UNIVERZITET U BEOGRADU MEDICINSKI FAKULTET Aleksandra Đurić-Stefanović VREDNOST MULTIDETEKTORSKE KOMPJUTERIZOVANE TOMOGRAFIJE U PROCENI I PREDVIĐANJU ODGOVORA KARCINOMA JEDNJAKA NA NEOADJUVANTNU HEMORADIOTERAPIJU doktorska disertacija Beograd, 2013. UNIVERSITY OF BELGRADE SCHOOL OF MEDICINE Aleksandra Đurić-Stefanović VALUE OF THE MULTIDETECTOR COMPUTED TOMOGRAPHY IN EVALUATION AND PREDICTION OF RESPONSE OF ESOPHAGEAL CANCER TO THE NEOADJUVANT CHEMO RADIOTHERAPY Doctoral Dissertation Belgrade, 2013. MENTOR: Prof. dr Đorđije Šaranović, redovni profesor na katedri radiologije Medicinskog fakulteta, Univerziteta u Beogradu ČLANOVI KOMISIJE: 1. Akademik prof. dr Predrag Peško, redovni profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu 2. Prof. dr Dragan Mašulović, vanredni profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu 3. Prof. dr Marjan Micev, profesor po pozivu na Medicinskom fakultetu u Beogradu DATUM ODBRANE:______________________________________________ Profesoru Đorđiju Šaranoviću, mentoru ovog rada i mom prijatelju i učitelju, dugujem najveću zahvalnost za nesebičnu pomoć i stalnu podršku koje mi pruža od početka mog rada u radiologiji. Svakodnevna saradnja sa njim za mene predstavlja istinsku privilegiju. Akademiku profesoru Predragu Pešku, od koga je i potekao predlog o temi ovog rada, svesrdno zahvaljujem što je kao rukovodilac Centra za hirurgiju jednjaka, zajedno sa kompletnim hirurškim timom ovog centra, sve vreme svesrdno podržavao naš rad u ovom istraživanju. Profesoru Draganu Mašuloviću iskreno zahvaljujem na prijateljskoj, stručnoj i organizacionoj podršci koju mi je pružao sve vreme tokom trajanja ovog istraživanja i izrade rada. Profesoru Marjanu Micevu zahvaljujem na veoma korisnim sugestijama prilikom izrade i korekcija ovog rada. Pored toga, bez rada profesora Miceva i njegovih saradnika iz Odeljenja za digestivnu patologiju Prve hirurške klinike, koji oni svakodnevno obavljaju na vrhunskom profesionalnom nivou, ni ovo, kao ni većinu drugih kliničkih istraživanja u ovoj hirurškoj ustanovi, ne bi bilo moguće sprovesti. I u tom smislu, njihov rad predstavlja istinski “zlatni standard”. Podrška, pomoć i podsticaj moje porodice u toku izrade ovog rada bili su za mene od najvećeg značaja. Zahvalnost je najmanje što im dugujem. Mojoj majci Mileni i ocu Slobodanu, posvećujem ovaj rad sa zahvalnošću i ljubavlju. VREDNOST MULTIDETEKTORSKE KOMPJUTERIZOVANE TOMOGRAFIJE U PROCENI I PREDVIĐANJU ODGOVORA KARCINOMA JEDNJAKA NA NEOADJUVANTNU HEMORADIOTERAPIJU Aleksandra Đurić-Stefanović REZIME Cilj: Neoadjuvantna (preoperativna) hemoradioterapija (HRT) je široko prihvaćena terapijska opcija u multimodalnom tretmanu uznapredovalog, lokorgionalno ograničenog karcinoma jednjaka, a multidetektorska kompjuterizovana tomografija (MDCT) danas predstavlja standard u radiološkom dijagnostičkom algoritmu bolesnika sa karcinomom jednjaka, jer omogućava istovremenu procenu lokoregionalne proširenosti maligne bolesti (T i N stadijum) i detekciju udaljenih metastaza (M stadijum). Glavni ciljevi rada su: 1) utvrđivanje dijagnostičke pouzdanosti MDCT sa CT perfuzijom u proceni odgovora karcinoma jednjaka na neoadjuvantnu HRT i 2) identifikacija morfoloških i perfuzionih karakteristika karcinoma jednjaka koje mogu da predstavljaju prediktivne markere potencijalnog odgovora na HRT, a koje je moguće detektovati inicijalnim MDCT pregledom sa CT perfuzijom. Metodologija: Prospektivnom kohortnom kliničkom studijom obuhvaćeno je 65 bolesnika sa lokalno uznapredovalim skvamocelularnim karcinomom jednjaka, lečenih neoadjuvantnom HRT, kojima je u inicijalnoj dijagnostičkoj obradi, kao i 4-8 nedelja po sprovedenoj HRT, urađen MDCT pregled vrata, grudnog koša i abdomena sa CT perfuzionom studijom, radi (inicijalne i post-HRT) procene stadijuma maligne bolesti jednjaka. Istraživanje je sprovedeno u Centru za radiologiju i magnetnu rezonancu Kliničkog centra Srbije (Odsek digestivne radiologije- Prva hirurška klinika i Odsek za multidetektorsku kompjuterizovanu tomografiju) i Centru za hirurgiju jednjaka Prve hirurške klinike Kliničkog centra Srbije, u periodu od januara 2007. do jula 2013. Patološka analiza je rađena u Službi za patohistologiju Kliničkog centra Srbije (Odeljenje za digestivnu patologiju). Istraživanje je odobreno od strane Etičkog komiteta Medicinskog fakulteta u Beogradu. Inicijalni i kontrolni MDCT pregled su rađeni po identičnom protokolu, pri čemu su inicijalno analizirane morfološke karakteristike (lokalizacija, dužina tumorom zahvaćenog segmenta, maksimalni poprečni dijametri tumora, maksimalna debljina zida, volumen tumora i prosečan denzitet tumora) i perfuzioni parametri tumora (BF, BV, MTT i PS) i procenjivan inicijalni TNM stadijum, a posle HRT je, analizom istih parametara, evaluiran odgovor na HRT, prema modifikovanim RECIST kriterijumima. Patološki pregled resektata radikalno operisanih pacijenata, koji je obuhvatao makroskopski patološki pregled i patohistološku analizu preparata sa procenom regresionog gradusa tumora (TRG), predstavljao je “zlatni standard” za komparaciju MDCT nalaza. Rezultati: Utvrdili smo da je u proceni T stadijuma posle HRT, senzitivnost MDCT 60%, specifičnost 75%, PPV 69,2%, NPV 66,7%, a ukupna pouzdanost 67,7%. U proceni N stadijuma posle HRT, senzitivnost MDCT je 71,4%, specifičnost 66,7%, PPV 38,5%, NPV 88,9%, a ukupna pouzdanost 67,7%. Dijagnostička pouzdanost u proceni kompletnog odgovora na HRT (pCR) je 83,9%, a u proceni N statusa posle HRT (N0 vs. N+) 80,6%. BF, BV i PS u segmentu jednjaka koji je inicijalno bio zahvaćen tumorom značajno su manji, a MTT značajno duže u grupi sa pCR u odnosu na grupu bez pCR (Non-pCR), a srednje vrednosti perfuzionih parametara u dve grupe (pCR vs. Non-pCR) su bile: BFpostHRT: 22,5 vs. 86 (±30,8)ml/min/100g (p<0,001), BFpostHRT: 1,9 (±0,9) vs. 4,3 (±0,8)ml/100g (p<0,001), MTTpostHRT: 7,8 (±4,4) vs. 3,8s (p=0,038), PSpostHRT: 6,4 (±2,3) vs. 9,1 (±3,0)ml/min/100g (p=0,048). ROC analizom je utvrđeno da cut-off vrednost BFpostHRT<30ml/min/100g, predstavlja najpouzdaniji prediktor pCR (AUC=1; p<0,001). Srednje vrednosti denziteta i debljine zida u dve grupe (pCR vs. Non-pCR) su iznosile: denzitet: 68,4 (±3,8) vs. 77,3 (±10)HU (p=0,016), maksimalna debljina zida: 10,3 (±2,9) vs. 12mm (p=0,147). ROC analizom je utvrđeno da je postkontrastni denzitet u zidu posle HRT, značajan prediktor pCR (AUC=0,762; p=0,020), dok maksimalna debljina zida u segmentu jednjaka koji je inicijalno bio zahvaćen tumorom, nije (AUC=0,676; p=0,126). ROC analizom je utvrđeno da su: proksimalna lokalizacija tumora (AUC=0,653; p=0,036), dužina tumora ≤5cm (AUC=0,649; p=0,041) i kraće inicijalno MTT (AUC=0,695; p=0,031), značajni inicijalni prediktivni faktori potencijalno dobrog odgovora SCC jednjaka na HRT. Utvrdili smo da postoje značajne razlike u vrednostima perfuzionih parametara karcinoma jednjaka kvantifikovanih korišćenjem dva različita CT perfuziona algoritma: deconvolution i maximum slope. Primenom deconvolution algoritma, u odnosu na maximum slope algoritam, dobijaju se značajno veće vrednosti BF (74,75 vs. 25,39ml/min/100g), a manje vrednosti BV (5,70 vs. 9,37ml/100g), za isti tumor (p<0,001). Stopa pozitivnog kliničkog odgovora, u smislu smanjenja TN stadijuma (“downstaging”) iznosila je 57%. U većine pacijenata (97%), posle neoadjuvantne HRT došlo je do smanjenja, ili nestanka tumora (“downsizing”). U 28 pacijenata (43%), nije vizualizovan rezidualni tumor posle HRT, što može da se definiše kao klinički kompletan odgovor tumora na HRT. U 6 pacijenata (9%), registrovana je progresija maligne bolesti posle HRT (zbog detekcije udaljenih metastaza). U većine pacijenata (95%), posle primene neoadjuvantne HRT, primarni tumor je kontrolnim MDCT-om procenjen kao resektabilan. Manje od polovine bolesnika, 31 od 65 (43%), je radikalno operisano posle neoadjuvantne HRT. U trećine radikalno operisanih (32%), utvrđen je pCR (pyT0N0M0). TRG 1 regresioni status primarnog tumora je utvrđen u 42% bolesnika. 84% operisanih bolesnika je imalo pozitivan patohistološki odgovor na HRT (TRG 1-3). Zaključak: MDCT je pouzdana dijagnostička metoda u proceni odgovora karcinoma jednjaka na HRT. Postkontrastni denzitet u zidu posle HRT, značajan je prediktor pCR, dok maksimalna debljina zida u segmentu jednjaka koji je inicijalno bio zahvaćen tumorom, nije. Metodom CT perfuzije moguća je pouzadana procena kompletnog odgovora tumora (pCR) na neoadjuvantnu HRT. Proksimalna lokalizacija tumora, dužina tumora ≤5cm i kraće inicijalno MTT, značajni su prediktivni markeri potencijalno dobrog odgovora SCC jednjaka na HRT, koji se mogu detektovati inicijalnim MDCT pregledom sa CT perfuzijom. KJUČNE REČI: Karcinom jednjaka, neoadjuvantna hemoradioterapija, MDCT, CT perfuzija, odgovor na hemoradioterapiju. VALUE OF THE MULTIDETECTOR COMPUTED TOMOGRAPHY IN EVALUATION AND PREDICTION OF RESPONSE OF ESOPHAGEAL CANCER TO THE NEOADJUVANT CHEMO RADIOTHERAPY Aleksandra Đurić-Stefanović SUMMARY Objective: Neoadjuvant (preoperative) chemo radiotherapy (CRT) is widely accepted therapeutic option in the multimodal treatment of loco regional advanced esophageal cancer, while multidetector-computed tomography (MDCT) is now the standard in diagnostic algorithm of patients with esophageal cancer, because it allows the simultaneous assessment of loco regional spread of malignancy (T and N stage) and the detection of distant metastases (M stage). The main objectives of this study were: 1) to estimate the diagnostic accuracy of MDCT together with the CT perfusion study in assessment of response of esophageal cancer to the neoadjuvant CRT, and 2) to identify the morphological and perfusion characteristics of the esophageal carcinoma, which could be the potential predictive markers of response to CRT, and those could be detected by initial MDCT examination with CT perfusion study. Methodology: 65 patients with loco regional advanced squamous cell carcinoma of the esophagus, who were treated with neoadjuvant CRT, were included in this prospective cohort clinical study. In all patients, MDCT examination of the neck, thorax and abdomen with CT perfusion study was performed in the initial diagnostic process, and repeated on the same way 4-8 weeks after completion of the CRT, due to staging and re- staging purposes. The research was performed at the Center of Radiology and MRI of Clinical Center of Serbia (Unit of Digestive Radiology - First Surgical Clinic and Department of Multidetector Computed Tomography), and the Center of Esophageal Surgery, First Surgical Clinic, Clinical Center of Serbia, from January 2007 until July 2013. Pathological analysis was performed in the Department of histopathology (Department of Digestive Pathology), Clinical Center of Serbia. The study was approved by the Ethics Committee of the Medical Faculty in Belgrade. Initial, and follow-up MDCT examinations after CRT were performed according to the same protocol, wherein morphological characteristics were analyzed initially (location, length of the tumor, maximum transverse diameters of the tumor, maximum wall thickness, tumor volume and average tumor density), together with tumor perfusion parameters (BF, BV, MTT and PS), and initial TNM stage, while after the CRT, response to the CRT was estimated according to the modified RECIST criteria. Pathological examination of the resection sample, which included gross pathological examination and histopathological analysis with the assessment of tumor regression grade (TRG), concerned the "gold standard" for comparison with MDCT findings. Results: We found that in assessing the T stage after CRT, MDCT achieved the sensitivity of 60 %, specificity of 75 %, PPV of 69.2 %, NPV of 66.7 %, and overall accuracy of 67.7 %. In assessing the N stage after CRT, MDCT achieved the sensitivity of 71.4 %, specificity of 66.7 %, PPV of 38.5 %, NPV of 88.9 %, and overall accuracy of 67.7 %. Diagnostic accuracy in the assessment of pathological complete response to the CRT (pCR) was 83.9 %, and in estimation of N status after CRT (N0 vs N+), the accuracy of 80.6 %, was found. BF, PS, and BV in the segment of the esophagus, which was initially occupied by the tumor, were significantly lower, and the MTT significantly longer in the group with pCR compared to the group without pCR (Non -pCR), and mean values of the perfusion parameters in the two groups (pCR vs Non -pCR ) were: BFpostHRT: 22.5 vs 86 (± 30.8) ml/min/100 g (p < 0.001), BFpostHRT: 1.9 (± 0.9) vs 4.3 (± 0.8) ml/100 g (p <0.001), MTTpostHRT: 7.8 (± 4.4) vs 3.8 s (p = 0.038), PSpostHRT: 6.4 (± 2.3) vs 9.1 (± 3.0) ml/min/100 g (p = 0.048) . ROC analysis revealed that the cut-off value of BFpostHRT<30 ml/min/100 g, was the most reliable predictor of the pCR (AUC=1, p<0.001). Mean values of density and thickness of the wall in the two groups (pCR vs Non -pCR) were as follows: density: 68.4 (± 3.8) vs 77.3 (± 10) HU (p = 0.016), maximum wall thickness: 10.3 (± 2.9) vs 12 mm (p = 0.147). ROC analysis revealed that the post- contrast attenuation in the esophageal wall after CRT, was a significant predictor of pCR (AUC=0.762, p=0.020), while maximum wall thickness was not (AUC=0.676, p=0.126). ROC analysis revealed that proximal tumor localization (AUC=0.653, p=0.036), tumor length ≤ 5 cm (AUC=0.649, p=0.041), and shorter initial MTT (AUC=0.695, p=0.031), were significant initial predictive factors of the response of esophageal SCC to the neoadjuvant CRT. We found significantly different values of the esophageal cancer perfusion parameters, which were quantified using two different CT perfusion algorithms: deconvolution and maximum slope. We obtained significantly higher values of BF (74.75 vs 25.39 ml/min/100 g), and lower values of BV (5.70 vs 9.37 ml/100 g), for the same tumor (p <0.001), applying the deconvolution algorithm vs maximum slope. The rate of positive clinical response, in terms of the reduction of TN stages ("downstaging") was 57 %. In most patients (97 %), primary tumor was reduced or disappeared after neoadjuvant CRT ("downsizing"). In 28 patients (43 %), residual tumor was not visualized after CRT, which may be defined as a complete clinical response of the tumor to the CRT. In 6 patients (9 %), progression of the malignant disease after CRT was detected (due to distant metastases). In the majority of patients (95%), potential resectability of the primary tumor was achieved after neoadjuvant CRT. Less than half of the patients, 31 of 65 (43 %), was radically operated after neoadjuvant CRT. In the third of radically operated patients (32 %), pCR (pyT0N0M0) was achieved. TRG 1 regression status of the primary tumor was found in 42 % of patients. 84 % of the operated patients achieved histological positive response to CRT (TRG 1- 3). Conclusion: MDCT is an accurate diagnostic tool in assessing the response of esophageal cancer to the neoadjuvant CRT. Post-contrast density in the esophageal wall after CRT was a significant predictor of pCR, whereas the maximum esophageal wall thickness was not. CT perfusion enables the accurate assessment of tumor complete response (pCR) to the neoadjuvant CRT. Proximal location of the esophageal cancer, tumor length ≤ 5cm and short initial MTT, were predictive markers of good potential response to the CRT, which can be regularly detected by initial MDCT examination with the CT perfusion study. KEY WORDS: Esophageal cancer, neoadjuvant chemo radiotherapy, MDCT, CT perfusion, response to chemo radiotherapy. SADRŽAJ 1. UVOD.............................................................................................................................. 1 1.1. Epidemiologija karcinoma jednjaka................................................................... 1 1.2. Patologija karcinoma jednjaka............................................................................ 2 1.3. TNM klasifikacija karcinoma jednjaka.............................................................. 3 1.3.1. TNM klasifikacija karcinoma jednjaka (UICC/AJCC, 7th edition, 2009.)........... 6 1.3.2. Stadijumi karcinoma jednjaka (SCC i adenokarcinom) (UICC/AJCC, 7. izdanje, 2009.)........................................................................................................................ 7 1.3.3. Prognostičko grupisanje za SCC jednjaka (UICC, 7. izdanje, 2009.)................... 8 1.3.4. Prognostičko grupisanje za adenokarcinom jednjaka (UICC, 7. izdanje, 2009.).. 9 1.4. Dijagnostika karcinoma jednjaka........................................................................ 10 1.4.1. Rendgenski pregled jednjaka................................................................................. 10 1.4.2. Endoskopski pregled jednjaka................................................................................ 13 1.4.3. Endoskopska ultrasonografija................................................................................ 15 1.4.4. Kompjuterizovana tomografija............................................................................... 17 1.4.4.1. Normalna CT anatomija jednjaka.......................................................................... 17 1.4.4.2. Uloga CT u dijagnostici karcinoma jednjaka........................................................ 19 1.4.4.3. CT u inicijalnoj proceni stadijuma karcinoma jednjaka....................................... 19 1.4.4.3.1. CT u inicijalnoj proceni T stadijuma karcinoma jednjaka.............................. 19 1.4.4.3.2. CT u inicijalnoj proceni N stadijuma karcinoma jednjaka.............................. 25 1.4.4.3.3. CT u inicijalnoj proceni M stadijuma karcinoma jednjaka............................. 26 1.4.5. Magnetna rezonanca........................................................................................... 26 1.4.6. Pozitronska emisiona tomografija....................................................................... 28 1.5. Terapija karcinoma jednjaka............................................................................... 30 1.5.1. Hirurško lečenje karcinoma jednjaka.................................................................. 30 1.5.2. Radioterapija karcinoma jednjaka....................................................................... 33 1.5.3. Hemoterapija karcinoma jednjaka....................................................................... 34 1.5.4. Neoadjuvantna hemoradioterapija karcinoma jednjaka..................................... 35 1.6. Predikcija odgovora karcinoma jednjaka na neoadjuvantnu HRT.................. 37 1.7. Procena odgovora karcinoma jednjaka na neoadjuvantnu HRT....................... 40 2. CILJEVI ISTRAŽIVANJA....................................................................................... 41 3. PACIJENTI I METODE........................................................................................... 43 3.1. PLANIRANI DIZAJN STUDIJE....................................................................................... 43 3.2. PACIJENTI.......................................................................................................................... 44 3.2.1. Kriterijumi za uključivanje pacijenata u studiju............................................... 41 3.2.2. Kriterijumi za isključivanje pacijenata iz studije.............................................. 41 3.3. METODOLOGIJA.................................................................................................. 41 3.3.1. Protokol MDCT pregleda (inicijalnog i kontrolnog)........................................ 41 3.3.1.1. Protokol CT perfuzione studije............................................................................. 45 3.3.1.2. Protokol CT pregleda vrata, grudnog koša i abdomena...................................... 45 3.3.1.3. Analiza CT perfuzione studije.............................................................................. 46 3.3.1.4. Analiza CT pregleda vrata, grudnog koša i abdomena....................................... 50 3.3.2. Neoadjuvantna hemoradioterapija...................................................................... 53 3.3.3. Procena odgovora karcinoma jednjaka na neoadjuvantnu HRT..................... 54 3.3.3.1. Kontrolni MDCT pregled posle HRT.................................................................... 54 3.3.3.2. Kontrolni rendgenski pregled jednjaka posle HRT.............................................. 54 3.3.3.3. Kontrolni endoskopski pregled jednjaka posle HRT........................................... 55 3.3.3.4. Klinička procena odgovora karcinoma jednjaka na neoadjuvantnu HRT........ 55 3.3.4. Hirurgija................................................................................................................ 56 3.3.5. Patološka analiza resektata.................................................................................. 56 3.3.6. Statistička analiza................................................................................................. 57 4. REZULTATI............................................................................................................... 59 4.1. Karakteristike bolesnika......................................................................................... 59 4.1.1. Pol........................................................................................................................... 59 4.1.2. Starost..................................................................................................................... 60 4.2. Karakteristike karcinoma jednjaka u inicijalnom dijagnostičkom algoritmu... 61 4.2.1. Patohistološke karakteristike tumora u uzorcima biopsije................................... 61 4.3. Karakteristike karcinoma jednjaka procenjene inicijalnim MDCT-om........................ 62 4.3.1. Morfološke karakteristike tumora na inicijalnom MDCT-u............................... 62 4.3.1.1. Lokalizacija tumora................................................................................................ 62 4.3.1.2. Dužina tumora........................................................................................................ 63 4.3.1.3. Dijametri tumora.................................................................................................... 63 4.3.1.4. Debljina zida jednjaka............................................................................................ 63 4.3.1.5. Volumen tumora...................................................................................................... 64 4.3.1.6. Denzitet tumora...................................................................................................... 65 4.3.2. TNM stadijum karcinoma jednjaka procenjen inicijalnim MDCT-om............... 66 4.3.2.1. T stadijum............................................................................................................... 66 4.3.2.2. N stadijum.............................................................................................................. 66 4.3.2.3. M stadijum.............................................................................................................. 66 4.3.3. Perfuzione karakteristike tumora na inicijalnom MDCT-u................................ 68 4.3.3.1. Perfuzioni parametri tumora................................................................................. 68 4.3.3.2. Perfuzioni parametri mišića.................................................................................. 68 4.4. Poređenje perfuzionih parametara dobijenih primenom različitih matematičkih algoritama.................................................................................................................. 73 4.5. Neoadjuvantna hemoradioterapija........................................................................ 78 4.6. Kontrolni MDCT posle završene neoadjuvantne HRT........................................ 79 4.6.1. Procena odgovora na HRT kontrolnim MDCT-om posle HRT na osnovu morfoloških karakteristika.......................................................................................79 4.6.2. Procena kliničkog odgovora na osnovu poređenja nalaza inicijalnog i MDCT posle HRT prema modifikovanim RECIST kriterijumima.................................... 85 4.6.3. Procena kliničkog odgovora na osnovu endoskopskog nalaza..............................88 4.6.4. Procena kliničkog odgovora na osnovu rendgenskog pregleda jednjaka............. 89 4.6.5. Prediktivna vrednost morfoloških i perfuzionih karakteristika karcinoma jednjaka inicijalno detektovanih MDCT-om u odnosu na klinički odgovor na neoadjuvantnuHRT................................................................................................. 94 4.6.5.1. Prediktivna vrednost morfoloških karakteristika tumora detektovanih inicijalnim MDCT-om................................................................................................................ 94 4.6.5.2. Prediktivna vrednost perfuzionih parametara tumora inicijalno utvrđenih CT perfuzionom studijom.............................................................................................. 95 4.6.6. Prediktivna vrednost inicijalnih morfoloških i perfuzionih karakteristika karcinoma jednjaka u odnosu na patohistološki odgovor na neoadjuvantnu HRT ...................................................................................................................................98 4.6.7. Prediktivna vrednost karakteristika pacijenata (pol i godine) i patohistološkog stepena diferentovanosti tumora (G i NG) u odnosu na klinički i patohistološki odgovor na neoadjuvantnu HRT............................................................................ 99 4.7. Hirurgija.................................................................................................................. 100 4.7.1. Tip operacije.......................................................................................................... 100 4.7.2. Tip limfadenektomije............................................................................................. 101 4.8. Patološka analiza..................................................................................................... 101 4.8.1. Limfni čvorovi........................................................................................................103 4.9. Dijagnostička vrednost MDCT u proceni T i N stadijuma posle neoadjuvantne HRT karcinoma jednjaka....................................................................................... 104 4.9.1. Dijagnostička pouzdanost MDCT u proceni T stadijuma posle neoadjuvantne HRT karcinoma jednjaka.......................................................................................105 4.9.2. Dijagnostička pouzdanost MDCT u proceni N stadijuma posle neoadjuvantne HRT karcinoma jednjaka.......................................................................................106 4.9.3. Dijagnostička pouzdanost MDCT u proceni pCR posle neoadjuvantne HRT karcinoma jednjaka.............................................................................................. 108 4.9.4. Slaganje između debljine zida izmerene MDCT-om i patološkim pregledom.... 109 4.9.5. Prediktivna vrednost morfoloških i perfuzionih karakteristika jednjaka registrovanih MDCT-om posle HRT u proceni odgovora na HRT.................... 111 4.9.5.1. Prediktivna vrednost debljine i denziteta zida posle HRT u proceni pCR............ 112 4.9.5.2. Prediktivna vrednost perfuzionih parametara posle HRT u proceni pCR............ 115 4.9.5.3. Debljina i denzitet zida i perfuzioni parametri u odnosu na TRG....................... 120 4.10. Recidiv karcinoma jednjaka u radikalno operisanih bolesnika..................... 123 5. DISKUSIJA............................................................................................................... 124 5.1. Karakteristike bolesnika....................................................................................... 124 5.2. Karakteristike karcinoma jednjaka procenjene inicijalnim MDCT-om..................... 125 5.2.1. Morfološke karakteristike tumora na inicijalnom MDCT-u.............................. 125 5.2.2. TNM stadijum karcinoma jednjaka procenjen inicijalnim MDCT-om.............. 126 5.2.3. Perfuzione karakteristike tumora na inicijalnom MDCT-u.............................. 127 5.2.4. Poređenje perfuzionih parametara karcinoma jednjaka dobijenih primenom različitih matematičkih algoritama...................................................................... 131 5.3. Neoadjuvantna hemoradioterapija....................................................................... 135 5.4. Procena odgovora posle završene neoadjuvantne HRT...................................... 136 5.4.1. Metodologija procene odgovora na HRT........................................................... 136 5.4.2. Procena odgovora na HRT kontrolnim MDCT-om na osnovu morfoloških karakteristika (debljine i denziteta zida).............................................................. 138 5.4.3. Klinički odgovor dgovor na HRT na osnovu smanjenja veličine tumora (“downsizing”) i smanjenja stadijuma tumorske bolesti (“downstaging”) ........ 141 5.4.4. Procena kliničkog odgovora na osnovu endoskopskog nalaza........................... 142 5.4.5. Procena kliničkog odgovora na osnovu rendgenskog pregleda..........................142 5.5. Prediktivna vrednost morfoloških i perfuzionih karakteristika karcinoma jednjaka detektovanih MDCT-om pre HRT u odnosu odgovor na neoadjuvantnu HRT............................................................................................................................144 5.6. Hirurgija i patološka analiza................................................................................. 149 5.7. Dijagnostička vrednost MDCT u proceni T i N stadijuma posle neoadjuvantne HRT karcinoma jednjaka....................................................................................... 150 5.8. Prediktivna vrednost morfoloških i perfuzionih karakteristika jednjaka registrovanih MDCT-om posle HRT u proceni odgovora na HRT.....................156 5.8.1. Prediktivna vrednost debljine i denziteta zida posle HRT u proceni potencijalnog pCR i TRG..............................................................................................................156 5.8.2. Prediktivna vrednost perfuzionih parametara posle HRT u proceni potencijalnog pCR i TRG............................................................................................................. 158 5.9. Zaključna razmatranja: ograničenja studije, potencijalni klinički doprinosi i pravci daljih istraživanja.........................................................................................160 6. ZAKLJUČCI...............................................................................................................164 7. LITERATURA........................................................................................................... 167 11. UVOD 1.1. Epidemiologija karcinoma jednjaka Karcinomi jednjaka se, ukupno uzevši, nalaze na osmom mestu po učestalosti među svim malignim tumorima, a na trećem mestu među malignomima digestivnog trakta (posle karcinoma kolona i želuca) (1-3). Kao uzrok smrti među obolelima od malignih bolesti, karcinom jednjaka se nalazi na šestom mestu u ukupnoj populaciji, odnosno na petom mestu u muškoj, a na osmom u ženskoj populaciji (1-3). U većem delu sveta incidenca se kreće od 2,5-5/100 000 za muškarce i od 1,5-2,5/100 000 za žene, a u Evropi od 3-9/100 000 (4, 5). Incidenca karcinoma jednjaka u Srbiji je oko 4,6 novoobolelih na 100 000 stanovnika (6). Novije istraživanje Janković J. i sar. koje se odnosilo na učestalost oboljevanja i umiranja od karcinoma jednjaka u Beogradu u peridu od 1989.-2006. ukazalo je na rastući trend mortaliteta od karcinoma jednjaka u muškoj populaciji, kao i na porast mortaliteta od ovog oboljenja u mlađem životnom dobu (2). Dva najčešća histološka tipa malignih tumora jednjaka su planocelularni (skvamocelularni) karcinom (SCC) i adenokarcinom. Planocelularni karcinomi su, u ukupnom broju, još uvek procentualno više zastupljeni od adenokarcinoma, mada njihova incidenca u Evropi i SAD stagnira, dok incidenca adenokarcinoma značajno i konstantno raste poslednjih decenija u pomenutim ekonomski razvijenim područjima sveta (2, 4). U nekim oblastima Irana (Gonbad, područje sa najvećom incidencom u svetu: 180/100 000), Kine, Rusije, zatim u Zimbabveu, Mongoliji, Indiji, Singapuru, a u Evropi u Normandiji (u oblasti Kalvados incidenca je oko 30/100 000) i severnoj Italiji, incidenca planocelularnih karcinoma jednjaka je upadljivo veća od proseka za ostale delove sveta (5, 7, 8). Proučavanjem načina ishrane i navika vezanih za konzumiranje duvana, alkohola i droga, stanovništva ovih oblasti, kao i epidemiološkim istraživanjima u ostalim područjima, utvrđeni su neki predisponirajući faktori za nastanak planocelularnog karcinoma jednjaka. To su: ishrana žitaricama koje su kontaminirane gljivicama (aflatoksini), kao i ukiseljenim povrćem i usoljenom ribom (visoka koncentracija nitrozamina), žvakanje opijuma i duvana, istovremeno pušenje i konzumiranje alkohola, uzimanje vrelih napitaka, kao i loša higijena 2usta (5, 7, 8, 9). Oboljevanje od planocelularnog karcinoma jednjaka je češće u nižim socioekonomskim slojevima i među seoskim stanovništvom (9). Hronična oboljenja jednjaka koja povećavaju rizik za pojavu planocelularnog karcinoma su: hronični atrofični ezofagitis, ahalazija, stare korozivne strikture, papilomi jednjaka, a od ređih: tifoza, Plummer-Vinson-ov sindrom, postiradijacione strikture jednjaka, stanje posle funduplikacije i resekcije želuca (7). Karcinomi jednjaka su znatno češći kod muškaraca nego kod žena (2-5 puta) (5, 7). Najveći broj obolelih je u 6. i 7. deceniji života (5, 7). Adenokarcinomi, koji su najčešće lokalizovani u distalnom segmentu jednjaka i kao takvi pripadaju zasebnom entitetu: karcinomima ezofago-gastričnog spoja (esophago- gastric junction: EGJ), beleže u poslednje tri decenije veliki porast incidence u zemljama Evrope i SAD, gde čine oko 30-40% svih karcinoma jednjaka, dok je u azijskom području njihova učestalost još uvek relativno mala (5). Prema novijim podacima, u SAD je incidenca adenokarcinoma poslednjih godina veća nego incidenca planocelularnih karcinoma jednjaka (8). Adenokarcinomi se češće javljaju u bolesnika sa refluksnom bolešću jednjaka, a Barrett-ov jednjak prestavlja prekancerozno stanje za ovaj tip karcinoma (7, 10). Mogućnost razvoja adenokarcinoma na terenu Barrett-ove kolumnarne metaplazije kreće se i do 50%, prema različitim izvorima, nezavisno od antirefluksnog lečenja, jer je metaplazija epitela ireverzibilna, zbog čega je Barrett-ov jednjak ustanovljen kao premaligno stanje (7, 10). 1.2. Patologija karcinoma jednjaka Skvamocelularni karcinom potiče od pločastoslojevitog epitela sluznice jednjaka, a prema dubini invazije zida jednjaka kancerskim ćelijama izvršena je sledeća podela na stadijume: rani stadijum i uznapredovali stadijum karcinoma jednjaka (7). Rani stadijum obuhvata tri podstadijuma: intraepitelni (karcinom "in situ"- Tis): maligne ćelije se nalaze samo u lamini epitelijalis mukoze, bez proboja bazalne membrane; intramukozni (rani karcinom- T1a): maligne ćelije u dubljim slojevima- lamini propriji i lamini muskularis mukoze; i submukozni (rani invazivni karcinom- T1b). Kako je submukoza prvi sloj zida 3jednjaka (u odnosu na epitel iz koga maligne ćelije potiču), koji sadrži limfne i krvne sudove, prodorom malignih ćelija u submukozni sloj omogućena je njihova invazija u limfotok i krvotok i posledična limfogena i hematogena diseminacija. Ukoliko postoji neoplastična invazija submukoze, limfogene metastaze se nalaze u 30-50% slučajeva, a moguće je i prisustvo udaljenih metastaza (5, 7, 11). Odatle i naziv za ovaj stadijum: rani invazivni karcinom. Takođe, kada maligne ćelije prodru u submukozu, moguća je njihova diseminacija u druge delove zida jednjaka, što rezultira intramuralnim malignim lezijama na preskok (tzv. "skip" malignim lezijama), koje mogu bitu udaljene od primarne neoplastične promene i nekoliko centimetara (12). Bez obzira na različitu dubinu invazije, koja presudno utiče na prognozu (jer je invazija submukoze prekretnica na putu od neinvazivnog ka invazivnom karcinomu), makroskopski svi rani karcinom izgledaju isto (7). U trenutku postavljanja dijagnoze samo oko 15% malignih ezofagealnih tumora čine površni karcinomi, a trećina njih su intramukozni (oko 5% svih ezofagealnih karcinoma), dok veliku većinu, oko 85%, predstavljaju uznapredovali karcinomi (7). Uznapredovali stadijum karcinoma jednjaka deli se na: stadijum T2 (invazija mišićnog sloja zida jednjaka), stadijum T3 (invazija svih slojeva zida uključujući i adventiciju i prodor u periezofagealno masno tkivo) i stadijum T4 (infiltracija okolnih anatomskih struktura). Gradus (G) ezofagealnog karcinoma, kao i ostalih karcinoma digestivnog trakta određuje se na osnovu stepena diferencijacije, histopatološkim pregledom: G1- dobro diferentovan, G2- umereno diferentovan, G3- slabo diferentovan, G4- nediferentovan (13). 1.3. TNM klasifikacija karcinoma jednjaka TNM klasifikacija, predložena i prihvaćena od AJCC (American Joint Committee of Cancer) i UICC (International Union against Cancer), objedinjuje: stadijum primarnog tumora (T), stadijum limfogene diseminacije (N) i stadijum udaljene metastatske diseminacije (M) (13). T klasifikacija stadijuma primarnog tumora zasniva se na određivanju dubine invazije zida jednjaka tumorom i kreće se od T1 do T4. Trenutno je važeće 7. izdanje TNM klasifikacije, koje se primenjuje od decembra 2009. godine. U 4odnosu na prethodno, 6. izdanje TNM klasifikacije, najveće promene se upravo odnose, pored još nekoliko tipova karcinoma, na karcinom jednjaka i ezofagogastričnog spoja (EGJ) (13). Pored razlika u samoj TNM klasifikaciji karcinoma jednjaka, u odnosu na 6. izdanje, novi prilaz u 7. izdanju TNM klasifikacije Svetske unije za borbu protiv raka (UICC), je uvođenje grupisanja po prognozi, pored grupisanja po stadijumima (Tabela 1). Grupisanje po prognozi u slučaju karcinoma jednjaka je posebno za SCC, a posebno za adenokarcinome, a pored TNM klasifikacije uključuje i gradus i lokalizaciju (odnosi se samo na SCC), tumora (Tabele 2A i 2B) (13). Ista TNM klasifikacija, kao i grupisanje po stadijumima i prognostičko grupisanje odnosi se na SCC i adenokarcinome jednjaka, uključujući i adenokarcinome EGJ (13). Tumor čiji je epicentar udaljen do 5cm od EGJ i koji se širi u jednjak, stadira se kao tumor jednjaka (13). Tumor koji je lokalizovan u želucu, čiji je epicentar udaljen od EGJ više od 5cm, ili onaj čiji je epicentar udaljen manje od 5cm od EGJ, ali se ne širi u jednjak, stadira se kao karcinom želuca (13). U prognostičko grupisanje uključena je i lokalizacija neoplazme, kao jedan od prognostičkih kriterijuma, pri čemu se lokalizacija definiše koristeći anatomsku podelu jednjaka na gornju (proksimalnu), srednju (medijalnu) i donju (distalnu) trećinu. Proksimalni jednjak se prostire od faringo-ezofagealnog prelaza do visine račve traheje. Preostali deo jednjaka, koji se prostire od račve traheje do kardije, deli se na dva jednaka dela: gornju polovinu prestavlja medijalni jednjak, a donju polovinu distalni jednjak. Regionalni limfni čvorovi, nezavisno od lokalizacije primarnog tumora jednjaka, su paraezofagealni limfni čvorovi, uključujući i paraezofagealne limfne čvorove u vratu i limfni čvorovi celijačne osovine (Slika 1). Supraklavikularni limfni čvorovi, prema važećoj TNM klasifikaciji, ne spadaju u regionalne za karcinom jednjaka, tako da se metastatski izmenjeni supraklavikularni limfni čvorovi smatraju udaljenim metastazama (13). 5Slika 2. Šematski prikaz regionalnih limfnih čvorova za karcinom jednjaka, prema klasifikaciji Japanskog društva za oboljenja jednjaka (preuzeto iz: Gerzić Z. Hirurgija jednjaka). 61.3.1. TNM klasifikacija karcinoma jednjaka (UICC/AJCC, 7th edition, 2009.) T Tx - Primarni tumor ne može biti procenjen T0 - nema dokaza o postojanju primarnog tumora Tis - Carcinoma in situ (High-grade dysplasia) T1 - tumor zahvata mukozu ili submukozu: T1a: tumorom zahvaćena lamina propria ili muskularis mukoze T1b: tumorom zahvaćena submukoza T2 - tumor zahvata mišićni sloj zida T3 - tumor zahvata periezofagealno masno tkivo T4 - tumor zahvata okolne strukture: T4a: pleura, perikard, dijafragma, peritoneum T4b: ostale okolne strukture: traheja, aorta, kičmeni pršljen N N1 - 1-2 metastatski izmenjena regionalna l.č. N2 - 3-6 metastatski izmenjenih regionalnih l.č. N3 - >6 metastatski izmenjenih regionalnih l.č. M M0- nema udaljenih metastaza M1 - udaljene metastaze 71.3.2. Stadijumi karcinoma jednjaka (SCC i adenokarcinom) (UICC/AJCC, 7. izdanje, 2009.) Tabela 1. Grupisanje po stadijumima za karcinom jednjaka (u koji spadaju SCC i adenokarcinomi jednjaka i EGJ) (UICC/AJCC, 7th edition, 2009.) (13). Stadijum T N M Stadijum 0 Tis N0 M0 Stadijum IA T1 N0 M0 Stadijum IB T2 N0 M0 Stadijum IIA T3 N0 M0 Stadijum IIB T1, T2 N1 M0 Stadijum IIIA T4a N0 M0 T3 N1 M0 T1, T2 N2 M0 Stadijum IIIB T3 N2 M0 Stadijum IIIC T4a N1, N2 M0 T4b bilo koji N M0 bilo koji T N3 M0 Stadijum IV bilo koji T bilo koji N M1 81.3.3. Prognostičko grupisanje za SCC jednjaka (UICC, 7. izdanje, 2009.) Tabela 2A. Prognostičko grupisanje za SCC jednjaka (UICC, 7th edition, 2009.) (13). Grupa T N M Gradus Lokalizacija Grupa 0 Tis 0 0 1 bilo koja Grupa IA 1 0 0 1, x bilo koja Grupa IB 1 0 0 2, 3 bilo koja 2, 3 0 0 1, x donja, x Grupa IIA 2, 3 0 0 1, x gornja, srednja 2, 3 0 0 2, 3 donja, x Grupa IIB 2, 3 0 0 2, 3 gornja, srednja 1, 2 1 0 bilo koji bilo koja Grupa IIIA 1, 2 2 0 bilo koji bilo koja 3 1 0 bilo koji bilo koja 4a 0 0 bilo koji bilo koja Grupa IIIB 3 2 0 bilo koji bilo koja Grupa IIIC 4a 1, 2 0 bilo koji bilo koja 4b bilo koji 0 bilo koji bilo koja bilo koji 3 0 bilo koji bilo koja Grupa IV bilo koji bilo koji 1 bilo koji bilo koja 91.3.4. Prognostičko grupisanje za adenokarcinom jednjaka (UICC, 7. izdanje, 2009.) Tabela 2B. Prognostičko grupisanje za adenokarcinom jednjaka i EGJ (UICC, 7th edition, 2009.) (13). Grupa T N M Gradus Grupa 0 Tis 0 0 1 Grupa IA 1 0 0 1, 2, x Grupa IB 1 0 0 3 2 0 0 1, 2, x Grupa IIA 2 0 0 3 Grupa IIB 3 0 0 bilo koji 1, 2 1 0 bilo koji Grupa IIIA 1, 2 2 0 bilo koji 3 1 0 bilo koji 4a 0 0 bilo koji Grupa IIIB 3 2 0 bilo koji Grupa IIIC 4a 1, 2 0 bilo koji 4b bilo koji 0 bilo koji bilo koji 3 0 bilo koji Grupa IV bilo koji bilo koji 1 bilo koji 10 1.4. Dijagnostika karcinoma jednjaka Kardinalni simptom malignog tumora jednjaka je progresivna disfagija (otežano gutanje). Mogu se pojaviti i odinofagija (bolno gutanje), regurgitacija i gubitak telesne težine (7). Kada se na osnovu navedenih simptoma posumnja na karcinom jednjaka, dijagnoza se postavlja kontrastnim rendgenskim pregledom i endoskopskim pregledom jednjaka (5, 7). Pod kontrolom endoskopije se radi biopsija tumora, što omogućava utvrđivanje patohistološkog tipa tumora. Po potvrđivanju dijagnoze patohistološkim pregledom, potrebno je utvrditi stadijum maligne bolesti, da bi se pravilno izabrao terapijski pristup. Kompjuterizovana tomografija (CT), endoskopska ultrasonografija (EUS), pozitronska emisiona tomografija18F-fluoro-deoksi-glukozom (FDG-PET), odnosno hibridni PET-CT, ili PET-MR imidžing i magnetna rezonanca (MR), su vizualizacione dijagnostičke metode koje su na raspolaganju u daljem dijagnostičkom algoritmu za procenu stadijuma maligne bolesti jednjaka u trenutku postavljanja dijagnoze. Kako se nalazi dobijeni navedenim dijagnostičkim metodama interpretiraju i koristeći TNM klasifikaciju, kao rezultat proističe tzv. inicijalna klinička procena TNM stadijuma karcinoma jednjaka, na osnovu koje se planira terapija. 