NAUČNOM V EĆU M ED I C IN S KOG F A KU L T E T A UN I V ER Z I T E T A U B EOGRADU Na sednici Naučnog veća Medicinskog fakulteta u Beogradu, održanoj 3.11.2014, broj 4600/11, imenovana je komisija za ocenu završene doktorske disertacije pod naslovom „Uspešnost lokalne primene varijanti autolognog fibrinskog lepka u prevenciji komplikacija preponske rane i protetskog implanta aortobifemoralne rekonstrukcije” kandidata mr. sc. med. dr Siniše Pejkića, vaskularnog hirurga Klinike za vaskularnu i endovaskularnu hirurgiju Kliničkog centru Srbije i kliničkog aistenta pri Katedri hirurgije sa anesteziologijom Medicinskog fakultetu u Beogradu. Mentor doktorske disertacije je prof. dr Lazar Davidović. Komisija za ocenu završene doktorske disertacije imenovana je u sledećem sastavu: 1 ) Prof. dr Živan Maksimović, redovni profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu, 2) Prof. dr Dušan Kostić, vanredni profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu, i 3) Doc. dr Vladan Popović, docent Medicinskog fakulteta u Novom Sadu. Na osnovu analize priložene doktorske disertacije, Komisija za ocenu završene doktorske disertacije jednoglasno podnosi Naučnom veću Medicnskog fakulteta sledeći I Z V E Š T A J A) Prikaz sadržaja doktorske disertacije Doktorska disertacija dr Siniše Pejkića napisana je na 105 strana i podeljena na sledeća poglavlja: Uvod, Hipoteza, Ciljevi rada, Pacijenti i metode, Rezultati, Diskusija, Zaključci, i Literatura. Tekst disertacije ilustrovan je sa 25 slika i propraćen sa 35 tabela. Doktorska disertacija sadrži, osim toga, podatke o Komisiji, Sažetak na srpskom i engleskom jeziku, Sadržaj, Biografiju kandidata, i Spisak skraćenica korišćenih u tekstu. - 2 - U Uvodu je pregledno opisana okluzivna bolest aortoilijačnog segmenta: 1) osnovna hirurška anatomija; 2) istorijat poznavanja i lečenja ovog entiteta; 3) patofiziologija i klinička slika; 4) morfološka klasifikacija okluzivnih lezija po Brewsteru, i 5) klasifikacija po TASC II dokumentu; 6) terapijske indikacije i izbor metode rekonstrukcije; 7) endovaskularno i hibridno lečenje, i 8) hirurško lečenje aortoilijačne okluzivne bolesti. Potom je iznet prikaz tehnike aortobifemoralnog bajpasa, njene evolucije i aktuelnog standarda, uz navođenje i komentar kontroverznih tehničkih detalja, kao i definisanje mesta i uloge ovog tipa rekonstrukcije u ukupnom spektru lečenja aortoilijačne okluzivne bolesti u savremenoj praksi. Navedene su moguće komplikacije zarastanja operacione rane u predelu prepone – kao predilekcione lokalizacije za nastanak incizionog morbiditeta vaskularne rekonstrukcije, posebno one koja zahteva implantaciju protetskog rekonstruktivnog materijala. Istaknut je značaj komplikacija preponske rane kao potencijalnog prekursora infekcije vaskularnog grafta i ovaj problem zatim iscrpno razmotren sa epidemiološkog i kliničkog aspekta, sa naglaskom na postojeće opcije i teškoće u hirurškom zbrinjavanju. Posebna pažnja posvećena je istorijatu i razvoju koncepta i tehnologije „fibrinskog lepka” i njegovoj rastućoj primeni u savremenoj hirurškoj praksi uopšte, a posebno u vaskularnoj hirurgiji. Konačno, obrađena je logistika i metodologija intraoperativnog dobijanja autolognog fibrinskog lepka upotrebom sistema „Vivostat”, opisane moguće varijante preparata i iznete teoretske prednosti i aktuelna sporna pitanja vezana za njihovu kliničku primenu. Hipoteze rada su jasno navedene, sledećim redosledom po važnosti: 1) Topikalna primena autolognog fibrinskog lepka „Vivostat” smanjuje učestalost komplikacija preponske rane i protetskog implantata aortobifemoralne rekonstrukcije; 2) Primena fibrinskog lepka redukuje količinu i trajanje postoperativne drenaže preponske rane aortobifemoralne rekonstrukcije; i 3) Dodatak osnovnom preparatu autolognog fibrinskog lepka trombocita ili gentamicina povećava njegovu profilaktičku efikasnost. Ciljevi rada su precizno definisani