UNIVERZITET U BEOGRADU MEDICINSKI FAKULTET Nataša M. Milić UPOREDNA ANALIZA EFEKTIVNOSTI, SIGURNOSTI I ISPLATIVOSTI STENTOVA OBLOŽENIH LEKOVIMA U ODNOSU NA KLASIČNE METALNE STENTOVE U LEČENJU ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA doktorska disertacija Beograd, 2012 UNIVERSITY OF BELGRADE MEDICAL FACULTY Nataša M. Milić COMPARATIVE ANALYSIS OF EFFICACY, SAFETY AND COST – EFFECTIVENESS OF DRUG – ELUTING STENTS VERSUS BARE – METAL STENTS IN ISCHEMIC HEART DISEASE Doctoral Dissertation Belgrade, 2012 Mentor: Profesor Jelena Marinković, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet Članovi komisije:  Profesor Dr. Tatjana Ille, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet  Docent Dr. Goran Trajković, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet  Akademik Profesor dr. Miodrag Ostojić, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet Datum odbrane: 24.12.2012.godine UPOREDNA ANALIZA EFEKTIVNOSTI, SIGURNOSTI I ISPLATIVOSTI STENTOVA OBLOŽENIH LEKOVIMA U ODNOSU NA KLASIČNE METALNE STENTOVE U LEČENJU ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA REZIME Korišćenje stentova obloženih lekovima (DES) neosporno je smanjilo incidencu ponovne revaskularizacije nakon perkutane koronarne intervencije (PCI) sa implantacijom stenta u lečenju ishemijske bolesti srca (IHD). MeĎutim, pojedinačne studije koje su ispitivale efektivnost upotrebe DES-a nisu imale dovoljnu snagu za utvrĎivanje dugoročne sigurnosti njihove primene, zbog pojave dogaĎaja sa malom frekvencijom pojavljivanja, kao što je veoma kasna tromboza stenta. Integrativne studije sa zbirnim analizama ostale su bez pouzdanih zaključaka, zbog neuniformnog korišćenja različitih definicija tromboze stenta i ograničenog trajanja perioda praćenja u kliničkim studijama koje su poredile DES sa klasičnim metalnim stentovima (BMS). TakoĎe, nedostaju informacije o kost-efektivnosti DES-a u poreĎenju sa BMS-om za vremenski period nakon prve godine od implantacije, i ne postoje zaključci bazirani na podacima studija koje su završile ukupan protokolom preporučen petogodišnji period praćenja. Kombinujući podatke iz objavljene literature, sumirane meta-analizom praćenih kliničkih ishoda u publikacijama koje porede efektivnost DES-a sa BMS-om, sa tržišno dobijenim troškovima, procenjena je kost-efektivnost DES-a u lečenju IHD u petogodišnjem periodu evaluacije. U uporednoj analizi efektivnosti i sigurnosti DES vs BMS izračunati su odnosi šansi (OR) i prikazani zajedno sa 95% intervalima poverenja. Tromboza stenta je definisana prema standardizovanoj klasifikaciji predloženoj od strane Konzorcijuma za akademska istraživanja (ARC). Efektivnost je procenjivana stopom revaskularizacije ciljne lezije (TLR). Analiza isplativosti je raĎena iz perspektive Fonda za zdravstveno osiguranje Republike Srbije. Ishod analize troškova i efekata prikazan je u vidu koeficijenta rastuće isplativosti (ICER) – kao rastući troškovi po izbegnutoj ponovnoj revaskularizaciji i rastući troškovi po dobijenoj kvalitetom prilagoĎenoj godini života (QALY). Primenom strategije pretraživanja formirane sa ciljem da se pronaĎu publikacije koje razmatraju korišćenje DES i BMS u PCI, identifikovano je 10 randomizovanih kliničkih studija sa završenim petogodišnjim periodom praćenja. Od 6454 uključenih pacijenata, 3230 je randomizovano za implantaciju DES-a (Sirolimus-om, Paklitaksel- om ili Zotarolimus-om obloženih stentova) a 3224 je uključeno u BMS grupu. Korišćenje DES-a u lečenju IHD smanjilo je rizik od TLR za 57% u petogodišnjem vremenskom intervalu (OR=0,43; 95% CI 0,37-0,50). OR za “definitivnu+verovatnu” veoma kasnu trombozu stenta bio je 0,82 (95%CI 0,40–1,66). Procenjen broj pacijenata koji je neophodno lečiti DES-om da bi se omogućilo petogodišnje preživljavanje bez TLR kod jednog bolesnika iznosi 10 (95% CI 8,2-11,5). DES smanjuje potrebu za ponovnom revaskularizacijom uz dodatni trošak od €503 po pacijentu uz ICER od €5.032 po izbegnutoj revaskularizaciji i €154.350 po dobijenom QALY. Primena DES-a u PCI predstavlja dugoročno sigurnu i efektivnu proceduru. Pri postojećim cenama, DES ne predstavlja kost-efektivnu strategiju lečenja IHD. Iako je efektivnost tehnologije nesumnjivo dokazana, nije opravdana njena primena u opštoj populaciji pacijenta sa IHD. Upotreba DES-a u populaciji bolesnika koji imaju veći rizik od restenoze, na malim krvnim sudovima i dugačkim lezijama, dovodi do šireg raspona razlike u efektima DES vs BMS, a time i do prihvatanja isplativosti upotrebe DES-a. Ključne reči: Perkutana koronarna intervencija, Stentovi obloženi lekovima, Klasični metalni stentovi, Ishemijska bolest srca, Revaskularizacija, Tromboza, Meta-analiza, Ekonomska analiza, Analiza troškova i efekata, Analiza troškova i socijalne koristi COMPARATIVE ANALYSIS OF EFFICACY, SAFETY AND COST– EFFECTIVENESS OF DRUG–ELUTING STENTS VERSUS BARE–METAL STENTS IN ISCHEMIC HEART DISEASE SUMMARY Drug-eluting stents (DES) dramatically reduced the incidence of repeat revascularization after percutaneous coronary intervention (PCI) with stent implantation in ischemic heart disease (IHD). However, individual trials of these stents have not had sufficient power to ascertain their long-term safety, in particular the low-frequency events like very late stent thrombosis. Performed pooled analyses were inconclusive because of the nonuniform stent thrombosis definitions used and limited duration of follow-up data in clinical trials comparing drug-eluting vs bare-metal stents (BMS). There is also limited information about cost-effectiveness of DES compared with BMS over a time horizon of more than 1 year, and no information based on data from studies with accomplished 5 year follow-up recommended by regulatory agencies. Combining the data from published evidence, by conducting meta-analysis on clinical outcome data from publications discussing the use of DES and BMS, with field evaluation costs, the cost effectiveness of DES were estimated, relative to BMS over a time horizon of 5 years. For efficacy and safety outcomes odds ratios (OR) and number needed to treat were calculated and presented with 95% confidence intervals. Stent thrombosis was defined according to hierarchical classification set by Academic Research Consortium (ARC). Effectiveness was assessed by target lesion revascularization (TLR) incidence. Costs were obtained as reimbursement rates for diagnosis related groups from the Serbian Health Care Third Party payer perspective. Cost effectiveness outcomes were expressed as incremental cost-effectiveness ratios (ICER’s) – the incremental cost per revascularization avoided and the incremental cost per QALY gained. Ten double blinded randomized controlled trials with median follow up of 5 years were identified. Of 6454 patients involved, 3230 patients were randomized to receive DES (Sirolimus, Paclitaxel or Zotarolimus) and 3224 were enrolled to BMS group. In five years follow-up period DES resulted in a 57% lower risk of repeat target lesion revascularization (TLR) (OR=0,43; 95% CI 0,37-0,50). Peto’s OR for very late stent thrombosis (ARC definite+probable) was 0,82 (95%CI 0,40–1,66). The number of patients needed to be subject to DES instead of BMS, in order to obtain additional 5 years TLR free survival in one patient was 10 (95% CI 8,2-11,5). DES reduced repeat revascularization resulting in a cost difference of €503 per patient with ICER of €5.032 per revascularization avoided and €154.350 per QALY gained. DESs are safe, in terms of very late stent thrombosis, and effective in reducing repeat revascularization in long term follow-up. At current Serbian prices, DESs are not cost effective compared with conventional stents. Although the technology is clearly effective, general substitution in unselected patients with IHD is not justified. DESs could be considered a cost effective option in patients with small vessels and long lesions, and should be recommended for use in these patient groups. Key words: Percutaneous coronary intervention, Drug-eluting stent, Bare metal stent, Ischemic heart disease, Revascularization, Thrombosis, Meta-analysis, Economic analysis, Cost-effectiveness analysis, Cost-utility analysis SADRŽAJ 1 UVOD 1 1.1 Zdravstvene tehnologije 1 1.1.1 Poreklo procene tehnologija 1 1.1.2 Pojam zdravstvene tehnologije 2 1.1.3 Procena zdravstvene tehnologije 4 1.1.4 Cilj procene zdravstvene tehnologije 5 1.1.5 Predmet procene zdravstvene tehnologije 6 1.1.6 Stadijumi tehnologije u trenutku procene 7 1.1.7 Etika u proceni zdravstvene tehnologije 8 1.1.8 Faze procene zdravstvene tehnologije 9 1.2 Evropska mreža agencija za procenu zdravstvenih tehnologija 12 1.3 Zdravstveni problem: ishemijska bolest srca 13 1.4 Zdravstvena tehnologija: koronarni stentovi 14 1.4.1 Klasični metalni stentovi 14 1.4.2 Stentovi obloženi lekovima 15 1.4.3 Upotreba stentova obloženih lekovima 15 1.4.4 Nedoumice oko upotrebe DES-a 20 1.4.4.1 Tromboza stenta 20 1.4.4.2 Isplativost zdravstvene tehnologije 21 1.5 Važnost procene zdravstvene tehnologije 22 2 CILJEVI 23 3 METODE RADA 24 3.1 Sistematski pregled literature 24 3.1.1 Kriterijumi za uključenje i isključenje iz studije 25 3.1.2 Dobijanje podataka 29 3.1.3 Procena kvaliteta studija 29 3.1.4 Statistička analiza 29 3.1.4.1 Deskriptivna statistika 29 3.1.4.2 Meta analiza 29 3.2 Analiza isplativosti DES vs BMS 30 3.2.1 Ugao gledišta i vremenski okvir 30 3.2.2 Ispitivana populacija 31 4.2.3 Analitički model odlučivanja 31 3.2.4 Izvori podataka 31 3.2.4.1 Verovatnoća ponovne revaskularizacije 32 3.2.4.2 Troškovi korišćenja zdravstvene zaštite 32 3.2.4.3 Kvalitet života 33 3.2.5 Ishodi analize isplativosti 34 3.2.6 Analiza senzitivnosti 34 3.3 Analiza organizacionih aspekata 36 4 REZULTATI 37 4.1 Sistematski pregled literature 37 4.1.1 Karakteristike i kvalitet odabranih studija 39 4.1.2 Publikaciona pristrasnost 42 4.1.3 Uporedna analiza sigurnosti DES vs BMS 43 4.1.3.1 Tromboza 43 4.1.3.2 Mortalitet 49 4.1.3.3 Infarkt miokarda 55 4.1.4 Uporedna analiza efektivnosti DES vs BMS 58 4.1.4.1 Revaskularizacija ciljne lezije (TLR) 63 4.1.4.2 Revaskularizacija ciljne arterije (TVR) 66 4.1.4.3 MACE 69 4.2 Analiza isplativosti 73 4.2.1 Ugao gledišta i vremenski okvir 73 4.2.2 Ispitivana populacija 73 4.2.3 Analitički model odlučivanja 73 4.2.4 Izvori podataka 74 4.2.4.1 Verovatnoća ponovne revaskularizacije 74 4.2.4.2 Troškovi korišćenja zdravstvene zaštite 74 4.2.4.3 Kvalitet života 76 4.2.5 Analiza isplativosti 77 4.2.5.1 Analiza troškova i efekata 77 4.2.5.2 Analiza troškova i socijalne koristi 84 4.3 Analiza organizacionih aspekata 92 5 DISKUSIJA 101 5.1 Klinička efektivnost DES vs BMS 102 5.2 Efekti DES-a na rizik od tromboze 105 5.3 Efekti DES-a na mortalitet i IM 108 5.4 Preporuke regulatornih tela u vezi sa korišćenjem DES-a 109 5.5 Kost-efektivnost 111 5.5.1 PoreĎenje sa drugim ekonomskim analizama 114 5.5.1.1 Ekonomske analize studija uključenih u meta-analizu 114 5.5.1.2 Ekonomske analize regulatornih tela 116 5.5.1.3 Druge ekonomske studije 117 5.5.2 Dugoročna ekonomska atraktivnost 118 5.6 Identifikacija raspoloživih resursa sistema zdravstvene zaštite 119 5.7 Ograničenja studije 120 5.7.1 Ograničenja analize sigurnosti i kliničke efektivnosti 120 5.7.2 Ograničenja analize isplativosti 120 6 ZAKLJUČCI 122 7 LITERATURA 123 8 PRILOZI I-XIII 138 1 1 UVOD "Procena tehnologije, zasnovana na dokazima, predstavlja važno javno dobro, koje može doprineti svima onima koji brinu o adekvatnom korišćenju zdravstvenih usluga i proizvoda. Sama tehnologija je retko u potpunosti dobra ili loša, odnosno, uvek ili nikad korisna. Pravi izazov je oceniti kada je efektivna, čije će ishode njena primena poboljšati, i kako bi je trebalo implementirati ili interpretirati. Zdravstvene tehnologije teško da će ostvariti svoj puni potencijal ukoliko se ne koriste i konstantno ne evaluiraju." Eisenberg Javno finansirane zdravstvene službe, u celom svetu, nalaze se pod pritiskom rastućih troškova nastalih zbog demografskih promena stanovništva - tzv. starenja svetske populacije, povećanih očekivanja graĎana i razvoja novih tehnologija. Nove tehnologije, pri tom, izazivaju najviše nedoumica i najdramatičnije reakcije, kod korisnika zdravstvenih usluga, zdravstvenih radnika, menadžera zdravstvenih institucija i kreatora nacionalnih zdravstvenih politika (1,2,3). S druge strane, nove tehnologije daju svoj, nesumnjiv, pozitivan doprinos zdravstvenom stanju korisnika sistema zdravstvene zaštite. Neke od njih direktno utiču na poboljšanje kvaliteta života ili produženje životnog veka. Druge deluju indirektno, uvećanjem efikasnosti sistema zdravstvene zaštite. Savremene zdravstvene tehnologije postaju tako neophodne u pružanju kvalitetne i moderne zdravstvene zaštite. MeĎutim, one se vrlo često uvode i pre postojanja adekvatnih podataka o njihovoj bezbednosti i delotvornosti, kao i o etičkoj i društvenoj prihvatljivosti istih. 1.1 Zdravstvene tehnologije 1.1.1 Poreklo procene tehnologija Oblast procene tehnologija (Technology Assessment - TA) nastala je kao posledica brojnih realnih situacija, sredinom šezdesetih godina prošlog veka, kada je shvaćena važna uloga tehnologije u modernom društvu i njen potencijal da izazove neplanirane, ponekad i štetne, posledice (4). Sama procena tehnologije opisana je kao 2 način identifikacije željenih, planiranih ciljeva (efekata) u primeni tehnologije, s jedne, kao i mogućih neželjenih, neplaniranih, društvenih i ekonomskih posledica, s druge strane (5). Ispitivanje zdravstvenih tehnologija (Health Technology - HT) sa stanovišta njihove bezbednosti, efektivnosti i troškova, bilo je prisutno i mnogo pre nastanka same oblasti nazvane - procena zdravstvenih tehnologija (Health Technology Assessment – HTA). Razvoj procene zdravstvenih tehnologija kao sistematskog ispitivanja bio je u najvećoj meri stimulisan pojavom i primenom onih tehnologija koje su društveno, etički, pravno i/ili politički upitne. MeĎu ovim tehnologijama našle su se kontracepcija, transplantacija organa, veštački organi, tehnologije održavanja pacijenata u životu u kritičnim i terminalnim stanjima i, od nedavno, genetska ispitivanja i genska terapija. Ove tehnologije postale su izazov društvenim institucijama, kodeksima i drugim pravilima ponašanja, koja se odnose na osnovne aspekte ljudskog života, kao što su roditeljstvo, nasleĎivanje, raĎanje, nepovredivost ljudskog tela, sloboda i kontrola ljudskog ponašanja, te, na kraju, i samoj instituciji smrti (6). Procena zdravstvenih tehnologija je, za sada, jedina oblast procene tehnologija koja je potpuno definisana. Ta karakterizacija podrazumeva utvrĎen predmet procene, poznate korisnike, skup metoda i alata, kao i specijalizovane institucije za sprovoĎenje iste. Procena zdravstvenih tehnologija, kao i procena tehnologija uopšte, obezbeĎivanjem sveobuhvatnih informacija o posledicama i preduslovima za implementaciju (novih) tehnologija, predstavlja nezamenljivu podršku procesu donošenja odluka (7). 1.1.2 Pojam zdravstvene tehnologije Tehnologija (starogrčki τεχνολογια - τεχνη "zanatska veština" + λογος "reč" + sufiks ια) – praktična primena znanja - označava razvoj i primenu alata, mašina, materijala i procesa koji mogu pomoći u rešavanju ljudskih problema. Gudman definiše tehnologiju kao primenu naučnog ili drugog organizovanog znanja – koje podrazumeva upotrebu bilo kakvog pravila, alata, tehnike, proizvoda, procesa, metoda, organizacije ili sistema – za praktične zadatke (4). 3 Zdravstvena tehnologija podrazumeva upotrebu lekova; dijagnostike, pokazatelja i reagenasa; ureĎaja, opreme i pribora; medicinskih i hirurških procedura; sistema podrške; organizacionih i sistema mendžmenta; koji se koriste u prevenciji, skriningu, dijagnostici, lečenju i rehabilitaciji (4). Svetska zdravstvena organizacija (SZO) u publikaciji "Zdravlje za sve u 21. veku", objavljenoj januara 1998., proširuje delokrug zdravstvenih tehnologija sa onih direktno korisnih za zdravlje (povezanih sa molekularnom genetikom, biologijom, farmacijom i medicinom), na one koje podržavaju funkcije zdravstvenog sistema (telekomunikacije, informacione tehnologije itd). Radi uključivanja važnosti ovih i drugih faktora, kao što su načini i strukture snabdevanja lekovima, ureĎajima i procedurama, a koji, takoĎe, mogu imati dalekosežne posledice, ne samo na korišćenje tehnologije, već i na ishode lečenja pacijenata, Kristensen daje sveobuhvatniju definiciju zdravstvene tehnologije - kao praktičnu primenu znanja u vezi sa zdravljem i bolestima (8). Gudman je zdravstvene tehnologije grupisao u sledeće kategorije:  lekovi (npr. aspirin, beta blokatori, antibiotici);  biološki preparati (npr. vakcine, krvni produkti, ćelijska i genska terapija);  ureĎaji, oprema i resursi (npr. srčani pejsmajkeri, kompjuterizovana tomografija (CT) i pozitronska emisiona tomografija (PET), hirurške rukavice, dijagnostički laboratorijski kitovi);  medicinske i hirurške procedure (npr. psihoterapija, dijetetsko savetovanje, koronarna angiografija, operacija žučne kese);  sistemi organizacije zdravstvene službe (npr. jedinice intenzivne nege – koronarna jedinica, intenzivna hirurška i neurološka nega, programi rehabilitacije, skrining programi);  sistemi podrške (npr. elektronska medicinska dokumentacija, telemedicinski sistemi, banke krvi, klinička laboratorija) i  sistemi organizacije i menadžmenta (npr. prospektivno plaćanje bolnica korišćenjem sistema dijagnostički srodnih grupa, alternativni načini pružanja zdravstvene zaštite, unapreĎenje kvaliteta korišćenjem TQM) (4). 4 Svrha, odnosno cilj, primene zdravstvene tehnologije, prema Baketajgu, može biti (9):  prevencija (zaštita od bolesti putem preveniranja pojavljivanja, smanjivanja rizika njihovog pojavljivanja, ili njihovog suzbijanja (npr. imunizacija, kontrola bolničkih infekcija, fluorizacija vode));  skrining (otkrivanje ranih znakova oboljenja ili sa njim povezanih faktora rizika, a radi usporavanja razvoja bolesti (npr. Papanikolau test, PPD-tuberkulin test, mamografija));  dijagnostika (identifikacija uzroka, prirode i raširenosti bolesti kod osoba sa kliničkim znacima ili simptomima (npr. EKG, Rtg));  terapija (usmerena na unapreĎenje ili održavanje zdravstvenog stanja, ili obezbeĎenje olakšanja zdravstvenog stanja pružanjem palijativnih mera (npr. antivirusna th, koronarni bypass, psihoterapija, lekovi za ublažavanje bola kod karcinoma)) i  rehabilitacija (koju započinje lečen, ali još uvek bolestan pacijent, a teži obnavljanju, održavanju ili unapreĎenju fizičkih ili mentalnih funkcija (npr. kineziterapija nakon moždanog udara, asistirana terapija kod težih govornih poremećaja, rešavanje problema inkontinencije)). 1.1.3 Procena zdravstvene tehnologije Još uvek ne postoji opšte prihvaćen dogovor oko definicije procene zdravstvene tehnologije. Gudman je definisao procenu zdravstvenih tehnologija kao sistematsku evaluaciju osobina, efekata i/ili posledica korišćenja zdravstvene tehnologije. Ona može obuhvatiti istraživanje samo jedne ili više osobina zdravstvene tehnologije. Može da se odnosi na direktne, planirane posledice korišćenja tehnologije, kao i na njihove indirektne, neplanirane posledice. Glavni zadatak procene zdravstvenih tehnologija je da informiše donosioce odluka u sistemu zdravstvene zaštite o tehnologiji. Procenu zdravstvenih tehnologija sprovodi interdisciplinarna grupa stručnjaka, koristeći pri tome eksplicitni analitički okvir rada sastavljen od brojnih istraživačkih metoda (4). 5 Pošto je procena zdravstvenih tehnologija povezana istovremeno sa naučnim istraživanjima usled metoda kojima se koristi, ali i sa planiranjem, rukovoĎenjem i mendžmentom u sistemu zdravstvene zaštite, jer je orijentisana ka procesu donošenja odluka, ona se smatra mostom koji povezuje naučnu i političku paradigmu (10). Procena zdravstvenih tehnologija, pored ispitivanja koristi i ekonomskih troškova odreĎene tehnologije ili grupe tehnologija, takoĎe uključuje i ispitivanje etičkih i socijalnih posledica tehnologije; faktore koji ubrzavaju ili zaustavljaju razvoj i širenje zdravstvene tehnologije; posledice javne politike na širenje i upotrebu zdravstvene tehnologije i predložene promene te politike; kao i studije o varijacijama korišćenja tehnologija (11). Najširu definiciju procene zdravstvenih tehnologija dao je Kristensen, koji je definiše kao primenjenu procenu znanja, zasnovanu na istraživanjima, o problemima, u vezi sa zdravljem i bolešću, koji nastaju pri korišćenju tehnologije. Procena zdravstvenih tehnologija je, dakle, složena, sistematska procena uslova za korišćenje zdravstvene tehnologije i njenih posledica (8). 1.1.4 Cilj procene zdravstvene tehnologije Namena procene zdravstvenih tehnologija je pružanje informacija neophodnih donošenju odluka svim učesnicima u sistemu zdravstvene zaštite. Pomoć je zdravstvenim političarima, menadžerima, zdravstvenim radnicima, pacijentima i graĎanima uopšte, bilo da je reč o lokalnom, regionalnom ili državnom nivou. Informacije dobijene procenom zdravstvenih tehnologija mogu biti korisna podrška procesu donošenja odluka: kada je uvedena tehnologija povezana sa znatnim varijacijama u korišćenju i ishodima; kada je tehnologija izrazito složena ili uključuje visok stepen neizvesnosti; ukoliko je trošak bilo same tehnologije, bilo njenog korišćenja - visok, kada je potrebno doneti eksplicitne odluke u vezi sa raspodelom resursa meĎu tehnologijama; ili kada je predložena upotreba tehnologije inovativna ili kontroverzna. 6 Procena zdravstvenih tehnologija, na primer, obezbeĎuje Ministarstvu zdravlja informacije o sprovoĎenju javnozdravstvenih programa (vakcinacija, skrining ili zaštita životne sredine) ili o tehnološkim inovacijama, novim istraživanjima, pravnom okviru, sistemima plaćanja i pružanja zdravstvene zaštite; finansijerima i pružaocima zdravstvenih usluga o tome da li odreĎenu tehnologiju treba uključiti u “paket usluga” u smislu pokrivenosti (da li je platiti ili ne) i nadoknade (u kom obimu platiti); Agenciji za lekove o tome da li dozvoliti upotrebu leka; lekarima i pacijentima o adekvatnosti korišćenja tehnologije za zadovoljavanje odreĎenih zdravstvenih potreba u odgovarajućim uslovima; profesionalnim udruženjima o ulozi tehnologije u kliničkim protokolima ili vodičima dobre prakse; zdravstvenim ustanovama o odlukama u vezi nabavke i/ili rukovoĎenja tehnologijom; proizvoĎačima o potrebama razvoja i marketinškim odlukama. Najvažnije karakteristike procene zdravstvenih tehnologija su njena usmerenost ka odlučivanju, s jedne, kao i njena multidisciplinarnost i sveobuhvatnost, s druge strane. Njen osnovni pokretač je potreba i/ili želja za promenom. 1.1.5 Predmet procene zdravstvene tehnologije Procena zdravstvenih tehnologija obuhvata analize i procene brojnih oblasti, na koje upotreba zdravstvene tehnologije može imati posledice. One se mogu podeliti na četiri osnovna predmeta procene: tehnologiju per se, korisnika tehnologije, organizaciju i ekonomiju. Tehnologija. Procena tehnologije uključuje sledeće osnovne aspekte tehnologije: njena tehnička svojstva, bezbednost, oblast primene, efektnost i/ili efektivnost. Tehnička svojstva tehnologije uključuju njene mogućnosti i specifikaciju, dizajn, sastav, rukovanje, izdržljivost, pouzdanost i održavanje. Bezbednost podrazumeva procenu prihvatljivosti rizika (stepena verovatnoće nepovoljnog ishoda i njegove ozbiljnosti) povezanog sa korišćenjem u datoj situaciji (tehnologija za odreĎeni zdravstveni problem, pružena od strane obučenog zdravstvenog radnika i u definisanim uslovima pružanja). Oblast primene je jedna od pet napred navedenih: prevencija, skrining, dijagnostika, terapija i rehabilitacija. Efektnost označava stepen ostvarenog pozitivnog 7 ishoda kod korišćenja zdravstvene tehnologije za odreĎeni zdravstveni problem pod idealnim uslovima (prema protokolu definisan randomizovani kontrolisani klinički ogled, koji uključuje precizno izabrane pacijente). A efektivnost – stepen ostvarenog pozitivnog ishoda kod korišćenja zdravstvene tehnologije za odreĎeni zdravstveni problem pod uobičajenim uslovima (svakodnevna praksa, sa različititm vrstama pacijenata). Korisnici. Ispitivanje korisnika tehnologije ima dva aspekta: individualni i društveni. Metode koje se pri tome koriste veoma su različite što se njihove teorijske osnove i primene tiče - od terenskog istraživanja koje uključuje opservaciju učesnika, preko intervjua koji uključuju ciljne grupe, do anketnih ispitivanja i prospektivnih pristupa. Često je proces merenja baziran na zdravstvenom stanju i konceptu kvaliteta života u vezi sa zdravljem (4, 12, 13). Organizacija. Cilj organizacione analize je tačno odreĎivanje nekih veličina, koje mogu biti od velike važnosti za nastanak takve interakcije izmeĎu tehnologije, same organizacije i administracije, koja formira obrasce ponašanja u vezi sa tehnologijom, i koje ukazuju na njeno moguće prihvatanje ili odbacivanje (14, 15). Ekonomija. Uključuje ekonomske analize, analizu budžeta i analizu poslovanja. Prve su najvažnije i po pravilu se rade na nivou zajednice, kada se ekonomske posledice na društvo, a misli se na sve one na koje tehnologija direktno ili indirektno utiče, procenjuju i uračunavaju. Analizom budžeta se ispituje ko snosi troškove a ko ima koristi od upotrebe tehnologije. I najzad, analiza poslovanja se primenjuje kada su nužne informacije o potrebama za investiranje i tekućim troškovima, u vezi sa tehnologijom (16). 1.1.6 Stadijumi tehnologije u trenutku procene Procena se može zahtevati i sprovesti u bilo kom stadijumu životnog ciklusa tehnologije. Stadijumi su: konceptualni (u začetku ili u najranijim stadijumima razvoja), eksperimentalni stadijum ili stadijum istraživanja (u fazi istraživanja, laboratorijskog testiranja na životinjama ili drugim modelima ili u fazi kliničkih istraživanja (na 8 ljudima), evaluacija pod odreĎenim uslovima ili za odreĎene indikacije), stadijum pre uvođenja (prihvatanje inovacija od strane odreĎenih pojedinaca i institucija), uvođenja (smatra se standardnim pristupom i prelazi u opštu upotrebu) i stadijum zastarelosti (potiskuje je druga tehnologija, ili se pokazala kao nedelotvorna ili čak štetna). S obzirom da se tehnologija stalno razvija, procenu zdravstvenih tehnologija treba smatrati ponovljivim procesom. Potreba za ponovnim procenjivanjem tehnologije prepoznaje se ukoliko se pojave konkurentne tehnologije, ukoliko se sama tehnologija dalje razvija, ukoliko se menja polje primene ili ako se pojave nove informacije. 