1.4.1. Rendgenski pregled jednjaka Rendgenski pregled jednjaka barijumskim kontrastom, (ezofagoskopija sa ezofagografijama), predstavlja je prvi korak u radiološkom dijagnostičkom algoritmu karcinoma jednjaka (14-16). Na ezofagografijama u dvojnom kontrastu se precizno prikazuje lokalizacija tumora, dužina tumorom zahvaćenog segmenta, kao i širina lumena i makroskopski tip malignog tumora (vegetantni, ulcero-vegetantni, skirusni) (Slika 2). Ezofagealna fistula, kao najozbiljnija komplikacija uznapredovalog karcinoma se pouzdano vizualizuje rendgenskim pregledom jednjaka (14, 15). Prema podacima iz literature, senzitivnost rendgenskog pregleda jednjaka u dvojnom kontrastu u detekciji karcinoma jednjaka je veća od 95%, a veoma retko se endoskopskim pregledom nađu (rani) karcinomi, koji nisu detektovani prethodnim rendgenskim 11 pregledom (17). Pregled se započinje fluoroskopijom grudnog koša i abdomena, zatim bolesnik guta barijumski kontrast, čije se kretanje prati rendgenoskopski, a potom se prave rendgenografije u dvojnom kontrastu u karakterističnim položajima (18). Dvojni kontrast se dobija tako što barijumski kontrast pri prolasku kroz lumen jednjaka omaže sluznicu (pozitivan kontrast), a vazduh u lumenu jednjaka predstavlja negativan kontrast. Za postizanje dvojnog kontrasta postoji više tehnika, ali se najčešće koristi vazduh koji gutanjem ispunjava lumen jednjaka, čija je sluznica prethodno omazana barijumskim kontrastom, ili se daje efervescentni prašak (19, 20). U nekim slučajevima renedgenski pregled se radi vodotopivim jodnim kontrastom, umesto barijumskim kontrastom (sumnja na ezofagealnu fistulu, mogućnost aspiracije kontrasta zbog poremećenog akta gutanja, ili opstrukcije lumena jednjaka) (18-20). Rane maligne lezije se rendgenskim pregledom prezentuju kao zona lokalizovanog rigiditeta zida u kratkom segmentu (najraniji rendgenski znak), polje iregularnog izgleda reljefa sluznice, ili kao manja ploča, nodus, polip, ili ulceracija (18-20). Rendgenska slika uznapredovalih karcinoma jednjaka odgovara njihovom patoanatomskom supstratu: vegetantni oblik, koji je najčešći, prikazuje se kao ivični i lakunarni defekt u senci kontrasta, sa prekidom konture zida i razorenim reljefom sluznice (18-20). Često je zahvaćena čitava cirkumferecija jednjaka (Slika 2). "Varikoidni" oblik je podtip vegetantnog, a karakterišu ga multipli ovalni i zmijoliki ivični i lakunarni defekti čitavom cirkumferencijom, što daje sličnu rendgensku sliku kao variksi jednjaka (20). Ulcerozni, odnosno češće ulcerovegetantni oblik, karakteriše depo kontrasta, koji se profilno prezentuje kao "plus senka u minus senci", a an fas kao depo kontrasta unutar lakunarnog defekta, jer je ulceracija formirana u tumorskoj vegetaciji (18-21). Skirusni oblik se vizualizuje kao koncentrična striktura, zbrisanog reljefa sluznice, sa prestenotičnom dilatacijom i prekidom peristaltike (rigiditet zida), u zahvaćenom segmentu (18). Rendgenskim pregledom jednjaka treba da se vizualizuje i opiše lokalizacija tumora (segment jednjaka i zid koji je zahvaćen), dužina, širina lumena, položaj osovine, konture, reljef sluznice i peristaltika tumorom zahvaćenog segmenta jednjaka, kao i karakteristike preostalih delova jednjaka (18-21). Devijacija osovine jednjaka u segmentu zahvaćenom tumorom na ezofagografijama je važan element radiološke dijagnostike, jer ukazuje na 12 verovatnu infiltraciju okolnih struktura i potencijalnu neresektabilnost karcinoma jednjaka (Slika 2) (5). Poređenjem intraoperativnih nalaza i preoperativnih kontrastnih rendgenografija jednjaka, Akyama je uočio devijaciju osovine jednjaka na ezofagografijama kod uznapredovalih karcinoma jednjaka koji su infiltrisali okolne strukture (T4 tumori) (5). Na osnovu ovog zapažanja, on je ustanovio da devijacija osovine jednjaka vidljiva na ezofagografiji predstavlja znak neresektabilnosti tumora i klasifikovao devijacije osovine jednjaka na sledeći način: 1) tortuozna osovina, 2) angulirana osovina, 3) devijacija osovine jednjaka iznad i ispod neoplastične stenoze, 4) devijacija osovine u segmentu neoplastične stenoze, 5) abnormalna udaljenost osovine od srednje linije (5, 22). U vreme kada je publikovano, 1972. godine (22), ovo zapažanje je imalo veliki značaj, jer je tada barijumska ezofagografija predstavljala jedinu raspoloživu metodu za vizualizaciju karcinoma jednjaka. U nedostatku danas širiko dostupnih "cross-sectional" imidžing metoda, koje omogućavaju vizualizaciju odnosa karcinoma jednjaka sa okolnim strukturama, nalaz devijacije osovine rendgenskim pregledom jednjaka je smatran sigurnim znakom neresektabilnosti karcinoma jednjaka i kao takav opredeljujuće uticao na na odluku o operaciji. I pored široke dostupnosti savremenijih vizualizacionih metoda o kojima će biti reči u sledećim pasusima, rendgenski pregled jednjaka ne bi trebalo da bude preskočen u dijagnostičkom algoritmu karcinoma jednjaka. U studiji japanskih autora objavljenoj 2008. godine navodi se da je dijagnostička pouzdanost u proceni T stadijuma ezofagealnog karcinoma stastistički značajno veća kada se kombinovano analizira ezofagografija u dvojnom kontrastu i CT svakog pacijenta, u odnosu na izolovanu analizu CT-a: 84% : 78% (23). 13 Slika 2. Ezofagografija sa barijumskim kontrastom: neoplastična stenoza medijalnog segmenta jednjaka (vegetantni oblik), sa devijacijom osovine. 1.4.2. Endoskopski pregled jednjaka Endoskopija je sledeći korak u dijagnostičkom algoritmu karcinoma jednjaka, kojom se direktno vidi izgled i proširenost tumora, kao i stanje preostale sluznice jednjaka. Pod kontrolom endoskopije radi se biopsija tumora, pri čemu se uzimaju multipli uzorci tumorskog tkiva sa više mesta. Napredak u endoskopskoj tehnici omogućio je otkrivanje i ranih karcinoma, sa senzitivnošću koja se kreće od 95%-100%, prema različitim navodima u literaturi (17). Svaka lokalizovana promena izgleda i boje sluznice treba da pobudi sumnju na rani karcinom, što zahteva kompletnu endoskopsku obradu, koja obuhvata hromoskopiju i višestruke biopsije (7). Hromoskopija je bojenje sluznice Lugolovim rastvorom (KJ) pod kontrolom endoskopije, pri čemu se zdrava sluznica prebojava smeđe, a polja neoplastične mukoze ostaju neobojena (7). Pored direktne vizualizacije veličine i oblika neoplastične promene, bojenje omogućava i ciljano izvođenje biopsije. Japansko društvo za bolesti jednjaka (Japanese Society for Esophageal Diseases), utvrdilo je i 14 objavilo endoskopsku klasifikaciju karcinoma jednjaka, koja je dopunjena 1992. godine (5). Po ovoj klasifikaciji, karcinomi jednjaka se dele na površne (superficijalne) i uznapredovale, koji mogu da imaju sledeće makroskopske tipove (5): 0: superficijalni tip karcinoma 0-I: superficijalni protrudirajući tip 0-II: superficijalni "flat" tip (pljosnata, zarvnjena lezija) 0-IIa: blago uzdignut ("elevated") (<5mm) 0-IIb: pločasti ("flat") 0-IIc: blago udubljen ("depressed") (<5mm) 0-III: superficijalni udubljeni tip ("depressed") Uznapredovali karcinomi: 1: protrudirajući tip 2: ulcerativni i lokalizovani tip 3: ulcerativni i infiltrativni tip 4: difuzno infiltrativni 5: neklasifikovani Patohistološkim pregledom uzoraka dobijenih biopsijom stiče se uvid u histološki tip tumora i gradus diferencijacije (G). Skvamocelularni karcinomi jednjaka se dele na keratinizujuće i nekeratinizujuće. Gradus maligniteta je određen brojem mitoza i izgledom kancerskih ćelija i definiše stepen histološke diferencijacije: G1- dobro, G2- srednje, G3- loše diferentovan i G4- nediferentovan tumor. Nuklearni gradus (NG) se određuje na osnovu predominantnog izgleda jedara kancerskih ćelija i može imati tri stepena (NG1-3) (5). 15 1.4.3. Endoskopska ultrasonografija Endoskopska ultrasonografija (EUS), u ovom trenutku važi za najprecizniju vizualizacionu dijagnostičku metodu za inicijalnu procenu lokoregionalnog stadijuma karcinoma jednjaka (24, 25). EUS-om se vizualizuje dubina tumorske invazije zida jednjaka i eventualno okolnih struktura, kao i paraezofagealni patološki izmenjeni limfni čvorovi, čime se postiže inicijalno kliničko utvrđivanje stadijuma primarnog tumora (cT) i regionalne limfonodalne diseminacije (cN). 1980. godine je započeta primena intraluminalnog ultrazvuka u dijagnostici oboljenja jednjaka (24, 26). Na vrhu endoskopske sonde nalazi se ugrađena ultrazvučna sonda, koja može da bude različitih frekvencija (najčešće od 7,5 do 12MHz), sa balonom na vrhu, koji se pri pregledu puni vodom, da bi se obezbedilo potpuno prianjanje uz zid. Ovim sondama se vizualizuje pet slojeva zida: lamina proprija mukoze (hiperehogen), lamina muskularis mukoze (hipoehogen), submukoza (hiperehogen), muskularis proprija (hipoehogen) i granica adventicije prema okolini (hiperehogen) (10). Često se vide samo tri sloja zida zbog kompresije zidova jednjaka balonom: unutrašnji, hiperehogeni (mukoza i submukoza), srednji hipoehogeni (muskularis proprija) i spoljašnji hiperehogeni (adventicija) (10). Sa povećanjem frekvencije ultrazvučnih talasa koje emituje ultrazvučna sonda raste prostorna rezolucija, a opada dubina ultrasonografskog prikaza. Sonda frekvencije 7,5MHz ima mogućnost vizualizacije (prodornost), do 9cm u dubinu, a sonda frekvencije 12MHz do 3cm (24, 27, 28). S obzirom na pomenute karakteristike, očigledno je da je sonda frekvencije 12MHz pogodnija za vizualizaciju zida (preciznija cT klasifikacija), a sonda manje frekvencije za vizualizaciju okolnih struktura (sigurnija cN klasifikacija). Ultrazvučne sonde ehoendoskopa su dijametra oko 11-13mm (26). Problem pri korišćenju ovih aparata je što, zbog većeg dijametra sonde u odnosu na širinu lumena jednjaka zahvaćenog tumorom, u nemalom broju slučajeva nije moguće sondom proći kroz lumen stenoze. Da bi se prevazišao ovaj problem, konstruisani su aparati sa manjim dijametrom sonde i metalnim vrhom, koji služi za dilataciju, kao i ultratanke sonde koje se montiraju na vodič-sajlu (29, 30). Ove sonde su veoma osetljive i zbog toga relativno kratkotrajne. Frekvencija im je od 12 do 30MHz (29, 30). Zbog male dubine prodora ultrazvučnih talasa pogodne su samo za 16 detaljnu vizualizaciju zida jednjaka, ali se njima ne vide strukture u okolini. Zid jednjaka se ovim visokofrekventnim sondama vizualizuje u devet slojeva, jer se mukoza prikazuje u četiri sloja, a muskularis proprija u tri (24, 29, 31). Normalna debljina zida jednjaka vizualizovanog EUS je do 5mm (24). Kako se endoskopskom ultrasonografijom jasno difernciraju submukoza, muskularis proprija i adventicija, moguće je precizno odrediti dubinu invazije tumora. Maligni tumor se ehoendoskopski tipično prikazuje kao nejasno ograničena hipoehogena promena (24, 25, 27-29, 32-34). Endosonografska klasifikacija dubine infiltracije zida tumorom zasnovana je na podeli T stadijuma u TNM klasifikaciji (34). T1 stadijum primarnog tumora se vidi kao hipoehogena lezija lokalizovana u mukozi i/ili submukozi, bez invazije mišićnog sloja zida. Invazija mišićnog sloja zida predstavlja T2 stadijum. Kada se vidi širenje lezije u adventiciju, klasifikuje se kao T3 stadijum. Ako su zahvaćene okolne strukture (zid traheje, ili glavnih bronha, aorta, perikard leve pretkomore)- T4 stadijum. Utvrđivanje stadijuma limfogene diseminalcije (N stadijum) karcinoma jednjaka je od najvećeg značaja za prognozu (Tabele 2A i 2B) (13). Pouzdanost EUS u predviđanju N stadijuma karcinoma jednjaka iznosi zbirno, prema različitim podacima iz literature, oko 75%, što se odnosi na na procenu kompletnog regionalnog limfonodalnog statusa, a ne na pojedinačnu procenu svakog limfnog čvora (24, 30). Karaktersitike limfnog čvora koje se analiziraju ehosonografijom su: veličina, oblik, tj. odnos transverzalnog i longitudinalnog dijametra, ehotekstura, ograničenot od okoline i vaskularizacija (Color Doppler) (30, 38). Sa porastom veličine limfnih čvorova, raste verovatnoća njihove vizualizacije endoskopskim ultrazvukom: za limfne čvorove dijametra preko 10mm iznosi oko 90%, za one dijametra od 5-9mm, oko 50%, za manje od 5mm, 1%) (24, 30, 38). Ehosongrafska prezentacija normalnog limfnog čvora (ovalnog ili pasuljastog oblika, sa hiperehogenim centrom, uzdužnog dijametra do 3cm, poprečnog dijametra do 10mm, nejasno se demarkira od okolnog masnog tkiva), razlikuje se od prikaza metastatski izmenjenog (okruglog oblika, uniformno hipoehogene ehoteksture, jasno ograničen od okolnog masnog tkiva) (24). Pouzdanost EUS u inicijalnom utvrđivanju stadijuma karcinoma jednjaka se kreće od 80-90% za T stadijum i od 70-80% za N stadijum, u različitim serijama, tako da se EUS 17 trenutno smatra najpouzdanijom vizualiacionom metodom za lokoregionalni stejdžing karcinoma jednjaka (24, 25, 31-34, 36, 37). EUS je takođe veoma korisna za detekciju i procenu stepena lokalne proširenosti recidiva karcinoma jednjaka, koji su obično lokalizovani u dubljim slojevima zida, ili potiču iz okolnih metastatski izmenjenih limfnih čvorova, pa se zato često ne vide endoskopski, kao i za vizualizaciju eventualne infiltracije zida jednjaka malignim tumorima iz okoline (najšešće karcinom bronha) (24-38). Najveće ograničenje EUS je nemogućnost pasaže ultrazvučne sonde kroz uske neoplastične stenoze jednjaka, što se dešava u značajnog broja bolesnika sa uznapredovalim karcinomom jednjaka. Drugo ograničenje EUS je nemogućnost detekcije udaljenih metastaza, tako da je primena "cross sectional" vizualizacionih metoda (CT, MR), neizbežna u daljem dijagnostičkom algoritmu. 1.4.4. Kompjuterizovana tomografija Kompjuterizovana tomografija (CT) je "cross-sectional" vizualizaciona metoda, koja je nezaobilazna u dijagnostičkoj obradi svakog bolesnika sa prethodno dijagnostikovanim (endoskopski i rendgenski) karcinomom jednjaka, jer omogućava istovremenu procenu lokoregionalne proširenosti maligne bolesti (T i N stadijum) i detekciju udaljenih metastaza (M stadijum) (14-16, 39-41). Dobro poznavanje segmentne anatomske podele jednjaka i normalne CT anatomije jednjaka, neophodni su preduslovi za kompetentnu analizu kompjuterizovane tomografije. 1.4.4.1. Normalna CT anatomija jednjaka Jednjak se CT-om vidi kao kružna ili ovalna mekotkivna struktura, lokalizovana retrotrahealno (cervikalni segment), odnosno u zadnjem medijastinumu (torakalni jednjak), sa mestimično vidljivim lumenom. Okružen je periezofagealnim masnim tkivom, koje ga demarkira od okolnih organa i krvnih sudova. Ceo jednjak se deli na tri segmenta: 18 -Cervikalni jednjak – od krikoidne hrskavice do sternoklavikuarnih zglobova. Vizualizuje se CT-om kao kružna mekotkivna struktura lokalizovana retrotrahealno, bez vidljivog lumena. Zadnji zid traheje je u bliskom kontaktu sa jednjakom, bez vidljivog periezofagealnog masnog tkiva, a kontura zadnjeg zida traheje je konveksna prema lumenu. Ostali delovi cirkumferencije su okruženi periezofagealnim masnim tkivom. -Torakalni jednjak – od gornje ivice sternoklavikularnih zglobova do hijatusa dijafragme. Vizualizuje se CT-om kao kružna, ovalna, tubularna, ili trakasta struktura tankih zidova, sa vidljivim lumenom na nekim presecima. Debljina zidova je do 3mm, dok se debljina zida >5mm smatra patološkim nalazom (14, 40). Torakalni jednjak se deli na tri segmenta: -Proksimalna trećina – od gornje ivice sternuma do karine. Na kranijalnim presecima je lokalizovan neposredno iza zadnjeg zida traheje, dok se kaudalnije nalazi iza zadnje-levog zida traheje. Zadnji zid traheje je u bliskom kontaktu sa jednjakom, bez vidljivog periezofagealnog masnog tkiva izmedju njih. Levo se nalazi arkus aorte i proksimalni deo descendentne aorte. U prostoru između zadnje-lateralnog zida traheje i jednjaka (ezofago- trahealni recesus), koji je normalno ispunjen paraezofagealnim masnim tkivom, nalazi se nervus laryngeus recurrens. On se, kao ni ostali nervi, ne vizualzuje CT-om, ali je obliteracija masnog tkiva traheoezofagealnog recesusa tumorom, indirektni, ali pouzdan CT znak infiltracije n. laryngeus recurrens-a. -Srednja trećina – gornja polovina segmenta jednjaka koji se prostire od karine do hijatusa dijafragme. Na kranijalnim presecima ovaj segment se napred naslanja na zadnji zid početnog dela levog glavnog bronha, koji je u bliskom kontaktu sa jednjakom, bez vidljivog periezofagealnog masnog tkiva izmedju njih, a levo je descendentna aorta. Na kaudalnijim presecima jednjak je napred u odnosu sa levom donjom plućnom venom, a ispod ovog nivoa se nalazi neposredno iza perikarda leve pretkomore. Izmedju aorte, jednjaka i kičmenog stuba vidi se masno tkivo u obliku trougla (retroezofagealni trougao). U retroezofagealnom masnom tkivu, iza i desno od jednjaka, vidi se vena azygos. -Donja trećina - donja polovina segmenta jednjaka koji se prostire od karine do hijatusa dijafragme. Ispred jednjaka je perikard leve pretkomore, levo je descendentna aorta. Vidi se retroezofagealni trougao masnog tkiva, kao i v. azygos. 19 -Abdominalni jednjak - od hijatusa do kardije. Ispred jednjaka se nalazi levi lobus jetre, levo i posteriorno aorta. Iza i lateralno od jednjaka vide se v. azygos (desno) i v. haemiazygos (levo). Na kaudalnijim presecima, neposredno posterolateralno od jednjaka vide se krusevi dijafragme, od kojih distalni jednjak nije jasno odvojen planom periezofagealnog masnog tkiva. 1.4.4.2. Uloga CT u dijagnostici karcinoma jednjaka 1. Inicijalna procena stadijuma (stejdžing, stadiranje) karcinoma jednjaka 2. Procena stadijuma karcinoma jednjaka posle neoadjuvantne HRT (re-stejdžing, re- stadiranje, procena odgovora) 3. Praćenje (follow-up) posle operacije karcinoma jednjaka, ili drugih vidova terapije (palijativna, ili kurativna RT, HT, palijativne procedure: insercija ezofagealnog stenta). 1.4.4.3. CT u inicijalnoj proceni stadijuma karcinoma jednjaka TNM klasifikacija se koristi i pri analizi CT pregleda pacijenata sa karcinomom jednjaka da bi se definisao stadijum maligne bolesti u vreme postavljanja dijagnoze, što je opredeljujuća informacija za odluku o terapijskom pristupu. 1.4.4.3.1. CT u inicijalnoj proceni T stadijuma karcinoma jednjaka Karcinom jednjaka se CT-om vizualizuje kao lokalizovano i/ili cirkumferentno zadebljanje zidova jednjaka koje zahvata segment odredjene dužine (14). Ekscentrično zadebljanje zida jednjaka (>5mm), vizualizovanog CT-om treba da pobudi sumnju na karcinom (14, 40). Takođe, antero-posteriorni (AP) dijametar veći od 16mm i latero- lateralni (LL) dijametar veći od 24mm se smatra patološkim nalazom, iako se normalno ovi dijametri povećavaju sa godinama (40). Kako se CT-om ne vizualizuju slojevi zida jednjaka, ona nije pouzdana metoda za diferencijaciju T1 od T2 neoplazmi. CT pregledom se određuje odnos tumora prema okolnim strukturama, odnosno resektabilnost tumora. Resektabilni su tumori od T1 do T3 stadijuma. U T4 stadijumu tumor jednjaka infiltriše 20 okolne anatomske strukture. Ukoliko su infiltrisani perikard, pleura, ili peroitoneum, tumor je u T4a stadijumu (13). Kako je nabrojane strukure moguće resecirati, odnosno odstraniti u bloku sa tumorom jednjaka, i tumori u T4a stadijumu se smatraju resektabilnim. Ukoliko su, međutim infiltrisani toraklana aorta, zid traheje, ili bronha, krvni sudovi korena pluća, ili kičmeni pršljen (T4b stadijum), tumor je neresektabilan. CT-om se takođe detektuje metastatska diseminacija u limfne čvorove (N), kao i prisustvo udaljenih metastaza (M). CT pregled bolesnika sa karcinomom jednjaka treba da obuhvati: vrat, grudni koš i abdomen. Pregled se radi posle intravenskog ubrizgavanja jodnog kontrasta, a neki protokoli obuhvataju i prethodnu distenziju jednjaka davanjem efervescentnog sredstva per os, ili insuflacijom vazduha, ili vode u jednjak kroz kateter, sa ili bez hipotonije (42-45). Mogućnosti multidetektorske kompjuterizovane tomografije (MDCT) i prednosti u odnosu na "single slice" spiralni CT su sledeće: skeniranje vrata, toraksa i abdomena je moguće izvesti u jednom aktu, u trajanju od nekoliko sekundi, što omogućava da pacijent ne diše prilikom skeniranja i da se iskoristi odgovarajuća faza kontrastne opacifikacije tkiva i krvnih sudova. Zahvaljujući boljoj prostornoj rezoluciji MDCT u osnosu na prethodnu generaciju CT aparata, spiralni CT, moguće je uraditi precizne naknadne rekonstrukcije, u više različitih ravni (MPR: multi-planar reconstruction), sa naglašenim vaskularnim strukturama (MIP: maximum intensity projection), ili masnim tkivom, odnosno tečnošću (MinIP: minimum intensity projection), virtuelna traheobronhoskopija, volumetrija tumora, CT perfuzija. (42-48). CT prezentacija malignog tumora jednjaka u T3 stadijumu prikazana je na slici 3. Vizualizacija plana periezofagealnog masnog tkiva oko cele cirkumferencije jednjaka, koji je neravnomerno zadebljalih zidova, koji su zidovi hiperdenzni, ukazuje na potencijalnu resektabilnost tumora (Slika 3). 21 Slika 3. CT (aksijalni presek): ekscentrično, cirkularno zadebljanje zidova distalnog jednjaka sa očuvanim planom periezofagealnog masnog tkiva oko cele crkumferencije jednjaka (karcinom- T3 stadijum). Karcinomi cervikalnog i proksimalne trećine torakalnog jednjaka najčešće infiltrišu zadnji zid traheje. Kako se uobičajeno ne vidi plan masnog tkiva između prednjeg zida jednjaka i zadnjeg zida traheje, CT znaci koji ukazuju na infiltaciju traheje su: suženje lumena traheje, naglašen konveksitet zadnjeg zida traheje, iregularnost zadnjeg zida traheje i dislokacija traheje (40, 49) (Slika 4). Slika 4. CT (aksijalni presek): infiltracija traheje karcinomom proksimalnog jednjaka (T4b). 22 Obiteracija traheo-ezofagealnog recesusa tumorom je indirektan CT znak infiltracije nervus laryngeus recurrens-a (Slika 5), jer je prostor između zadnje-lateralnog zida traheje i jednjaka upravo prostor u kom je smešten ovaj nerv na svom ushodnom toku od petlje koju pravi oko istostranog glavnog bronha, prema vratu. Slika 5. CT (aksijalni presek): infiltracija zadnje-levog zida traheje i ezofago-trahealnog recesusa: lokalizacija nervus laryngeus reccurens-a (T4b). Tumori medijalne trećine torakalnog jednjaka čija je proksimalna granica u visini karine se "utiskuju" u račvu traheje, zbog čega je teško proceniti da li postoji infiltracija traheobronhijalnog stabla. Sigurni CT znaci infiltracije zadnjeg zida levog glavnog bronha su isti kao za infiltraciju traheje: suženje lumena, prekid kontinuiteta hrskavice zadnjeg zida levog glavnog bronha, iregularnost zadnjeg zida (Slika 6). Schirmer i saradnici navode da je dijagnostička pouzdanost CT u proceni invazije traheje i levog glavnog bronha (u odnosu na traheobronhoskopiju kao "zlatni standard") u njihovoj seriji iznosila 85%, a u prethodno objavljenim studijama od 88 - 100% (50). 23 Slika 6. MDCT (MPR rekonstrukcija u koronarnoj ravni): infiltracija levog glavnog bronha tumorom medijalnog jednjaka (T4b). Infiltracija aorte se CT-om vizualizuje kao obliteracija plana masnog tkiva izmedju zida jednjaka (tumora) i aorte, sa dijagnostičkom pouzdanošću od 66 - 90%, prema rezultatima različitih studija (39). Picus i saradnici, u svom radu publikovanom 1983. godine, kasnije često citiranom, navode kao osnovni kriterijum za procenu verovatnoće infiltracije aorte CT-om, dužinu obima zida aorte koji je u kontaktu sa tumorom (51). Ukoliko je >90o cirkumferencije aorte (cela cirkumferencija je izražena kao kružnica od 360 o) u kontaktu sa tumorom- postoji visoka verovatnoća infiltracije (Slika 7), ukoliko je 45 o - 90 o cirkumferencije aorte u kontaktu sa tumorom- postoji mogućnost infiltracije, ali je nalaz nesiguran, a ako je <45 o cirkumferencije aorte u kontaktu sa tumorom- mala je mogućnost infiltracije (51). Obliteracija retroezofagealnog trougla (trougao između zida jednjaka, descendenstne aorte i kičmenog stuba, normalno ispunjen masnim tkivom), je CT nalaz koji sa visokom senzitivnošću ukazuje na infiltraciju aorte (52). 24 Slika 7. CT (aksijalni presek): infiltracija descendentne aorte tumorom medijalnog jednjaka (T4b). Tumori mediodistalnog segmenta jednjaka mogu da infiltrišu perikard (zadnjeg zida leve pretkomore). CT znaci infiltracije perikarda su: zadebljanje perikarda, perikardni izliv i obliteracija plana masnog tkiva izmedju tumora i zadnjeg zida leve pretkomore, pod uslovom da se na presecima iznad i ispod tumora vizualizuje plan masnog tkiva između jednjaka i leve pretkomore (14, 40, 41, 53). Često je teško proceniti moguću infiltraciju perikarda i zbog srčanih pulzacija. Shuto i saradnici su zato predložili EKG monitoring u toku MDCT pregleda, sa naknadnim 4D rekonstrukcijama u cilju povećanja pouzdanosti procene infiltracije perikarda MDCT-om (54). Tumori mediodistalnog segmenta jednjaka mogu da infiltrišu i plućne vene, venu azygos, pleuru i pluća (Slika 8). 25 Slika 8. MDCT (MIP rekonstrukcija): infiltracija desne donje plućne vene tumorom medijalnog jednjaka. U novijoj studiji Ba-Ssalamah i saradnika pokazana je visoka senzitivnost (95%) i pozitivna prediktivna vrednost (96%) MDCT, kao i solidna ukupna dijagnostička pouzdanost (76%), u proceni T stadijuma karcinoma jednjaka (45). 1.4.4.3.2. CT u inicijalnoj proceni N stadijuma karcinoma jednjaka Poprečni (kraći) dijametar limfnog čvora >10mm (za retrokruralne limfne čvorove > 6mm), predstavlja ustanovljeni CT kriterijum za uvećan limfni čvor (14, 39-41). Normalni limfni čvorovi prezentovani CT-om su ovalnog, ili pasuljastog oblika, sa rubno uniformno hiperdenzni, hipodenznim centrom (masno tkivo). Kružni oblik, uvećanje, sa poprečnim dijametrom većim od 10mm, kao i homogena hipodenzna struktura limfnog čvora, ukazuju na verovatnu metastasku zahvaćenost. Dijagnostička pouzdanost MDCT-a u detekciji metastatski izmenjenih limfnih čvorova u bolesnika sa karcinom jednjaka kreće se od 69 - 86%, u različitim serijama (42- 44). Jedna od mogućnosti MDCT-a je precizan prikaz topografskog rasporeda metastatski izmenjenih limfnih ćvorova u vratu, medijastinumu i gornjem abdomenu u svakog bolesnika sa karcinomom jednjaka (Slika 9), što hirurgu potencijalno treba da omogući planiranje obima i tipa limfadenektomije. 26 Slika 9. MDCT (MPR rekonstrukcija u koronarnoj ravni): topografski prikaz metastatski izmenjenih limfnih čvorova- konglomerati patološki izmenjenih limfnih čvorova lokalizovanih paratrahealnoi traheobronhijalno desno, obostrano bronhopulmonalno i subkarinalno. 1.4.4.3.3. CT u inicijalnoj proceni M stadijuma karcinoma jednjaka Najčešće su metastaze karcinoma jednjaka u jetri i plućima, a moguće je metastaziranje i u nadbubrege, kosti, bubrege i druge organe. Zbog toga je jetra obavezno uključena u regiju skeniranja, a pri analizi CT pregleda neophodno je uvek koristiti i "plućni" i "koštani" prozor. 1.4.5. Magnetna rezonanca Zahvaljujući svom vizualizacionom potencijalu da jasno diferencira mast od mekotkivnih struktura, a kako je osnovni kriterijum procene lokalne proširenosti primarnog tumora jednjaka očuvanost plana periezofagealnog masnog tkiva, magnetna rezonanca (MR) bi potencijalno trebalo da omogući precizniju procenu invazije okolnih struktura karcinomom jednjaka, kao i bolju vizualizaciju metastatski izmenjenih medijastinalnih limfnih čvorova, koji se takodje nalaze u medijastinalnom masnom tkivu, u poređenju sa CT-om (55). Sa druge strane, kvalitet prikaza mogu znatno da umanje artefakti usled peristaltike jednjaka, koji se ne mogu izbeći zbog relativno dugog trajanja pregleda MR-om (55). Podaci iz objavljenih studija ukazuju na približno jednaku, ili nešto veću pouzdanost 27 MR u inicijalnoj proceni lokoregionalnog statusa karcinoma jednjaka, u odnosu na CT (40, 52, 55, 56). Pregledom literature, zapaža se rastući trend primene MR difuzije u novijim studijama, kako u inicijalnom stažiranju, tako i u predikciji i proceni odgovora karcinoma jednjaka na hemoradioterapiju (57-59). Protokoli MR pregleda u cilju inicijalnog stejdžinga karcinoma jednjaka se razlikuju od publikovane studije do studije (52, 56, 60, 61). U većini novijih studija pregledi su rađeni korišćenjem high-resolution T2 sekvenci (T2: T2-weighted) (62). Posle tzv. lokalizacionog skena, u T2 sekvenci u sagitalnoj ravni, koji služi za planiranje MR pregleda, jer pruža uvid u lokalizaciju i ekstenzivnost prisutnih lezija, pregled se obično radi u T2 fast-spin eho sekvenci sa supresijom masti, ili u tzv. "inversion recovery" fast- spin eho sekvenci, u aksijalnoj, koronarnoj i sagitalnoj ravni (62, 63). Zatim se pregled može nastaviti u T1 spin eho sekvenci, pre i posle intravenskog davanja gadolinijum helata (kontrastna sredstva koja se koriste u MR), i postkontrastno u T1 spin eho sekvenci sa supresijom masti (63). Jednjak se MR-om obično dobro vizualizuje u proksimalnom i abdominalnom segmentu, dok je mediodistalni deo smešten neposredno iza leve pretkomore, pa srčane kontrakcije mogu da ometaju njegovu vizualizaciju. Zid jednjaka se MR-om vidi kao hipointenzna struktura, dobro ograničena hiperintenznim periezofagealnim masnim tkivom, u T1 sekvencama (40). I u T2 sekvencama se normalan jednjak vizualizuje kao hipointenzna struktura u kontrastu sa hiperintenznim okolnim masnim tkivom (40). Posle iv. davanja gadolinijumskog kontrasta, mišićni sloj zida jednjaka pokazuje umerenu postkontrastnu opacifikaciju (40). U dve studije rađene in vitro sa patološkim preparatima reseciranog jednjaka prikazana je vizualizacija zida jednjaka u osam slojeva MR-om (61, 64). Karcinom jednjaka se MR-om prikazuje kao izointenzno lokalizovano zadebljanje zida u T1 sekvencama, a kao hiperintenzno u T2. Infiltracija periezofagealnog masnog tkiva se MR-om prezentuje kao nejasno ograničena, iregularna spoljašnja kontura cirkumferencije jednjaka, lokalizovano zbrisan hiperintezan signal periezofagealnog masnog tkiva, ili tumorska masa unutar medijastinalnog masnog tkiva (40, 52). Kriterijumi za procenu infiltracije traheobronhijalnog stabla, aorte i perikarda MR- om su identični CT kriterijumima, koji su navedeni u prethodnom poglavlju (40, 52). 28 1.4.6. Pozitronska emisiona tomografija Pozitronska emisiona tomografija (PET) predstavlja funkcionalnu vizualizacionu metodu, koja je poslednjih godina postala nezaobilazna u dijagnostičkom algoritmu onkoloških bolesnika. Uvođenjem hibridnog PET-CT, a u novije vreme i PET-MR imidžinga u kliničku praksu, njena primena je postala još učestalija. FDG (18F- deoksiglukoza) je radiofarmak koji se najviše koristi u onkološkoj dijagnostici (65). FDG je analog glukoze: molekul 2-deoksiglukoze, obeležen pozitronskim emiterom fluorom 18 (18F) (65). Kao i ostali pozitronski emiteri, 18F je neutron-deficijentni veštački radioizotop, koji postiže stabilnost jezgra emitovanjem pozitrona, pri čemu se jedan proton transformiše u neutron (65). Pozitron se trenutno sudara (anihilira) sa elektronom, kada se emituju dva gama fotona iste energije (po 511keV), u suprotnom smeru, koji se detektuju tomografskom scintilacionom kamerom. 18F je najviše korišćen pozitronski emiter zbog svog pogodnog vremena poluraspada, koje iznosi oko 2h. To je, sa jedne strane, dovoljno kratko vreme, koje omogućava da se ovaj radiofarmak relativno brzo izluči iz organizma pregledanog pacijenta u toj meri da on više ne emituje radioaktivno zračenje na okolinu, a sa druge, dovoljno dugo da omogućava transport radiofarmaka iz ciklotrona u kom se proizvodi do udaljenih zdravstvenih ustanova u kojima se koristi za preglede. Vizualizacija malignih tumora pomoću 18FDG se zasniva na aktivnijem metabolizmu glukoze u malignim ćelijama u odnosu na zdrave ćelije. Analog glukoze, 2-18F-2-deoksiglukoza se u ćelije transportuje umesto molekula glukoze olakšanim transportom pomoću transportera glukoze Glut1, čija je ekspresija povećana u malignim ćelijama (65, 66). Tako se 18FDG nagomilava u malignim ćelijama u znatno većoj količini nego u zdravim, što rezultira detekcijom povećane gama fotonske radioaktivnosti tomografskom scintilacionom kamerom na mestima gde je prisutna povećana metabolička aktivnost tkiva (65, 66). Patološka metabolička hiperaktivnost postoji u većini malignih tumora, ali i u zapaljenju, a fiziološka u smeđem masnom tkivu i mišićnom tkivu, što može biti izvor pogrešne interpretacije onkoloških nalaza PET-om (65, 66). PET-om se prikazuju samo fokusi povećane aktivnosti u telu, bez vidljivih anatomskih detalja. To je i bio razlog za sledeći tehnološki korak: uvodjenje hibridnog funkcinalno-morfološkog imidžinga, koji nastaje fuzijom PET i CT 29 (PET-CT), a potom i PET i MR (PET-MR). Prvi PET-CT sistemi su uvedeni u kliničku praksu 2005. godine i od tada je njihova upotreba u onkološkoj dijagnostici neprekidnom rastućem trendu (66). Izrazit kontrast između hiperaktivnih malignih lezija i okoline, skeniranje celog tela (od baze lobanje do kolena), a sve to uz direktnu uporednu vizualizaciju morfoloških karakteristika odgovarajućih anatomskih struktura, čine ovu tehniku pogodnom za detekciju i karakterizaciju neoplazme, kompletan TNM stejdžing maligne bolesti, kao i predikciju, rano praćenje i procenu odgovora na terapiju i detekciju rest i recidivantnih malignih lezija (66). Kvantitativno odredjivanje stepena metaboličke aktivnosti tkiva zasniva se na merenju stepena preuzimanja radiofarmaka: SUV (standardized uptake value) (65). SUV se izračunava na osnovu odnosa koncentracije radioaktivnosti u određenom tkivu detektovane PET-om: C (kBq/ml), i ukupne aktivnosti iv. ubrizgane doze radiofarmaka (ID: injected dose) po kilogramu telesne težine (BW: body weight): ID/BW (kBq/ml) (65). Kvantitativna procena metaboličke aktivnosti neke lezije može da se vrši na osnovu maksimalne vrednosti SUV (SUVmax) u obeleženoj leziji, srednje, odnosno prosečne vrednosti SUV za celu leziju (SUVmean), ili odnosa aktivnosti tumora i okolnih referentnih zdravih tkiva (TNTR- tumor-non-tumor ratio) (65). U objavljenim studijama je pokazano da je senzitivnost PET u otkrivanju primarnih ezofagealnih karcinoma veća u odnosu na CT, pa čak i u odnosu na EUS, ukoliko je tumor u T1b, ili višem T stadijumu (66, 67). Dijagnostička pouzdanost PET u detekciji metastatskih limfnih čvorova je veća u odnosu na CT i EUS, a u registrovanju udaljenih metastaza, kao i ukupnom TNM stažiranju, veća u odnosu na CT (67-69). Roedl i saradnici navode da je dijagnostička pouzdanost PET-CT-a u karakterizaciji limfnih čvorova medijastinuma i gornjeg abdomena u grupi bolesnika sa adenokarcinomom jednjaka bila 89%, kao i da su svi lažno negativni limfni čvorovi (24/79) na PET-CT-u bili dijametra 4- 5mm (70). Posebnu pažnju pobuđuju sve brojniji rezultati publikovanih studija, koji pokazuju da je na osnovu stepena (procenta) smanjenja SUV FDG u ranoj fazi neadjuvantne terapije, moguće predvideti konačan odgovor karcinoma jednjaka i EGJ na hemo, ili hemoradioterapiju (71-73). Ukoliko se ovi navodi potvrde za SCC, u multicentričnim studijama, na većem i koherentnijem uzorku bolesnika, to bi omogućilo ranu trijažu pacijenata na one koji će imati pozitivan odgovor na terapiju i samim tim, 30 potencijalnu korist od nje i one koji bi bili izloženi toksičnim efektima HRT, a u kojih ne bi došlo do reresije maligne bolesti kao rezultat primenjene terapije, što bi direktno uticalo na odluku o nastavku, ili prekidu, odnosno modifikaciji HRT, u ranoj fazi terapijskog režima. 1.5. Terapija karcinoma jednjaka Analizom nalaza dobijenih prethodno navedenim dijagnostičkim metodama, procenjuje se inicicijalni stadijum malignog oboljenja jednjaka (cTNM- klinički TNM stadijum), na osnovu čega se donosi odluka o načinu lečenja. Pri tom se u obzir uzima i opšte stanje bolesnika, koje se definiše Karnofsky indeksom (4). Karnofsky indeks može da se kreće od 0 do 100. Kombinovani hemo-radioterapijski tretman mogu da podnesu bolesnici sa indeksom 50, ili više, dok je za radikalno hirurško lečenje potrebno da Karnofsky indeks bude 70-80, ili više (4). Odluku o modalitetu lečenja donosi onkološki konzilijum, a stavovi o načinu lečenja se unekoliko razlikuju od ustanove do ustanove, u zavisnosti i od raspoloživih uslova. Ipak, trenutno je najšire prihvaćena praksa da se bolesnici sa skvanocelularnim karcinomom jednjaka u kliničkim stadijumima 0-II (0, IA, IB, IIA, IIB) (Tabela 1) inicijalno operišu (ukoliko su u zadovoljavajućem opštem stanju), oni u kliničkom stadijumu III (IIIA, IIIB, IIIC), podvrgavaju neoadjuvantnoj HRT, a potom operišu, a oni u klničkom stadijumu IV, leče hemoterapijom i/ili palijativnim procedurama. 1.5.1. Hirurško lečenje karcinoma jednjaka U zavisnosti od stadijuma maligne bolesti jednjaka u trenutku postavljanja dijagnoze, u hirurškom lečenju se razlikuju tri grupe mogućih hirurških tretmana: hirurško lečenje ranog (intramukoznog) karcinoma, radikalno hirurško lečenje uznapredovalih karcinoma koji ne infiltrišu okolne organe i bez udaljenih metastaza i palijativne hirurške procedure. Zbog relativno visokog procenta limfogenih metastaza karcinoma jednjaka koji su invadirali submukozu (30-50%), ranim karcinomima se danas smatraju samo intramukozni karcinomi (Tis, T1a) (oko 2% limfogenih metastaza) (5, 7). Pošto najčešće ne daju nikakve simptome, otkrivaju se slučajno endoskopskim, ili rendgenskim pregledom, pa su zato u 31 malom procentu (oko 5%), zastupljeni u ukupnom broju novootkrivenih karcinoma jednjaka, svuda, osim u Japanu, gde je ovaj procenat veći, jer se u ovoj zemlji sprovodi sistematski skrining karcinoma jednjaka (5, 7). U literaturi se navode različiti pristupi hirurškom lečenju ranih karcinoma jednjaka, od minimalno invazivnih procedura lokalnog, transluminalnog uklanjanja tumorske lezije pod kontrolom endoskopije, preko minimalno invazivne ezofagektomije, do transtorakalne ezofagektomije sa radikalnom limfadenektomijom (5, 7, 8, 74). Iako stavovi nisu usaglašeni, rezultati većeg broja studija sve više opravdavaju agresivniji hirurški pristup u lečenju ranih karcinoma (5, 7, 11). Za radikalno hirurško lečenje uznapredovalih karcinoma jednjaka bez udaljenih metastaza, neophodna su dva uslova: da je bolesnik u relativno dobrom opštem stanju i da je tumor resektabilan, što znači da ne infiltriše okolne anatomske strukture: traheju, glavne bronhe, aortu, krvne sudove korena pluća i kičmene pršljenove. Dva osnovna pristupa u hirurškom lečenju uznapredovalih karcinoma su: radikalan, koji podrazumeva transtorakalnu ezofagektomiju (TTE), sa radikalnom limfadenektomijom i poštedni, koji podrazumeva transhijatalnu ezofagektomiju (THE) (5, 7, 8, 74). Radikalna operacija obuhvata ezofagektomiju, koja se radi transtorakalnim pristupom, sa linijom resekcije koja je udaljena od makroskopske granice tumora najmanje 8-10cm (zbog "skip" lezija koje mogu da se nalaze i po nekoliko centimetara udaljene od primarnog tumora), sistemsku limfadenektomiju i rekonstrukciju odstranjenog jednjaka transplantatom želuca (gastroplastika), ili, u ređim slučajevima, kolona (koloplastika) (7, 74). Samo transtorakalni pristup, iako neizbežno praćen traumom anatomskih struktura grudnog koša, omogućava direktnu vizualizaciju lokoregionalne proširenosti malignog tumora, bezbedno izvođenje resekcije karcinoma proksimalne i srednje trećine jednjaka i kreiranje visoke intratorakalne anastomoze, kao i izvođenje sistemske, radikalne limfadenektomije (74). Kako je limfonodalna metastatska diseminacija karcinoma jednjaka potvrđena kao glavni prognostički faktor (Tabele 2a i 2b), jasno je da što radikalnija hirurška regionalna limfadenektomija predstavlja preduslov potencijalnog izlečenja (5, 7, 11, 13, 75). Prema obimu, kod operacija karcinoma jednjaka može da se radi: standardna torakoabdominalna (TA) limfadenektomija u dva polja ("two-field standard"), što podrazumeva resekciju bloku 32 zajedno sa jednjakom, limfnih čvorova zadnjeg srednjeg i donjeg medijastinuma, distalno od nivoa račve traheje, kao i limfnih čvorova gornjeg abdomena, proširena, ili ekstenzivna TA limfadenektomija ("two-field extended"), koja obuhvata i disekciju limfnih čvorova gornjeg medijastinuma lokalizovanih duž laringealnih nerava i totalna cervikotorakoabdominalna (CTA) limfadenektomija ("three-field"), sa disekcijom i limfnih čvorova vrata (7). Razlog izvođenja ovako radikalne limfadenektomije je nalaz visokog procenta metastaza u operativno odstranjenim limfnim čvorovima sve tri regije (vrata, medijastinuma i gornjeg abdomena) u bolesnika sa SCC karcinomom jednjaka (čak i submukoznih) (5, 7, 11, 75). Radikalan hirurški pristup zagovara prvenstveno japanska hirurška škola, što se argumentuje značajno većim procentima petogodišnjeg preživljavanja bolesnika koji su podvrgnuti ovakvoj hirurškoj intervenciji, u odnosu na bolesnike kojima je u ranijem periodu rađena ezofagektomija bez sistemske ezofagektomije (5, 74). I rezultati naših hirurga, počevši od 1982. godine, kada je kod nas uvedena pomenuta metoda sa radikalnom sistemskom limfadenektomijom, potvrđuju opravdanost stava japanskih autora, u cilju veće radikalnosti lečenja maligne bolesti jednjaka (5-godišnje preživljavanje od 22%, odnosno 32% radikalno operisanih, u odnosu na 11% u grupi bolesnika bez sistemske limfadenektomije) (7, 11). Međutim, za ovako obimne torakoabdominalne hirurške zahvate je neophodno dobro opšte stanje bolesnika, prvenstveno očuvana respiratorna funkcija, što nažalost nije slučaj u značajnog broja bolesnika sa SCC jednjaka, koji su po pravilu dugogodišnji pušači, pa je hronična opstruktivna bolest pluća čest komorbiditet. Druga grupa hirurga favorizuje manje agresivan hirurški pristup, transhijatalnu ezofagektomiju sa gastroplastikom, koja podrazumeva preparciju jednjaka na slepo, transhijatalnim pristupom iz abdomena, tako da je sistemska limfadenektomija medijastinuma nemoguća, već se odstranjuju samo paraezofagealni limfni čvorovi, koji se nađu u periezofagealnom masnom tkivu, u bloku sa reseciranim jednjakom i limfni čvorovi gornjeg abdomena (7, 8). Autori koji zagovaraju ovu metodu polaze od pretpostavke da je karcinom jednjaka od početka sistemsko oboljenje i ističu manji intraoperativni i postoperativni morbiditet (8). Prema rezultatima novijih studija, minimalno-invazivnom ezofagektomijom, torakoskopskim pristupom, kod pacijenata sa inicijalno resektabilnim 33 karcinomom jednjaka moguće je postići podjednaku onkološku radikalnost kao i otvorenom transtorakalnom operacjom, sa manjim perioperativnim mortalitetom (76, 77). Palijativne "by-pass" operacije, ranije indikovane u bolesnika sa neresaktabilnim i metastatskim malignomom jednjaka, u današnje vreme su zamenjene minimalno invazivnim palijativnim procedurama, u prvom redu insercijom ezofagealnog stenta (78, 79). 