i sastoje se, prvenstveno, u ispitivanju uspešnosti lokalne primene fibrinskog lepka u prevenciji komplikacija preponske rane i protetskog implantata aortobifemoralne rekonstrukcije. Kao sekundarni ciljevi rada navedeni su: 1) ispitivanje uticaja topikalne primene fibrinskog lepka na postoperativnu drenažu - 3 - preponske rane; 2) poređenje profilaktičke efikasnosti tri varijante lepka: a) osnovnog preparata, b) preparata obogaćenog autolognim trombocitima, ili c) impregniranog gentamicinom; 3) ekonomska analiza – isplativosti rutinske primene lepka u posmatranoj situaciji; 4) analiza rezultata aortobifemoralnog bajpasa u lečenju okluzivne bolesti uopšte, a posebno 5) utvrđivanje učestalosti komplikacija preponske rane ovog tipa rekonstrukcije i analiza kliničkog toka i značaja tih komplikacija, kao i identifikacija relevantnih faktora rizika. U poglavlju Materijal i metode navedeno je da je studija randomizovanog, kontrolisanog tipa izvedena u Klinici za vaskularnu i endovaskularnu hirurgiju Kliničkog centra Srbije uz prethodno odobrenje Etičkog komiteta ustanove. Detaljno je opisan postupak selekcije pacijenata, sa kriterijumima za uvršćivanje u studiju i isključivanje iz iste. Navedena je statistička metodologija korišćena za određivanje veličine uzorka i analizu dobijenih rezultata. Precizirani su parametri posmatrani pre i intraoperativno i iznet u potpunosti intraoperativni protokol dobijanja i primene autolognog fibrinskog lepka, pri čemu je postupak randomizacije jasno opisan i ilustrovan. Način postoperativnog praćenja je takođe detaljno objašnjen, a pojedine vrste opserviranih komplikacija preponske rane precizno definisane. U poglavlju Rezultati sistematično su izneti i jasno predstavljeni svi dobijeni rezultati. Diskusija je napisana pregledno i analitično, uz prikaz nalaza publikovanih studija drugih autora i kritičku komparaciju sa rezultatima doktorske disertacije. U zaključcima se sažeto i ubedljivo iznose ključni nalazi proistekli iz rezultata rada. Konačno, korišćena li teratura predstavljena je kroz spisak od 422 relevantne reference. B) Kratak opis rezultata studije Istraživanje je pokazalo da lokalna primena autolognog fibrinskog lepka „Vivostat” pre zatvaranja preponske rane aortobifemoralne rekonstrukcije: 1) ne doprinosi ređoj pojavi lokalnih komplikacija zarastanja i 2) ne smanjuje količinu niti trajanje postoperativne drenaže, ali 3) ima profilaktički potencijal u odnosu na incizione komplikacija limfatičnog tipa. - 4 - Između ispitivanih varijanti fibrinskog lepka nije bilo razlike u profilaktičkoj efikasnosti, kako u pogledu komplikacija zarastanja tako i u odnosu na postoperativnu drenažu preponskih rana. Rutinska primena autolognog fibrinskog lepka „Vivostat” u prevenciji preponskog incizionog morbiditeta aortobifemoralne rekonstrukcije nije medicinski niti ekonomski opravdana, iako je studija pokazala da je preparat potpuno bezbedan za kliničku primenu, a metod dobijanja i lokalne aplikacije pouzdan i praktičan. Nalazi studije sugerišu da se topikalna primena autolognog fibrinskog lepka „Vivostat” pre zatvaranja preponskih rana primarne aortobifemoralne rekonstrukcije ne može preporučiti kao pomoćna tehnička mera prevencije postoperativnog incizionog morbiditeta. Istraživanje je pokazalo da se: 1) komplikacije preponskih rana protetske arterijske rekonstrukcije i u savremenoj praksi javljaju sa zabrinjavajuće visokom učestalošću, i da 2) imaju znatne kliničke i medicinsko-ekonomske posledice: a) značajno produžavaju trajanje inicijalne hospitalizacije i b) poskupljuju bolničko lečenje; c) u gotovo ⅔ slučajeva dijagnostikuju se odloženo, tek po otpustu, i d) predstavljaju najčešći razlog rehospitalizacije u ranom postoperativnom periodu. Konačno, rezultati dobijeni na 120 operisanih pacijenata ukazuju na to da u hirurškom lečenju difuzne okluzivne bolesti aortoilijačnog segmenta aortobifemoralni bajpas