1.1.7 Etika u proceni zdravstvene tehnologije Od kada se procena zdravstvenih tehnologija koristi kao podrška procesu donošenja odluka o tome šta treba činiti sa zdravstvenim tehnologijama, postoji značajno preklapanje izmeĎu same procene i (medicinske) etike. Prema Gudmanu (17), izvoĎenje svake procene tehnologije povezano je sa odreĎenim etičkim pitanjima:  Da li svaka procena treba da bude uslovljena troškovima?  Da li postoji sukob interesa kod pojedinaca uključenih u izbor tehnologije, voĎenje procene i upotrebu njenih rezultata?  Da li stavovi o vrednosti tehnologije utiču na definisanje problema i izbor metoda procene?  Da li se informisani pristanak pacijenta, lekarska tajna i druga sredstva kojima se štiti dobrobit pacijenata, valjano sprovode u kliničkim istraživanjima?  Da li su preporuke procene etički opravdane? 9 1.1.8 Faze procene zdravstvene tehnologije Proces procene zdravstvene tehnologije obuhvata: identifikaciju tehnologije, odnosno, zdravstvenog problema i moguće procene koje uključuju iste; prioritizaciju mogućih procena; samu procenu; diseminaciju nalaza i preporuka procene; implementaciju nalaza i preporuka u politici i praksi, i procenu uticaja nastalih promena. Po Gudmanu, procena zdravstvene tehnologije se sastoji iz deset koraka, koji obezbeĎuju osnovni klasični okvir rada za njeno sprovoĎenje (Tabela 1). Pri tom, nije svaki korak uključen u svaku procenu zdravstvene tehnologije, niti se u svakoj proceni ovi koraci sprovode istim redosledom (17). Tabela 1. Deset koraka u proceni zdravstvenih tehnologija Deset koraka u proceni zdravstvenih tehnologija 1 Indentifikovanje i rangiranje problema/teme za procenu 2 Precizno formulisanje problema koji se procenjuje 3 OdreĎivanje mesta i izvoĎača procene 4 Prikupljanje raspoloživih dokaza (pretraživanjem literature) 5 Prikupljanje „primarnih“ podataka (ukoliko je moguće/potrebno) 6 Procena i interpretacija dokaza/podataka 7 Integrisanje dokaza/rezultata 8 Formulisanje nalaza i preporuka 9 Diseminacija nalaza i preporuka 10 Praćenje uticaja izveštaja o proceni Izvor: Goodman C, Snider G, Flynn K. Health Care Technology Assessment in CVA. Boston, Mass: Management Decision and Research Center, Washington, DC: Health Services Research and Development Service, 1996. 10 U Tabeli 2 prikazan je okvir rada, sa prilagoĎenim fazama rada, proceni potpuno nove tehnologije. Tabela 2. Okvir rada procene „novih“ tehnologija Okvir rada procene „novih“ tehnologija 1 Ispitivanje horizonta (horizon scanning) Identifikacija novonastalih tehnologija pre nego što uĎu u upotrebu 2 Prioritizacija za procenu Odlučiti koje od novih ili novonastalih tehnologija treba podvrgnuti daljoj proceni 3 Procena Proces zasnovan na istraživanjima, projektovan tako da odredi da li je nova tehnologija bezbedna, efektna, efektivna i efikasna 4 Ocena Mišljenje o socijalnoj i etičkoj prihvatljivosti i prikladnosti nove tehnologije; uključuje i razmišljanje o potrebama zajednice, pravičnosti i mogućim troškovima 5 Usvajanje i širenje Proces u kome se nove tehnologije preuzimaju za primenu u praksi 6 Evaluacija Dalja procena nove tehnologije nakon njenog uvoĎenja Izvor: National Health Committee. New Technology Assessment in New Zealand. Discussion document, 2002. Ispitivanje horizonta predstavlja proces identifikacije novih tehnologija i tehnologija u razvoju, koje imaju potencijal da utiču na promene u zdravstvenom sistemu. Ono, u suštini, uključuje formalnu i/ili neformalnu komunikaciju izmeĎu zdravstvenih političara i stručnjaka (18). Procena nove tehnologije zahteva znatno vreme, veštine i resurse. Stoga je nemoguće proceniti sve tehnologije u razvoju. Zbog toga, prioritizacija za procenu predstavlja osnovni i najvažniji deo ovog okvira za procenu „novih“ tehnologija. Trebalo bi da postoji dogovoreni skup kriterijuma na osnovu kojih se odreĎuju proiriteti za procenu tehnologija u razvoju, bilo da je reč o nacionalnom ili lokalnom nivou (19). 11 Faza procene zasniva se na empirijskom istraživanju. Ima za cilj da utvrdi efekte (bezbednost, efektnost i efektivnost) i delotvornost (efikasnost) novih tehnologija. Ova faza može biti skupa i radno intenzivna, s obzirom da može uključivati primarno istraživanje. Kada god je to moguće, prednost se daje sistematskom pregledu literature (koristeći naučne dokaze iz časopisa sa recenzijom i visokim impakt faktorom) (19). Zlatni standard za ispitivanje bezbednosti i efektnosti je duplo-slepi randomizovani konrolisani ogled (doubl blind randomized controlled trial – RCT). Ipak, nije ga moguće sprovesti za sve nove tehnologije, zbog brojnih prevashodno etičkih razloga. Kada je to slučaj, neophodno je osloniti se na najbolje alternativne izvore dokaza. Ovaj zadatak - nalaženja najboljeg izvora dokaza - olakšan je upotrebom opšte prihvaćenog koncepta nivoa dokaza (20). Efikasnost (troškovi po jedinici efekta, ili, efekti po jedinici troškova) nove tehnologije se odreĎuje ekonomskom evaluacijom. Postoji nekoliko vrsta ekonomskih analiza koje se mogu upotrebiti. To su analiza minimizacije troškova (Cost - Minimization Analysis – CMA); analiza odnosa troškova i efekata (Cost - Effectivenes Analysis – CEA); analiza odnosa troškova i (socijalne) koristi (Cost – Utility Analysis – CUA) i analiza odnosa troškova i dobiti (Cost - Benefit Analysis - CBA). Sve one zajedno se mogu označiti kao analize efikasnosti. Ocena nove tehnologije uključuje potrebe zajednice, pravičnost, prikladnost i prihvatljivost, kao i moguće troškove. Nasuprot faze procene, ocena je više veština nego nauka. Ona zahteva donošenje odluka zasnovano na društvenim vrednostima. U ovoj fazi naročito su značajni doprinosti stručnjaka, samih korisnika i šire zajednice u celini (19). Faza usvajanja i širenja posledično nastaje kada se dokaže da je nova tehnologija korisna, i pacijenti počinju da je zahtevaju, a lekari da je upotrebljavaju (ili obrnuto). U idealnom slučaju, nova tehnologija koja je procenjena i ocenjena, i za koju se smatra da je potencijalno korisna, biće na kontrolisani način usvojena i diseminovana unutar zdravstvenog sektora; dakle, kriterijumi za njenu primenu biće unapred doneti. U stvarnosti, nove tehnologije se najčešće prihvataju i diseminuju na prilično neorganizovan način. 12 Procena nove tehnologije trebalo bi da bude pre iterativni proces, nego jednokratna studija. Evaluacija pomaže da se to i osigura. Obuhvata praćenje i istraživanje tehnologije nakon njenog uvoĎenja. Uobičajeno je prikupljanje, bilo kvalitativnih i/ili kvantitativnih, podataka o neželjenim efektima i komplikacijama, prikladnosti i prihvatljivosti nove tehnologije u zajednici, s jedne, kao i merenje ishoda ostvarenih primenom nove tehnologije, s druge strane (21). Evaluacija je od velikog značaja jer će se najverovatnije obrasci oboljevanja i druge karakteristike populacije neizbežno promeniti korišćenjem tehnologije. Ova promena, svakako, može imati uticaja na jednom već ispitanu i dokazanu bezbednost, efektnost, efektivnost i efikasnost. Pored toga, tokom početnih faza životnog ciklusa jedne tehnologije, znanje i veštine onih koji upotrebljavaju tu tehnologiju po pravilu je skromno. Vremenom, sa porastom nivoa znanja i veština, se uspostavlja ravnoteža izmeĎu rizika i koristi u vezi sa novom tehnologijom. 1.2 Evropska mreža agencija za procenu zdravstvenih tehnologija (EUnetHTA) 2004. godine Evropska komisija European Commission i Veće ministara Council of Ministers odlučili su da stvaranje kapaciteta za procenu zdravstvenih tehnologija (HTA) predstavlja hitan politički prioritet. Sledeće godine, pod voĎstvom Danskog centra za procenu zdravstvenih tehnologija Danish center for Health Technology Assessment (DACEHTA), 35 HTA organizacija formiralo je Evropsku mrežu agencija za procenu zdravstvenih tehnologija European Network for Health Technology Assessment (EUnetHTA). EUnetHTA je tada definisala procenu zdrvastvene tehnologije na sledeći nacin (22): "Zdravstvena tehnologija predstavlja praktičnu primenu naučnog znanja u sistemu zdravstvene zaštite. Procena zdravstvene tehnologije (HTA) predstavlja multidisciplinarno polje analiza u oblasti zdravstvene politike koje proučavaju medicinske, društvene, etičke i ekonomske posledice razvoja, širenja i korišćenja zdravstvene tehnologije (22). Njen cilj je da obezbedi formulisanje sigurne, efektivne i efikasne zdravstvene politike koja je upućena na bolesnika i koja omogućava najbolju moguću ostvarivu zdravstvenu zaštitu stanovništvu. Uprkos njenim političkim 13 ciljevima, HTA mora biti uvek čvrsto zasnovana na istraživanjima i naučnim metodama." Broj HTA organizacija je sada 64 (2008) i dalje raste. 1.3 Zdravstveni problem: ishemijska bolest srca Izveštaj Svetske zdravstvene organizacije (WHO) iz 2004. godine o globalnom opterećenju bolestima označava ishemijsku bolest srca (IHD), nazvanu još i koronarna srčana (CHD) ili koronarna arterijska bolest (CAD), kao vodeći uzrok smrti u svetu (23). Ona predstavlja prvi od 136 definisanih uzroka smrtnosti, sa udelom od 12,2% u strukturi svih uzroka smrti. Isti izveštaj predviĎa porast ove brojke na 14,2% do 2030. godine. U Srbiji, ishemijska bolest srca (IHD) takoĎe predstavlja vodeći uzrok smrti; izazivajući 17,9% svih smrtnih ishoda u zemlji - kod jednog od pet muškaraca i jedne od sedam žena. IHD predstavlja i najčešći uzrok prevremene smrti u Srbiji. Najveći porast očekivanog trajanja života na roĎenju u Srbiji (2000-te godine) nastao bi eliminacijom mortaliteta od ishemijske bolesti srca (kod muškaraca za 2,4 godine i žena za 1,4 godine) (24). Ishemijska bolest srca (IHD) nastaje slaganjem lipidnog (i drugog) materijala, na unutrašnjoj površini krvnog suda koji snabdeva srce krvlju, u vidu tzv. aterosklerotskog plaka. Ovaj proces je najčešće postepen, dovodi do suženja zahvaćenog krvnog suda - koronarne arterije i smanjenog protoka krvi kroz nju, što za posledicu ima lošu snabdevenost srčanog mišića kiseonikom. Bolest može biti tiha (bez simptoma) ili sa simptomima kao što je angina pektoris (bol u grudima). Kada se dotok krvi u arteriji potpuno zatvori dolazi do srčanog udara - infarkta koji oštećuje srce i ugrožava život bolesnika. Opterećenje ishemijskom bolesti srca veoma je značajno, jer bolest ograničava obavljanje uobičajenih dnevnih aktivnosti (kod angine pektoris), dovodi do trajnog invaliditeta ili čak iznenadne srčane smrti (kod infarkta miokarda). 14 1.4 Zdravstvena tehnologija: koronarni stentovi 1.4.1 Klasični metalni stentovi Veliki broj različitih strategija lečenja je osmišljen radi kontrole simptoma ishemijske bolesti srca, kao i radi obnavljanja snabdevenosti srčanog mišića krvlju kod bolesnika sa suženim arterijskim krvnim sudovima, koje uključuju primenu lekova i/ili hiruške intervencije (by pass hirurgija). Razvijene su i manje invazivne metode perkutane koronarne intervencije - percutaneous coronary intervention (PCI) sa koršćenjem specijalne opreme koja se uvodi u bolesni krvni sud i dovodi do mesta suženja tankim kateterom. U slučaju primene perkutane transluminalne koronarne angioplastike percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) ili kraće nazvane balon dilatacije - plain ballon angioplasty (PBA), mali duguljasti balon se naduvava na mestu plaka, efikasno sabijajući materijal deponovan na zidu suženog krvnog suda. Razvijene su i druge metode, sem PBA, koje uključuju uvoĎenje, takoĎe kroz krvni sud, različitih ureĎaja - za sečenje plaka ili zračenje, i/ili lasere koji su dostupni u nekim medicinskim ustanovama. MeĎutim, najčešće korišćeni ureĎaji u perkutanoj koronarnoj intervenciji koji se koriste zajedno sa PBA nazivaju se - koronarni stentovi (25). Koronarni stentovi predstavljaju male proširive endoproteze, izgleda cevasto uvijene žice, koje se ugraĎuju u zid krvnog suda otvorenog tokom PBA procedure na mestu suženja, kako bi se koronarna arterija održala otvorenom. Prvi proizvedeni stentovi su napravljeni isključivo od metala i stoga se nazivaju klasični metalni stentovi - bare metal stent (BMS). Proceduralni uspeh implantacije ovih endoproteza je visok, stopa komplikacija je niska, i kod većine pacijenata usledi poboljšanje simptoma odmah nakon intervencije (26). MeĎutim, pojava re - suženja lečenog krvnog suda - tzv. restenoze, koja može da dovede i do ponovne intervencije, predstavlja značajno ograničenje PCI sa upotrebom stentova (27). Restenoza nakon implantacije stenta je složen proces i nastaje pretežno proliferacijom glatkih mišićnih ćelija u i oko implantiranog stenta (28). Stopa restenoze se kreće u rasponu izmedju 20 i 50%, zavisno od veličine, lokacije i složenosti lezije (29). 15 1.4.2 Stentovi obloženi lekovima U cilju poboljšanja rezultata i smanjenja stope restenoze, neprekidno se radi na unapreĎenju dizajna stenta novim tehnologijama sa lokalnim otpuštanjem lekova na mestu lečene stenoze koronarne arterije. Stentovi obloženi lekovima - drug-eluting stents (DES) oslobaĎaju antiproliferativne agense sa svoje površine u cilju ograničenja rasta glatkomišićnih ćelija oko stenta korišćenjem citotoksičnih, citostatskih i drugih različitih agenasa. Tri ključne stvari su, pri tom, vezane za upotrebu DES-a: dizajn stenta, lek koji se otpušta sa površine stenta i tip polimera koji se koristi za njegovo oblaganje (30). Stentovi obloženi lekovima (DES) otpuštaju lek na različite načine, u zavisnosti od prisustva ili odsustva dodatnih premaza polimera na stentu. Najviše proučavani su DES koji su obloženi Sirolimusom ili Paklitakselom. Sirolimus (ranije poznat kao Rapamicin) je imunosupresivni agens koji smanjuje inflamaciju i sprečava ćelijsku proliferaciju. Postoji veliki broj analoga Sirolimusa, uključujući: everolimus, biolimus A9, takrolimus i zotarolimus (ABT-578). Paklitaksel je najčešće korišćen hemoterapeutski (antibiotski) agens koji inhibira deobu ćelija i ima minimalna antiinflamatorna svojstva. Molekularni analog Paklitaksela je is QP2/7-Hexanoyltaxol, koji funkcioniše na sličan način. Ostali korišćeni lekovi uključuju: dexamethasone, sintetički adrenokortikalni steroid koji smanjuje inflamaciju; actinomycin, koji inhibira ćelijsku proliferaciju; i 17 beta-Estradiol derivat hormona estrogena koji smanjuje hiperplaziju intime i ubrzava zarastanje endotela krvnog suda nakon povrede. 1.4.3 Upotreba stentova obloženih lekovima Svaki DES ima svoj prateći dokument koji predstavlja uputstvo za upotrebu u kome se nalaze indikacije za koje odreĎeni stent može biti korišćen. Indikacije mogu da se razlikuju medju različitim stentovima, a većina proizvoda precizira veličinu krvnog suda (prečnik i dužinu lezije) koji treba da se tretira i koja je u skladu sa njihovom Conformité Européene (CE) oznakom, tj. evropskom dozvolom za upotrebu. Ovaj dokument sadrži i podatke o neželjenim efektima i kontraindikacijama za upotrebu 16 DES-a. U principu, ne preporučuje se upotreba koronarnih stentova kod bolesnika kod kojih je kontraindikovana upotreba antiagregacione i/ili antikoagulantne terapije i kod bolesnika kod kojih je procenjeno da imaju leziju koja sprečava potpunu inflaciju balona i/ili pravilno postavljanje i implantaciju stenta. Prvi DES koji je dobio odobrenje za upotrebu 2003. godine u SAD od strane Savezne administracije za lekove Federal Drug Administration (FDA), je bio Cordis-ov CYPHER™ sirolimus- stent. Od tada su još tri stenta dobila odobrenje u SAD-u: Boston Scientific TAXUS™paklitaksel- stent, MedTronic Endeavour™ zotarolimus stent i Xience V everolimus- stent (Tabela 1 i 2). U Evropi do danas, pored prethodno nabrojanih, registrovan je i veliki broj drugih stentova obloženih lekovima (Tabela 1-4) (30). 17 Tabela 1. Stentovi obloženi Taxane/srodnim komponentama Lek koji se otpušta ProizvoĎač Stent Status odobrenja za upotrebu Naziv studije Taxane/srodne komponente Paclitaxel Cook Supra G Nije više u komercijalnoj upotrebi ASPECT Paclitaxel Guidant ACHIEVE: Multi-Link RX PENTA CSS CE (nije namenjen komercijalnoj upotrebi) DELIVER Paclitaxel Cook V-Flex plus PTX CE (nije namenjen komercijalnoj upotrebi) ELUTES Paclitaxel Cook Logic PTX Nije više u komercijalnoj upotrebi PATENCY Paclitaxel Boston Scientific TAXUS NIRx-Express CE; FDA TAXUS I, TAXUS II (slow release cohort), TAXUS IV, TAXUS V, BASKET (PES), HAAMU-STENT, PASSION, SELECTION Paclitaxel Boston Scientific TAXUS NIRx-Express Stent sa umerenim oslobaĎanjem leka; razvijen samo u svrhe istraživanja TAXUS II (moderate release cohort), TAXUS VI Paclitaxel AMG International Pico Elite CE APPLAUSE Paclitaxel BioSensors AXXION CE EAGLE Paclitaxel Quanum Medical/ Boston Scientific QUANAM Nije namenjen komercijalnoj upotrebi SCORE Prilagodjeno iz Drug-eluting stents versus bare metal stents for angina or acute coronary syndromes (Review); The Cochrane Collaboration 18 Tabela 2. Stentovi obloženi Rapamycin/srodnim komponentama Lek koji se otpusta Proizvodjac Stent Status odobrenja za upotrebu Naziv studije Rapamycin/srodne komponente Sirolimus Cordis CYPHER BxVelocity CE; FDA C-SIRIUS, E-SIRIUS, RAVEL, SIRIUS, Ortolani, Pache, BASKET(SES), DECODE, DESSERT, DIABETES, Li2004, MISSION, PRISON II, SCANDSTENT,SCORPUS, SESAMI, SESSMART, STRATEGY, TYPHOON Everolimus Biosensors Challenge S-stent CE (nije više u komercijalnoj upotrebi) FUTURE I, FUTURE II Everolimus Abbott Xience V CE; FDA SPIRIT FIRST Zotarolimus (ABT-578) Medtronic Endeavor CE; FDA ENDEAVOR II Biolimus A9 BioSensors BioMATRIX CE STEALTH Tacrolimus Sorin Janus CE Han 2007, JUPITER II Prilagodjeno iz Drug-eluting stents versus bare metal stents for angina or acute coronary syndromes (Review); The Cochrane Collaboration 19 Tabela 3. Stentovi obloženi drugim komponentama Lek koji se otpušta ProizvoĎač Stent Status odobrenja za upotrebu Naziv studije Drugi Actinomycin Guidant Multi-Link Tetra CE (nije namenjen komercijalnoj upotrebi) ACTION Dexamethasone Abbott Dexamet CE Konig 17 beta estradiol X Cell Medical/OrbusNeichsGenous Ethos u studiji od 2006 ETHOS I Prilagodjeno iz Drug-eluting stents versus bare metal stents for angina or acute coronary syndromes (Review); The Cochrane Collaboration Tabela 4. Ostali stentovi obloženi lekovima (DES) koji imaju CE oznaku Lek koji se otpušta (grupa) Lek koji se otpušta ProizvoĎač Stent Taxane/srodne komponente Paclitaxel Intek Apollo Paclitaxel B.Braun Coroflex Please Paclitaxel Conor Medsystems CoStar Paclitaxel Sahajanand Medical Technologies Infinnium Paclitaxel Balton Luc Chopin Paclitaxel Boston Scientific Taxus Liberte (zameniće Taxus Express) Rapamycin/srodne komponente Biolimus A9 Terumo Nobori Drugi Custom Translumina (KiwiMed) Yukon Choice Prilagodjeno iz Drug-eluting stents versus bare metal stents for angina or acute coronary syndromes (Review); The Cochrane Collaboration 20 1.4.4 Nedoumice oko upotrebe DES-a 1.4.4.1 Tromboza stenta Krajem 2006. godine, na mnogim meĎunarodnim stručnim skupovima održana su predavanja koja upućuju na mogućnost povećanog rizika od kasne tromboze stenta kod bolesnika kojima je implantiran DES (31). Kako bi se razrešila ova nedoumica, FDA je održala hitan sastanak u decembru 2006. koji je rezultovao formiranjem novih preporuka o trajanju antiagregacione terapije nakon implantacije DES-a. Američko udruženje kardiologa u saradnji sa Američkim udruženjem za srce (The American College of Cardiologists/American Heart Association) izdalo je vodič za primenu perkutanih koronarnih intervencija (percutaneous coronary intervention (PCI) guidelines) (32) (koji je takoĎe podržan od Društva za kardiovaskularne angiografske intervencije i Britanskog društva za kardiovaskularne intervencije - Society for Cardiovascular Angiography Interventions/ British Cardiovascular Intervention Society) u kome se preporučuje produženje trajanja antiagregacione terapije pacijentima kojima je implantiran DES na najmanje 12 meseci. Nakon ovog vremena preporučuje se dalja procena potrebe za nastavkom terapije, uzimajući u obzir individualni rizik pacijenta sa DES-om od daljih srčanih dogaĎaja. Kod bolesnika kojima je implantiran BMS preporučeno trajanje antiagregacione terapije je od najmanje jednog do idealnih 12 meseci. Slične smernice, izdalo je i Evropsko udruženje kardiologa 2005. godine (33) u kojima se za pacijente sa implantiranim DES-om preporučuje 6-12 meseci trajanja antiagregacione terapije, a 3-4 nedelje za pacijente sa implantiranim BMS-om. Medjutim, optimalno trajanje antiagregacione terapije ostaje i dalje nedoumica, a do tromboze stenta moze doći i uprkos njenoj upotrebi. Zbog toga se u novim smernicama o sprovoĎenju kliničkih studija vezanih za upotrebu DES-a, zahteva dugoročno praćenje sigurnosnih ishoda u svim studijama sa inače 12-mesečnim periodom praćenja, uz obavezno postojanje podataka 24-mesečnog praćenja kod većine pacijenta u vreme podnošenja prijave za dozvolu o upotrebi stenta na tržištu. Preporuka je zapravo od strane FDA da period praćenja pacijenata u studijama koje procenjuju upotrebu DES treba po protokolu produžiti na petogodišnji period praćenja (34). 21 Daljim razjašnjavanjem dokaza u vezi sa nedoumicama oko rizika od tromboze DES-a utvrĎeno je, takodje, da je u sprovedenim kliničkim studijama sa upotrebom DES-a korišćen veliki broj različitih definicija za trombozu stenta. Zbog toga je, Konzorcijum za akademska istraživanja Academic Research Consortium (ARC) predložio novu definiciju tromboze stenta i uveo je kao standard koji obezbeĎuje doslednost naučnog zaključivanja budućih studija. Predložena ARC definicija tromboze stenta identifikuje pacijente sa definitivnom/potvrĎenom trombozom stenta, verovatnom i mogućom trombozom stenta u jasno definisanim vremenskim intervalima (rana, kasna i veoma kasna tromboza stenta) (35). 1.4.4.2 Isplativost zdravstvene tehnologije Rane ekonomske analize (36,37) izvedene na podacima kliničkih studija, pokazale su da odreĎeni tipovi stentova obloženih lekovima, pored toga što su klinički efektivni, predstavljaju i kost-efektivnu strategiju lečenja IHD u pojedinim ekonomskim sistemima. MeĎutim, nakon ovih, usledile su i druge ekonomske analize koje su ispitivale isplativost stentova obloženih lekovima van kliničkih studija, i u drugim zdravstvenim sistemima, podstaknute neudomicom o kost-efektivnosti DES-a u drugačijim situacijama finansiranja „stvarnog života“ van kliničkog ispitivanja. Analiza sprovedena od strane Jedinice za procenu zdravstvene tehnologije Kvebeka Technology Assessment Unit, McGill University Health Centre, Quebec (38) utvrdila je da DES ne predstavljaju isplativu tehnologiju i da bi njihova široka primena u lečenju ishemijske bolesti srca uvelikoj meri uticala na budžet bolnica. Procene zdravstvene tehnologije izvršene u Velikoj Britaniji (39,40) sa korišćenjem podataka iz kliničkih studija ali i iz stvarne kliničke prakse Velike Britanije, zaključile su da je kod samo 5% bolesnika opravdana upotreba (tj. neophodno korišćenje) DES-a. Ovaj zaključak je bio zasnovan na tadašnjoj aktuelno većoj ceni DES-a u odnosu na BMS. Odluka o isplativosti odreĎene tehnologije, medjutim, podložna je preispitivanju zaključaka koji zavise od analize promenljivih (uglavnom smanjenih) razlika u ceni ispitivanih tehnologija nakon nekog vremenskog perioda. 22 1.5 Važnost procene zdravstvene tehnologije U SAD-u je u 2006. godini obavljeno oko 1.313.000 PCI procedura; od kojih je vise od 70% izvedeno sa implantacijom DES-a (41). U Evropi je prijavljeno 769.766 procedura u 2004. godini, sa korišćenjem DES-a u 26% procedura (42). Evidentiran broj PCI u Velikoj Britaniji je 80.331u 2008. godini; od kojih se 92% završilo implantacijom stenta, a u 57% procedura je upotrebljen DES (43). U Srbiji je u 2010. godini izvedeno 10.010 PCI procedura; od čega je 94% završeno implantacijom stenta, a u 35% procedura je korišćen DES (44). MeĎutim, i pored široke upotrebe stentova obloženih lekovima u lečenju IHD, DES su trenutno dostupni samo po značajno većoj ceni u odnosu na BMS. Dodatni trošak korišćenja DES-a može biti opravdan smanjenjem stope ponovne revaskularizacije ciljne lezije tretirane arterije, ali, medjutim, dodatni troškovi nove tehnologije mogu i ograničiti rasprostranjenost njihove primene na samo odreĎene subpopulacije bolesnika. U Engleskoj i Velsu, aktuelni vodič Nacionalnog instituta za zdravlje i kliničku izuzetnost Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) na osnovu sprovedene procene zdravstvene tehnologije preporučuje upotrebu DES-a u lečenju ishemijske bolesti srca samo ukoliko je bolesna arterija promera (dijametra) manjeg od 3 mm ili je lezijom zahvaćeni deo arterije duži od 15 mm (tzv. visokorizične lezije za pojavu restenoze), pod uslovom da dodatni trošak DES- a u odnosu na BMS nije veći od £300 (45). Cilj ovog istraživanja je procena zdravstvene tehnologije - koronarnih stentova koji se koriste u lečenju bolesti koja najviše doprinosi ukupnom opterećenju bolestima u Srbiji - ishemijskoj bolesti srca. Istraživanje sumira raspoložive naučne dokaze dugoročnog petogodišnjeg perioda praćenja kliničke efikasnosti DES-a procenjene smanjenjem stope srčanih dogadjaja, sigurnosti DES-a procenjene pojavom kasne tromboze stenta i isplativosti primene DES-a u okviru našeg sistema zdravstvene zaštite. 23 3 CILJEVI Ciljevi istraživanja su sledeći: - Ispitati da li stentovi obloženi lekovima smanjuju rizik od ponovne revaskularizacije, u odnosu na klasične metalne stentove, u dugoročnom periodu praćenja; - Ispitati da li stentovi obloženi lekovima imaju isti sigurnosni profil kao i klasični metalni stentovi; - Proceniti troškove inicijalne procedure lečenja bolesnika sa stentovima, kao i ponovne revaskularizacije bolesnika sa in-stent restenozom; - Uraditi ekonomsku analizu isplativosti perkutane koronarne revaskularizacije sa stentovima obloženim lekovima, u odnosu na klasične metalne stentove; - Identifikovati raspoloživa sredstava, u okviru organizacione analize, koja predstavljaju postojeće resurse sistema zdravstvene zaštite za lečenje ishemijske bolesti srca metodama perkutane koronarne intervencije sa upotrebom stentova 24 3 METODE RADA Procena zdravstvene tehnologije kao multidsciplinarni pristup u ovom istraživanju se sastoji iz tri dela: (1) sistematskog pregleda literature, u okviru koga je uraĎena meta analiza efektivnosti i sigurnosti koronarnih stentova; (2) analize isplativosti stentova obloženih lekovima, u odnosu na klasične metalne stentove, i (3) analize organizacionih aspekata uvodjenja stentova obloženih lekovima. 