1.5.2. Radioterapija karcinoma jednjaka U zavisnosti od procenjenog stadijuma maligne bolesti i opšteg stanja bolesnika, moguće je sprovesti radikalno i palijativno zračenje karcinoma jednjaka, samostalno, ili kombinovano sa hemoterapijom, kao definitivnu, neoadjuvantnu, ili adjuvantnu terapijsku opciju. Bolesnici sa tumorom dužine manje od 5cm, sa lokoregionalno ograničenom bolešću i bez ezofagealne fistule, su kandidati za radikalno zračenje, ukoliko je zbog lošeg opšteg stanja, ili drugih pridruženih oboljenja kontraindikovana hirurška intervencija (80, 81). U današnje vreme, radikalna radioterapija (RT) se obavezno primenjuje kombinovano sa hemoterapijom (konkomitantna hemoradioterapija) (82, 83). Radikalna radioterapija može da se sprovede u celini transkutanim zračenjem, ili kombinacijom transkutanog zračenja i brahiterapije (81). Pri transkutanom zračenju u zračno polje treba da budu uključeni: tumor i segmenti jednjaka proksimalno i distalno od tumora u dužini od najmanje 5cm (zbog "skip" lezija) i svi regionalni limfni (medijastinalni i limfni čvorovi gornjeg abdomena), kao i supraklavikularni limfni čvorovi (80, 81). Doze su od 60-70Gy standardno frakcionisanog zračenja (1,8-2Gy na dan, pet dana u nedelji) (81). Teleradioterapija može da se izvodi iz dva suprotna polja (prednjeg i zadnjeg), ali samo ovakvim pristupom ne može da se postigne radikalna doza, jer je maksimalna tolerantna doza za kičmenu moždinu 45Gy, pa se u ovom slučaju zračenje može dopuniti brahiterapijom do pune doze. Ukoliko se zračenje izvodi iz tri (prednje i dva zadnja kosa polja, međusobno pod uglom od po 120o), sa ili bez klinastih filtara, ili četiri polja (prednje, zadnje i dva bočna, pod uglom od 90 o), moguće je dati radikalnu dozu teleradioterapijom (80, 81). Intraluminalno zračenje 34 (brahiterapija) može da predstavlja deo radikalnog radioterapijskog protokola, ili se da se koristi u palijativnom tretmanu (80). Izvodi se pomoću tubusa koji se pune radioaktivnim izotopom (najčešće 192Ir, ili 137Cs) (81). Karcinomi cervikalnog jednjaka su pogodniji za zračenje nego za hirurški tretman, zbog nezgodnog hirurškog pristupa i češćih postoperativnih komplikacija, u poređenju sa hirurgijom torakalnog jednjaka (7, 83, 84). Način zračenja i zračna polja se razlikuju u odnosu na karcinome torakalnog jednjaka, a zbirni rezultati (koji uključuju periproceduralni morbiditet i udaljene rezultate), su bolji u zračenih pacijenata nego u operisanih, pa radioterapija, najčešće u kombinaciji sa hemoterapijom, predstavlja prvi terapijski modalitet za karcinome vratnog jednjaka (81). Palijativna radioterapija se primenjuje kod bolesnika sa proširenom malignom bolešću jednjaka (stadijum IV), u cilju smanjenja tumorske mase i otklanjanja disfagije, ili onih sa lokoregionalno ograničenom bolešću (stadijumi III), za koje se proceni da, zbog relativno lošeg opšteg stanja, ili komorbiditeta, ne mogu da izdrže kompletan kurativni radioterapijski tretman. Doze su od 20-40Gy, intraluminalnim (brahiterapija), kombinovanim, ili transkutanim pristupom (81, 85). Komplikacije radioterapijskog tretmana karcinoma jednjaka mogu da se pojave u toku samog zračenja (rane) i po završenom zračenju (kasne). Moguće rane komplikacije su: ezofagitis, pneumonija, krvarenje iz tumora, ezofagealna fistula, ili perforacija jednjaka (80). Iradijacioni ezofagitis se obično javlja 1-3 nedelje od početka zračnog tretmana i može biti različitog stepena, od blagog, kada se simptomi povlače za 24-48h, do težih, kada simptomi perzistiraju i po završenom zračenju, do najtežih, koji se komplikuju stvaranjem ulkusa jednjaka (85). Najčešća kasna komplikacija je postiradijaciona striktura jednjaka (80, 85, 86). 1.5.3. Hemoterapija karcinoma jednjaka Hemoterapija (HT) u lečenju karcinoma jednjaka može da bude primenjena samostalno, ili kombinovano sa radioterapijom. U pacijenata sa metastaskom diseminacijom (stadijum IV), hemoterapija se po pravilu primenjuje samostalno (uz 35 dodatno palijativno lečenje). Adjuvantna hemoterapija se primenjuje kod prethodno operisanih, ili radikalno zračenih bolesnika, zbog pojave recidiva, ili udaljenih metastaza. Neoadjuvantna hemoradioterapija (HRT) se primenjuje u bolesnika sa uznapredovalim, lokoregionalno ograničenim karcinomom jednjaka (stadijumi III), u cilju smanjenja veličine tumora i eradikacije eventualnih (mikro)metastaza (82, 83). U hemoterapijskim protokolima za lečenje skvamocelularnog karcinoma jednjaka najčešće su zastupljeni 5- fluorouracil i cisplatin (81, 83, 88). Udaljeni rezultati lečenja uznapredovalog karcinoma jednjaka su generalno nepovoljni, bez obzira na vrstu terapijskog pristupa. Na uspeh lečenja prvenstveno utiče stadijum maligne bolesti, a ne terapijski modalitet, što dokazuju rezultati brojnih studija kojima je utvrđena visoko statistički značajna korelacija između stadijuma oboljenja i dužine preživljavanja, a što je rezultiralo i uvođenjem prognostičkih grupa za karcinom jednjaka u 7. izdanju TNM klasifikacije UICC (4, 5, 7, 13, 80, 82). 1.5.4. Neoadjuvantna hemoradioterapija karcinoma jednjaka Konkomitantna preoperativna hemoradioterapija (HRT) je danas široko prihvaćena terapijska opcija u multimodalnom tretmanu uznapredovalog, lokorgionalno ograničenog karcinoma jednjaka (82, 89, 90). U kombinovanom HRT režimu, hemoterapijski agensi se daju u cilju senzitivizacije tumora na radioterapiju, a doze zračenja su uobičajeno 45-50Gy (82). Ciljevi ovakvog terapijskog pristupa su: smanjenje veličine tumora (“downsizing”), prevođenje tumora koji su inicijalno procenjeni kao neresektabilni u potencijalno resektabilne (“downstaging”) i eradikacija eventualno postojećih mikrometastaza (82). Primenom različitih kombinovanih HRT tretmana, dobijeni su bolji udaljeni rezultati (dužina preživljavanja, 5-godišnje preživljavanje, dužina remisije), u odnosu na rezultate izolovane primene radioterapije, a bez značajnih razlika u intraproceduralnom i postproceduralnom mortalitetu (91-95). Do sada objavljene randomizirane studije u kojima su poređeni rezultati primene multimodalnog lečenja neadjuvantnom HRT, a potom hirurgijom, u odnosu na samo hiruršku intervenciju, kod lokalno uznapredovalih karcinoma jednjaka, nisu dale definitivan odgovor na pitanje da li preoperativna HRT značajno 36 poboljšava udaljene rezultate posle hirurškog lečenja (96-99). Ono što je, međutim, pokazano u većini dostupnih studija jeste da operisani pacijenti sa patohistološki verifikovanim kompletnim odgovorom (pCR- pathological complete response) na neoadjuvantnu HRT, imaju značajno bolju udaljenu prognozu u odnosu na one sa parcijalnim odgovorom, ili bez odgovora (100, 101). U Srbiji se neoadjuvantna HRT standardno primenjuje u bolesnika sa lokalno uznapredovalim karcinomima jednjaka (T3-4, N0-1, M0), od sredine 2006. godine, prvo u saradnji hirurga Centra za hirurgiju jednjaka Prve hirurške klinike Kliničkog centra Srbije i onkologa Instituta za onkologiju i radiologiju Srbije, a kasnije i ostalih onkoloških centara u našoj zemlji (82). Samo bolesnici sa pozitivnim odgovorom na neoadjuvantnu HRT, mogu da imaju korist od nje (5). Ostali su izloženi toksičnim efektima HRT, a postoji i mogućnost progresije maligne bolesti tokom trajanja nedelotvornog terapijskog režima. U literaturi se navode različiti podaci o učestalosti pozitivnog kliničkog odgovora na neoadjuvantnu HRT, u rasponu od 31% do 86% (4). U dve publikovane studije iz naše zemlje navodi se da je stopa kliničkog odgovora u njihovoj seriji iznosila 59%, odnosno 43,9% (82, 101). Zbog prethodno navedenog, u izboru terapijske strategije za pacijente sa lokalno ograničenim uznapredovalim karcinomom jednjaka nameću se dva cilja: 1. identifikacija markera za pouzdano predviđanje- predikciju terapijskog odgovora na neadjuvantnu HRT i 2. tačna procena terapijskog odgovora- efekta HRT. U literaturi se pojam "predikcija odgovora na neoadjuvantnu terapiju" koristi u dva konteksta: jedan podrazumeva predviđanje budućeg ogovora na neoadjuvantnu terapiju pre početka primene, ili u toku primene terapijskog režima, a drugi, predviđanje patohistološkog odgovora na neoadjuvantnu terapiju po završetku terapije, a pre operacije. Tako se dve suštinski različite strategije nazivaju istim imenom, što može da unese konfuziju, naročito pri pretraživanju i pregledu literature. Zbog toga smo termin "predikcija odgovora" koristili u smislu predviđanja budućeg odgovora na terapiju korišćenjem određenih modaliteta i parametara različitih dostupnih dijagnostičkih metoda, u inicijalnoj dijagnostici, pre početka primene terapije, ili u ranom periodu terapijskog režima, a termin "procena odgovora", u smislu analize odgovora na terapiju i predviđanja patohistološkog odgovora, posle završene neoadjuvantne terapije, a pre hirurškog zahvata. 37 1.6. Predikcija odgovora karcinoma jednjaka na neoadjuvantnu HRT Identifikacija i klinička primena markera za predikciju odgovora na neadjuvantnu HRT ima za cilj da omogući optimalan odabir pacijenata za neadjuvantnu HRT. Pri tom, prediktivni markeri bi trebalo da budu: pouzdani, neinvazivni i dostupni za primenu u svakodnevnoj kliničkoj praksi. D-dimer se navodi kao potencijalni serumski marker za predikciju odgovora karcinoma jednjaka na hemoterapiju: preterapijska koncentracija D-dimera je bila značajno niža u pacijenata sa pozitivnim odgovorom u seriji Tomimaru i sar. (102). Imunohistohemijskim analizama biopsijskih uzoraka različitih malignih tumora, pokazano je da pojačana ekspresija nekih od tzv. "molekularnih markera" može da ima prediktivnu vrednost u predviđanju odgovora tumora na terapiju. Tako je u jednoj od studija za SCC jednjaka utvrđeno da ekspresija gena p53 i metaloproteina (MT) predstavlja prediktore lošeg, a prisustvo CDC25B, dobrog odgovora na HTR (103). Druga studija je pokazala da mutiran gen p53 predstavlja prediktor lošeg odgovora na HRT (104). U seriji bolesnika iz Instituta za onkologiju i radiologiju Srbije nije potvrđena prediktivna vrednost nijednog od analiziranih molekularnih markera iz biopsijskih uzoraka SCC jednjaka na stopu kliničkog, niti patohistološkog odgovora na neoadjuvantnu HRT: epidermalnog faktora rasta (EGFR), p53, p21 i timidilat sintetaze (TS) (101). U studiji Hironaka i sar. navodi se da veća gustina krvnih sudova unutar tumora ("microvessel density"- MVD), predstavlja dobar prognostički faktor, kako za odgovor na HRT, tako i za dužinu preživljavanja (105). Međutim, potencijalni nedostatak navedene metodologije imunohistohemijske detekcije različitih molekularnih markera u biopsijskim uzorcima tumora, koja je korišćena u svim pomenutim studijama, je moguća neadekvatna reprezentativnost uzetih biopsijskih uzoraka u odnosu na celinu tumora. Kako je pozitronska emisiona tomografija (PET) funkcionalno-morfološka imidžing metoda, koja omogućava in vivo vizualizaciju i kvantifikaciju određenih fizioloških i biohemijskih procesa unutar organa i tkiva, očekivano je da bi izmereni stepen (hiper)metaboličke aktivnosti karcinoma jednjaka pre terapije (inicijalni SUV), mogao da bude od koristi za predikciju odgovora na HRT. Rezultati dostupnih studija su, međutim, 38 kontradiktorni (106-111). Pokazano je da su u operisanih pacijenata koji nisu primali nikakvu terapiju pre operacije, kao i u onih koji su lečeni definitivnom HRT, više inicijalne vrednosti SUV korelirale sa lošijom prognozom (106). Sa druge strane, u većini serija bolesnika koji su lečeni trimodalnim pristupom (neoadjuvantna HRT, a potom operacija), nije utvrđena povezanost između inicijalnih vrednosti SUV i ukupnog preživljavanja (107- 110). Zbog toga se, kao i zbog značajnog preklapanja cut-off vrednosti u različitim serijama, apsolutna vrednost inicijalnog SUV karcinoma jednjaka, još uvek ne može da smatra pouzdanim prediktivnim markerom za odgovor na HRT (106-111). Stepen opadanja SUV (relativni, ili apsolutni), u ranoj fazi terapijskog režima, pokazao se kao korisniji prognostički faktor za odgovor na HRT od apsolutne vrednosti SUV pre i u toku terapije (71, 72, 109). Primenom MR difuzije (DWMRI- diffusion-weighted magnetic resonance imaging), moguće je predvideti odgovor karcinoma jednjaka na HRT pre početka terapije i u ranoj fazi terapijskog režima, prema navodima malobrojnih do sada dostupnih studija (59, 112). U jednoj studiji japanskih autora navodi se da je inicijalno viša vrednost difuzionog koeficijenta (ADC- apparent diffusion coefficient) karcinoma jednjaka bila prediktor dobrog odgovora na HRT, a u drugoj je pokazano da je inicijalni intenzitet difuzionog signala, kao i procenat njegovog povećanja u odnosu na inicijalni, u sredini radioterapijskog režima, posle radioterapijske doze od 20Gy (od predviđenih 40Gy), bile značajno veće kod karcinoma jednjaka sa pozitivnim odgovorom na HRT (59, 112). Kompjuterizovana tomografija (CT) predstavlja standard u radiološkom dijagnostičkom algoritmu bolesnika sa karcinomom jednjaka. Uvođenjem nove generacije skenera- multidetektorskih CT aparata (MDCT), omogućena su neka unapređenja u odnosu na prethodnu generaciju- "single slice" spiralni CT, koja se odnose na samu tehniku pregleda (skeniranje vrata, toraksa i abdomena u jednom aktu u trajanju od nekoliko sekundi, čime je omogućeno da pacijent ne diše tokom pregleda, pa se izbegavaju respiratorni artefakti, kao i precizan izbor postkontrastne faze), i na sofisticirane naknadne rekonstrukcije (MPR, MIP, virtuelna traheobronhoskopija), što bi trebalo da omogući precizniji prikaz i procenu lokalne i udaljene proširenosti maligne bolesti jednjaka. Kvantifikacija perfuzionih parametara određenog volumena tkiva CT-om: CT perfuzija, je 39 još jedna tehnološka mogućnost MDCT, koja predstavlja uvođenje elemenata funkcionalne dijagnostike u morfološki imidžing. Ponavljanim skeniranjem odabrane regije multidetektorskim CT-om, u konkretnom slučaju tumora jednjaka, posle intravenskog davanja kontrastnog sredstva, u određenom vremenskom periodu, omogućeno je dinamsko praćenje kontrastne opacifikacije krvnih sudova i tkiva. Primenom određenih matematičkih modela razvijeni su softveri za CT perfuziju, kojima je moguće merenje različitih perfuzionih parametara tkiva: brzine protoka krvi (BF- blood flow), volumena krvi (BV- blood volume), tranzitnog vremena (MTT- mean transit time) i kapilarne permeabilnosti (PS- capillary permeability surface area product) (113). Komercijalno dostupni softveri za CT perfuziju, koji se najšire koriste u svakodnevnoj praksi bazirani su na tri različita kinetička modela: distriburivni parametarski model, sa adijabatskom aproksimacijom homogenosti tkiva (Johnson-Wilson model, “deconvolution” model) (GE Healthcare), “maximum slope” model (Fick-ov princip) (Philips, Toshiba i Siemens healthcare, za izračunavanje BF) i maximum slope i deconvolution sa uprošćenom “tumor impulse- response” funkcijom i Patlak-ovom analizom (“Patlak” model) (Siemens healthcare) (114- 117). U većem broju studija je pokazano da su vrednosti BF, BV i PS značajno veće u tkivu malignih tumora (različitih lokalizacija i tipova), u odnosu na zdravo tkivo (118-121). Prediktivna vrednost perfuzionih parametara određenih tehnikom CT perfuzije, u odnosu na odgovor tumora na HT, RT i HRT, analizirana je u nekoliko studija, koje su se odnosile na adenokarcinome rektuma i skvamocelularne karcinome regije glave i vrata (113, 122-124). Tumori istog histološkog tipa i lokalizacije sa višim vrednostima BF i BV su generalno pokazivali bolji terapijski odgovor na HT ili HRT (122-124). Do sada su objavljena dva rada koji se odnose na planocelularni karcinom jednjaka, u kojima se navodi da postoji pozitivna korelacija između vrednosti perfuzionih parametara tumora određenih tehnikom CT perfuzije i odgovora na neadjuvantnu HRT (47, 48). Statistički značajno veći procenat terapijskog odgovora (responders), je registrovan u bolesnika sa tumorima sa višim vrednostima BF-a, u obe navedene serije (47, 48). Osim dijametara tumora, koji se uobičajeno mere, CT-om je moguće odrediti volumen tumora- CT volumetrija. Iako je u nekoliko studija koje se odnose na karcinom 40 želuca, adenokarcinom ezofago-gastričnog spoja i karcinom regije glave i vrata, pokazana vrednost CT volumetrije u predikciji i proceni ishoda HT i HRT (125-127), slična istraživanja nisu rađena za karcinom jednjaka. 1.7. Procena odgovora karcinoma jednjaka na neoadjuvantnu HRT Pouzdanost dostupnih vizualizacionih dijagnostičkih metoda (CT, EUS, PET i PET- CT) u proceni odgovora karcinoma jednjaka na HRT, pojedinačno ili komparativno, analizirana je u nekoliko studija (128-130). PET-CT, kao kombinovana morfološko- funkcionalna vizualizciona metoda je do sada pokazala najveću dijagnostičku pouzdanost (128-132). U malobrojnim, do sada publikovanim novijim studijama, analizirana je vrednost MDCT-a u proceni odgovora karcinoma jednjaka na neoadjuvantnu HRT, dok su u većini serija dostupnih u literaturi pregledi rađeni spiralnim CT-om (45, 128, 129, 133). U nedavno objavljenoj studiji Koznieczny i saradnika zaključeno je da primenom MDCT nije unapređena dijagnostička pouzdanost u re-stadiranju karcinoma jednjaka posle neoadjuvantne HRT, u odnosu na CT starijih generacija (133). Pretraživanjem literature, nismo našli radove posvećene proceni odgovora karcinoma jednjaka na HRT primenom CT perfuzije. 41 2. CILJEVI ISTRAŽIVANJA RADNE HIPOTEZE - MDCT-om je moguća pouzdana procena odgovora karcinoma jednjaka na neoadjuvantnu HRT. - Na osnovu inicijalnih vrednosti perfuzionih parametara karcinoma jednjaka, izmerenih metodom CT perfuzije pre HRT, moguće je predvideti odgovor datog tumora na neoadjuvantnu HRT. - Inicijalni klinikopatološki parametri karcinoma jednjaka nisu u korelaciji sa odgovorom tumora na neoadjuvantnu HRT. - Na osnovu vrednosti perfuzionih parametara karcinoma jednjaka, izmerenih metodom CT perfuzije posle HRT, moguće je proceniti odgovor datog tumora na neoadjuvantnu HRT. CILJEVI ISTRAŽIVANJA Primarni ciljevi 1. Utvrditi dijagnostičku pouzdanost MDCT-a u proceni odgovora karcinoma jednjaka na neoadjuvantnu HRT. 2. Ispitati da li postoji povezanost između inicijalnih vrednosti perfuzionih parametara karcinoma jednjaka, kvantifikovanih pre terapije metodom CT perfuzije i odgovora na neoadjuvantnu HRT. 42 3. Utvrditi da li postoji korelacija između inicijalnih morfoloških karakteristika karcinoma jednjaka, vizualizovanih pre terapije MDCT-om (lokalizacija, dužina, dijametri tumora, debljina zida, volumen tumora, denzitet tumora, T stadijum, N stadijum) i odgovora na neoadjuvantnu HRT. 4. Ispitati da li je na osnovu vrednosti CT perfuzionih parametara posle neoadjuvantne HRT, moguća procena odgovora na neoadjuvantnu HRT. Sekundarni ciljevi 1. Analizirati perfuzione parametre karcinoma jednjaka pre HRT i njihovu eventualnu povezanost sa morfološkim karakteristikama tumora. 2. Utvrditi da li postoje razlike u vrednostima perfuzionih parametara karcinoma jednjaka kvantifikovanih korišćenjem različitih CT perfuzionih algoritama. 3. Utvrditi stopu kliničkog i patohistološkog odgovora lokalno uznapredovalog karcinoma jednjaka na neoadjuvantnu HRT. 4. Analizirati ezofagografsku prezentaciju jednjaka posle neoadjuvantne HRT. 5. Utvrditi da li rendgenski pregled jednjaka doprinosi preciznijoj proceni odgovora karcinoma jednjaka na neoadjuvantnu HRT. 6. Ispitati da li postoji korelacija između vrednosti CT perfuzionih parametara kvantifikovanih posle HRT i patohistološki utvrđenog regresionog statusa tumora (TRG). 43 3. PACIJENTI I METODE Prospektivnom kohortnom kliničkom studijom obuhvaćeni su bolesnici sa lokalno uznapredovalim karcinomom jednjaka, lečeni neoadjuvantnom hemoradioterapijom (HRT), kojima je u inicijalnoj dijagnostičkoj obradi, kao i po sprovedenoj HRT, urađen MDCT pregled vrata, grudnog koša i abdomena, radi (inicijalne i posthemoradioterapijske) procene stadijuma maligne bolesti jednjaka. Istraživanje je sprovedeno u Centru za radiologiju i magnetnu rezonancu Kliničkog centra Srbije (Odsek digestivne radiologije- Prva hirurška klinika i Odsek za multidetektorsku kompjuterizovanu tomografiju) i Centru za hirurgiju jednjaka Prve hirurške klinike Kliničkog centra Srbije, u periodu od januara 2007. do jula 2013. Patološka analiza je rađena u Službi za patohistologiju Kliničkog centra Srbije (Odeljenje za digestivnu patologiju). Istraživanje je odobreno od strane Etičkog komiteta Medicinskog fakulteta u Beogradu. 3.1. PLANIRANI DIZAJN STUDIJE Klinički postavljena dijagoza karcinoma jednjaka (potvrđena biopsijom) Inicijalni MDCT pregled: CT perfuziona studija i konvencinalni CT (inicijalna procena stadijuma karcinoma jednjaka) Neoadjuvantna HRT 4-8 nedelja od završetka HRT Kontrolni MDCT pregled: isti protokol kao inicijalni MDCT (postHRT klinička procena stadijuma, klinička procena odgovora na HRT) 6-8 nedelja od završetka HRT Operacija Patohistološki postoperativni nalaz kao“zlatni standard“ 44 3.2. PACIJENTI 3.2.1. Kriterijumi za uključivanje pacijenata u studiju U studiju su uključivani pacijenti sa karcinomom jednjaka koji je prethodno dijagnostikovan rendgenskim i endoskopskim pregledom i potvrđen patohistološkom analizom biopsijskih uzoraka, kojima je u inicijalnoj dijagnostičkoj obradi bio urađen MDCT pregled, radi procene stadijuma maligne bolesti, a kod kojih bi u terapijskom postupku potencijalno mogla da bude sprovedena neadjuvantna HRT. Pacijenti su uključivani u studiju posle potpisanog pismenog informisanog pristanka. 3.2.2. Kriterijumi za isključivanje pacijenata iz studije Iz studije su isključivani pacijenti: -koji nisu mogli da prime jodni kontrast intravenski zbog bubrežne insuficijencije, alergije na jod, ili nemogućnosti kanulacije vene; -koji nisu primili neoadjuvantnu HRT; -kojima nije urađen kontrolni MDCT pregled po završenoj HRT. 3.3. METODOLOGIJA 3.3.1. Protokol MDCT pregleda (inicijalnog i kontrolnog) CT pregledi su rađeni na 64-detektorskom kompjuterizovanom tomografu (64- MDCT) (LightSpeed VCT, GE Health-care Technologies, ili Aquilion, Toshiba) po sledećem protokolu: I) CT perfuziona studija II) Standardni CT pregled vrata, grudnog koša i abdomena 45 3.3.1.1. Protokol CT perfuzione studije Prvo je rađena nativna niskodozna CT serija ograničena na deo grudnog koša gde je bila očekivana lokalizacija tumora, da bi se vizualizovao tumor (ekscentrično zadebljanje zidova jednjaka) i isplanirala sledeca faza pregleda. Nativna serija je rađena sledećim parametrima: aksijalni mod, 5mm-rekonstruisana debljina preseka, 0,5mm, 0,625mm ili 1,25mm originalna debljina preseka, rotaciono vreme 1s, pokrivenost detektorima po uzdužnoj (z) osi 40mm (8 5mm-preseka po jednoj rotaciji), 80kV, 40mAs, širina vidnog polja (FOV: field of view) 25cm, 16-24 5-mm-rekonstruisanih preseka, ukupno trajanje skeniranja 2-3s. Na ovoj seriji je identifikovan tumor i izabrana regija skeniranja u sledećoj prefuzionoj studiji: zabeležene su koordinate 8 uzastopnih 5mm-poprečnih preseka, obično u regiji najvoluminoznijeg dela tumora. Zatim je rađena niskodozna perfuziona CT serija na sledeći način: korišćen je sine mod, pri čemu je 8 uzastopnih preseka rekonstruisane debljine po 5mm, koji su bili prethodno izabrani na nativnoj seriji, uzastopno skenirano svakog sekunda u ukupnom trajanju od 50s (ukupno 400 skeniranih preseka u jednoj CT studiji) (Slika 10A). Korišćeni su sledeći parametri: 80 kV, 40 mAs, 25-cm FOV, matriks 512 x 512. Skeniranje je počinjalo 5s posle početka intravenskog davanja kontrasta (sd- scan delay 5s) i trajalo ukupno 50s. Za to vreme pacijenti su disali. U CT perfuzionoj studiji, bolesnici su primali intravenski 50ml nejonskog jodnog kontrasta (350, ili 370mgI/ml), kroz 16-G braunilu plasiranu u kubitalnu venu. Kontrast je davan automatskim injektorom, brzinom od 4ml/s, ili 7ml/s. 3.3.1.2. Protokol CT pregleda vrata, grudnog koša i abdomena Neposredno pre pregleda pacijenti bi popili 250-750ml vode (kao negativan kontrast), da bi se ispunio i distendirao lumen jednjaka i želuca. CT pregled vrata, toraksa i abdomena, standardno je rađen u cilju inicijalne procene stadijuma karcinoma jednjaka. Rađen je posle iv. davanja 60-100ml jodnog kontrasta (1- 1,5ml/kg t.t.), u portnovenskoj fazi (sd 55s), (spiralni mod, 0,5mm ili 0,625mm originalna 46 debljina preseka, 5mm-rekonstruisana debljina preseka, rotaciono vreme 0,7s, brzina pomeranja stola 39,5mm/s, FOV 50cm, 120kV, 120-750mAs). Ekspoziciona doza zračenja za CT perfuzionu studiju i za kompletan CT pregled, izračunavana je po formuli: DLP × 0.015 (136). Ukupna ekspoziciona doza zračenja koju su pacijenti dobijali opisanim trofaznim CT pregledom iznosila je od 16 – 19mSv, od čega niskodoznom CT perfuzionom studijom 2,84mSv, a preostalih 13 – 16mSv standardnim postkontrastnim CT pregledom, kojim su obuhvaćene regije vrata, toraksa i gornjeg abdomena. 3.3.1.3. Analiza CT perfuzione studije Analizu CT perfuzionih studija je radio jedan radiolog (autor rada, sa 15-godišnjim radnim iskustvom u abdominalnoj radiologiji), na istoj radnoj stanici (Advantage Windows 4.3, GE Health-care Technologies). Za analizu perfuzionih CT serija korišćen je perfuzioni softverski paket Perfusion 3.0, GE Health-care Technologies, koji je baziran na deconvolution kinetičkom modelu (133). Prema preporukama proizviđača, izabran je raspon denziteta (threshold) od 0-120 HU. Kružni ROI, površine 4-6 mm2, postavljan je u centar najvećeg susednog arterijskog krvnog suda, pri čemu se automatski dobija krivulja koja pokazuje dinamiku promene denziteta u arteriji u funkciji vremena (arterial time- density curve) (Slika 10B). Istovremeno se dobija prikaz mapa svakog od perfuzionih parametara u boji, na svakom od 8 uzastopnih preseka koji su obuhvaćeni CT perfuzionom serijom. Zatim se iscrtavaju spoljne granice tumora koristeći freehand ROI, na rekonstruisanom prikazu svakog od 8 uzastopnih preseka, vodeći računa da se izbegne lumen jednjaka, veće zone intratumorske nekroze i periezofagealno masno tkivo (Slika 10A). Rekonstruisani prikaz svakog preseka (reference image), predstavlja fuzionisani prikaz svih 50 poprečnih preseka sa jednog istog nivoa skeniranja, koji se dobija softverskom rekonstrukcijom koja uključuje korekciju artefakata pruzrokovanih pomeranjem pacijenta i disanjem. Po obeležavnju ROI tumora, dobija se krivulja koja pokazuje dinamiku promene denziteta u arteriji i tumoru u funkciji vremena u istom 47 koordinatnom sistemu, za svaki od 8 preseka (arterial and tumor time-density curve) (Slika 10B). Potom je ovalni ROI postavljan u centar susednog poprečnoprugastog mišića torakalnog zida, čime je grafičkom prikazu dodavana krivulja dinamike promene denziteta mišića (arterial, tumor and muscle time-density curve) (Slika 10A-B). Istovremeno se prikazuju automatski izračunate vrednosti perfuzionih parametara za svaki obeleženi ROI tumora i mišića (srednja vrednost i SD) na već postojećim perfuzionim mapama (Slike 10C-F). Korišćenjem komercijalno dostupnog softvera za CT perfuziju Perfusion 3.0, koji je zasnovan na deconvolution kinetičkom modelu i matematičkom algoritmu, moguća je procena sledeća četiri perfuziona parametra tkiva: brzina protoka krvi kroz tkivo ROI (BF- blood flow), izražena u ml/min/100g tkiva; volumen cirkulišuće krvi u tkivu ROI (BV- blood volume), izražen u ml/100g tkiva; prosečno vreme prolaska krvi kroz tkivo ROI (MTT- mean transit time), izraženo u sekundama i permeabilnost krvnih sudova u tkivu ROI (PS- permeability surface area product), izraženu u ml/min/100g tkiva (Slike 10C-F). 48 A B C D E F 49 Slika 10A-F. CT perfuziona studija. A. Jedan od 5-mm preseka CT studije: 1- ROI u aorti, 2- free-hand ROI u tumoru, 3- ROI u paravertebralnom mišiću. B. Krivulja dinamike promene denziteta u funkciji vremena u arteriji, tumoru i mišiću (Arterial-tumor-muscle time-density graph). C. Blood flow tumora (tBF) i mišića (mBF), u ml/min/100g tkiva. D. Blood volume tumora (tBV) i mišića (mBV), u ml/100g tkiva. E. Mean transit time tumora (tMTT) i mišića (mMTT), u sekundama. F. Permeability surface area product tumora (tPS) i mišića (mPS), ml/min/100g tkiva. U delu istraživanja koji se odnosio na analizu stepena slaganja vrednosti perfuzionih parametara karcinoma jednjaka procenjenih korišćenjem dva različita kinetička i matematička algoritma: deconvolution i maximum slope, prethodno navedena metodologija analize CT perfuzione serije je dopunjavan na sledeći način. Prikazane vrednosti BF i BV, automatski izračunate uz pomoć komercijalno dostupnog softvera Perfusion 3.0, koji je zasnovan na deconvolution kinetičkom algoritmu (BFdeconvolution i BVdeconvolution), poredili smo sa vrednostima istih perfuzionih parametara, za iste ROI, koje smo sami izračunavali iz dostupnih grafikona denziteta arterije i tumora, po metodologiji maximum slope algoritma (BFms i BVms) (Slike 11A-D) (116, 134, 135). Sledeće vrednosti dobijene iz grafikona su korišćene za izračunavanje BFms i BVms: maksimalni denzitet tumora, izražen u HU (PTE- peak tumor enhancement)- razlika između denziteta tumora nativno i maksimalnog postkontrastnog denziteta; vreme do postizanja PTE, izraženo u s (TTPtumor - time to peak tumor enhancement); maksimalni denzitet u arteriji, izražen u HU (PAE- peak arterial enhancement) (Slika 11B). BFms je izračunavan pomoću formule: (PTE / TTPtumor / PAE) × 60 s × 100 ml (116, 134) (Slika 11C). BVms je izračunavan pomoću formule: (PTE / PAE) × 100 ml (116, 135) (Slika 10D). Vrednosti BFdeconvolution i BFms, kao i BVdeconvolution i BVms su poređene za svaki ROI tumora, na svakom od osam preseka CT perfuzione serije (analiza “presek-po-presek”), kao i srednje vrednosti za ceo obuhvaćeni volumen tumora (Slike 11A-D). 50 3.3.1.4. Analiza CT pregleda vrata, grudnog koša i abdomena Na standardnom postkontrastnom CT pregledu u portnovenskoj fazi, u cilju inicijalnog stadiranja karcinoma jednjaka, analizirane su sledeće morfološke karakteristike tumora (koji se CT-om vizualizuje kao lokalizovano, hiperdenzno zadebljanje zida jednjaka): lokalizacija, dužina tumorom zahvaćenog segmenta, maksimalni poprečni dijametri tumora, maksimalna debljina zida, volumen tumora i prosečan denzitet tumora. Lokalizacija tumora je definisana prema segmentnoj podeli jednjaka na cervikalni, proksimalnu, medijalnu i distalnu trećinu torakalnog i ezofagogastrični prelaz (EGJ). Takođe je lokalizacija tumora zbirno definisana prema lokalizaciji centra tumorske mase, u odnosu na uprošćenu segmentnu podelu jednjaka na: proksimalni, medijalni i distalni. Dužina tumora predtavlja maksimalnu dužinu tumorom zahvaćenog segmenta, koja je merena na MPR rekonstrukciji u sagitalnoj ravni (Slika 12A). Maksimalni poprečni dijametri tumora: latero-lateralni (LL) i antero-posteriorni (AP), mereni su na poprečnom preseku (Slika 13). Maksimalna debljina zida jednjaka zahvaćenog tumorom, merena je na poprečnom preseku (Slika 13). Volumen tumora je meren metodom semi-automatske CT volumetrije. Granice i površine tumora smo prebojavali na svakom od rekonstruisanih preseka debljine 5mm, na kojima je tumor bio vidljiv kao hiperdenzno zadebljanje zidova jednjaka, koristeći tzv. “free-hand” ROI (ROI: region of interest). Obeleženi volumen tumora je potom bio automatski izračunat pomoću softvera za CT volumetriju. Denzitet tumora je meren pomoću elipsoidnog, ili “free-hand” ROI, na MPR rekonstrukcijama, pri čemu je ROI obuhvatao ceo volumen tumora, ili njegov najveći deo (Slika 12B). 51 A B Slika 12A-B. Merenje duzine i denziteta tumora na sagitalnoj MPR rekonstrukciji MDCT A.Dužina tumora. B. Denzitet tumora. Slika 13. Merenje maksimalnog LL i AP dijametra i debljine zida na poprečnom preseku MDCT. 52 T stadijum je definisan prema kriterijumima TNM klasifikacije (13). Primenjivali smo sledeće kriterijume za diferencijaciju T stadijuma karcinoma jednjaka inicijalnim CT- om (14, 39-41): T1/T2: lokalizovano zadebljanje zida jednjaka sa delimično očuvanom stratifikacijom zida, jasno ograničena spoljašnja cirkumferencija jednjaka prema okolnom periezofagealnom masnom tkivu, očuvan plan periezofagealnog masnog tkiva. T3: zadebljanje zida jednjaka, nejasno ograničeno prema okolnom periezofagealnom masnom tkivu, ne vide se sigurni CT znaci infiltracije okolnih anatomskih struktura. T4: zadebljanje zida jednjaka sa CT znacima infiltracije okolnih anatomskih struktura. N stadijum je definisan prema kriterijumima 7. izdanja TNM klasifikacije (13). Primenjivali smo sledeće CT kriterijume za diferencijaciju N stadijuma karcinoma jednjaka: ukupan broj prikazanih patološki izmenjenih limfnih čvorova medijastinuma i gornjeg abdomena (okruglog oblika, sa centralnom nekrozom, uvećani, ili ne), ili uvećanih limfnih čvorova istih lokalizacija. Kraći dijametar limfnog čvora veći od 10mm, koristili smo kao kriterijum za uvećane limfne čvorove medijastinuma, a za limfne čvorove gornjeg abdomena, dijametar veći od 5mm. N0: ne vide se patološki izmenjeni, niti uvećani regionalni limfni čvorovi. N1: vidi se 1-2 patološki izmenjenih, ili uvećanih regionalnih limfnih čvorova. N2: vidi se 3-6 patološki izmenjenih, ili uvećanih regionalnih limfnih čvorova. N3: vidi se 7, ili više patološki izmenjenih, ili uvećanih regionalnih limfnih čvorova. M stadijum je procenjivan na osnovu vizualizacije udaljenih metastaza CT-om (pluća, jetra, kosti, nadbubrezi, patološki izmenjeni supraklavikularni, ili retropertonealni limfni čvorovi abdomena). 53 3.3.2. Neoadjuvantna hemoradioterapija Sprovođena je neoadjuvantna konkomitantna HRT karcinoma jednjaka po de Gramont protokolu (82). Hemoterapija (HT) je ordinirana u 4-5 ciklusa, svakih 14 dana. Svaki ciklus HT je ordiniran u dva dana, po sledećem režimu: cisplatina (Cis) u dozi od 50mg/m2 1., 15., 29. i 43. dana; 5-fluorouracil (5-FU) u dozi od 400mg/m2, kao iv. bolus, ili u dozi od 600mg/m2, u 22-časovnoj kontinuiranoj infuziji, 1. i 2., 15. i 16., 29. i 30. i 43. i 44. dana; i leukovorin (LV) u dozi od 20mg/m2, u vidu dvočasovne infuzije, 1. i 2., 15. i 16., 29. i 30. i 43. i 44. dana. Radioterapija (RT) je započinjana 3. dana hemoterapije. Aplikovana je tumorska doza ranga 45-50,4Gy u 24-28 frakcija, standardnim režimom frakcinisanja (1,8Gy po frakciji), visokoenergetskim fotonima (E>8MeV) iz 2, 3, ili 4 zračna polja, plasirana na osnovu kontrastne ezofagografije, ili CT preseka toraksa. Zračno polje je obuhvatalo primarni tumor i regionalne metastatski zahvaćene limfne čvorove sa kraniokaudalnim marginama od po još 5cm i lateralnim marginama od po još 2cm, u odnosu na vidljiv volumen tumora i limfadenopatije (82). 3.3.3. Procena odgovora karcinoma jednjaka na neoadjuvantnu HRT Posle sprovedene neadjuvantne HRT i to u periodu od 4-6 nedelja po završetku terapije, pacijentima je rađen kontrolni MDCT pregled, po istom protkolu kao inicijalni CT pregled, kao i kontrolni rendgenski i endoskopski pregled jednjaka, radi procene odgovora na HRT, odnosno re-stadiranja. 3.3.3.1. Kontrolni MDCT pregled posle HRT Kontrolnim MDCT pregledom je analizirano: da li se vizualizuje rezidualni tumor (zadebljanje zida jednjaka, koje se intenzivnije kontrastno opacifikuje od preostalih delova zida), ili ne i, ukoliko se vizualizuje, njegove dimenzije (dužina, maksimalni poprečni dijametri, maksimalna debljina zida i volumen) i odnos sa okolnim strukturama (T stadijum), lokalizacija, broj i dijametri patološki izmenjenih limfnih čvorova (N stadijum) i 54 eventualno prisustvo udaljenih sekundarnih depozita (M stadijum). U svakog bolesnika (bez obzira da li se prema navedenim CT kriterijumima detektuje rezidualni tumor, ili ne), merena je maksimalna debljina zida na istoj visini na kojoj je merena na inicijalnom CT-u i denzitet zida jednjaka u regiji koja je bila zahvaćena tumorom. CT perfuziona studija posle HRT je rađena i analizirana na isti način kao što je prethodno opisano za inicijalni MDCT pregled. 3.3.3.2. Kontrolni rendgenski pregled jednjaka posle HRT Rendgenski pregled jednjaka rađen je u okviru inicijalne dijagnostičke obrade, kao i posle neoadjuvantne HRT. Rendgenski pregled jednjaka je rađen na uobičajeni način, barijumskim kontrastom, ili vodotopivim jodnim kontrastom, u slučaju sumnje na ezofagealnu fistulu. Detaljnom analizom nalaza rendgenskog pregleda jednjaka posle neoadjuvantne HRT, formirali smo sledeće kriterijume za procenu odgovora karcinoma jednjaka na HRT, u skladu sa kriterijumima RECIST klasifikacije (Tabela 3): Tabela 3. Klasifikacija ezofagografskih nalaza posle HRT u skladu sa kriterijumima RECIST klasifikacije. Rendgenski pregled jednjaka RECIST Normalan nalaz (jednjak normalne širine lumena celom dužinom, oštrih i glatkih kontura, bez rendgenski vidljivih promena reljefa sluznice) (Slika 16B), ili stenoza u regiji ranije postojećeg tumora, oštrih i glatkih kontura, bez rendgenski vidljivih promena reljefa sluznice (Slika 17B). CR Stenoza u regiji ranije postojećeg tumora, sa diskretnim, lokalizovanim promenama reljefa sluznice (granulirani izgled sluznice; proširen, ili zbrisan nabor sluznice; lakunarni i/ili ivični defekt) (Slika 18B i C). PR -stenoza malignih rendgenskih karakteristika, ali kraća, ili stacionarne dužine u odnosu na nalaz pre HRT SD - stenoza malignih rendgenskih karakteristika, duža u odnosu na nalaz pre HRT PD 55 3.3.3.3. Kontrolni endoskopski pregled jednjaka posle HRT Endoskopski pregled jednjaka rađen je u okviru inicijalne dijagnostičke obrade, kao i posle neoadjuvantne HRT, na uobičajeni način. Kontrolnim endoskopskim pregledom jednjaka posle HRT detektovano je postojanje stenoze i promena sluznice u regiji ranije postojećeg tumora i eventualno prisustvo tumora u preostalim delovima jednjaka (skip lezije, sinhroni tumor). 3.3.3.4. Klinička procena odgovora karcinoma jednjaka na neoadjuvantnu HRT Na osnovu nabrojanih elemenata kontrolnog MDCT-a i nalaza rendgenskog i endoskopskog pregleda jednjaka, procenjivan je odgovor karcinoma jednjaka na HRT. Odgovor je primarno definisan prema kriterijumima za evaluaciju odgovora u radioterapiji i hemoterapiji za ezofagealni kancer Japanskog ezofagealnog društva, koji se baziraju na modifikovanim RECIST kriterijumima (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (47), na sledeći način: -potpuni odgovor (CR- complete response): odsustvo vizualizacije tumora -parcijalni odgovor (PR- partial response): smanjenje volumena tumora za ≥50% -stabilna bolest (SD- stable disease): smanjenje volumena tumora za <50%, do povećanja volumena za <25% -progresija bolesti (PD- progressive disease): povećanje volumena tumora za >25%. Ukoliko nije došlo do promene u stadijumu bolesti pre i posle terapije, registrovana je stabilna bolest (SD), a progresija bolesti (PD) u slučaju lokoregionalne i/ili udaljene diseminacije bolesti (136). Kompletna (CR) i parcijalna regresija tumora (PR), čine ukupni odgovor na terapiju (RR-response rate). Zbirno, ukoliko je posle HRT klinički procenjen CR, ili PR, smatrali smo da je bolesnik pozitivno odgovorio na neoadjuvantnu HRT (R: responder), a ukoliko je procenjena SD, ili PD, nije odgovorio (NR: non-responder). 56 3.3.4. Hirurgija 6-8 nedelja posle završetka HRT operisani su pacijenti kod kojih procenjen pozitivan odgovor i koji su bili u zadovoljavajućem opštem stanju. Rađena je transtorakalna, ili transhijatalna ezofagektomija, sa limfadenektomijom (standardnom TA, proširenom TA, ili CTA), ili bez limfadenektomije. U slučajevima u kojima je intraoperativnom eksploracijom konstatovano prisustvo udaljenih metastaza, ili je tumor bio neresektabilan, urađena je palijativna gastrostomija. 3.3.5. Patološka analiza resektata Patološka analiza obuhvatala je makroskopsku analizu i patohistološku analizu operativnog preparata. U okviru makroskopskog patološkog pregleda merena je veličina (maksimalna dužina i širina) postiradijaciono indurirane zone u zidu jednjaka, kao i debljina zida i debljina ekstramuralne invazije. Takođe, mereni su limfni čvorovi prisutni u resektatu. Patohistološki (PH) pregled je obuhvatao standardni patohistološki pregled tumorskog resektata sa odredjivanjem histomorfologije tumora (histološkog tipa i gradusa) i proširenosti tumora (yp TNM, R klasifikacija) i patohistološku procenu regresije tumora. Patohistološka procena tumorske regresije rađena je metodom po A-M. Mandard (100). Regresioni status se ovom metodologijum klasifikuje u sledećih pet regresionih gradusa (TRG- tumor regression grade): TRG 1 (kompletna regresija): odsustvo rezidualnih kancerskih ćelija i fibroza koja se širi kroz različite slojeve zida jednjaka. TRG 2 (jaka regresija): prisustvo retkih pojedinačnih rezidualnih kancerskih ćelija razbacanih unutar fibroze. TRG 3 (umerena regresija): prisutvo rezidualnih kancerskih ćelija, unutar fibroze, koja predominira. TRG 4 (slaba regresija): rezidualne kancerske ćelije koje preovlađuju u odnosu na fibrozu. TRG 5 (bez regresije): odsustvo regresivnih promena. 