos doktorske disertacije se odnosi i na dugoročnu
ehokardiografsku, elektrokardiografsku i radiografsku procenu posle BD i HK koja do sada
nije opisana u literaturi i koja je nakon komparacije dobijenih rezultata pokazala sličnu
funkciju srca posle učinjenih intervencija u obe grupe.
Desetogodišnje preživljavanje bez potrebe za reintervencijom je iznosilo 61% posle
balona dilatacije i 71% nakon hirurgije, što je u skladu sa ranijim izveštajima [Borghi i sar,
1999, Fratz i sar, 2008; Reich i sar, 2004, Alexiou i sar, 2001, Siddiqui i sar, 2013]. Međutim,
jedina komparativna dugoročna studija kod bolesnika sa ne-kritičnom aortnom stenozom je
pokazala značajno bolje 10-godišnje preživljavanje bez potrebe za reintervencijom kod
bolesnika sa HK (72%) u odnosu na obolele sa BD (53%) [Brown i sar, 2012]. U toj studiji,
značajna regurgitacija je bila najvažniji razlog za reintervenciju kod bolesnika sa BD. S
obzirom da stepen početne regurgitacije utiče na značaj post-dilatacione insuficijencije koja je
dalje progresivna tokom vremena [Balmer i sar, 2004], veći broj pacijenata sa početnom
regurgitacijom u grupi sa BD, može da bude razlog za slabije dugoročne rezultate kod
bolesnika sa interventnim-kardiološkim tretmanom u Braunovoj studiji. Dodatno, rezultati
doktorske disertacije pokazuju 86% i 80% desetogodišnje preživljavanje bez potrebe za
zamaneom aortnog zalistka posle BD i HK, što je u skladu sa izveštajima prethodnih studija
[Alexiou i sar, 2001; Brown i sar, 2010; Brown i sar, 2012; Maskatia i sar, 2011].
D) Objavljeni radovi koji čine deo doktorske disertacije
1. Prijic SM, Vukomanovic VA, Stajevic MS, Bjelakovic BB, Zdravkovic MD, Sehic IN,
Kosutic JLj*. Balloon Dilation and Surgical Valvotomy Comparison in Non-Critical
Congenital Aortic Valve Stenosis. Pediatr Cardiol 2014; in print; DOI 10.1007/s00246-
014-1056-6 (rad je prihvaćen za publikovanje dana 31.10.2014. u časopisu Pediatric
Cardiology).
E) Zaključak (obrazloženje naučnog doprinosa)
Doktorska disertacija „Komparativna analiza rezultata perkutane transluminalne
balon dilatacije i hirurške komisurotomije kongenitalne valvularne stenoze aorte“ dr
Sergej Prijića predstavlja originalni naučni doprinos u proceni efikasnosti metoda u tretmanu
dece sa stenozom aorte. S obzirom da su retke dizajnirane studije koje omogućavaju validnu
komparaciju, dobijeni podaci su aktuelni i značajno doprinose u analizi i stvaranju konsenzusa
vezanog za inicijalni tretman izbora kod bolesnika sa aortnom stenozom. Ispitivanje ima
praktični značaj i rezultati studije će imati dragocen doprinos u kliničkoj praksi, kako u našoj
zemlji tako i na širem nivou. Pokazani su slični neposredni i dugoročni rezultati interventno-
kardiološkog i hirurškog pristupa kod bolesnika aortnom stenozom. Balon dilatacija je manje
invazivna procedura, sa manje izraženim ranim komplikacijama i kraćom hospitalizacijom.
Međutim, dugoročni rezultati nakon hirurške komisurotomije su nešto bolji sa dužim
preživljavanjem uz odsustvo potrebe za reintervencijom i zamenom aortnog zalistka.
Ova doktorska disertacija je urađena prema svim principima naučnog istraživanja.
Ciljevi su bili precizno definisani, naučni pristup je bio originalan i pažljivo izabran, a
metodologija rada je bila savremena. Rezultati su pregledno i sistematično prikazani i
diskutovani, a iz njih su izvedeni odgovarajući zaključci.
Na osnovu svega navedenog, i imajući u vidu dosadašnji naučni rad kandidata,
komisija predlaže Naučnom veću Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu da prihvati
doktorsku disertaciju dr Sergej Prijića i odobri njenu javnu odbranu radi sticanja akademske
titule doktora medicinskih nauka.
U Beogradu, 03.12.2014.
Članovi Komisije: Mentor:
Doc. dr Vladislav Vukomanović Prof. dr Jovan Košutić
____________________________ ___________________________
Doc. dr Mila Stajević
____________________________
Prof. dr Jasmina Knežević
____________________________