3.1 Sistematski pregled literature Formirana je posebna strategija pretraživanja sa ciljem da se pronaĎu publikacije koje razmatraju korišćenje stentova obloženih lekovima i klasičnih metalnih stentova u perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI), sa posebnim osvrtom na stentove koji koriste sirolimus (rapamicin), paklitaksel ili zotarolimus kao antiproliferativni lek (Prilog I). Od baza podataka elektronske literature pretražene su: MEDLINE preko PubMed-a i Cochrane Library, i to - Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) i Cochrane Central Register of Controlled Trials (CCTR). Svaka od navedenih baza podataka je posebno pretražena. Nema ograničenja u odnosu na jezik na kom je publikacija objavljena, dok je godina publikacije limitirana na 2000 – 2012, pošto su se koronarni stentovi obloženi lekovima pojavili na tržištu tek početkom 21. veka. TakoĎe su pretražene reference izdvojenih publikacija tokom elektronske pretrage, kako bi se pronašlo još publikacija od mogućeg značaja. UraĎeno je i ručno pretraživanje skorašnjih brojeva časopisa iz oblasti lečenja koronarne bolesti radi pronalaženja eventualno novih publikacija koje još uvek nisu indeksirane u elektronskim bazama.Kao dodatak, uraĎeno je i ručno pretraživanje literature sa kardioloških kongresa. TakoĎe su pregledani Internet izvori namenjeni diseminaciji rezultata kardiovaskularnih studija (www.tctmd.com, www.theheart.org, www.clinicaltrialresults.org), uključujući i industrijski podržane vebstranice. Kontaktirani su i stručnjaci iz ove oblasti. 25 3.1.1 Kriterijumi za uključenje i isključenje iz studije PronaĎene publikacije su procenjivane za uključenje u studiju u dve faze, a sva neslaganja su razrešena diskusijom u svakoj fazi. Dva recenzenta su nezavisno pregledala sve naslove i sažetke i odabrala potencijalno relevantne publikacije. Kopije punih tekstova izabranih publikacija su pribavljene i procenjene nezavisno od strane dva recenzenta prema kriterijumima za uključenje u studiju. Kriterijumi za uključenje: Studije su smatrane podesnim za uključenje u studiju ukoliko zadovoljavaju sledeće kriterijume (Tabela 1): Dizajn studije  Randomizovane kontrolisane studije (RCT) i to dvostruko slepe Populacija  Bolesnici stariji od 18 godina sa koronarnom bolesti na nativnim koronarnim arterijama  Bolesnici sa stabilnom anginom pektoris, akutnim koronarnim sindromom (ACS), koji uključuje akutni infrakt miokarda (AMI) (elevaciju ili depresiju ST segmenta, Q ili nonQ infakt miokarda) i nestabilnu anginu pektoris, kao i bolesnici sa tzv. tihom ishemijom Intervencija Koronarni stentovi:  Klasični metalni stentovi (BMS)  Stentovi obloženi lekovima (DES):  Sirolimus (SES)  Paclitaxel (PES)  Zotarolimus (ZES) ugraĎeni kao elektivna procedura. 26 Poređenje  Klasični metalni stentovi (BMS) u odnosu na stentove obložene lekovima (DES). Ishodi  Ispitivani su primarni ishodi: Studije su uključene ukoliko imaju podatke o jednom ili više sledećih kliničkih ishoda: smrt (ukupna, kardijalna, nekardijalna), akutni infarkt miokarda (Q i nonQ), revaskularizacija ciljne lezije (TLR) (koja podrazumeva perkutanu koronarnu intervenciju (PCI) ili aortokoronarno premošćavanje - bypass hirurgiju (CABG)), revaskularizacija ciljne arterije (TVR), ili tromboza stenta (rana, kasna i veoma kasna). Vreme  Studije u trajanju od 5 godina Definicija tromboze stenta: U cilju sprovoĎenja meta analize čiji je cilj ispitivanje sigurnosti DES u odnosu na BMS, gde je kao ishod posmatrana tromboza stenta, korišćene su dve definicije tromboze stenta: ranije korišćena definicija tromboze stenta prema protokolu (po kojoj je većina studija započeta) i skorije predložena Academic Research Consortium (ARC) definicija (46) (koju sadrži većina studija sa 5- ogodišnjim periodom praćenja). Definicija tromboze stenta prema protokolu: Rana tromboza stenta, bilo da je akutna (u okviru 24 h) ili subakutna (izmeĎu 24 h i 30 dana), je definisana prema protokolu kao angiografski dokumentovana okluzija ciljnog krvnog suda ili smrt/IM koji se dogodio u okviru 30 dana, a koji se ne može jasno povezati sa nekim drugim uzrokom sem sa okluzijom stenta. Definicija kasne tromboze stenta po protokolu je IM koji se dogodio nakon 30 dana posle inicijalne procedure na ciljnom krvnom sudu i angiografski je dokumentovan prisustvom tromba ili totalne okluzije ciljne lezije. Academic Research Consortium (ARC) definicija tromboze stenta: ARC definicija sadrži jasno definisane vremenske intervale u kojima se desila tromboza: akutna tromboza (0 do 24h nakon implantacije stenta); subakutna tromboza (24h do 30 dana); kasna tromboza (30 dana do 1 godine) i veoma kasna tromboza stenta (1 do 5godine nakon ugradnje stenta). ARC definicija takoĎe uvodi 3 kategorije dokaza u 27 definisanje tromboze stenta: potvrĎena/definitivna, verovatna i moguća. “PotvrĎena/definitivna” tromboza je definisana kao akutni koronarni sindrom sa simptomima, elektrokardiografskim promenama, ili dvostrukim uvećanjem kreatin fosfokinaze u kombinaciji sa ili angiografskom ili histopatološkom potvrdom tromboze stenta. “Verovatna” tromboza stenta je definisana kao bilo koji nerazjašnjeni smrtni ishod u okviru prvih 30 dana/nevezano od vremena proteklog od inicijalne procedure, ili bilo koji IM u odsustvu nekog drugog očiglednog uzroka koji je povezan sa dokumentovanom akutnom ishemijom područja ciljne arterije a bez angiografske potvrde tromboze stenta. “Moguća” tromboza stenta je definisana kao bilo koji nerazjašnjen smrtni ishod nakon 30 dana od inicijalne procedure (47). Kriterijumi za isključenje: Studije su isključene na osnovu sledećih kriterijuma (Tabela 1): Dizajn studije  Otvorene studije  Per – protokolanaliza Populacija  ne – nativne koronarne arterije  primarna PCI  lezija na glavnom stablu leve koronarne arterije Intervencija  stentovi obloženi drugim lekovima sem sirolimusa, paklitaksela ili zotarolimusa Poređenja  stentovi obloženi lekovima poreĎeni meĎusobno  stentovi poreĎeni sa drugim perkutanim koronarnim intervencijama (balon angioplastika (PTCA), by pass hirurgija, aterektomija, rotablator,brahiterpija) 28 Ishodi  publikacije koje izveštavaju o drugim ishodima (npr. samo intravaskularni ultrazvuk (IVUS) ili kvantitavna koronarna angiografija (QCA) bez kliničkih ishoda Vreme  Studije u trajanju kraćem od 5 godina Tabela 1. Kriterijumi za uključenje i isključenje publikacija koje razmatraju korišćenje BMS i DES u PCI Kriterijumi za uključenje* Kriterijumi za isključenje Dizajn studije RCT dvostruko slepa Otvorene studije Per-protokol analiza Populacija Stariji od 18 sa CAD na nativnim krvnim sudovima Bolesnici sa stabilnom anginom ili ACS Ne-nativne koronarne arterije Primarna PCI “Glavno stablo” Intervencija DES : Sirolimus Paclitaxel Zotarolimus DES koji nije sirolimus, paclitaxel ili zotarolimus Poređenje DES vs.BMS MeĎusobno poreĎenje DES Stent vs. druge PCI intervencije Ishodi Smrt: ukupna, kardijalna inekardijalna Akutni infarkt miokarda: Q i nonQ Revaskularizacija ciljne lezije Revaskularizacija ciljne arterije Tromboza: rana, kasna i veoma kasna Publikacije sa drugim ishodima (tj. IVUS ili QCA bez merenja kliničkih ishoda) Vreme 5 godina Kraće od 5 godina *Svi kriterijumi moraju biti zadovoljeni; RCT Randomizovana kontrolisana studija; CAD Koronarna arterijska bolest; DES Stentovi obloženi lekovima; BMS Klasični metalni stentovi; ACS Akutni koronarni sindrom; PCI Perkutana koronarna intervencija; IVUS Intravaskularni ultrazvuk; QCA Kvantitativna koronarna angiografija 29 3.1.2 Dobijanje podataka Ekstrakcija podataka iz publikacija je uraĎena od strane dva recenzenta. Podaci su nezavisno vaĎeni od strane jednog recenzenta,a zatim ih je kontrolisao drugi recenzent. Podaci su unošeni u prethodno definisan upitnik koji sadrži informacije o karakteristikama studija, kriterijumima za uključenje i isključenje iz studije, demografskim osobinama bolesnika i komorbiditetima, karakteristikama lečenih arterija i lezija i kliničkim ishodima. Podaci koji su dobijeni iz više različitih izvora, a odnose se na jednu studiju upisivani su u jedan upitnik (Prilog II). 3.1.3 Procena kvaliteta studija Dva recenzenta su nezavisno uradila evaluaciju kvaliteta metoda rada uključenih primarnih studija korišćenjem Džadad skale za randomizovane kliničke studije (48) (Prilog III). 3.1.4 Statistička analiza 3.1.4.1 Deskriptivna statistika Podaci dobijeni iz publikacija su prikazani u formi apsolutnih i relativnih brojeva – procenata bolesnika sa odreĎenom karakteristikom ili dogaĎajem. Ukoliko je u publikaciji prikazan samo procenat odreĎene varijable, izračunat je apsolutni broj bolesnika sa datom karakteristikom ili dogaĎajem. Za prikazivanje numeričkih varijabli korišćena je aritmetička sredina sa standardnom devijacijom. 3.1.4.2 Meta analiza Meta-analiza je uraĎena u saglasnosti sa pravilima prihvaćenim od strane Cochrane Collaboration - Cochrane Reviewer’s Handbook (49). Za svaki ishod je uraĎena meta analiza i izračunat unakrsni odnos šansi (OR) efekta stentova obloženih lekovima (DES) u odnosu na klasične metalne stentove 30 (BMS). U svakoj meta analizi uraĎen je Kohrejnov Q test heterogenosti i merena je neravnomernost efekata intervencije kroz odabrane studije (I2; procenat ukupne varijanse kroz studije koji je nastao zbog heterogenosti pre nego zbog slučajnosti). Korišćena su dva metoda sumiranja podataka: Mantel-Henšel-ov model fiksiranih i slučajnih efekata (opisan od strane DerSimoniana i Lairda) (50). Prvi je korišćen za sumiranje ishoda koji se tiču efikasnosti intervencija, a drugi za sumiranje ishoda koji se tiču sigurnosti intervencija. Pošto su ovi drugi ishodi retki, meta analiza može potceniti pravi efekat DES u odnosu na BMS, pa je zbog toga korišćen metod izračunavanja Pitovog unakrsnog odnosa šansi koji je najmanje pristrasan i ima najveću moć sumiranja rezultata od svih metoda koji se trenutno koriste (51). Za svaki ishod je nacrtan poseban forest plottkoji prikazuje vrednosti unakrsnog odnosa zajedno sa 95% intervalom poverenja. Prisustvo publikacione pristrasnosti je ispitano korišćenjem grafičke metode - funnel plotta. Statistička analiza je uraĎena korišćenjem programa Rew Manager(Version 4.2 for Windows. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2003). 3.2 Analiza isplativosti DES vs BMS U okviru ekonomske analize isplativosti formiran je analitički model odlučivanja kako bi se odredili petogodišnji troškovi i ishodi lečenja bolesnika koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) koja uključuje ugradnju stentova. Pri tom su poreĎene dve mogućnosti lečenja: 1) PCI sa klasičnim metalnim stentovima (BMS) i 2) PCI sa stentovima obloženim lekovima (DES). 3.2.1 Ugao gledišta i vremenski okvir Analiza je raĎena iz perspektive Republičkog fonda za zdravstveno osiguranje, a vremenski period obuhvata pet godina nakon uraĎene intervencije. 31 3.2.2 Ispitivana populacija Analiza je raĎena na populaciji bolesnika sa koronarnom bolesti, koji imaju jednu novu leziju na nativnim koronarnim arterijama, identifikovanim kroz sistematski pregled i meta-analizu. 3.2.3 Analitički model odlučivanja Klinički putevi koji prate primenu DES i BMS tokom PCI razmatranisu korišćenjem modela stabla odlučivanja. Model obuhvata četiri moguća klinička puta nakon PCI sa ugradnjom stenta:  bez revaskularizacije,  perkutana koronarna revaskularizacija (PCI) sa stentom,  perkutana koronarna revaskularizacija bez stenta (PBA) i  hiruška revaskularizacija miokarda (CABG). Svaki klinički put ima različite troškove i kliničke ishode. Verovatnoća prolaska kroz svaki put se razlikuje u odnosu na primenjenu inicijalnu proceduru. 3.2.4 Izvori podataka U modelu su korišćeni različiti izvori podataka, uključujući podatke dobijene iz stvarne kliničke prakse, zajedno sa podacima dobijenim iz randomizovanih kliničkih studija uključenih u sistematski pregled i meta-analizu. Ulazni parametri modela su klasifikovani u sledeće kategorije:  ulazne varijable verovatnoće ponovne revaskularizacije,  ulazne varijable troškova lečenja i  ulazne varijable socijalne koristi. 32 3.2.4.1 Verovatnoća ponovne revaskularizacije Ulazne varijable verovatnoće ponovne revaskularizacije korišćene u modelu dobijene su iz studija uključenih u sistematski pregled i meta-analizu. Ove varijable uključuju verovatnoću ponovne revaskularizacije bilo kog tipa, zajedno sa proporcijom mogućih tipova revaskularizacije (PCI sa stentom, PCI bez stenta i CABG). Model pretpostavlja da je tip ponovne revaskularizacije nezavisan od vrste primenjene inicijalne procedure, tj. pretpostavlja da je proporcija svakog tipa revaskularizacije ista za DES i BMS grupu. 3.2.4.2 Troškovi korišćenja zdravstvene zaštite Troškovi korišćenja zdravstvene zaštite klasifikovani su kao a) troškovi inicijalne procedure, uključujući troškove stenta i b) troškovi ponovne revaskularizacije nakon inicijalne PCI. Cene troškova lečenja preuzete su iz zvaničnog troškovnika Klinike za kardiologiju i Klinike za kardiohirurgiju Kliničkog centra Srbije i predstavljaju troškove koje Republički fond za zdravstveno osiguranje plaća davaocima navedenih usluga. Troškovi inicijalne procedure: Model pretpostavlja da su troškovi inicijalne PCI hospitalizacije identični za DES i BMS grupe osim za trošak implantiranog stenta/ova. Zbog toga su samo troškovi stenta uključeni u troškove inicijalne procedure. Ukupni troškovi stenta su računati u odnosu na prosečnu cenu jednog stenta i prosečan broj implantiranih stentova po bolesniku tj. leziji u inicijalnoj proceduri. Cena DES stenta predstavlja prosečnu cenu DES stentova koji se koriste u Srbiji, izračunatu u odnosu na njihovo relativno učešće na tržištu. Cena BMS stenta predstavl ja jedinstvenu cenu klasičnog stenta na tržištu. Prosečan broj implantiranih stentova tokom inicijalne procedure je dobijen iz studija uključenih u sistematski pregled i meta-analizu, i isti je za oba korišćena tipa stenta. Inicijalni trošak procedure, prema tipu stenta, izračunat je množenjem troška pojedinačnog stenta i prosečnog broja stentova korišćenih tokom inicijalne procedure. 33 Troškovi ponovne revaskularizacije: Troškovi su izračunati za tri tipa revaskularizacije uključena u model, PCI sa stentom, PCI bez stenta (PBA) i CABG. Ovi troškovi se sastoje prvenstveno od bolničkih troškova udruženih sa revaskularizacionim procedurama, i ne zavise od inicijalno primenjene procedure (DES ili BMS). Bolnički troškovi za PBA predstavljaju troškove koje Fond za zdravstveno osiguranje plaća davaocima (Klinika za kardiologiju KC Srbije), za elektivno sprovedenu proceduru. Ukupan trošak stenta je dodat na trošak PBA procedure u proračunu troškova revaskularizacije sa ugradnjom stenta. Ukupan trošak stenta u ponovnoj revaskularizaciji izračunat je u odnosu na prosečnu cenu jednog stenta i prosečan broj implantiranih stentova po bolesniku tj. leziji u ponovnoj revaskularizaciji. Obzirom da ne postoje podaci o proporcionalnoj zastupljenosti različitih tipova stentova u ponovnoj revaskularizacionoj proceduri,model je pretpostavio 100% upotrebu DES u ponovnoj PCI sa ugradnjom stenta, imajući u vidu da će pri tretiranju restenotičnih lezija biti upotrebljena efikasnija procedura. Proračun prosečnog broja stentova je baziran na podacima dobijenim iz odabranih studija uključenih u meta-analizu. Ukupan trošak stenta u ponovnoj revaskularizacionoj proceduri baziran je dakle na prosečnom trošku stenta i prosečnom broju stentova implantiranih u ponovnoj revaskularizacionoj proceduri, uz pretpostavku o 100% - oj implantaciji DES stentova. Trošak CABG procedure predstavlja trošak koji Fond za zdravstveno osiguranje plaća pružaocima usluga (Klinika za kardiohirurgiju KC Srbije). 3.2.4.3 Kvalitet života Kvalitet života kvantifikovan je kao očekivani broj kvalitetom prilagoĎenih godina života (QALY) za svaku ispitivanu grupu tokom petogodišnjeg vremenskog okvira predviĎenog u modelu. PredviĎena su dva različita uticaja ponovne revaskularizacije na kvalitet života koja su obuhvaćena u QALY proračunu: 1) uticaj simptoma angine pektoris na kvalitet života pre revaskularizacione procedure i 2) uticaj vremena oporavka na kvalitet života posle revaskularizacione procedure. Vrednosti koristi (Utility) koje obuhvataju ove uticaje dobijene su iz Artherial Revascularization Therapy Studies (ARTS) (52). Ukupan broj QALY tokom jedne godine izračunat je na osnovu ovih uticaja i korišćen u ekonomskom modelu odlučivanja (53). 34 3.2.5 Ishodi analize isplativosti Troškovi uključeni u model obuhvataju troškove inicijalne procedure, zajedno sa troškovima ponovne revaskularizacije u 1, 2, 3, 4 i 5-oj godini posle inicijalne PCI i prikazani su za svaku godinu praćenja kumulativno tokom petogodišnjeg perioda praćenja od inicijalne revaskularizacione procedure. Klinički ishodi uključuju očekivani broj revaskularizacija i očekivane na kvalitet prilagoĎene godine života u toku 1, 2, 3, 4 i 5-e godine posle inicijalne PCI, i prikazani su,takoĎe, za svaku godinu praćenja kumulativno tokom petogodišnjeg perioda praćenja od inicijalne revaskularizacione procedure. Dva ishoda analize isplativosti su računata i izražena u vidu koeficijenta rastuće isplativosti (ICER) prema formuli (54): ICER = (CDES – CBMS)/ (EDES - EBMS) gde E predstavlja efektivnost, a C troškove,kao: 1) rastući troškovi po izbegnutoj revaskularizaciji – u analizi troškova i efekata i 2) rastući troškovi po dobijenom QALY– u analizi troškova i socijalne (društvene) koristi. Kao dodatak odlučivanju u analizi isplativosti pored koeficijenta rastuće isplativosti (ICER) izračunata je i rastuća neto novčana korist (INMB) prema formuli (55, 56): ΔNMB = ΔE*WTP – ΔC gde E predstavlja efektivnost, C troškove i WTP granicu socijalno prihvatljive isplativosti. 3.2.6 Analiza senzitivnosti Senzitivnost odnosno osetljivost prikazanog ekonomskog modela odlučivanja DES vs BMS na nesigurnosti vezane za tačkaste procene ulaznih parametara modela testirana je analizom senzitivnosti. 35 Probabilistička analiza senzitivnosti (PSA) (57,58): U ovom pristupu, umesto tačkastih ocena, parametrima u modelu pridružene su raspodele verovatnoća. Simulacionim tehnikama su istovremeno izvlačeni slučajni uzorci iz ovih distribucija i generisani rezultujući prosečni troškovi i efekti dve ispitivane strategije lečenja (59). Za potrebe PSA uraĎeno je 1000 Monte Carlo simulacija. Beta distribucija pridružena je svim varijablama koje su ograničene vrednostima 0 i 1 (npr. utility values). Dircheletova distribucija je pridružena svim varijablama koje su kategorijalne i koje imaju više od dve kategorije (npr. tip revaskularizacije) (60). Ostalim vari jablama pridružene su Gamma ili Normalna raspodela. Ispitivana nesigurnost odlučivanja u modelu korišćenjem PSA prikazana je u formi: 1) ICE dijagrama rasipanja i 2) krive verovatnoće prihvatanja troškova i efekata (CEAC) (61). Na dijagramu rasipanja prikazani su tačkasti parovi podataka koji predstavljaju rastuće troškove i efekte dobijene simulacionim tehnikama poreĎenja DES vs BMS. Na grafikonu je obeležen i 95% interval poverenja (oblika elipse). Kriva verovatnoće prihvatanja troškova i efekata (CEAC) korišćena je za prikazivanje verovatnoće kost-efektivnosti primene DES-a u odnosu različite granične vrednosti socijalno prihvatljivog troška po izbegnutoj revaskularizaciji ili dobijenom QALY. Jednosmerna/univarijantna analiza senzitivnosti (62): Robustnost modela prema pretpostavkama o mogućim vrednostima ulaznih parametra modela testirana je univarijantnom analizom senzitivnosti. Ulazni parametri modela koji su obuhvaćeni univarijantnom analizom senzitivnosti su: broj stentova/po pacijentu u inicijalnoj i ponovnoj revaskularizacionoj proceduri, razlika u efektivnosti DES vs BMS merena stopom ponovne revaskularizacije, razlika u kvalitetu života nastala zbog čekanja na by pass hirurgiju bolesnika kojima je potrebna ponovna revaskularizaciona procedura, relativna zastupljenost by pass hirurgije u ukupnoj stopi ponovne revaskularizacije, inicijalna cena stenta i cena by pass hirurgije. Radi lakšeg poreĎenja rezultati jednosmerne analize senzitivnosti prikazani su grafički Tornado dijagramom (referenca). Tornado dijagram predstavlja skup jednosmernih analiza senzitivnosti prikazanih na jednom grafikonu, gde je za svaku varijablu uključenu u analizu generisan jedan horizontalni stubić. Očekivana (tj. rastuća) vrednost ispitivane varijable u analizi senzitivnosti prikazana je na horizontalnoj osi, tako da svaki stubić predstavlja opseg očekivanih (tj. rastućih) vrednosti koje nastaju variranjem varijable na koju se odnose. 36 Široki stubić prikazuje varijablu koja ima veliki potencijalni efekat na očekivanu vrednost modela. Grafikon je nazvan Tornado dijagram prema rasporedu stubića poreĎanih tako da se najširi stubić (sa potencijalno najvažnijom nesigurnošću tačkaste ocene) nalazi na vrhu, a najuži na dnu grafikona, što daje levkasti izgled grafikonu. Dizajn i sve analize analitičkog modela stabla odlučivanja sprovedene su korišćenjem TreeAge Pro Suite 2009 softverskog paketa koji u sebi sadrži i modul za izvoĎenje ekonomskih analiza iz domena zdravstvene zaštite (TreeAge Software with HealthCare Module, Inc., Williams-town, Massachusets) 3.3 Analiza organizacionih aspekata Pod organizacionim aspektima podrazumevano je prepoznavanje raspoloživih sredstava, i to kako materijalnih sredstava, tako i profesionalnih veština i znanja, koja predstavljaju postojeće resurse sistema zdravstvene zaštite za lečenje ishemijske bolesti srca metodama perkutane koronarne intervencije sa upotrebom stentova (PCI). 37 4 REZULTATI 4.1 Sistematski pregled literature Prema kriterijumima za uključenje, primenom strategije pretraživanja (Prilog I) formirane sa ciljem da se pronaĎu publikacije koje razmatraju korišćenje stentova obloženih lekovima i klasičnih metalnih stentova u perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI), sa posebnim osvrtom na stentove koji koriste sirolimus, paklitaksel ili zotarolimus kao antiproliferativni lek, identifikovano je 10 randomizovanih kliničkih studija sa ukupno 6454 bolesnika uključenih u meta analizu. Proces odabira publikacija je započeo sa 240 pronaĎenih citata (Grafikon 1). Nakon odbacivanja duplikata i početnog pregleda naslova i abstrakata došlo se do 85 jedinstvenih citata. Dalji pregled naslova i sažetaka je identifikovao 26 članaka koji sadrže kliničke podatke koji se odnose na korišćenje DES u poreĎenju sa BMS. Još 17 citata je dobijeno ručnom pretragom literature. Svi citati koji su potencijalno sadržali podatke o korišćenju DES u poreĎenju sa BMS su pribavljeni u verziji punog teksta. Isključenih radova iz dalje evaluacije na bazi čitanja punog teksta je bilo 16. Od ovih članaka, 7 studija je bilo randomizovano ali ne i slepo, 6 članaka su bile subanalize sa drugim ishodima ili subanalize već uključenih studija, 1 studija je opisivala poreĎenje DES sa DES, 1 članak nije bio primarni izveštaj kliničke studije i 1 članak nije bio randomizovana studija, što je zaključeno na osnovu čitanja punog teksta radova. Pregled punog teksta prikupljenih radova je identifikovao 27 primarnih publikacija koje se sastoje od 14 jedinstvenih primarnih studija. Deset studija - RAVEL (63), SIRIUS, SIRIUS – E, SIRIUS – C (64- 66) studije, TAXUS I, II, IV, V i VI studije (67-71) i ENDEAVOR II (72) su imale unapred odreĎeno dugoročno praćenje uključenih ispitanika od 5 godina i uključene su u meta-analizu, dok se u drugim studijama protokolom definisano praćenje završilo nakon 9 meseci (73), jedne godine (74) i 2 godine (75,76). U pet studija (TAXUS I, TAXUS II, TAXUS IV, TAXUS V i TAXUS VI) (67- 71) je korišćen paklitaksel stent, u 4 sirolimus stent (RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS, C- SIRIUS) (63-66), dok je u jednoj studiji korišćen zotarolimus stent (ENDEAVOR) (72). Još sedam publikacija je izveštavalo o dugoročnom praćenju bolesnika sa Paklitaksel stentom (podaci dugoročnog praćenja TAXUS studija) (77-83), osam o dugoročnom 38 praćenju bolesnika sa Sirolimus stentom (podaci dugoročnog praćenja RAVEL i SIRIUS studija) (84-91), dok je jedna publikacija izveštavala o dugoročnom praćenju bolesnika sa Zotarolimus stentom (podaci dugoročnog praćenja ENDEAVOR II studije) (92). Grafikon 1. Flowchart odabira studija (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima; PCI Perkutana koronarna intervencija; RCT Randomizovana kontrolisana studija) 240 članaka RCT DES vs. BMS u PCI 43 članka odabrano za detaljnu evaluaciju DES (n=3230) BMS (n=3224) 10 RCT uključeno u meta analizu (n=6454) 5 paklitaksel 4 sirolimus 1 zotarolimus 16 članaka isključeno na osnovu čitanja punog teksta 27 primarnih publikacija, 14 RCT 4 studije isključene na osnovu trajanja studije <5 god 39 4.1.1 Karakteristike i kvalitet odabranih studija Karakteristike odabranih studija i uključenih bolesnika: Od januara 2000. godine do marta 2004. godine, bolesnici sa jednom novom (de-novo) ili restenotičnom lezijom (samo u TAXUS I studiji) (67) na nativnim koronarnim arterijama različitog dijametra i dužine su uključeni u izabrane studije. Karakteristike odabranih studija prikazane su u Tabeli 2. Od randomizovanih bolesnika, kod 3230 bolesnika je ugraĎen DES, dok je kod 3224 bolesnika implantiran BMS. Zbirne demografske karakteristike, prateća oboljenja i karakteristike obraĎivanih lezija bolesnika uključenih u odabrane studije prikazani su u Tabeli 3, dok je prikaz karakteristika uključenih bolesnika po pojedinačnim studijama dat u Prilogu IV. Proceduralni i follow – up angiografski rezultati prikazani su u Prilogu V. 40 Tabela br.2. Karakteristike studija uključenih u meta – analizu DES vs. BMS Studija n Geografska lokacija Platforma stenta Kinetika leka Referentni dijametar Dužina lezije Max br. lezija 5 god praćenje (%) Praćenje angiografija n (%) Sirolimus – stent RAVEL 238 Global Bx Velocity Slow 2.5–3.5 <18 1 94.5% 6 mes; 211 (88.7%) SIRIUS 1058 USA Bx Velocity Slow 2.5–3.5 15–30 1 96.9% 8 mes; 703 (66.4%) E-SIRIUS 352 Europe Bx Velocity Slow 2.5–3.0 15–32 1 97.7% 8 mes; 308 (87.5%) C-SIRIUS 100 Canada Bx Velocity Slow 2.5–3.0 15–32 1 98.0% 8 mes; 88 (88.0%) Paclitaxel – stent TAXUS-I 61 Germany NIRx Slow 3.0–3.5 ≤12 1 100.0% 6 mes; 59 (96.7%) TAXUS-II 536 Global NIRx Slow/moderate 3.0–3.5 ≤12 1 95.0% 6 mes; 520 (97.0%) TAXUS-IV 1314 USA Express Slow 2.5–3.75 10–28 1 95.0% 9 mes; 559 (42.5%) TAXUS-V 1156 USA Express2 Slow 2.25–4.0 10–46 1 95.2% 9 mes; 990 (85.6%) TAXUS-VI 446 Europe Express2 Moderate 2.5–3.75 18–40 1 95.7% 9 mes; 417 (93.5%) Zotarolimus – stent ENDEAVOR II 1193 Global Driver Slow 2.25-3.5 14-27 1 97.1% 8 mes; 531 (88.5%) 41 Tabela 3. Osnovne karakteristike ispitivane populacije uključene u meta – analizu DES vs. BMS Varijabla SES BMS PES BMS ZES BMS Starost, god 61.9±11.1 61.9±10.7 62.4±10.8 62.2±10.6 61.6±10.5 61.9±10.5 Muški pol, n/N (%) 629/878(71.6) 622/870(71.5) 1271/1755(72.4) 1278/1758(72.7) 461/597(77.2) 449/596(75.3) Dijabetes, n/N (%) 195/878(22.2) 233/868(26.8) 408/1755(23.2) 419/1758(23.8) 108/595(18.2) 132/595(22.2) Dijabetes tp insulinom, n/N (%) 51/878(5.8) 62/868(7.1) 127/1729(7.3) 138/1730(8.0) NR NR Hipertenzija, n/N (%) 557/873(63.8) 548/866(63.3) 1217/1755(69.3) 1191/1754(67.9) NR NR Hiperlipidemija, n/N (%) 613/866(70.8) 617/859(71.8) 1230/1744(70.5) 1237/1751(70.6) 476/591(80.5) 455/592(76.9) Pušenje, n/N (%) 183/862(21.2) 210/858(24.5) 413/1742(23.7) 401/1749(22.9) 207/587(35.3)† 207/588(35.2)† Koronarna arterija, n/N (%) LAD 408/875(46.6) 407/872(46.7) 733/1744(42.0) 730/1752(41.7) 255/590(43.2) 281/591(47.5) Cx 181/875(20.7) 181/872(20.8) 444/1744(25.5) 419/1752(23.9) 132/590(22.4) 125/591(21.2) RCA 254/875(29.0) 254/872(29.1) 560/1744(32.1) 592/1752(33.8) 203/590(34.4) 185/591(31.3) LM 3/875(0.3) 3/872(0.3) NA NA NA NA Venski graft 0/875 1/872(<0.1) NA NA NA NA Referentni dijametar, mm 2.72±0.45 2.72±0.48 2.74±0.51 2.74±0.51 2.74±0.48 2.76±0.49 Min luminalni dijametar, mm 0.94±0.37 0.93±0.36 0.91±0.35 0.91±0.37 0.83±0.34 0.84±0.35 Dijametar stenoze, % 65.2±11.9 65.7±11.6 67.0±10.9 66.8±11.5 69.7±10.8 69.5±11.0 Dužina lezije, mm 13.8±5.7 13.9±5.9 15.1±7.9 15.1±8.0 14.05±5.57 14.38±5.73 Broj stentova 1.42±0.69 1.39±0.61 1.21±0.48 1.19±0.46 1.13 1.12 Ukupna dužina stenta, mm 22.9±9.0 22.5±8.1 24.4±11.2 24.1±11.1 23.4 23.4 * Numerički podaci su prikazani kao x ±SD; NA nije primenljivo; NR nema podataka; †pušenje je prikazano kao pozitivna istorija pušenja 42 Antiagregaciona terapija: Intraproceduralno korišćenje glikoprotein IIb/IIIa inhibitora je bilo različito u ispitivanim studijama. Bolesnici su otpuštani sa preporukom uzimanja aspirina i klopidogrela tokom različitih vremenskih perioda (dok su neki bolesnici dobijali tiklopidin i cilostazol). Tačna terapijska doza i trajanje terapije prikazano je u Tabeli 4. Tabela 4. Antiagregaciona farmakoterapija u RCT studijama uključenim u meta-analizu Studija Aspirin Klopidogrel Doza Trajanje Doza Trajanje RAVEL 100mg dnevno neograničeno 75 mg dnevno† 2 meseca SIRIUS 325 mg dnevno nije naznačeno 75 mg dnevno 3 meseca ESIRIUS 100mg dnevno neograničeno 75 mg dnevno† 2 meseca CSIRIUS 81/325mg dnevno neograničeno 75 mg dnevno 2 meseca TAXUS I >80mg dnevno 12 meseci 75 mg dnevno 6 meseci TAXUS II 75 mg dnevno neograničeno 75mg dnevno† 6 meseci TAXUS IV 325 mg dnevno neograničeno 75 mg dnevno 6 meseci TAXUS V 325 mg dnevno neograničeno 75 mg dnevno ≥6 meseci TAXUS VI ≥75mg dnevno ≥6 meseci 75 mg dnevno ≥6 meseci ENDEAVOR II ≥75mg dnevno neograničeno 75 mg dnevno 3 meseca † ili tiklopidin 250 mg 2xdnevno Kvalitet studija: Procena kvaliteta studija je raĎena prema Džadad skali. Sve uključene studije su imale 4 ili 5 poena od maksimalno 5 mogućih poena. U svim studijama je raĎena analiza kako je nameravana (ITT analysis), sve su saopštavale odustajanje od tretmana odreĎenog randomizacijom i sve su završile dugoročni period praćenja od 5 godina uz gubitak bolesnika u toku praćenja< 10%. 