NAUČNOM VEĆU MEDICINSKOG FAKULTETA UNIVERZITETA U BEOGRADU Odlukom Naučnog veća Medicinskog fakulteta u Beogradu od 13. juna 2014. godine za ocenu doktorske disertacije pod nazivom „Prediktivna vrednost demografskih i kliničkih karakteristika bolesnika opererisanih od karcinoma želuca na rizik za nastanak recidiva i ukupno reživljavanje“, kandidata dr. med Zorana Andrića, određena je komisija u sastavu: 1. Doc. dr Darija Kisić- Tepavčević, Institut za epidemiologiju, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu 2. Prof. dr Petar Svorcan, gastroenterohepatolog- KBC „Zvezdara“, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu 3. Prof. dr Svetozar Sečen , Institut za plucne bolesti Vojvodine ,Medicinski fakultet Univerziteta u Novom Sadu Mentor doktorske disertacije je Prof. dr Tomislav Randjelović. Nakon detaljnog pregleda priložene dokumentacije, konsultacija sa mentorom i kandidatom, a prema kriterijumima za ocenu doktorske disertacije, članovi komisije Naučnom veću Medicinskog fakulteta u Beogradu jednoglasno podnose sledeći IZVEŠTAJ A. Prikaz sadržaja doktorske disertacije Doktorska disertacija pod nazivom „Prediktivna vrednost demografskih i kliničkih karakteristika bolesnika opererisanih od karcinoma želuca na rizik za nastanak recidiva i ukupno reživljavanje“ sadrži sedam poglavlja: Uvod, Ciljevi rada, Metode istraživanja, Rezultati, Diskusija, Zaključci i Literatura. Disertacija je napisana na 137 strana, na kojima je prikazano 12 tabela, 25 grafikona i 9 slika. U poslednjem poglavlju je iznet pregled literature koja je citirana u doktorskoj disertaciji i sadrži 205 navoda. UVOD se sastoji iz delova. U prvom delu kandidat opisuje epidemiologiju karcinoma želuca. U drugom delu opisana je etiologija karcinoma želuca, a u trećem i četvrtom delu dat je poseban osvrt na ulogu Helicobacter pylori infekcije u patofiziologiji razvoja karcinoma želuca, uz analizu i svih dodatnih patofizioloških faktora. U petom poglavlju analizirane su savremene dijagnostičke metode u ranom otkrivanju karcinoma želuca, a poseban osvrt na značaj i mesto histopatološke dijagnostike, kao i povezanost navedene dijagnostike i kliničke slike su dati u šesto poglavlju. U sedmom delu uvoda dat je detaljni prikaz hirurških i onkoloških metoda lečenja karcinoma želuca, sa posebnim osvrtom na hiruško lečenje, adjuvantnu hemioterapiju i hemioradioterapiju, kao i palijativnu hmioterapiju. Posebno su opisani savremeni onkološki pristupi u lečenju karcinoma želuca, a takodje i hemioterapijski pristup za lečenje odmaklog karcinoma želuca, kao i novi lekovi u lečenju odmaklog metastatskog karcinoma želuca. CILJEVI RADA su jasno definisani i obuhvataju izračunavanje stope relapsa nakon perioda praćenja od izvršene operativne procedure, izračunavanje ukupnog preživljavanje nakon vremenskog perioda od 5 godina od operativne procedure, poređenje stopa recidiva i ukupnog preživljavanja u grupama pacijenta sa KŽ koji su imali kombinovanu hirušku i hemioterapiju i kod pacijanta koji su imali samo hiruršku intrevenciju i ispitivanje prediktivne vrednosti odabranih demografskih (pol, dob), kliničkih (tip hirurške operacije), dijagnostičkih (proksimalna ili distalna lokalizacija primarnog tumora), patohistoloških (difuzni ili intestinalni tip adenocarcinoma) i terapijskih varijabli. ISPITANICI I METODE U ovom poglavlju su detaljno opisane sve metode koje su korišćene u prikupljanju i analizi rezultata rada. Istraživanje je sprovedeno kao kombinacija retrospektivne i prospektivne kohortne studije. Pacijenti koji su primali adjuvantnu hemioterapiju nakon kurativne resekcije raspoređeni su u grupu I, a pacijenti koji su samo operisani i nisu primali adjuvantnu hemioterapiju