daje odličan terapijski efekat, sa visokim stopama protočnosti grafta i spasavanja ekstremiteta. S druge strane, ova rekonstruktivna procedura je i dalje opterećena znatnim morbiditetom, posebno onim lokalnog incizionog tipa. Po nađenoj učestalosti i pokazanom značaju, komplikacije zarastanja preponskih operacionih rana nalažu dalje preispitivanje postojećih i istraživanje dodatnih mera prevencije. U spektru mera konvencionalne profilakse, značajno mesto zauzima minimalno trajanje preoperativne hospitalizacije, koja je u studiji pokazala kao jedini značajni faktor rizika. C) Uporedna analiza nalaza studije sa podacima iz literature U studiji utvrđene stope operacionog mortaliteta, rane postoperativne i srednjoročne protočnosti aortobifemoralnog grafta i spasavanja ekstremiteta odgovarale su navodima u - 5 - literaturi i potvrđivali su preovlađujući stav da jeaortobifemoralni bajpas, uopšte uzev, procedura veoma uspešna u lečenju okluzivne bolesti aortoilijačnog segmenta (Chiu i sar. 2010). U tabeli 35 pregledno su komparirani rezultati najvažnijih publikovanih serija aortobifemoralnog bajpasa sa nalazima disertacije. Konstatovana je visoka stopa ranog postoperativnog morbiditeta uopšte, a posebno incizionih komplikacija u predelu prepone. Problematično zarastanje preponskih rana zabeleženo je kod svakog četvrtog pacijenta (24,8%, ili 15% svih preponskih incizija), što odgovara navodima u literaturi (Chiu i sar. 2010). Brojni publikovani radovi ukazuju na visoku stopu incizionog morbiditeta preponske rane arterijske rekonstrukcije, kao i na realni potencijal progresije takvih komplikacija u infekciju (rane i) vaskularnog grafta (Antonios i sar. 2006). Više od polovine ukupnog broja zabeleženih komplikacija preponskih rana (60%) razvilo se odloženo, posle prividno nekomplikovane inicijalne faze zarastanja, i dijagostikovano je tek po otpustu. Subakutni klinički tok znatnog broja incizionih komplikacija posle protetske rekonstrukcije u predelu prepone zapazili su i drugi autori (Mitchell 1999). Nalazi studije takođe potvrđuju brojne literaturne navode da incizione postoperativne komplikacije znatno poskupljuju ukupne troškove lečenja (O'Brien 2011). Najčešći tip komplikacija preponske rane utvrđen u studiji bile su limfatične komplikacije (6,4%). Nađena stopa odgovara većini literaturnih saopštenja (Twine 2013). Nalazi studije takođe potvrđuju da perzistentna limfna fistula ili/i limfokela znatno povećavaju rizik sekundarne infekcije rane (svaka treća limfatična komplikacija preponske rane bila je praćena razvojem sekundarne infekcije). U mnoštvu raspoloživih mera prevencije infekcije preponske operacione rane (i, ujedno, vaskularnog grafta) malo je onih čija je efikasnost nesumnjivo dokazana, dok se većina praktikuju empirijski i na nestandardizovan način (Stewart i sar. 2007). Literaturne studije čiji rezultati sugerišu efikasne mere prevencije su malobrojne i većina autoriteta insistira na operativnoj tehnici, uključujući tu i pomoćne mere poput lokalne primene tkivnih adheziva. Efikasnost fibrinskog lepka, čija primena u tom kontekstu ima višestruko privlačan teoretski potencijal, ispitivana je u svega tri do sada objavljene studije (Hamann 1993; Rüppell 1993, i Giovannacci i sar. 2002) i sve tri su pokazale delotvornost ove mere u odnosu na rane komplikacije preponske rane limfatičnog tipa. U studiji doktorske disertacije je pojava limfnih komplikacija u preponskim ranama tretiranim fibrinskim lepkom bila dvostruko ređa - 6 - (4,4%) u odnosu na incizije zatvorene konvencionalnom tehnikom (8,8%), a njihova ukupna učestalost (6,4%) znatno manja od stope utvrđene u pomenutim literaturnim studijama. Apsolutni broj zabeleženih limfatičnih komplikacija (n = 15) nije bio dovoljan da nađeni pozitivan trend dostigne nivo statističke značajnosti, što bi se eventualno moglo očekivati u ispitivanju na najmanje 4 puta većem broju ispitanika. Nađena