4.1.2 Publikaciona pristrasnost Prisustvo publikacione pristrasnosti ispitivano je za svaki ishod zasebno konstruisanjem odgovarajućeg levkastog dijagrama (funnel plot-a). Konstruisani 43 levkasti dijagrami ne pokazuju prisustvo publikacione pristrasnosti (detaljnije u Prilogu VI). 4.1.3 Uporedna analiza sigurnosti DES vs BMS 4.1.3.1 Tromboza Prema protokol definiciji: Incidenca rane tromboze stenta (za dogaĎaje do 30 dana nakon inicijalne procedure) nezavisno od tipa stenta je 0.50%. Incidence su 0.46% za DES i 0.53% za BMS. Rezultati meta – analize rane tromboze stenta prema protokol definiciji prikazani su Grafikonom 2. Za trombozu stenta ≤30 dana nakon inicijalne procedure OR je 0.88 (95%CI: 0.44–1.77). Ne postoji razlika u incidenci rane tromboze kod bolesnika lečenih DES u poreĎenju sa bolesnicima lečenim BMS (p>0.05). Grafikon 2. Meta analiza rane tromboze stenta DES vs. BMS prema protokol definiciji (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) 44 Kasna tromboza stenta (koja se javila od 30 dana do 1 godine nakon ugradnje stenta) je bila retka. Nekoliko studija nisu prijavile ni jedan dogaĎaj u poreĎenim grupama. Incidenca kasne tromboze stenta nezavisno od tipa stenta je 0.17%. Incidence su 0.15% za DES i 0.19% za BMS. Rezultati meta – analize kasne tromboze stenta prema protokol definiciji prikazani su Grafikonom 3. Ne postoji razlika u incidenci kasne tromboze kod bolesnika lečenih DES u poreĎenju sa bolesnicima lečenim BMS (p>0.05 za oba ishoda). Za trombozu stenta od 30-og dana do 1 godine praćenja nakon ugradnje stenta OR iznosi 0.83 (95%CI: 0.25–2.70). Grafikon 3. Meta analiza kasne tromboze stenta DES vs. BMS prema protokol definiciji (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Incidenca veoma kasne tromboze stenta (koja se javila od 1 do 5 godine nakon ugradnje stenta) nezavisno od tipa stenta je 0.31%. Incidence veoma kasne tromboze su 0.53% za DES i 0.09% za BMS. Postoji statistički značajna razlika u incidenci veoma kasne tromboze stenta definisane prema protokol definiciji (p=0.002).Vrednost OR za 45 veoma kasnu trombozu stenta prema protokol definiciji iznosi 4.07 (95%CI: 1.69-9.79) (Grafikon 4). Grafikon 4. Meta analiza veoma kasne tromboze stenta DES vs. BMS prema protokol definiciji (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Ukupna incidenca tromboze stenta u petogodišnjem periodu praćenja nezavisno od tipa stenta je 0.98%. Incidence su 1.14% za DES i 0.81% za BMS. Ne postoji statistički značajna razlika u ukupnoj incidenci tromboze stenta definisane prema protokol definiciji u petogodišnjem periodu praćenja (p>0.05). Zbirna vrednost OR za petogodišnju trombozu stenta prema protokol definiciji prikazana je na Grafikonu 5 i iznosi 1.42 (95%CI: 0.86-2.33). Studije koje su ispitivale stent sa lekom Sirolimus nemaju publikovane podatke o trombozi stenta po protokolu za 5 godina praćenja, tako da su u meta – analizu ušli podaci četvorogodišnjeg praćenja ovih studija. Grafikon 5. Meta analiza petogodišnje tromboze stenta DES vs. BMS prema protokol definiciji (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) 46 Prema ARC definiciji: Incidence rane, kasne, veoma kasne i ukupne petogodišnje tromboze stenta bazirane na novoj ARC definiciji tromboze prikazane su u Tabeli 5. Radi lakšeg poreĎenja, uporedno su prikazane i incidence tromboze prema protokolu. TAXUS VI studija nema publikovane podatke o trombozi stenta prema ARC definiciji, tako da ova studija nije ušla u meta-analizu tromboze stenta prema ARC definisanim kategorijama tromboze, dok ENDEAVOR studija nema publikovane podatke o ARC kategoriji definitivne tromboze, već samo definitivne+verovatne tromboze. Tabela 5. Incidence rane, kasne, veoma kasne i ukupne petogodišnje tromboze stenta prema protokolu i ARC definiciji Definicija Rana, n (%) (<30 dana) Kasna, n (%) (>30 dana do 1 god) Veoma kasna, n (%) (1-5 god) Ukupna, n (%) (0-5 god) DES BMS DES BMS DES BMS DES BMS ARC definitivna 9(0.3) 5(0.2) 4(0.1) 9(0.3) 16(0.6) 16(0.6) 29(1.1) 30(1.1) ARC verovatna 3(0.1) 7(0.3) 3(0.1) 5(0.2) 7(0.3) 10(0.4) 15(0.6) 27(1.0) ARC defin+verov 6(0.5) 12(0.6) 7(0.2) 14(0.5) 23(0.9) 26(0.9) 44(1.5) 57(1.9) Protokol 15(0.5) 17(0.5) 5(0.1) 6(0.2) 17(0.5) 3(0.1) 37(1.1) 26(0.8) BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima Analiza studija prema različitim definicijama tromboze rezultirala je i različitim vrednostima incidenci (Tabela 5). Zbirni OR za ranu, kasnu, veoma kasnu i ukupnu petogodišnju trombozu stenta definisanu prema novoj ARC definiciji tromboze prikazan je na Grafikonima 6–9 za definitivnu trombozu stenta i na Grafikonima 10–13 za definitivnu+verovatnu trombozu. Ne postoji statistički značajna razlika u incidence tromboze stenta prema ispitivanim vremenskim intervalima ni u jednoj kategoriji nove ARC definicije (p>0.05). 47 Grafikon 6. Meta analiza rane definitivne tromboze stenta DES vs. BMS prema ARC definiciji (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Grafikon 7. Meta analiza kasne definitivne tromboze stenta DES vs. BMS prema ARC definiciji (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Grafikon 8. Meta analiza veoma kasne definitivne tromboze stenta DES vs. BMS prema ARC definiciji (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) 48 Grafikon 9. Meta analiza petogodišnje definitivne tromboze stenta DES vs. BMS prema ARC definiciji (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Grafikon 10. Meta analiza rane definitivne+verovatne tromboze stenta DES vs. BMS prema ARC definiciji (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Grafikon 11. Meta analiza kasne definitivne+verovatne tromboze stenta DES vs. BMS prema ARC definiciji (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) 49 Grafikon 12. Meta analiza veoma kasne definitivne+verovatne tromboze stenta DES vs. BMS prema ARC definiciji (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Grafikon 13. Meta analiza petogodišnje definitivne+verovatne tromboze stenta DES vs. BMS prema ARC definiciji (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) 4.1.3.2 Mortalitet Incidence opšteg mortaliteta, srčanog i ne – srčanog mortaliteta u randomizovanim duplo slepim kontrolisanim studijama koje porede sirolimus, paklitaksel i zotarolimus stentove sa klasičnim metalnim stentovima u toku prve godine, i u petogodišnjem vremenskom intervalu nakon ugradnje stenta prikazane su u Tabeli 7 i 8. 50 Tabela 7. Incidence opšteg mortaliteta, srčanog i ne – srčanog mortaliteta u randomizovanim duplo slepim kontrolisanim studijama koje porede sirolimus, paklitaksel i zotarolimus stentove sa klasičnim metalnim stentovima u toku prve godine nakon ugradnje stenta Studija Praćenje (mes) Mortalitet pacijenata lečenih DES i BMS (%) Grupa n Opšti n(%) Srčani n(%) Ne – srčani n(%) Sirolimus RAVEL 12 SES 120 2 (1.7) 0 (0) 2 (1.7) BMS 118 2 (1.7) 1 (0.8) 1 (0.8) SIRIUS 12 SES 533 7 (1.3) 3 (0.5) 4 (0.8) BMS 525 4 (0.8) 2 (0.4) 2 (0.4) E-SIRIUS 9 SES 175 2 (1.1) 1 (0.6) 1 (0.6) BMS 177 1 (0.6) 0 (0) 0 (0.6) C-SIRIUS 9 SES 50 0 (0) 0 (0) 0 (0) BMS 50 0 (0) 0 (0) 0 (0) Paclitaxel TAXUS I 12 PES 31 0 (0) 0 (0) 0 (0) BMS 30 0 (0) 0 (0) 0 (0) TAXUS II MR 12 PES 135 0 (0) 0 (0) 0 (0) BMS 134 0 (0) 0 (0) 0 (0) TAXUS II SR 12 PES 131 0 (0) 0 (0) 0 (0) BMS 136 2 (1.5) 2 (1.5) 2 (1.5) TAXUS IV 12 PES 662 15 (2.4) 9 (1.4) 6 (1.0) BMS 652 14 (2.2) 10 (1.6) 4 (0.6) TAXUS V 9 PES 577 7 (1.3) 3 (0.5) 4 (0.7) BMS 579 8(1.4) 5 (0.9) 3 (0.5) TAXUS VI 9 PES 219 0 (0) 0 (0) 0 (0) BMS 227 4 (1.8) 2 (0.9) 2 (0.9) Zotarolimus ENDEAVOR II 12 ZES 597 8 (1.4) 6 (1.0) 2 (0.3) BMS 596 4 (0.7) 4 (0.7) 0 (0) SES Sirolimus stentovi; PES Paklitaksel stentovi; ZES Zotarolimus stentovi; BMS Klasični metalni stentovi 51 Tabela 8. Incidence opšteg mortaliteta, srčanog i ne – srčanog mortaliteta u randomizovanim duplo slepim kontrolisanim studijama koje porede sirolimus, paklitaksel i zotarolimus stentove sa klasičnim metalnim stentovima u toku pet godina nakon ugradnje stenta Studija F-up (mes) Mortalitet pacijenata lečenih DES i BMS (%) Grupa n Opšti n(%) Srčani n(%) Ne – srčani n(%) Sirolimus RAVEL, SIRIUS, E –, C – SIRIUS 5 SES 878 76 (8.9) 37 (4.4) 39 (4.7) BMS 870 69 (8.2) 32 (3.9) 37 (4.5) Paclitaxel TAXUS SR+MR 5 PES 1755 145(8.3) 66(3.8) 79(4.5) BMS 1758 137(7.8) 58(3.3) 79(4.5) TAXUS SR I, II, IV, V 5 PES 1401 129 (9.8) 58 (4.5) 71 (5.5) BMS 1397 120 (9.1) 49 (3.8) 71 (5.6) TAXUS MR 5 PES 354 16 (4.5) 8 (2.3) 8 (2.3) BMS 361 17 (4.8) 9 (2.5) 8 (2.2) TAXUS II MR 5 PES 135 7 (5.2) 2 (1.6) 5 (3.7) BMS 134 6 (4.5) 2 (1.5) 4 (3.0) TAXUS VI MR 5 PES 219 9 (4.2) 6 (2.8) 3 (1.4) BMS 227 11 (4.9) 7 (3.2) 4 (1.8) Zotarolimus ENDEAVOR II 5 ZES 597 36 (6.2) 18 (3.1) 18 (3.1) BMS 596 44 (7.6) 21 (3.6) 23 (4.0) SES Sirolimus stentovi; PES Paklitaksel stentovi; ZES Zotarolimus stentovi; BMS Klasični metalni stentovi Opšti mortalitet: Incidenca opšeg mortaliteta u prvoj godini praćenja nakon ugradnje stenta je 1,21% za BMS i 1,27% DES, dok je u petogodišnjem vremeskom intervalu 7,75% za BMS i 7,96% DES. Meta–analiza opšteg mortaliteta u prvoj godini od ugradnje stenta, kao i ukupnog petogodišnjeg opšteg mortaliteta prikazana je na Grafikonima 14 i 15. Nije naĎena statistički značajna razlika u opštem mortalitetu izmeĎu DES i BMS ni u jednom poreĎenom vremenskom intervalu (p>0,05 za oba ishoda). 52 Grafikon 14. Meta analiza opšteg mortaliteta u prvoj godini od ugradnje stenta DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Grafikon 15. Meta analiza ukupnog petogodišnjeg opšteg mortaliteta DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) 53 Srčani mortalitet: Incidenca srčanog mortaliteta u prvoj godini praćenja nakon ugradnje stenta je 0,84% za BMS i 0,68% DES, dok je u petogodišnjem vremenskom intervalu 3,44% za BMS i 3,75% DES. Meta-analiza srčanog mortaliteta u prvoj godini od ugradnje stenta, kao i ukupnog petogodišnjeg srčanog mortaliteta prikazana je na Grafikonima 16 i 17. Nije naĎena statistički značajna razlika u srčanom mortalitetu izmeĎu DES i BMS ni u jednom poreĎenom vremenskom intervalu (p>0,05 za oba ishoda). Grafikon 16. Meta analiza srčanog mortaliteta u prvoj godini od ugradnje stenta DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) 54 Grafikon 17. Meta analiza ukupnog petogodišnjeg srčanog mortaliteta DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Mortalitet drugih uzroka, sem srca: Incidenca mortaliteta od drugih uzroka, sem srca, u prvoj godini praćenja nakon ugradnje stenta je 0,43% za BMS i 0,59% DES, dok je u petogodišnjem vremeskom intervalu 4,31% za BMS i 4,21% DES. Meta–analiza ne– srčanog mortaliteta u prvoj godini od ugradnje stenta, kao i ukupnog petogodišnjeg ne– srčanog mortaliteta prikazana je na Grafikonima 18 i 19. Nije naĎena statistički značajna razlika u ne–srčanom mortalitetu izmeĎu DES i BMS ni u jednom poreĎenom vremenskom intervalu (p>0,05 za oba ishoda). 55 Grafikon 18. Meta analiza ne–srčanog mortaliteta u prvoj godini od ugradnje stenta DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Grafikon 19. Meta analiza ukupnog petogodišnjeg ne–srčanog mortaliteta DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) 4.1.3.3 Infarkt miokarda Incidence ukupnog infarkta miokarda, Q infrakta miokarda i non–Q infarkta miokarda u randomizovanim duplo slepim kontrolisanim studijama koje porede sirolimus, paklitaksel i zotarolimus stentove sa klasičnim metalnim stentovima u toku 56 jedne godine, i u petogodišnjem vremenskom intervalu nakon ugradnje stenta prikazane su u Tabeli 9 i 10. Tabela 9. Incidence infarkta miokarda u randomizovanim duplo slepim kontrolisanim studijama koje porede sirolimus, paklitaksel i zotarolimus stentove sa klasičnim metalnim stentovima u toku jedne godine nakon ugradnje stenta Studija Praćenje (mes) Infarkt miokarda pacijenata lečenih DES i BMS (%) Grupa n IM n(%) Q IM n(%) nonQ IM n(%) Sirolimus RAVEL 12 SES 120 4 (3.4) 2 (1.7) 2 (1.7) BMS 118 5 (4.2) 1 (0.8) 4 (3.4) SIRIUS 12 SES 533 16 (3.0) 4 (0.8) 12 (2.3) BMS 525 18 (3.4) 2 (0.4) 16 (3.0) E-SIRIUS 9 SES 175 8 (4.6) 2 (1.1) 6 (3.4) BMS 177 4 (2.3) 0 (0) 4 (2.3) C-SIRIUS 9 SES 50 1 (2.0) 0 (0) 1 (2.0) BMS 50 2 (2.4) 0 (0) 2 (2.4) Paclitaxel TAXUS I 12 PES 31 0 (0) 0 (0) 0 (0) BMS 30 0 (0) 0 (0) 0 (0) TAXUS II MR 12 PES 135 5 (3.8) 2 (1.5) 3 (2.3) BMS 134 7 (5.4) 1 (0.8) 6 (4.6) TAXUS II SR 12 PES 131 3 (2.4) 1 (0.8) 2 (1.6) BMS 136 7 (4.3) 2 (1.5) 5 (3.8) TAXUS IV 12 PES 662 23 (3.6) 5 (0.8) 18 (2.7) BMS 652 31 (4.9) 2 (0.3) 29 (4.6) TAXUS V 9 PES 577 30 (5.4) 3 (0.5) 27 (4.8) BMS 579 26 (4.6) 1 (0.2) 25 (4.4) TAXUS VI 9 PES 219 18 (8.2) 3 (1.4) 15 (6.8) BMS 227 14 (6.2) 3 (1.3) 11 (4.8) Zotarolimus ENDEAVOR II 12 ZES 597 16 (2.7) 2 (0.3) 14 (2.4) BMS 596 23 (3.9) 5 (0.8) 18 (3.1) SES Sirolimus stentovi; PES Paklitaksel stentovi; ZES Zotarolimus stentovi; BMS Klasični metalni stentovi 57 Tabela 10. Incidence infarkta miokarda u randomizovanim duplo slepim kontrolisanim studijama DES vs BMS u toku pet godina nakon ugradnje stenta Studija F-up (mes) Infarkt miokarda pacijenata lečenih DES i BMS (%) Grupa n IM n(%) Q IM n(%) nonQ IM n(%) Sirolimus RAVEL, SIRIUS, E –, C – SIRIUS 5 SES 878 67 (7.9) 21 (2.5) 48 (5.7) BMS 870 58 (6.8) 13 (1.6) 46 (5.4) Paclitaxel TAXUS SR+MR 5 PES 1755 133(7.6) 30(1.7) 105(6.0) BMS 1758 116(6.6) 20(1.1) 99(5.6) TAXUS SR I, II, IV, V 5 PES 1401 102 (7.7) 21 (1.6) 83 (6.2) BMS 1397 89 (6.6) 14 (1.1) 78 (5.8) TAXUS MR 5 PES 354 31 (8.8) 9 (2.6) 22 (6.2) BMS 361 27 (7.6) 6 (1.7) 21 (5.9) TAXUS II MR 5 PES 135 7 (5.3) 4 (3.1) 3 (2.2) BMS 134 9 (7.1) 3 (2.3) 6 (4.9) TAXUS VI MR 5 PES 219 24 (11.2) 5 (2.3) 19 (8.9) BMS 227 18 (8.2) 3 (1.4) 15 (6.8) Zotarolimus ENDEAVOR II 5 ZES 597 22(3.8) 2(0.3) 20(3.5) BMS 596 28(4.8) 7(1.2) 21(3.6) SES Sirolimus stentovi; PES Paklitaksel stentovi; ZES Zotarolimus stentovi; BMS Klasični metalni stentovi Incidenca infarkta miokarda u prvoj godini praćenja nakon ugradnje stenta je 4,25% za BMS i 3,84% DES, dok je u petogodišnjem vremeskom intervalu 6,27% za BMS i 6,87% DES. Meta-analiza infarkta miokarda u prvoj godini od ugradnje stenta, kao i ukupne petogodišnje incidence IM prikazana je na Grafikonima 20 i 21. Nije naĎena statistički značajna razlika u incidence IM izmeĎu DES i BMS ni u jednom poreĎenom vremenskom intervalu (p>0,05 za oba ishoda). 58 Grafikon 20. Meta analiza infarkta miokarda u prvoj godini od ugradnje stenta DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Grafikon 21. Meta analiza ukupnog petogodišnjeg infarkta miokarda DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) 4.1.4 Uporedna analiza efektivnosti DES vs. BMS Efektivnost PCI procedure sa ugradnjom stenta merena je incidencom revaskularizacije ciljne lezije (TLR) i ciljne arterije (TVR) kao najvažnijih kliničkih 59 ishoda u periodu od 12 meseci nakon inicijalne procedure (Tabela 11) i sa produženim periodom praćenja od 5 godina (Tabela 12). Kumulativne incidence TLR i TVR po godinama praćenja prikazane su u Tabeli 13 i 14. Efektivnost je merena i zbirnom incidencom glavnih neželjenih srčanih dogaĎaja (MACE) u toku ispitivanog perioda praćenja (Tabela 11 i 12). Tabela 11. Incidence TLR, TVR i MACE kliničkih ishoda u randomizovanim duplo slepim kontrolisanim studijama DES vs BMS u toku jedne godine nakon ugradnje stenta Studija Praćenje (mes) Klinički ishodi pacijenata lečenih DES i BMS (%) Grupa n TLR n(%) TVR n(%) MACE n(%) Sirolimus RAVEL 12 SES 120 0(0.0) 1(0.8) 7(5.8) BMS 118 27(22.9) 28(23.8) 34(28.8) SIRIUS 12 SES 533 26(4.9) 38(7.1) 44(8.3) BMS 525 106(20.2) 120(22.9) 122(23.2) E-SIRIUS 9 SES 175 7(4.0) 7(4.0) 14(8.0) BMS 177 37(20.9) 40(22.6) 40(22.6) C-SIRIUS 9 SES 50 2(4.0) 2(4.0) 2(4.0) BMS 50 0(0.0) 1(0.8) 7(5.8) Paclitaxel TAXUS I 12 PES 31 0(0) 1(3) 1(3) BMS 30 3(10) 3(10) 3(10) TAXUS II MR 12 PES 135 5(3.8) 9(6.9) 13(9.9) BMS 134 21(16.0) 25(19.1) 28(21.4) TAXUS II SR 12 PES 131 6(4.7) 13(10.1) 14(10.9) BMS 136 17(12.9) 21(15.9) 29(22.0) TAXUS IV 12 PES 662 29(4.4) 47(7.1) 71(10.8) BMS 652 98(15.1) 111(17.1) 130(20.0) TAXUS V 9 PES 577 48(8.6) 58(12.1) 84(15.0) BMS 579 89(15.7) 98(17.3) 120(21.2) TAXUS VI 9 PES 219 15(6.8) 20(9.1) 36(16.4) BMS 227 43(18.9) 44(19.4) 51(22.5) Zotarolimus ENDEAVOR II 12 ZES 597 35(5.9) 44(7.5) 52(8.8) BMS 596 77(13.1) 83(14.1) 92(15.6) 60 SES Sirolimus stentovi; PES Paklitaksel stentovi; ZES Zotarolimus stentovi; BMS Klasični metalni stentovi Tabela 12. Incidence TLR, TVR i MACE kliničkih ishoda u randomizovanim duplo slepim kontrolisanim studijama koje porede sirolimus, paklitaksel i zotarolimus stentove sa klasičnim metalnim stentovima u toku pet godina nakon ugradnje stenta Studija F-up (mes) Klinički ishodi pacijenata lečenih DES i BMS (%) Grupa n TLR n(%) TVR n(%) MACE n(%) Sirolimus RAVEL, SIRIUS, E –, C – SIRIUS 5 SES 878 80 (9.6) 127 (15.2) 185 (21.5) BMS 870 207 (24.7) 252 (30.1) 289 (34.1) Paclitaxel TAXUS SR+MR 5 PES 1755 199(11.3) 324(18.5) 470(26.8) BMS 1758 355(20.2) 448(25.5) 589(33.6) TAXUS SR I, II, IV, V 5 PES 1401 162 (12.3) 265 (20.1) 403 (29.9) BMS 1397 284 (21.0) 366 (27.3) 492 (36.0) TAXUS MR 5 PES 354 37 (10.5) 59 (16.8) 87 (24.7) BMS 361 72(19.9) 82/ (23.0) 97 (27.2) TAXUS II MR 5 PES 135 6 (4.5) 12 (9.0) 20 (15.1) BMS 134 24(18.4) 30 (22.5) 36 (27.6) TAXUS VI MR 5 PES 219 31 (14.6) 47 (22.2) 67 (31.3) BMS 227 47 (21.4) 52 (23.7) 61 (27.8) Zotarolimus ENDEAVOR II 5 ZES 597 43(7.4) 62 (10.7) 89 (15.4) BMS 596 95(16.3) 117 (20.1) 143 (24.6) SES Sirolimus stentovi; PES Paklitaksel stentovi; ZES Zotarolimus stentovi; BMS Klasični metalni stentovi 61 Tabela 13. Kumulativne incidence TLR kliničkog ishoda u randomizovanim duplo slepim kontrolisanim studijama koje porede sirolimus, paklitaksel i zotarolimus stentove sa klasičnim metalnim stentovima u toku pet godina nakon ugradnje stenta SES Sirolimus stentovi; PES Paklitaksel stentovi; ZES Zotarolimus stentovi; BMS Klasični metalni stentovi Studija Grupa n 1 god, n (%) 2 god, n (%) 3 god, n (%) 4 god, n (%) 5 god, n (%) Revaskularizacija ciljne lezije (TLR) RAVEL, SIRIUS, E –, C – SIRIUS SES BMS 878 35 (4.0) 44 (5.0) 53 (6.0) 66 (7.8) 80 (9.6) 870 179 (20.5) 186 (21.4) 195 (22.4) 202 (23.6) 207 (24.7) Δ 0.16 0.16 0.16 0.16 0.15 TAXUS SR+MR PES BMS 1755 103 (5.9) 140 (8.0) 158 (9.0) 166 (10.1) 199 (11.4) 1758 271 (15.4) 316 (18.0) 334 (19.0) 338 (20.0) 355 (20.2) Δ 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09 ENDEAVOR II ZES BMS 597 35 (5.9) 39 (6.5) 43 (7.4) 43 (7.4) 43 (7.4) 596 77 (13.1) 80 (13.5) 83 (14.0) 89 (16.1) 95(16.5) Δ 0.07 0.07 0.07 0.09 0.09 Ukupno Δukupno 0.11 0.11 0.11 0.11 0.10 62 Tabela 14. Kumulativne incidence TVR kliničkog ishoda u randomizovanim duplo slepim kontrolisanim studijama koje porede sirolimus, paklitaksel i zotarolimus stentove sa klasičnim metalnim stentovima u toku pet godina nakon ugradnje stenta SES Sirolimus stentovi; PES Paklitaksel stentovi; ZES Zotarolimus stentovi; BMS Klasični metalni stentovi Studija Grupa n 1 god, n (%) 2 god, n (%) 3 god, n (%) 4 god, n (%) 5 god, n (%) Revaskularizacija ciljne arterije (TVR) RAVEL, SIRIUS, E –, C – SIRIUS SES BMS 878 48 (5.5) 70 (7.0) 79 (9.0) 102 (12.1) 127 (15.2) 870 197 (22.6) 204 (23.5) 217 (25.0) 235 (27.5) 252 (30.1) Δ 0.17 0.16 0.16 0.15 0.15 TAXUS SR+MR PES BMS 1755 148 (8.4) 211 (12.0) 246 (14.0) 268 (17.0) 324 (18.5) 1758 302 (17.2) 378 (21.5) 413 (23.5) 432 (24.6) 448 (25.5) Δ 0.09 0.09 0.09 0.08 0.07 ENDEAVOR II ZES BMS 597 44 (7.5) 48(8.1) 58(9.8) 62 (10.4) 69 (11.7) 596 83 (14.1) 107(18.0) 119(20.0) 122 (21.5) 129 (21.7) Δ 0.07 0.10 0.10 0.10 0.10 Ukupno Δukupno 0.11 0.11 0.11 0.11 0.10 63 4.1.4.1 Revaskularizacija ciljne lezije (TLR) Jednogodišnji TLR: RAVEL, SIRIUS, TAXUS I, II, IV, VI i ENDEAVOR II studije imaju podatke za TLR u 12 – mesečnom periodu praćenja, dok SIRIUS – E i – C i TAXUS V imaju podatke za 9 – mesečni period praćenja. 16,35% ispitanika sa BMS- om i 5,36% bolesnika sa DES-om ima TLR u jednogodišnjem periodu praćenja. Apsolutna redukcija rizika za TLR je 10,99% (95%CI: 9,50-12,48%). Meta-analiza uključenih kliničkih studija pokazuje statistički značajnu prednost DES u odnosu naBMS u jednogodišnjem preživljavanju bez TLR posle intervencije (p<0,001): OR=0.29 (95%CI: 0.24-0.35) (Grafikon 22). Četiri velike randomizovane duplo slepe kontrolisane studije, SIRIUS, TAXUS IV, TAXUS V i ENDEAVOR imaju najveći težinski koeficijent u proceni TLR: 20,29%, 18,86%, 16,27% i 14,49%. Broj bolesnika (NNT) kojima bi trebalo implantirati DES umesto BMS, da bi se dobila jedna dodatna godina života bez TLR kod jednog pacijenta iznosi 10 (95% CI: 8.0-10.5). 64 Grafikon 22. Meta analiza jednogodišnjeg TLR za DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Petogodišnje praćenje: Sve uključene studije imaju podatke za TLR u petogodišnjem periodu praćenja -20,38% ispitanika sa BMS-om i 9,97% bolesnika sa DES-om ima TLR u petogodišnjem periodu praćenja. Apsolutna redukcija rizika za TLR je 10,41% (95%CI: 8,68-12,12%). Meta-analiza uključenih kliničkih studija pokazuje statistički značajnu prednost DES u odnosu na BMS u petogodišnjem preživljavanju bez TLR posle intervencije (Grafikon 23 – 26) (p<0,001 za sve ishode): OR za petogodišnji period praćenja je 0.43 (95%CI: 0.37-0.50) (Grafikon 26). Veći težinski koeficijent nose TAXUS studije, 53.15%, dok RAVEL i SIRIUS studije imaju 31.94% težinski koeficijent. Broj bolesnika (NNT) kojima bi trebalo implantirati DES umesto BMS, da bi se dobilo pet dodatnih godina života bez TLR kod jednog pacijenta iznosi 10 (95% CI 8,2-11,5). 65 Grafikon 23. Meta analiza dvogodišnjeg TLR za DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Grafikon 24. Meta analiza trogodišnjeg TLR za DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Grafikon 25. Meta analiza četvorogodišnjeg TLR zaDES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) 66 Grafikon 26. Meta analiza petogodišnjeg TLR za DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) 4.1.4.2 Revaskularizacija ciljne arterije (TVR) Jednogodišnji TVR: RAVEL, SIRIUS, TAXUS I, II, IV, VI i ENDEAVOR II studije imaju podatke za TVR u 12 – mesečnom periodu praćenja, dok SIRIUS – E i – C i TAXUS V imaju podatke za 9 – mesečni period praćenja. 18,05% ispitanika sa BMS- om i 7,43% bolesnika sa DES-om ima TVR u jednogodišnjem periodu praćenja. Apsolutna redukcija rizika za TVR je 10,62% (95%CI: 9,02-12,23%). Meta-analiza uključenih kliničkih studija pokazuje statistički značajnu prednost DES u odnosu na BMS u jednogodišnjem preživljavanju bez TVR posle intervencije (p<0,001): OR=0.37 (95%CI: 0.31-0.43) (Grafikon 27). Četiri velike randomizovane duplo slepe kontrolisane studije, SIRIUS, TAXUS IV, TAXUS V i ENDEAVOR imaju najveći težinski koeficijent u proceni TVR: 20,79%, 19,24%, 16,29% i 14,25%. Broj bolesnika (NNT) kojima bi trebalo implantirati DES umesto BMS, da bi se dobila jedna dodatna godina života bez TVR kod jednog pacijenta iznosi 10 (95% CI: 8.2-11.1). 67 Grafikon 27. Meta analiza jednogodišnjeg TVR za DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Petogodišnji TVR: Sve uključene studije imaju podatke za TVR u petogodišnjem periodu praćenja -25,34% ispitanika sa BMS-om i 15,88% bolesnika sa DES-om ima TVR u petogodišnjem periodu praćenja. Apsolutna redukcija rizika za TVR je 9,46% (95%CI: 7,50-11,42%). Meta-analiza uključenih kliničkih studija pokazuje statistički značajnu prednost DES u odnosu na BMS u petogodišnjem preživljavanju bez TVR posle intervencije. Postoji statistički značajna razlika u zbirnim stopama TVR izmeĎu DES i BMS u petogodišnjem vremenskom intervalu (Grafikon 28–31) (p<0,001 za sve ishode): OR u petogodišnjem praćenju je 0.55 (95%CI: 0.49-0.62) (Grafikon31). Veći težinski koeficijent nose TAXUS studije, 53.27%, dok RAVEL i SIRIUS studije imaju 30.29% težinski koeficijent. Broj bolesnika (NNT) kojima bi trebalo implantirati DES umesto BMS, da bi se dobilo pet dodatnih godina života bez TLR kod jednog pacijenta iznosi 11 (95% CI 8,8-13,3). 