57 3.3.6. Statistička analiza Proračun broja ispitanika je izvršen na osnovu podatka iz literature da stopa kliničkog odgovora iznosi prosečno oko 60% (82). Predviđeni broj pacijenata koji bi činili studijsku (i kontrolnu) grupu je iznosio 65, sa preciznošću ocene od 10% (E=0,1) i nivoom poverenja od 90% (z=1,645) (137). Atributivna obeležja su prikazana frekvencijama. Numerička obeležja su prikazana deskriptivno, u zavistnosti od distribucije podataka. Ako se podaci ponašaju po normalnoj raspodeli (što je testirano Šapiro-Vilkovim, ili Kolmogorov-Smirnovljevim testom), prikazani su kao prosečna vrednost i standardna devijacija (X±SD), a ako je distribucija različita od normalne, nekom drugom merom centralne tendencije (Medijana). Razlike između vrednosti parametara koje se ponašaju po normalnoj raspodeli testirane su t-testom (t) za dva nezavisna uzorka, t-testom za dva vezana uzorka, ili jednofaktorskom analizom varijanse (ANOVA) (F), a u slučaju raspodele različite od normalne, Vilkoksonovim testom ekvivalentnih parova, Kruskal-Valisovim testom sume rangova, ili Man-Vitni testom (Z). Korelacija između numeričkih podataka koji se ponašaju po normalnoj raspodeli izražavana je Pirsnovim koeficijentom linearne korelacije (r), a izmedju atributivnih obeležja i parametara koji se ne ponašaju po normalnoj raspodeli, Spearman-ovim koeficijentom korelacije ranga (rS). Za nivo statističke značajnosti usvojena je vrednost α=0.05 (*), a visoke statističke značajnosti vrednost α=0.01 (**). Stepen slaganja između numeričkih parametara predstavljan je i procenjivan Bland- Altmanovim metodom (137-139). Slaganje između atributivnih i omernih obeležja procenjivano je Kohranovim kapa koeficijentom (Kappa), prema sledećom kriterijumima: Kappa<0,4: loše do umereno slaganje, 0,4-0,75: solidno do dobro slaganje; >0,75: odlično slaganje (133). Dijagnostička vrednost MDCT-a u proceni stadijuma karcinoma jednjaka posle HRT je procenjivana poređenjem sa postoperativnim PH nalazima operisanih bolesnika, kao 58 zlatnim standardom, prema standardnim formulama (senzitivnost, specifičnost, pozitivna i negativna prediktivna vrednost i pouzdanost) (137). Receiver operating characteristic (ROC) analiza je korišćena za procenu pouzdanosti morfoloških i perfuzionih parametara tumora jednjaka, izmerenih MDCT-om pre i posle neoadjuvantne HRT, u predikciji i proceni odgovora na HRT. 59 4. REZULTATI Prospektivnom kohortnom kliničkom studijom obuhvaćeno je 65 bolesnika sa lokalno uznapredovalim karcinomom jednjaka, lečenih neoadjuvantnom hemoradioterapijom (HRT), kojima je u inicijalnoj dijagnostičkoj obradi, kao i po sprovedenoj HRT, urađen MDCT pregled vrata, grudnog koša i abdomena, radi (inicijalne i posthemoradioterapijske) procene stadijuma maligne bolesti jednjaka. 31 bolesnik je radikalno operisan i urađena je patološka analiza resektata, čiji su nalazi služili kao „zlatni standard“ za procenu dijagnostičke pouzdanosti MDCT u proceni odgovora karcinoma jednjaka na HRT. 4.1. Karakteristike bolesnika 4.1.1. Pol U grupi pacijenata obuhvaćenih istraživanjem bilo je 58 muškaraca i 7 žena (M:Ž=8,3:1) (Grafikon 1). Grafikon 1. Raspodela bolesnika prema polu. 60 4.1.2. Starost Najmlađa pacijentkinja je imala 23 godine, a najstariji pacijent 73; srednja starost bolesnika u ispitivanoj grupi (medijana), iznosila je 60 godina (Grafikon 2). Prosečna starost bolesnika muškog pola je bila 58,7±7,9 godina (36-73), a ženskog 46,4± 15,5 godine (23-72), sa statistički značajnom razlikom u strosnoj strukturi u odnosu na pol (t=3,427**, DF=63, p=0,001) (Grafikon 3). Grafikon 2. Starost bolesnika u celoj ispitivanoj grupi. Grafikon 3. Starost bolesnika muškog i ženskog pola. 61 4.2. Karakteristike karcinoma jednjaka u inicijalnom dijagnostičkom algoritmu 4.2.1. Patohistološke karakteristike tumora u uzorcima biopsije Svi bolesnici su imali endoskopski potvrđen karcinom jednjaka, sa patohistološkom verifikacijom biopsijskih uzoraka. Svih 65 bolesnika je imalo skvamocelularni karcinom (SCC) jednjaka. Histološki (G) i nuklearni gradus (NG) tumora su bili navedeni u patohistološkim nalazima biopsijskih uzoraka nekih, ali ne svih bolesnika i njihova distribucija je prikazana u grafikonima 4 i 5. Grafikon 4. Histološki gradus (G) SCC jednjaka u biopsijskim uzorcima (n=32). Grafikon 5. Nuklearni gradus (NG) SCC jednjaka u biopsijskim uzorcima (n=29). 62 4.3. Karakteristike karcinoma jednjaka procenjene inicijalnim MDCT-om 4.3.1. Morfološke karakteristike tumora na inicijalnom MDCT-u 4.3.1.1. Lokalizacija tumora Distribucija tumora prema lokalizaciji, u odnosu na segmente jednjaka koji su zahvaćeni tumorom, prikazana je na grafikonu 6 i u tabeli 4. Grafikon 6. Distribucija karcinoma jednjaka prema lokalizaciji. Distribucija tumora u odnosu na centar tumorske mase, odnosno prema segmentu jednjaka koji je dominantno zahvaćen, a koristeći segmentnu podelu jednjaka na proksimalni, medijalni i distalni, prikazana je na grafikonu 7 i u tabeli 4. U ispitivanoj grupi pacijenata, statistički značajno manje su bili zastupljeni tumori distalnog jednjaka, u odnosu na tumore proksimalnog i medijalnog segmenta (X2=10,129**; DF=2; p=0,006). 63 Grafikon 7. Distribucija centra tumora prema segmentnoj lokalizaciji. 4.3.1.2. Dužina tumora Prosečna dužina tumora je iznosila 67,1±20,5mm (30-130mm) (Tabela 5). U odnosu na dužinu tumorom zahvaćenog segmenta, karcinomi jednjaka se mogu podeliti na tumore dužine <5cm (srednji) i >5cm (veliki). U 18 pacijenata (28%), tumor je u trenutku postavljanja dijagnoze bio kraći od 5cm, a u preostalih 47 (72%), duži od 5cm (Tabela 4). 4.3.1.3. Dijametri tumora Medijana maksimalnog LL dijametra je iznosila 36mm (20-66mm), a AP dijametra 28mm (18-48mm) (Tabela 5). 4.3.1.4. Debljina zida jednjaka Medijana debljine zida je iznosila 18mm (12-32mm) (Tabela 5). 64 4.3.1.5. Volumen tumora Medijana volumena tumora je iznosila 37cm3 (11-210 cm3) (Tabela 5). 4.3.1.6. Denzitet tumora Medijana denziteta tumora je iznosila 91HU (62-105HU) (Tabela 5). Tabela 4. Lokalizacija celog tumora, lokalizacija centra tumora i veličina tumora (≤5cm i >5cm), inicijalno: distribucija bolesnika u ispitivanoj grupi (n=65). Morfološke karakteristike karcinoma jednjaka inicijalno Broj i % bolesnika Lokalizacija Cervikalni i proksimalni 6 (9,2%) Proksimalni 10 (15,4%) Proksimalni i medijalni 14 (21,5%) Medijalni 11 (16,9%) Mediodistalni 18 (27,7%) Distalni 3 (4,6%) Distalni i EGJ 3 (4,6%) Lokalizacija centra tumora Proksimalni Medijalni Distalni 30 (46,2%) 29 (44,6%) 6 (9,2%) Veličina (dužina) tumora Srednji (≤5cm) Veliki (>5cm) 18 (27,7%) 47 (72,3%) 65 Tabela 5. Dužina, maksimalni poprečni dijametri (LL i AP), maksimalna debljina zida, volumen i prosečan denzitet tumora, izmereni na inicijalnom MDCT-u u ispitivanoj grupi bolesnika. Morfološke karakteristike karcinoma jednjaka X±SD, ili Medijana Min-Max Dužina (mm) 67,1±20,5 30-130 LL dijametar (mm) 36 20-66 AP dijametar (mm) 28 18-48 Debljina zida (mm) 18 12-32 Volumen (cm3) 37 11-210 Denzitet (HU) 91 62-105 Razlike u morfološkim karakteristikama tumora različite lokalizacije prikazane su u tabeli 6. Tabela 6. Morfološke karakteristike karcinoma jednjaka različitih lokalizacija na inicijalnom MDCT-u. Morfološke karakteristike tumora različite lokalizacije X±SD, ili Medijana Razlika Proksimalni (n=30) Medijalni (n=29) Distalni (n=6) X2 (DF=2) p Dužina (mm) 57,2±16,4 74,3±20,6** 82,5±16,0** 14,221 0,001 LL dijametar (mm) 34,3±6,1 37,0 53,0±10,9** 12,177 0,002 AP dijametar (mm) 27,9±4,5 27,7±5,3 36,3±8,3* 6,952 0,021 Debljina zida (mm) 18 17 29,2±7,2** 9,894 0,007 Volumen (cm3) 30,7±11,0 45** 66,7±12,6** 19,868 <0,001 Denzitet (HU) 94,5 89,4±12,4 79,5±6,2** 10,318 0,006 X2: Kruskal-Wallis-ov test; **: p<0,01; *: p<0,05 66 4.3.2. TNM stadijum karcinoma jednjaka procenjen inicijalnim MDCT-om 4.3.2.1. T stadijum Tumori jednjaka u ispitivanoj grupi, MDCT-om su bili procenjeni kao T3: 52 pacijenta (80%), ili T4: 13 pacijenata (20%) (Tabela 7A, Grafikon 8). Distribucija inicijalno procenjenog T stadijuma tumora u odnosu na lokalizaciju je prikazana u tabeli 7B. 4.3.2.2. N stadijum Distribucija bolesnika prema N stadijumu procenjenom na osnovu inicijalnog CT pregleda prikazana je u tabeli 7A i na grafikonu 9. N0 stadijum je inicijalno procenjen u 22 pacijenta (34%), a N+ status u 43 pacijenta (66%) (Tabela 7A, Grafikon 10). Distribucija bolesnika prema T N0/N+ statusu procenjenom na osnovu inicijalnog CT pregleda prikazana je na grafikonu 11. Distribucija inicijalno procenjenog N statusa u odnosu na lokalizaciju je prikazana u tabeli 7B. U odnosu na lokalizaciju regionalnih limfnih čvorova: u 29 bolesnika (67,4%), su inicijalnim CT-om detektovani patološki izmenjeni medijastinalni limfni čvorovi, u 10 (23,2%), medijastinalni i gornji abdominalni, a u 4 (9,3%), limfni čvorovi gornjeg abdomena. Dijametar najvećeg patološki izmenjenog limfnog čvora detektovanog u svakog N+ bolesnika kretao se u rasponu od 7 do 40mm, a medijana je iznosila 12mm. 4.3.2.3. M stadijum U svih bolesnika je inicijalno bio procenjen M0 stadijum. 67 Tabela 7A. Raspodela bolesnika prema T, N i M stadijumu karcinoma jednjaka procenjenog na osnovu inicijalnog MDCT-a. TNM Broj bolesnika (n=65) % bolesnika T T3 52 80 T4 13 20 N N0 22 34 N1 11 17 N2 24 37 N3 8 12 M M0 65 100 Grafikon 8. T stadijum inicijalno. Grafikon 9. N stadijum inicijalno. Grafikon 10. N0/N+ status inicijalno. Grafikon 11. T N0/N+ status inicijalno. 68 Tabela 7B. T stadijum (T3 vs. T4), N status (N0 vs. N+) i veličina (l≤5cm vs. l>5cm) karcinoma jednjaka različitih lokalizacija na inicijalnom MDCT-u. T stadijum, N status i veličina tumora različite lokalizacije Broj i % bolesnika Razlika Proksimalni (n=30) Medijalni (n=29) Distalni (n=6) X2 (DF=2) p T3 : T4 22 : 8 (73% : 27%) 24 : 5 (83% : 17%) 6 : 0 (100% : 0%) 2,471 0,291 N0 : N+ 13 : 17 (43% : 57%) 6 : 23 (21% : 79%) 3 : 3 (50% : 50%) 4,147 0,126 l≤5cm : l>5cm 14 : 16 (47% : 53%)** 4 : 25 (14% : 86%) 0 : 6 (0% : 100%) 10,490 0,005 X2: Kruskal-Wallis-ov test; **: p<0,01; *: p<0,05 4.3.3. Perfuzione karakteristike tumora na inicijalnom MDCT-u CT perfuziona studija u okviru inicijalnog MDCT pregleda je urađena i analizirana u 42 pacijenta (64,6%). U ostalih bolesnika, ili nije urađena CT perfuziona studija iz različitih tehničkih razloga, ili je CT perfuziona studija bila nepodesna za korektnu analizu (zbog artefakata usled disanja ili pomeranja pacijenta, ili problema prilikom iv. davanja kontrasta). Sledeći perfuzioni parametri tumora (t) su mereni: tBF, tBV, tMTT i tPS, a pored toga, mereni su isti perfuzioni parametri susednog paravertebralnog mišića (m): mBF, mBV, mMTT i mPS, što je detaljno opisano u poglavlju Metodologija (Slike 10C-F). Vrednosti perfuzionih parametara tumora: BF i BV, koji su dobijeni primenom dva različita matematička algotitma: deconvolution i maximum slope, poređeni su međusobno u 35 perfuzionih studija, što je detaljno opisano u poglavlju Metodologija (Slike 11A-D). 4.3.3.1. Perfuzioni parametri tumora Vrednosti perfuzionih parametara karcinoma jednjaka (t): tBF, tBV, tMTT i tPS su prikazane u tabeli 8 i na grafikonima 12-15. 4.3.3.2. Perfuzioni parametri mišića Vrednosti perfuzionih parametara susednog paravertebralnog mišića (m): mBF, mBV, mMTT i mPS su prikazane u tabeli 8 i na grafikonima 12-15. 69 Statistički značajna razlika je utvrđena poređenjem svih perfuzionih parametara tumora i odgovarajućih perfuzionih parametara skeletnog mišića (Tabela 8). Značajno više vrednosti BF, BV, PS, a niže vrednosti MTT, dobijene su za karcinom jednjaka, u odnosu na zdravo tkivo susednog skeletnog mišića (Tabela 8, Grafikoni 12-15). Tabela 8. Vrednosti i razlike perfuzionih parametara tumora (t) i skeletnog mišića (m). Perfuzioni parametar t: tumor m: mišić X±SD, ili Medijana Min-Max Razlika t Z p BF (ml/min/100g) tBF 89,2±25,4** 26,5-126,6 17,590 <0,001mBF 18,6±8,5** 5,8-38,9 BV (ml/100g) tBV 5,7±1,2** 3,0-8,0 -5,647 <0,001mBV 1,5** 0,6-4,0 MTT (s) tMTT 6,5 ± 2,8** 2,3-14,4 -3,665 0,001mMTT 9,4 ± 3,5** 2,1-18,1 PS (ml/min/100g) tPS 15,0** 9,5-28,7 -3,370 0,001mPS 5,4 ± 1,9** 1,1-10,1 t: t-test za vezane uzorke; Z: Wilcoxon-ov test ekvivalentnih parova; **: p<0,01; *: p<0,05 70 Grafikon 12. BF tumora (t) i mišića (m). Grafikon 13. BV tumora (t) i mišića (m). Grafikon 14. MTT tumora (t) i mišića (m). Grafikon 15. PS tumora (t) i mišića (m). Statistički značajna korelacija je utvrđena između tBF i tMTT (r=-0,864**; p<0,001), tBV i tPS (rS=0,746**; p<0,001), kao i između tMTT i tPS (rS=0,402**; p=0,008). Nije nađena statistički značajna korelacija između tBF i tBV (r=0,178; p=0,259), tBF i tPS (rS=-0,181; p=0,252), kao i tMTT i tBV (r=0,098; p=0,536). 71 Statistički značajna korelacija je utvrđena između mBF i mMTT (r=-0,404**; p=0,008), mBV i mPS (rS=0,612**; p<0,001), kao i između mBF i mBV (rS=0,532**; p<0,001). Nije nađena statistički značajna korelacija između mBF i mPS (r=0,237; p=0,130), mBV i mMTT (rS=0,021; p=0,896), kao mMTT i mPS (r=0,250; p=0,110). Korelacije između perfuzionih parametara i morfoloških karakteristika karcinoma jednjaka prikazane su u tabeli 9. Tabela 9. Korelacije između perfuzionih i morfoloških karakteristika karcinoma jednjaka. Lokalizacija l LL AP dzida V Denzitet tBF rS -,261 -,136 -,004 -,184 -,155 -,131 ,610** p ,094 ,391 ,979 ,243 ,327 ,408 ,000 N 42 42 42 42 42 42 42 tBV rS ,236 ,241 ,141 ,258 -,085 ,341* -,072 p ,132 ,124 ,374 ,099 ,593 ,027 ,649 N 42 42 42 42 42 42 42 tMTT rS ,377* ,116 ,067 ,249 ,113 ,211 -,642** p ,014 ,465 ,673 ,112 ,478 ,179 ,000 N 42 42 42 42 42 42 42 tPS rS ,322* ,113 ,271 ,421** ,020 ,293 -,129 p ,038 ,477 ,082 ,006 ,898 ,059 ,415 N 42 42 42 42 42 42 42 72 Koeficijenti korelacije između perfuzionih parametara i T, odnosno N stadijuma karcinoma jednjaka su sledeći: tBF (T: rS=0,244, p=0,120; N: rS=0,201, p=0,201), tBV (T: rS=0,040, p=0,800; N: rS=0,231, p=0,141), tMTT (T: rS=-0,203, p=0,196; N: rS=0,048, p=0,758), tPS (T: rS=-0,036, p=0,822; N: rS=0,001, p=0,997). Koeficijenti korelacije između perfuzionih parametara i G (n=26), odnosno NG (n=23) karcinoma jednjaka su sledeći: tBF (G: rS=-0,090, p=0,662; NG: rS=0,131, p=0,552), tBV (G: rS=0,340, p=0,089; NG: rS=0,295, p=0,172), tMTT (G: rS=161, p=0,431; NG: rS=-0,187, p=0,392), tPS (G: rS=0,385, p=0,052; NG: rS=0,243, p=0,264). Vrednosti perfuzionih parametara karcinoma jednjaka različite lokalizacije i razlike između njih, prikazane su u tabeli 10. Tabela 10. Perfuzioni parametri karcinoma jednjaka različitih lokalizacija na inicijalnoj CT perfuzionoj studiji (n=42). Perfuzioni parametri tumora različite lokalizacije X±SD, ili Medijana Razlika Proksimalni (n=21) Medijalni (n=19) Distalni (n=2) F (DF=2) X2 (DF=2) p BF (ml/min/100g) 94,1±22,4* 88,2±25,3 47,2±29,3 3,513 0,039 BV (ml/100g) 5,3±1,0 6,5* 4,1±1,6 6,812 0,033 MTT (s) 5,6±2,5** 6,8±2,4 12,7±2,4 7,936 0,001 PS (ml/min/100g) 12,5 16,4 16,4±1,9 4,257 0,119 F: jednofaktorska ANOVA; X2: Kruskal-Wallis-ov test; **: p<0,01; *: p<0,05 73 4.4. Poređenje perfuzionih parametara dobijenih primenom različitih matematičkih algoritama Analizirano je ukupno 280 aksijalnih preseka rekonstruisane debljine 5mm, dobijenih iz 35 perfuzionih studija karcinoma jednjaka (35 CT perfuzionih serija × 8 preseka po svakoj perfuzionoj seriji), od čega je na 278 preseka bio vidljiv tumor jednjaka. Poređeni su perfuzioni parametri tumora: BF i BV, dobijeni za isti ROI tumora, primenom dva različita perfuziona algoritma: deconvolution i maximum slope i to analizom “presek- po-presek” i “srednje vrednosti za ceo pokriveni volumen tumora” (Tabele 11 i 12), što je detaljno objašnjeno u poglavlju Metodologija (Slike 11A-D) (116, 134, 135). Tabela 11. Vrednosti BFdeconvolution i BFms i BVdeconvolution i BVms i razlike i korelacije između odgovarajućih perfuzionih parametara, dobijene analizom “presek-po-presek” (n=278). Perfuzioni parametar Perfuzioni algoritam Medijana Min-Max Razlika Korelacija Z p rS p BF (ml/min/100g) BFdeconvolution 74,75** 18,00-230,50 -14,390 <0,001 0,585 <0,001BFms 25,39** 7,13-96,41 BV (ml/100g) BVdeconvolution 5,70** 2,10-15,90 -13,868 <0,001 0,602 <0,001BVms 9,37** 3,44-19,40 Z: Wilcoxon-ov test ekvivalentnih parova; r S : Spearman-ov koeficijent korelacije rangova; **: p<0,01; *: p<0,05 Tabela 12. Vrednosti BFdeconvolution i BFms i BVdeconvolution i BVms i razlike i korelacije između odgovarajućih perfuzionih parametara, dobijene analizom “srednje vrednosti za ceo pokriveni volumen tumora” (n=35). Perfuzioni parametar Perfuzioni algoritam X±SD Min-Max Razlika Korelacija t p r p BF (ml/min/100g) BFdeconvolution 78,51 ± 27,96** 34,70-159,00 12,567 <0,001 0,553 0,001BFms 28,58 ± 12,26** 11,05-71,33 BV (ml/100g) BVdeconvolution 5,86 ± 1,89** 5,86 ± 1,89 -10,221 <0,001 0,521 <0,001BVms 10,04 ± 2,71** 5,43-16,76 t: t-test za vezane uzorke; r: Pearson-ov koeficijent linearne korelacije; **: p<0,01; *: p<0,05 74 Slika 11A-D. CT perfuziona studija: poređenje vrednosti BF i BV istog tumora dobijenih korišćenjem različitih matematičkih algoritama: deconvolution i maximum slope. A. Jedan od aksijalnih preseka CT studije: free-hand ROI u tumoru medjalnoh jednjaka. B. Krivulja dinamike promene denziteta u funkciji vremena u arteriji i tumorskom ROI (Arterial-tumor time-density graph) na prethodno prikazanom preseku. PAE=670HU; TTParterial=14s; PTE=42HU; TTPtumor=16s. Izračunate su vrednosti BF i BV tumora metodologijom maximum slope: BFms=22,39ml/min/100g; BVms=5,97ml/100g. C. BF tumora automatski izračunat i prikazan CT perfuzionim softverom Perfusion3.0 GE, na bazi deconvolution algoritma, za isti ROI: BFdeconvolution=61,22ml/min/100. D. BV tumora automatski izračunat CT perfuzionim softverom Perfusion3.0 GE, na bazi deconvolution algoritma za isti ROI: BVdeconvolution=4,14ml/min/100g. 75 Slaganje između vrednosti odgovarajućih perfuzionih parametara dobijenih korišćenjem različitih algoritama, testirano je primenom Bland-Altman-ovih dijagrama (Grafikoni 16A-B i 17A-B) (138, 139). Kako razlike između oba para perfuzionih parametara nisu bile distribuirane po normalnoj raspodeli, a što je preduslov za korektno izračuvanje 95% intervala poverenja, primenili smo logaritamsku transformaciju originalnih vrednosti (loge=ln): lnBFdeconvolution, lnBVdeconvolution, lnBFms and lnBVms (Grafikoni 16C i 17C) (138, 139). Posle povratne logaritamske transformacije (anti-ln), izračunato je da srednji geometrijski odnos BFdeconvolution i BFms iznosi 2,8 (u rasponu od 1,1 do 6,8), a BVdeconvolution i BVms, 0,6 (u rasponu od 0,3 do 1,1) (Grafikoni 16C i 17C) (138, 139). Slične vrednosti faktora konverzije za oba para testiranih perfuzionih parametara su izračunate kada su na Bland-Altman-ovim dijagramima prikazani količnici korespodentnih perfuzionih parametara: odnos BFdeconvolution/BFms je iznosio 3,1 (u rasponu od 0,2 do 5,9), a odnos BVdeconvolution/BVms, 0,6 (u rasponu od 0,2 do 1,1) (Grafikoni 16D i 17D) (138, 139). 76 A B C D Grafikon 16A-D. Bland-Altmanovi dijagrami slaganja između BFdeconvolution i BFms. A. Dijagram slaganja između BFdeconvolution i BFms: većina tačaka se nalazi iznad linije podudarnosti (y=x). B. Bland-Altman-ov dijagram slaganja između BFdeconvolution i BFms: (0: linija potpunog slaganja; srednja podebljana linija: prosečna razlika; spoljašnje linije: 95% interval poverenja). C. Bland-Altman-ov dijagram slaganja između lnBFdeconvolution i lnBFms: (0: linija potpunog slaganja; srednja podebljana linija: prosečna razlika; spoljašnje linije: 95% interval poverenja). D. Bland-Altman-ov dijagram slaganja između BFdeconvolution/BFms: (0: linija potpunog slaganja; srednja podebljana linija: prosečna razlika; spoljašnje linije: 95% interval poverenja). 77 A B C D Grafikon 17A-D. Bland-Altmanovi dijagrami slaganja između BVdeconvolution i BVms. A. Dijagram slaganja između BVdeconvolution i BVms: većina tačaka se nalazi ispod linije podudarnosti (y=x). B. Bland-Altman-ov dijagram slaganja između BVdeconvolution i BVms: (0: linija potpunog slaganja; srednja podebljana linija: prosečna razlika; spoljašnje linije: 95% interval poverenja). C. Bland-Altman-ov dijagram slaganja između lnBVdeconvolution i lnBVms: (0: linija potpunog slaganja; srednja podebljana linija: prosečna razlika; spoljašnje linije: 95% interval poverenja). D. Bland-Altman-ov dijagram slaganja između BVdeconvolution/BVms: (0 potpuno slaganje; srednja podebljana linija: prosečna razlika; spoljašnje linije: 95% interval poverenja). 78 4.5. Neoadjuvantna hemoradioterapija Svih 65 bolesnika je primilo punu radioterapijsku dozu od 45-50,4 Gy. 2 bolesnika su primila 5 ciklusa hemoterapije (HT), 34 bolesnika je primilo 4 ciklusa, 22 bolesnika 3 ciklusa, 5 bolesnika 2 ciklusa i 2 bolesnika 1 ciklus HT (Grafikon 18). Grafikon 18. Distribucija bolesnika prema broju primljenih ciklusa HT. Utvrđena je statistički značajna korelacija između broja ciklusa HT i kliničkog odgovora na HRT po RECIST kriterijumima (rS=0,304*; p=0,014; n=65) i RR (rS=0,316*; p=0,010; n=65). Takođe je utvrđena statistički značajna povezanost između sprovedenog kompletnog režima HRT (4, ili 5 ciklusa HT), naspram nekompletnog režima HRT (1, 2, ili 3 ciklusa HT) i kliničkog odgovora na HRT po RECIST kriterijumima (rS=0,264*; p=0,034; n=65) i RR (rS=0,282*; p=0,023; n=65). Nije utvrđena statistički značajna korelacija između broja ciklusa HT i patohistološkog odgovora na HRT po RECIST kriterijumima (rS=0,170; p=0,361; n=31), RR (rS=0,210; p=0,257; n=31), niti TRG (rS=-0,156; p=0,402; n=31). Takođe nije utvrđena statistički značajna povezanost između sprovedenog kompletnog režima HRT (4, ili 5 ciklusa HT), naspram nekompletnog režima HRT (1, 2, ili 3 ciklusa HT) i patohistološkog odgovora na HRT po RECIST kriterijumima (rS=0,118; p=0,529; n=31) i RR (rS=0,264; p=0,182; n=31), niti TRG (rS=-0,113; p=0,545; n=31). 79 4.6. Kontrolni MDCT posle završene neoadjuvantne HRT Svim bolesnicima (65), urađen je kontrolni MDCT posle završene neoadjuvantne HRT. 4.6.1. Procena odgovora na HRT kontrolnim MDCT-om posle HRT na osnovu morfoloških karakteristika U 28 od 65 bolesnika (43%), kontrolnim MDCT pregledom posle HRT nije vizualizovan tumor (cT0) (Grafikon 19, Slika 14A-D). Medijana debljine zida jednjaka u ovoj grupi bolesnika iznosila je 9mm (6-15mm), a medijana denziteta zida, 69HU (45-78HU) (Tabela 15). Grafikon 19. Vizualizovan rezidualni tumor (T+), ili ne (T0), na kontrolnom MDCT-u posle HRT. 80 A B C D Slika 14A-D.MDCT pre i posle HRT u pacijenta sa kompletnim odgovorom (CR); PH: nije nađen rezidualni tumor (pyT0, TRG 1). A. Inicijalni MDCT: karcinom proksimalnog i medijalnog jednjaka i skip lezija cervikalnog jednjaka (strelice). B. MDCT posle HRT istog bolesnika: ne vidi se rezidualni tumor. C. Inicijalni MDCT: ekscentrično, lokalizovano, hiperdenzno zadebljanje prednje- desnog zida (13mm) cervikalnog jednjaka- skip lezija. D. MDCT posle HRT istog bolesnika: zaostalo umereno zadebljanje zida. 81 U preostalih 37 od 65 bolesnika (57%), vizualizovan je rezidualni tumor kontrolnim MDCT-om posle HRT (Grafikon 20, Slika 15A-D). A B Slika 15A-B. MDCT pre i posle HRT u pacijenta sa parcijalnim odgovorom (PR); PH: nađen rezidualni tumor (pyT3, TRG 5). A. Inicijalni MDCT: karcinom medijalnog jednjaka. B. MDCT posle HRT istog bolesnika: zaostalo ekscentrično, fokalno, hiperdenzno zadebljanje prednje-desnog zida (strelica) - rezidualni tumor. Zbirni prikaz morfoloških karakteristika rezidualnih tumora koji su vizualizovani kontrolnim MDCT-om posle HRT je dat u tabelama 13 i 14. 82 Tabela 13. Lokalizacija rezidualnog tumora, lokalizacija centra rezidualnog tumora i veličina rezidualnog tumora (≤5cm i >5cm), na kontrolnom MDCT-u posle HRT: distribucija bolesnika u ispitivanoj grupi (n=37). Morfološke karakteristike rezidualnog tumora Broj i % bolesnika Lokalizacija Cervikalni i proksimalni 2 (8,1%) Proksimalni 4 (10,8%) Proksimalni i medijalni 7 (18,9%) Medijalni 7 (18,9%) Mediodistalni 11 (29,7%) Distalni 2 (5,4%) Distalni i EGJ 3 (8,1) Lokalizacija centra tumora Proksimalni Medijalni Distalni 13 (35,1%) 18 (48,6%) 6 (16,2%) Veličina (dužina) tumora Srednji (<5cm) Veliki (>5cm) 11 (29,7%) 26 (70,3%) Tabela 14. Dužina, maksimalni poprečni dijametri (LL i AP), debljina zida, volumen i prosečan denzitet rezidualnih tumora, na kontrolnom MDCT-u posle HRT u ispitivanoj grupi bolesnika i razlike u odnosu na iste vrednosti inicijalno kod istih pacijenata (n=37). Morfološke karakteristike rezidualnog tumora Medijana Min-Max Razlika Z p Dužina (mm) 45** 20-85 -4,035 <0,001 LL dijametar (mm) 29** 19-55 -4,946 <0,001 AP dijametar (mm) 21** 14-35 -4,793 <0,001 Debljina zida (mm) 15** 7-30 -4,756 <0,001 Volumen (cm3) 20** 7-144 -4,435 <0,001 Denzitet (HU) 85 59-140 -0,950 0,342 Z: Wilcoxon-ov test ekvivalentnih parova; **: p<0,01; *: p<0,05 83 Poređenjem dimenzija (dužine, LL dijametra, AP dijametra, debljine zida i volumena) i denziteta rezidualnog tumora i istog tumora inicijalno vizualizovanog (Wilcoxon-ovim testom ekvivalentnih parova), nađena je visoko statistički značajna razlika u svim nabrojanim dimenzijama (p<0,001), a nije nađena staistički značajna razlika u denzitetu primarnog i rezidualnog tumora (p=0,342) (Tabela 14). Distribucija rezidualnih tumora prema lokalizaciji prikazana je na grafikonu 20. Nije utvrđena statistički značajna razlika u distribuciji rezidualnih tumora prema lokalizaciji na proksimalni, medijalni i distalni jednjak (X2=5,892; DF=2; p=0,053) (Grafikon 20). Grafikon 20. Distribucija centra rezidualnih tumora prema segmentnoj lokalizaciji (n=37). 84 Debljina i denzitet zida jednjaka su se značajno razlikovali u grupi pacijenata bez vidljivog tumora (T0) i onih sa vizualizovanim rezidualnim tumorom (T+) na kontrolnom MDCT-u posle HRT (Tabela 15, Grafikoni 21 i 22). Tabela 15. Debljina zida i denzitet zida jednjaka u pacijenta sa T0 i T+ na MDCTpostHRT. MDCTpostHRT T0 T+ Razlika Medijana Min-Max Medijana Min-Max Z p Debljina zida (mm) 9** 6-15 15 7-30 -5,563 <0,001Denzitet zida (HU) 69** 45-78 85 59-140 -5,602 Z: Mann-Whithney test; **: p<0,01; *: p<0,05 Grafikon21. Debljina zida jednjaka (mm) u pacijenata sa T0 i T+ na MDCTpost HRT. Grafikon 22. Denzitet zida jednjaka (HU) u pacijenata sa T0 i T+ na MDCTpost HRT. 85 Procenat smanjenja debljine i denziteta zida u segmentu zahvaćenom tumorom, koji su registrovani na inicijalnom i kontrolnom postHRT MDCT-u u dve grupe pacijenata (T0 i T+), takođe se statistički značajno razlikuju (Tabela 16). Tabela 16. Procenat smanjenja debljine zida i denziteta zida jednjaka na postHRTMDCT-u u odnosu na inicijalni MDCT, u pacijenta sa T0 i T+ na MDCTpost HRT. MDCTpostHRT (X±SD, ili Medijana) T0 T+ t Z p % smanjenja debljine zida 44,6±16,0** 22,0±19,4 4,999 <0,001 % smanjenja denziteta 25,5** 1,4±17,6 -5,471 <0,001 Smanjenje denziteta (HU) 25** 1,8±15,1 -5,566 <0,001 t: t test za dva nezavisna uzorka; Z: Mann-Whithney test; **: p<0,01; *: p<0,05 - % smanjenja debljine zida=(debljina zida inicijalni MDCT - debljina zida postHRTMDCT)/ debljina zida inicijalni MDCT × 100% -% smanjenja denziteta=(denzitet inicijalni MDCT - denzitet postHRTMDCT)/ denzitet inicijalni MDCT × 100% -(apsolutno) smanjenje denziteta (HU)= denzitet inicijalni MDCT - denzitet postHRTMDCT 4.6.2. Procena kliničkog odgovora na osnovu poređenja nalaza inicijalnog i MDCT posle HRT prema modifikovanim RECIST kriterijumima Odgovor tumora je primarno definisan prema kriterijumima za evaluaciju odgovora u radioterapiji i hemoterapiji za ezofagealni kancer, Japanskog ezofagealnog društva, koji se baziraju na modifikovanim RECIST kriterijumima (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na sledeći način (47, 82): -potpuni odgovor (CR- complete response): odsustvo vizualizacije tumora; -parcijalni odgovor (PR- partial response): smanjenje volumena tumora za ≥50%; -stabilna bolest (SD- stable disease): smanjenje volumena tumora za <50%, do povećanja volumena za <25%; -progresija bolesti (PD- progressive disease): povećanje volumena tumora za ≥25%. 86 Ukoliko nije došlo do promene u stadijumu bolesti pre i posle terapije, registrovana je stabilna bolest (SD), a progresija bolesti (PD) u slučaju lokoregionalne i/ili udaljene diseminacije bolesti (136). Kompletna i parcijalna regresija tumora čine ukupni odgovor na terapiju (RR-response rate): R (response), a stabilna bolest i progresija bolesti: NR (non- response). Tabela 17. Raspodela bolesnika prema T, N i M stadijumu karcinoma jednjaka procenjenog na osnovu inicijalnog i postHRT MDCT-a. TNM Broj bolesnika % bolesnika Razlika Pre HRT PostHRT PreHRT PostHRT Z p T T0 0 28** 0 43,1 -5,454 <0,001 T2 0 3 0 4,6 T3 52 31** 80 47,7 T4 13 3** 20 4,6 N N0 22 30 33,8 46,2 -1,896 0,058 N1 11 10 16,9 15,4 N2 24 17 36,9 26,2 N3 8 8 12,3 12,3 M M0 65 59 100 90,8 M1 0 6& 0 9,2 Z: Wilcoxon-ov test ekvivalentnih parova; **: p<0,01; *: p<0,05; &: M1: pluća (5 pacijenata), kosti (1 pacijent) Procena odgovora tumora na HRT prema RECIST kriterijumima, na osnovu procenta smanjenja volumena tumora na postHRT MDCT-u u odnosu na inicijalno izmereni volumen tumora (“downsizing”), prikazana je na grafikonu 23A. Procena odgovora tumora na HRT prema RECIST kriterijumima na osnovu smanjenja procenjenog TNM stadijuma na postHRT MDCT-u u odnosu na inicijalni MDCT (“downstaging”), prikazana je na grafikonu 23B. Procena ukupnog odgovora na HRT (RR), na osnovu procenta smanjenja volumena tumora na postHRT MDCT-u u odnosu na inicijalno izmereni volumen tumora (“downsizing”), prikazana je na grafikonu 24A. Procena ukupnog odgovora tumora na HRT (RR), na osnovu smanjenja procenjenog TNM stadijuma na postHRT MDCT-u u odnosu na inicijalni MDCT (“downstaging”), prikazana je na grafikonu 24B. 87 A B Grafikon 23A-B. Procena odgovora tumora na HRT prema RECIST kriterijumima A. na osnovu procenta smanjenja volumena tumora na postHRT MDCT-u u odnosu na inicijalni MDCT (“downsizing”) B. na osnovu smanjenja TNM stadijuma na postHRT MDCT-u u odnosu na inicijalni MDCT (“downstaging”). A B Grafikon 24A-B. Response rate (RR) posle HRT (R: response; NR: non-response) A. na osnovu “downsizing-a” tumora B. na osnovu “downstaginga-a”maligne bolesti 88 4.6.3. Procena kliničkog odgovora na osnovu endoskopskog nalaza U 58 bolesnika (89%), urađen je endoskopski pregled jednjaka u okviru dijagnostičke obrade posle neoadjuvantne HRT. U 36 bolesnika (62%), endoskopski nije viđen rezidualni tumor: endoskopski CR (eCR). U preostalih 22 (38%), endoskopski je viđen rezidualni tumor. Slaganje između endoskopije i MDCT-a u odnosu na vizualizaciju rezidualnog tumora je prikazano u tabeli 18. Tabela 18. Slaganje endoskopskog nalaza i MDCT nalaza u odnosu na vizualizaciju rezidualnog tumora posle neoadjuvantne HRT. Rezidualni tumor: DA/NE MDCTpostHRT UkupnoEndoskopija NE DA NE 25 11 36 DA 0 22 22 Ukupno 25 33 58 Koeficijent slaganja Kappa=0,633 (p<0,001). Slaganje između endoskopije i rendgenskog pregleda jednjaka u odnosu na vizualizaciju rezidualnog tumora je prikazano u tabeli 19. Tabela 19. Slaganje endoskopskog nalaza i nalaza rendgenskog pregleda u odnosu na vizualizaciju rezidualnog tumora posle neoadjuvantne HRT. Rezidualni tumor: DA/NE Rendgenski pregled UkupnoEndoskopija NE DA NE DA 27 9 36 0 19 19 Ukupno 27 28 55 Koeficijent slaganja Kappa=0,675 (p<0,001). 89 Slaganje između endoskopije i patohistološkog pregleda, koji je predstavljao “zlatni standard”, u odnosu na prisustvo rezidualnog tumora je prikazano u tabeli 20. Tabela 20. Slaganje endoskopskog nalaza i PH nalaza u odnosu na prisustvo rezidualnog tumora posle neoadjuvantne HRT. Rezidualni tumor: DA/NE PH UkupnoEndoskopija NE DA NE 11 9 20 DA 0 5 5 Ukupno 11 14 25 Koeficijent slaganja Kappa=0,328 (p=0,027). 4.6.4. Procena kliničkog odgovora na osnovu rendgenskog pregleda jednjaka U 55 bolesnika (85%), urađen je rendgenski pregled jednjaka u okviru dijagnostičke obrade posle neoadjuvantne HRT. U 27 bolesnika (49%), rendgenski nije vizualizovan rezidualni tumor: rendgenski CR (rCR). U preostalih 28 (51%), rendgenski je vizualizovan rezidualni tumor. Slaganje između ezofagografije i MDCT-a u odnosu na vizualizaciju rezidualnog tumora je prikazano u tabeli 21. Tabela 21. Slaganje ezofagografskog i MDCT nalaza u odnosu na vizualizaciju rezidualnog tumora posle neoadjuvantne HRT. Rezidualni tumor: DA/NE MDCTpostHRT UkupnoRendgenski pregled NE DA NE 22 5 27 DA 3 25 28 Ukupno 25 30 55 Koeficijent slaganja Kappa=0,709 (p<0,001). 90 Slaganje između rendgenskog pregleda i endoskopije u odnosu na vizualizaciju rezidualnog tumora je prethodno prikazano u tabeli 19. Slaganje između ezofagografije i patohistološkog pregleda, koji je predstavljao “zlatni standard”, u odnosu na prisustvo rezidualnog tumora je prikazano u tabeli 22. Tabela 22. Slaganje ezofagografskog nalaza i PH nalaza u odnosu na prisustvo rezidualnog tumora posle neoadjuvantne HRT. Rezidualni tumor: DA/NE PH UkupnoRendgenski pregled NE DA NE 9 6 15 DA 2 6 8 Ukupno 11 12 23 Koeficijent slaganja Kappa=0,313 (p=0,110). Detaljnom analizom nalaza rendgenskih pregleda jednjaka posle neoadjuvantne HRT, koji su klasifikovani u skladu sa kriterijumima RECIST klasifikacije odgovora tumora na HRT, kao što je prikazano u tabeli 3, u poglavlju Metodologija 3.3.3.2, utvrđene su učestalosti karakterističnih ezofagografskih nalaza u ispitivanoj grupi bolesnika (Tabela 23). Tabela 23. Učestalost karakterističnih ezofagografskih nalaza posle HRT, u skladu sa kriterijumima RECIST klasifikacije (n=55). Rendgenski pregled jednjaka RECIST Normalan nalaz ili stenoza u regiji ranije postojećeg tumora, oštrih i glatkih kontura, bez rendgenski vidljivih promena reljefa sluznice (Slike 16B i 17B). CR 26 (47%) Stenoza u regiji ranije postojećeg tumora, sa diskretnim, lokalizovanim promenama reljefa sluznice (Slika 18B i C). PR 15 (27%) Stenoza malignih rendgenskih karakteristika, ali kraća, ili stacionarne dužine u odnosu na nalaz pre HRT SD 14 (26%) Stenoza malignih rendgenskih karakteristika, duža u odnosu na nalaz pre HRT PD 0 (0%) Ukupno 55 (100%) 91 A B Slika 16A-B. Rendgenski kompletan odgovor na HRT (rCR). A. Ezofagografija pre HRT (strelica- maligni tumor mediodistalnog jednjaka). B. Ezofagografija istog bolesnika posle HRT: normalan nalaz. A B Slika 17A-B. Rendgenski kompletan odgovor na HRT (rCR). A. Ezofagografija pre HRT (strelica- maligni tumor proksimalnog i medijalnog jednjaka). B. Ezofagografija istog bolesnika posle HRT: postiradijaciona stenoza benignih rendgenskih karakteristika. 92 A B C Slika 18A-C. Rendgenski parcijalni odgovor na HRT (rPR). A. Ezofagografija pre HRT (strelica- maligni tumor mediodistalnog jednjaka). B. Ezofagografija istog bolesnika posle HRT: diskretna stenoza u regiji ranije postojećeg tumora, sa ovalnim lakunarnim i lakunarno-ivičnim defektom. C. Uvećani prikaz segmenta prethodno zahvaćenog tumorom: ovalni lakunarni i lakunarno-ivični defekti predstavljaju rezidualni tumor. 93 Slaganje između nalaza rendgenskih pregleda jednjaka i nalaza MDCT-a posle neoadjuvantne HRT, koji su klasifikovani u skladu sa kriterijumima RECIST klasifikacije odgovora tumora na HRT, prikazano je u tabeli 24. Tabela 24. Slaganje ezofagografskog i MDCT nalaza prema kriterijumima RECIST klasifikacije. RECIST MDCTpostHRT UkupnoCR PR SD PD Rendgenski pregled CR 21 4 1 0 26 PR 4 8 3 0 15 SD 0 4 8 2 14 Ukupno 25 16 12 2 55 Koeficijent slaganja Kappa=0,497 (p<0,001). Slaganje između nalaza rendgenskih pregleda jednjaka i PH nalaza (“zlatni standard”), posle neoadjuvantne HRT, koji su klasifikovani u skladu sa kriterijumima RECIST klasifikacije odgovora tumora na HRT, prikazano je u tabeli 25. Tabela 25. Slaganje ezofagografskog i PH nalaza prema kriterijumima RECIST klasifikacije. RECIST PH CR PR SD Ukupno Rendgenski pregled CR 10 4 0 14 PR 1 6 1 8 SD 0 1 0 1 Ukupno 11 11 1 23 Koeficijent slaganja Kappa=0,437 (p=0,015). 94 4.6.5. Prediktivna vrednost morfoloških i perfuzionih karakteristika karcinoma jednjaka inicijalno detektovanih MDCT-om u odnosu na klinički odgovor na neoadjuvantnu HRT Povezanost inicijalnih morfoloških i perfuzionih parametara karcinoma jednjaka, koji su registrovani MDCT-om pre HRT i kliničkog odgovora na neoadjuvantnu HRT (RECIST i RR), koji je procenjen na osnovu smanjenja TNM stadijuma (“downstaging”) na kontrolnom MDCT-u posle HRT, testirana je primenom testa Spermanove korelacije ranga (rS). 4.6.5.1. Prediktivna vrednost morfoloških karakteristika tumora detektovanih inicijalnim MDCT-om Od svih morfoloških karakteristika tumora inicijalno detektovanih MDCT-om, koje su testirane (lokalizacija, dužina, dužina≤5cm vs. dužina>5cm, LL dijametar, AP dijametar, maksimalna debljina zida, volumen, denzitet tumora, T stadijum, N stadijum, N0/N+ status), nađena je statistički značajna korelacija između lokalizacije tumora (proksimalni, medijalni i distalni jednjak) i kliničkog odgovora na HRT, prema RECIST kriterijumima i RR (rS=0,369**, n=65, p=0,003 i rS=0,290*, n=65, p=0,019, redom), denziteta tumora i kliničkog odgovora na HRT, prema RECIST kriterijumima (rS=-0,312*, n=65, p=0,011), dužine tumora≤5cm prema >5cm i kliničkog odgovora na HRT, prema RECIST kriterijumima i RR (rS=0,374**, n=65, p=0,002 i rS=-0,330**, n=65, p=0,007, redom), N stadijuma i kliničkog odgovora na HRT, prema RECIST kriterijumima (rS=0,311*, n=65, p=0,012), N0/N+ statusa i kliničkog odgovora na HRT, prema RECIST kriterijumima (rS=0,353**, n=65, p=0,012). Statistički značajna razlika u lokalizaciji tumora, u odnosu na RR, utvrđena je Mann- Whitney-ovim testom (Z=-2,322*, p=0,020), kao i u zastupljenosti tumora dužine ≤5cm vs. >5cm (Z=-2,640**, p=0,008) i inicijalno procenjenom T stadijumu (Z=-2,237*, p=0,025), dok za ostale morfološke karakteristike tumora nije nađena statistički značajna razlika. Statistički značajna razlika u lokalizaciji tumora, u odnosu na klinički odgovor prema 95 RECIST kriterijumima, utvrđena je Kruskal-Wallis-ovim testom (X2=9,648*, DF=3; p=0,022), kao i u zastupljenosti tumora dužine ≤5cm vs. >5cm (X2=8,946*, DF=3; p=0,030), AP dijametru (X2=7,946*, DF=3; p=0,047), denzitetu tumora (X2=9,524*, DF=3; p=0,023), inicijalno procenjenom T stadijumu (X2=8,925*, DF=3; p=0,030), N stadijumu (X2=8,248*, DF=3; p=0,041) i N0/N+ statusu (X2=11,869**, DF=3; p=0,008), dok za ostale morfološke karakteristike tumora nije nađena statistički značajna razlika. Statistički značajna korelacija je nađena između cT0 statusa posle HRT i sledećih morfoloških karakteriistika tumora: dužine tumora≤5cm prema >5cm (rS=0,295*, n=65, p=0,017) i volumena (rS=0,269*, n=65, p=0,030). Statistički značajna razlika u zastupljenosti tumora dužine ≤5cm vs. >5cm (Z=- 2,358*, p=0,018), u grupama cT0 i cT+ posle HRT, utvrđena je Mann-Whitney-ovim testom (Z=-2,775**, p=0,006), kao i u volumenu tumora pre HRT (28ml vs. 40,4ml; Z=- 2,153*, p=0,031). ROC analizom je potvrđeno da su, od svih analiziranih inicijalno detektovanih morfoloških karakteristika karcinoma jednjaka, značajni prediktivni faktori odgovora na HRT: lokalizacija (AUC=0,653; p=0,036; 95% interval poverenja: 0,516-0,789) i veličina tumora (dužina ≤5cm vs. >5cm) (AUC=0,649; p=0,041; 95% interval poverenja: 0,516- 0,782). 4.6.5.2. Prediktivna vrednost perfuzionih parametara tumora inicijalno utvrđenih CT perfuzionom studijom Od svih perfuzionih parametara tumora koji su testirani (tBF, tBV, tMTT i tPS), nađena je statistički značajna korelacija između tMTT i kliničkog odgovora na HRT, prema RECIST kriterijumima i RR (rS=0,369, n=42, p=0,016* i rS=-0,338, p=0,029*, redom) (Tabela 26A). Statistički značajna razlika u vrednostima inicijalnog tMTT tumora u odnosu na RR, utvrđena je t testom i Mann-Whitney-ovim testom, a u odnosu na klinički odgovor prema 96 RECIST kriterijumima, Kruskal-Wallis-ovim testom, dok za ostale perfuzione parametre nije nađena statistički značajna razlika (Tabela 26A). Vrednosti perfuzionih parametara tumora inicijalno procenjenih CT perfuzionom studijom u grupi sa pacijenata sa pozitivnim kliničkim odgovorom (cR) i bez odgovora (cNR) i razlike između njih, prikazane su u Tabeli 26B. ROC analizom je potvrđeno da je na osnovu inicijalne vrednosti MTT, ali i na osnovu kombinacije sva četiri perfuziona parametra tumora zajedno, moguće predvideti klinički odgovor na HRT (cRR), dok na osnovu inicijalne vrednosti pojedinačno BF, BV, odnosno PS tumora, nije (Tabela 26C, Grafikon 25A-B). Tabela 26A. Povezanost između inicijalno procenjenih perfuzionih parametara tumora i odgovora na HRT po RECIST kriterijumima i RR (n=42). Perfuzioni parametri tumora inicijalno Klinički odgovor na HRT BF BV MTT PS RECIST Korelacija (N=42) rS p -0,230 0,144 0,200 0,203 0,369* 0,016 0,141 0,374 Razlika (DF=3) X2 p 5,368 0,147 2,212 0,530 8,723* 0,033 2,693 0,441 RR Korelacija (N=42) rS p 0,210 0,182 -0,224 0,153 -0,338* 0,029 -0,141 0,371 Razlika Z p -1,346 0,178 -1,436 0,151 -2,164* 0,030 -0,906 0,365 X2: Kruskal-Wallis-ov test; Z: Mann-Whithney test; r S : Spearman-ov koeficijent korelacije rangova; **: p<0,01; *: p<0,05 Tabela 26B. Inicijalno procenjeni perfuzioni parametri tumora u odnosu na cRR (cR vs. cNR). Perfuzioni parametri tumora inicijalno X±SD, ili Medijana (Min-Max) Razlika Responders Non-responders t (DF=40) Z p BF (ml/min/100g) 94,1±23,7 (48,2-126,6) 84,4±26,7 (26,5-121) 1,248 0,219 BV (ml/100g) 5,4±1,1 (3,5-7,4) 5,9±1,3 (3-8) -1,311 0,197 MTT (s) 5,4±2,2* (2,6-14,4) 7,5±3,1* (2,3-9,2) -2,516 0,016 PS (ml/min/100g) 14,9 (10-24,1) 15,1 (9,5-28,7) -0,906 0,365 t: t test za dva nezavisna uzorka; Z: Mann-Whithney test; **: p<0,01; *: p<0,05 97 Tabela 26C. Rezultati ROC analize inicijalnih vrednosti perfuzionih parametara tumora: BF, BV, MTT, PS i sva četiri perfuziona parametra zajedno za predikciju kliničkog odgovora na HRT (cRR) (AUC: area under the curve; *: p<0,05; **: p< 0,01). Perfuzioni parametri ROC AUC 95% interval poverenja AUC p BF (ml/min/100 g) 0,621 0,450-0,793 0.178 BV (ml/100 g) 0,371 0,200-0,542 0,152 MTT (s) 0,695* 0,534-0,856 0,031 PS (ml/min/100 g) 0,418 0,244-0,593 0,365 Zajedno BF, BV, MTT i PS 0,762** 0,613-0,911 0,004 Grafikon 25A. ROC analiza BF, BV, MTT i PS u predikciji cRR (AUC: area under the curve; *: p<0,05; **: p< 0,01). Grafikon 25B. ROC analiza kombinacije sva četiri perfuziona parametra (BF, BV, MTT i PS zajedno) u predikciji cRR (AUC: area under the curve; *: p<0,05; **: p< 0,01). 98 4.6.6. Prediktivna vrednost inicijalnih morfoloških i perfuzionih karakteristika karcinoma jednjaka u odnosu na patohistološki odgovor na neoadjuvantnu HRT Povezanost inicijalnih morfoloških i perfuzionih parametara karcinoma jednjaka, koji su registrovani MDCT-om pre HRT i patohistološkog odgovora na neoadjuvantnu HRT (TRG i pRR), koji je odgovor procenjen na osnovu TRG i ypTNM stadijuma (“downstaging”), na patohistološkom pregledu preparata posle ezofagektomije (n=31), testirana je primenom testa Spermanove korelacije ranga (rS). Od svih morfoloških i perfuzionih karakteristika tumora inicijalno detektovanih MDCT-om, koje su testirane nije nađena statistički značajna korelacija sa TRG, ni jednog od nabrojanih parametara: lokalizacija (rS=0,258, p=0,161), dužina≤5cm vs. dužina>5cm (rS=0,105, p=0,573), dužina (rS=0,059, p=0,752), LL dijametar (rS=0,205, p=0,270), AP dijametar (rS=0,048, p=0,797), maksimalna debljina zida (rS=0,315, p=0,084), volumen (rS=0,096, p=0,606), denzitet tumora (rS=-0,170, p=0,359), T stadijum (rS=0,255, p=0,166), N stadijum (rS=0,158, p=0,397), N0/N+ status, tBF (rS=0,202, p=0,275), tBV (rS=0,208, p=0,441), tMTT (rS=-0,011, p=0,967) i tPS (rS=0,08, p=0,977). U odnosu na pRR (pR: TRG 1-3 i ypTNM manji, ili stacionaran u odnosu na inicijalno procenjeni TNM; pNR: TRG 4-5 i ypTNM veći, ili stacionaran u odnosu na inicijalno procenjeni TNM), nađena je statistički značajna korelacija sa lokalizacijom (rS=-0,507**, n=31, p=0,004), inicijalnim LL dijametrom tumora (rS=-0,415*, n=31, p=0,020), AP dijametrom (rS=-0,400*, n=31, p=0,026), debljinom zida (rS=-0,400*, n=31, p=0,026), volumenom (rS=-0,387*, n=31, p=0,031) i denzitetom tumora (rS=0,507**, n=31, p=0,004). Statistički značajna razlika u lokalizaciji tumora, u grupama pR i pNR, utvrđena je Mann-Whitney-ovim testom (Z=-2,775**, p=0,006), kao i u inicijalnom LL dijametru (36mm vs. 44mm*; Z=-2,274, p=0,023), debljini zida (17mm vs. 28mm*; Z=-2,193, p=0,028), volumenu (32ml vs. 61ml*; Z=-2,121, p=0,034) i denzitetu tumora (93,5HU vs. 83HU**; Z=-2,777, p=0,005), a nije potvrđena statistički značajna razlika t testom u inicijalnom AP dijametru tumora u grupi pR u odnosu na pNR (27,1±4,6mm vs. 31,6±4,0mm; t=-1,994, p=0,056). 