raspoređeni su u grupu II. Procena stepena proširenosti tumora rađena je na osnovu šeste AJCC klasifikacije iz 2002. Kontinuirani podaci iskazivani su kao srednje vrednosti (SD); za neparametrijske podatke prezentovane su vrednosti medijane sa intervalom pouzdanosti od 95% i rasponi –rang vrednosti. Kategoričke varijable prikazivane se kao procenti. Statistička komparativna analiza obavljena je pomoću hi kvadrant testa za kvalitativne podatke. Fišerov test koriščen je umesto hi kvadrant testa ako je bilo koja očekivana vrednost u ćeliji tabele 2x2 bila manja od Normalno distribuirani podaci analizirani su pomoću Student t-test. Analiza preživljavanja urađena je pomoću Kaplan–Meier metodem a log rank test je korišćen za upoređivanje kriva preživljavanja. Statistički značajne varijable dobijene univarijantnom analizom uključene su u multivarijantnu stepnastu logističku regresionu analizu kako bi se identifikovali nezavisni faktori koji imaju prediktivnu vrednost u odnosu na recidiv bolesti i moratalitet. Nezavisni uticaji faktora rizika za pojavu recidiva i mortalitata izraženi su kao relativni rizik (eng. odds ratio) sa intervalima pouzdanosti od 95%. Senzitivnost i specifičnost analizirana pomoću ROC kriva. REZULTATI su prikazani u vidu 24 priloga tj. 22 slike i 2 tabele uz propratni tekst, čiji sadržaj u potpunosti odgovara sadržaju priloga. U poglavlju DISKUSIJA kandidat je na sveobuhvatan i detaljan način povezao svoje rezultate sa rezultatima drugih autora. Na osnovu toga, kandidat je izneo svoje zaključke i hipoteze, koji objašnjavaju rezultate ove doktorske disertacije u skladu sa rezultatima većine drugih autora koji imaju isti naučni interes. Značajan doprinos predstavlja identifikacija terapijskog lošeg odgovora uznapredovalog karcinoma želuca na standardno primenjivani protokol hemioterapeuticima. U poglavlju ZAKLJUČCI navedeni su najznačajniji zaključci koji su potpuno u skladu sa dobijenim rezultatima i navedenim ciljevima istraživanja. U poglavlju LITERATURA navedeno je 205 bibliografskih jedinica iz stranih i domaćih publikacija, uključujući i publikacije kandidata koje su citirane vankuverskim stilom. B. Opis postignutih rezultata Rezultati ove doktorske disertacije su jasno i logično iskazani. Rezultati istraživanjaproizilaze iz primenjene metodologije . Doktorska disertacija je pokazala sledeće rezultate: Istraživanje je pokazalo da adjuvantna terapija sa 5-FU protokolom kod bolesnika sa karcinomom želuca u stadijumu IIIb- IV ne utiče dodatno na preživljavanje (mediana je bila 18,0 meseci kod pacijenta iz grupe I i 14,0 meseci kod pacijenat iz grupe II, Log rank = 1,600; p > 0,05). Ona takodje ne utiče ni na OS u stadijumu IIIb- IV (mediana je bila 24,0 meseci kod pacijenta iz grupe I i 21,0 meseci kod pacijenta iz grupe II, Log rank = 0,160; p > 0,05). S druge strane, upravo ovi bolesnici imaju najlošije ukupno preživljavanje. Navedeni rezultati nameću potrebu za realnim sagledavanjem terapijskih modaliteta kod bolesnika sa karcinom želuca u IIIb i IV stadijumu i traganjem za novijim HT protokolima. Nadalje u obe grupe (operisani i lečeni adjuvantnom terapijom i samo operisani) ukupno preživljavanje je statistički bolje kod pacijenta čija je bolest bila u stadijumu II i IIIa (mediana u grupi I bila je 43,0 meseca, a u grupi II 42 meseca) u poređenju sa ukupnim preživljavanjem pacijenata čija je bolest bila u stadijumu III b i IV. Istraživanje je takodje pokazalo da je preživljavanje je istovetno u odnosu na pol, odnosno, da muškarci i žene imaju slične stope preživljavanja. Ova istraživanja su u skladu sa rezultatima drugih autora. Naše istraživanje je takodje pokazalo da HP nalaz nema bitniju ulogu u preživljavanju bolesnika sa