68 Grafikon 28. Meta analiza dvogodišnjeg TVR za DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Grafikon 29. Meta analiza trogodišnjeg TVR za DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Grafikon 30. Meta analiza četvorogodišnjeg TVR za DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) 69 Grafikon 31. Meta analiza petogodišnjeg TVR za DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) 4.1.4.3 MACE Glavni neželjeni srčani dogaĎaji koji su korišćeni u definisanju MACE u studijama uključenim u meta – analizu prikazani su u Prilogu VII. Jednogodišnji MACE: Sve uključene studije imaju podatke za MACE u jednogodišnjem periodu praćenja -20,41% ispitanika sa BMS-om i 10,43% bolesnika sa DES-om ima MACE u jednogodišnjem periodu praćenja. Apsolutna redukcija rizika za MACE je 9,98% (95%CI: 8,23-11,72%). Meta-analiza uključenih kliničkih studija pokazuje statistički značajnu prednost DES u odnosu na BMS u jednogodišnjem preživljavanju bez MACE posle intervencije (p<0,001): OR je 0.45 (95%CI: 0.39-0.52) (Grafikon 32). Četiri velike randomizovane duplo slepe kontrolisane studije, TAXUS IV, SIRIUS, TAXUS V i ENDEAVOR imaju najveći težinski koeficijent u proceni MACE: 19,84%, 19,13%, 17,36% i 14,26%. Broj bolesnika (NNT) kojima bi trebalo implantirati DES umesto BMS, da bi se dobila jedna dodatna godina života bez MACE kod jednog pacijenta iznosi 11 (95% CI: 8,5-12,1). 70 Grafikon 32. Meta analiza jednogodišnjeg MACE za DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) Petogodišnji MACE: Sve uključene studije imaju podatke za MACE u petogodišnjem periodu praćenja -30,74% ispitanika sa BMS-om i 23,03% bolesnika sa DES-om ima MACE u petogodišnjem periodu praćenja. Apsolutna redukcija rizika za MACE je 7,70% (95%CI: 5,50-9,86%). Meta-analiza uključenih kliničkih studija pokazuje statistički značajnu prednost DES u odnosu na BMS u petogodišnjem preživljavanju bez MACE posle intervencije (p<0,001): OR je 0.65 (95%CI: 0.57-0.73) (Grafikon 33). Veći težinski koeficijent nose TAXUS studije, 46.97%, dok RAVEL i SIRIUS studije imaju 34.63% težinski koeficijent. Broj bolesnika (NNT) kojima bi trebalo implantirati DES umesto BMS, da bi se dobilo pet dodatnih godina života bez MACE kod jednog pacijenta iznosi 13 (95% CI 10,1-18,0). 71 Grafikon 33. Meta analiza petogodišnjeg MACE za DES vs. BMS (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima Radi bolje preglednosti zbirni prikaz veličine efekta po ispitivanim ishodima u uporednoj analizi sigurnosti i efektivnosti DES vs BMS dat je u Tabeli 15. 72 Tabela 15. Zbirni prikaz veličine efekta po ispitivanim ishodima u uporednoj analizi sigurnosti i efektivnosti DES vs BMS Ishod br br Statistički Veličina efekta studija ispitanika metod OR i 95% CI 01 Tromboza, <30 dana, protokol 10 6454 Peto OR 0.88 [0.44, 1.77] 02 Tromboza, 30-365 dana, protokol 10 6454 Peto OR 0.83 [0.25, 2.70] 03 Tromboza, 1-5 godina, protokol 3 6454 Peto OR 4.07 [1.69, 9.79] 04 Tromboza, 0-5 godina, protokol 3 6454 Peto OR 1.42 [0.86, 2.33] 05 Tromboza, <30 dana, ARC definitivna 2 5261 Peto OR 1.77 [0.62, 5.06] 06 Tromboza, 30-365 dana, ARC definitvna 2 5261 Peto OR 0.46 [0.16, 1.37] 07 Tromboza, 1-5 godina, ARC definitivna 2 5261 Peto OR 1.00 [0.50, 2.00] 08 Tromboza, 0-5 godina, ARC definitivna 2 5261 Peto OR 0.96 [0.58, 1.61] 09 Tromboza, <30 dana, ARC def+verovatna 3 6008 Peto OR 0.82 [0.40, 1.66] 10 Tromboza, 30-365 dana, ARC def+verovatna 3 6008 Peto OR 0.51 [0.22, 1.20] 11 Tromboza, 1-5 godina, ARC def+verovatna 3 6008 Peto OR 0.88 [0.50, 1.54] 12 Tromboza, 0-5 godina, ARC def+verovatna 3 6008 Peto OR 0.77 [0.52, 1.13] 13 Mortalitet, opšti, 1 god 11 6454 Peto OR 1.05 [0.67, 1.63] 14 Mortalitet, opšti, 5 god 3 6454 Peto OR 1.03 [0.86, 1.23] 15 Mortalitet, srcani, 1 god 11 6454 Peto OR 0.81 [0.46, 1.42] 16 Mortalitet, srcani, 5 god 3 6454 Peto OR 1.09 [0.84, 1.42] 17 Mortalitet, ne-srcani, 1 god 11 6454 Peto OR 1.35 [0.68, 2.68] 18 Mortalitet, ne-srcani, 5 god 3 6454 Peto OR 0.98 [0.77, 1.24] 19 IM, 1 god 11 6454 Peto OR 0.90 [0.70, 1.16] 20 IM, 5 god 3 6454 Peto OR 1.10 [0.91, 1.34] 21 TLR, 1god 11 6454 OR (fixed) 0.29 [0.24, 0.35] 22 TLR, 2 god 3 6454 OR (fixed) 0.34 [0.29, 0.40] 23 TLR, 3 god 3 6454 OR (fixed) 0.36 [0.31, 0.43] 24 TLR, 4 god 3 6454 OR (fixed) 0.38 [0.33, 0.45] 25 TLR, 5 god 3 6454 OR (fixed) 0.43 [0.37, 0.50] 26 TVR, 1 god 11 6454 OR (fixed) 0.37 [0.31, 0.43] 27 TVR, 2 god 3 6454 OR (fixed) 0.40 [0.35, 0.47] 28 TVR, 3 god 3 6454 OR (fixed) 0.44 [0.39, 0.51] 29 TVR, 4 god 3 6454 OR (fixed) 0.48 [0.42, 0.54] 30 TVR, 5 god 3 6454 OR (fixed) 0.56 [0.49, 0.63] 31 MACE, 1 god 11 6454 OR (fixed) 0.45 [0.39, 0.52] 32 MACE, 5 god 3 6454 OR (fixed) 0.67 [0.60, 0.75] 73 4.2 Analiza isplativosti 4.2.1 Ugao gledišta i vremenski okvir Rezultati ekonomske analize isplativosti raĎene iz perspektive Republičkog fonda za zdravstveno osiguranje su prikazani za svaku godinu praćenja kumulativno tokom petogodišnjeg perioda praćenja od inicijalne revaskularizacione procedure . 4.2.2 Ispitivana populacija Osnovne kliničke i angiografske karakteristike ispitivane populacije prikazane su u Tabeli 1 i 2 poglavlja Sistematski pregled i meta-analiza. Detaljne karakteristike date su u Prilogu IV i V. 4.2.3 Analitički model odlučivanja Struktura modela odlučivanja koji obuhvata četiri moguća klinička puta nakon inicijalne revaskularizacione procedure sa ugradnjom stenta (bez revaskularizacije, PCI sa stentom, PCI bez stenta i CABG) prikazana je na Grafikonu 34. Detalji strukture analitičkog modela odlučivanja za bolesnike sa implantiranim stentom dati su u Prilogu VIII. Grafikon 34. Struktura analitičkog modela odlučivanja za bolesnike sa stentom 74 4.2.4 Izvori podataka 4.2.4.1 Verovatnoća ponovne revaskularizacije Incidence ponovne revaskularizacije tokom petogodišnjeg perioda praćenja nakon inicijalne revaskularizacione procedure prikazane su u Tabeli 13 poglavlja Sistematski pregled i meta-analiza, i obuhvataju incidence ponovne revaskularizacije bilo kog tipa korišćene u ekonomskom modelu odlučivanja. Proporcija mogućih tipova revaskularizacije (PCI sa stentom, PCI bez stenta i CABG) u okviru ponovne revaskularizacione procedure dobijena sistematskim pregledom literature iznosi 0,87 za PCI i 0,13 za CABG. U okviru ponovne PCI procedure korišćena je pretpostavka o zastupljenosti PBA (PCI bez stenta) od 0,20 (53). 4.2.4.2 Troškovi korišćenja zdravstvene zaštite Troškovi inicijalne procedure: Tabela 16 prikazuje troškove inicijalne revaskularizacione procedure korišćene u modelu odlučivanja. Trošak inicijalne revaskularizacione procedure obuhvata trošak implantiranog stenta (direktni troškovi) pomnožen sa prosečnim brojem implantiranih stentova u studijama obuhvaćenim sistematskim pregledom. Proračun troška inicijalne procedure baziran je na rezultatima meta-analize o nepostojanju značajne razlike u bolničkim komplikacijama inicijalne procedure i pretpostavci o identičnoj rasporeĎenosti indirektnih troškova (ostali troškovi sem ugradnje stenta) u obe ispitivane strategije lečenja (DES i BMS). Prosečan broj od 1,25 stentova implantiran je u obe ispitivane grupe. Razlika troškova inicijalne procedure DES vs BMS iznosi €750 i potiče od inicijalno veće cene implantacije DES u odnosu na BMS (€600). 75 Tabela 16. Troškovi stenta, prosečan broj stentova/bolesniku i troškovi inicijalne procedure prema ispitivanim strategijama lečenja Tip stenta Trošak(€) Inicijalni br. stentova Trošak inicijalne procedure (€)* BMS 300 1,25 375 DES 900 1,25 1125 Razlika (DES-BMS) 600 0 750 Troškovi ponovne revaskularizacije: Troškovi su izračunati za tri tipa revaskularizacije uključena u ekonomski model odlučivanja nakon inicijalne PCI sa ugradnjom stenta: ponovna PCI bez stenta, ponovna PCI sa stentom i CABG. Cena PCI bez stenta i cena CABG iznose €1380 i €2793, dok cena PCI sa implantacijom stenta varira u odnosu na tip korišćenog stenta i broj implantiranih stentova/po bolesniku. Tabela 17 prikazuje troškovnik medicinskih intervencija uključenih u ponovnu revaskularizacionu proceduru. Tabela 17. Cenovnik medicinskih intervencija uključenih u ponovnu revaskularizacionu proceduru Medicinska intervencija Trošak € PCI bez stenta (PBA) €1380 PCI sa stentom† [Cena stenta; n stenta rePCI]+PBA BMS €300 DES €900 CABG €2793 †Korišćeni ekonomski model odlučivanja pretpostavlja 100% upotrebu DES u ponovnoj PCI sa ugradnjom stenta (detalji u poglavlju Metod) 76 4.2.4.3 Kvalitet života Kvalitet života kvantifikovan kao očekivan broj QALY izračunat je za svaki klinički put modela odlučivanja. Vrednosti koristi korišćene u modelu odlučivanja, dobijene iz Artherial Revascularization Therapy Studies (ARTS) studije, prikazane su u Tabeli 18. U ovoj studiji, 1205 bolesnika je randomizovano na lečenje implantacijom stenta ili by pass hirurgijom, i praćeno je tokom jedne godine. Za proračun prosečnih vrednosti koristi tokom ispitivanog vremena (početak, 1-, 6- i 12-i mesec) korišćen je EQ-5D upitnik. Tabela 18. EQ-5D vrednosti koristi dobijene u ARTS studiji Početak 1 mesec 6 mesec 12 mesec Stent 0,69 0,84 0,86 0,86 CABG 0,68 0,78 0,86 0,87 Na osnovu ovih podataka smatrano je da je korist za simptome angine pektoris 0,69 (početna vrednost), dok je pretpostavka da je korist za zdravog pacijenta 0,86 (vrednost 12 meseci nakon ugradnje stenta u ARTS studiji). Ukupan broj QALYa tokom jedne godine korišćen u ekonomskom modelu odlučivanja izračunat je na osnovu ovih uticaja u studiji Bowen-a (53). Bowen i saradnici su uzimajući u obzir navedene vrednosti koristi iz ARTS studije, prosečno vreme čekanja na revaskularizaciju i dodatno vreme trajanja simptoma angine pektoris pre stavljanja na listu čekanja (podaci dobijeni iz stvarne kliničke prakse) izračunali ukupan broj QALY tokom jedne godine, za svaki klinički put (Tabela 19). Razlike u vrednosti QALY za PCI i CABG odslikavaju razlike u vrednostima koristi kroz vreme primećeno u ARTS studiji. Tabela 19. Jednogodišnji QALY prema kliničkim putevima u modelu odlučivanja Bez revaskularizacije PCI sa/bez stenta CABG QALY 0,86 0,82 0,80 77 4.2.5 Analiza isplativosti 4.2.5.1 Analiza troškova i efekata Rezultati analize troškova i efekata prikazani su u Tabeli 20. Tabela prikazuje očekivane troškove i stope revaskularizacije za svaku ispitivanu opciju lečenja (BMS i DES) zajedno sa rastućim troškovima po izbegnutoj revaskularizaciji (€/revask). Rezultati su prikazani za svaku godinu praćenja kumulativno tokom petogodišnjeg perioda praćenja od inicijalne revaskularizacione procedure. Ishod analize troškova i efekata prikazan je u vidu koeficijenta rastuće isplativosti (ICER). ICER u prikazanom ekonomskom modelu odlučivanja predstavlja bolest – specifičnu statistiku koja utvrĎuje da li su povećani troškovi inicijalne revaskularizacione procedure zbog implantacije DES–a umesto BMS– nadomešteni uštedom u troškovima perioda praćenja nastalim zbog redukcije potrebe za ponovnom revaskularizacionom procedurom. Vrednost ICER zapravo predstavlja količinu novca koju treba potrošiti da bi se izbegla jedna ponovna revaskularizaciona procedura (u posmatranom vremenskom intervalu). Vrednost ICER u prvoj godini nakon inicijalne revaskularizacione procedure procenjena je na 4.350€/revask i ne menja se u četvorogodišnjem vremenskom intervalu. Vrednost ICER za petogodišnji period praćenja iznosi 5.032€/revask. Tabela 20. Rezultati analize troškova i efekata u ekonomskom modelu DES vs BMS Godina Troškovi (€) Incidenca revaskularizacije Kumulativni rastući troškovi Kumulativni rastući efekti ICER BMS DES BMS DES € revask €/revask 1 770 1248 0,16 0,05 478 0,11 4.350 2 819 1297 0,18 0,07 478 0,11 4.350 3 844 1322 0,19 0,08 478 0,11 4.350 4 869 1347 0,20 0,09 478 0,11 4.350 5 869 1372 0,20 0,10 503 0,10 5.032 78 Probabilistička analiza senzitivnosti: Rezultati analize troškova i efekata dobijene korišćenjem probabilističke analize senzitivnosti (PSA) prikazani su u Tabeli 21. Prosečni rezultati analize troškova i efekata dobijeni probabilističkom analizom senzitivnosti su vrlo slični prethodno prikazanim rezultatima determinističke analize. Tabela 21. Rezultati analize troškova i efekata dobijeni korišćenjem PSA u ekonomskom modelu DES vs BMS Godina Troškovi (€) Incidenca revaskularizacije Kumulativni rastući troškovi Kumulativni rastući efekti ICER BMS DES BMS DES € revask €/revask 1 785 1.275 0,16 0,05 490 0,11 4.454 2 831 1.312 0,18 0,07 481 0,11 4.372 3 836 1.309 0,19 0,08 473 0,11 4.300 4 883 1.354 0,20 0,09 471 0,11 4.282 5 893 1.380 0,20 0,10 487 0,10 5.870 Uticaj nesigurnosti ulaznih parametara na odlučivanje u modelu grafički je prikazano ICE dijagramom rasipanja (Grafikon 35). Rezultati su bazirani na 1.000 Monte Carlo simulacija podataka petogodišnjeg perioda praćenja. Detaljna analiza ICE dijagram aprikazana je u Prilogu IX. Procena verovatnoće kost-efektivnosti DES pri različitim graničnim vrednostima prihvatanja socijalne isplativosti prikazana je krivom verovatnoće prihvatanja troškova i efekata (CEAC) na Grafikonu 36. Pri granici socijalno prihvatljive isplativosti od 10.000€/revask verovatnoća da je DES kost- efektivna procedura iznosi 0,578 odnosno 57,8%, dok za granicu 5.000€/revask verovatnoća da je DES kost-efektivna procedura iznosi 0,457 odnosno 47,5%. 79 Grafikon 35. ICE dijagram rasipanja u petogodišnjem ekonomskom modelu troškova i efekata DES vs BMS zasnovan na 1.000 Monte Carlo simulacija Grafikon36. Kriva verovatnoće prihvatanja troškova i efekata u petogodišnjem ekonomskom modelu troškova i efekata DES vs BMS bazirana na1.000 Monte Carlo simulacija Jednosmerna analiza senzitivnosti: Rezultati jednosmerne analize senzitivnosti pokazuju da implantacija DES umesto BMS varira u procenjenim troškovima po izbegnutoj revaskularizaciji od scenarija da je DES dominantna strategija lečenja (sa uštedom u troškovima kada je cena stenta umanjena za 50%) do dodatnog troška od 6.907 €/revask kada je broj stentova/po pacijentu u inicijalnoj proceduri povećan za -2000 -1500 -1000 -500 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 R a st u ći t ro šk o v i (€ ) Rastući efekti (revask) 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 0 2000 4000 6000 8000 10000 V er o v a tn o ca C o st -E ff ec ti v e Granica socijalne isplativosti 80 25%. Rezultati jednosmerne analize senzitivnosti različitih pretpostavki ulaznih parametara petogodišnjeg ekonomskog modela prikazani su u Tabeli 22. Tabela 22. Rezultati jednosmerne analize senzitivnosti u petogodišnjem ekonomskom modelu troškova i efekata DES vs BMS Varijabla ICER (€/revask) Početna analiza 5.032 Prosečan broj stentova/pacijentu u inicijalnoj proceduri povećan za 25% 6.907 smanjen za 25% 3.157 Prosečan broj stentova/pacijentu u TLR povećan za 25% 4.806 smanjen za 25% 5.258 Incidenca TLR Sirolimus 2.532 Paclitaxel 5.865 Zotarolimus 5.865 QALY za CABG smanjen za 5% NA smanjen za 10% NA Incidenca CABG povećana za 50% 5.028 smanjena za 50% 5.036 Trošak DES smanjen za 25% 2.445 smanjen za 50% dominira DES Trošak CABG povećan za 25% 4.941 povećan za 50% 4.850 81 Detalji jednosmerne analize senzitivnosti na promenljive troškove primene DES- a u petogodišnjem ekonomskom modelu prikazani su u Tabeli 23. Koeficijent rastuće isplativosti izražen u €/revask u funkciji troška DES prikazan je Grafikonom 37. Tabela 23. Detalji jednosmerne analize senzitivnosti petogodišnjeg ekonomskog modela troškova i efekata DES vs BMS prema promenljivom trošku DES Cena DES Stent Trošak (€) Rastući trošak (€) ICER (€/revask) 400 DES 697 / Dominira BMS 768 450 DES 764 / Dominira BMS 778 500 BMS 788 43 434 DES 832 550 BMS 798 101 1.009 DES 899 600 BMS 808 158 1.583 DES 967 650 BMS 818 216 2.158 DES 1034 700 BMS 828 273 2.733 DES 1102 750 BMS 838 331 3.308 DES 1169 800 BMS 849 388 3.882 DES 1237 850 BMS 859 446 4.457 DES 1304 900 BMS 869 503 5.032 DES 1372 82 Grafikon 37. Detalji jednosmerne analize senzitivnosti petogodišnjeg ekonomskog modela troškova i efekata DES vs BMS prema promenljivom trošku DES Neto novčana korist (NMB): Vrednosti neto novčane koristi za DES i BMS u funkciji različitih granica socijalno prihvatljivog troška po izbegnutoj revaskularizaciji u petogodišnjem ekonomskom modelu prikazani su u Tabeli 24 i Grafikonu 38a). Rastuća vrednost neto novčane koristi u funkciji različitih granica socijalno prihvatljivog troška po izbegnutoj revaskularizaciji je procenjena primenom probabilističke analize senzitivnosti (PSA) i prikazana na Grafikonu 38b. Tabela 24. Neto novčana korist za DES i BMS u funkciji različitih granica socijalno prihvatljivog troška po izbegnutoj revaskularizaciji u petogodišnjem ekonomskom modelu Stent Neto novčana korist (NMB) prema WTP 2.500€ 5.000€ 7.500€ 10.000€ BMS 1131 3131 5131 7131 DES 878 3128 5378 7628 Razlika -253 -3 247 497 WTP granica socijalne prihvatljivosti plaćanja po izbegnutoj revaskularizaciji; BMS klasični metalni stentovi; DES stentovi obloženi lekovima 0 1000 2000 3000 4000 5000 400 450 500 550 600 650 700 750 800 850 900 IC E R ( € /r ev a sk ) cDES (€) 83 Grafikon 38. Neto novčana korist (NMB) u funkciji različitih granica socijalno prihvatljivog troška (WTP) po izbegnutoj revaskularizaciji u petogodišnjem ekonomskom modelu: a) NMB za DES i BMS u funkciji različitih WTP; b) rastuća NMB za DES vs BMS u funkciji različitih WTP dobijena korišćenjem PSA Skup uraĎenih jednosmernih analiza senzitivnosti u petogodišnjem ekonomskom modelu troškova i efekta DES vs BMS prikazan je grafički Tornado dijagramom (Grafikon 39).Vrednosti horizontalnih stubića ispitivanih varijabli na horizonatlnoj osi predstavljaju neto novčanu korist svake ispitivane varijable u jednosmernoj analizi senzitivnosti. Cena DES–a ima najveću vrednost neto novčane koristi i najviše doprinosi nesigurnosti ekonomskog modela odlučivanja, zatim broj stentova/pacijentu u inicijalnoj revaskularizacionoj proceduri, razlika u efektivnosti DES vs BMS merena stopom ponovne revaskularizacije (tj. verovatnoća ponovne revaskularizacije kod bolesnika sa BMS i verovatnoća ponovne revaskularizacije kod bolesnika sa DES), zatim broj stentova/pacijentu u ponovnoj revaskularizacionoj proceduri, dok razlika u kvalitetu života nastala zbog čekanja na by pass hirurgiju bolesnika kojima je potrebna ponovna revaskularizaciona procedura, relativna zastupljenost by pass hirurgije u ukupnoj stopi ponovne revaskularizacije i cena by pass hirurgije nemaju veliki uticaj na promenu vrednosti modela. Detalji raspona vrednosti varijabli ispitivanih u analizi senzitivnosti dati su u Prilogu X. Neto novcana koristprema WTP W TP (€/re vask) N M B 0 2500 5000 7500 10000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 -1000 -2000 BMS DES Threshold Values: Willingness-to-pay = 5032 EV = 3157 Rastuca neto novcana korist prema WTP W TP (€/revask) R as tu ci N M B 0 2500 5000 7500 10000 600 500 400 300 200 100 0 -100 -200 -300 -400 -500 DES vs. BMS 84 Grafikon 39. Tornado dijagram jednosmerne analize senzitivnosti petogodišnjeg ekonomskog modela troškova i efekata DES vs BMS 4.2.5.2 Analiza troškova i socijalne koristi Rezultati analize troškova i socijalne koristi prikazani su u Tabeli 25. Tabela prikazuje očekivane troškove i QALYs za svaku ispitivanu opciju lečenja (BMS i DES) zajedno sa rastućim troškovima po dobijenom QALY (€/QALY). Rezultati su prikazani za svaku godinu praćenja kumulativno tokom petogodišnjeg perioda praćenja od inicijalne revaskularizacione procedure. Ishod analize troškova i socijalne koristi prikazan je u vidu koeficijenta rastuće isplativosti (ICER). Vrednost ICER u analizi troškova i socijalne koristi predstavlja količinu novca koju treba uložiti da bi se dobila jedna kvalitetna godina života (u posmatranom vremenskom intervalu). Vrednost ICER u prvoj godini nakon inicijalne revaskularizacione procedure procenjena je na 133.435 €/QALY i ne menja se u četvorogodišnjem vremenskom intervalu. Vrednost ICER za petogodišnji period praćenja se uvećava i iznosi 154.350 €/QALY. Tornado dijagram DES vs BMS NMB (W TP=5.000) 3030 3230 3430 3630 3830 cena DES br stentova u inicijalnoj proceduri verovatnoca BMS bez T LR verovatnoca DES bez T LR br stentova u T LR cena CABG proporcija CABG u T LR 85 Tabela 25. Rezultati analize troškova i socijalne koristi u ekonomskom modelu odlučivanja DES vs BMS Godina Troškovi (€) QALYs Kumulativni rastući troškovi Kumulativni rastući QALYs ICER BMS DES BMS DES € QALY €/QALY 1 770 1248 0,8448 0,8484 478 0,0036 133.435 2 819 1297 0,8441 0,8477 478 0,0036 133.435 3 844 1322 0,8438 0,8474 478 0,0036 133.435 4 869 1347 0,8435 0,8471 478 0,0036 133.435 5 869 1372 0,8435 0,8467 503 0,0033 154.350 Probabilistička analiza senzitivnosti: Rezultati analize troškova i socijalne koristi dobijene korišćenjem probabilističke analize senzitivnosti (PSA) prikazani su u Tabeli 26. Prosečni rezultati analize troškova i i socijalne koristi dobijeni probabilističkom analizom senzitivnosti (PSA) su vrlo slični prethodno prikazanim rezultatima determinističke analize. Tabela 26. Rezultati analize troškova i socijalne koristi dobijeni korišćenjem PSA u ekonomskom modelu odlučivanja DES vs BMS Godina Troškovi (€) QALYs Kumulativni rastući troškovi Kumulativni rastući QALYs ICER BMS DES BMS DES € QALY €/QALY 1 773 1.215 0,8448 0,8485 442 0,0037 119.459 2 840 1.319 0,8429 0,8473 479 0,0044 108.863 3 856 1.350 0,8429 0,8470 494 0,0041 120.488 4 864 1.359 0,8434 0,8472 495 0,0038 130.263 5 886 1.349 0,8420 0,8464 463 0,0044 105.227 Uticaj nesigurnosti ulaznih parametara na odlučivanje u modelu grafički je prikazano ICE dijagramom rasipanja (Grafikon 40). Rezultati su zasnovani na 1.000 Monte Carlo simulacija podataka petogodišnjeg perioda praćenja. Detaljna analiza ICE dijagrama prikazana je u Prilogu XI. Procena verovatnoće kost-efektivnosti DES pri različitim graničnim vrednostima prihvatanja socijalne isplativosti prikazana je krivom 86 prihvatanja troškova i efekata (CEAC) na Grafikonu 41. Pri granici socijalne prihvatljivosti plaćanja od €50.000 za QALY verovatnoća da je DES kost-efektivna procedura iznosi 30%, dok za granicu od €100.000 za QALY verovatnoća da je DES kost-efektivna procedura iznosi 40%. Grafikon 40. ICE dijagram rasipanja u petogodišnjem ekonomskom modelu troškova i efekata DES vs BMS baziran na 1.000 Monte Carlo simulacija Grafikon41. Kriva verovatnoće prihvatanja troškova i efekata u petogodišnjem ekonomskom modelu bazirana na 1000 Monte Carlo simulacija -3000 -2000 -1000 0 1000 2000 3000 4000 -0,06 -0,04 -0,02 0 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 R a st u ći t ro šk o v i (€ ) Rastući efekti (QALY) 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 0 100000 200000 300000 400000 500000 V er o v a tn o ća C o st -E ff ec ti v e Granica socijalne isplativosti 87 Jednosmerna analiza senzitivnosti: Rezultati jednosmerne analize senzitivnosti pokazuju da implantacija DES umesto BMS varira u procenjenim troškovima po izbegnutoj revaskularizaciji od scenarija da je DES dominantna strategija lečenja (sa uštedom u troškovima kada je cena stenta umanjena za 50%) do dodatnog troška od 211.865 €/QALY kada je broj stentova/ po pacijentu u početnoj proceduri povećan za 25%. Rezultati jednosmerne analize senzitivnosti različitih pretpostavki ulaznih parametara petogodišnjeg ekonomskog modela prikazani su u Tabeli 27. Tabela 27. Rezultati jednosmerne analize senzitivnosti u petogodišnjem ekonomskom modelu troškova i socijalne koristi DES vs BMS Varijabla ICER (€/QALY) Početna analiza 154.350 Prosečan broj stentova/pacijentu u inicijalnoj proceduri povećan za 25% 211.865 smanjen za 25% 96.835 Prosečan broj stentova/pacijentu u TLR povećan za 25% 147.414 smanjen za 25% 161.286 Incidenca TLR Sirolimus 77.663 Paclitaxel 179.912 Zotarolimus 179.912 QALY za CABG smanjen za 5% 133.117 smanjen za 10% 117.019 Incidenca CABG povećana za 50% 151.504 smanjena za 50% 157.303 Trošak DES smanjen za 25% 75.013 smanjen za 50% dominira DES 88 Trošak CABG povećan za 25% 151.566 povećan za 50% 148.781 Detalji jednosmerne analize senzitivnosti na promenljive troškove primene DES- a u petogodišnjem ekonomskom modelu prikazani su u Tabeli 28. Koeficijent rastuće isplativosti izražen u €/QALY u funkciji troška DES prikazan je Grafikonom 42. Tabela 28. Detalji jednosmerne analize senzitivnosti petogodišnjeg ekonomskog modela troškova i socijalne koristi DES vs BMS prema promenljivom trošku DES Cena DES Stent Trošak (€) Rastući trošak (€) ICER (€/QALY) 400 DES 697 / Dominira BMS 768 450 DES 764 / Dominira BMS 778 500 BMS 788 43 13.307 DES 832 550 BMS 798 101 30.937 DES 899 600 BMS 808 158 48.568 DES 967 650 BMS 818 216 66.198 DES 1034 700 BMS 828 273 83.829 DES 1102 750 BMS 838 331 10.1459 DES 1169 800 BMS 849 388 119.089 DES 1237 850 BMS 859 446 136.720 DES 1304 900 BMS 869 503 154.350 DES 1372 89 Grafikon 42. Detalji jednosmerne analize senzitivnosti petogodišnjeg ekonomskog modela troškova i socijalne koristi DES vs BMS prema promenljivom trošku DES Neto novčana korist (NMB):Vrednosti neto novčane koristi za DES i BMS u funkciji različitih granica socijalno prihvatljivogtroška po dobijenom QALY u petogodišnjem ekonomskom modelu prikazani su u Tabeli 29 i Grafikonu 43a. Rastuća vrednost neto novčane koristi u funkciji različitih granica socijalno prihvatljivogtroška po dobijenom QALY procenjena primenom probabilističke analize senzitivnosti (PSA) je prikazana na Grafikonu 43b. Tabela 29. Neto novčana korist za DES i BMS u funkciji različitih granica socijalno prihvatljivog troška po QALY u petogodišnjem ekonomskom modelu Stent Neto novčana korist (NMB) prema WTP 50.000€ 100.000€ 150.000€ 200.000€ BMS 41.305 83.479 125.653 167.827 DES 40.965 83.302 125.639 167.976 Razlika -340 -177 -14 149 WTP granica socijalne prihvatljivosti plaćanja po izbegnutoj revaskularizaciji; BMS klasični metalni stentovi; DES stentovi obloženi lekovima 0 20000 40000 60000 80000 100000 120000 140000 160000 400 450 500 550 600 650 700 750 800 850 900 IC E R ( € /Q A L Y ) cDES (€) 90 Grafikon 43. Neto novčana korist (NMB) u funkciji različitih granica socijalno prihvatljivog troška (WTP) po QALY u petogodišnjem ekonomskom modelu: a) NMB za DES i BMS u funkciji različitih WTP; b) rastuća NMB za DES vs BMS u funkciji različitih WTP dobijena korišćenjem PSA Skup uraĎenih jednosmernih analiza senzitivnosti u petogodišnjem ekonomskom modelu troškova i socijalne koristi DES vs BMS prikazan je grafički Tornado dijagramom (Grafikon 44). Vrednosti horizontalnih stubića ispitivanih varijabli na horizonatlnoj osi predstavljaju neto novčanu korist svake ispitivane varijable u jednosmernoj analizi senzitivnosti. Cena DES – a ima najveću vrednost neto novčane koristi i najviše doprinosi nesigurnosti ekonomskog modela odlučivanja, zatim verovatnoća ponovne revaskularizacije kod bolesnika sa BMS, razlika u kvalitetu života nastala zbog čekanja na by pass hirurgiju bolesnika kojima je potrebna ponovna revaskularizaciona procedura, broj stentova/pacijentu u inicijalnoj i ponovnoj revaskularizacionoj procedure icena by pass hirurgije, dok verovatnoća ponovne revaskularizacije kod bolesnika sa DES i relativna zastupljenost by passhirurgije u ukupnoj stopi ponovne revaskularizacije nemaju veliki uticaj na promenu vrednosti modela. Detalji raspona vrednosti varijabli ispitivanih u analizi senzitivnosti dati su u Prilogu XII. Neto novcana korist prema WTP W TP (€/Q ALY) N M B 0K 50K 100K 150K 200K 170K 150K 130K 110K 90K 70K 50K 30K 10K -10K BMS DES Threshold Values: Willingness-to-pay = 154K NMB = 129K Rastuca neto novcana korist W TP (€/Q ALY) N M B 0K 50K 100K 150K 200K 200 100 0 -100 -200 -300 -400 -500 DES vs. BMS 91 Grafikon 44. Tornado dijagram jednosmerne analize senzitivnosti petogodišnjeg ekonomskog modela troškova i socijalne koristi DES vs BMS Tornado Diagram DES vs BMS NMB (W TP=100.000) 83,3K 83,5K 83,7K 83,9K cena DES verovatnoca BMS bez T LR QALY CABG br stentova u inicijalnoj proceduri br stentova u T LR cena CABG proporcija CABG u T LR verovatnoca DES bez T LR 92 4.3 Analiza organizacionih aspekata U okviru analize organizacionih aspekata izvršeno je prepoznavanje raspoloživih sredstava, i to kako materijalnih sredstava, tako i profesionalnih veština i znanja, koja predstavljaju postojeće resurse našeg sistema zdravstvene zaštite za lečenje ishemijske bolesti srca metodama perkutane koronarne intervencije sa upotrebom stentova (PCI). U Tabeli 30 prikazan je ukupan broj sala za kateterizaciju u Srbiji, kao i raspodela kateterizacionih sala po ustanovama u kojima se rade koronarne intervencije. Dat je prikaz broja obučenih lekara koji se bave primenom ove metode, broja lekara na obuci i broj koronarnih procedura koje su izvršili u 2010. godini, ukupno i zasebno prema ustanovama u kojima su zaposleni. Raspodela koronarnih procedura je prikazana prema podeli na dijagnostičke i intervencijske procedure, u toku i van radnog vremena. Srbija raspolaže sa 17 sala za kateterizaciju, od kojih je 14 sala namenjeno izvoĎenju koronarnih procedura, 2 sale su namenjene izvoĎenju perifernih arterijskih procedura, dok je u jednoj sali moguće izvršiti obe. Navedene procedure izvodi ukupno 81 obučeni lekar (interventni kardilog/radiolog), dok se na obuci nalazi 26 lekara. Ukupan broj izvršenih koronarnih procedura u 2010. godini je 31.089, u odnosu dijagnostičkih prema intervencijskim procedurama od 2,1 (ukupan broj izvršenih PCI je 10.010). Odnos izvršenih PCI u toku i van radnog vremena je 4,1 (tj. 7.296 u toku vs 4.360 van radnog vremena). U Tabeli 31 prikazane su karakteristike bolesnika lečnih PCI u 2010. godini. 