99 4.6.7. Prediktivna vrednost karakteristika pacijenata (pol i godine) i patohistološkog stepena diferentovanosti tumora (G i NG) u odnosu na klinički i patohistološki odgovor na neoadjuvantnu HRT Povezanost karakteristika pacijenata (pol i godine) i patohistološkog stepena diferentovanosti tumora (G i NG) iz biopsijskih uzoraka i iz resektata jednjaka i kliničkog (cRECIST, cRR) i patohistološkog odgovora na neoadjuvantnu HRT (TRG, phRECIST, phRR), testirana je primenom testa Spermanove korelacije ranga (rS) (Tabela 27). Tabela 27. Povezanost između karakteristika pacijenata (pol i godine) i patohistološkog stepena diferentovanosti tumora iz biopsijskih uzoraka (Gbiops, NGbiops) i resektata jednjaka (Gph, NGph) i kliničkog (cRECIST, cRR) i patohistološkog (TRG, phRECIST, phRR) odgovora na HRT. Pol Godine Gbiops NGbiops cRECIST cRR Gph NGph TRG phRECIST phRR Pol rS 1,000 -,303* -,181 ,176 -,029 ,002 -,163 -,249 -,091 -,189 ,169 p . ,014 ,322 ,361 ,818 ,990 ,518 ,488 ,628 ,308 ,364 N 65 65 32 29 65 65 18 10 31 31 31 Godine rS -,303* 1,000 -,017 ,107 -,135 ,070 -,025 ,035 -,258 -,181 ,074 p ,014 . ,927 ,580 ,284 ,577 ,920 ,924 ,162 ,330 ,693 N 65 65 32 29 65 65 18 10 31 31 31 Gbiops rS -,181 -,017 1,000 ,363 -,160 ,280 ,298 -,408 -,056 -,049 ,280 p ,322 ,927 . ,053 ,381 ,121 ,473 ,495 ,869 ,887 ,404 N 32 32 32 29 32 32 8 5 11 11 11 NGbiops rS ,176 ,107 ,363 1,000 -,114 ,180 ,251 -,612 -,082 -,094 ,509 p ,361 ,580 ,053 . ,557 ,351 ,587 ,272 ,821 ,796 ,133 N 29 29 29 29 29 29 7 5 10 10 10 cRECIST rS -,029 -,135 -,160 -,114 1,000 -,897** -,315 -,275 ,493** ,635** -,430* p ,818 ,284 ,381 ,557 . ,000 ,204 ,442 ,005 ,000 ,016 N 65 65 32 29 65 65 18 10 31 31 31 cRR rS ,002 ,070 ,280 ,180 -,897** 1,000 ,036 ,041 -,441* -,450* ,392* p ,990 ,577 ,121 ,351 ,000 . ,887 ,911 ,013 ,011 ,029 N 65 65 32 29 65 65 18 10 31 31 31 Gph rS -,163 -,025 ,298 ,251 -,315 ,036 1,000 ,651* -,086 -,052 ,064 p ,518 ,920 ,473 ,587 ,204 ,887 . ,041 ,734 ,836 ,802 N 18 18 8 7 18 18 18 10 18 18 18 NGph rS -,249 ,035 -,408 -,612 -,275 ,041 ,651* 1,000 ,386 ,257 -,261 p ,488 ,924 ,495 ,272 ,442 ,911 ,041 . ,271 ,473 ,467 N 10 10 5 5 10 10 10 10 10 10 10 TRG rS -,091 -,258 -,056 -,082 ,493** -,441* -,086 ,386 1,000 ,807** -,573** p ,628 ,162 ,869 ,821 ,005 ,013 ,734 ,271 . ,000 ,001 N 31 31 11 10 31 31 18 10 31 31 31 phRECIST rS -,189 -,181 -,049 -,094 ,635** -,450* -,052 ,257 ,807** 1,000 -,701** p ,308 ,330 ,887 ,796 ,000 ,011 ,836 ,473 ,000 . ,000 N 31 31 11 10 31 31 18 10 31 31 31 phRR rS ,169 ,074 ,280 ,509 -,430* ,392* ,064 -,261 -,573** -,701** 1,000 p ,364 ,693 ,404 ,133 ,016 ,029 ,802 ,467 ,001 ,000 . N 31 31 11 10 31 31 18 10 31 31 31 100 4.7. Hirurgija 36 od 65 pacijenata (55,4%) je operisano. 4.7.1. Tip operacije U 31 od 65 pacijenata (47,7%), urađena je ezofagektomija (Grafikon 26), a potom, detaljna patološka analiza resektata, kako je opisano u poglavlju Metodologija. U 5 slučajeva (13,9% operisanih), intraoperativno je utvrđena lokalna, ili udaljena diseminacija, pa je operacija završena palijativnom gastrostomijom. Grafikon 26. Broj i procenat radikalno operisanih pacijenata. U 24 bolesnika (77%), urađena je transtorakalna ezofagektomija sa gastroplastikom i intratorakalnom ezofago-gastro anastomozom (EGA)- operacija po Ivor-Lewis-u; u 5 bolesnika (16%), transtorakalna ezofagektomija sa “whole stomach” gastroplastikom i cervikalnom EGA; u jednog bolesnika (3%), transtorakalna ezofagektomija sa transmedijastinalnom ezofago-koloplastikom (ECA); i u jednog bolesnika (3%), transhijatalna ezofagektomija sa gastroplastikom. 101 4.7.2. Tip limfadenektomije U 19 pacijenata (61%), urađena je standardna TA limfadenektomija (“two field standard”), u 5 pacijenata (16%), proširena TA (“two field extended”); u 6 pacijenata (19%), totalna TA limfadenektomija (“two field total”); u jednog bolesnika (3%), CTA limfadenektomija (“three field”). 4.8. Patološka analiza U 31 pacijenta (47,7%), koji su podvrgnuti radikalnoj operaciji posle neoadjuvantne HRT (ezofagektomija), urađena je detaljna patološka analiza resektata, kako je opisano u poglavlju Metodologija. TRG 1 regresioni status (pT0) (bez rezidualnih kancerskih ćelija na mestu zračenog tumora jednjaka) (100), utvrđen je u 13 od 31 bolesnika (42%), a u preostalih 18 (68%) nađene su rezidualne maligne ćelije (pT+) (Grafikon 27). Raspodela bolesnika prema pyT stadijumu je bila sledeća: pyT0: 13 (42%), pyT1: 1 (3%), pyT2: 3 (10%), pyT3: 13 (42%) i pyT4: 1 (3%). pCR (py T0, N0, M0), utvrđen je u 10 od 31 bolesnika (32,3%) (Grafikon 28). U 3 od 13 bolesnika sa histološki utvrđenim TRG 1, nije postignuta pCR, jer su nađene metastaze u regionalnim limfnim čvorovima (ypN1, u dva, a ypN2, u jednog bolesnika). U dvojice od ovih bolesnika, iako je postojala kompletna regresija tumora u indurativnom području posle zračenja (TRG 1), nađen je drugi tumor u zidu distalnog jednjaka, udaljen nekoliko centimetara od prethodno postojećeg primarnog tumora (“skip” lezija). 102 Grafikon 27. TRG 1-5: broj i % bolesnika. Grafikon 28. pCR (pyT0N0M0): broj i %. Patohistološki procenjen odgovor na HRT, klasifikovan je prilagođeno kriterijuma RECIST na osnovu TRG (100) i ypTNM stadijuma, na sledeći način (pRECIST): -pCR: TRG 1 i pyT0, N0, M0 -pPR: TRG 2-3 i manji, ili nepromenjen pyTNM stadijum u odnosu na inicijalno procenjen TNM -pSD: TRG 4-5 i manji, ili nepromenjen pyTNM stadijum u odnosu na inicijalno procenjen TNM -pPD: veći pyTNM u odnosu na inicijalno procenjen TNM. Patohistološki procenjen odgovor na HRT (pRR) čine pR (response) (pCR i pPR) i pNR (non-response) (pSD i pPD) (100). Raspodela radikalno operisanih bolesnika prema patohistološki utvrđenom odgovoru na HRT, klasifikovanom prema RECIST krterijumima i RR prikazana je na grafikonima 29 i 30. 103 Grafikon 29. pRECIST: broj i % bolesnika. Grafikon 30. pRR: broj i % bolesnika. 4.8.1. Limfni čvorovi Ukupno je izvađeno 892 limfna čvora, od kojih je ukupno bilo 35 metastatski izmenjenih. Najmanje je izvađeno 7, a najviše 59 limfnih čvorova po bolesniku (prosek: 29±14). U 12 bolesnika (39%), izvađeno je ≥30 limfnih čvorova. U 10 bolesnika (32%), nađeni su metastatski izmenjeni limfni čvorovi: pN+. 4 bolesnika su imala po jedan, dva bolesnika po dva, a po jedan bolesnik 4, 6, 8, odnosno 9 metastatski izmenjenih limfnih čvorova. Raspodela bolesnika prema pyN stadijumu je bila sledeća: pyN0: 21 (68%), pyN1: 6 (19%), pyN2: 2 (6%) i pyN3: 2 (6%). U odnosu na lokalizaciju metastatski izmenjenih regionalnih limfnih čvorova: u 2 bolesnika, oba sa tumorima proksimalnog jednjaka, pathistološkim pregledom su nađeni metastatski izmenjeni medijastinalni limfni čvorovi, u 4 bolesnika, medijastinalni i limfni čvorovi gornjeg abdomena (1 tumor medijalnog jednjaka, 1 mediodistalnog, 1 distalnog i 1 distalnog sa zahvatanjem kardije), a u 4 bolesnika samo limfni čvorovi gornjeg abdomena (2 tumora mediodistalnog jednjaka, 2 tumora proksimalnog jednjaka). 104 4.9. Dijagnostička vrednost MDCT u proceni T i N stadijuma posle neoadjuvantne HRT karcinoma jednjaka U tabeli 28 prikazana je raspodela radikano operisanih pacijenata prema T i N stadijumu utvrđenom PH analizom (“zlatni standard”) i procenjenom na osnovu postHRT MDCT-a. Tabela 28. Raspodela bolesnika prema T i N stadijumu karcinoma jednjaka utvrđenom PH analizom (“zlatni standard”) i procenjenom na osnovu postHRT MDCT-a (n=31). TNM Broj bolesnika (n=31) % bolesnika Razlika PH PostHRTMDCT PH PostHRTMDCT Z p T T0 13 18 42% 58% -1,313 0,189 T1 1 0 3% 0% T2 3 0 10% 0% T3 13 12 42% 39% T4 1 1 3% 3% N N0 21 17* 68% 55% -2,070 0,038 N1 6 5 19% 16% N2 2 7* 6,5% 23% N3 2 2 6,5% 6,5% Z: Wilcoxon-ov test ekvivalentnih parova; **: p<0,01; *: p<0,05 105 4.9.1. Dijagnostička pouzdanost MDCT u proceni T stadijuma posle neoadjuvantne HRT karcinoma jednjaka Senzitivnost, specifičnost, pozitivna prediktivna vrednost, negativna prediktivna vrednost i pouzdanost MDCT u proceni T stadijuma posle neoadjuvantne HRT, u poređenju sa ypT, kao “zlatnim standardom” (PH), za svaki T stadijum posebno (T0-T4) i ukupna, prikazane su u tabeli 29. Tabela 29. Senzitivnost (Sn), specifičnost (Sp), pozitivna prediktivna vrednost (PPV), negativna prediktivna vrednost (NPV) i pouzdanost (Acc- accuracy) MDCT u proceni T stadijuma posle neoadjuvantne HRT, u poređenju sa ypT, kao “zlatnim standardom” (PH). T n (PH) SP SN LP LN Sn Sp PPV NPV Acc T0 13 12 12 6 1 92,3% 66,7% 66,7% 92,3% 77,4% T1/T2 4 0 27 0 4 0% 100% 0% 87,1% 87% T3 13 8 15 3 5 61,5% 83,3% 66,7% 75% 74,2% T4 1 1 30 0 0 100% 100% 100% 100% 100% ukupno T 31 9 12 4 6 60% 75% 69,2% 66,7% 67,7% SP: stvarno pozitivni nalazi postHRT MDCT-om; SN: stvarno negativni nalazi; LP: lažno pozitivni nalazi; LN: lažno negativni nalazi Koeficijent slaganja Kappa=0,456 (p=0,01). U 6/31 slučajeva (19,3%), procenjen je niži T stadijum MDCT-om, u odnosu na PH (“understaging”), a u 4/31 (12,9%), procenjen je viši stadijum u odnosu na “zlatni standard” (“overstaging”). U odnosu na preciznost procene T0 MDCT-om, u 6/31 slučajeva (19,3%), MDCT- om je netačno procenjen T0 stadijum, dok je PH nađen T+ (“understaging”), dok je u 1/31 slučajeva (3,2%), MDCT-om netačno procenjen T3 tumor, dok je na PH nađeno da se radi o T0 (“overstaging”). U ovog bolesnika je debljina zida jednjaka na mestu ranije postojećeg tumora, izmerena CT-om, iznosila 15mm, a patološkim pregledom resektata izmerena je debljina zida od 13mm. Od 6 bolesnika u kojih je MDCT-om netačno procenjen T0, a patohistološkim pregledom utvrđen T+ (“understaging”), TRG 2 regresioni status je bio procenjen u 4, a TRG 3, u 2 slučaja. 106 4.9.2. Dijagnostička pouzdanost MDCT u proceni N stadijuma posle neoadjuvantne HRT karcinoma jednjaka Senzitivnost, specifičnost, pozitivna prediktivna vrednost, negativna prediktivna vrednost i pouzdanost MDCT u proceni N stadijuma posle neoadjuvantne HRT, u poređenju sa ypN, kao “zlatnim standardom” (PH), za svaki N stadijum posebno (N0-N3), i ukupna, kao i za N0 i N+, prikazane su u tabelama 30A i 30B. Tabela 30A. Senzitivnost (Sn), specifičnost (Sp), pozitivna prediktivna vrednost (PPV), negativna prediktivna vrednost (NPV) i pouzdanost (Acc- accuracy) MDCT u proceni N stadijuma posle neoadjuvantne HRT, u poređenju sa ypN, kao “zlatnim standardom” (PH). N n (PH) SP SN LP LN Sn Sp PPV NPV Acc N0 21 16 9 1 5 64% 90% 94,1% 64,3% 80,6% N1 6 2 22 3 4 33,3% 88% 40% 84,6% 77,4% N2 2 1 23 6 1 61,5% 79,3% 14,3% 95,8% 77,4% N3 2 2 29 0 0 100% 100% 100% 100% 100% ukupno N 31 5 16 8 2 71,4% 66,7% 38,5% 88,9% 67,7% SP: stvarno pozitivni nalazi postHRT MDCT-om; SN: stvarno negativni nalazi; LP: lažno pozitivni nalazi; LN: lažno negativni nalazi Koeficijent slaganja Kappa=0,442 (p=0,01). Tabela 30B. Senzitivnost (Sn), specifičnost (Sp), pozitivna prediktivna vrednost (PPV), negativna prediktivna vrednost (NPV) i pouzdanost (Acc- accuracy) MDCT u proceni N statusa (N0 vs. N+), posle neoadjuvantne HRT, u poređenju sa ypN, kao “zlatnim standardom” (PH). N n (PH) SP SN LP LN Sn Sp PPV NPV Acc N0 21 16 9 1 5 64% 90% 94,1% 64,3% 80,6% N+ 10 9 16 5 1 90% 76,2% 64,3% 94,1% 80,6% SP: stvarno pozitivni nalazi postHRT MDCT-om; SN: stvarno negativni nalazi; LP: lažno pozitivni nalazi; LN: lažno negativni nalazi Koeficijent slaganja Kappa=0,599 (p=0,01). U 2/31 slučajeva (6,4%), procenjen je niži N stadijum MDCT-om, u odnosu na PH (“understaging”), a u 8/31 (25,8%), procenjen je viši stadijum u odnosu na “zlatni standard” (“overstaging”). 107 U odnosu na preciznost procene N0 MDCT-om, u1/31 slučajeva (3,2%), MDCT-om je netačno procenjen N0 stadijum, dok je PH nađen N+ (“understaging”), dok je u 5/31 slučajeva (16,1%), MDCT-om netačno procenjen N+, dok je na PH nađeno da se radi o N0 (“overstaging”) (Tabela 30B). U dva od ovih bolesnika, MDCT-om su detektovani uvećani i patološki izmenjeni limfni čvorovi, hipodenzne strukture (Slika 18A-D). Patohistološkim pregledom u navedenim limfnim čvorovima, koji su bili dijametra većeg od 10mm, nisu nađene maligne ćelije. A B C D Slika 18A-D. Lažno pozitivan nalaz N+ postHRT MDCT-om. PH: py N0. A. i C. Inicijalni MDCT: patološki izmenjen limfni čvor paratrahealno levo, poprečnog dijametra 19mm, denziteta 46HU, u bolesnika sa karcinom medijalnog jednjaka. B. i D. MDCT posle HRT istog bolesnika: isti limfni čvor smanjen (13mm) i hipodenzan (28HU). 108 4.9.3. Dijagnostička pouzdanost MDCT u proceni pCR posle neoadjuvantne HRT karcinoma jednjaka Senzitivnost, specifičnost, pozitivna prediktivna vrednost, negativna prediktivna vrednost i pouzdanost MDCT u proceni CR posle neoadjuvantne HRT, u poređenju sa pCR, kao “zlatnim standardom” (PH), prikazane su u tabeli 31. Tabela 31. Senzitivnost (Sn), specifičnost (Sp), pozitivna prediktivna vrednost (PPV), negativna prediktivna vrednost (NPV) i pouzdanost (Acc- accuracy) MDCT u proceni CR posle neoadjuvantne HRT, u poređenju sa pCR, kao “zlatnim standardom” (PH). n (PH) SP SN LP LN Sn Sp PPV NPV Acc pCR 10 8 18 3 2 80% 85,7% 72,7% 90% 83,9% SP: stvarno pozitivni nalazi postHRT MDCT-om; SN: stvarno negativni nalazi postHRT MDCT-om LP: lažno pozitivni nalazi postHRT MDCT-om; LN: lažno negativni nalazi postHRT MDCT-om Koeficijent slaganja Kappa=0,640 (p<0,001). U 8/10 slučajeva (80%), pCR je korektno preoperativno procenjen MDCT-om. U 3/10 (30%), MDCT-om je netačno procenjen CR, dok je PH nađen PR (“underdiagnosing”), dok je u 2/31 slučajeva (20%), MDCT-om netačno procenjen PR, dok je na PH nađeno da se radi o pCR (“overdiagnosing”). 109 4.9.4. Slaganje između debljine zida izmerene MDCT-om i patološkim pregledom Tabela 32. Debljina zida jednjaka izmerena na MDCT-om posle HRT i na patološkom pregledu („zlatni standard“), u pacijenta sa T0 i T+ na PH (pCR vs. non-pCR). Debljina zida (mm) pCR (n=13) Non-pCR (n=18) Razlika Medijana ili X±SD Min-Max Medijana ili X±SD Min-Max Z p MDCTpostHRT 10,3±2,9 6-15 12 7-30 -1,449 0,147 Patološki pregled 8,1±2,1 5-13 10 5-24 -1,967 0,051 Z: Mann-Whithney test; **: p<0,01; *: p<0,05 Poređenjem debljine zida jednjaka u regiji ranije postojećeg tumora, posle HRT, koja je izmerena na MDCT-u i patološkom pregledu preparata resekovanog jednjaka, u istog pacijenta, dobijeni su sledeći rezultati: Wilcoxon-ovim testom ekvivalentnih parova nađena je statistički značajna razlika (Z=-3,555**, p<0,001), a Spearman-ovim testom korelacije ranga, statistički značajna korelacija (rS=0,744**, p<0,001), između debljine zida jednjaka izmerenog na MDCT-u i patološkom pregledu. Slaganje između debljine zida jednjaka koja je izmerena na MDCT-u i patološkom pregledu preparata resekovanog jednjaka, testirano je primenom Bland-Altmanovih dijagrama (Grafikoni 31A-B). 110 Grafikon 31A-B. Bland-Altman-ov dijagram slaganja između vrednosti debljine zida jednjaka izmerene na MDCT-u i patološkom pregledu. A. Dijagram slaganja između debljine zida jednjaka u regiji ranije postojećeg tumora, izmerene na MDCT-u i patološkom pregledu: većina tačaka se nalazi ispod linije podudarnosti (y=x). B. Bland-Altman-ov dijagram slaganja između ln Debljine zidaPH i ln Debljine zidaMDCT: (0: linija potpunog slaganja; srednja podebljana linija: prosečna razlika; spoljašnje linije: 95% interval poverenja). Antiln transformacijom srednje vrednosti i 95% intervala poverenja razlike između ln vrednosti debljine zida PH i debljine zida MDCT, dobija se: 0,83 (0,51-1,34), što znači da debljina zida izmerena na patološkom pregledu iznosi prosečno 0,83 debljine zida izmerene na MDCT-u (a u intervalu od 0,51-1,34). 111 4.9.5. Prediktivna vrednost morfoloških i perfuzionih karakteristika jednjaka registrovanih MDCT-om posle HRT u proceni odgovora na HRT Povezanost morfoloških (debljina zida i denzitet) i perfuzionih parametara koji su registrovani kontrolnim postHRT MDCT-om u grupi od 31 bolesnika koji su kasnije radikalno operisani i patohistološki potvrđenog kompletnog odgovora na neoadjuvantnu HRT (pCR), testirana je primenom testa Spermanove korelacije ranga (rS). 4.9.5.1. Prediktivna vrednost debljine i denziteta zida posle HRT u proceni pCR Vrednosti debljine i denziteta zida jednjaka u regiji gde je ranije vizualizovan karcinom, u pacijenata sa i bez pCR, prikazane su u tabeli 33 i grafikonima 32 i 33. Nije nađena statistički značajna korelacija između debljine zida, izmerenog kontrolnim MDCT pregledom posle HRT, u regiji ranije vizualizovanog tumora i kompletnog patohistološkog odgovora na HRT (pCR) (rS=0,283, p=0,123). Nađena je statistički značajna korelacija između denziteta zida, izmerenog kontrolnim MDCT pregledom posle HRT, u regiji ranije vizualizovanog tumora i kompletnog patohistološkog odgovora na HRT (pCR) (rS=0,426*, p=0,017). Tabela 33. Debljina zida i denzitet zida jednjaka na MDCTpostHRT u pacijenta sa T0 i T+ na PH (pCR vs. non-pCR). MDCTpostHRT pCR Non-pCR Razlika Medijana ili X±SD Min-Max Medijana ili X±SD Min-Max t Z p Debljina zida (mm) 10,3±2,9 6-15 12 7-30 -1,449 0,147 Denzitet zida (HU) 68,4±3,8* 62-73 77,3±10,6 59-97 -2,565 0,016 t: t test za dva vezana uzorka; Z: Mann-Whithney test; **: p<0,01; *: p<0,05 112 Grafikon 32. Debljina zida jednjaka (mm) na MDCTpost HRT u pacijenata sa pCR i non- pCR. Grafikon 33. Denzitet zida jednjaka (HU) na MDCTpost HRT u pacijenata sa pCR i non- pCR. ROC analizom je potvrđeno da je na osnovu vrednosti denziteta zida u regiji tumora posle HRT, moguće predvideti kompletan odgovor na HRT (pCR), dok na osnovu debljine zida jednjaka izmerene posle HRT MDCT-om, nije (Grafikon 34, Tabela 33). 113 Grafikon 34. ROC analiza denziteta zidapostHRT i debljine zidapostHRT u diskriminaciji pCR od non-pCRs (AUC: area under the curve). Nije nađena je statistički značajna korelacija između procenta smanjenja debljine zida (rS=0,241, p=0,192), kao ni procenta (rS=0,316, p=0,083) i apsolutnog smanjenja denziteta zida (rS=0,301, p=0,100), izmerenih kontrolnim MDCT pregledom posle HRT, u regiji ranije vizualizovanog tumora i kompletnog patohistološkog odgovora na HRT (pCR). Tabela 34. Procenat smanjenja debljine zida i denziteta zida jednjaka na MDCT-u posle HRT u odnosu na inicijalni MDCT, u T0 i T+ na PH (pCR vs. non-pCR). pCR Non-pCR t p % smanjenja debljine zida 45,7±17,8 33,9±17,9 1,711 0,098 % smanjenja denziteta 24,8±8,6 13,7±17,1 1,924 0,064 Smanjenje denziteta (HU) 23,2±9,5 13,5±14,9 1,874 0,071 t: t test za dva nezavisna uzorka; **: p<0,01; *: p<0,05 114 Na slikama 19 i 20 prikazani su primeri MDCT nalaza posle HRT u bolesnika sa pCR (TRG 1) i non-pCR (TRG 3). Slika 19. MDCT postHRT u bolesnika sa pCR (PH: pyT0 N0 M0; TRG 1): ravnomerno, cirkumferentno, diskretno zadebljao zid, ne vidi se rezidualni tumor. Slika 20. MDCT postHRT u bolesnika sa pPR (PH: pyT3 N2 M0; TRG 3): vidi se rezidualni tumor- hiperdenzne zone unutar neravnomerno zadebljalog zida. 115 4.9.5.2. Prediktivna vrednost perfuzionih parametara posle HRT u proceni pCR Perfuziona CT studija je urađena posle HRT u 27 pacijenata (41%), koji su kasnije radikalno operisani. Od svih perfuzionih parametara tumora koji su testirani (BFpostHRT, BVpostHRT, MTTpostHRT i PSpostHRT), nađena je statistički značajna korelacija između pCR i BFpostHRT (rS=-0,749, n=27, p<0,001**), BVpostHRT (rS=-0,695, n=27, p<0,001**), MTTpostHRT (rS=0,408, n=27, p<0,035*). i Nađena je statistički značajna razlika između vrednosti BFpostHRT, BVpostHRT, MTTpostHRT i PSpostHRT, u grupama pCR i Non-pCR (Tabela 35). Srednje vrednosti (medijana, ili X±SD) i razlike između perfuzionih parametara izmerenih kontrolnim MDCT pregledom posle HRT, u regiji ranije vizualizovanog tumora i pCR prikazane su u tabeli 35 i grafikonima 35-38. Tabela 35. BF, BV, MTT i PS na postHRTMDCT-u u pacijenta sa pCR i Non-pCR. pCR Non-pCR Razlika t Z p BFpostHRT 22,5** 86,0±30,8 -3,818 <0,001 BVpostHRT 1,9±0,9** 4,3±0,8 4,933 <0,001 MTTpostHRT 7,8±4,4* 3,8 -2,078 0,038 PSpostHRT 6,4±2,3* 9,1±3,0 2,076 0,048 Z: Mann-Whithney test; t: t test za dva nezavisna uzorka; **: p<0,01; *: p<0,05 ROC analizom je potvrđeno da je na osnovu vrednosti BF, BV, MTT i PS posle HRT, moguće predvideti kompletan odgovor na HRT (pCR), dok na osnovu debljine zida jednjaka izmerene posle HRT MDCT-om, nije (Tabela 36, Grafikon 39). Ako se vrednost BF od 30 ml/min/100 g uzme kao granična (“cut-off”), pCR je predviđan sa pouzdanošću od 100% (Tabela 36, Grafikon 35). 116 Grafikon 35. BF post HRT u pCR i Non-pCR. Grafikon 36. BV post HRT u pCR i Non-pCR. Grafikon 37. MTT post HRT u pCR i Non-pCR. Grafikon 38. PS post HRT u pCR i Non-pCR. 117 Tabela 36. Rezultati ROC analize BFpostNACRT, BVpostNACRT, MTTpostNACRT, PSpostNACRT, debljine zidapostNACRT i denziteta zidapostNACRT u diskriminaciji pCR od Non-pCR (AUC: area under the curve; **: p< 0.01). Senzitivnost i specifičnost za predložene cut-off vrednosti BFpostHRT, BVpostHRT i PSpostHRT za predikciju pCR. ROC Cut-off Senztivnost SpecifičnostAUC 95% interval poverenja AUC p BF post-HRT (ml/min/100 g) 1.000** 1.000-1.000 0.000 <30.0 100% 100% BV post-HRT (ml/100 g) 0.932** 0.841-1.000 0.000 ≤3.0 81.8% 87.5% MTT post-HRT (s) 0.801** 0.634-0.968 0.009 PS post-HRT (ml/min/100 g) 0.844** 0.693-0.995 0.003 ≤6.5 90.9% 75.0% Maksimalna debljina zida post-HRT (mm) 0.676 0.474-0.878 0.126 Denzitet zida post-HRT (HU) 0.762* 0.595-0.929 0.020 Grafikon 39. ROC analiza BFpostHRT, BVpostHRT, PSpostHRT i debljine zidapostHRT u diskriminaciji pCR od non-pCRs (AUC: area under the curve). Na slikama 21A-E i 22A-E prikazani su primeri CT perfuzionih studija posle HRT u bolesnika sa pCR (TRG 1) i non-pCR (TRG 3). 118 Slika 21A-E. CT perfuzione mape posle HRT u bolesnika sa pCR (PH: pyT0 N0 M0; TRG 1). A. Jedan od preseka CT perfuzione studije (freehand ROI iscrtan zelenom bojom). B. BF (15.3 ml/min/100 g), C. BV (2.4 ml/100 g), D. MTT (12.1 s), E. PS (4.9 ml/min/100 g). 119 Slika 22 A-E. CT perfuzione mape posle HRT u bolesnika sa non-pCR (PH: pT3 N1 M0; TRG 3). A. Jedan od preseka CT perfuzione studije (freehand ROI iscrtan zelenom bojom). B. BF (73.3 ml/min/100 g), C. BV (5.2 ml/100 g), D. MTT (3.6 s), E. PS (7.0 ml/min/100 g). 120 4.9.5.3. Debljina i denzitet zida i perfuzioni parametri u odnosu na TRG Koeficijenti korelacije između TRG i morfoloških karakteristika (debljina i denzitet zida) i perfuzionih parametara izmerenih MDCT-om posle HRT, prikazani su u tabeli 37. Tabela 37. Koeficijenti korelacije između TRG i morfoloških karakteristika (debljina i denzitet zida) i perfuzionih parametara detektovanih MDCT-om posle HRT. TRG Debljina zida Denzitet zida % smanjenja debljine zida % smanjenja denziteta Smanjenje denziteta BF BV MTT PS rS 0,398* 0,577** -0,241 -0,574** -0,548** 0,745** 0,848** -0,457* 0,368 n 31 31 31 31 31 27 27 27 27 p 0,027 0,001 0,192 0,001 0,001 <0,001 <0,001 0,016 0,059 rS: Spearman-ov koeficijent korelacije ranga; **: p<0,01; *: p<0,05 Srednje vrednosti i razlike između debljine i denziteta zida i perfuzionih parametara izmerenih MDCT-om posle HRT, u pacijenata sa TRG 1, TRG 2, TRG 3 i TRG 4, prikazane su u tabelama 38 i 39 i na grafikonima 40-45. Tabela 38. Srednje vrednosti (X±SD, ili medijana) debljine zida, denziteta zida, % smanjenja debljine zida, % smanjenja denziteta zida i (apsolutnog) smanjenja denziteta zida post HRT, u odnosu na TRG. Morfološke karakteristike posle HRT TRG 1 (n=13) TRG 2 (n=8) TRG 3 (n=6) TRG 4 (n=3) Razlika X2 F p Debljina zida (mm) 10,3±2,9 11,0±3,5 12,5±5,3 21,3±9,0** 5,150 0,003 Denzitet zida (HU) 67,8±4,6* 77,2±12,7 81,5±8,6 82,7±3,2 4,168 0,010 % smanjenja debljine zida 41,6±12,6 50,0 32,8±19,3 24,0±4,7 2,820 0,420 % smanjenja denziteta 25,9±8,2* 14,3±22,7* 14,8±9,1* 0,4±4,3* 3,288 0,026 Smanjenje denziteta (HU) 24,2±8,8* 14,6±19,0* 14,3±8,8* 0,3±3,5* 3,404 0,023 PH: Debljina zida (mm) 8,1±2,1 9,7±2,5 9,8±5,3 20,0±6,1** 8,331 <0,001 X2: Kruskal-Wallis-ov test; F: jednofaktorska analiza varijanse; **: p<0,01; *: p<0,05 121 Grafikon 40. Debljina zida MDCT posle HRT u TRG 1-4. Grafikon 41. Denzitet zida MDCT posle HRT u TRG 1-4. 122 Tabela 39. Srednje vrednosti (X±SD, ili medijana) BF, BV, MTT i PS post HRT, u odnosu na TRG. Perfuzioni parametri TRG 1 (n=9) TRG 2 (n=8) TRG 3 (n=6) TRG 4 (n=3) Razlika X2 F p BF (ml/min/100g) 22,5** 70,9±36,1 97,8±16,2 106,9±28,1 18,032 0,001 BV (ml/100g) 1,9±0,9** 3,9±0,5 4,1 5,1±1,0 19,564 0,001 MTT (s) 7,9±4,4 5,6±3,3 3,5±0,6 3,6±0,6 1,988 0,132 PS (ml/min/100g) 6,4±2,3 9,2±2,8 8,6±3,6 8,7±3,3 1,587 0,213 X2: Kruskal-Wallis-ov test; F: jednofaktorska ANOVA; **: p<0,01; *: p<0,05 Grafikon 42. BF post HRT prema TRG. Grafikon 43. BV post HRT prema TRG. Grafikon 44. MTT post HRT prema TRG. Grafikon 45. PS post HRT prema TRG. 123 4.10. Recidiv karcinoma jednjaka u radikalno operisanih bolesnika U 5 od 31 radikalno operisanih pacijenata (16%), dijagnostikovan je recidiv maligne bolesti. U jednog bolesnika su nađene metastaze u plućima godinu dana posle operacije. U preostala 4 bolesnika potvrđen je lokalni recidiv u periodu od: 6, 12, 13, odnosno 20 meseci posle operacije. U sva četiri bolesnika recidiv karcinoma jednjaka je bio lokalizovan na istom mestu, u gornjem medijastinumu, uz desni zid ezofago-gastro anastomoze (Slika 23). Dijametar tumorske mase izmeren MDCT-om u trenutku postavljanja dijagnoze recidiva iznosio je od 35-50mm. U jedne bolesnice sa pCR (pyT0N0M0), 12 meseci posle operacije (transtorakalna ezofagektomija sa proširenom TA limfadenektomijom), nađen je recidiv karcinoma jednjaka, dijametra 45mm, tipične lokalizacije, u gornjem medijastinumu, uz desni zid ezofago-gastro anastomoze. Slika 23. Recidiv karcinoma jednjaka godinu dana posle ezofagektomije, na tipičnom mestu. 124 5. DISKUSIJA 5.1. Karakteristike bolesnika U našoj seriji pacijenata, žene su bile preko osam puta manje zastupljene nego muškarci (Grafikon 1), što je manje u odnosu na prosečnu zastupljenost ženskog pola među obolelima od karcinoma jednjaka. Prema podacima iz većine epidemioloških studija, prosečan odnos muškaraca i žena među bolesnicima sa karcinomom jednjaka je oko 4:1 (3- 5, 140, 141). Izuzetak predstavlja Gezira, oblast centralnog Sudana, gde žene čine oko 75% obolelih (142). Prosečna starost naših bolesnika je bila 60 godina (Grafikon 2), što se takođe slaže sa navodima u literaturi da starosna struktura pacijenata sa karcinomom jednjaka dostiže pik u 6. i 7. deceniji života (3-7, 140-142). Žene su, u našoj seriji bile u proseku mlađe za celu deceniju u odnosu na muškarce, a najmlađa pacijentkinja je imala samo 23 godine (Grafikon 3). Podatak o prosečno mlađoj starosnoj dobi žena obolelih od karcinoma jednjaka u odnosu na muškarce, navodi se i u drugim epidemiološkim studijama (3, 142). Dva najčešća histološka tipa malignih tumora jednjaka su skvamocelularni (planocelularni) karcinom (SCC) i adenokarcinom. Planocelularni karcinomi su, ukupno uzevši, u celom svetu još uvek procentualno više zastupljeni od adenokarcinoma, mada njihova incidenca u Evropi i zapadnoj Americi opada, dok incidenca adenokarcinoma značajno raste u poslednjim decenijama (3, 6, 140). U Kini i Japanu, međutim, dominiraju SCC, čija je incidenca u obe zemlje viša od svetskog proseka, dok su adenokarcinomi jednjaka i dalje veoma retki (141). U našoj seriji su bili zastupljeni isključivo skvamocelularni karcinomi, verovatno zbog toga što je neoadjuvantna hemoradioterapija u našim uslovima još uvek uglavnom rezervisana za bolesnike sa ovim histološkim tipom karcinoma jednjaka. Poređenjem ukupnog broja i broja operisanih pacijenata sa karcinomom jednjaka u Centru za hirurgiju jednjaka Prve hirurške klinike Kliničkog centra Srbije, koja predstavlja nacionalnu referentnu ustanovu za ovo oboljenje, u periodu od 1996.-2000. godine (74) i broj operisanih bolesnika sa karcinomom jednjaka u periodu od 2004.-2008. (78), možemo da primetimo da se broj pacijenata sa SCC jednjaka na godišnjem nivou u ovoj hirurškoj ustanovi ne smanjuje. Na osnovu navedenog poređenja, a 125 u nedostatku novijih egzaktnih epidemioloških podataka, možemo posredno da zaključimo da se incidenca oboljevanja od planocelularnog karcinoma jednjaka u našoj zemlji u poslednjih petnaestak godina u najmanju ruku ne smanjuje. 5.2. Karakteristike karcinoma jednjaka procenjene inicijalnim MDCT-om 5.2.1. Morfološke karakteristike tumora na inicijalnom MDCT-u U našoj seriji bolesnika najviše je bilo onih sa karcinomom lokalizovanim u mediodistalnom segmentu jednjaka (Grafikon 6). Kako je dužina tumorom zahvaćenog segmenta jednjaka dostizala i do 13cm, tumori čije je ishodište (centar) bilo u medijalnoj trećini torakalnog jednjaka su do momenta postavljanja dijagnoze dovoljno porasli da se prošire i na distalnu tećinu. Sličan je slučaj i sa karcinomima proksimalne trećine, koji se tokom vremena šire do ispod visine račve traheje, koja prema segmentnoj podeli jednjaka prestavlja granicu između prosimalnog i medijalnog dela. Zato smo, a i radi pouzdanije statističke analize, sve karcinome u našoj seriji podelili na tri segmenta jednjaka: proksimalni, srednji i distalni, u odnosu na lokalizaciju centra tumorske mase (Grafikon 7). Prema ovoj podeli, najviše su u našoj seriji bolesnika bili zastupljeni karcinomi proksimalnog i medijalnog, a značajno manje karcinomi distalnog jednjaka (među kojima je bilo tri koji su zahvatali ezofagogastrični spoj). U većini objavljenih serija o dijagnostici karcinoma jednjaka CT-om, preovlađivali su karcinomi distalnog (ukoliko su bili obuhvaćeni i adenokarcinomi), ili medijalnog jedjaka (ukoliko su je činili samo SCC), dok su karcinomi proksimalne trećine bili zastupljeni u manjem procentu (42-45, 143-146). Srednja dužina karcinoma jednjaka u našoj seriji je iznosila oko 7cm, slično kao prosečna dužina tumora u T3 i T4 stadijumu, koja se navodi u drugim dostupnim studijama (45, 147). Prosečna maksimalna debljina zida jednjaka zahvaćenog tumorom u našoj seriji je iznosila 18mm, što je identično podacima navedenim u radu Ba-Ssalamah i sar. (45). U pomenutoj seriji, tumori procenjeni hidro-MDCT-om kao T3, imali su prosečnu debljinu zida 17,3±6,3mm i dužinu 71,0±31,3mm, a tumori procenjeni kao T4, debljinu zida 18,0±21,8mm i dužinu 43,0±19,8mm (45). U seriji Li i sar., prosečna maksimalna debljina 126 tumorom zahvaćenog zida je bila 14mm, ali su u navedenoj seriji očigledno bili zastupljeni u proseku manji tumori nego u seriji Ba-Ssalamah i sar. i našoj seriji (Tabela 5), jer je prosečna dužina tumora iznosila 4cm, a prosečan volumen 13,3ml (144). I maksimalne vrednosti dužine tumora, debljine zida i volumena tumora, u seriji Li i sar., bile su značajno manje nego u našoj seriji (144). Denzitet karcinoma jednjaka, meren posle iv. davanja kontrasta, u portnovenskoj fazi (scan delay 55s), prosečno je u našoj seriji iznosio 91HU, a kretao se od 60HU do 122HU (Tabela 6). U seriji Umeoka i sar., prosečan denzitet skvamocelularnog karcinoma jednjaka, posle iv. davanja kontrasta, u kasnoj arterijskoj fazi (scan delay 35s) bio je 130 ± 18HU, a u venskoj fazi (scan delay 65s) 111 ± 14HU (148). Nešto niže postkontrastne atenuacione vrednosti karcinoma jednjaka u našoj seriji, u odnosu na pomenutu seriju (148), mogle bi da se objasne razlikama u količini iv. datog kontrasta (100ml kontrasta u seriji Umeoka i sar., a 60-100ml kontrasta, u našoj) i metodologiji merenja denziteta i postkontrastnoj fazi CT pregleda. Naime, Umeoka i sar. su merili denzitet na tri poprečna preseka (148), dok smo mi merili denzitet celog volumena tumora, uključujući i njegov proksimalni i distalni deo (Slika 12B). Treće, pomenuti autori su denzitet tumora opacifikovanog iv. datim kontrastom merili u kasnoj arterijskoj fazi, 35s posle početka iv. davanja kontrasta i u venskoj fazi (65s), a mi u portnovenskoj fazi (sd 55s). Iako je zaključak pomenute studije bio da se najbolja postkontrastna opacifikacija, kao i detektabilnost ezofagealnog karcinoma, postiže u kasnoj arterijskoj fazi (35s), mi smo radili jednofazni CT pregled u portnovenskoj fazi (55s), sa ciljem da u jednoj fazi objedinimo detekciju ezofagealnog karcinoma i eventualnih metastatskih promena, u prvom redu u jetri. U tabeli 6 su prikazane razlike u morfološkim karakteristikama karcinoma jednjaka u odnosu na lokalizaciju. Jasno se vidi da su tumori distalnog jednjaka bili u proseku značajno duži, većih poprečnih dijametara, maksimalne debljine zida i volumena, a manjih denziteta, u odnosu na tumore medijalnog i proksimalnog jednjaka. I pored toga, svi tumori distalnog jednjaka bili su inicijalno procenjeni kao T3. Karcinomi proksimalnog jednjaka su bili u proseku najmanjih dimenzija i najvećeg denziteta, ali procentualno najviše zastupljeni među tumorima T4 stadijuma. Anatomski položaj jednjaka u medijastinumu, 127 odnosno distanca između zidova jednjaka i susednih anatomskih struktura, razlog je za navedenu diskrepancu između veličine i T stadijuma karcinoma jednjaka različite lokalizacije. Naime, manji prostor gornjeg sprata zadnjeg medijastinuma i blizak odnos proksimalnog jednjaka i traheje, uslovljava da prosečno značajno manje voluminozni karcinomi proksimalnog jednjaka infiltrišu traheju (T4 stadijum). Nasuprot tome, očigledno je da i znatno veći tumori distalnog jednjaka mogu u trenutku postavljanja dijagnoze da budu u T3 stadijumu, zbog većeg prostora donjeg sprata zadnjeg medijastinuma i veće distance između zida jednjaka i susednih anatomskih struktura u tom prostoru. 5.2.2. TNM stadijum karcinoma jednjaka procenjen inicijalnim MDCT-om U trenutku postavljanja dijagnoze, karcinom jednjaka je u većini slučajeva u uznapredovalom stadijumu (TNM: T3-4, N0-3, M0-1). (5, 7). U našoj seriji su bili zastupljeni pacijenti sa uznapredovalim, lokoregionalno ograničenim karcinomom jednjaka (Tabela 7, Grafikoni 8-11), jer ovaj stadijum maligne bolesti predstavlja uslov za neoadjuvantnu hemoradioterapiju (82). Svi bolesnici u našoj seriji su imali tumore inicijalno procenjene kao T3 (80%), ili T4 (20%) (Tabela 7, Grafikon 8), na osnovu kriterijuma za procenu T stadijuma karcinoma jednjaka CT-om, koji su utvrđeni u literaturi i navedni u poglavlju Metodologija (14, 39-41). Ovakva distribucija prema T stadijumu je delimično u saglasnosti sa podacima iz dostupnih studija, jer su u većini objavljenih serija bili zastupljeni i tumori T1 i/ili T2 stadijuma (42-45, 133, 143-147). Distribucija bolesnika prema N0/N+ statusu (Grafikon 10), odnosno N stadijumu (Tabela 7, Grafikon 9), uporediva je sa drugim publikovanim serijama (42-45, 133, 143-147). 5.2.3. Perfuzione karakteristike tumora na inicijalnom MDCT-u Proučavanje angiogeneze tumora, već dugo je veoma aktuelna tema u onkologiji (149). Dokazano je da angiogeneza igra značajnu ulogu u rastu i metastaziranju malignih tumora, kao i da je značajan faktor u odgovoru malignih tumora na HRT (150). Histopatološka analiza tumora je, međutim, po pravilu fokusirana na histološku građu samog malignog tumora, a ne na njegovu neovaskulaturu. Detaljnija analiza vaskulature 128 tumora omogućena je imunohistohemijskim obeležavanjem endotelnih celija, pomoću monoklonskih antitela CD31 i CD34, ili faktora VIII (151, 152). To dalje omogućava brojanje, odnosno utvrđivanje gustine (mikro) krvnih sudova čije su endotelne ćelije prethodno imunohistohemijski obeležene, unutar određene (mikro) zapremine tumora: microvessel density (MVD) (153). Procena MVD je stoga ograničena samo na nekoliko uzoraka biopsije, ili na uzorke postoperativnog resektata. Dinamski postkontrastni CT, ili CT perfuzija je modalitet CT pregleda koji omogućava procenu tkivne perfuzije in vivo (150). Axel je 1980. godine prvi predložio način kvantitativne procene krvnog protoka u moždanom tkivu CT-om, na osnovu kontinuiranog praćenja dinamike promene denziteta tkiva, u toku i posle iv. davanja jodnog kontrasta (151, 152). Zbog tehničkih ograničenja prvih generacija CT aparata: dugog vremena skeniranja po jednom preseku i mogućnosti da ponavljano skenira samo jedan presek (maksimalne debljine do 10mm), tehnika CT perfuzije je počela šire da se primenjuje tek pojavom generacije spiralnih CT-a. Spiralnim CT-om je moguće postići zadovoljavajuću brzinu skeniranja (npr. jedan presek u sekundi), za pouzdano praćenje dinamike postkontrastne atenuacije tkiva, ali je ponavljano skeniranje i dalje limitirano na jedan presek po rotaciji. Uvođenjem multi-detektorskih CT aparata (MDCT) u kliničku praksu, omogućen je prikaz perfuzije celog, ili većeg dela volumena tumora, u zavisnosti od broja detektora kojim aparat raspolaže i veličine tumora (114-116). MDCT perfuzija se koristi za dijagnozu malignih tumora i metastaza, prognozu agresivnosti tumora, predikciju i procenu odgovora tumora na radio i hemoterapiju (113-124, 153-161). Na osnovu vrednosti CT perfuzionih parametara moguće je razlikovanje neoplazme od zdravog tkiva, malignih od benignih tumora, visokoagresivnih od niskoagresivnih tumora, kao i tumora koji su dobro odgovorili na radio i hemoterapiju od onih koji nisu (113-124, 153-161). Vrednosti perfuzionih parametara karcinoma jednjaka, koje smo utvrdili inicijalno, pre HRT, metodom CT perfuzije (Tabela 3, Grafikoni 8-11), u saglasnosti su sa podacima publikovanim u tri dostupne studije, u kojima je korišćen isti softver za CT perfuzije koji smo i mi koristili (Perfusion 3.0 GE) (47, 48, 162). Takođe, visoko statistički značajna razlika između perfuzionih parametara malignog tumora i zdravog tkiva, koja je pokazana u većem broju studija (119, 120, 122, 157, 161-163), potvrđena je i u našoj seriji (Tabela 3, 129 Grafikoni 8-11). Značajno više vrednosti BF, BV i PS, a kraće MTT u tkivu karcinoma jednjaka, u odnosu na tkivo susednog skeletnog mišića, reflektuju morfološke i funkcionalne razlike neovaskularizacije i vaskularizacije zdravog tkiva. Krvni sudovi u malignom tumoru su tortuozni, fragilni i hiperpermeabilni zbog prisustva interendotelnih šuplina i intraćelijskih pora, isprekidane bazalne membrane i odsustva glatkih mišićnih ćelija i pericita u zidu (153, 164-167). Pristni su arteriovenski (AV) šantovi, neki krvni sudovi su slepo zatvoreni, haotično su raspoređeni i neravnomerne gustine u neoplastičnom tkivu (164-167). Zbog narušene strukture i arhitektonike neovaskulature, krvni protok je neujednačene brzine, od ubrzanog, kroz AV šantove, preko usporenog kroz tortuozne krvne sudove, do odsutnog, ili reverznog protoka, zbog slepo zatvorenih krvnih sudova, ili kolapsa nekih krvnih sudova. Kolaps novostvorenih krvnih sudova u neoplazmi je prouzrokovan povećanim pritiskom u intersticijumu usled prelaska makromolekula i krvnih elemenata iz intravaskularnog u međućelijski prostor kroz hiperpropustljivi zid krvnih sudova (167). Ovo dovodi do regionalne hipoksije unutar tumora, uprkos gušćoj vaskularnoj mreži (prosečno veći MVD nego u zdravom tkivu) (153, 167). Kako navedene strukturne i funkcionalne karakteristike neoangiogeneze reflektuje koji od CT perfuzionih parametara? Blood flow (BF) - protok krvi kroz tkivo (ml/min/100g tkiva), uslovljen je gustinom, tokom i širinom lumena prohodnih krvnih sudova, a to su oni sa otvorenim lumenom, kroz koje krv cirkuliše. BF se stoga smatra glavnim pokazateljem oksigenacije tkiva (114, 115, 150, 168, 169). Blood volume (BV) - ukupan volumen krvi u krvnim sudovima (ml/100g tkiva), uslovljen je prvenstveno gustinom krvnih sudova u tkivu (114, 115, 150, 168, 169). U nekoliko studija pokazana je korelacija između MVD i BV tumora (162, 164, 170-173). Nasuprot tome, nije utvrđena korelacija između BF i MVD karcinoma želuca i kolona (154, 134). Permeability surface area product (PS) - proizvod permeabilnosti i ukupne površine vaskularnog zida (ml/min/100g tkiva), prvenstveno zavisi od permeabilnosti vaskularnog zida, ali i od ukupnog volumena krvnih sudova u tkivu (114, 115, 150, 168, 169). Mean transit time (MTT) - prosečno vreme prolaska krvi kroz krvne sudove tkiva (s), uslovljeno je oblikom i širinom lumena krvnih sudova, kao i pritiskom u intersticijumu (114, 115, 150, 168, 169). 130 Utvrdili smo statistički značajnu negativnu korelaciju između BF i MTT u tkivu tumora (brži protok → kraće vreme tranzita kroz krvne sudove), pozitivnu korelaciju između BV i PS (veći ukupan volumen intravaskularnog prostora → veći PS, zbog veće površine hiperpropustljivog vaskularnog zida) i pozitivnu korelaciju između MTT i PS (duže vreme tranzita kroz krvne sudove → veća permeabilnost). Inverzna korelacija između BF i MTT proističe i iz matematičke metodologije izračunavanja ovih parametara u svim kinetičkim modelima i utvrđena je po pravilu u dostupnim studijama za različite tipove tkiva (47, 48, 113-124, 151-178). Nije nađena statistički značajna povezanost u našoj seriji između BF i BV tumora (r=0,178; p=0,259), a utvrđena je za zdravo tkivo mišića (rS=0,532**; p<0,001) (veći broj funkcionalnih krvnih sudova → bolja perfuzija). U mišićnom tkivu, međutim, MTT nije značajno koreliralo sa PS (r=0,250; p=0,110), kao što je bio slučaj u neoplastičnom tkivu, a što se može objasniti malom permeabilnošću normalno građenih krvnih sudova zdravog mišićnog tkiva. Makari i sar. su u svojoj seriji od 55 bolesnika sa uznapredovalim SCC jednjaka utvrdili statistički značajnu korelaciju između BF i BV tumora, što nije bio slučaj u našoj seriji, kao i između BF i MTT, ali ne i između BV i MTT, što se slaže sa našim rezultatima (48). Analizirajući povezanost između perfuzionih parametara i morfoloških karakteristika karcinoma jednjaka (Tabela 9), našli smo statistički značajnu pozitivnu korelaciju između tBF i denziteta tumora (rS=0,610**; p<0,001) i negativnu korelaciju između tMTT i denziteta (rS=-0,642**; p<0,001), što je razumljivo jer su i BF i postkontrastna atenuacija tumora uslovljene gustinom prohodnih krvnih sudova u tkivu tumora. tBV pozitivno korelira sa volumenom tumora (rS=0,341*; p=0,027), što se slaže sa rezultatima drugih studija (174, 175), a može se objasniti većom gustinom novostvorenih krvnih sudova u voluminoznijim tumorima, zbog intenzivnije neoangiogeneze usled povećanih potreba brzorastuće neoplazme za nutritientima i kiseonikom. Našli smo statistički značajnu povezanost između tMTT i lokalizacije tumora (rS=0,377*; p=0,014), kao i između tPS i lokalizacije (rS=0,322*; p=0,038) i AP dijametra tumora (rS=0,421**; p=0,006) (Tabela 9). Tumori proksimalnog jednjaka su imali značajno veći BF i kraće MTT, kao i manji PS, dok su tumori medijalnog jednjaka imali veći BV i PS, a nešto manji BF i duže MTT (Tabela 10). Registrovana je povezanost između BV i PS tumora i histološkog G diferencijacije, 131 koja međutim, nije dostigla nivo staističke značajnosti (p=0,89 i p=0,52), što je možda posledica malog statističkog uzorka (26 pacijenata). Ipak, prikazani rezultati mogu da ukažu na obimniju neovaskularizaciju u slabije diferentovanom, brzorastućem neoplastičnom tkivu. 