karcinomom želuca, što je takodje u skladu sa istraživanjima objavljenim u svetskoj literaturi. U obe grupe (operisani i lečeni adjuvantnom terapijom i samo operisani) ukupno preživljavanje je statistički bolje kod pacijenta čija je bolest bila u stadijumu II i IIIa (mediana u grupi I bila je 43,0 meseca, a u grupi II 42 meseca) u poređenju sa ukupnim preživljavanjem pacijenata čija je bolest bila u stadijumu III b i IV (mediana u grupi I bila je 24,0 meseca, a u grupi II 24,0 meseca) (Log rank = 25,660; p < 0,01 za grupu I i Log rank = 28,300; p < 0,01 za grupu II ). Kada se ispitanici sagledaju u celini pokušano je da se proceni da li histopatološki nalaz ima uticaja na ukupno preživljavanje. Nije nađena statistički značajna razlika za OS u odnosu na histopatološki nalaz. Kod pacijenata sa difuznim tipom karcinoma želuca imali su medianu OS 33 meseca, dok je mediana OS kod pacijenata sa drugim tipom karcinoma želuca bila 36 meseci (Log rank = 1,130; p > 0,05). Takođe, ada se ispitanici sagledaju u celini pokušano je da se proceni da li histopatološki nalaz ima uticaja na trajanje perioda bez znakova bolesti- DFI . Nije nađena statistički značajna razlika, kod pacijenata sa difuznim tipom karcinoma želuca mediana za DFI bila je 26 meseci, dok je mediana za DFI kod pacijenata sa drugim tipom karcinoma želuca bila 27 meseci (Log rank = 1,130; p > 0,05) . C. Uporedna analiza rezultata kandidata sa rezultatima literature Navedeno istraživanje je jedinstveno na našim prostorima, jer je obuhvatilo veliku seriju bolesnika sa karcinomom želuca lečenih f-FU protokolom, ukupno 115 bolesnika, od toga u našto većem broju bolesnike muškog pola, što je i svojstveno samom oboljenju. INT-0116 studija pokazale je da postoperativna hemioradioterapija u vidu 5-fluorouracil + leucovorin (5FU-LV) uz zračnu terapiju (RT) produžava period preživljavanja kod pacijenata koji su podvrgnuti radikalnoj resekciji zbog adenokarcinoma želuca ili gastroezofagealnog spoja (193). U ovu studiju bilo je uključeno 556 bolesnika koji su nakon hirurškog zahvata ili praćeni ili su lečenih. Revidirani rezultati INT-0116 prezentovani su na ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2004. godine sa medijanom praćenja ukupnog preživljavanja i perioda bez recidiva bolesti u trajanju od 7,6 godina. Velika, medjunarodna multicentrična meta analiza primene adjuvantne hemioterapije u lečenju karcinoma želuca potvrdila je apsolutnu korist od 6% za hemioterapiju koja se zasniva na primeni protokola sa 5-FU u poređenju sa samo operativnim lečenjem bez naknadne primene hemioterapije (HR 0.82, 95% CI 0.76–0.90; P< 0.001) i to kod svih testiranih podgrupa (195 ). Naše ispitivanje nije pokazalu ovu uspešnost kod svih podgrupa već samo kod pacijenta čija je bolest bila u stadijumu IIa i IIIb. Medjutim, podaci GASTRIC (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration) Group koja je i izvela meta analizu su ograničeni samo na pacijente lečene u ovom režimu do 2010. godine. Di Costanzo i saradnici prijavili su rezultate svoje italijanske randomizovane faze III studije Italijanske grupe za onkologiju /GOIRC/. U ovoj studiji se kod pacijenata procenjivala efikasnost isključivo postoperativne, adjuvantne hemioterapije po PELF (cisplatin, epirubicin, leucovorin i 5-fluorouracil) protokolu u odnosu na one koji su samo postoperativno praćeni. Ova studija nije dala rezultat u smislu produženja trajanja perioda bez recidiva bolesti ili ukupnog preživljavanja kod pacijenta koji su prethodno radikalno operisani zbog karcinoma želuca. Druga italijanska studija grupe autora na čelu sa Stefano Cascinuom imala je za cilj da poredi adjuvantnu , postoperativnu hemioterapiju za stadijume T2-T4 , te N1-N3. Vrseno je poredjenje 2 hemioterapijska protokola sa jedne strane protokol sa mono 5-Fluorouracilom /Mayo protokol / i sa druge strane gore pomenuti PELF . Treba napomenuti da je PELF protokol kada se primenjuje značajno toxičniji u odnosu na Mayo protokol u pogledu hematološke toxičnosti kao i drugih toxicnih manifestacija. Ukupno 201 bolesnik je randomizovan u grupu koja je primala PELF protokol , a 196 bolesnika u grupu sa Mayo protokolom. Nije bilo statističke značajnosti u pogledu petogodišnjeg preživljavanja izmedju 2 protokola , ali je toksičnost bila značajnija u grupi koja je primala PELF , te je time i kvalitet života bio lošiji. Upravo rezultati ove dve italijanske studije , a posebno ove druge su bili razlog da se dodje na ideju da se ispita dejstvo protokola sa 5-Fluorouracilom /Mayo protokol/ u adjuvantnom pristupu na populaciji naših bolesnika , koji pomenutu terapiju i inače standardno primaju prema indikacijama. D. Objavljeni i saopšteni rezultati koji čine deo teze: Objavljeni radovi: 1. Andric Z, Randjelovic T, Svorcan P, Kovcin V, Murtezani Z, Zdravkovic D, Zdravkovic M, Loncar Z, Crevar S, Bjekic S, Radovanovic D, Kostic S, Tomasevic Z, Kisic- Tepavcevic D. Revisiting effect of the chemotheraphy with 5-fluorouracil in patients with gastric cancer. Wulfenia 2014; 21 (5): 267-85. 2. Andric Z, Randjelovic T, Svorcan P, Kovcin V, Murtezani Z, Zdravkovic D, Zdravkovic M, Loncar Z, Crevar S, Bjekic S, Radovanovic D, Kostic S, Tomasevic Z, Kisic- Tepavcevic D. Influence of the state economy status on type of chemotherapy protocol and outcome in patients with gastric cancer. Wulfenia 2014; 21 (6): 48-33. E. ZAKLJUČAK (Obrazloženje naučnog doprinosa disertacije): Rezultati ove doktorske disertacije predstavljaju značajan naučni doprinos i pružaju nova saznanja o nedovoljnom efektu adjuvantne terapije sa 5-FU protokolom kod bolesnika sa karcinomom želuca u stadijumima II-IIIa , te IIIb-IV . Značajan doprinos predstavlja definisanje nedovoljnog uticaja adjuvantne terapije na preživljavanje bolesnika u odmaklim stadijumima karcinoma želuca. S druge strane, upravo ovi bolesnici imaju najlošije ukupno preživljavanje. Ovi rezultati nameću potrebu za realnim sagledavanjem terapijskih modaliteta kod bolesnika sa karcinom želuca u stadijumima II-IIIa , kao i IIIb - IV stadijumu i traganjem za novim HT protokolima. takodje navedeni rezultati otvaraju mogućnost daljeg proučavanja potencijalne primene novih modaliteta hemioterapeutije u lečenju postoperativnog karcinoma želuca. F. PREDLOG KOMISIJE ZA OCENU ZAVRŠENE DOKTORSKE DISERTACIJE Doktorska disertacija pod nazivom „Prediktivna vrednost demografskih i kliničkih karakteristika bolesnika opererisanih od karcinoma želuca na rizik za nastanak recidiva i ukupno reživljavanje“, kandidata dr. med. Zorana Andrića, po svom sadržaju i formi, dobro napisanom uvodnom delu, jasno postavljenim istraživačkim ciljevima, dobro osmišljenoj metodologiji, precizno iznetim rezultatima rada, razložnoj diskusiji i dobro formulisanim zaključcima ispunjava sve kriterijume dobro napisanog naučnog rada pa Komisija sa zadovoljstvom predlaže Naučnom veću Medicinskog fakulteta u Beogradu da prihvati doktorsku disertaciju pod nazivom „Prediktivna vrednost demografskih i kliničkih karakteristika bolesnika opererisanih od karcinoma želuca na rizik za nastanak recidiva i ukupno reživljavanje“, kandidata dr. med. Zorana Andrića i odobri javnu odbranu. Mentor: Članovi Komisije _________________________ _________________________ Prof. dr Tomislav Randjelović Doc. dr Darija Tepavčević-Kisić _________________________ Prof. dr Petar Svorcan _________________________ Prof. Dr Svetozar Sečen Beograd, 14. septembar 2014.