21% lečenih bolesnika sa IHD imalo je dijabetes, 20% nestabilnu anginu pektoris, 6% NSTEMI i 32% STEMI. Prethodni IM imalo je 30% lečnih, dok je prethodnu by pass operaciju imalo 5% bolesnika. Zastupljenost višesudovne bolesti u ispitivanoj populaciji koja je lečena metodama PCI bila je 38%. Klinika za kardiologiju KC Srbije imala je najveću zastupljenost bolesnika sa višesudovnom bolešću lečnih metodama PCI (56%). Ukupan broj lečenih lezija metodama PCI 2010. godine u Srbiji je 12.335. U Tabeli 32 prikazana je struktura izvršenih PCI procedura sa korišćenjem stentova u Srbiji za 2010. godinu. 94% PCI intervencija završeno je implantacijom stenta (6% je bilo PBA). U 60% intervencija su korišćeni samo BMS, u 24% samo DES, dok je u 11% intervencija korišćena kombinacija obe vrste stentova. Prosečan broj implantiranih stentova po pacijentu je bio 1,4 (1,3 za BMS i 1,2 za DES). 93 Tabela 30. Izveštaj sala za kateterizaciju za 2010. godinu u Srbiji Klinika za kardiologiju KCS Institut za KVB Dedinje Institut za KVB Sremska Kamenica KC Niš KC Kragujevac VMA KBC Bežanijska Kosa KBC Zemun KBC Zvezdara Ukupno # sala za kateterizaciju (n) 2+1* 3 2 2 1** 1+1* 1 1 1 17 † # interventnih kardiologa/ radiologa (n) 16+4* 10 10 10 3 6+2* 5+1* 7+3* 3+1* 81 # doktora na obuci (n) 8 1 1 2 5 3 1 2 3 26 Tokom radnog vremena Dijagnostika (n) 2200 4300 3770 1995 500 1532 750 / 937 15984 PCI (n) 2474 1580 1603 590 100 362 337 / 250 7296 Ukupno (n) 4674 5880 5373 2585 600 1894 1087 / 1187 23280 Van radnog vremena Dijagnostika (n) 668 50 306 375 772 / 441 / / 2612 PCI (n) 321 20 265 545 486 / 111 / / 1748 Ukupno (n) 989 70 571 920 1258 / 552 / / 4360 Ukupan # dijagnostičkih procedura (n) 2868 4350 4076 2370 1272 1532 1191 2483 937 21079 Ukupan # PCI (n) 2795 1600 1868 1135 586 362 448 966 250 10010 Ukupan # koronarnih procedura (n) 5663 5950 5944 3505 1858 1894 1639 3449 1187 31089 *samo za periferne arterijske procedure **i za koronarne i za periferne arterijske procedure † Sala za kateterizaciju u ZC „Valjevo“ počela je sa radom u Decembru 2010. 94 Tabela 31. Karakteristike pacijenata lečenih PCI 2010. godine u Srbiji Klinika za kardiologiju KCS Institut za KVB Dedinje Institut za KVB Sremska Kamenica KC Niš KC Kragujevac VMA KBC Bežanijska Kosa KBC Zemun KBC Zvezdara Ukupno Dijabetes n (%) 360 (13%) 368 (23%) 468 (25%) 207 (18%) 189 (32%) 101 (28%) 112 (25%) / 60 (24%) 1865 (21%) Nestabilna angina n (%) 506 (18%) 272 (17%) 414 (22%) 199 (18%) 134 (23%) 82 (23%) 90 (20%) / 73 (29%) 1770 (20%) NSTEMI n (%) 68 (2%) 64 (4%) 82 (4%) 118 (10%) 56 (10%) 39 (11%) 45 (10%) / 53 (21%) 525 (6%) STEMI n (%) 1340 (48%) 13 (1%) 773 (41%) 375 (33%) 118 (20%) 114 (31%) 137 (31%) 284 (29%) 37 (15%) 3191 (32%) Prethodni IM n (%) 551 (20%) 640 (40%) 585 (31%) 211 (19%) 284 (48%) 184 (51%) 143 (32%) / 100 (40%) 2698 (30%) Prethodna CABG n (%) 78 (3%) 176 (11%) 100 (5%) 49 (4%) 29 (5%) 34 (9%) 4 (1%) / 13 (5%) 483 (5%) Višesudovna bolest n (%) 1565 (56%) 528 (33%) 638 (34%) 221 (19%) 172 (29%) 118 (33%) 125 (28%) / 58 (23%) 3425 (38%) Ukupan # lečenih lezija n 3214 2620 2421 1475 940 546 708 / 411 12335 95 Tabela 32. Izveštaj o korišćenju stentova u okviru PCI procedura izvedenih 2010. godine u Srbiji Klinika za kardiologiju KCS Institut za KVB Dedinje Institut za KVB Sremska Kamenica KC Niš KC Kragujevac VMA KBC Bežanijska Kosa KBC Zemun KBC Zvezdara Ukupno # pacijenata lečenih POBA, n (%) 221 (8%) 64 (4%) 121 (6%) 44 (4%) 17 (3%) 18 (5%) 8 (2%) / 10 (4%) 503 (6%) # pacijenata lečenih BMS, n (%) 1541 (55%) 752 (47%) 1079 (58%) 848 (75%) 429 (73%) 301 (83%) 303 (67%) / 135 (54%) 5388 (60%) # pacijenata lečenih DES, n (%) 422 (15%) 656 (41%) 582 (31%) 204 (18%) 100 (17%) 20 (6%) 93 (21%) / 55 (22%) 2132 (24%) # pacijenata lečenih BMS/DES, n (%) 611 (22%) 128 (8%) 86 (5%) 39 (3%) 40 (7%) 23 (6%) 44 (10%) / 50 (20%) 1021 (11%) Ukupan # BMS, n 2673 1080 1662 1022 712 488 507 990 266 9400 Ukupan # DES, n 1202 970 1019 252 144 43 148 325 135 4238 Ukupan # svih stentova, n 3875 2050 2681 1274 856 531 655 1315 401 13638 # BMS/pacijentu, n 1,2 1,2 1,4 1,2 1,5 1,5 1,5 / 1,4 1,3 # DES/pacijentu, n 1,2 1,2 1,5 1,0 1,0 1,0 1,1 / 1,3 1,2 # svih stentova/pacijentu, n 1,4 1,3 1,4 1,1 1,5 1,5 1,5 1,4 1,6 1,4 96 Prikaz ukupnog broja izvršenih koronarnih procedura, kroz godine njihove primene u Srbiji (2005–2010), kao i prema podeli na dijagnostičke i intervencijske procedure dat je u Tabeli 5. Detalji raspodele izvršenih koronarnih procedura prema ustanovama u kojima se izvodi PCI u Srbiji, dati su u Prilogu XIII. Tabela 33. PoreĎenje ukupnog broja PCI procedura izvedenih u Srbiji u periodu 2005- 2010. godine† Sve ustanove 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Ukupan # dijagn. procedura 10461 14255 15744 19086 20394 21079 Odnos** NA 1,36 1,10 1,21 1,07 1,03 Ukupan # PCI 2928 4950 6395 7662 9225 10010 Odnos** NA 1,69 1,29 1,20 1,20 1,09 Ukupan # svih procedura 13409 19205 22139 26748 29619 31089 Odnos** NA 1,43 1,15 1,21 1,11 1,05 STEMI 147 620 1161 1681 2460 3191 Odnos** NA 4,22 1,87 1,45 1,46 1,30 Ukupan # BMS 3363 5170 6768 7206 8244 9400 Odnos** NA 1,54 1,31 1,06 1,14 1,14 Ukupan # DES 628 2005 2636 3833 4579 4238 Odnos** NA 3,19 1,31 1,45 1,19 0,93 Ukupan # svih stentova 3991 7175 9404 11039 12823 13638 Odnos** NA 1,80 1,31 1,17 1,16 1,06 ** odnos # intervencija u godini označenoj na vrhu kolone i # intervencija u prethodnoj godini †Sala za kateterizaciju u ZC „Valjevo“ počela je sa radom u Decembru 2010. Rastući trend broja izvršenih koronarnih procedura (dijagnostičkih i intervencijskih) i implantiranog broja stentova (BMS i DES) u Srbiji u periodu 2005- 2010. godine, kao i opadajući trend odnosa broja izvršenih procedura i implantiranih stentova u tekućoj godini u odnosu na prethodnu u istom periodu prikazan je Grafikonima 45-58. 97 0 5000 10000 15000 20000 25000 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 B r o j d ij a g n o st ič k ih p r o c ed u r a Grafikon 45. Trend broja dijagnostičkih procedura u Srbiji 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011O d n o s b r o ja d ij a g n o st ič k ih p r o c ed u r a te k u ć e i p r e th o d n e g o d in e Grafikon 46. Odnos broja dijagnostičkih procedura tekuće i prethodne godine u Srbiji 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 B r o j P C I p r o c e d u r a Grafikon 47. Broj PCI procedura u Srbiji 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011O d n o s b r o ja P C I p r o c e d u r a t e k u ć e i p r e th o d n e g o d in e Grafikon 48. Odnos broja PCI procedura tekuće i prethodne godine u Srbiji 98 0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 U k u p a n b r o j k o r o n a r n ih p r o c e d u r a Grafikon 49. Ukupan broj koronarnih procedura u Srbiji 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 O d n o s u k u p n o g b r o ja k o r o n a r n ih p r o c e d u r a t e k u ć e i p r e th o d n e g o d in e Grafikon 50. Odnos ukupnog broja koronarnih procedura tekuće i prethodne godine u Srbiji 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 B r o j S T E M I P C I Grafikon 51. Broj STEMI PCI u Srbiji 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 O d n o s b r o ja S T E M I P C I te k u ć e i p r e th o d n e g o d in e Grafikon 52. Odnos broja STEMI PCI tekuće i prethodne godine 99 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 B r o j im p la n ti ra n ih B M S Grafikon 53. Broj implantiranih BMS u Srbiji 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 O d n o s b r o ja i m p la n ti ra n ih B M S te k u ć e i p r e th o d n e g o d in e Grafikon 54. Odnos broja implantiranih BMS tekuće i prethodne godine u Srbiji 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 B r o j im p la n ti ra n ih D E S Grafikon 55. Broj implantiranih DES u Srbiji 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 O d n o s b r o ja i m p la n ti ra n ih D E S te k u ć e i p r e th o d n e g o d in e Grafikon 56. Odnos broja implantiranih DES tekuće i prethodne godine u Srbiji 100 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 16000 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 U k u p a n b r o j im p la n ti ra n ih s te n to v a Grafikon 57. Ukupan broj implantiranih stentova u Srbiji 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 O d n o s b r o ja i m p la n ti ra n ih s te n to v a te k u ć e i p r e th o d n e g o d in e Grafikon 58. Odnos broja implantiranih stentova tekuće i prethodne godine u Srbiji 101 5 DISKUSIJA Dostupni naučni dokazi poreĎenja 5-ogodišnjih kliničkih ishoda bolesnika sa IHD lečenih DES-om i BMS-om za on-label indikacije ukazuju: 1) da je incidenca smrtnog ishoda, IM, i ARC-definisane tromboze stenta slična za obe strategije lečenja; 2) da se značajna razlika u incidenci TLR u korist DES-a nad BMS-om koja postoji u prvoj godini nakon intervencije održava i nakon ovog perioda u celokupnom petogodišnjem periodu praćenja; 3) da iako je efektivnost tehnologije nesumnjivo dokazana, pri postojećim cenama, nije isplativa njena primena u opštoj populaciji pacijenta sa IHD; 4) dok upotreba DES-a u populaciji bolesnika koji imaju veći rizik od restenoze, na malim krvnim sudovima i dugačkim lezijama, dovodi do šireg raspona razlike u efektima DES u odnosu na BMS, a time i do prihvatanja isplativosti upotrebe DES-a u lečenju IHD. Ciljanom strategijom pretraživanja, identifikovano je ukupno 10 randomizovanih duplo slepih kontrolisanih kliničkih studija (RCT) koje su poredile DES sa BMS-om u petogodišnjem vremenskom intervalu, sa ukupno 6454 bolesnika uključenih u meta-analizu. U pet studija (67-71) je korišćen paklitaksel stent, u 4 sirolimus stent (63-66) i u jednoj studiji je korišćen zotarolimus stent (72). Klinički ishodi koji su korišćeni u studijama uključuju mortalitet, akutni infrakt miokarda (IM), revaskularizaciju ciljne lezije (TLR) i arterije (TVR), udružene dogaĎaje (MACE) i trombozu stenta. Tromboza stenta je definisana i ispitivana po protokolom odreĎenoj definiciji, kao i po novoj ARC standardizovanoj definiciji. Ponovna revaskularizacija u prvoj godini nakon implantacije stenta definisana je kao protokolom propisan angiografski dokaz restenoze za sve bolesnike ili za unapred odreĎenu grupu bolesnika. Sve studije su bile multicentrične. Veličina ispitivane populacije je bila od 60 do 1300 ispitanika. Studije su uključivale lečenje jedne de novo lezije na prethodno nelečenim krvnim sudovima dijametra 2,25 - 4 mm i dužine lezije 10-46 mm. Sve studije su dozvolile uključenje bolesnika sa dijabetesom, i isključile bolesnike sa akutnim infraktom miokarda. Prisustvo nezaštićenog glavnog stabla leve koronarne arterije bio je kriterijum za isključenje, kao i teška kalcifikacija ili tortuoznost, totalna okluzija, bifurkacija, prisustvo tromba u krvnom sudu i prethodna PCI u periodu od 30 dana pre intervencije. 102 U svim studijama je opisano trajanje dvojne antiagregacione terapije odreĎeno prema protokolu. Aspirin je korišćen pre terapije i nakon intervencije u svim studijama. Klopidogrel je korišćen kao antiagregaciona terapija takoĎe u svim studijama, tiklodipin je korišćen kao alternativni lek u 2 studije. Preporučeno trajanje antiagregacione terapije je bilo u rasponu od 2 do 6 meseci. Procena kvaliteta uključenih studija pokazala je da je u svim studijama raĎena analiza kako je nameravana, sve su saopštavale odustajanje od tretmana odreĎenog randomizacijom i sve su završile preporučeni period praćenja od 5 godina uz gubitak bolesnika u toku praćenja< 10%. U sprovedenoj meta-analizi, pored rezultata individualnih studija, prikazani su i zbirni rezultati za svaki ispitivani stent obložen lekom (SES vs BMS, PES vs BMS i ZES vs BMS), kao i zbirni rezultati poreĎenja svih DES vs BMS. Sinteza rezultata je raĎena pod pretpostavkom da svi BMS proizvode iste efekte, kao i da se DES razlikuju samo po vrsti leka koji otpuštaju, dok dizajn stenta i sistem implantacije nemaju uticaja na kliničke ishode. 5.1 Klinička efektivnost DES vs BMS: dokazi iz randomizovanih kliničkih studija Korišćenje DES-a u lečenju IHD smanjilo je rizik od TLR za 71% u jednogodišnjem vremenskom intervalu (OR=0.29, 95%CI: 0.24-0.35). Zbirna stopa revaskularizacije ciljne lezije (TLR) u prvoj godini za procedure sa korišćenjem DES-a bila je 5,36% (u individualnim studijama od 0% do 8,6%), dok je za procedure sa korišćenjem BMS-a bila 16,35%. Ovaj trend je održan tokom svih 5 godina praćenja – uz apsolutnu redukciju rizika za petogodišnji TLR od 10,41% (95%CI: 8,68-12,12%). 9,97% bolesnika sa DES-om i 20,38% ispitanika sa BMS-om imalo je TLR u ukupnom periodu praćenja, čime je dokazana prednost DES u odnosu na BMS u ukupnom petogodišnjem preživljavanju bez TLR posle intervencije (OR=0.43; 95%CI: 0.37- 0.50). Ukupna stopa TVR u prvoj godini nakon intervencije bila je 7,43% za bolesnike sa DES-om i 18,05% za bolesnike sa BMS-om. Korišćenje DES-a smanjilo je rizik od TVR za 63% u ispitivanom vremenskom periodu (OR=0.37; 95%CI: 0.31-0.43). Ovaj 103 trend je, kao i za TLR, održan tokom svih 5 godina praćenja uz apsolutnu redukciju rizika za TVR od 9,46% (95%CI: 7,50-11,42%). 15,88% bolesnika sa DES-om i 25,34% ispitanika sa BMS-om imalo je TVR u petogodišnjem periodu praćenja, čime je dokazana prednost DES u odnosu na BMS i u petogodišnjem preživljavanju bez TVR posle intervencije (OR=0.55; 95%CI: 0.49-0.62). Dobijeni rezultati o efektivnosti DES-a su u skladu sa objavljenom literaturom. Meta-analiza individualnih podataka 4-ogodišnjeg praćenja studija sa upotrebom SES-a i PES-a vs BMS (93), u koju su uključene duplo slepe randomizovane studije, izvedene na jednoj prethodno nelečnoj leziji sa korišćenjem Sirolimusa (4 studije) i Paklitaksel stentova (5 studija) pokazala je značajno smanjenje incidence TLR i TVR i za Sirolimus i za Paclitaxel stent u odnosu na BMS, koje se potom održava i tokom sve 4 godine praćenja. Maksimalna razlika izmeĎu DES-a i BMS-a u stopama kliničke restenoze prikazana je u prvoj godini od implantacije, sa krivama preživljavanja koje ostaju paralelelne izmeĎu prve i četvrte godine. Meta-analiza, takoĎe individualnih podataka, poreĎenja dugoročnih kliničkih ishoda ZES-a u odnosu na BMS, pokazala je slično - značajno smanjenje stope ponovnih revaskularizacionih procedura (procenjene stopom TLR) kod bolesnika lečenih ZES-om koje je održano u petogodišnjem periodu praćenja (94). Ograničenje ove analize predstavlja odabir uključenih studija, od kojih su 3 studije koristile samo ZES, dve studije su poredile ZES sa drugim registrovanim DES, dok je samo jedna studija imala za cilj direktno poreĎenje ZES vs BMS. Procenjena incidenca ponovne revaskularizacije kod bolesnika sa implantiranim BMS-om u ovoj analizi potiče, dakle, iz samo jedne studije. Meta-analiza uključenih studija pokazala je takoĎe statistički značajnu prednost primene DES-a u odnosu na BMS u smanjenju stope kombinovanog ishoda MACE koji je zabeležen kod 10,43% bolesnika sa DES-om i 20,41% ispitanika sa BMS-om u jednogodišnjem periodu praćenja (OR=0.45; 95%CI: 0.39-0.52). Apsolutna redukcija rizika za MACE u petogodišnjem periodu praćenja bila je 7,70% (95%CI: 5,50-9,86%). 23,03% bolesnika sa DES-om i 30,74% ispitanika sa BMS-om imalo je MACE do kraja perioda praćenja. Rezulati meta-analize pokazali su statistički značajnu prednost DES u odnosu na BMS u petogodišnjem preživljavanju bez MACE posle intervencije (OR=0.65; 95%CI: 0.57-0.73). 104 Sistematski pregled literature, sproveden od strane grupacije za srce Cochrane- ove kolaboracije (Cochrane Heart Group, The Cochrane Collaboration) imao je za cilj prikupljanje naučnih dokaza iz randomizovanih kliničkih studija (RCT) kako bi se utvrdio uticaj DES-a u poreĎenju sa BMS-om na redukciju neželjenih srčanih dogaĎaja kod pacijenata sa anginom ili akutnim koronarnim sindromom (ACS) (30). U meta- analizu je uključeno 47 RCT sa preko 14.500 bolesnika. Redukcija stope ukupnih dogaĎaja, TLR i TVR je bila evidentna za Sirolimus, Paklitaksel, Everolimus, Deksametazon, Zotarolimus i Takrolimus stentove. Najzastupljeniji ispitivani stent je bio Sirolimus –u 21-oj studiji, zatim Paklitaksel u 15 studija, Everolimus u 3 studije, dok su Deksametazon i Takrolimus ispitivani u 2 studije. U po jednoj studiji ispitivani su Aktinomicin, Biolimus A9, QP2/7 hexanoylitaxel, 17 beta Estradiol i Zotarolimus. Ukupno 34 studije su ispitivale upotrebu DES-a u lečenju jedne lezije/jednosudovnoj bolesti. Proporcija studija prema ispitivanim subpopulacijama uključenih bolesnika bila je sledeća: ACS -2 studije, MI sa ST elevacijom -8 studija, totalna okluzija -1 studija, mali krvni sudovi -2 studije, mali krvni sudovi i dugačke lezije -2 studije, kompleksne lezije -1 studija, i dugačke lezije -1 studija. 3 studije su imale neselektovane pacijente, i u njima nije bilo specifičnih kriterijuma za uključenje i isključenje. Od ukupno 47 uključenih studija 34 su bile multicentrične. 65% studija je prijavilo finansiranje od strane proizvoĎača, makar u delu istraživanja, 14% je isključilo finansiranje od strane proizvoĎača u potpunosti, a prijavilo finansiranje od strane različitih fondacija, dok u ostalim studijama nije naveden izvor finansiranja. Efekti DES-a u odnosu na BMS u redukciji kliničkih ishoda prikazani su po godinama praćenja (za 6 meseci, 1, 2, 3, 4 i 5- u godinu praćenja). Zaključak ove meta-analize je da su efekti upotrebe DES-a na smanjenje stope ponovne revaskularizacije održani u dugoročnom praćenju. MeĎutim, u procenu 5-ogodišnjeg ishoda korišćenja DES-a vs BMS uključene su samo 3 studije koje su imale završen preporučen petogodišnji period praćenja bolesnika sa implantiranim DES-om (2 studije sa Sirolimus-om i 1 sa Paklitakselom), što značajno umanjuje preciznost procene redukcije rizika od ponovne revaskularizacije kod ovih bolesnika. Rezultati do sada objavljenih studija dopunjeni rezultatima ove meta-analize, sprovedene na podacima petogodišnjeg preživljavanja bolesnika sa implantiranim stentom, govore u prilog činjenici da ne postoji tzv. “catch-up“ fenomen kasne 105 restenoze koji je uočen nakon nekih drugih koronarnih intervencija, kao što je to koronarna brahiterapija (95, 96). TakoĎe, iako je moguće da je sprovoĎenje rutinske angiografije u follow-up periodu dovelo do povećanja apsolutne razlike u stopi kliničke restenoze izmeĎu bolesnika sa implantiranim DES-om i BMS-om, relativna korist od upotrebe DES-a u lečenju IHD je neosporna (97). 5.2 Efekti DES-a na rizik od tromboze Savezna administracija za lekove (FDA) Sjedinjenih Američkih Država je 2006. godine zbog postojećih nedoumica u vezi sa sigurnosnim profilom primene DES-a (98) tražila od proizvoĎača da se nastavi praćenje pacijenata uključenih u randomizovane studije koje su poredile DES sa BMS-om sve do isteka 5 godina od primene inicijalne koronarne procedure (34). Sumnja u sigurnost upotrebe DES-a nastala je zbog zaključaka nekih studija, baziranih na analizi podataka randomizovanih i opservacionih studija sa korišćenjem istorijskih kontrola, o udruženosti DES-a sa povećanom stopom kasne tromboze stenta i smrtnog ishoda, u poreĎenju sa BMS-om (99-102). U jednom registru, veoma kasna tromboza stenta pojavljivala se sa konstantnom stopom od 0,6% godišnje sve do 3 godine praćenja nakon implantacije DES-a (103). Veća stopa veoma kasne tromboze SES-a u odnosu na BMS (1,4% vs 0%; p=0,02) takoĎe je pokazana u 4- ogodišnjem periodu praćenja u drugom velikom registru (104). Inicijalno pokrenuta zabrinutost oko sigurnosti DES-a bazirana na podacima 3-godišnjeg praćenja velikog Švedskog registra (105), rezultirala je ponovljenom analizom 4-godišnjeg praćenja koja je pokazala da nema razlike u kliničkim ishodima koji se odnose na sigurnost izmeĎu pacijenta sa DES-om i BMS-om (106). Objavljene studije o pojavi kasne tromboze udružene sa implantacijom DES-a imaju, meĎutim, neubedljive zaključke, pre svega zbog nedovoljnog broja uključenih ispitanika, odsustva kontrolnih grupa, ograničenog trajanja perioda praćenja, i nedostatka pristupa originalnim izvorima podataka. Rezultati ove meta-analize pokazuju da je incidenca tromboze stenta, za bilo koji tip stenta, najviša u prvih 30 dana od intervencije, i ona odgovara prethodno objavljenoj literaturi (47). Analiza jednogodišnjih ishoda uključenih studija pokazuje da tromboza 106 stenta nije povišena upotrebom DES-a, tj. rizik od rane (do 30 dana) i kasne (od 1 meseca do 1 godine) tromboze stenta nakon implantacije Sirolimus-, Paklitaksel- i Zotarolimus- stenta nije veći nego nakon implantacije BMS-a. Meta-analiza pokazuje, takoĎe, i da je dugoročni rizik (0-5 godina) od tromboze stenta jednak za DES i BMS. Za dugoročnu procenu rizika, korišćena je i protokolom definisana tromboza kao i nova ARC definicija tromboze stenta. Studije koje su zaključile da postoji razlika u incidenci veoma kasne tromboze, pokazale su zapravo da isključenjem trombotičnih dogaĎaja nastalih pre 30 dana ili jedne godine od implantacije (93,100) dolazi do povećanja kasnog rizika od tromboze udružene sa implantacijom DES-a. Meta-analiza individualnih podataka 5-ogodišnjeg praćenja bolesnika sa Paklitaksel stentom sa sporim otpuštanjem leka (slow release – SR) našla je povećanu stopu po protokolu definisane tromboze stenta izmeĎu 1 i 5 godine nakon implantacije, a koja u ukupnom kumulativnom praćenju (0-5 godina) ne postoji (83). Slično tome, rezultati ove meta-analize pokazuju razliku u incidenci veoma kasne tromboze, definisane po protokolu i nastale od 1-5 godine nakon intervencije. U nameri izbegavanja pristrasnosti nastale zbog cenzorisanja ranih dogaĎaja iz statističkog poreĎenja, druge studije su pokazale da ukupne stope tromboze stenta nisu različite za bolesnike sa implantiranim DES-om i BMS-om (47). Sprovedena meta-analiza potvrĎuje i ove nalaze prethodnih studija, o nepostojanju razlike u ukupnim protokolom definisanim trombotičnim dogaĎajima u dugoročnom praćenju pacijenata sa implantiranim stentom. MeĎutim, donošenje ispravnih zaključaka na osnovu analiza incidence trombotičnih dogaĎaja komplikuje se zbog neuniformnog korišćenja različitih definicija protokolom definisane tromboze stenta. UvoĎenje ARC kategorizacije tromboze stenta unosi standard u definisanje tromboze udružene sa implantacijom stenta (35). ARC kategorija “definitivne+verovatne” tromboze stenta opisana je, ranije (47), kao najbolja aproksimacija prave incidence tromboze stenta i zbog toga je i korišćena u ovoj meta- analizi. Analiza incidenci ARC tromboze stenta pokazuje da čak i sa cenzorisanjem ranih dogaĎaja ne postoji razlika u incidenci kasne niti veoma kasne tromboze stenta meĎu grupama. Pri razmatranju dostupnih dokaza vezanih za trombozu stenta mora se uzeti u obzir i dvojna antiagregaciona terapija (aspirin i klopidogrel, ili tiklopidin) koja 107 predstavlja standardnu medikamentoznu terapiju nakon implantacije stenta. Njena primena je utvrĎena postojećim vodičima kliničke prakse, meĎutim, trajanje terapije je i dalje nerazjašnjeno. Inicijalno predloženo trajanje od 3 do 6 meseci, koje je prezentovano i u studijama uključenim u ovu meta-analizu, zamenjeno je preporučenim trajanjem od 1 godine, prema najnovijim vodičima (32). O prestanku uzimanja terapije nakon 12 meseci još uvek se diskutuje. Rezultati ove studije koji ukazuju na podjednake stope tromboze stenta u dugoročnom petogodišnjem intervalu u potpunosti ispraćenom kroz sve uključene studije, su veoma važni, jer je to uglavnom period bez upotrebe klopidogrela. Uzimanje u obzir efekta vremena (rane, kasne i veoma kasne tromboze) u tumačenju incidence tromboze stenta od velike je važnosti zbog sumnje da prekid dvojne antiagregacione terapije i kasno posle koronarne intervencije može povećati rizik od DES tromboze (107,108). Pacijenti iz serije objavljenih slučajeva kod kojih se dogodila veoma kasna tromboza nakon implantacije su uglavnom prekinuli kompletnu antiagregacionu terapiju pre trombotičih dogaĎaja, dok su meĎutim, ispitanici koji su uključeni u kliničke studije obuhvaćene ovom meta-analiza nastavili da uzimaju aspirin nakon što su obustavili terapiju klopidogrelom. Opservirani su, takoĎe, neželjeni dogaĎaji tromboze stenta u randomizovanim kontrolisanim studijama kod pacijenata i sa DES-om i sa BMS-om i to u prisustvu kombinovane terapije aspirinom i klopidogrelom. Ovi nalazi podržavaju nalaze opservacionih studija koje pokazuju da postoji odreĎeni rizik od tromboze i u prisustvu kontinuirane dvojne antiagregacione terapije (103). Uprkos strahu da upotreba DES-a može da uveća rizik od tromboze stenta, dostupni dokazi iz studija sa završenim preporučenim dugoročnim periodom praćenja pokazuju da se tromboza stenta ne pojavljuje sa većom (ili manjom) učestalosti nego što je to kod BMS-a. I pored dokazanog protektivnog efekta (109) samo produženje dvojne antiagregacione terapije ne može biti dovoljno da u potpunosti eliminiše pojavu kasne tromboze kod pacijenata sa implantiranim stentom (DES-om ili BMS-om). Generalizacija ovih rezultata, meĎutim, na klinički raznovrsniju populaciju kod koje DES može biti korišćen u stvarnom kliničkom okruženju ostaje nejasna. Ova studija odražava stopu tromboze stenta u selektovanoj populaciji pacijenta koji su u umerenom riziku, a upotreba DES-a je proširena u praksi na populaciju širu od one koju prikazuju ove kliničke studije (110). Ovakva situacija dovodi u fokus potrebu za 108 uporednom analizom sigurnosnog profila DES-a iz randomizovanih kontrolisanih studija i onog iz opservacionih studija kako bi se obezbedio preciznij i uvid u sigurnosne ishode intervencije tokom dužeg vremenskog perioda. TakoĎe, u svakodnevnoj kliničkoj praksi, ostaje mogućnost da ukoliko adekvatna oralna antiagregaciona terapija nije korišćena ili je ukinuta prerano, rizik od DES tromboze može biti veći nego od BMS tromboze. 