5.2.4. Poređenje perfuzionih parametara karcinoma jednjaka dobijenih primenom različitih matematičkih algoritama Postkontrastna atenuacija tkiva zavisi od sledećih faktora: denziteta u lumenu “ulazne” arterije) (arterijski input), kinetike distribucije krvi duž kapilarnog zida, propustljivosti kapilarnih zidova i volumena intersticijalnog prostora (150). Predloženi su različiti farmakodinamski modeli koji omogućavaju kvantitativnu procenu mikrovaskularnih parametara tkiva: BF, BV, MTT, PSAP (permeability-surface-area product), intersticijalni volumen, koeficijent ekstrakcije (150). Komercijalno dostupni softveri za CT perfuziju koji se najšire koriste u svakodnevnoj praksi, zasnovani su na tri različita kinetička modela: model jednog odeljka (one-compartment), ili “maximum slope” (MS) (Fick-ov princip), model dva odeljka (two-compartment), ili Patlak-ov model i model raspodeljenih parametara (distributed parameter), ili prošireni deconvolution model (Johnson i Wilson model) (113, 114, 116, 117, 168, 169, 176). Maximum slope (one- compartment) je najjednostavniji kinetički model. MS algoritam se zasniva na Fick-ovom principu, koji pretpostavlja da intravaskularni i ekstravaskularni prostor predstavljaju jedan odeljak (kompartment) (168). Ovo je tačno samo u toku tzv. “prvog prolaza” (first pass) kontrasta kroz arterijske i kapilarne krvne sudove tkiva, tj. pre pojave kontrasta u venskim krvnim sudovima. Primenom MS algoritma, moguće je izračunati samo BF i BV, ali ne i PS, što je detaljno objašnjeno u poglavlju Metodologija (Slika 11A-D) (116, 134, 135). Patlak-ov model (two-compartment) podrazumeva postojanje dva odvojena odeljka (kompartmenta): intravaskularni i ekstravaskularni ekstracelularni prostor i zasniva se na pretpostavci da se kontrast kreće isključivo jednosmerno: iz intravaskularnog u estravaskularni međućelijski prostor, a zanemaruje se povratni fluks kontrasta iz intersticijuma u venski sistem (176). Patlakovim analitičkim modelom moguće je izračunati 132 BV i PS (114, 117, 176). Treći model: adiabatska aproksimacija raspodeljenog parametarskog modela, ili prošireni deconvolution model, uzima u obzir promenu gradijenta koncentracije kontrasta u intravaskularnom prostoru (kapilarima), odnosno pretpostavlja da koncentracija kontrasta linearno opada na putu od “arterijskog ulaza” (arterial inlet) do “venskog izlaza” (venous outlet) (113, 168, 176). Ovim algoritmom izračunavaju se BF, BV i MTT, a proširenjem deconvolution modela, koristeći tzv. “distributed parameter model”, koji uzima u obzir i povratni fluks kontrasta iz međućelijskog prostora u intravaskularni prostor, izračunava se PS (113, 168, 176). U većini dostupnih radova koji se odnose na kvantitativnu procenu perfuzionih parametara karcinoma jednjaka i želuca i njihovu korelaciju sa MVD i ekspresijom VEGF (vascular endothelial growth factor), histološkim gradusom i patološkim stadijumom, korišćen je MS CT perfuzioni algoritam (120, 163, 170, 171, 177, 178), a samo u jednom, deconvolution algoritam (162). U dve studije u kojima su analizirane vrednosti perfuzionih parametara karcinoma jednjaka, kao faktor predikcije i procene odgovora na HRT, korišćen je komercijalno dostupan softver za CT perfuziju zasnovan na proširenom deconvolution modelu (47, 48). Zapazili smo različite vrednosti istih perfuzionih parametara, objavljene u pomenutim radovima, a koje su dobijene različitim komercijalno dostupnim CT perfuzionim softverima. Zato smo smatrali da bi bilo od kliničkog značaja da utvrdimo da li različiti CT perfuzioni algoritmi, primenjeni na isti tumor, daju uporedive vrednosti odgovarajućih perfuzionih parametara, što bi omogućilo validno poređenje podataka dobijenih u različitim studijama. U tom cilju smo poredili vrednosti BF i BV karcinoma jednjaka dobijenih 64-MDCT perfuzionom studijom, korišćenjem deconvolution CT perfuzionog softvera (Perfusion 3.0 GE), sa vrednostima istih perfuzionih parametara izračunatih metodologijom MS, za isti volumen tumora, što je detaljno objašnjeno u poglavlju Metodologija (Slike 11A-D). Srednje vrednosti BF i BV dobijene deconvolution, odnosno MS analizom, prikazane su u tabelama 11 i 12. Vrednosti BFdeconvolution (medijana: 74.75 ml/min/100 g, raspon: 18.00-230.50), dobijene analizom “presek-po-presek”, značajno su veće od vrednosti BFms (25.39 ml/min/100 g, raspon: 7.13-96.41), dok su vrednosti BVdeconvolution (5.70 ml/100 g, raspon: 2.10-15.90) značajno manje od vrednosti BVms (9.37 ml/100 g, raspon: 3.44- 133 19.40) (Tabela 11). Slične prosečne vrednosti perfuzionih parametara i razlike između njih, dobijene su i analizom celog volumena tumora u dužini od 4cm (Tabela 12). Vrednosti oba para perfuzionih parametara su međusobno dobro korelirale (p<0,001) (Tabele 11 i 12). Bland-Altmanovom analizom stepena slaganja našli smo da odnos BFdeconvolution/ BFms za isti uzorak tumora (ROI), prosečno iznosi 2,8 (faktor konverzije), dok odnos BVdeconvolution/BVms prosečno iznosi 0,6 (Grafikoni 16A-D i 17A-D). Pošto su rasponi dobijenih vrednosti faktora konverzije široki: od 1,1 - 6,8 za BF, odnosno od 0,3 - 1,1 za BV, zaključili smo da pouzdana konverzija između odgovarajućih perfuzionih parametara, dobijenih različitim perfuzionim algoritmima (deconvolution i MS), za isti tumor, nije moguća. Naši, nedavno publikovani rezultati o neslaganju vrednosti perfuzionih parametara karcinoma jednjaka, koji su izračunati korišćenjem metodologije dva različita CT perfuziona algoritma (179), u skladu su sa podacima iz malobrojnih dostupnih studija za druge tipove karcinoma, u kojima su autori takođe poredili vrednosti perfuzionih parametara za isti tumor, dobijene različitim CT perfuzionim algoritmima i zaključili da se ove vrednosti međusobno ne slažu (116, 176, 180). I pregledom literature jasno se vidi da se značajno manje vrednosti BF, a veće BV, za iste tipove karcinoma, dobijaju primenom maximum slope CT perfuzionog algoritma, u odnosu na široko korišćen, komercijalno dostupan algoritam zasnovan na deconvolution kinetičkom modelu (Perfusion 2.0, 3.0, ili 4.0 GE) (Tabela 40) (47, 48, 113, 119, 120, 122, 124, 134, 157, 162, 163, 170, 171, 175, 177-179, 181-184). Zbog toga je u budućnosti potrebno utvrditi koja od dostupnih metodologija analize CT perfuzionih parametara najpouzdanije reflektuje stvarnu perfuziju malignih tumora, što bi se moglo postići poređenjem CT perfuzionih parametara dobijenih različitim CT perfuzionim algoritmima sa drugim referentnim metodama za procenu perfuzije tkiva. Na osnovu naših iznetih rezultata i poređenja sa drugim podacima navedenim u literaturi, možemo da zaključimo da je validna komparacija perfuzionih parametara tumora jedino moguća ako je, u najmanju ruku, korišćena ista metodologija za njihovo izračunavanje, a poželjno je i identična verzija CT perfuzionog softvera. U tom smislu, potrebno je oformiti odvojene baze podataka o vrednostima perfuzionih parametara 134 koji su dobijeni primenom različitih CT perfuzionih algoritama (Tabela 40), da bi se omogućilo valjano poređenje rezultata različitih studija. Tabela 40. Vrednosti BF i BV za različite tipove tumora, dobijene primenom maximum slope (MS) i deconvolution analizom CT perfuzije: pregled literature. Studija Tip karcinoma i broj pacijenata Perfuzioni softver i proizvođač Metod analize BF (ml/min/100 g) (Raspon) BF (ml/100 g) (Raspon) Chen TW et al; 2009. (120) Ezofagealni SCC (41) Briliance perfusion 2.1.1, Philips Maximum slope 31.83 ±24.76 (10.4-111.3) 12.57 ±5.15 (2.9-25.6) Chen TW et al; 2011. (177) Ezofagealni SCC (31) Briliance perfusion 2.1.1, Philips 28.85±20.29 (11.3-104.4) 12.13 ±5.21 (3.4-23.7) Chen TW et al; 2011. (170) Ezofagealni SCC (59) Briliance perfusion 2.1.1, Philips 33.27±24.15 12.45 ±12.22 Chen TW et al; 2012. (178) Ezofagealni SCC (32) Briliance perfusion 2.1.1, Philips 38.47 ±30.26 11.82±6.06 Djuric-Stefanovic A et al; 2013. (179) Ezofagealni SCC (35) Manuelno računanje iz ATTD grfikona 25.39 (7.13-96.41) 9.37 (3.44-19.40) Yao J et al ; 2010. (163) Gastrični adenoCa (58) Briliance perfusion 2.1.1, Philips 31.46±17.08 19.42±14.58 Yao J et al; 2012. (171) Gastrični adenoCa (37) Briliance perfusion 2.1.1, Philips 31.3±15.8 (9.2-80.4) 17.8±10.5 (4.5-50.2) Li ZP et al; 2005. (134) Kolorektalni adenoCa (37) Manuelno računanje iz ATTD grfikona 39.74 (15.6-64.8) Kandel S et al; 2009. (157) Pankreatični adenoCa (30) Sopstveni softver 32±28 (8-138) Delrue L et al; 2012. (181) Pankreatični adenoCa (19) Syngo MMWP, Siemens 28.7±17.1 6.19±2.93 Song T et al; 2012. (162) Ezofagealni SCC (50) Perfusion 3.0 GE Healthcare Deconvolution 116.71 ±47.59 6.74±2.70 Makari Y et al; 2007. (48) Ezofagealni SCC (55) Perfusion 2.0 GE Healthcare 75.6±35.5 4.28±1.84 Hayano K et al; 2007. (47) Ezofagealni SCC (31) Perfusion 3.0 GE Healthcare 90.17±49.50 5.80±2.97 Djuric-Stefanovic A et al; 2013. (179) Ezofagealni SCC (35) Perfusion 3.0 GE Healthcare 74.75 (18.00-230.50) 5.70 (2.10-15.90) Surlan-Popovic K et al; 2009. (182) SCC glave i vrata (20) Perfusion 3.0 GE Healthcare 70.4±7.9 6.1±1.9 Bisdas S et al; 2009. (175) Orofaringealni SCC (21) Perfusion 3.0 GE Healthcare 78.9±10.2 4.6±0.9 Bisdas S et al; 2010. (124) SCC glave i vrata (84) Perfusion 3.0 GE Healthcare 82.9±28.7 (34-198) 5.5±1.7 (2.4-10) Bellomi M et al; 2007. (122) Rektalni adenoCa (25) Perfusion 3.0 GE Healthcare 65.4 (44.3-107.0) 5.5 (4.5-6.4) Sahani DV et al; 2005. (113) Rektalni adenoCa (15) Perfusion 2.0 GE Healthcare 60.33±29.13 3.78±1.01 Goh V et al; 2006. (183) Kolorektalni adenoCa (65) Perfusion 3.0 GE Healthcare 81.1±28.9 5.9±1.3 Goh V et al; 2008. (184) Kolorektalni adenoCa (47) Perfusion 3.0 GE Healthcare 73.2±33.6 5.9±1.3 Goh V et al; 2006. (119) Kolorektalni adenoCa (10) Perfusion 3.0 GE Healthcare 91.1±31.1 6.1±1.3 Goh V et al; 2011. (176) Kolorektalni adenoCa (30) Perfusion 3.0, and 4.0 GE Healthcare 66.4±29.3 79.9±25.9 4.42±1.63 7.08±4.42 SCC: squamous cell carcinoma; AdenoCa: adenocarcinoma; ATTD: arterial-tumor-time-density grafikon 135 5.3. Neoadjuvantna hemoradioterapija Posle objavljenih rezultata nekoliko randomiziranih multicentričnih studija (Radiation Therapy Oncology Group: RTOG 85-01, 94-05, 92-07), konkomitantna neoadjuvantna hemo-radioterapija (HRT) je postala široko prihvaćena terapijska opcija u multimodalnom tretmanu uznapredovalog karcinoma jednjaka (82, 89, 90, 92, 94-99, 185- 189). Ciljevi ovakvog terapijskog pristupa su: smanjenje veličine tumora (“downsizing”), odnosno stadijuma maligne bolesti (“downstaging”) i eradikacija eventualno postojećih mikrometastaza (82). I novije studije u kojima su analizirani efekti različitih modaliteta lečenja karcinoma jednjaka, uglavnom su pokazale korist od trimodalne terapije (hemoterapija, radioterapija i hirurgija), u poređenju sa samo hirurgijom, ili radioterapijom (188-192). Najveći procenat naših bolesnika lečeno je hemoradioterapijom u Institutu za onkologiju Srbije, po modifikovanom De Gramont protokolu (82, 193), što je detaljno navedeno u poglavlju Metodologija. Svi su primili punu predviđenu dozu radioterapije (45- 50,4Gy). Polovina njih (55%) je primila kompletnu predviđenu dozu hemoterapije (Cis/5- FU/LV) od 4, ili 5 ciklusa, dok su ostali primili tri, ili manje ciklusa, zbog ispoljene sistemske toksičnosti u toku tretmana (Grafikon 14). Skoro identični podaci o broju primljenih ciklusa HT prikazani su u dve serije pacijenata sa SCC jednjaka lečenih u Institutu za onkologiju i radiologiju Srbije neoadjuvantnom HRT po navedenom protokolu (82, 101). Mi smo utvrdili statistički značajnu povezanost (p<0,05), između broja ciklusa HT, odnosno sprovedenog kompletnog HTR režima i kliničkog odgovora na HRT (Rezultati, poglavlje 4.5). Iako se trend pozitivne korelacije između broja ciklusa HT (odnosno kompletno, naspram nekompletno sprovedenog HRT režima) i patohistološkog odgovora na HRT, održava i kod operisanih bolesnika, rezultati nisu dostigli nivo statističke značajnosti, što je verovatno posledica manjeg statističkog uzorka (31 operisan bolesnik). 136 5.4. Procena odgovora posle završene neoadjuvantne HRT 5.4.1. Metodologija procene odgovora na HRT Posle sprovedene neadjuvantne HRT i to u periodu od 4-6 nedelja po završetku terapije, pacijentima je rađen kontrolni MDCT pregled, po istom protkolu kao inicijalni CT pregled, kao i kontrolni rendgenski i endoskopski pregled jednjaka, radi procene odgovora na HRT, odnosno re-stadiranja. Kontrolnim MDCT pregledom je analizirano: da li se vizualizuje rezidualni tumor (zadebljanje zida jednjaka, koje se intenzivnije kontrastno opacifikuje od preostalih delova zida), ili ne (Slike 14A-D i 15A-B) i, ukoliko se vizualizuje, njegove dimenzije (dužina, maksimalni poprečni dijametri, maksimalna debljina zida i volumen) i odnos sa okolnim strukturama (T stadijum), lokalizacija, broj i dijametri patološki izmenjenih limfnih čvorova (N stadijum) i eventualno prisustvo udaljenih sekundarnih depozita (M stadijum). T, N i M stadijum je procenjivan po istim kriterijumima kao u inicijalnoj dijagnostičkoj obradi (13, 14, 39-41), što je detaljno objašnjeno u poglavlju Metodologija 3.3.1.4. U svakog bolesnika (bez obzira da li se prema navedenim CT kriterijumima detektuje rezidualni tumor, ili ne), merena je maksimalna debljina zida na istoj visini na kojoj je merena na inicijalnom CT-u i denzitet zida jednjaka u regiji koja je bila zahvaćena tumorom. CT perfuziona studija posle HRT je rađena i analizirana na isti način kao što je prethodno opisano za inicijalni MDCT pregled. Analizom nalaza kontrolnih rendgenskih pregleda jednjaka posle neoadjuvantne HRT, klasifikovali smo ih, prema tipičnim ezofagografskim karakteristikama, u četiri grupe, u skladu sa kriterijumima RECIST klasifikacije (Tabela 3, u poglavlju Metodologija 3.3.3.2, slike 16A-B, 17A-B i 18A-C). Kontrolnim endoskopskim pregledom jednjaka posle HRT detektovano je postojanje stenoze, rezidualnog tumora, ili promena sluznice u regiji ranije postojećeg tumora i eventualno prisustvo tumora u preostalim delovima jednjaka (skip lezije, sinhroni tumor). Na osnovu nabrojanih elemenata kontrolnog MDCT-a i nalaza rendgenskog i endoskopskog pregleda jednjaka, procenjivan je klinički odgovor karcinoma jednjaka na HRT. 137 Odgovor na osnovu smanjenja veličine tumora (“downsizing”), je primarno definisan prema kriterijumima za evaluaciju odgovora u radioterapiji i hemoterapiji za ezofagealni kancer Japanskog ezofagealnog društva (47, 82), koji se baziraju na modifikovanim RECIST kriterijumima (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (136), na sledeći način: -CR (complete response): odsustvo vizualizacije tumora MDCT-om, rendgenskim pregledom i endoskopijom; -PR (partial response): smanjenje volumena tumora za ≥50%, mereno MDCT-om -SD (stable disease): smanjenje volumena tumora za <50%, do povećanja volumena za <25%; -PD (progressive disease): povećanje volumena tumora za >25%. Odgovor na osnovu promene stadijuma maligne bolesti (“downstaging”), definisan je na sledeći način (136): -CR: odsustvo vizualizacije tumora MDCT-om, rendgenskim pregledom i endoskopijom; -PR: smanjenje volumena tumora za ≥50%, uz niži, ili isti T stadijum (ali niži od T4), kao i niži, ili isti N stadijum i M0 posle HRT, u odnosu na inicijalni; -SD: procenjen nepromenjen T stadijum posle HRT u odnosu na inicijalni; -PD: lokoregionalna i/ili udaljena diseminacija bolesti. Kompletna (CR) i parcijalna regresija tumora (PR), čine ukupni klinički odgovor na terapiju (RR-response rate). Zbirno, ukoliko je posle HRT klinički procenjen CR, ili PR, smatrali smo da je bolesnik pozitivno odgovorio na neoadjuvantnu HRT (R: responder), a ukoliko je procenjena SD, ili PD, nije odgovorio (NR: non-responder). 138 5.4.2. Procena odgovora na HRT kontrolnim MDCT-om na osnovu morfoloških karakteristika (debljine i denziteta zida) U 43% naših pacijenata, kontrolnim MDCT-om, rendgenskim i endoskopskim pregledom posle HRT, nije detektovan rezidualni tumor (Grafikon 19, Slika 14A-D). Debljina zida jednjaka merena u segmentu koji je inicijalno bio zahvaćen tumorom, u ovoj grupi pacijenata, iznosila je od 6-15mm, u proseku 9mm (Tabela 15). Kako je normalna debljina zida jednjaka merena cross-sectional vizualizacionim metodama (EUS, CT, MR), manja od 5mm (14, 24, 40), naši rezultati jasno pokazuju da je zadebljanje zida jednjaka redovna sekvela HRT (Tabela 15, Slika 14B i D). Zbog toga je jedan od zaključaka našeg rada da poznati kriterijum koji je nezaobilazan u inicijalnom stadiranju, da se karcinom jednjaka CT-om vizualizuje kao zadebljanje zida jednjaka >5mm, nije validan u re- stadiranju posle HRT. Ipak, značajno veća debljina zida merena je u grupi bolesnika sa klinički procenjenim T+ (15mm; 7-30mm), u odnosu na one sa klinički procenjenim T0 (9mm; 6-15mm) (Tabela 15, grafikon 21). Denzitet zida, međutim, prema našim rezultatima, predstavlja pouzdaniji pokazatelj postojanja rezidualnog tumora od debljine zida (Tabela 15, Slika 15B). Prosečan denzitet zida jednjaka, meren u segmentu koji je na inicijalnom MDCT-u bio zahvaćen tumorom, u grupi pacijenata kod kojih MDCT-om posle HRT nije vizualizovan rezidualni tumor (cT0), iznosio je 69HU, a kretao se u rasponu od 45-78HU (Tabela 15, Grafikon 22). U radu Li i sar. navodi se da je prosečno denzitet zida jednjaka u regiji ranije postojećeg tumora, posle HRT, iznosio 64,35 ± 12,89HU (u rasponu od 34,07 do 94,82HU) (194). To se, međutim, odnosi na celu grupu pacijenata koji su podvrgnuti HRT, bez klasifikacije na one sa kliničkim kompletnim odgovorom tumora (T0) i one sa rezidualnim tumorom posle HRT (T+), kako smo ih mi podelili radi poređenja debljine zida i denziteta u dve grupe. I pored toga, Li i sar. su utvrdili nižu prosečnu vrednost denziteta zida u celoj grupi pacijenata posle HRT (u kojoj su po statističkoj verovatnoći morali da budu zastupljeni i pacijenti sa pCR i oni sa rezidualnim karcinomom, iako se autori o tome precizno ne izjašnjavaju), u odnosu na srednju vrednost denziteta zida u pacijenata sa klinički procenjenim T0 u našoj seriji, što može da se objasni i inicijalno nižim prosečnim vrednostima denziteta karcinoma jednjaka (pre HRT) u grupi pacijenata Li i sar. (77,62 ± 9,13HU), u odnosu na naše 139 (91HU), a što je verovatno posledica razlika u metodologiji merenja denziteta i postkontrastnoj fazi CT pregleda (194). Međutim, maksimalna vrednost denziteta u našoj grupi pacijenata sa klinički procenjenim T0 je bila 78HU, dok je maksimalna vrednost u celoj grupi pacijenata posle HRT u seriji Li i sar. bila znatno veća: 94HU (148), što odgovara vrednostima denziteta rezidualnih tumora (T+), u našoj seriji. Značajan rezultat koji su autori prikazali u pomenutom radu je da je postkontrastni denzitet zdravog zida jednjaka 53,77 ± 7,04HU (raspon: 30,98-68,62HU), u pacijenata koji nisu zračeni, odnosno 55,09 ± 7,30HU (raspon: 37,68-71HU), posle HRT (194). Umeoka i sar. su naveli da je prosečan denzitet zdravog zida jednjaka u kasnoj arterijskoj fazi, u njihovoj seriji bolesnika koji nisu zračeni, bio 79,4 ± 20,6HU, a u venskoj fazi: 87,2 ± 16,5HU (148). Očigledno je da se srednja vrednost denziteta zida jednjaka koji je ranije bio zahvaćen tumorom, u našoj grupi pacijenata sa klinički procenjenim T0 (69HU), skoro poklapa sa maksimalnim denzitetom zdravog zida jednjaka u seriji Li i sar., dok su i maksimalna (78HU) i minimalna vrednost (45HU) u našoj grupi srazmerno veće od vrednosti koje su navedene u pomenutom radu (194). Sumarno, ako uzmemo u obzir prethodno navedene razlike u postkontrastnoj fazi i metodologiji merenja denziteta u seriji Li i sar. i našoj, možemo da zaključimo da su vrednosti denziteta zida jednjaka koje smo dobili, u segmentu koji je pre HRT bio zahvaćen tumorom, a posle HRT je klinički procenjen kao T0, uporedive sa vrednostima postkontrastnog denziteta zdravog zida jednjaka, koje su izmerene u navedenom radu (194). U studiji Umeoka i sar., međutim, izmeren je veći postkontrastni denzitet zdravog zida jednjaka u obe faze, što je verovatno posledica ukupno veće količine iv. datog kontrasta (100ml), od one koju su dobijali pacijenti u seriji Li i sar. (80ml) i naši pacijenti (60-100ml) (148, 194). U grupi naših pacijenata kod kojih je klinički procenjen T+ posle HRT, prosečan denzitet zida zahvaćenog rezidualnim tumorom je bio 85HU (u rasponu od 59-140HU), bez značajne razlike u odnosu na vrednosti denziteta istog tumora pre HRT (Tabela 14), a statistički značajno veći (p<0,001), u odnosu na cT0 grupu (Tabela 15, Grafikon 22). Ovakav nalaz ukazuje da se rezidualni tumor posle HRT, slično postkontrastno opacifikuje kao primarni karcinom jednjaka (pre HRT), što može da predstavlja ključni faktor u njegovoj detekciji MDCT-om. 140 Procenat smanjenja debljine zida i relativno i apsolutno smanjenje denziteta zida jednjaka u segmentu zahvaćenom tumorom, u istog pacijenta, pre i posle HRT, takođe se statistički značajno razlikuju (p<0,001), u dve grupe pacijenata: cT0 i cT+ (Tabela 16). Dok se debljina zida jednjaka zahvaćenog tumorom posle HRT, prosečno smanjila za 44,6% (±16%) u grupi pacijenata sa cT0, u grupi sa rezidualnim tumorom se smanjila za 22% (±19,4%). Još je uočljivija razlika u relativnom i apsolutnom smanjenju denziteta zida jednjaka u regiji tumora posle HRT (Tabela 16). Sa jedne strane, smanjenje denziteta zida jednjaka koji je bio zahvaćen tumorom, u grupi pacijenata sa cT0 prosečno iznosi 25%, odnosno 25HU, što je tačno onoliko koliko, prema podacima iz literature, iznosi razlika između postkontrastnog denziteta karcinoma jednjaka i zdravog zida jednjaka (148, 194). Sa druge strane, u grupi sa rezidualnim tumorom (cT+), prosečno smanjenje denziteta iznosi neznatnih 1,4% (±17,6%), odnosno 1,8HU (±15,1HU), što potvrđuje da se postkontrastna atenuacija rezidualnog tumora posle HRT ne razlikuje od postkontrastne atenuacije istog tumora pre HRT. U radu Li i sar. navodi se da prosečna razlika između denziteta karcinoma jednjaka i zdravog zida jednjaka iznosi 23,86 ± 10,59HU, a u radu Umeoka i sar. ta razlika iznosi 23,5 ± 19HU, u venskoj fazi, a 50,6 ± 23HU, u kasnoj arterijskoj fazi (148, 194). Treba zbog toga naglasiti, da je pouzdana primena prikazanih rezultata o procentualnom i apsolutnom smanjenju denziteta zida jednjaka u regiji tumora posle HRT, koristeći vrednosti koje smo utvrdili kao kriterijum za diskriminaciju T0 od T+ statusa (Tabela 16), moguća samo pod uslovom da su inicijalni i kontrolni MDCT pregled pacijenta urađeni na istom CT aparatu i po identičnom protokolu (sa istom količinom iv. datog kontrasta, brzinom davanja kontrasta i u istoj postkontrastnoj fazi). Na osnovu prethodno iznetih rezultata možemo da zaključimo da se rezidualni tumor posle HRT, CT-om vizualizuje kao fokalno, ili cirkumferentno zadebljanje zida, koje je hiperdenzno (intenzivnije postkontrastno opacifikovano), u odnosu na preostali (umereno zadebljao), zid jednjaka (Slike 15B i 20B). 141 5.4.3. Klinički odgovor dgovor na HRT na osnovu smanjenja veličine tumora (“downsizing”) i smanjenja stadijuma tumorske bolesti (“downstaging”) Poredeći dimenzije tumora (dužina, poprečni dijametri, debljina zida i volumen) pre i posle HRT (Tabele 5 i 14), jasno se vidi i statistički je dokazano da je kod većine pacijenata (97%), posle neoadjuvantne HRT došlo do smanjenja tumora (“downsizing”) (Grafikon 23A). Prema kriterijumima Japanskog ezofagealnog društva, koje smo koristili za definisanje odgovora na osnovu procenta smanjenja volumena tumora, a koji su prilagođeni RECIST kriterijumima, ukupno 69% pacijenata je imalo pozitivan klinički odgovor tumora na HRT (CR ili PR) (Grafikoni 24A i 23A). U 28 pacijenata (43%), nije vizualizovan rezidualni tumor posle HRT, što može da se definiše kao cCR tumora na HRT (Grafikon 23A). Kada su, međutim, upoređeni T, N i M stadijum, koji su procenjeni pre i posle HRT (“downstaging”) dobijeni su nepovoljniji rezultati u odnosu na “downsizing”: ukupna stopa pozitivnog kliničkog odgovora iznosi 57%. Kod 6 pacijenata (9%), registrovana je progresija maligne bolesti (zbog detekcije udaljenih metastaza). (Tabela 17, Grafikoni 23B i 24B). U 18 pacijenata (28%), posle neoadjuvantne HRT, klinički je procenjen T0N0M0 stadijum maligne bolesti, što se definiše kao cCR (Grafikon 23B). U 21 od 52 bolesnika sa inicijalno procenjenim T3 stadijumom i 10 od 13 bolesnika sa inicijalno procenjenim T4 stadijumom, primarni tumor je preveden u niži stadijum (Tabela 17), što ukazuje da je u većine pacijenata (95%), posle primene neoadjuvantne HRT, postignuta potencijalna resektabilnost tumora. U literaturi su navedeni različiti podaci o učestalosti pozitivnog kliničkog odgovora na neoadjuvantnu HT i HRT, u rasponu od 31% do 86% (4). U dve studije japanskih autora, koje su po dizajnu veoma slične našoj (pacijenti sa uznapredovalim SCC jednjaka, RT: 40Gy, HT: Cis/5-FU, procena odgovora CT-om), navode se stope kliničkog odgovora od 68% (47), odnosno 61% (48). U dve do sada publikovane studije iz naše zemlje, urađene u Institutu za onkologiju i radiologiju Srbije, navodi se stopa kliničkog odgovora od 59%, odnosno 43,9% (82, 101). Stopa kliničkog odgovora u našoj seriji od 57%, u rangu je rezultata nabrojanih studija. Smatramo da nabrojani rezultati o procentu pacijenata sa 142 pozitivnim kliničkim odgovorom, potvrđuju opravdanost primene neoadjuvantne HRT u bolesnika sa uznapredovalim karcinomom jednjaka. 5.4.4. Procena kliničkog odgovora na osnovu endoskopskog nalaza U 11 od 58 bolesnika (19%), endoskopskim pregledom posle HRT nije viđen rezidualni tumor, koji je, međutim, detektovan MDCT-om (Tabela 18). U 9 od 55 bolesnika (16%), endoskopijom je procenjen CR, dok je na osnovu nalaza rendgenskog pregleda procenjen PR, dok ni u jednom slučaju nije zabeleženo obrnuto (Tabela 19). U odnosu na PH nalaz, kao referentni “zlatni standard”, u 9 od 25 slučajeva (36%) endoskopijom je dobijen lažno negativni nalaz, tj. patološkim pregledom je nađen rezidualni tumor, koji prethodno nije viđen endoskopski (Tabela 20). Verovatno je razlog za značajan broj lažno negativnih endoskopskih nalaza je u tome što se rezidualni tumor posle HRT često nalazi u zidu jednjaka, submukozno (100), a često je prisutna i postiradijaciona stenoza, što dodatno otežava endoskopsku eksploraciju. 5.4.5. Procena kliničkog odgovora na osnovu rendgenskog pregleda U 5 od 55 bolesnika (9%), rendgenskim pregledom jednjaka nije vizualizovan rezidualni tumor, ali je detektovan MDCT-om, a u 3 (5%), na osnovu rendgenskog pregleda je procenjen PR, a MDCT-om CR (lažno pozitivni nalazi) (Tabela 21). U odnosu na patološki pregled kao referentni “zlatni standard”, bilo je 6/23 (26%) lažno negativnih, a 2/23 (9%) lažno pozitivnih ezofagografskih nalaza (Tabela 22). Slična proporcija lažno pozitivnih nalaza rendgenskog pregleda jednjaka u odnosu na MDCT i PH, kao “zlatni standard”, ukazuje na veću pouzdanost MDCT-a u proceni CR, u odnosu na ezofagografiju. Uzrok lažno pozitivnih ezofagografskih nalaza je bio to što smo na osnovu vizualizacije granuliranog izgleda sluznice u segmentu ranije postojećeg tumora, što je verovatno bila posledica postiradijacionog ezofagitisa, pogrešno zaključili da se radi o PR. Značajan procenat lažno negativnih nalaza ezofagografije, iako nešto manji u odnosu na endoskopiju, 143 može da se objasni difuznom submukoznom propagacijom rezidua tumora unutar fibroziranog zida jednjaka, bez rendgenski vidljivih defekata u reljefu sluznice. Prikazali smo karakteristične ezofagografske nalaze posle HRT, koje smo klasifikovali u skladu sa kriterijumima RECIST klasifikacije (Tabele 3 i 23, slike 16B, 17B i 18B-C). Stenoza jednjaka u segmentu koji je zračen je uobičajeni, mada ne obavezno prisutan nalaz rendgenskog pregleda posle HRT (Slika 17B i 18B). U literaturi se navodi da je postiradijaciona stenoza jednjaka očekivana sekvela radioterapije anatomskih struktura medijastinuma, dozama ranga 45-60Gy (20, 195, 196). Kako je radioterapijska doza u HRT terapijskom protokolu kojim su lečeni naši pacijenti, iznosila 45-50,4Gy, razumljivo je da je u većine pacijenata rendgenski vizualizovana postiradijaciona stenoza, kako u onih sa kompletnim odgovorom, tako i u onih sa rezidualnim tumorom (Tabela 23). Diskretne, lokalizovane promene u reljefu sluznice: proširen, ili zbrisan nabor sluznice, ili lakunarni i/ili ivični defekt (nodularna lezija) (Slika 18B-C), predstavljaju patognomoničan ezofagografski nalaz za prisustvo rezidualnog tumora (19, 20, 55, 195, 197). Granulirani izgled sluznice koji se vidi na ezofagografiji, kao što je prethodno pomenuto, može da potiče i od postiradijacionog ezofagitisa, koji se obično razvija tri nedelje od početka radioterapije, a može da perzistira i po završenom zračenju (20, 55). Tumačenje ovakve iregularnosti reljefa sluznice na ezofagografiji kao PR, može da bude uzrok lažno pozitivnog nalaza, naročito ukoliko je kontrolni rendgenski pregled urađen rano po završetku HRT. Na kraju ovog poglavlja možemo da zaključimo da je rendgenski pregled jednjaka posle HRT koristan za prikaz prisustva, stepena i dužine positadijacione stenoze, iregularnosti u reljefu sluznice, koje ukazuju na prisustvo rezidualnog tumora i prikaz eventualno postojećeg “skip” tumora, obično u segmentu jednjaka koji je bio van zračnog polja. Odsustvo ezofagografskih znaka koji su karakteristični za prikaz rezidualnog tumora, međutim, ne isključuje eventualno prisustvo fokusa neoplastičnog tkiva u submukoznim slojevima zida. 144 5.5. Prediktivna vrednost morfoloških i perfuzionih karakteristika karcinoma jednjaka detektovanih MDCT-om pre HRT u odnosu odgovor na neoadjuvantnu HRT Od morfoloških karakteristika karcinoma jednjaka, najznačajnija i najkonzistentnija prediktivna vrednost u predviđanju kliničkog odgovora na neoadjuvantnu HRT, utvrđena je za lokalizaciju i dužinu tumora ≤5cm u odnosu na >5cm. Proksimalnija lokalizacija tumora povezana je sa većom verovatnoćom pozitivnog odgovora na HRT. Ako uporedimo grafikone 7 i 20, videćemo da je inicijalno bilo procentualno najviše karcinoma proksimalne trećine jednjaka (Grafikon 7), a da je posle HRT, najmanji procenat rezidualnih tumora u odnosu na broj pre HRT, detektovan u proksimalnoj trećini jednjaka (Grafikon 20). Rezidualni tumor (cT+) je posle HRT nađen u 33% pacijenata sa karcinomom proksimalnog jednjaka, 62% pacijenata sa karcinomom medijalnog i u svih 6 pacijenata koji su imali tumor distalnog segmenta jednjaka (Grafikoni 7 i 20), odnosno obrnuto, najveći procenat kompletnog kliničkog odgovora tumora na HRT (cT0) bio je zastupljen u grupi bolesnika sa centrom primarnog tumora u proksimalnoj trećini jednjaka (67%). Pri tome, procentualna zastupljenost T4 tumora i N+ statusa nije se značajno razlikovala među pacijentima sa tumorima proksimalnog i medijalnog jednjaka (Tabela 7B), ali su tumori proksimalnog jednjaka bili u proseku značajno manji u vreme postavljanja dijagnoze, u odnosu na karcinome medijalnog i, još više, distalnog jednjaka (Tabele 6 i 7B). U starijim radovima, u eri radioterapije jednjaka, upravo se lokalizacija i dužina tumora ≤5cm prema >5cm, navode kao najznačajniji prognostički faktori za potencijalni odgovor na radioterapiju (81, 196). U tom smislu, dužina tumora do 5cm je predstavljala graničnu veličinu za primenu radikalne radioterapije, da bi kompletan volumen tumora u zračnom polju bio homogeno ozračen (81). Osim lokalizacije i dužine tumora ≤5cm i >5cm, za koje je nađena statistički značajna povezanost sa kliničkim i patohistološki procenjenim odgovorom na HRT, klasifikovanim po različitim kriterijumima (RR, RECIST, T0) i neki drugi inicijalni morfološki i klinikopatološki parametri su korelirali sa nekim od kriterijuma za procenu kliničkog i/ili patohistološkog odgovora, pa u tom smislu imaju manju prognostičku vrednost. To su: denzitet tumora (veći inicijalni 145 denzitet → bolji odgovor), AP dijametar, volumen, N stadijum i N status (N0 vs. N+), svi u smislu inverzne korelacije sa odgovorom (veće vrednosti → lošiji odgovor). Ni jedan od inicijalno procenjenih morfoloških, niti klinikopatoloških parametara karcinoma jednjaka nije značajno korelirao sa TRG, ali je nađena značajna korelacija između ukupne stope patohistološki procenjenog odgovora na HRT i svih inicijalnih morfoloških karakteristika primarnog tumora, osim dužine (lokalizacija, LL dijametar, AP dijametar, maksimalna debljina zida, volumen tumora i denzitet). Od svih perfuzionih parametara tumora pojedinačno, jedino smo utvrdili statistički značajnu inverzna korelaciju inicijalno kvantifikovanog MTT tumora i kliničkog odgovora na HRT (Tabele 26A-C). Kraće inicijalno srednje tranzitno vreme protoka krvi kroz tumor, prediktor je potencijalno boljeg odgovora na HRT (Tabela 26B, Grafikon 25A). Zapaža se i tendencija boljeg odgovora na HRT karcinoma jednjaka sa pojedinačno višim inicijalnim vrednostima BF, a nižim BV i PS, ali bez dostizanja nivoa statističke značajnosti (Tabele 26A-C). Međutim, zbirnom procenom udružene kombinacije sva četiri perfuziona parametra koji su inicijalno kvantifikovani u istom tumoru i to: veći BF, a manji BV, MTT i PS, povećava se značajno vrednost u predikciji kliničkog odgovora na HRT (Tabela 26C, Grafikon 25B). U dva rada dostupna u literaturi o prediktivnoj vrednosti inicijalnih perfuzionih i klinikopatoloških parametara kvamocelularnog karcinoma jednjaka u odnosu na odgovor na HRT i na preživljavanje, Hayano i sar. i Makari i sar. nisu našli povezanost između klinikopatoloških parametara i preživljavanja, ali su dokazali značajnu povezanost između perfuzionih parametara tumora i kliničkog odgovora i preživljavnja (47, 48). Na osnovu rezultata ovih studija japanskih autora, koje su, što je ranije spomenuto, po dizajnu veoma slične našoj, mi smo postavili jednu od hipoteza istraživanja: da morfološke i klinikopatološke karakteristike karcinoma jednjaka inicijalno vizualizovane MDCT-om nisu u korelaciji sa odgovorom tumora na neoadjuvantnu HRT. Makari i sar. su utvrdili značajnu korelaciju između inicijalnog BF, BV i MTT, a Hayano i sar. između BF i MTT karcinoma jednjaka i kliničkog odgovora na HRT, a obe grupe autora su dokazale povezanost između inicijalnog BF tumora i preživljavanja (47, 48), na osnovu čega smo postavili drugu hipotezu istraživanja: da je na osnovu inicijalnih vrednosti perfuzionih 146 parametara karcinoma jednjaka, izmerenih metodom CT perfuzije pre HRT, moguće je predvideti odgovor datog tumora na neoadjuvantnu HRT. Kao što je prethodno izneto, utvrdili smo da dva morfološka kriterijuma: proksimalna lokalizacija tumora i dužina ≤ 5cm, najsnažnije koreliraju sa pozitivnim kliničkim odgovorom na HRT, a da izvesnu prediktivnu vrednost mogu da imaju i denzitet, volumen, N stadijum i N status. Lokalizacija, maksimalni poprečni dijametri, maksimalna debljina zida, volumen i denzitet korelirali su sa patološkim odgovorom na HRT. Li i sar. u seriji od 96 pacijenata sa uznapredovalim (T3-4) SCC jednjaka utvrdili da je inicijalna debljina zida ≥20mm, morfološki faktor koji je najsnažnije korelirao sa odgovorom na HRT (198). Volumen tumora je procenjen kao najznačajniji prognostički faktor za odgovor uznapredovalih SCC glave i vrata na intraarterijsku HRT, što je prikazano u radu Van den Broek i sar. (127). Na osnovu svojih rezultata, autori su konstruisali statistički model verovatnoće pozitivnog odgovora na HRT na osnovu inicijalnog volumena ovih tumora, koji su prema svojim morfološkim i patohistološkim odlikama veoma slični karcinomima proksimalnog jednjaka (127). Prediktivna vrednost perfuzionih parametara kvantifikovanih tehnikom CT perfuzije, u odnosu na odgovor tumora na HT i HRT, analizirana je u više studija, većinom za adenokarcinome rektuma i skvamocelularne karcinome regije glave i vrata (113, 122-124, 175, 182, 199). Adenokarcinomi kolona i rektuma sa višim vrednostima BF i kraćim MTT, a SCC glave i vrata sa većim BV su generalno pokazivali bolji terapijski odgovor na HT, ili HRT (113, 122-124, 175, 182, 199). U više puta do sada spominajnim radovima dve grupe japanskih autora, koji se odnose na SCC jednjaka, navedene su cut-off vrednosti inicijalnog BF, na osnovu kojih je moguće najpouzdanije predviđanje budućeg pozitivnog odgovora na HRT: BF>50ml/min/100g u studiji Hayano i sar. (47), odnosno BF>70ml/min/100g, u studiji Makari i sar. (48). U obe studije je utvrđena i negativna korelacija između dužine MTT i odgovora na HRT (što je očekivano, s obzirom na inverznu korelaciju BF i MTT), a koju smo i mi utvrdili. Inicijalno MTT je prosečno iznosilo 5,4s (±2,4s) u grupi naših pacijenata koji su odgovorili na HRT, a 7,5s (±3,1s) u onih koji nisu, ali, zbog značajne disperzije i preklapanja minimalnih i maksimalnih vrednosti u dve grupe, nije bilo moguće utvrditi graničnu vrednost MTT za pouzdanu predikciju odgovora na HRT (Tabela 26B). 147 Tendencija boljeg odgovora na HRT tumora sa inicijalno većim BF i kraćim MTT, a manjim BV i PS, utvrđena je u našoj seriji (Tabele 26B i C, Grafikoni 26 A i B). Na osnovu rezultata dostupnih studija, sa kojima su u saglasnosti i rezultati koje smo mi dobili, postavljena je hipoteza verovatnog mehanizma odgovora malignog tumora na HRT, u svetlu profila vaskularizacije tog tumora, koji je procenjen na osnovu perfuzionih parametara kvantifikovanih CT perfuzionom studijom (48, 114). Poznato je, naime, da je radiosenzitivnost neoplastičnog tkiva uslovljena stepenom njegove oksigenacije (bolja oksigenacija tumora → veća radiosenzitivnost) (47, 200, 201). BF se, od svih CT perfuzionih parametara, smatra glavnim pokazateljem tkivne oksigenacije (114, 115, 150, 168, 169). Kako je MTT u snažnoj inverznoj korelaciji sa BF, što je pokazano u literaturi i potvrđeno u našem radu (r=-0,864**; p<0,001), sledi da i dužina MTT reflektuje stepen tkivne oksigenacije. To je i potvrđeno u studiji Hemphill i sar., koji su direktno merili pritisak kiseonika u moždanom tkivu pomoću mikrosonde plasirane u parenhim mozga i poredili ga sa vrednostima perfuzionih parametara izmerenih istovremeno rađenom CT perfuzionom studijom, u ROI koji je konstruisan u delu tkiva oko same sonde (202). Autori su navedenim postupkom utvrdili statistički značajnu negativnu korelaciju između MTT kvantifikovanog u moždanom tkivu ROI oko sonde, metodom CT perfuzije i pritiska kiseonika u tkivu, koji je direktno izmeren pomoću iste sonde (202). Time je pokazano da je MTT pouzdan pokazatelj tkivne oksigenacije (202). U tom smislu, kraće srednje tranzitno vreme izmereno CT perfuzijom u tkivu karcinoma jednjaka, ukazuje na bolju oksigenaciju tumora, što ga čini radiosenzitivnijim u odnosu na tumore sa dužim MTT, čime se može objasniti bolji odgovor na HRT karcinoma jednjaka sa kraćim MTT, što je jedan od rezultata našeg rada. Dok BF i MTT predstavljaju pokazatelje tumorske oksigenacije, smatra se da porast BV i PS odražava fiziološke posledice molekularnog odgovora tumora, koji označava adaptaciju tumora na hipoksiju (114). Poznato je da je adaptacija malignog tumora na hipoksiju povezana sa povećanjem njegove agresivnosti i rezistencijom na radio i hemoterapiju (114). Pokazano je da je povećana ekspresija hipoksijom-indukovanog faktora (HIF1-α: hypoxia inducible factor α), koji se smatra ključnim faktorom regulacije odgovora tumora na hipoksiju, u histološkim uzorcima karcinoma jednjaka, povezana sa 148 uznapredovalim tumorskim stadijumom (T3-4), kraćim preživljavanjem i lošijom prognozom (203, 204). U istom radu je utvrđena korelacija stepena ekspresije HIF1-α u SCC jednjaka, sa venskom invazijom, ekspresijom VEGF (vascular endothelial growth factor) i MVD (204). U drugim studijama je dokazano da MVD SCC jednjaka značajno korelira sa dubljom tumorskom invazijom (višim T stadijumom) i lošijom prognozom (205, 206). Chen i sar. i Song i sar. su utvrdili korelaciju MVD SCC jednjaka sa BV, koji je kvantifikovan različitim perfuzionim algoritmima u dvema navedenim studijama (162, 170). U kontekstu navedenih saznanja, možemo da pretpostavimo da je trend lošijeg odgovora na HRT tumora sa višim prosečnim vrednostima BV i PS, dužim MTT, a manjim BF, koji smo utvrdili u našem radu, verovatno posledica hipoksičnog statusa tih tumora, što, kao što je prethodno navedeno, uslovljava rezistenciju na radio i hemoterapiju (47, 114, 200, 201). U ovakvu pretpostavku se uklapa i nalaz značajne korelacije volumena tumora sa BV i granične sa PS, koju smo takođe utvrdili (Tabela 9). Poznato je naime, da se sa povećanjem malignog tumora smanjuje njegova ukupna oksigenacija, uprkos povećanju intenziteta i obima angiogeneze, jer nutritivne potrebe naraslog tumorskog tkiva prevazilaze kapacitete njegove anarhične i, u značajnoj meri, nefunkcionalne neovaskulature (165). Zapaža se da su karcinomi proksimalnog jednjaka u našoj seriji, koji su u proseku bili i značajno manji (Tabele 6 i 7B), imali značajno veće prosečne vrednosti BF, a manje BV, MTT i PS, u odnosu na karcinome medijalnog, a posebno distalnog jednjaka (Tabela 10). Ovakav “perfuzioni profil” karcinoma proksimalnog jednjaka može da ukaže na njihovu bolju oksigenaciju, a samim tim i veću radiosenzitivnost, u odnosu na karcinome medijalnog i distalnog jednjaka, što je, s obzirom da su svi karcinomi u našoj seriji bili istog histološkog tipa, verovatno bilo posledica njihove manje veličine u vreme inicijalne dijagnostike, a kasnije i u periodu sprovođenja HRT. Na osnovu prethodnog iznetih podataka iz literature i naših rezultata, možemo da sumiramo da karcinomi proksimalnog jednjaka, verovatno zbog udruženog uticaja više faktora, od kojih su neki i međusobno povezani, a to su: prosečno manja veličina, bolja oksigenacija tumora i pogodniji položaj za transkutanu radioterapiju, imaju u proseku značajno bolji odgovor na HRT, u odnosu na karcinome medijalnog i, još više, distalnog jednjaka. Ovakav nalaz smatramo značajnim, 149 posebno s obzirom na generalno nepovoljnu prognozu ove lokalizacije karcinoma jednjaka, zbog čega je u najnovijem, 7. izdanju TNM klasifikacije, i lokalizacija uvrštena kao jedan od faktora u prognostičkom stadiranju SCC jednjaka (Tabela 2B) (13, 207). U zaključku poglavlja o prediktivnim markerima pozitivnog odgovora na HRT koje je moguće identifikovati MDCT-om sa perfuzionom studijom, možemo da rezimiramo da su: proksimalna lokalizacija, dužina tumora ≤5cm i kraće inicijalno MTT, značajni prediktivni faktori potencijalno dobrog odgovora SCC jednjaka na HRT. 5.6. Hirurgija i patološka analiza 48% bolesnika (31) je radikalno operisano posle neoadjuvantne HRT (Grafikon 26). U većine je urađena transtorakalna ezofagektomija, sa različitim tipovima rekonstrukcije, a samo u jednog bolesnika transhijatalna ezofagektomija (Rezultati 4.7.1.). Standardna TA limfadenektomija je urađena u većine bolesnika, a u manjem procentu proširena, odnosno totalna TA limfedenektomija, dok je CTA limfadenektomija urađena u jednog bolesnika (Rezultati 4.7.2.). Prosečno je odstranjeno 29 (±14) limfnih čvorova po bolesniku (7-59). U 39% bolesnika je izvađeno ≥30 limfnih čvorova, što se smatra optimalnom limfadenektomijom za bolesnike sa T3-4 stadijumom karcinoma jednjaka, prema preporukama Worldwide Oesophageal Cancer Collaboration (WECC) (208). TRG 1 regresioni status je utvrđen patohistološkom analizom u 42% bolesnika (Grafikon 27). U odnosu na seriju Mandard A-M i sar. (100), znatno veći procenat naših pacijenata je imao TRG 1, a znatno manji procenat bolesnika TRG 4-5, dok je procenat onih sa TRG 2 i TRG 3, bio približan. (Grafikon 27). S obzirom na povoljniji inicijalni klinikopatološki status bolesnika u seriji Mandard A-M i sar. (93 bolesnika), u odnosu na naše, verovatno je razlog generalno nepovoljnijeg patohistološki procenjenog ishoda HRT u pomenutoj seriji bolesnika, drugačiji radio i hemoterapijski protokol kojim su oni lečeni: manja ukupna radioterapijska doza (37Gy, hiperfrakcionisanim režimom) i hemoterapija cis-dihloro-diamino-cisplatinom (100). 