učestalost infekcije preponske rane (4,7%) približna je onoj utvrđenoj u radovima Giovannaccija i sar. (2002) i Rüppella (1993), kao i incidenciji ovog problema saopštenoj u reprezentativnoj savremenoj seriji Otta i sar. (2013). Paradoksalno u odnosu na hipotetična očekivanja zasnovana na teoretskim prednostima, „obogaćivanje” lepka dodatnom aktivnom komponentnom (gentamicin, odnosno trombociti) nije se pokazalo efikasnijim u prevenciji određenih tipova komplikacija preponske rane. Ovi nalazi se posebno detaljno komentarišu i analiziraju mogući razlozi, u svetlu rezultata studija koje se bave sličnom problematikom (Lawlor i sar. 2011, Saratzis i sar. 2008, i Khalafi i sar. 2008). Posmatrajući spektar i relativnu zastupljenost pojedinih uzročnika infekcije preponskih rana utvrđenih u studiji, zapaža se da su dominantnu ulogu, pored stafilokoka, imale Gram-negativne bakterije (enterokok, ešerihija, pseudomas, klepsijela, enterobakter, proteus, acinetobakter). Slična etiologija infekcije operacione rane arterijske rekonstrukcije utvrđena je i u u obimnoj retrospektivnoj analizi Gastmeiera i sar. (2003), kao i u savremenoj prospektivnoj studiji Turtiainena i sar. (2010). U postojećem mnoštvu radova koji se bave problemom infekcije operacione rane u vaskularnoj hirurgiji, učinjen je pokušaj da se utvrde činioci odgovorni za češću pojavu ove komplikacije nakon arterijskih rekonstrukcija (između 4 i 27,7% u studijama prospektivnog tipa) u odnosu na „čiste” operacije u opštoj hirurgiji (1,5–2,9%). Među potencijalnim faktorima rizika ispitivanim u doktorskoj disertaciji značajnu korelaciju sa otežanim zarastanjem preponskih rana pokazala je jedino preoperativna hospitalizacija: intrahospitalna preoperativna priprema ili čekanje na aortobifemoralni bajpas duže od 1 dan je trostruko povećavalo rizik komplikacija zarastanja preponskih operacionih rana. Negativan uticaj produženog trajanja preoperativne hospitalizacije na ishod hirurške procedure utvrđen je u nizu studija, kako u oblasti vaskularne hirurgije (Scriven i sar. 2003, deFreitas i sar. 2012) tako i u drugim hirurškim disciplinama. - 7 - D) Rad objavljen na osnovu rezultata doktorske disertacije Pejkić S, Dragaš M, Ilić N, Končar I, Opačić D, Maksimović Ž, Davidović L. Incidence and relevance of groin incisional complications following aortobifemoral bypass grafting. Ann Vasc Surg 2014;28(8):1832−9. E) Zaključak (obrazloženje naučnog doprinosa) Doktorska disertacija „Uspešnost lokalne primene varijanti autolognog fibrinskog lepka u prevenciji komplikacija preponske rane i protetskog implanta aortobifemoralne rekonstrukcije” dr Siniše Pejkića predstavlja originalni naučni doprinos boljem poznavanju jednog značajnog, hronično prisutnog, i još uvek veoma aktuelnog problema u oblasti kliničke vaskularne hirurgije. Ovim istraživanjem osvetljeni su brojni aspekti preponskog incizionog morbiditeta aortobifemoralne rekonstrukcije i definisana uloga topikalne primene autolognog fibrinskog lepka u njegovoj prevenciji. Ova doktorska disertacija je urađena prema svim principima naučnog istraživanja. Ciljevi su bili precizno definisani, naučni pristup originalan i pažljivo izabran, a metodologija solidna i savremena. Rezultati su pregledno prikazani i sistematično diskutovani, i iz njih izvedeni odgovarajući, za praksu korisni i dalja istraživanja stimulativni zaključci. Na osnovu svega navedenog i imajući u vidu dosadašnji naučni rad kandidata, Komisija predlaže Naučnom veću Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu da prihvati doktorsku disertaciju dr Siniše Pejkića i odobri njenu javnu odbranu radi sticanja akademske titule doktora medicinskih nauka. - 8 - U Beogradu, 24.11.2014. Članovi Komisije: Mentor: Prof. dr Živan Maksimović Prof. dr Lazar Davidović _______________________ _______________________ Prof. dr Dušan Kostić _______________________ Doc. dr Vladan Popović _______________________