5.3 Efekti DES-a na mortalitet i IM Nije naĎena statistički značajna razlika u kumulativnim stopama mortaliteta i akutnog infarkta miokarda izmeĎu bolesnika sa implantiranim DES-om i BMS-om ni u jednom poreĎenom vremenskom intervalu (jednogodišnjem i ukupnom petogodišnjem). Većina studija sa meta-analizom podataka dvostruko slepih randomizovanih studija sa direktnim poreĎenjem DES vs BMS došle su do istih zaključaka (30,93). Nepostojanje evidentnog smanjenja stope mortaliteta i IM očekivanog nakon upotrebe DES-a u prevenciji restenoze, u nekim studijama objašnjeno je izjednačavanjem ovih efekata sa pojavom neželjenih dogaĎaja koji su rezultat kasne tromboze stenta (93). Naime, in-stent restenoza prezentuje se u vidu akutnog IM u 3,5- 19,4% pacijenta (111-114). Nasuprot tome, većina epizoda tromboze stenta bude prezentovana smrtnim ishodom ili pojavom infarkta miokarda (108,115). Nepostojanje razlike u stopi mortaliteta i IM objašnjeno je, dakle, neutralisanjem velikog smanjenja stope fenomena sa umerenim kliničkim rizikom (restenoze) blagim povećanjem stope fenomena sa velikim kliničkim rizikom (tromboze stenta). Nasuprot studijama koje nisu zabeležile razliku u incidenci ovih kliničkih ishoda, meta-analiza sprovedena na 38 studija koje su uključile i direktna i indirektna poreĎenja, sa preko 18.000 bolesnika praćenih do 4 godine nakon implantacije stenta, našla je smanjenje stope IM kod bolesnika sa implantiranim SES-om i PES-om u odnosu na BMS (116), dok je meta-analiza individualnih podataka 5-ogodišnjeg praćenja bolesnika sa Paklitaksel stentom sa sporim otpuštanjem leka (slow release – SR) našla povećanu stopu srčane smrti i IM izmeĎu 1 i 5 godine nakon implantacije stenta (83). 109 Pri tumačenju efekata DES-a na stope mortaliteta i IM važno je znati da je većina studija, po originalnom protokolu, isključivala iz analize one epizode tromboze stenta koje su se javile nakon ponovne revaskularizacione procedure (TLR) kako bi se osiguralo uključenje u analizu samo onih trombotičnih dogaĎaja koji su povezani sa inicijalno ugraĎenim stentom. MeĎutim, procedure za lečenje restenoze (balon angioplastika, brahiterapija, ponovna implantacija stenta) mogu rezultovati „sekundarnom“ trombozom stenta za koju bi se očekivalo da bude češća kod bolesnika sa implantiranim BMS-om, obzirom da su ponovne revaskularizacione procedure češće u ovih stentova. Ovaj pristup potekao je od principa sprovoĎenja analize “kako je nameravana” koji uvodi pristrasnost protiv intervencije koja smanjuje restenozu (47), dok lečenje restenoze prema preporučenim standardima predstavlja deo strategije lečenja primenom BMS-a. U vreme trajanja većine studija brahiterapija je bila jedini dozvoljeni način lečenja restenoze udružene sa implantacijom BMS-a, dok je ona sada zamenjena drugim metodama (117,118). Dostupni podaci, meĎutim, ne dozvoljavaju zaključivanje o tome da li bi stepen rizika od posledične tromboze nakon TLR bio drugačiji sa primenom drugih metoda, kao što je to, pre svega implantacija DES-a. Zbog toga su, u situacijama kada je strategija lečenja BMS-a praćena implantacijom DES-a radi lečenja restenoze, neophodne dalje analize u cilju odreĎivanja realne stope tromboze nakon ugradnje stenta u okviru PCI procedura. 5.4 Preporuke regulatornih tela u vezi sa korišćenjem DES-a Nakon razmatranja dostupnih naučnih dokaza o efektivnosti i sigurnosti primene DES-a, FDA je izdala saopštenje u kome se kaže da, ukoliko se DES tehnologija koristi u skladu sa propisanim indikacijama za upotrebu (on-label), dovodi do samo blagog povećanja stope tromboze u odnosu na BMS nakon prve godine od implantacije, koje nije povezano sa povećanim rizikom od IM ili smrtnog ishoda, te da zabrinutost nastala zbog pojave kasne tromboze stenta ne nadmašuje korist koja postoji od upotrebe DES-a u lečenju IHD. TakoĎe je razmatrana upotreba DES-a kod bolesnika sa kompleksnijim lezijama nego što su to lezije zastupljene u studijama koje su podržale inicijalno odobrenje za upotrebu na tržištu DES-a, u tzv. off-label upotrebi. Konstatovano je da 110 off-label upotreba može biti udružena sa povećanim rizikom od tromboze stenta, IM ili smrti u poreĎenju sa on-label korišćenjem, tako da treba da bude naglašeno, u uputstvu za upotrebu, da ukoliko se DES koriste u off-label maniru klinički ishodi lečenja mogu biti drugačiji nego u sprovedenim kliničkim studijama. Off-label upotreba je tada definisana kao korišćenje medicinskog proizvoda u situacijama drugačijim od onih za koje je inicijalno dobijeno odobrenje, ili koje nisu eksplicitno navedene u uputstvu za upotrebu (FDA). Agencija za lekove i produkte zdravstvene zaštite Velike Britanije UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) podržala je ovu definiciju off-label korišćenja za DES koji su odobreni za upotrebu u Evropi. FDA je takoĎe razmatrala i upotrebu DES-a kod bolesnika sa dijabetesom, koji jesu bili uključeni u kliničke studije, ali je zaključeno da je broj pacijenta nedovoljan za dodeljivanje posebne indikacije za upotrebu kod bolesnika sa dijabetesom. UK MHRA je podržala ovaj zaključak FDA i trenutno je samo za PES (Taxus stent) data specifična indikacija za upotrebu kod bolesnika sa dijabetesom. Slična procena zdravstvene tehnologije sprovedena u Nacionalnom institutu za zdravlje i kliničku izuzetnost Velike Britanije (NICE) razmatrala je dokaze o kliničkoj efektivnosti DES-a u tretmanu IHD (45). Zaključak ove procene je bio da korišćenje DES-a smanjuje stopu revaskularizacije ciljne lezije i ciljne arterije, u vremenskom periodu praćenja do 3 godine, u poreĎenju sa BMS-om. Razmatranjem podataka kliničkih studija ali i skorašnjih diskusija o efektima DES-a na rizik od tromboze, infarkta i smrtnog ishoda, prihvaćeni su zaključci da ne postoji statistički značajna korist DES u smanjenju stope mortaliteta i infarkta nad upotrebom BMS-a. Te da je ključna dobrobit upotrebe DES-a smanjenje stope revaskularizacije ciljne lezije i arterije u poreĎenju sa BMS-om. Ista procena razmatrala je dokaze koji sugerišu da postoje grupe pacijenata koji zbog anatomske strukture krvnog suda koji je lečen imaju veću šansu da podlegnu restenozi. Apsolutna stopa revaskularizacije u ovim subpopulacijama je bila veća nego kod ostalih pacijenata čime su oni imali potencijal za veću relativnu korist od upotrebe DES-a nego ostali. Mali krvni sudovi (manji od 3 mm u prečniku), dugačke lezije (duže od 15 mm) i dijabetes su bili faktori rizika koji su najviše spominjani u studijama i koji su klinički imali najviše smisla. Grupa je zaključila da lezije malih krvnih sudova i 111 dugačke lezije predstavljaju bolje prediktore rizika od dijabetesa, te da su ove lezije posebno česte kod bolesnika sa IHD koji zapravo imaju dijabetes, i preporučila upotrebu DES-a u ovim subpopulacijama bolesnika. 5.5 Kost-efektivnost Rezultati analize isplativosti prikazuju prve rezulate ekonomske analize upotrebe DES-a u lečenju IHD u Srbiji, sprovedene na dugoročnom, petogodišnjem, periodu praćenja bolesnika nakon implantacije koronarnih stentova. Bazirana na podacima dobijenim iz meta-analize RCT studija, ekonomska analiza pokazuje da upotreba DES-a povećava inicijalne troškove lečenja za 750€ po pacijentu, i to prevashodno zbog veće nabavne cene DES-a. MeĎutim, ista analiza pokazuje da je, u petogodišnjem periodu praćenja, korišćenje DES-a udruženo sa značajnom redukcijom stope ponovne revaskularizacije (PCI i CABG) što dovodi do smanjenja troškova u periodu nakon inicijalne intervencije. Pod pretpostavkama osnovne analize, izračunato je da korišćenje DES-a umesto BMS-a u lečenju IHD rezultira povećanjem troškova lečenja od 503€ po pacijentu, tj. 5.032€ po izbegnutoj revaskularizaciji i 154.350€ po dobijenom QALY u petogodišnjem periodu. MeĎutim, iako dugoročno praćeno smanjenje troškova ne prevazilazi inicijalno povećane troškove zbog upotrebe DES-a, kost-efektivnost DES-a može biti razmatrana u širokom rasponu karakteristika ispitivanih pacijenata i lečenih lezija. Teško je decidirano tumačiti rezultate ekonomske analize korišćenjem „troškova po izbegnutom dogaĎaju“ kada ne postoji jasno definisana granica prihvatanja isplativosti uloženog novca po izbegnutoj revaskularizaciji. U zavisnosti od relativne vrednosti nove terapijske intervencije i njenom upotrebom izbegnutog ishoda, neko može smatrati da je uloženi trošak od 5.000€ za izbegnutu TLR prihvatljiv i racionalan, dok se u drugim okolnostima može smatrati da ni 20.000€ nije previše. Ne postoji konsenzus oko prihvatljivog raspona troškova za izbegnutu revaskularizaciju koji bi se smatrao kost-efektivnim, nasuprot merenju ishoda kao troška po dobijenom QALY-ju, gde u nekim ekonomskim sistemima postoje jasno definisani rasponi za definisanje kost-efektivnosti (119, 120). MeĎutim, rezultati ove analize mogu se posmatrati u i 112 svetlu drugih studija iz oblasti kardiologije sa prihvaćenim novim tehnologijama, kao što su BMS vs balon dilatacija, brahiterapija i intravaskularni ultrazvuk; tehnologije koje takoĎe imaju minimalni uticaj na mortalitet i morbiditet, a utiču na incidencu ponovne revaskularizacije. Rastući troškovi procenjeni ovim studijama nalaze se u rasponu od 1.333$/revask za intravaskularni ultrazvuk (121), 14.716$ po izbegnutoj restenozi za BMS vs balon (122), do 18.619$ po revaskularizaciji za brahiterapiju u inicijalnoj studiji (2.636$ u up-date analizi) (123). Rezultati koji pokazuju troškove od 5.032€ po izbegnutoj TLR upadaju u raspon koeficijenta rastuće isplativosti (ICER) drugih kardiovaskularnih procedura koje se smatraju prihvatljivim od strane nekih istraživača u zapadnim ekonomijama. Nejasno je, meĎutim, koje bi bile norme u našem zdravstvenom sistemu. Glavna determinanta kost-efektivnosti ispitivane tehnologije je cena DES-a u odnosu na BMS. U analizi senzitivnosti izračunat je ICER za različite nivoe razlika u ceni DES-a i BMS-a, kako bi se lakše došlo do prihvatljive vrednosti za ICER i cene DES-a koja mu odgovara. Tako npr. ukoliko bi granica za prihvatanje isplativosti DES- a bila 3.000€ onda bi razlika u ceni DES i BMS koja bi bila prihvatljiva iznosila 400€, pri granici od 1.000€ razlika u ceni bi bila 250€, dok bi za razliku u ceni od 150€ DES bila dominantna strategija lečenja IHD. Pored cene DES-a na vrednost ICER-a uticala je i razlika u efektima inicijalne intervencije procenjena stopom TLR. Kada je korišćena zbirna stopa TLR iz studija koje ispituju dejstvo Sirolimus-a, a u kojima je postignuta veća razlika u kliničkim efektima ispitivanih tehnologija, vrednost ICER-a se smanjuje i iznosi 2.532€/revask. Ovi rezultati ukazuju da bi upotreba DES-a u populaciji bolesnika koji imaju veći rizik od restenoze (mali krvni sudovi, dugačke lezije, dijabetičari) mogla dovesti do šireg raspona razlike u efektima, a time i do prihvatanja isplativosti upotrebe DES-a. Analiza senzitivnosti je, takoĎe, pokazala da broj stentova implantiranih u inicijalnoj proceduri ima uticaja na isplativost same procedure. Povećanje broja inicijalno ugraĎenih stzentova za 25% dovodi do porasta ICER-a na 6.907€/revask. U sprovedenom modelu odlučivanja korišćen je prosečan broj stentova dobijen iz studija koje su uključene u meta-analizu (1,25), dok u stvarnoj kliničkoj praksi on može biti drugačiji. Organizaciona analiza je pokazala da je prosečan broj implaniranih DES u našoj zemlji 1,2 po pacijentu što se slaže sa upotrebom DES-a u kliničkim studijama; 113 meĎutim, ukupan broj implantiranih stentova po pacijentu iznosi 1,4 što je za 17% više od studijske upotrebe. Incidenca by pass hirurgije kao ponovne revaskularizacione procedure, njena cena, kao i broj implantiranih stentova u ponovnoj PCI su od manjeg uticaja na vrednost troškova po izbegnutoj revaskularizaciji u ispitivanom ekonomskom modelu. U analizi senzitivnosti rastuća vrednost troškova po dobijenom QALY varira u iznosu od 75.013€ do 211.865€. Pri granici prihvatljive isplativosti od 100.000€/QALY DES bi bio islativ ukoliko bi trošak DES-a ili broj implantiranih stentova u inicijalnoj intervenciji bio smanjen za 25%, ili ukoliko bi razlika u kliničkoj efektivnosti bila povećana na 15%. Pri granici od 50.000€/QALY DES bi bio islativ samo pri umanjenju cene DES-a. Za razliku u ceni DES-a u odnosu na BMS od 150€, kao i u analizi ishoda troškova po revaskularizaciji, DES postaje dominantna strategija lečenja IHD. Parametri koji najviše utiču na vrednost ICER su cena DES-a, razlika u kliničkim efektima DES-a i BMS-a i vrednost QALY za bolesnike sa by pass hirurgijom. Izvedena ekonomska analiza isplativosti DES-a eksplicitno je uzela u obzir sve nesigurnosti parametara koji je definišu, pridodajući individualne raspodele verovatnoća svim troškovima, kliničkim ishodima, kvalitetu života i ostalim uključenim karakteristikama u model čime je omogućena analiza podataka primenom Monte Carlo simulacije. Rezultati ove tehnike vrlo su slični rezultatima osnovne analize, a simulacijom je takoĎe procenjena i verovatnoća kost-efektivnosti DES-a pri odreĎenoj društveno prihvatljivoj granici isplativosti DES-a. Za granicu prihvatljivosti od 5.000€/revask verovatnoća kost-efektivnosti DES-a iznosi 47,5%, dok pri granici socijalne prihvatljivosti plaćanja od €50.000 za QALY verovatnoća kost-efektivnosti tehnologije iznosi 30%. Obzirom na postojeće nesigurnosti oko procene ukupnih troškova korišćenja ispitivane zdravstvene tehnologije, i nepostojanja graničnih vrednosti za prihvatanje isplativosti njenog korišćenja, predložen je neutralan pristup usvajanja strategije pozitivne rastuće neto novčane koristi (INMB), gde pozitivan INMB odražava intervenciju koja je kost-efektivna (55). INMB predstavlja razliku u efektima korišćenja DES-a nad BMS-om (rastući efekti) multiplikovanu granicom društvene prihvatljivosti plaćanja po jedinici dobijenog ishoda (izbegnutoj revaskzularizaciji, dobijenom QALY) umanjenoj za rastuće (dodatne) troškove vezane za upotrebu DES-a. Multiplikovanjem 114 rastućih efekata sa granicom novčane prihvatljivosti, efekti ispitivane tehnologije transformišu se u novčane jedinice. INMB strategija odražava rezultate računanja koeficijenta rastuće isplativosti (ICER), ali pri tom izbegava potencijalni problem uprosečenja pozitivnih i negativnih rastućih efekta i troškova koji se može javiti kada se izvodi probabilistička analiza senzitivnosti sa multiplim iteracijama. U prikazanom ekonomskom modelu odlučivanja pozitivan INMB DES ima pri granici novčane prihvatljivosti od 5.000€/revask, dok u analizi troškova i socijalne koristi DES nije kost- efektivan sve do granice od najmanje 150.000€/QALY. 5.5.1 PoreĎenje sa drugim ekonomskim analizama Iako ima velikih razlika meĎu publikovanim ekonomskim evaluacijama upotrebe DES-a u lečenju IHD, sa različitim prezentovanim ishodima i rasponima procenjenog ICER-a, većina sprovedenih analiza uglavnom je zaključila da DES predstavljaju kost-efektivnu strategiju lečenja za bolesnike sa IHD koji imaju veći rizik od restenoze (40,53,124,125). 5.5.1.1 Ekonomske analize studija uključenih u meta-analizu Tri kliničke studije, TAXUS IV (126), SIRIUS (36) i ENDEAVOR II (127), uključene u meta-analizu koja je ispitivala efekte DES vs BMS objavile su i analizu troškova i efekata, baziranu na podacima prikupljenim u istoj studiji. U prvoj godini praćenja, sve tri studije izvestile su o višim troškovima inicijalne procedure i nižim troškovima u periodu praćenja za bolesnike sa implantiranim DES-om, i većim kumulativnim jednogodišnjim troškovima za DES. Veći troškovi nabavke DES-a bili su primarni faktor koji doprinosi razlici u troškovima inicijalne procedure; dok je smanjena stopa revaskularizacije bila primarna determinanta smanjenih troškova DES-a u odnosu na BMS u periodu praćenja. Slični rezultati dobijeni su i u ekonomskoj analizi primene DES-a u Srbiji. 115 Tokom proteklih godina, troškovi nabavke BMS-a ostali su relativno konstantni, dok su troškovi nabavke DES-a značajno smanjeni. Kao posledica ove promene u ceni DES-a došlo je do pada razlike u troškovima izmeĎu DES-a i BMS-a sa 2.000$ i 1.900$ razlike izračunatih u ekonomskim analizama TAXUS IV i SIRIUS studije, na 1.200$ u ENDEAVOR II ekonomskoj analizi. Tako je stvoreno 700$ tj. 800$ prednosti za ZES u kasnije objavljenoj ekonomskoj analizi ENDEAVOR II studije, što bi trebalo uzeti u obzir prilikom poreĎenja rezultata ovih studija. Prethodni istraživači sugerirali su da je različito korišćenje protokolom odreĎene koronarne angiografije u follow-up periodu dovelo do različitih stopa ponovne revaskularizacije meĎu publikovanim studijama, koje imaju značajnog uticaja na zaključke studija isplativosti. Protokolom definisana stopa angiografije je bila značajno viša u SIRIUS studiji (66% ispitanika), nego u TAXUS IV (43%) i ENDEAVOR II studiji (44% ispitanika) (64,69,72). MeĎutim, jednogodišnja stopa TVR za DES vs BMS je bila 7,1 vs 22,9 za SES vs BMS, 7,1 vs 17,1 za PES vs BMS i 7,5 vs 14,1 za ZES vs BMS. Izgleda, dakle da razlike u stopi ponovne revaskularizacije DES vs BMS meĎu uključenim studijama, potiču od razlika u BMS dogaĎajima. Povećanje troškova nastalo upotrebom DES-a u jednogodišnjem periodu praćenja iznosi 309$ u SIRIUS studiji, 572$ u TAXUS IV i 781$ u ENDEAVOR II studiji. ICER u prospektivnom ekonomskom modelu koji je poredio SES (SIRIUS) sa ekvivalentnim BMS bio je 1.650$/revaskularizaciji; u analizi senzitivnosti dužine tretirane lezije i trajanja terapije klopidogrelom, pod pretpostavkom podjednakog dvanaestomesečnog trajanja terapije za obe ispitivane grupe stentova, projektovano je da DES postaje dominantna strategija lečenja (manji ukupni medicinski troškovi i bolje preživljavanje bez revaskularizacije) (36). ICER koji je poredio PES (Taxus) sa ekvivalentnim BMS, u takoĎe prospektivnom ekonomskom modelu, bio je 4.678$/revaskularizaciji, za pacijente sa lezijama na malim arterijama i dijabetesom DES je dominantna strategija lečenja. Model je bio senzitivan na varijacije u trajanju terapije klopidogrelom i broju implantiranih stentova. Pod pretpostavkom da je trajanje terapije klopidogrelom produženo sa 6 na 12 meseci nezavisno od tipa stenta, razlika u troškovima izmeĎu procedura je smanjena na 122$ sa ICER-om od 997$ po izbegnutoj revaskularizaciji (126). 116 U četvorogodišnjem follow-up periodu, izbor ZES vs BMS bio je udružen sa uštedom u troškovima od 198$ u ENDEAVOR II ekonomskoj analizi. Model je bio senzitivan na stopu TVR i broj stentova implantiranih u indeksnoj proceduri. Troškovi nisu bili prospektivno praćeni, a analize subpopulacija bolesnika sa različitim lezijama nisu sprovedene (127). Ekonomska analiza primene DES-a u Srbiji, meĎutim, pokazala je da je u petogodišnjem periodu praćenja trošak upotrebe DES-a veći za 503€ po pacijentu u odnosu na upotrebu BMS-a. Odsustvo razlike u stopama preživljavanja i infarkta miokarda u studijama DES vs BMS vodi malim razlikama u kvalitetom prilagoĎenom preživljavanju, uveličavajući, pri tom, razlike u ukupnim troškovima u analizi troškova i socijalne koristi. U SIRIUS studiji izračunat je trošak od 27.540$ po jednoj kvalitetom prilagoĎenoj dobijenoj godini života (QALY) i 47.798$ u TAXUS IV studiji (36,126). U četvorogodišnjoj analizi ENDEAVOR II studije ZES je bila dominantna strategija (manji ukupni medicinski troškovi i bolje kvalitetom prilagoĎeno preživljavanje) (127). MeĎutim, svi ovi proračuni se oslanjaju na tačkaste procene ispitivanih parametara i ne prikazuju postojeći varijabilitet inkorporiran u troškove zdravstvenih tehnologija i QALY proračune. TakoĎe, sve procene vrednosti faktora na koje su pomenuti modeli osetljivi zasnovane su na pojedinačnim studijama sa pozitivnim efektima. Analiza senzitivnosti sprovedena u okviru ekonomske analize primene DES-a u Srbiji pokazala je da, pri granici socijalne prihvatljivosti plaćanja od €50.000 za QALY, verovatnoća kost- efektivnosti DES-a iznosi 30%. 5.5.1.2 Ekonomske analize regulatornih tela Skorašnja evaluacija sprovedena od strane Nacionalnog instituta za zdravlje i kliničku izuzetnost Velike Britanije Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) preporučila je upotrebu DES-a u lečenju arterija promera manjeg od 3 mm ili lezija dužih od 15 mm, pri razlici u ceni DES-a i BMS-a ne većoj od 300₤ (45). Preporučena razlika u ceni je bazirana na rezultatima ekonomskog modela koji pretpostavlja najveću korist od smanjenja stope ponovne revaskularizacije od upotrebe DES-a u prvoj godini nakon implantacije, i ne uključuje praćenje nakon ovog vremenskog perioda. U modelu su najvažniji faktori determinisanja rastućih troškova bili dodatni troškovi po 117 implantiranom DES-u i broj implantiranih stentova po pacijentu. Najvažniji faktori determinisanja korisnosti upotrebe DES-a u modelu su bili apsolutan rizik od ponovne revaskularizacije za pacijente sa BMS-om i redukcija rizika nastalog upotrebom DES-a. Osnovni parametri koji su korišćeni u modelu su: apsolutni rizik od ponovne revaskularizacije kod bolesnika sa BMS-om u opštoj populaciji 11%, sa rizikom lezija na malim krvnim sudovima od 19% i dugim lezijama 11,7%; prosečan broj stentova po pacijentu 1,5; redukscija relativnog rizika od 55% za opštu populaciju i 65% za pacijente sa malim krvnim sudovima i dugim lezijama; i razlika u ceni DES-a u odnosu na BMS od 600£ i 300£. Pri relativnoj redukciji rizika od 55% sa DES-om, rezultujući ICER za opštu populaciju iznosio je u ovoj analizi 171.000₤/QALY za pretpostavljenu razliku u troškovima od 600₤ i 74.000₤ uz razliku u troškovima od 300₤. Za populaciju pacijenata pod visokim rizikom od restenoze, sa redukcijom relativnog rizika od 65%, rezultujući QALY je iznosio 126.000₤ za dugačke lezije i 95.000₤ za male krvne sudove pri razlici u troškovima od 600₤, i 47.000₤ za dugačke lezije i 25.000₤ za male krvne sudove pri razlici u troškovima od 300₤. Zaključeno je da DES nije kost- efektivna strategija lečenja pri razlici u ceni od 600₤, dok se primena DES pri razlici u ceni od 300₤ može preporučiti kod visokorizičnih lezija. Preporučena razlika u ceni od 300₤ data je na osnovu ispitivanja tržišta u kome već postoje regioni sa implementiranom ovom razlikom. Analiza isplativosti primene DES-a u Srbiji pokazala je da pri granici isplativosti od 5.000€ po izbegnutoj revaskularizaciji postojeća cena DES-a može biti prihvatljiva, dok DES postoje kost-neutralan pri razlici u ceni od 150€, izračunatoj pod pretpostavkama osnovne analize isplativosti. U drugačijoj situaciji primene DES-a, kod bolesnika sa povećanim rizikom od restenoze (kako je preporučeno od strane NICE), gde postoji potencijal za ostvarenje veće razlike u efektivnosti, DES može biti isplativa strategija i pri većoj razlici u ceni. 5.5.1.3 Druge ekonomske studije Samo jedna ekonomska studija, bazirana na podacima BASKET randomizovane kliničke studije, odražava stvarnu kliničku praksu jer nije imala protokolom definisano 118 angiografsko praćenje. Rezultati ove studije ukazuju da, pri granici društvene isplativosti od 7.800€ za izbegnuti MACE, DES može biti potencijalno kost-efektivna procedura u sledećim subrupama pacijenata: kod starijih od 65 godina, kod bolesnika sa više od jedne lečene lezije, trosudovnom bolesti, dužinom stenta većom od 20 mm i malim dijametrom stenta (128). 