150 Pozitivnim odgovorom na HRT prema patohistološkim kriterijumima (pR), smatran je regresioni status TRG 1-3, jer je u referentnoj studiji Mandard A-M i sar., multivarijantnom statističkom analizom utvrđeno da regresioni status TRG 1-3 predstavlja nezavisan prognostički faktor dužine preživljavanja bez bolesti, u odnosu na TRG 4-5 (100). Po tom kriterijumu, 84% operisanih bolesnika je imalo pozitivan patološki odgovor na HRT (Grafikon 30). U trećine naših pacijenata koji su radikalno operisani (32%), utvrđen je pCR (pyT0N0M0) (Grafikon 28). Skoro identična stopa pCR navodi se u serijama Cerfolio i sar. i Zuccaro i sar. (130). Prema navodima u literaturi, procenat bolesnika sa pCR na HRT, kreće se u rasponu od 16% - 56% (100, 128, 129, 210). Razlozi za ovako značajne razlike u stopi pCR u različitim serijama su višestruki, a oni mogu biti: različit inicijalni klinikopatološki status bolesnika, razlike u HRT režimima, različiti kriterijumi i dijagnostički algoritmi korišćeni u proceni odgovora na HRT, različiti kriterijumi u odabiru pacijenata za operaciju, razlike u tipu i radikalnosti operacije (100, 128, 129, 210). Utvrđeno je da pCR predstavlja jedan od najznačajnijih prognostičkih faktora konačnog uspeha trimodalnog lečenja karcinoma jednjaka (82, 100, 210, 211). U literaturi se navodi podatak da stopa 5-godišnjeg preživljavanja pacijenata sa pCR iznosi 63%, u odnosu na 23%, pacijenata bez pCR (210). 5.7. Dijagnostička vrednost MDCT u proceni T i N stadijuma posle neoadjuvantne HRT karcinoma jednjaka Poređenjem T stadijuma karcinoma jednjaka posle HRT, procenjenog MDCT-om, sa T stadijumom, koji je utvrđen patološkim pregledom resektata (ypT), kao “zlatnim standardom”, utvrdili smo sledeće vrednosti pokazatelja dijagnostičke pouzdanosti MDCT- a u tačnoj proceni svakog T stadijuma karcinoma jednjaka posle HRT u našoj seriji od 31 operisanog bolesnika: senzitivnost: 60%, specifičnost: 75%, PPV: 69,2%, NPV: 66.7% i pouzdanost: 67,7% (Tabela 29). Dijagnostička pouzdanost MDCT-a za svaki T stadijum pojedinačno (T0-4), manja je od dijagnostičke pouzdanosti u proceni T0, odnosno T+ statusa (Tabele 29 i 31), što je razumljivo s obzirom da se CT-om ne vizualizuju slojevi 151 zida jednjaka. U odnosu na T0 stadijum, “understaging” MDCT-om je bio znatno zastupljeniji nego “overstaging” (19% : 3%), zbog čega su specifičnost i PPV MDCT-a u proceni T0, uočljivo manje u odnosu na senzitivnost i NPV (Tabela 29). Konkretno, u šest slučajeva (19%), MDCT-om nije detektovan rezidualni tumor, dok su PH pregledom nađene rezidualne kancerske ćelije u zidu jednjaka. U 4/6 ovih bolesnika patohistološki je procenjen TRG 2 regresioni status, a u preostala 2 bolesnika, TRG 3. U nekoliko radova su analizirane i opisane osobenosti patohistološkog nalaza SCC jednjaka, kao i SCC glave i vrata posle HRT, ili HT (100, 211, 212). U svim pomenutim studijama navodi se da u većini slučajeva rezidualni tumor u zidu jednjaka čine samo mikroskopski vidljivi fokusi kancerskih ćelija, ili pojedinačne kancerske ćelije, razbacane unutar submukoze i/ili mišićnog sloja zida, koji je fibrozno izmenjen, često se hroničnim imflamatornim eksudatom, a veoma retko prisutnom nekrozom u zidu, dok je mukoza ogoljena, ili re-epirelizovana (100, 211, 212). Ovakve regresione promene posle HRT su karakteristične za TRG 2 i TRG 3 regresioni status, po kriterijumima Mandard A-M (100). Kako se u slučajevima TRG 1-3, rezidue tumora makroskopski ne vide ni patološkim pregledom preparata, razumljivo je da se ne vizualizuju ni MDCT-om, što je razlog visokog procenta netačno procenjenog T0 stadijuma u našoj seriji (“understaging”). Poređenjem N stadijuma karcinoma jednjaka posle HRT, procenjenog MDCT-om, sa N stadijumom, koji je utvrđen patološkim pregledom resektata (ypN), kao “zlatnim standardom”, utvrdili smo sledeće vrednosti pokazatelja dijagnostičke pouzdanosti MDCT- a u ukupnoj proceni N stadijuma karcinoma jednjaka posle HRT: senzitivnost: 71,4%, specifičnost: 66,7%, PPV: 38,5%, NPV: 88,9% i pouzdanost: 67,7% (Tabela 30A). Dijagnostička pouzdanost MDCT-a za svaki N stadijum pojedinačno (N0-3), prikazana je u tabeli 30A, a u odnosu na N0/N+ status, u tabeli 30B. Dijagnostička pouzdanost MDCT-a u proceni N0, odnosno N+ statusa, znatno je bolja u odnosu na pojedinačnu procenu svakog N stadijuma ponaosob, i iznosila je 80,6% u našoj seriji (Tabela 30B). I dobijena vrednost koeficijent slaganja Kappa od 0,599 ukazuje na dobro slaganje između MDCT i PH nalaza o N statusu. “Overstaging” je u proceni N statusa, bio znatno češći nego “understaging” (16% : 3%), suprotno od procene T stadijuma, gde je bio obrnut slučaj. Verovatan razlog za ovakvu pojavu je to što je veličina bila jedini kriterijum za procenu pozitivnog limfnog 152 čvora MDCT-om, a kasnije je patološkom analizom utvrđeno da limfni čvorovi u kojima je došlo do kompletne regresije metastatskog tumora mogu da ostanu uvećani (Slika 18A-D). Ono što smo, međutim, zapazili i prikazali je da se denzitet takvih limfnih čvorova značajno smanjuje na MDCT-u posle HRT, u odnosu na inicijalni (Slika 18A-D). U tom smislu smatramo da je i denzitet potrebno uvrstiti kao dodatni kriterijum, pored veličine, u re-evaluaciji CT-om N stadijuma karcinoma jednjaka posle HRT, čemu treba da prethodi posebno istraživanje da bi se utvrdile granične vrednosti denziteta na osnovu kojih je moguća pouzdana diskriminacija metastatski izmenjenih od regresivnih limfnih čvorova. Samo nekoliko radova u literaturi posvećeno je analizi procene odgovora karcinoma jednjaka na HRT kompjuterizovanom tomografijom, iako se ova vizualizaciona metoda ubedljivo najčešće koristi kako u inicijalnoj dijagnostičkoj obradi karcinoma jednjaka, tako i u re-evaluaciji posle HRT (213). U studijama Westerterp i Sloof sa sar., dat je sitematski prikaz literature o primeni CT, EUS i FDG-PET u proceni odgovora karcinoma jednjaka na HRT (129, 214). U ovom radu su analizirane četiri do tada dostupne studije, u kojima je korišćen spiralni CT, čemu smo pridodali noviju studiju Konieczny i sar., u kojoj je korišćen MDCT (129, 130, 133, 147, 214-217). Zbirni prikaz karaktekteristika i rezultata ovih studija, dat je u tabeli 41. Tabela 41. Senzitivnost, specifičnost i pouzdanost CT-a u proceni odgovora karcinoma jednjaka na HRT. SCC: squamous cell carcinoma; AdenoCa: adenocarcinoma; Th: tip terapije; HT: hemoterapija; HRT: hemoradioterapija; WHO: World Health Organisation criteria; MSCA: maximal cross-sectioanl area; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group solid tumors response criteria; RECIST: response evaluation criteria in solid tumors. Studija Tip karcinoma, broj pacijenata Th Tip CT-a Metod procene odgovora Senzitivnost Specifičnost Pouzdanost Walker SJ et al; 1991. (215) SCC i AdenoCa (38) HT Spiralni CT Modifikovan WHO 47% Griffith JF et al; 1999. (216) SCC (45) HRT MCSA 55% 50% Jones DR et al; 1999. (147) SCC i AdenoCa (50) HRT ECOG 65% 33% Kroep JR et al; 2003. (217) SCC i AdenoCa (13) HT Modifikovan WHO 50% 75% Cerfolio RJ et al; 2005. (130) SCC i AdenoCa (48) HRT Re-stadiranje 76% (T) 78% (N) Konieczny А et al; 2013. (133) SCC i AdenoCa (35) HRT 64-MDCT Modifikovan RECIST 34% (T) 69% (N) 153 U poređenju sa rezultatima većine navedenih studija, naši rezultati generalno pokazuju bolju dijagnostičku pouzdanost MDCT-a u re-evaluaciji nakon HRT. Ono što je, međutim, problematično u poređenju rezultata različitih studija, jesu razlike u sastavu kohorti pacijenata, u smislu različih histoloških tipova karcinoma jednjaka i inicijalnih klinikopatoloških karakteristika, razlike u neoadjuvantnim terapijskim režimima koji su primenjeni, a posebno razlike u metodologiji procene odgovora na HRT (Tabela 41) (129, 130, 133, 214-217). Dva najpoznatija i danas opšte prihvaćena sistema evaluacije odgovora solidnih tumora na neoadjuvantnu terapiju su WHO (World Health Organisation criteria) (218) i RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) (136). WHO sistem se zasniva na merenju dva maksimalna dijametra “target” solidne lezije na poprečnom preseku, koji su perpendikularni jedan na drugi (bi-dimenzionalni sistem merenja), a RECIST na merenju samo jednog maksimalnog dijametra na poprečnom preseku na kom je površina target lezije najveća (uni-dimenzionalni sistem meranja) (136, 218). U modifikovanom WHO sistemu merenja, primenjenom na karcinom jednjaka, procenjuje se proizvod maksimalnog dijametra tumora na poprečnom preseku i dužine tumora (215, 217). ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group solid tumors response criteria) primenjuje isti način merenja i procene odgovora (147). MCSA (maximal cross-sectional area), zasniva se na merenju površine ROI, koji se konstruiše duž cirkumferencije jednjaka na preseku gde je površina tumora najveća (216). Modifikovan RECIST sistem, zasniva se na merenju maksimalnog dijametra tumora na poprečnom preseku (133). Procena odgovora prema kriterijumima za evaluaciju odgovora u radioterapiji i hemoterapiji za ezofagealni kancer, Japanskog ezofagealnog društva, koji smo mi koristili, zasniva se na smanjenju volumena tumora (47). Po svim navedenim sistemima procene odgovora, odsustvo vizualizacije tumora označava CR, smanjenje (proizvoda maksimalnog poprečnog dijametra i dužine, maksimalne površine tumora na poprečnom preseku, maksimalnog poprečnog dijametra, ili volumena) za ≥50% označava PR; smanjenje za <50% do povećanja za <25% označava SD, dok povećanje za ≥25% označava PD (47, 48, 130, 133, 147, 215-217). I bez detaljnije matematičke analize, očigledno je da različiti sistemi merenja, primenjeni u različitim studijama, rezultiraju značajnim razlikama u proceni realnog stepena smanjenja veličine, odnosno volumena tumora. Zbog toga smo mi u 154 proceni odgovora merili volumen rezidualnog tumora i poredili ga sa inicijalno izmerenim volumenom istog tumora pre HRT (Metodologija 3.3.1.4). Pored kriterijuma smanjenja volumena (“downsizing”), koristili i smo i kriterijum smanjenja T stadijuma (“downstaging”), što je detaljno objašnjeno u prethodnim poglavljima. U jedinoj do sada objavljenoj studiji o dijagnostičkoj vrednosti MDCT-a u proceni odgovora karcinoma jednjaka na HRT (133), Konieczny i sar. su utvrdili relativno nisku dijagnostičku pouzdanost MDCT u ukupnom T re-stadiranju (34%) i solidnu pouzdanost u N re- stadiranju (69%), na osnovu čega su autori zaključili da primena MDCT ne povećava dijagnostičku pouzdanost u odnosu na starije generacije CT aparata (133). Naši rezultati su pokazali veću dijagnostičku pouzdanost MDCT-a i viši stepen slaganja sa patohistološki procenjenim T stadijumom, u odnosu na pomenutu studiju Konieczny i sar., što je verovatno posledica različitih kriterijuma u proceni odgovora tumora koje smo koristili (133). Autori su naime, u proceni odgovora koristili modifikovane RECIST kriterijume u odnosu na izmereni maksimalni dijametar poprečnog preseka tumora jednjaka, a mi smo koristili iste kriterujume, ali primenjene na volumen tumora (133). Smatramo da je verovatni razlog relativno nepovoljnih rezultata pomenute studije u proceni T stadijuma posle HRT, primena isključivo kriterijuma debljine zida (odnosno maksimalnog transverzalnog dijametra) (133). Kako je zid jednjaka posle HRT po pravilu zadebljao, što smo dokazali našim rezultatima (Tabele 15 i 32), u 80% slučajeva je u pomenutoj studiji T0 stadijum “precenjen” (pogrešno procenjen MDCT-om kao T+) (133). Mi smo utvrdili dijagnostičku pouzdanost MDCT od 83,9% u proceni pCR, sa 2/10 lažno pozitivnih (“overdiagnosing”) i 3/10 lažno negativnih nalaza (“underdiagnosing”) (Tabela 30B). Naši rezultati o pouzdanosti MDCT-a u proceni N stadijuma (67,7%), skoro su identični sa dijagnostičkom pouzdanošću koju su utvrdili Konieczny i sar. (69%) (133). Dijagnostička pouzdanost EUS u re-stadiranju karcinoma jednjaka posle HRT, kreće se u rasponu od 27%-82% (medijana: 48%), prema navodima u literaturi, što je značajno manje u odnosu na pouzdanost iste metode u inicijalnom stadiranju karcinoma jednjaka (24, 25, 31-34, 36, 37, 129, 219). Slično kao sa CT-om, u različitim studijama su korišćeni različiti kriterijumi za procenu odgovora, a najčešće relativno smanjenje maksimane 155 površine tumora na poprečnom preseku (MCSA) i “downstaging” (129). Razlog za manju preciznost EUS u proceni stadijuma posle HRT, u odnosu na pre HRT, je u tome što je zid jednjaka pre HRT očuvane histološke slojevitosti, koja se jasno diferencira EUS i unutar koje se jasno detektuje tumorska masa, a koja se slojevitost gubi posle HRT, zbog inflamacije i fibroze zida, koje su redovne sekvele HRT (100, 211, 212). Unutar ovako izmenjenog zida otežana je detekcija rezidualnog tumora EUS-om (129). Osim toga, u oko 6%-15% slučajeva, nemoguće je uraditi validan EUS pregled posle HRT, zbog stenoze lumena jednjaka (129). Griffin i sar., u studiji publikovanoj 2012. godine, navode da je EUS, zbog niske dijagnostičke pouzdanosti u proceni T stadijuma (36%) i pCR (10,5%), što su pokazali svojim rezultatima, izbačena iz rutinske kliničke upotrebe za re-stadiranje karcinoma jednjaka posle HRT u ustanovi autora (219). PET, odnosno PET-CT je funkcionalno-morfološka vizualizciona metoda koja trenutno važi za najpouzadaniju u proceni odgovora karcinoma jednjaka na HRT (67, 72, 73, 129, 130, 129, 214). Sumiranjem podataka iz literature, navodi se senzitivnost u rasponu od 71% do 100%, specifičnost od 55% do 100%, a pouzdanost od 77% do 93% (129). Cerfolio i sar. su u seriji od 48 bolesnika utvrdili sledeće parametre dijagnostičke pouzdanosti PET u identifikaciji pCR (15 pacijenata): senzitivnost: 87%, specifičnost: 88%, PPV: 76%, NPV: 94% i pouzdanost: 88%, sa 2 lažno pozitivna, a 4 lažno negativna nalaza pCR, dok je pouzdanost CT u istoj seriji iznosila 71% (130). Posle analize dostupne i navedene literature (Tabela 41) i sopstvenih rezultata, na kraju ovog poglavlja možemo da zaključimo da je dijagnostička pouzdanost MDCT u proceni T i N stadijuma karcinoma jednjaka posle HRT još uvek suboptimalna (68%), a zadovoljavajuća u ukupnoj proceni pCR (84%) i N statusa (N0/N+) (81%). 156 5.8. Prediktivna vrednost morfoloških i perfuzionih karakteristika jednjaka registrovanih MDCT-om posle HRT u proceni odgovora na HRT 5.8.1. Prediktivna vrednost debljine i denziteta zida posle HRT u proceni potencijalnog pCR i TRG Poređenjem debljine zida jednjaka u segmentu koji je pre HRT bio zahvaćen tumorom, izmerene MDCT-om i patološkim pregledom, utvrđena je značajna korelacija između ovih nalaza, mada je debljina zida patološkog preparata resektata jednjaka bila u proseku za 2mm manja u odnosu na izmereno MDCT-om in vivo (Tabela 32, Grafikoni 31A-B). Ovo je razumljivo, s obzirom da posle resekcije i u toku preparacije resektata uobičajeno dolazi do smežuravanja tkiva. Značajan je nalaz da ni MDCT-om niti patološkim pregledom nije utvrđena statistički značajna razlika u prosečnoj debljini zida jednjaka posle HRT, između pCR i Non-pCR, mada je nešto deblji zid bio u grupi Non-pCR (Tabela 33, Grafikon 32). Takođe se zapaža veliki raspon u debljini zida posle HRT u obe grupe (Tabela 33, Grafikon 32). Na osnovu prikazanih rezultata možemo da zaključimo da debljina zida jednjaka posle HRT, nije pouzadan prediktor pCR. Interesantno je, međutim, da je debljina zida posle HRT značajno negativno korelirala sa regresionim gradusom (Tabele 37 i 38, Grafikon 36). Za razliku od debljine zida, prosečan denzitet zida jednjaka se značajno razlikovao u grupama pCR i Non-pCR (p=0,016) (Tabela 33, Grafikon 33). Takođe, denzitet zida, kao i relativno i apsolutno smanjenje denziteta, bili su u značajnoj negativnoj korelaciji sa TRG (Tabele 37 i 38, Grafikon 37). Prosečan denzitet zida u grupi pCR je bio za skoro 10HU manji nego u grupi Non-pCR (68,4 HU : 77,3 HU) (Tabela 33). U grupi pCR, maksimalan srednji denzitet zida je bio 73HU, a u grupi Non-pCR, srednji denzitet se kretao do 93HU (Tabela 33), koliko je iznosio prosečan denzitet karcinoma jednjaka pre HRT (Tabela 6). Ovakvi rezultati potvrđuju naše prethodno izneto zapažanje da se rezidualni tumor posle HRT, slično postkontrastno opacifikuje kao primarni karcinom jednjaka (pre HRT), što može da predstavlja ključni faktor u njegovoj detekciji MDCT-om. U tom smislu, verovatno je vrednost maksimalnog postkontrastnog denziteta, merenog u hiperdenznim fokusima u zidu jednjaka, ako se takvi vizualizuju, korisniji indikator postojanja 157 rezidulanog tumora, od srednje vrednosti denziteta celog segmenta jednjaka koji je pre HRT bio zahvaćen tumorom, što treba analizirati u budućim istraživanjima. ROC analizom je potvrđeno da postkontrastni denzitet zida jednjaka posle HRT ima potencijalnu prediktivnu vrednost u identifikaciji pCR (Grafikon 34, Tabela 36). Choi je prvi predložio uvođenje kriterijuma o vrednosti denziteta, u procenu odgovora GIST na terapiju imatinibom, pored kriterijuma veličine, koji je sveopšte prihvaćen uvođenjem RECIST sistema u onkološku praksu (220-223). Choi i sar. su utvrdili da udruženo smanjenje denziteta za >15% i smanjenje veličine (maksimalnog dijametra) za >10% target lezija GIST-a, u toku terapije imatidinibom, snažno korelira sa metaboličkim odgovorom na terapiju, procenjenim FDG-PET-om (220-223). Navedeni kriterijumi su, po autoru, postali poznati kao Choi kriterijumi. Autori su takođe naglasili značaj detekcije hiperdenznih fokusa (nodusa) unutar hipodenznih lezija, koje su odgovorile na terapiju, jer ti hiperdenzni fokusi predstavljaju vijabilni rekurentni tumor (223). Slična metodologija je primenjena za procenu odgovora karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) na terapiju antiangiogenim agensima, inhibitorima tirozin kinaze (TK), sunitinibom i sorafenibom u studiji Smith i sar. (224). Vizualizacija hiperdenznih fokalnih zadebljanja na marginama, ili hiperdenznih nodusa unutar hipodenznog postablacionog defekta, znak je rekurentnog tumora posle radiofrekventne ablacije tumora jetre (225). Utvrđena je i korelacija između relativnog smanjenja postkontrastnog denziteta i metaboličkog odgovora karcinoma pluća na HT, ili HRT (226). Sumiranjem naših rezultata o prosečnoj debljini zida i postkontrastnom denzitetu zida jednjaka posle HRT, smatramo da možemo da zaključimo da je denzitet važniji faktor od debljine zida u proceni odgovora karcinoma jednjaka na HRT. 158 5.8.2. Prediktivna vrednost perfuzionih parametara posle HRT u proceni potencijalnog pCR i TRG Primenom CT perfuzije, za detekciju, predikciju i praćenje odgovora na radio i hemoterapiju, uvode se elementi funkcionalne dijagnostike u morfološki imidžing tumora. U poslednjem poglavlju rada analizirali smo vrednost CT perfuzije u proceni odgovora karcinoma jednjaka na HRT, što, prema našim saznanjima, do sada nije publikovano u dostupnoj literaturi. Utvrdili smo da su vrednosti BF, BV i PS, kvantifikovane posle HRT, značajno niže, a MTT značajno duže, u grupi pacijenata sa pCR u odnosu na grupu Non- pCR (Tabela 35, Grafikoni 35-38). Takođe smo utvrdili značajne razlike u vrednostima perfuzionih parametara u odnosu na TRG (Tabela 39, Grafikoni 42-45). U dve preliminarne studije koje se odnose ne karcinom rektuma, autori su prikazali značajnu promenu vrednosti perfuzionih parametara posle HRT, sa čim su u saglasnosti naši rezultatati (113, 122). Sahani i sar. utvrdili su značajno smanjenje BF: od 62,57 ml/min/100 g (±26,50) pre HRT, na 23,36 ml/min/100 g (±13,18) posle HRT i značajno produženje MTT: od 8,40s (±3,55) pre HRT, na 17,09s (±6,89) posle HRT, u grupi od 9 pacijenata, od kojih 7 sa pozitivnim kliničkim odgovorom na preoperativnu HRT (113). Bellomi i sar. su objavili slične rezultate, koristeći isti CT perfuzioni softver koji smo i mi koristili: značajno niže srednje vrednosti BF (65,4 pre : 39,2 ml/min/100 g posle HRT), BV (5,6 pre : 2,4 ml/100 g posle HRT) i PS (12,8 pre : 7,8 ml/min/100 g posle HRT), u grupi od 19 pacijenata, od kojih 15 sa pozitivnim kliničkim odgovorom (122). U obe citirane studije, kriterijum za pozitivan odgovor je bio lokalni “down-staging” karcinoma rektuma, procenjen endorektalnim ultrazvukom, a srednje vrednosti perfuzionih parametara su izračunate za celu grupu pacijenata koji su primili preoperativnu HRT, a ne odvojeno za grupu pCR i Non-pCR, kao što smo mi radili (113, 122). U radovima koji su se odnosili na uznapredovale skvamocelularne karcinome glave i vrata, takođe je pokazano da su se vrednosti BF i BV značajno smanjile posle definitivne konkomitantne HRT, ili indukcione HT, u pacijenata koji su pozitivno odgovorili na terapiju (182, 227, 228). Šurlan-Popovič i sar. navode da su srednje vrednosti BF i BV posle HRT, u grupi od 14 pacijenta koji su pozitivno odgovorili bile: 53,0 ml/min/100 g (±15,1) i 5,00 ml/100g (±1,4), u odnosu na 87,8 ml/min/100 g (±30,1) i 8,3 ml/100 g (±2,4) u grupi od 6 pacijenata koji nisu 159 odgovorili na HRT (182). Gandhi i sar. su prikazali da su srednje vrednosti BF i BV u grupi od 7 pacijenata sa pozitivnim odgovorom bile značajno manje: 45,1 ml/min/100 g i 3.1 ml/100g, u odnosu na 75,9 ml/min/100g i 4,71 ml/100g u dva pacijenta bez odgovora (227). U obe citirane studije, kriterijum za procenu odgovora na HRT je bilo relativno smanjenje volumena tumora, procenjeno CT-om, ili endoskopijom (182, 227). Naši rezultatati su uporedivi sa rezultatima navedenih studija za adenokarcinom rektuma i SCC glave i vrata, mada smo mi utvrdili niže vrednosti BF i BV u našoj grupi pCR, nego pomenuti autori u njihovim serijama pacijenata sa pozitivnim kliničkim odgovorom (cR) (113, 122, 182, 227, 228). Verovatno objašnjenje za takvu razliku je to što smo mi koristili kriterijum patološki potvrđenog kompletnog odgovora (pCR), dok su nabrojani autori pacijente podelili prema manje preciznom kriterijumu: kliničkom odgovoru na HRT (113, 122, 182, 227, 228). Tako smo mi utvrdili uočljivije razlike u vrednostima perfuzionih parametara posle HRT u grupama pCR i Non-pCR, u odnosu na citirane studije (Tabela 35, Grafikoni 35-38). Prosečne vrednosti BF, BV, MTT i PS posle HRT u našoj grupi pCR su bile: 22,5ml/min/100g; 1,9ml/100g (±0,9); 7,8s (±4,4); i 6,4ml/min/100g (±2,3), dok su vrednosti istih perfuzionih parametara u grupi Non-pCR iznosile: 86ml/min/100g (±30,8); 4,3ml/100g (±0,8); 3,8s; i 9,1ml/min/100g (±3,0) (Tabela 36, Grafikon 35). ROC analizom je pokazana maksimalna dijagnostička pouzdanost BF posle HRT u diskriminaciji pCR od Non-pCR pre operacije (AUC=1.0) (Tabela 36, Grafikon 39). Prema našim rezultatima, od svih perfuzionih parametara, BF posle HRT <30 ml/min/100g je najpouzdaniji prediktor pCR (Tabela 36, Grafikon 39). Pokazana je i značajna prediktivna vrednost BV, PS i MTT u identifikaciji potencijalnog pCR, mada preklapanje maksimalnih i minimalnih vrednosti u dve grupe, posebno MTT, umanjuje pouzdanost procene pCR na osnovu pomenutih perfuzionih parametara (Tabele 35 i 36, Grafikoni 35-39). Vrednosti BF, BV i PS, kvantifikovane u zidu jednjaka u grupi pacijenata sa pCR, bile su generalno nešto veće, ali uporedive sa vrednostima istih perfuzionih parametara zdravog skeletnog mišića, koje smo mi izmerili u našoj seriji (Tabela 8, Grafikoni 12-15) i koje se navode u literaturi (119, 229). Ovakvi naši rezultati ukazuju da redukcija vrednosti perfuzionih parametara, koji su izmereni metodom CT perfuzije posle HRT, verovatno reflektuje odsustvo rezidualne neovaskularizacije u fibrozno izmenjenom zidu jednjaka u 160 kom više nisu prisutne rezidualne maligne ćelije (pCR). Da bi se dokazala, ili opovrgla ova pretpostavka, potrebna su buduća histološka istraživanja, koja bi bila fokusirana na promene u vaskularnoj arhitektonici posle HRT, a upadljiv je nedostatak ovakvih studija u literaturi. Na osnovu studija na animalnom modelu, pretpostavljeni mehanizam delovanja HRT na vaskularizaciju neoplazme, a što se ogleda u promeni perfuzionih parametara mesec do dva posle HRT, bio bi sledeći: kao posledica citotoksičnog efekta i na endotelne ćelije, dolazi do smanjenja broja i volumena krvnih sudova i arterio-venskih šantova u tumoru, što rezultira smanjenjem BF, BV i PS i produženjem MTT, a perikapilarna fibroza i zadebljanje bazalne membrane krvnih sudova, dodatno doprinose smanjenju PS (113- 115, 167, 168). U čemu je potencijalna korist od pouzdane predikcije pCR posle HRT, a pre operacije? Trimodalna terapija (konkomitantna HRT, a potom hirurgija), trenutno se smatra metodom izbora u lečenju lokalno uznapredovalog karcinoma jednjaka (230). Multivarijantnom analizom je u više studija pokazano da pCR i R0 status, posle resekcije jednjaka, predstavljaju dva najznačajnija prognostička faktora za dužinu preživljavanja bez bolesti i ukupnu dužinu preživljavanja bolesnika sa karcinomom jednjaka posle trimodalne terapije (82, 90, 100). Sa druge strane, dokazano je da su stope mortaliteta posle ezofagektomije među najvećima, od svih hirurških procedura (231). Zbog toga se u nekim radovima sugeriše da bi definitivna HRT mogla da bude primarni modalitet lečenja pacijenata sa karcinomima jednjaka (232-234). U svakom slučaju, pouzdana identifikacija potencijalnog pCR posle HRT sigurno bi omogućila bolju selekciju pacijenata za rizičnu hiruršku intervenciju, što bi moglo da poboljša ukupne rezultatate lečenja ovih bolesnika. Na kraju ovog poglavlja, smatramo da na osnovu prikazanih rezultata možemo da zaključimo da je na osnovu vrednosti perfuzionih parametara posle HRT metodom CT perfuzije, moguća predikcija kompletnog odgovora karcinoma jednjaka na HRT. Ako se u nastavku istraživanja koje planiramo, na većem statističkom uzorku, potvrde preliminarni rezultati koje smo prikazali u ovom radu, smatramo da CT perfuziona studija može jednostavno i bezbedno da bude inkorporirana u redovni protokol CT pregleda pacijenata sa karcinomom jednjaka u svrhu restadiranja posle HRT. 161 5.9. Zaključna razmatranja: ograničenja studije, potencijalni klinički doprinosi i pravci daljih istraživanja Smatramo da je jedno od najznačajnijih ograničenja naše studije broj pacijenata i to ne toliko ukupan broj pacijenata koji su uključeni u studiju (65), koliko relativno mali broj pacijenata koji su ostali uključeni u neke njene delove (42 bolesnika sa inicijalnom perfuzionom studijom, 31 operisani bolesnik, od kojih 27 pacijenata sa perfuzionom studijom posle HRT). Proračun potrebnog broja ispitanika je izvršen na osnovu podatka iz literature da stopa kliničkog odgovora iznosi prosečno oko 60% (82). Za preciznost ocene od 5% (E=0,05) i interval poverenja od 95% (Z=1,96), što se smatra optimalnim za kohortne kliničke studije, bilo bi potrebno uključiti u studiju 92 bolesnika. Analizom podataka iz lterature o broju pacijenata ukjučenih u publikovane studije u vezi sa efektima trimodalne terapije karcinoma jednjaka, a posebno studije urađene u našoj zemlji (74, 82, 101), procenili smo da bi uključivanje ovolikog broja bolesnika značajno produžilo period trajanja istraživanja, što bi, po našem mišljenju, umanjilo aktuelnost dobijenih rezultata. Zbog toga smo preciznost ocene smanjili na 10% (E=0,1), a interval poverenja na 90% (Z=1,645), što se u literaturi smatra donjom granicom za proračun dovoljnog broja ispitanika i dobili broj od 65 pacijenata koji bi činili studijsku (i kontrolnu) grupu (137). Poređenjem sa sličnim studijama u literaturi (Tabela 41), može se zapaziti da je naša serija bolesnika uporediva, ili veća, ali i homogenija u odnosu na patohistološki tip karcinoma jednjaka (samo SCC) i HRT protokol (isti za sve pacijente), dok je obuhvaćeni period približan, ili kraći, u odnosu na većinu sličnih studija dostupnih u literaturi (47, 48, 130, 133, 147, 214-217). Jedan od ciljeva našeg rada je bio da utvrdimo da li neka od inicijalnih morfoloških karakteristika, ili perfuzionih parametara karcinoma jednjaka, koje je moguće detektovati MDCT-om, ima vrednost u predikciji odgovora na neadjuvantnu HRT. Utvrdili smo da su: proksimalna lokalizacija, dužina tumora ≤5cm i kraće inicijalno MTT, najsnažniji prediktivni faktori potencijalno dobrog odgovora SCC jednjaka na HRT. Takođe, sledeća kombinacija perfuzionih parametara u istom tumoru (“perfuzioni profil”): veći BF, a manji BV i PS i kraće MTT, može da se smatra prediktivnim markerom dobrog odgovora na 162 HRT. Kako su sve pomenute morfološke i perfuzione karakteristike (dužina ≤5cm, kraće MTT i navedeni “perfuzioni profil”), značajno češće bile zastupljene u tumorima proksimalnog jednjaka, a uzimajući o obzir prethodno izneta razmatranja o međuzavisnosti veličine tumora, neovaskularizacije, oksigenacije i radisenzitivnosti, možemo da zaključimo da se proksimalna lokalizacija SCC jednjaka može da smatra najznačajnijim prediktivnim faktorom potencijalno dobrog odgovora na HRT. Obrnut je slučaj sa karcinomima distalnog jednjaka, koji su, iako u trenutku postavljanja dijagnoze značajno voluminozniji nego karcinomi proksimalnog jednjaka, po pravilu inicijalno procenjeni kao T3. Implikacije ovih zaključaka na selekciju bolesnika sa karcinomom jednjaka za određeni modalitet terpije u kliničkoj onkološkoj praksi su sledeće: bolesnici sa karcinomima proksimalnog jednjaka, kao i bolesnici sa karcinomima medijalnog jednjaka, koji su CT-om procenjeni kao neresektabilni, ili granično resektabilni (visoka lokalizacija tumora, čija je proksimalna granica u visini račve traheje, što bi potencijalno moglo da onemogući R0 resekciju), treba da budu podvrgnuti neoadjuvantnoj HRT. Diskutabilno je, međutim, da li bolesnici sa uznapredovalim karcinomima mediodistalnog i distalnog jednjaka, ako je tumor CT-om procenjen kao resektabilan, imaju veću potencijalnu korist ukoliko se odmah radikalno operišu, u odnosu na operaciju posle neoadjuvantne HRT. Potrebna su dalja istraživanja, sprovedena kroz multicentrične i randomizirane studije, da bi se dao odgovor na ovo pitanje. Smanjenje veličine primarnog tumora može da se očekuje u svih pacijenata koji su lečeni neoadjuvantnom HRT, a kompletan odgovor u oko 1/3 pacijenata. U većine bolesnika postiže se T3, ili niži stadijum posle HRT, tj. potencijalna resektabilnost tumora jednjaka. Međutim, u manjem procentu slučajeva dolazi do udaljene metastatske diseminacije, uprkos sprovedenoj neoadjuvantnoj HRT. Nabrojani rezultati potvrđuju opravdanost primene neoadjuvantne HRT u bolesnika sa uznapredovalim karcinomom jednjaka. Debljina zida jednjaka posle HRT ne može da bude jedini i odlučujući kriterijum za procenu odgovora tumora na HRT, i zato što je zadebljanje zida u segmentu koji je bio zahvaćen primarnim tumorom, redovna sekvela HRT. Postkontrastni denzitet zida je važniji faktor u proceni odgovora karcinoma jednjaka na HRT. 163 Rezultati našeg rada ukazuju na veću dijagnostičku pouzdanost MDCT u re- stadiranju karcinoma jednjaka posle HRT, u odnosu rezultate nekoliko studija dostupnih u literaturi o dijagnostičkoj pouzdanosti prethodne generacije CT aparata (spiralni CT). U tom smislu, možemo da zaključimo da je uvođenjem nove generacije multidetektorskih CT aparata, unapređena dijagnostička vrednost kompjuterizovane tomografije, kao najšire korišćene vizualizacione metode u dijagnostičkoj re-evaluaciji bolesnika sa karcinomom jednjaka posle HRT, u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Tome je značajno doprinela odlična dijagnostička pouzdanost MDCT perfuzije u proceni pCR, koju smo utvrdili u našem istraživanju. Budućim istraživanjima na većem broju pacijenta, potrebno je precizno utvrditi granične vrednosti postkontrastnog denziteta i perfuzionih parametara zida jednjaka i limfnih čvorova, na osnovu kojih će biti moguća pouzdana identifikacija kompletnog odgovora karcinoma jednjaka na HRT. Time bi bila omogućena bolja selekcija bolesnika kojima je odmah neophodna radikalna operacija, od onih kojima je dovoljno redovno praćenje, čime bi značajno mogli da se unaprede udaljeni rezultati lečenja lokalno uznapredovalog karcinoma jednjaka. 164 6. ZAKLJUČCI Zaključci našeg istraživanja o dijagnostičkoj vrednosti MDCT u proceni i predikciji odgovora karcinoma jednjaka na neoadjuvantnu HRT, sprovedenog u Centru za radiologiju i magnetnu rezonancu KCS i Centru za hirurgiju jednjaka Prve hirurške klinike KCS, na grupi od 65 bolesnika sa lokalno uznapredovalim skvamocelularnim karcinomom jednjaka, lečenih neoadjuvantnom hemoradioterapijom (HRT), su sledeći: 1. MDCT je pouzdana dijagnostička metoda u proceni odgovora karcinoma jednjaka na HRT. U proceni T stadijuma posle HRT, senzitivnost MDCT je 60%, specifičnost 75%, PPV 69,2%, NPV 66,7%, a ukupna pouzdanost 67,7%. U proceni N stadijuma posle HRT, senzitivnost MDCT je 71,4%, specifičnost 66,7%, PPV 38,5%, NPV 88,9%, a ukupna pouzdanost 67,7%. Dijagnostička pouzdanost u proceni kompletnog odgovora na HRT (pCR) je 83,9%, a u proceni N statusa posle HRT (N0 vs. N+) 80,6%. 2. Metodom CT perfuzije moguća je pouzdana procena kompletnog odgovora tumora (pCR) na neoadjuvantnu HRT. BF, BV i PS u segmentu jednjaka koji je inicijalno bio zahvaćen tumorom značajno su manji, a MTT značajno duže u grupi sa pCR u odnosu na grupu bez pCR (Non-pCR), a srednje vrednosti perfuzionih parametara u dve grupe (pCR vs. Non-pCR) su: BFpostHRT: 22,5 vs. 86 (±30,8)ml/min/100g (p<0,001), BFpostHRT: 1,9 (±0,9) vs. 4,3 (±0,8)ml/100g (p<0,001), MTTpostHRT: 7,8 (±4,4) vs. 3,8s (p=0,038), PSpostHRT: 6,4 (±2,3) vs. 9,1 (±3,0)ml/min/100g (p=0,048). Cut-off vrednost BFpostHRT<30ml/min/100g je najpouzdaniji prediktor pCR (AUC=1; p<0,001). 3. Proksimalna lokalizacija tumora, dužina tumora ≤5cm, kraće inicijalno MTT, značajni su inicijalni prediktivni faktori potencijalno dobrog odgovora SCC jednjaka na HRT. 4. Postkontrastni denzitet u zidu posle HRT, značajan je prediktor pCR (AUC=0,762; p=0,020), dok maksimalna debljina zida u segmentu jednjaka koji je inicijalno bio zahvaćen tumorom, nije (AUC=0,676; p=0,126). Srednje vrednosti denziteta i debljine zida u dve grupe (pCR vs. Non-pCR) su: denzitet: 68,4 (±3,8) vs. 77,3 (±10)HU (p=0,016), maksimalna debljina zida: 10,3 (±2,9) vs. 12mm (p=0,147). 165 5. Utvrđena je statistički značajna korelacija između debljine zida jednjaka izmerenog MDCT-om i patološkim pregledom (rS=0,744; p<0,001). Debljina zida resektata jednjaka izmerena na patološkom pregledu (6-15mm), iznosi prosečno 0,83 debljine zida izmerene na MDCT-u (5-13mm). 6. Statistički značajna razlika je utvrđena poređenjem svih CT perfuzionih parametara tumora i odgovarajućih perfuzionih parametara skeletnog mišića. U tkivu SCC jednjaka, u odnosu na tkivo skeletnog mišića, kvantifikovane su značajno veći (p≤0,001): BF: 89,2 (±25,4) vs. 18,6 (±8,5)ml/min/100g, BV: 5,7 (±1,2) vs. 1,5ml/100g i PS: 15,0 vs. 5,4 (±1,9)ml/min/100g, a kraće MTT: 6,5 (±2,8) vs. 9,4 (±3,5)s. 7. Statistički značajna korelacija je utvrđena između sledećih perfuzionih parametara karcinoma jednjaka: BF i MTT (r=-0,864; p<0,001), BV i PS (rS=0,746; p<0,001), MTT i PS (rS=0,402**; p=0,008). 8. Utvrđena je statistički značajna korelacija između sledećih perfuzionih parametara i morfoloških karakteristika karcinoma jednjaka: BF i denziteta tumora (rS=0,610; p<0,001), BV i volumena tumora (rS=0,341; p=0,027), MTT i lokalizacije tumora (rS=0,377; p=0,014), MTT i denziteta tumora (rS=-0,642; p<0,001), PS i lokalizacije tumora (rS=0,322; p=0,038), PS i AP dijametra tumora (rS=0,421; p=0,006). 9. Tumori proksimalnog jednjaka su bili značajno manji, većeg denziteta, sa većim BF, kraćim MTT i manjim PS, u odnosu na tumore distalnog jednjaka, koji su, iako u proseku veći, u vreme inicijalne dijagnostike svi bili procenjeni kao T3. 10. Utvrdili smo da postoje značajne razlike u vrednostima perfuzionih parametara karcinoma jednjaka kvantifikovanih korišćenjem dva različita CT perfuziona algoritma: deconvolution i maximum slope. Primenom deconvolution algoritma, u odnosu na maximum slope algoritam, dobijaju se značajno veće vrednosti BF (74,75 vs. 25,39ml/min/100g), a manje vrednosti BV (5,70 vs. 9,37ml/100g), za isti tumor (p<0,001). 166 11. Stopa pozitivnog kliničkog odgovora, u smislu smanjenja TN stadijuma (“downstaging”) iznosi 57%. U većine pacijenata (97%), posle neoadjuvantne HRT došlo je do smanjenja, ili nestanka tumora (“downsizing”). U 28 pacijenata (43%), nije vizualizovan rezidualni tumor posle HRT, što može da se definiše kao klinički kompletan odgovor tumora na HRT. U 6 pacijenata (9%), registrovana je progresija maligne bolesti posle HRT (zbog detekcije udaljenih metastaza). U većine pacijenata (95%), posle primene neoadjuvantne HRT, primarni tumor je kontrolnim MDCT-om procenjen kao resektabilan. 12. Rendgenski pregled jednjaka posle HRT koristan je za prikaz prisustva, stepena i dužine positadijacione stenoze, iregularnosti u reljefu sluznice, koje ukazuju na prisustvo rezidualnog tumora i prikaz eventualno postojećeg “skip” tumora. Dijagnostička pouzdanost ezofagografije u proceni odgovora karcinoma jednjaka na HRT je manja, u odnosu na MDCT. 13. Manje od polovine bolesnika, 31 od 65 (43%), je radikalno operisano posle neoadjuvantne HRT. U trećine radikalno operisanih (32%), utvrđen je pCR (pyT0N0M0). TRG 1 regresioni status primarnog tumora je utvrđen u 42% bolesnika. 84% operisanih bolesnika je imalo pozitivan patohistološki odgovor na HRT (TRG 1- 3). 14. Utvrdili smo statistički značajnu korelaciju između TRG i debljine zida jednjaka posle HRT (rS=0,398; p=0,027). Još snažnija korelacija je utvrđena između TRG i postkontrastnog denziteta zida jednjaka posle HRT (rS=0,577; p=0,001), kao i relativnog (rS=-0,574; p=0,001) i apsolutnog (rS=-0,548; p=0,001) smanjenja denziteta zida posle HRT, u odnosu na denzitet tumora pre HRT. 15. Utvrdili smo snažnu korelaciju između CT perfuzionih parametara kvantifikovanih u zidu jednjaka posle HRT i TRG: BF (rS=0,745; p<0,001), BV (rS=0,848; p<0,001) i MTT (rS=-0,457; p=0,016). 167 7. LITERATURA 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer 2001; 94:153-156. 2. Herszényi L, Tulassay Z. Epidemiology of gastrointestinal and liver tumors. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010; 14:249-258. 3. Janković J, Ratkov I, Sipetić S, Marinković J, Maksimović J. Oesophageal-cancer- derived death in the population of Belgrade in a period 1989-2006. Vojnosanit Pregl 2009; 66:534-538. 4. Lambert R. Palliation of carcinoma of the esophagus: is there a hope for cure? AJG 1994; 89:27-40. 5. Akyama H. Surgery for cancer of the esophagus. Baltimore: Williams & Wilkins; 1990. 6. Djordjević M, Mitrović N. Maligna oboljenja u Srbiji krajem XX veka (istine i zablude). Beograd; 1995. s.:96-101. 7. Gerzić Z. Hirurgija jednjaka. Beograd: Verzalpress; 1998. 8. Orringer M. Tumors of the esophagus. In: Sabiston D. (editor) Textbook of surgery. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. p:176-183. 9. Gledovic Z, Grgurevic A, Pekmezovic T, Pantelic S, Kisic D. Risk factors for esophageal cancer in Serbia. Indian J Gastroenterol. 2007; 26:265-268. 10. Peško p., Simić A. Barrett-ov jednjak, šezdeset godina kontraverze. Beograd: Partenon; 2010. 11. Peško P. Distribucija limfogenih metastaza karcinoma jednjaka i njen značaj za radikalnu hiruršku intervenciju (Doktorska disertacija) Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; 1992. 12. Peško P, Rakić S, Milićević M, et al. Prevalence and clinicopathological features of multiple squamous cell carcinoma of the esophagus. Cancer 1994; 73:2687-2690. 13. UICC International Union Against Cancer TNM classification of malignant tumors, 7.th edition. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind Ch. (editors). Chichester: Wiley- Blackwell; 2009. 14. Chapman A. H. A., Spencer J. A., Guthrie A., Robinson P. J. A. The salivary glands, pharynx and esophagus. In Sutton D. (ed.) Textbook of radiology and imaging (7 th edition). Churchill Livingstone, 2003. 168 15. Gore RM. Upper gastrointestinal tract tumors: diagnosis and staging strategies. Cancer Imaging 2005; 5:95-98. 16. Fiore D, Baggio V, Ruol A et al. Multimodal imaging of esohagus and cardia cancer before and after treatment. Radiol Med 2006; 111:804-817. 17. Levine MS, Chu P, Furth EE, Rubesin SE, Laufer I, Herlinger H. Carcinoma of the esophagus and esophagogastric junction: sensitivity of radiographic diagnosis. Am J Roentgenol 1997; 168:1423-1426. 18. Šobić V., Šobić P., Šaranović Đ. Rendgenologija digestivnog trakta u Lazić J., Šobić V. (urednici) Radiologija. Beograd: Medicinska knjiga 1997. s:194-196. 19. Laufer I. Double contrast gastrointestinal radiology. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1979. 20. Zaino C, Beneventano TC. Radiologic examination of the orohypopharynx and esophagus, the barium swallow. New York, Heidelberg, Berlin: Springer-Verlag; 1977. 21. Simpkins K. The salivary glands, pharynx and oesophagus in Sutton D. ed. A textbook of radiology and imaging (7 th edition). New York: Churchill Livingstone; 1993. p:776-8. 22. Akyama H. The esophageal axis and its relationship to resectability of carcinoma of the esophagus. Ann Surg 1972; 176:30-36. 23. Yamabe Y, Kuroki Y, Ishikawa T, Miyakawa K, Kuroki S, Sekiguchi R. Tumor staging of advanced esophageal cancer: combination of double-contrast esophagography and contrast-enhanced CT. Am J Roengenol 2008; 191:753-757. 24. Fockens P. Current endosonographic possibilities in the upper gastrointestinal tract in Tytgat G., Reeders J. (eds.) Bailliere’s clinical gastroenterology. London: Bailliere Tindall, W.B. Saunders company; 1994. p:603-619. 25. Lees W. Endoscopic ultrasonography in Sutton D. (ed.) A textbook of radiology and imaging. New York:Churchill Livingstone; 1993. p:779-780. 26. Di Magno EP, Buxton JL, Regan PT. Ultrasonic endoscope. Lancet 1980; March: 629- 631. 27. Calleti G, Ferrari A, Brochi E, Barbara L. Accuracy of endoscopic ultrasonography in the diagnosis and staging of gastric cancer and lymphoma. Surgery 1993; 23:284-285. 28. Grimm H, Binmoeller K, Soehendra N. Ultrasonic ehogaprobe (prototype I). Gastrointest Endoscopy 1992; 38:490-493. 169 29. Wieresma MJ, Wieresma LM. High-resolytion 25-megahertz ultrasonography of the gastrointestinal wall: histologic correlates. Gastrointest Endoscopy 1993; 39:499-504. 30. Akahoshi K, Misawa T, Fujishima H. Regional limph node metastasis in gastric cancer: evaluation with endoscopic US. Radiology 1992; 182:559-564. 31. Liu JB, Goldberg B. Endoluminal ultrasound in Goldberg B, Petterson H. (editors) Ultrasonography. Oslo: The NICER Institute; 1996. p:669—698. 32. Yamada Y, Kida M, Sakaguchi T. A study of myogenic tumors of the upper gastrointestinal tract by endoscopic ultrasonography. Digestive Endoscopy 1992; 4:396- 408. 33. Ziegler K, Sanft C, Zimmer T. Comparison of computed tomography, endosonography, and intraoperative assessment in TN staging of gastric carcinoma. Gut 1993; 34:604-610. 34. Bottet JF, Lightdale CJ, Zauber AG. Preoperatve staging of esophageal cancer: comparison of endoscopic US and dynamic CT. Radiology 1991; 181:419-425. 35. Rosch T, Lorenz R, Zenker K. Local staging and assessment of respectability in carcinoma of the esophagus, stomach, and duodenum by endoscopic ultrasonography. Gastrointest Endoscopy 1992; 38:4460-4467. 36. Woolfolk GM, Wiersema MJ. Endosonography in the assessment of esophageal stenosis. Gastrointest Endosc Clin N Am 1998; 8:315-328. 37. Rosch T. Endosonographic staging of esophageal cancer: a review of literature results. Gastrointest Endosc Clin North Am 1995; 5:537-547. 38. Boyce GA, Sivak MVJ, Rosch T. Evaluation of submucosal upper gastrointestinal tract lesions by endoscopic ultrasound. Gastroint Endoscopy 1991; 37:449-454. 39. Taourel P, Pradel J, Bruel J-M. Current CT/MRI examination of the upper intestinal tract. In Tytgat GNJ, Reeders JWAJ (eds). Bailliere`s Clinical gastroenterology, Bailliere Tindall, London, 1994. 40. Ha HK, Kim JK The gastrointestinal tract. In Haaga JR (ed). CT and MR imaging of the whole body (4th edition). Mosby, St. Louis, Missouri, 2003. 41. Canon C. Gastrointestinal tract. In Lee JK, Sagel SS, Stanley RJ and Heiken JP (eds). Computed body tomography with MRI correlation (4th edition). Lippinkott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006. 42. Onbas O, Eroglu A, Kantarci M et al. Preoperative staging of esophageal carcinoma with multidetector CT and virtual endoscopy. Eur J Radiol 2006; 57:90-95. 170 43. Kim SH, Lee JM, Han JK et al. Three-dimensional MDCT imaging and CT esophagography for evaluation of esophageal tumors: preliminary study. Eur Radiol 2006; 16:2418-2426. 44. Panebianco V, Grazhdani H, Iafrate F et al. 3D CT protocol in the assessment of the esophageal neoplastic lesions: can it improve TNM staging? Eur Radiol 2006; 16:414-421. 45. Ba-Ssalamah A, Matzek W, Baroud S et al. Accuracy of hydro-multidetector row CT in the local staging of esophageal cancer compared to postoperative histopathological results. Eur Radiol 2011; 21:2326-2335. 46. Ambros J. Beer A, Wieder H, LordickF at al. Adenocarcinomas of esophagogastric junction: multi–detector row CT to evaluate early response to neoadjuvant chemotherapy. Radiology 2006; 239:472-480. 47. Hayano K, Okazumi S, Shuto K et al. Perfusion CT can predict the response to chemoradiation therapy and survival in esophageal squamous cell carcinoma: Initial clinical results. Oncol Reports 2007; 18:901-908. 48. Makari Y, Yasuda T, Doki Y et al. Correlation between tumor blood flow assessed by perfusion CT and effect of neoadjuvant therapy in advanced esophageal cancers. J Surg Oncol 2007; 96:220–229. 49. Halvorsen Jr RA, Thompson WM. Computed tomography staging of gastrointestinal tract malignancies. Part I. Esophagus and stomach. Invest Radiol 1987; 22:2-16. 50. Schirmer CC, Osvaldt AB, Gurski RR et al. Efficacy of computed axial tomography in the evaluation of the involvement of the respiratory tract in patients with squamous cell carcinoma of esophagus. Dis Esophagus 1999; 12:196-201. 51. Picus D, Balfe DM, Koehler RE et al. Computed tomography in the staging of esophageal carcinoma. Radiology 1983; 146:433-38. 52. Takashima S, Takeuchi N, Shiozaki H et al. Carcinoma of the esophagus: CT vs MRI imaging in determining resectability. Am J Roentgenol 1991; 156:297-302. 53. Reeders JWAJ, Bartelsman JFWM. Radiological diagnosis and preoperative staging of esophageal malignances. Endoscopy 1993; 25:10-27. 54. Shuto K, Okazumi S, Yanagawa N, Ochai T. New method of evaluating pericardial invasion of esophageal cancer in 22 subjects using electrocardiogram-gated multislice computed tomography and compared with histological findings. ECR 2004 / European Congress of Radiology, Vienna, Austria. Eur Radiol 2004; 14(suppl. 1):483. 171 55. Levine MS, Halvorsen RA. Esophageal carcinoma. In Gore RM, Levine M S, Laufer I. (editors) Textbook of gastrointestinal radiology. W.B. Saunders Company, Philadelphia; 1994. 56. Lehr L, Rupp N, Siewert JR. Assessment of resectability of esophageal cancer by computed tomography and magnetic resonance imaging. Surgery 1988; 103:344-350. 57. Aoyagi T, Shuto K, Okazumi S et al. Apparent diffusion coefficient correlation with oesophageal tumour stroma and angiogenesis. Eur Radiol. 2012; 22:1172-1177. 58. Hou DL, Shi GF, Gao XS et al. Improved longitudinal length accuracy of gross tumor volume delineation with diffusion weighted magnetic resonance imaging for esophageal squamous cell carcinoma. Radiat Oncol. 2013 Jul; 8:169. 59. Imanishi S, Shuto K, Aoyagi T, Kono T, Saito H, Matsubara H. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging for predicting and detecting the early response to chemoradiotherapy of advanced esophageal squamous cell carcinoma. Dig Surg. 2013; 30:240-248. 60. Petrillo R, Balzarini L, Bidoli P et al. Esophageal squamous cell carcinoma: MRI evaluation of mediastinum. Gastrointest Radiol 1990; 15:275-278. 61. Yamada I, Murata Y, Izumi Y et al. Staging of esophageal carcinoma in vitro with 4.7- T MR imaging. Radiology 1997; 204:521-526. 62. Riddell AM, Allum WH, Thompson JN, Wotherspoon AC, Richardson C, Brown G. The appearances of the oesophageal carcinoma on high-resolution, T2-weighted MRI, with histopathological correlation. Eur Radiol 2007; 17:391-399. 63. Czerny C, Ba-Ssalamah A, Schima W. Cross-sectional imaging of the hypopharynx and esophagus. In Ekberg O (editor) Radiology of the pharynx and the esophagus. Springer- Verlag, Berlin Heidelberg; 2004. 64. Yamada I, Izumi Y, Kawano T, et al. Esophageal carcinoma: evaluation with high- resolution three-dimensional constructive interference in steady state MR imaging in vitro. J Magn Reson Imaging 2006; 24:1326-1332. 65. Artiko V, Šobić-Šaranović D, Petrović N, Obradović V. Pozitronska emisiona tomografija u otkrivanju malignih bolesti jetre. RAS 2008; 14:22-25. 66. Rosenbaum SJ, Stergar H, Antoch G, Veit P, Bockisch A, Kuhl H. Gastrointestinal tumors and PET-CT. Abdom Imaging 2008; DOI:10.1007/s00261-006-9098-8. 67. Himeno S, Yasuda S, Shimada H. Evaluation of esophageal cancer by positron emission tomography. Jpn J Clin Oncol 2002; 32:340–346. 172 68. Kato H, Miyazaki T, Nakajima M et al. Value of positron emission tomography in the diagnosis of recurrent oesophageal carcinoma. Br J Surg 2004; 91:1004– 1009. 69. Luketich JD, Schauer P, Meltzer CC et al. The role of positron emission tomography in staging esophageal cancer. Ann Thorac Surg 1197; 64:765– 769. 70. Roedl JB, Blake MA, Holalkere NS et al. Lymph node staging in esophageal adenocarcinoma with PET-CT based on a visual analysis and based on metabolic parameters. Abdom Imaging 2009; DOI: 10.1007/s00261-008-9447-x. 71. Weber WA, Ott K, Becker K et al. Prediction of response to preoperative chemotherapy in adenocarcinomas of esophagogastric junction by metabolic imaging. J Clin Oncol 2001; 19:3058–3065. 72. Zhu W, Xing L, Yue J et al. Prognostic significance of SUV on PET/CT in patients with localised oesophagogastric junction cancer receiving neoadjuvant chemotherapy/chemoradiation:a systematic review and meta-analysis. Br J Radiol 2012; 85(1017):e694-701. doi: 10.1259/bjr/29946900. 73. Lordick F. Optimizing neoadjuvant chemotherapy through the use of early response evaluation by positron emission tomography. Recent Results Cancer Res 2012; 196:201- 211. 74. Stojakov D. Anastomotske komplikacije kod različitih vrsta gastroplastike jednjaka (Doktorska teza). Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; 2012. 75. Stojakov D. Značaj limfadenektomije cerviko-torakalnog regiona u hirurškom lečenju karcinoma jednjaka (Magistarska teza). Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; 2000. 76. Zingg U, McQuinn A, DiValentino D, Esterman AJ et al. Minimally invasive versus open esophagectomy for patients with esophageal cancer. Ann Thorac Surg 2009; 87:911- 919. 77. Schwameis K, Ba-Ssalamah A, Wrba F et al. The implementation of minimally- invasive esophagectomy does not impact short-term outcome in a high-volume center. Anticancer Res 2013; 33:2085-2091. 78. Đurić-Stefanović A. Primena samoširećih metalnih proteza u palijativnom lečenju malignih stenoza jednjaka (Magistarska teza). Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; 2002. 173 79. Saranovic D, Djuric-Stefanovic A, Ivanovic A, Masulovic D, Pesko P. Fluoroscopically guided insertion of self-expandable metal esophageal stents for palliative treatment of patients with malignant stenosis of esophagus and cardia: Comparison of uncovered and covered stent types. Dis Esophagus 2005; 18:230-238. 80. Rosenberg JC, Schwade JG, Vaitkevicius VK. Cancer of the esophagus. In DeVitta VT, Hellman S, Rosenberg SA. (eds) Cancer: Principles and practice in oncology. Philadelphia: JB Lippincott; 1982. p. 499. 81. Jelić Lj. Karcinom jednjaka. U Lazić J., Šobić V. (urednici) Radiologija. Beograd: Medicinska knjiga; 1997. s. 447-449. 82. Radosevic-Jelic Lj, Stankovic V, Josifovski T, Nikolic V, Popov I, Pesko P. Preoperative chemoradiotherapy in locally advanced esophageal cancer. ACI 2009; 56: 83- 89. 83. McKian KP, Miller RC, Cassivi SD, Jatoi A. Curing patients with locally advanced esophageal cancer: an update on multimodality therapy. Dis Esophagus 2006; 19:448–453. 84. Jackson JW, Cooper DKC, Guvendik L, Reece-Smith H. The surgical management of malignant tumours of the oesophagus and cardia: a review of the results in 292 patients treated over a 15-year period (1961-75). Br J Surg 1979; 66:98-104. 85. Harter KW. Esophageal cancer: management with radiation. In: Ahlgren J, Macdonald J (eds) Gastrointestinal oncology. Philadelphia: JB Lippincott; 1992. p. 1233-34. 86. Erlam R, Cuhna-Melo JR. Oesophageal squamous cell carcinoma: II. A critical review of radiotherapy. Br J Surg 1980; 67:457-61. 87. Levine MS. Other esophagitides. In Gore RM, Levine M S, Laufer I. (editors) Textbook of gastrointestinal radiology. W.B. Saunders Company, Philadelphia; 1994. 88. Iveson T., Cunningham D. Gastrointestinal cancer. In Cavalli F., Hansen H., Kaye S, editors. Textbook of medical oncology. London: Martin Dunitz; 1997. p. 159-161. 89. Urschel JD, Vasan H. A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer. Am J Surg 2003;185:538-43. 90. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N et al. Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 2005;23:2310-7. 91. Diehl LF. Radiation and chemotherapy in the treatment of esophageal cancer. Gastroenterol Clin North Am 1991; 20:765-74. 174 92. Herskovic A, Martz K, Al Sarraf L. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the oesophagus. N Engl J Med 1992; 1593-8. 93. Iveson T., Cunningham D. Gastrointestinal cancer. In Cavalli F., Hansen H., Kaye S, editors. Textbook of medical oncology. London: Martin Dunitz; 1997. p. 159-161. 94. Smith TJ, Ryan LM, Douglass HO Jr. Combined chemoradiotherapy vs. radiotherapy alone for early stage squamous cell carcinoma of the esophagus: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42:269-276. 95. Al-Sarraf M, Martz K, Herskovic A. Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer: an intergroup study. J Clin Oncol 1997; 15:277-284. 96. Walsh TN, Noonan N, Hollywood D. A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1996; 335:462-467. 97. Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus. N Engl J Med 1997; 337:161-167. 98. Le Prise E, Etienne PL, Meunier B. A randomized study of chemotherapy, radiation therapy, and surgery versus surgery for localized squamous cell carcinoma of the esophagus. Cancer 1994; 73:1779-1784. 99. Urba S, Orringer M, Turris A. A randomized trial comparing surgery to preoperative concomitant chemoradiation plus surgery in patients with resectable esophageal cancer: updated analysis. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1997; 16:A983. 100. Mandard AM, Dalibard F, Mandard JC et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Cancer 1994; 73: 2680-2686. 101. Arsenijevic T, Micev M, Nikolic V, Gavrilovic D, Radulovic S, Pesko P. Is there a correlation between molecular markers and response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced squamous cell esophageal cancer? J BUON 2012; 17:706-711. 102. Tomimaru Y, Yano M, Takachi K et al. Correlation between pretherapeutic D-dimer levels and response to neoadjuvant chemotherapy in patients with advanced esophageal cancer. Dis Esoph 2008; 21:281-287. 103. Kishi K, Doki Y, Miyata H, et al.: Prediction of the response to chemoradiation and prognosis in oesophageal squamous cancer. Br J Surg 2002;89:597–603. 175 104. Makino T, Yamasaki M, Miyata H, Yoshioka S, Takiguchi S, Fujiwara Y, et al. p53 mutation status predicts pathological response to chemoradiotherapy in locally advanced esophageal cancer. Ann Surg Oncol 2010;17(3):804-11. 105. Hironaka S, Hasebe T, Kamijo T et al. Biopsy specimen microvessel density is a useful prognostic marker in patients with T2–4 M0 esophageal cancer treated with chemoradiotherapy. Clin Cancer Res 2002; 8:124-130. 106. Suzuki A, Xiao L, Hayashi Y, et al. Prognostic significance of baseline positron emission tomography and importance of clinical complete response in patients with esophageal or gastroesophageal junction cancer treated with definitive chemoradiotherapy. Cancer 2011; 117:4823-4833. 107. Swisher SG, Erasmus J, Maish M, et al. 2-Fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography imaging is predictive of pathologic response and survival after preoperative chemoradiation in patients with esophageal carcinoma. Cancer. 2004; 101:1776–1785. 108. Hong D, Lunagomez S, Kim EE, et al. Value of baseline positron emission tomography for predicting overall survival in patient with nonmetastatic esophageal or gastroesophageal junction carcinoma. Cancer. 2005; 104:1620–1626. 109. Ott K, Weber W, Siewert JR. The importance of PET in the diagnosis and response evaluation of esophageal cancer. Dis Esophagus. 2006; 19:433–442. 110. Javeri H, Xiao L, Rohren E, Komaki R, et al. Influence of the baseline 18Ffluoro-2- deoxy-D-glucose positron emission tomography results on survival and pathologic response in patients with gastroesophageal cancer undergoing chemoradiation. Cancer. 2009; 115:624–630. 111. Kostakoglu L, Goldsmith SJ. PET in the assessment of therapy response in patients with carcinoma of the head and neck and of the esophagus. J Nucl Med. 2004; 45:56-68. 112. Aoyagi T, Shuto K, Okazumi S, Shimada H, Kazama T, Matsubara H. Apparent diffusion coefficient values measured by diffusion-weighted imaging predict chemoradiotherapeutic effect for advanced esophageal cancer. Dig Surg. 2011; 28:252-257. 113. Sahani DV, Kalva SP, Hamberg LM et al. Assessing tumor perfusion and treatment response in rectal cancer with multisection CT: initial observations. Radiology 2005;234:785–92. 114. Miles KA, Lee TY, Goh V, et al. Current status and for the assessment of tumour vascular support with dynamic contrast-enhanced computed tomography. Eur Radiol 2012;22(7):1430-41. 176 115. Bellomi M, Viotti S, Preda L, et al. Perfusion CT perfusion in solid-body tumours part II. Clinical applications and future development. Radiol med 2010;115:858-874. 116. Miles KA, Griffiths MR. Perfusion CT: a worthwhile enhancement? Br J Radiol 2003; 76(904):220-31. 117. Miles KA. Perfusion CT for the assessment of tumor vascularity: which protocol? Br J Radiol 2003;76 (Spec No 1):36-42. 118. Goh V, Halligan S, Taylor SA et al. Differentiation between diverticulitis and colorectal cancer: quantitative CT perfusion measurements versus morphologic criteria— initial experience. Radiology 2007;242:456-62. 119. Goh V, Halligan S, Hugill J-A, Bartram CI. Quantitative assessment of tissue perfusion using MDCT: comparison of colorectal cancer and skeletal muscle measurement reproducibility. Am J Roentgenol 2006; 187:164-169. 120. Chen TW, Yang ZG, Li Y et al. Quantitative assessment of first-pass perfusion of oesophageal squamous cell carcinoma using 64-section MDCT: initial observation. Clinical Radiology 2009;64:38-45. 121. Sahani DV, Holalkere N-S, Mueller PR et al. Advanced hepatocellular carcinoma: CT perfusion of liver and tumor tissue— initial experience. Radiology 2007;243:736-43. 122. Bellomi M, Petralia G, Sonzogni A et al. CT perfusion for the monitoring of neoadjuvant chemotherapy and radiation therapy in rectal carcinoma: initial experience. Radiology. 2007;244:486-93. 123. Zima A, Carlos R, Gandhi D et al. Can pretreatment CT perfusion predict response of advanced squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract treated with induction chemotherapy? Am J Neuroradiol 2007;28:328 –34. 124. Bisdas S, Rumboldt Z, Wagenblast J et al. Response and progression-free survival in oropharynx squamous cell carcinoma assessed by pretreatment perfusion CT: comparison with tumor volume measurements. Am J Neuroradiol. 2009;30:793-9. 125. Lee SM, Kim SH, Lee JM et al. Usefulness of CT volumetry for primary gastric lesions in predicting pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in advanced gastric cancer. Abdom Imaging 2009;34(4):430-40. 126. Beer AJ, Wieder HA, Lordick F et al. Adenocarcinomas of esophagogastric junction:Multi–Detector Row CT to evaluate early response to neoadjuvant chemotherapy. Radiology 2006:239:472-80. 177 127. Van den Broek GB, Rasch CRN, Pameijer FA et al. Pretreatment probability model for predicting outcome after intraarterial chemoradiation for advanced head and neck carcinoma. Cancer 2004;101:1809-17. 128. Swisher SG, Maish M, Erasmus JJ et al. Utility of PET, CT, and EUS to identify pathologic responders in esophageal cancer. Ann Thorac Surg 2004; 78:1152-60. 129. Westerterp M, van Westreenen HL, Reitsma JB et al. Esophageal cancer: CT, endoscopic US, and FDG PET for assessment of response to neoadjuvant therapy— systematic review. Radiology 2005;236:841–51. 130. Cerfolio RJ, Bryant AS, Ohja B, et al. The accuracy of endoscopic ultrasonography with fine-needle aspiration, integrated positron emission tomography with computed tomography, and computed tomography in restaging patients with esophageal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;129:1232-41. 131. Vallböhmer D, Hölscher AH, Dietlein M et al. [18F]-Fluorodeoxyglucose-Positron Emission tomography for the assessment of histopathologic response and prognosis after completion of neoadjuvant chemoradiation in esophageal cancer. Ann Surg 2009; 250:888- 94. 132. Rebollo Aguirre AC, Ramos-Font C, Villegas Portero R et al. 18F-fluorodeoxiglucose positron emission tomography for the evaluation of neoadjuvant therapy response in esophageal cancer: systematic review of the literature. Ann Surg 2009;250:247-54. 133. Konieczny А, Meyer P, Schnider A, et al. Accuracy of multidetector-row CT for restaging after neoadjuvant treatment in patients with oesophageal cancer. Eur Radiol 2013; 23:2492–2502. 134. Li Z-P, Meng Q-F, Sun C-H, et al. Tumor angiogenesis and dynamic CT in colorectal carcinoma: Radiologic-pathologic correlation. World J Gastroenterol 2005; 11:1287-91. 135. Miles KA, Griffiths MR, Fuentes MA. Standardized perfusion value: universal CT contrast enhancement scale that correlates with FDG PET in lung nodules. Radiology 2001; 220:548-53. 136. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 205-216. 137. Erić-Marinković J, Dotlić R, Janošević S i sar. Ispitanici u istraživanju. U: Statistika za istraživače u oblasti medicinskih nauka. Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; 2001. s:42-68. 138. Bland JM, Altman DG. Applying the right statistics: analyses of measurement studies. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22:85-93. 178 139. Bland JM, Altman DG. Measuring agreement in method comparison studies. Stat Methods Med Res 1999; 8:135-60. 140. Drahos J, Wu M, Anderso W, et al. Regional variations in esophageal cancer rates by census region in the United States, 1999–2008. Plos One 2013; 8:1-6. 141. Lin Y, Totsuka Y, He Y, et al. Epidemiology of esophageal cancer in Japan and China. J Epidemiol 2013; 23:233-242. 142. Mohammed ME, Abuidris DO, Elgaili EM, Gasmelseed N. Predominance of females with oesophageal cancer in Gezira, Central Sudan. Arab J Gastroenterol 2012; 13:174-177. 143. Ulla M, Cavadas D, Muñoz I, Beskow A, Seehaus A, García-Mónaco R. Esophageal cancer: pneumo-64-MDCT. Abdom Imaging 2010; 35:383-389. 144. Li H, Chen TW, Li ZL, et al. Tumour size of resectable oesophageal squamous cell carcinoma measured with multidetector computed tomography for predicting regional lymph node metastasis and N stage. Eur Radiol 2012; 22:2487-2493. 145. Ulla M, Gentile EM, Cavadas D, et al. Esophageal cancer characterization with pneumo-64-MDCT. Abdom Imaging 2012; 37:501-511. 146. Moschetta M, Ianora AA, Marzullo A, Scardapane A, Angelelli G. Vessel probe CT protocol in the study of esophageal carcinoma: can it improve preoperative T staging? Eur J Surg Oncol 2010 Jul; 36:663-669. 147. Jones D, Parker L, Detterbeck F, Egan T. Inadequacy of computed tomography in assessing patients with esophageal carcinoma after induction chemoradiotherapy. Cancer 1999; 85:1026-1032. 148. Umeoka S, Koyama T, Togashi K, et al. Esophageal cancer: evaluation with triple- phase dynamic CT--initial experience. Radiology 2006; 239:777-783. 149. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971; 285:1182-1186. 150. Cuenod CA, Fournier L, Balvay D, Guinebretiere J-M. Tumor angiogenesis: pathophysiology and implications for contrast-enhanced MRI and CT assessment. Abdom Imaging 2006; 31:188-193. 151. Axel L. Cerebral blood flow determination by rapid-sequence computed tomography: theoretical analysis. Radiology 1980; 679-686. 152. Axel L. Tissue mean transit time from dynamic computed tomography by a simple deconvolution technique. Invest Radiol 1983; 18:94-99. 179 153. Bossi P, Viale G, Lee A, et al. Angiogenesis in colorectal tumors: microvessel quantitation in adenomas and carcinomas with clinicopathological correlations. Cancer Res 1995; 55,:5049-5053. 154. Satoh A, Shuto K, Okazumi S et al. Role of perfusion CT in assessing tumor blood flow and malignancy level of gastric cancer. Dig Surg 2010; 27:253–260. 155. Weidner N. Intratumor microvessel density as a prognostic factor in cancer. Am J Pathol 1995; 147:9–19. 156. Ng QS, Goh V, Klotz E, et al. Quantitative assessment of lung cancer perfusion using MDCT: does measurement reproducibility improve with greater tumor volume coverage? Am J Roentgenol 2006; 187:1079–1084. 157. Kandel S, Kloeters C, Meyer H, Hein P, Hilbig A, Rogalla P. Whole-organ perfusion of the pancreas using dynamic volume CT in patients with primary pancreas carcinoma: acquisition technique, post-processing and initial results. Eur Radiol 2009; 19:2641-2646. 158. Schramm P, Xyda A, Klotz E, Tronnier V, Knauth M, Hartmann M. Dynamic CT perfusion imaging of intra-axial brain tumours: differentiation of high-grade gliomas from primary CNS lymphomas. Eur Radiol 2010; 20:2482-2490. 159. Goh V, Halligan S, Wellsted DM, Bartram CI. Can perfusion CT assessment of primary colorectal adenocarcinoma blood flow at staging predict for subsequent metastatic disease? Eur Radiol 2009; 19:79-89. 160. Lind J, Meijerink M, Dingemans A-M, et al. Dynamic contrast-enhanced CT in patients treated with sorafenib and erlotinib for non-small cell lung cancer: a new method of monitoring treatment? Eur Radiol 2010; 20:2890-2898. 161. Bisdas S, Baghi M, Wagenblast J, et al. Differentiation of benign and malignant parotid tumors using deconvolution-based perfusion CT imaging: Feasibility of the method and initial results. Eur J Radiol 2007; doi: 10.1016/j.ejrad.2007.02.032. 162. Song T, Shen YG, Jiao NN, et al. Esophageal squamous cell carcinoma: assessing tumor angiogenesis using multi-slice CT perfusion imaging. Dig Dis Sci 2012; 57:2195- 2202. 163. Yao J, Yang ZG, Chen TW, Li Y, Yang L. Perfusion changes in gastric adenocarcinoma: evaluation with 64-section MDCT. Abdom Imaging 2010; 35:195-202. 164. Park CM, Goo JM, Lee HJ, et al. FN13762 murine breast cancer: region-by-region correlation of first-pass perfusion CT indexes with histologic vascular parameters. Radiology 2009; 251:721-730. 180 165. Konerding MA, van Ackern C, Fait E, Steinberg F, Streffer C. Morphological aspects of tumor angiogenesis and microcirculation. In: Molls M, Vaupel P. (editors). Blood perfusion and microenvironment of human tumors. Berlin: Springer (Medical radiology); 2000. 166. Hashizume H, Baluk P, Morikawa S, et al. Openings between defective endothelial cells explain tumor vessel leakiness. Am J Pathol 2000; 156:1363-1380. 167. Goh V, Padhani AR, Rasheed S. Functional imaging of colorectal cancer angiogenesis. Lancet Oncol 2007; 8:245-255. 168. Petralia G, Bonello L, Viotti S, et al. CT perfusion in oncology: how to do it. Cancer Imaging 2010; 10:8-19. 169. Petralia G, Preda L, D’Andrea G, et al. CT perfusion in solid-body tumors. Part I: technical issues. Radiol med 2010; 115:843-857. 170. Chen TW, Yang ZG, Wang QL, Li Y, Qian LL, Chen HJ. Whole tumour quantitative measurement of first-pass perfusion of oesophageal squamous cell carcinoma using 64- row multidetector computed tomography: correlation with microvessel density. Eur J Radiol 2011; 79:218-23. 171. Yao J, Yang ZG, Chen HJ, Chen TW, Huang J Gastric adenocarcinoma: can perfusion CT help to noninvasively evaluate tumor angiogenesis? Abdom Imaging 2011; 36:15-21. 172. Li Y, Yang ZG, Chen TW, Chen HJ, Sun JY, Lu YR. Peripheral lung carcinoma: correlation of angiogenesis and first-pass perfusion parameters of 64-detector row CT. Lung Cancer 2008; 61:44-53. 173. Tacelli N, Remy-Jardin M, Copin M-C, et al. Assessment of non-small cell lung cancer perfusion: Pathologic-CT correlation in 15 patients. Radiology 2010; 257:863-871. 174. Abramyuk A, Wolf G, Shakirin G, et al. Preliminary assessment of dynamic contrast- enhanced CT implementation in pretreatment FDG-PET/CT for outcome prediction in head and neck tumors. Acta Radiol 2010; 7:793-799. DOI 10.3109/02841851.2010.491092 175. Bisdas S, Nguyen SA, Anand SK, Glavina G, Day T, Rumboldt Z (2009) Outcome prediction after surgery and chemoradiation of squamous cell carcinoma in the oral cavity, oropharynx, and hypopharynx: use of baseline perfusion CT microcirculatory parameters vs. tumor volume. Int J Radiation Oncology Biol Phys 73:1313-1318. 176. Goh V, Halligan S, Bartram CI. Quantitative tumor perfusion assessment with multidetector CT: are measurements from two commercial software packages interchangeable? Radiology 2007; 242:777-782. 181 177. Chen TW, Yang ZG, Dong ZH, et al. Whole tumour first-pass perfusion using a low- dose method with 64-section multidetector row computed tomography in oesophageal squamous cell carcinoma. Eur J Radiol 2011; 80:284-291. 178. Chen TW, Yang ZG, Chen HJ, et al. Quantitative assessment of first-pass perfusion using low-dose method at multidetector CT in oesophageal squamous cell carcinoma: correlation with VEGF expression. Clin Radiol 2012; 67:746-753. 179. Djuric-Stefanovic A, Saranovic Dj, Masulovic D, Ivanovic A, Pesko P. Comparison between the deconvolution and maximum slope 64-MDCT perfusion analysis of the esophageal cancer: is conversion possible? Eur J Radiol 2013; 82:1716-1723. 180. Bisdas S, Konstantinou G, Surlan-Popovic K, et al. Dynamic contrast-enhanced CT of head and neck tumors: comparison of first-pass and permeability perfusion measurements using two different commercially available tracer kinetics models. Acad Radiol 2008; 15:1580-9. 181. Delrue L, Blanckaert P, Mertens D, Van Meerbeeck S, Ceelen W, Duyck P. Tissue perfusion in pathologies of the pancreas: assessment using 128-slice computed tomography. Abdom Imaging 2012; 37:595-601. 182. Surlan-Popovic K, Bisdas S, Rumboldt Z, Koh TS, Strojan P. Changes in perfusion CT of advanced squamous cell carcinoma of the head and neck treated during the course of concomitant chemoradiotherapy. AJNR Am J Neuroradiol 2010; 31:570-575. 183. Goh V, Halligan S, Gartner L, Bassett P, Bartram CI. Quantitative colorectal cancer perfusion measurement by multidetector-row CT: does greater tumour coverage improve measurement reproducibility? Br J Radiol 2006; 79:578-583. 184. Goh V, Halligan S, Gharpuray A, Wellsted D, Sundin J, Bartram C. Quantitative assessment of colorectal cancer tumor vascular parameters by using perfusion CT: influence of tumor region of interest. Radiology 2008; 247:726-732. 185. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in esophageal cancer: a ransomised controlled trial. Lancet 2002; 359:1727-1733. 186. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology Group. JAMA 1999; 281:1623-1627. 187. Kachnic LA, Winter K, Wasserman T, et al. Longitudinal Quality-of-Life Analysis of RTOG 94-05 (Int 0123): A Phase III Trial of Definitive Chemoradiotherapy for Esophageal Cancer. Gastrointest Cancer Res 2011; 4:45-52. 182 188. Gaspar LE, Qian C, Kocha WI, et al. A phase I/II study of external beam radiation, brachytherapy and concurrent chemotherapy in localized cancer of the esophagus (RTOG 92-07): preliminary toxicity report. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37:593-599. 189. Worni M, Castleberry AW, Gloor B, et al. Trends and outcomes in the use of surgery and radiation for the treatment of locally advanced esophageal cancer: a propensity score adjusted analysis of the surveillance, epidemiology, and end results registry from 1998 to 2008. Dis Esophagus 2013; doi: 10.1111/dote.12123. 190. Hong JC, Murphy JD, Wang SJ, Koong AC, Chang DT. Chemoradiotherapy Before and After Surgery for Locally Advanced Esophageal Cancer: A SEER-Medicare Analysis. Ann Surg Oncol. 2013 Jun 26. [Epub ahead of print] 191. Crosby T, Hurt CN, Falk S, et al. Chemoradiotherapy with or without cetuximab in patients with oesophageal cancer (SCOPE1): a multicentre, phase 2/3 randomised trial. Lancet Oncol. 2013 Jun;14(7):627-37. 192. Kobayashi N, Nakayama H, Osaka Y, et al. Tumor response after low-dose preoperative radiotherapy combined with chemotherapy for squamous cell esophageal carcinoma. Anticancer Res. 2013 Mar;33(3):1157-61. 193. Andre T, Balosso J, Louvet C, et al. Combined radiotherapy and chemotherapy (cisplatin and 5-fluorouracil) as palliative treatment for localized unresectable or adjuvant treatment for resected pancreatic adenocarcinoma: results of feasibility study. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2000; 46:903–911. 194. Li R, Chen TW, Wang LY, et al. Quantitative measurement of contrast enhancement of esophageal squamous cell carcinoma on clinical MDCT. World J Radiol 2012; 4:179- 185. 195. Vossugh A, Levine M. Esophageal morfology. In: Ekberg O. (ed.) Radiology of the pharynx and the esophagus. Berlin, Heidelberg, New York: Springer 2003. 196. Beatty JD, DeBoer G, Rider WD. Carcinoma of the esophagus: pretreatment assessment, correlation of radiation treatment parameters with survival, and identification and management of radiation treatment failure. Cancer 1979; 43:2254-2267. 197. Levine MS, Langer J, Laufer I, et al. Radiation therapy of esophageal carcinoma: correlation of clinical and radiographic findings. Gastrointest Radiol 1987; 12:99-105. 198. Li SH, Rau KM, Lu HI, et al. Pre-treatment maximal oesophageal wall thickness is independently associated with response to chemoradiotherapy in patients with T3-4 oesophageal squamous cell carcinoma. Eur J Cardiothorac Surg 2012; 42:958-64. 183 199. Hayano K, Shuto K, Koda K, Yanagawa N, Okazumi S, Matsubara H. Quantitative measurement of blood flow using perfusion CT for assessing clinicopathologic features and prognosis in patients with rectal cancer. Dis Colon Rectum 2009; 52:1624-1629. 200. Moulder JE, Rockwell S. Tumor hypoxia: its impact on cancer therapy. Cancer Metastasis Rev 1987; 5:313-341. 201. Rockwel S, Moulder JE. Hypoxic fractions of human tumors xenografted into mice: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19:197-202. 202. Hemphill JC 3rd, Smith WC, Sonne DC at al. Relationship between brain tissue oxygen tension and CT perfusion: feasibility and initial results. AJNR Am J Neuroradiol 2005; 26:1095-1100. 203. Goscinski MA, Nesland JM, Giercksky KE, Dhakal HP. Primary tumor vascularity in esophagus cancer - CD34 and HIF1-α expression correlate with tumor progression. Histol Histopathol 2013 May 8. [Epub ahead of print]. 204. Kimura S, Kitadai Y, Tanaka S, et al. Expression of hypoxia-inducible factor (HIF)- 1alpha is associated with vascular endothelial growth factor expression and tumour angiogenesis in human oesophageal squamous cell carcinoma. Eur J Cancer 2004; 40:1904- 1912. 205. Tanigawa N, Matsumura M, Amaya H, et al. Tumor vascularity correlates with the prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Cancer 1997; 79:220-225. 206. Takebayashi Y, Natugoe S, Baba M, et al. Angiogenesis in esophageal squamous cell carcinoma. Oncol Rep 1998; 5:401-404. 207. Shi H, Chen LQ. Should We Omit Tumor Location as a Variable When Staging Esophageal Squamous Cell Carcinoma in the Chinese Population? Ann Thorac Surg 2013; 95:2210. 208. Stiles BM, Nasar A, Mirza FA, et al. Worldwide Oesophageal Cancer Collaboration guidelines for lymphadenectomy predict survival following neoadjuvant therapy. Eur J Cardiothorac Surg 2012; 42:659-664. 209. Kobayashi N, Nakayama H, Osaka Y, et al. Tumor response after low-dose preoperative radiotherapy combined with chemotherapy for squamous cell esophageal carcinoma. Anticancer Res 2013; 33:1157-1161. 210. Rankin SC. Oesophageal cancer: assessment of response and follow up. Cancer Imaging 2007; 7:67-69. 184 211. Darnton SJ, Allen SM, Edwards C W, Matthews R. Histopathological findings in oesophageal carcinoma with and without preoperative chemotherapy. J Clin Pathol 1993;46:51-55. 212. Sulfaro S, Frustaci S, Volpe R, et al. A Pathologic Assessment of Tumor Residue and Stromal Changes After lntraarterial Chemotherapy for Head and Neck Carcinomas. Cancer 1989; 64:994-1001. 213. Boone J, Livestro DP, Elias SG, Borel Rinkes IH, van Hillegersberg R. International survey on esophageal cancer: part II staging and neoadjuvant therapy. Dis Esophagus 2009; 22:203-310. 214. Sloof G. Response monitoring of neoadjuvant therapy using CT, EUS, and FDG-PET. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2006; 20:941-957. 215. Walker SJ, Allen SM, Steel A, et al. Assessment of the response to chemotherapy in oesophageal cancer. Eur J Cardiothorac Surg 1991; 5:519-522. 216. Griffith JF, Chan AC, Chow LT, et al. Assessing chemotherapy response of squamous cell oesophageal carcinoma with spiral CT. Br J Radiol 1999; 72:678-684. 217. Kroep RJ, Van Groeningen CJ, Cuesta MA, et al. Positron emission tomography using 2-deoxy-2-(18-F)-fluoro-D-glucose for response monitoring in locally advanced gastroesophageal cancer: a comparison of different analytical methods. Mol Imaging Biol 2003; 5:337-346. 218. MillerAB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A. Reporting results of cancer treatment. Cancer 1981; 47:207–214. 219. Griffin JM, Reed CE, Denlinger CE. Utility of restaging endoscopic ultrasound after neoadjuvant therapy for esophageal cancer. Ann Thorac Surg 2012; 93:1855-1859. 220. Choi H, Charnsangavej C, Faria S et al. CT evaluation of the response of gastrointestinal stromal tumors after imatinib mesylate treatment: A quantitative analysis correlated with FDG PET findings. AJR Am J Roentgenol 2004; 183:1619–1628. 221. Hong X, Choi H, Loyer EM et al. Gastrointestinal stromal tumor: Role of CT in diagnosis and in response evaluation and surveillance after treatment with imatinib. Radiographics 2006; 26:481–495. 222. Choi H, Charnsangavej C, Faria S et al. Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: Proposal of new computed tomography response criteria. J Clin Oncol 2007; 25:1753–1759. 185 223. Choi H. Response Evaluation of Gastrointestinal Stromal Tumors. The Oncologist 2008; 13(suppl 2):4-7. 224. Smith AD, Lieber M, Shah S. Assessing tumor response and detecting recurrence in metastatic renal cell carcinoma on targeted therapy: importance of size and attenuation on contrast-enhanced CT. AJR Am J Roentgenol 2010; 194:157-165. 225. Dromain C, de Baere T, Elias D, et al. Hepatic tumors treated with percutaneous radio- frequency ablation: CT and MR imaging follow-up. Radiology 2002; 223:255-262. 226. Hwang SH, Yoo MR, Park CH, et al. Dynamic contrast-enhanced CT to assess metabolic response in patients with advanced non-small cell lung cancer and stable disease after chemotherapy or chemoradiotherapy. Eur Radiol 2013; 23:1573-1581. 227. Gandhi D, Chepeha DB, Miller T et al. Correlation between initial and early follow-up CT perfusion parameters with endoscopic tumor response in patients with advanced squamous cell carcinomas of the oropharynx treated with organ-preservation therapy. Am J Neuroradiol 2006; 27: 101-106. 228. Petrala G, Preda L, Giugliano G, et al. Perfusion computed tomography for monitoring induction chemotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract: correlation between changes in tumor perfusion and tumor volume. J Comput Assist Tomogr 2009; 33:552-559. 229. Bisdas S, Surlan-Popovic K, Didanovic V, Vogl TJ. Functional CT of squamous cell carcinoma in the head and neck: repeatability of tumor and muscle quantitative measurements, inter- and intra-observer agreement. Eur Radiol 2008; 18: 2241–2250. 230. Hong JC, Murphy JD, Wang SJ, et al. Chemoradiotherapy Before and After Surgery for Locally Advanced Esophageal Cancer: A SEER-Medicare Analysis. Ann Surg Oncol. 2013 Jun 26. [Epub ahead of print]. 231. Schieman C, Wigle DA, Deschamps C et al. Patterns of operative mortality following esophagectomy. Dis Esophagus 2012; 25: 645-651. 232. Taketa T, Correa AM, Suzuki A et al. Outcome of trimodality-eligible esophagogastric cancer patients who declined surgery after preoperative chemoradiation. Oncology 2012; 83: 300-304. 233. Cooper SL, Russo JK, Chin S. Definitive chemoradiotherapy for esophageal carcinoma. Surg Clin North Am 2012; 92: 1213-1248. 234. Salek R, Tabrizi FV, Bezenjani SE et al. Chemoradiotherapy alone as the standard treatment of epidermoid esophageal carcinoma. Oncology 2011; 81:214-219. SPISAK SKRAĆENICA SCC - skvamocelularni karcinom EGJ - esophago-gastric junction TNM - Tumor Node Metastasis CT - kompjuterizovana tomografija MDCT - multidetektorska kompjuterizovana tomografija EUS - endoskopska ultrasonografija MR - magnetna rezonanca PET - pozitronska emisiona tomografija FDG - (18F)-fluoro-deoksi-glukoza SUV - standardized uptake value G - gradus diferencijacije malignog tumora NG - nuklearni gradus diferencijacije malignog tumora HRT - hemoradioterapija HT - hemoterapija RT - radioterapija pCR - pathological complete response Non-pCR - Non- pathological complete response MVD - microvessel density BF - blood flow BV - blood volume MTT - mean transit time PS - permeability surface capillary area product ROI - region of interest ms - maximum slope RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors CR - complete response PR - partial response SD - stable disease PD - progressive disease RR - response rate R - responder NR - non-responder PH - patohistološki TRG - tumor regression grade ROC - receiver operating characteristic AUC - area under curve LL - latero-lateralni AP - antero-posteriorni BIOGRAFIJA Dr Aleksandra Đurić-Stefanović je rođena 15.8.1968. godine u Ivanjici. Medicinski fakultet u Beogradu je upisala 1987. godine, a diplomirala je 1994. godine, sa srednjom ocenom 9,39. Diplomski rad na temu “Uloga ultrazvuka u dijagnostici nodalnih promena štitaste žlezde” odbranila je u Institutu za radiologiju Kliničkog centra Srbije, sa ocenom deset (10). Poslediplomske studije iz radiologije upisala je u oktobru 1994. godine. Po završetku opšteg lekarskog staža, u aprilu 1995. započela je specijalizaciju iz radiologije, a specijalistički ispit je položila u martu 1999. godine, sa odličnim uspehom. Magistarsku tezu “Primena samoširećih metalnih proteza u palijativnom lečenju malignih stenoza jednjaka" odbranila je u martu 2003. godine. Od decembra 1999. godine zaposlena je na neodređeno vreme kao specijalista radiologije u Odseku digestivne radiologije (Prva hirurška klinika) Centra za radiologiju i magnetnu rezonancu Kliničkog centra Srbije. U decembru 2006. godine izabrana je u zvanje asistenta za predmet radiologija, na Medicinskom fakultetu u Beogradu. Autor je i koautor u 90 stručnih radova i publikacija, od čega je 17 radova objavljeno in extenso u časopisima indeksiranim u CC/SCI bazi podataka, koji su do sada citirani više od 75 puta.