5.5.2 Dugoročna ekonomska atraktivnost Sprovedena studija prikazuje ekonomsku analizu DES vs BMS baziranu na petogodišnjim rezultatima efektivnosti i sigurnosti DES-a randomizovanih kliničkih studija uključenih u meta-analizu. Druge studije ispitivale su uglavnom jednogodišnji vremenski okvir, jer se najviše kliničkih dogaĎaja povezanih sa TLR dešava u prvoj godini nakon inicijalne procedure, dok se dogaĎaji nastali nakon ovog perioda uglavnom vezuju za dalju progresiju bolesti i predstavljaju revaskularizaciju drugih ne- lečenih lezija (129). Postoje studije koje su radile projekciju i dugoročne ekonomske isplativosti, ali takoĎe zasnovanu na jednogodišnjim podacima praćenja bolesnika sa implantiranim stentom. Rezultati dugoročnog petogodišnjeg praćenja koji pokazuju da se razlika u stopi TLR održava i nakon prve godine od implantacije, meĎutim, posebno su važni zbog sumnji koje postoje oko pojave veoma kasne tromboze, a koja je privukla veliku pažnju stručne javnosti (130). Zbog toga su se pojavile i nedoumice da li će dugoročna klinička i ekonomska poreĎenja DES-a i BMS-a možda odraziti ona prikazana meĎu CABG i PCI u lečenju trosudovne IHD, u svetlu njihovih kumulativnih troškova, gde se krive prihvatanja isplativosti tehnologija susreću u dugoročnom praćenju, nakon što se ispostavilo da se ponovna revaskularizacija javlja češće kod tehnologije koja inicijalno manje košta (131). Rezultati ove analize bazirane na podacima petogodišnjeg perioda praćenja jako su važni, zbog toga, u evaluaciju dogaĎaja procenjivanih zdravstvenih tehnologija sa različitim biološkim efektima, kao što su to DES i BMS. 119 5.6 Identifikacija raspoloživih resursa sistema zdravstvene zaštite Procena efektivnosti, sigurnosti i efikasnosti ispitivane tehnologije bez detaljne analize raspoloživih resursa sistema zdravstvene zaštite za korišćenje nove tehnologije ne može dati potpuni uvid u mogućnosti zdravstvenog sistema za usvajanje iste. Sprovedena organizaciona analiza je imala za cilj tačno odreĎivanje kako materijalnih sredstava, tako i profesionalnih veština i znanja koje mogu biti od velike važnosti u implementaciji preporuka o korišćenju procenjene zdravstvene tehnologije. Srbija raspolaže sa ukupno 15 sala, rasporeĎenih u 10 zdravstvenih ustanova, u kojima se rade koronarne procedure. U proseku se na svake dve dijagnostičke procedure uradi jedna intervencijska (PCI), i na svake četiri procedure izvedene u radno vreme uradi jedna procedura van radnog vremena, a koja uglavnom podrazumeva upotrebu koronarnih stentova u okviru tzv. primarne PCI, u lečenju akutnog infarkta miokarda. . Od početka primene koronarnih stentova, u našoj zemlji, u lečenju ishemijske bolesti srca, postoji pozitivan trend broja intervencija, kao i broja ugraĎenih stentova do danas. U preko 90% PCI intervencija koriste se stentovi, i u proseku se implantira 1,4 stenta po pacijentu. Najveći porast broja izvedenih intervencija zabeležen je 2006. godine u poreĎenju sa 2005-om, kada su se i pojavili DES na tržištu, nakon čega je ovaj broj nastavio da raste ali uz opadajući trend odnosa svake naredne godine u odnosu na prethodnu. Prikazana organizaciona analiza raspoloživih resursa za korišćenje koronarnih procedura predstavlja polaznu osnovu dalje analize mogućnosti unapreĎenja našeg sistema zdravstvene zaštite u lečenju ove bolesti. Obzirom na sve veću upotrebu koronarnih stentova u lečenju akutnog infarkta miokarda, a koja nije razmatrana u okviru ove procene zdravstvene tehnologije, cilj daljih organizacionih analiza trebao bi da bude tačno odreĎivanje onih veličina, koje su od velike važnosti za nastanak interakcije izmeĎu primene tehnologije u urgentnim stanjima, njene organizacije i administracije, a koja formira drugačije obrasce ponašanja nego što su postojeći , formirani u uslovima lečenja elektivnih slučajeva. 120 5.7 Ograničenja studije 5.7.1. Ograničenja analize sigurnosti i kliničke efektivnosti Sprovedena analiza uključila je samo poreĎenje DES-a i BMS-a, bez uzajamnog poreĎenja različitih DES tehnologija (Sirolimus vs Paklitaksel vs Zotarolimus), sa indirektim komparacijama isključenim iz ciljeva analize. Opservacione studije nisu uključene u procenu sigurnosnog profila i efektivnosti DES i to može biti glavno ograničenje ove studije. 5.7.2. Ograničenja analize isplativosti Studija ima nekoliko ograničenja koja se tiču metoda prikupljanja podataka. Podaci o troškovima i kvalitetu života nisu prikupljani prospektivno, tako da je u troškove inicijalne procedure ušao samo trošak vezan za nabavku stentova, dok ostali troškovi nisu prikazani. U troškove ponovne revaskularizacije ušli su samo hospitalni troškovi, bez vanhospitalnih troškova, i to samo kao elektivno sprovedena procedura. Podaci o kvalitetu života nisu dobijeni direktno od pacijenata uključenih u studije poreĎenja kliničke efektnosti DES-a i BMS-a, već su dobijeni iz drugih studija. Ova ograničenja mogu zamagliti preciznost analize i uneti nesigurnost u procenu nekih elemenata troškova (troškovi vanbolničke nege i lekova) koji nisu uključeni u analizu. MeĎutim, prikazani rezultati tačno odražavaju ako ne sve, onda one važne elemente troškova i njihove generatore (troškove stentova i ponovnih revaskularizacija). Neuključenje troškova vezanih za dvojnu antiagregacionu terapiju ne bi trebalo da ima velikog uticaja na rezultate studije, obzirom da je terapija prepisivana na isti način za obe poreĎene grupe. Ipak, vodiči za korišćenje ove terapije su se promenili od vremena započinjanja studija i ova promena može uticati i na medicinske troškove i društvenu korisnost udruženu sa korišćenjem DES-a umesto BMS-a. Studija je uključila podatke o preporučenom dugoročnom petogodišnjem periodu praćenja bolesnika sa implantiranim stentom, ali nije uključila procenu troškova tokom čitavog životnog veka bolesnika, kao i kvalitetom prilagoĎene očekivane godine života. MeĎutim, obzirom da je nepostojanje razlike u preživljavanju ispitivanih 121 strategija lečenja nediskutabilno, pretpostavka je da analiza očekivanog životnog veka ne bi doprinela nekim važnimm dodatnim informacijama rezultatima ovoj analizi. Analiza kliničkih efekata zasnovana je na podacima o efektivnosti dobijenim iz kliničkih studija uklkjučenih u meta-analizu, gde je DES tehnologija korišćena u tzv. on-label maniru. MeĎutim, u stvarnoj kliničkoj praksi veoma je zastupljena i off-label upotreba DES (44). Zbog toga ovi zaključci ne mogu biti lako generalizovani na ovu kompleksniju populaciju pacijenata sa akutnim IM, višesudovnom bolešću, lezijama koje uključuju bifurkacije ili glavno stablo leve koronarne arterije. TakoĎe nedostatak individualnih podataka za pacijente sa lezijama na malim arterijama, dugačkim lezijama, kao i dijabetesom onemogućavaju analize ovih podgrupa pacijenta. Analiza troškova i efekata u ovim subpopulacijama definitivno moraju biti sprovedene u budućnosti. 122 6 ZAKLJUČCI SUDIJE Zaključci analize sigurnosti: Sigurnosni profil DES-a, procenjen incidencom tromboze stenta, sličan je BMS-u. Nisu pronaĎeni dokazi o povećanom riziku od rane, kasne niti veoma kasne tromboze kod bolesnika sa DES-om. Zaključci analize efektivnosti: Ne postoji statistički značajna razlika u stopi mortaliteta niti IM meĎu ispitivanim grupama. Ključnu dobrobit upotrebe DES-a predstavlja smanjenje stope revaskularizacije ciljne lezije i arterije u poreĎenju sa BMS- om. Rizik od revaskularizacije ciljne lezije smanjen je za skoro tri četvrtine u odnosu na BMS u prvoj godini od ugradnje stenta. Korist DES-a nad BMS-om održava se i tokom celog petogodišnjeg perioda praćenja. Zaključci analize isplativosti: Korišćenje DES-a umesto BMS-a u lečenju IHD rezultira povećanjem troškova lečenja od 503€ po pacijentu, tj. 5.032€ po izbegnutoj revaskularizaciji i 154.350€ po dobijenom QALY u petogodišnjem periodu nakon implantacije stenta. Pri postojećim cenama, DES ne predstavlja kost-efektivnu strategiju lečenja IHD. Iako je efektivnost tehnologije nesumnjivo dokazana, nije opravdana njena primena u opštoj populaciji pacijenta sa IHD. Upotreba DES-a u populaciji bolesnika koji imaju veći rizik od restenoze, na malim krvnim sudovima i dugačkim lezijama, dovodi do šireg raspona razlike u efektima DES vs BMS, a time i do prihvatanja isplativosti upotrebe DES-a. 123 LITERATURA (1) Perry S, Thamer M. Medical innovation and the critical role of health technology assessment. JAMA 1999;282(19):1869-1872. (2) Fuchs VR, Garber AM. The new technology assessment. N Engl J Med 1990; 323:673-677. (3) Perry S, Gardner E, Thamer M. Status of health technology assessment worldwide. International Journal of Technology Assessments in Health Care 1997;13:81-89. (4) Goodman C. TA101. Introduction to health care technology assessment. National Information Center on Health Services Research & Health Care Technology (NICHR), 1998. (5) Brooks H, Bowers R. The Assessment of Technology. Science 1970: 222 (2):13-20 (6) National Research Council, Committee on the Life Sciences and Social Policy. Assessing Biomedical Technologies: An Inquiry into the Nature of the Process. Washington, DC: National Academy of Sciences, 1975. (7) Hennen L. TA in Biomedicine and healthcare – from clinical evaluation to policy consulting. TA-Datenbank-Nachrichten, Nr. 1/10: 13-22, 2001. http://www.itas.fzk.de/deu/tadn/tadn011/henn01a.htm (13.07.2003) (8) Kristensen FB, Horder M, Poulsen PB (eds.). Health Technology Assessment Handbook. Danish Institute for Health Technology Assessment, 2001. (9) Bakketeig L. The Technology. In: Kristensen FB, Horder M, Poulsen PB (eds.). Health Technology Assessment Handbook. Danish Institute for Health Technology Assessment; 2001. p. 22-35. (10) Battista RN, Hodge MJ. The development of the Health Care Technology Assessment: An International Perspective. International Journal of Technology Assessment in Health Care 1995;11(2):287-300. (11) EUR ASSESS Project Subgroup. Introduction to the EUR ASSESS Report. International Journal of Technology Assessment in Health Care 1997;13:133-143. 124 (12) Poulsen B. The Patient: Measurement of Health Status. In: Kristensen FB, Horder M, Poulsen PB (eds.). Health Technology Assessment Handbook. Danish Institute for Health Technology Assessment, 2001. p. 56-65. (13) Timm H, Hanses HP, Morgall J, Sigmund H. The Patient: Field Research, Interview and Questionnaire Studies. In: Kristensen FB, Horder M, Poulsen PB (eds.). Health Technology Assessment Handbook. Danish Institute for Health Technology Assessment; 2001. p. 37-55. (14) Vrangboek K. The Organisation: HTA Administration and Organisation. In: Kristensen FB, Horder M, Poulsen PB (eds.). Health Technology Assessment Handbook. Danish Institute for Health Technology Assessment; 2001. p. 67-84. (15) Tryggestad K, Borum F. The Organisation. In: Kristensen FB, Horder M, Poulsen PB (eds.). Health Technology Assessment Handbook. Danish Institute for Health Technology Assessment; 2001. p. 85-95. (16) Poulsen PB. The Economy. In: Kristensen FB, Horder M, Poulsen PB (eds.). Health Technology Assessment Handbook. Danish Institute for Health Technology Assessment; 2001. p. 96-121. (17) Goodman C, Snider G, Flynn K. Health Care Technology Assessment in CVA. Boston, Mass: Management Decision and Research Center, Washington, DC: Health Services Research and Development Service, 1996. (18) Banta D, Gelijns A. An early system for the identification and assessment of future health care technology: The Dutch STG Project. International Journal of Technology Assessment in Health Care 1998:14(4):607-612. (19) National Health Committee. New Technology Assessment in New Zealand. Discussion document, 2002. (20) Centre for Evidence-Based Medicine. Levels of Evidence and Grades of Recommendations, 2002, http://cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/levels.html (10.06.2003.) (21) Stevens A, Robert G, Gabbay J. Identifying new health care technologies in the United Kingdom. International Journal of Technology Assessment in Health Care 1997; 13(1):56-67. 125 (22) The International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA), 2000. http://www.inahta.org/ (06.03.2003). (23) World Health Organization. Global Burden of Disease 2004. http://www.who.int/ healthinfo/global˙burden˙disease/ GBD˙report˙2004update˙part2.pdf. (24) Atanaskovic-Marković Z, Bjegović V, Janković S, Kocev N, Laaser U, Marinkovic J et al. The Burden of Disease and Injury in Serbia. Belgrade: Ministry of Health of the Republic of Serbia, 2003. (25) Milic N. Koronarni stent. Beograd: Zadužbina Andrejević; 2007. (26) Gunn J, Crossman D, Grech ED, Cumberland D. New developments in percutaneous coronary intervention. BMJ 2003;327(7407):150–3. (27) Morrow DA, Gersh BJ, Braunwald E. Chronic Coronary Artery Disease. In: Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E, editors, 7th Ed. Braunwalds Heart Disease. Philadelphia (PA): Saunders; 2005. p.1281-1335. (28) Sigwart U. Prevention of restenosis after stenting. Lancet 1999;354:269-70. (29) Cutlip DE, Chauhan MS, Baim DS, Ho KKL, Pompa JJ, Carroza JP, et al. Clinical restenosis after coronary stenting: perspectives from multicenter clinical trials. Journal of the American College of Cardiology 2002;40(12):2082-9. (30) Greenhalgh J, Hockenhull J, Rao N, Dundar Y, Dickson RC, Bagust A. Drug- eluting stents versus bare metal stents for angina or acute coronary syndromes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 5. Art. No.: CD004587. (31) Food, Drug Administration. FDA Statement on Coronary Drug- Eluting Stents (September 14, 2006). http:// www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/psn/transcript.cfm?show=61. (32) King SB, Smith SC, Hirshfield JW Jr, Jacobs AK, Morrison DA, Williams DO, et al.2007 focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice guidelines. Journal of the American College of Cardiology 2008;51(2):172–209. 126 (33) Silber S, Albertsson P. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2005;26(8):804–47. (34) U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Devices and Radiological Health (CDRH) Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for industry coronary drug-eluting stents - non-clinical and clinical studies. March 2008:http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm. (35) Cutlip DE, Windecker S, Mehran R. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation 2007;115(17):2344–51. (36) Cohen DJ, Bakhai A, Shi CX, Githiora L, Lavelle T, Berezin RH, et al. Cost- effectiveness of sirolimus-eluting stents for treatment of complex coronary stenoses - results from the sirolimus-eluting balloon expandable stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery lesions (SIRIUS) trial. Circulation 2004;110(5):508–14. (37) van Hout B, Serruys A, Lemos PW, van den Brand PA, Es M, Lindeboom GA. One-year cost effectiveness of sirolimus eluting stents compared with bare metal stents in the treatment of single native de novo coronary lesions: an analysis from the RAVEL trial. Heart 2005;91:507-512. (38) Brophy J. An evaluation of drug eluting (coated) stents for percutaneous coronary interventions; what should their role be at the McGill University Health Centre (MUHC)?. The Technology Assessment Unit (TAU), McGill University Health Centre (MUHC). Final Version. Montreal, Quebec, Canada: The Technology Assessment Unit (TAU), McGill University Health Centre (MUHC), 16 July 2003. (39) Hill RA, Bagust A, Bakhai A, Dickson R, Dundar Y, Haycox A, et al. Coronary artery stents and appraisal of drug-eluting stents: a rapid and systematic review. Health Technology Assessment 2004;Vol. 8. (40) Hill RA, Boland A, Dickson R, Dundar Y, Haycox A, McLeod C, et al. Drug- eluting stents: a systematic review and economic evaluation. HTA 2007; Vol. 11, issue 46. 127 (41) American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics 2009 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2009; 119(3):e21–e181. (42) Cook S, Walker A, Hügli O, Togni M, Meier B. Percutaneous coronary interventions in Europe: prevalence, numerical estimates, and projections based on data up to 2004. Clinical Research in Cardiology 2007;96(6):375–82. (43) British Cardiovascular Intervention Society. BCIS Audit Returns 2008. http://www.bcis.org.uk/resources/documents/BCIS%20Audit%202008%20for%20web %2016-10-09%20version%201.pdf [accessed March 2010]. (44) Belgrade Summit of Interventional Cardiology, BASIC PLUS. Belgrade 2011, April 9-12. (45) National Institute for Clinical Excellence. Drug-eluting stents for the treatment of coronary artery disease. Technology Appraisal Guidance. Vol. 152, London: National Institute for Clinical Excellence, 2008. [: 1–84257–413–2] (46) Cutlip DE, Windecker S, Mehran R, Boam A, Cohen DJ, van Es GA, et al. Academic Research Consortium. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation 2007; 115: 2344-2351. (47) Mauri L, Hsieh WH, Massaro JM, Ho KK, D’Agostino R, Cutlip DE. Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents. N Engl J Med 2007; 356: 1020-1029. (48) Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17: 1-12. (49) Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.cochrane-handbook.org. (50) DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Controll Clin Trials, 1986; 7(3):177-188. 128 (51) Fleiss JL. The statistical basis of meta-analysis. Statistical Methods in Medical Research 1993; 2:121-145. (52) Serruys P, Unger F, Sousa J, et al. Comparison of coronary-artery bypass surgery and stenting for the treatment of multivessel disease. N Engl J Med 2001;344:1117–24. (53) Bowen J, Hopkins R, He Y, Blackhouse G, Lazzam C, Tu J, Cohen E, Tarride J-E, Goeree R. Systematic review and cost-effectiveness analysis of drug eluting stents compared to bare metal stents for percutaneous coronary interventions in Ontario. Interim Report for the Ontario Ministry of Health and Long-term Care. Hamilton, ON: Program for Assessment of Technology in Health, McMaster University; 2005. (54) Mittmann N, Brown A, Seung SJ, Coyle D, Cohen E, Brophy J, Title L, Oh P. Economic evaluation of drug eluting stents [Technology report no 53]. Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment; 2005. (55) Bischof M, Briel M, Bucher H, Nordmann A. Cost-effectiveness of drug-eluting stents in a US medicare setting: a cost-utility analysis with 3-year clinical follow-up data. Value in health 2009;12(5):649-656. (56) Stinnett A, Mullahy J. Net health benefits: a new framework for the analysis of uncertainty in cost-effectiveness analysis. Med Decis Making 1998;18(2 Suppl.):S68– 80. (57) Claxton K, Sculpher M, McCabe C, et al. Probabilistic sensitivity analysis for NICE technology assessment: not an optional extra. Health Econ 2005;14:339–47. (58) Briggs A. Handling uncertainty in cost-effectiveness models. Pharmacoeconomics 2000;17:479–500. (59) Doubilet P, Begg CB, Weinstein MC, Braun P, McNeil BJ. Probabilistic sensitivity analysis using Monte Carlo simulation. A practical approach. Med Decis Making 1985;5(2):157-77. (60) Briggs AH, Ades AE, Price MJ. Probabilistic sensitivity analysis for decision trees with multiple branches: use of Dirichlet distribution in a Bayesian framework. Med Decis Making 2003;23(4):341-50. (61) Fenwick E, Claxton K, Sculpher M. Representing uncertainity: the role of cost- 129 effectiveness acceptability curves. Health Econ 2001;10(8):779-87. (62) Drummond MF, Sculpher MJ, Torrance GW, O’Brien BJ, Stoddart GL. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. Oxford: Oxford University Press, 2005. (63) Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, Fajadet J, Ban Hayashi E, Perin M, et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002; 346: 1773-1780. (64) Holmes DR Jr, Leon MB, Moses JW, Popma JJ, Cutlip D, Fitzgerald PJ, et al. Analysis of 1-year clinical outcomes in the SIRIUS trial: a randomized trial of a sirolimus-eluting stent versus a standard stent in patients at high risk for coronary restenosis. Circulation 2004; 109: 634-640. (65) Schofer J, Schlüter M, Gershlick AH, Wijns W, Garcia E, Schampaert E, et al. Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomised controlled trial (E-SIRIUS). Lancet 2003; 362 (9390): 1093-1099. (66) Schampaert E, Cohen EA, Schlüter M, Reeves F, Traboulsi M, Title LM, et al. The Canadian study of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with long de novo lesions in small native coronary arteries (C-SIRIUS). J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1110-1115. (67) Grube E, Silber S, Hauptmann KE, Mueller R, Buellesfeld L, Gerckens U, et al. TAXUS I: six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions. Circulation 2003; 107: 38-42. (68) Colombo A, Drzewiecki J, Banning A, Grube E, Hauptmann K, Silber S, et al. Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer- based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. Circulation 2003; 108: 788- 794. (69) Stone GW, Ellis SG, Cox DA, Hermiller J, O'Shaughnessy C, Mann JT, et al. One- year clinical results with the slow-release, polymer-based, paclitaxel-eluting TAXUS stent: the TAXUS-IV trial. Circulation 2004; 109 (16): 1942-1947. 130 (70) Stone GW, Ellis SG, Cannon L, Mann JT, Greenberg JD, Spriggs D, et al. Comparison of a polymer-based paclitaxel-eluting stent with a bare metal stent in patients with complex coronary artery disease: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 1215-1223. (71) Dawkins KD, Grube E, Guagliumi G, Banning AP, Zmudka K, Colombo A, et al. Clinical efficacy of polymer-based paclitaxel-eluting stents in the treatment of complex, long coronary artery lesions from a multicenter randomized trial: support for the use of drug-eluting stents in contemporary clinical practice. Circulation 2005; 112: 3306-3313. (72) Fajadet J, Wijns W, Laarman GJ, Kuck KH, Ormiston J, Münzel T, et al. Randomized, double-blind, multicenter study of the Endeavor zotarolimus-eluting phosphorylcholine-encapsulated stent for treatment of native coronary artery lesions: clinical and angiographic results of the ENDEAVOR II trial. Circulation 2006;114:798- 806. (73) Lansky AJ, Costa RA, Mintz GS, Tsuchiya Y, Midei M, Cox DA, et al. Non- polymer-based paclitaxel-coated coronary stents for the treatment of patients with de novo coronary lesions: angiographic follow-up of the DELIVER clinical trial. Circulation 2004; 109: 1948-1954. (74) Ardissino D, Cavallini C, Bramucci E, Indolfi C, Marzocchi A, Manari A, et al. Sirolimus-eluting vs uncoated stents for prevention of restenosis in small coronary arteries: a randomized trial. JAMA 2004; 292: 2727-2734. (75) Park SJ, Shim WH, Ho DS, Raizner AE, Park SW, Hong MK, et al. A paclitaxel- eluting stent for the prevention of coronary restenosis. N Engl J Med 2003; 348: 1537- 1545. (76) Gershlick A, De Scheerder I, Chevalier B, Stephens-Lloyd A, Camenzind E, Vrints C, et al. Inhibition of restenosis with a paclitaxel-eluting, polymer-free coronary stent: the European evaLUation of pacliTaxel Eluting Stent (ELUTES) trial. Circulation 2004; 109: 487-493. (77) Grube E, Silber S, Hauptmann KE, Buellesfeld L, Mueller R, Lim V, et al. Two- year-plus follow up of a paclitaxel-eluting stent in de novo coronary narrowings (TAXUS I). The American Journal of Cardiology 2005;96(1):79. 131 (78) Silber S, Colombo A, Banning AP, Hauptmann K, Drzewiecki J, Grube E, Dudek D, Baim DS. Final 5-year results of the TAXUS II trial: a randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for de novo coronary artery lesions. Circulation 2009;120(15):1498-504. (79) Stone GW, Ellis SG, Cox DA, Hermiller J, O’Shaughnessy C, Mann JT, et al. One- year clinical results with the slow-release, polymer-based, paclitaxel-eluting TAXUS stent: the TAXUS-IV trial. Circulation 2004;109(16):1942–7. (80) Ellis SG, Stone GW, Cox DA, Hermiller J, O'Shaughnessy C, Mann T, Turco M, Caputo R, Bergin PJ, Bowman TS, Baim DS; TAXUS IV Investigators. Long-term safety and efficacy with paclitaxel-eluting stents: 5-year final results of the TAXUS IV clinical trial (TAXUS IV-SR: Treatment of De Novo Coronary Disease Using a Single Paclitaxel-Eluting Stent). JACC Cardiovasc Interv 2009;2(12):1248-59. (81) Grube E, Dawkins KD, Guagliumi G, Banning AP, Zmudka K, Colombo A, et al.TAXUS VI 2-year follow up: randomized comparison of polymer-based paclitaxel- eluting with bare metal stents for treatment of long, complex lesions. European Heart Journal 2007;28(21):2578–82. (82) Colombo AT, et al.TAXUS VI final 5-year results: a multicentre, randomised trial comparing polymer-based moderate-release paclitaxel-eluting stent with a bare metal stent for treatment of long, complex coronary artery lesions. EuroIntervention 2009;4:572–7. (83) Stone GW, Ellis SG, Colombo A, Grube E, Popma JJ, Uchida T, Bleuit JS, Dawkins KD, Russell ME. Long-term safety and efficacy of paclitaxel-eluting stents final 5-year analysis from the TAXUS Clinical Trial Program. JACC Cardiovasc Interv 2011;4(5):530-42. (84) Morice MC. Sirolimus-eluting stents for coronary revascularization. Cardiology Review 2003;20(5):36–9. (85) Fajadet J, Morice MC, Bode C, Barragan P, Serruys PW, Wijns W, et al. Maintenance of long-term clinical benefit with sirolimuseluting coronary stents - Three- year results of the RAVEL trial. Circulation 2005;111(8):1040–4. 132 (86) Sousa JE, Costa MA, Abizaid A, Feres F, Seixas AC, Tanajura LF, Mattos LA, Falotico R, Jaeger J, Popma JJ, Serruys PW, Sousa AG. Four-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up of patients treated with sirolimus-eluting stents. Circulation. 2005 May 10;111(18):2326-9. (87) Morice MC, Serruys PW, Barragan P, Bode C, Van Es GA, Stoll HP, et al. Long- term clinical outcomes with sirolimus-eluting coronary stents. Five-year results of the RAVEL Trial. Journal of the American College of Cardiology 2007;50(14):1299–304. (88) Holmes DR, Jr, Leon MB, Moses JW, Popma JJ, Cutlip D, Fitzgerald PJ, et al. Analysis of 1-year clinical outcomes in the SIRIUS trial: a randomized trial of a sirolimus-eluting stent versus a standard stent in patients at high risk for coronary restenosis. Circulation 2004;109(5):634–40. (89) Weisz G, Leon MB, Holmes Jr DR, Kereiakes DJ, Clark MR, Cohen BM, et al. Two-year outcomes after sirolimus-eluting stent implantation: results from the Sirolimus-Eluting Stent in de Novo Native Coronary Lesions (SIRIUS) trial. Journal of the American College of Cardiology 2006;47(7):1350–5. (90) Weisz G, Leon MB, Holmes DR, Kereiakes DJ, Popma JJ, Teirstein PS, et al. Five- year follow-up after sirolimus-eluting stent implantation. Results of the SIRIUS (Sirolimus-Eluting Stent in De-Novo Native Coronary Lesions) trial. Journal of the American College of Cardiology 2009;53(17):1488–97. (91) Caixeta A, Leon MB, Lansky AJ, Nikolsky E, Aoki J, Moses JW, Schofer J, Morice MC, Schampaert E, Kirtane AJ, Popma JJ, Parise H, Fahy M, Mehran R. 5-year clinical outcomes after sirolimus-eluting stent implantation insights from a patient-level pooled analysis of 4 randomized trials comparing sirolimus-eluting stents with bare- metal stents. J Am Coll Cardiol 2009;54(10):894-902. (92) Fajadet J, Wijns W, Laarman GJ, Kuck KH, Ormiston J, Baldus S, Hauptmann KE, Suttorp MJ, Drzewiecki J, Pieper M, Schultheiss HP, Mauri L. Long-term follow-up of the randomised controlled trial to evaluate the safety and efficacy of the zotarolimus- eluting driver coronary stent in de novo native coronary artery lesions: five year outcomes in the ENDEAVOR II study. EuroIntervention. 2010;6(5):562-7. 133 (93) Stone GW, Moses JW, Ellis SG, et al. Safety and efficacy of Sirolimus- and Paclitaxel- eluting stents. N Engl J Med 2007; 356(10):998-1008. (94) Mauri L, Massaro JM, Jiang S, et al. Long-term clinical outcomes with Zotarolimus-eluting versus bare-metal coronary stents. JACC Cardiovascular Interventions 2010;3(12):1240-1249. (95) Baierl V, Baumgartner S, Pöllinger B, et al. Three-year clinical follow-up after strontium-90/yttrium-90 beta-irradiation for the treatment of in-stent coronary restenosis. Am J Cardiol 2005;96:1399-403. (96) Leon MB, Teirstein PS, Moses JW, et al. Declining long-term efficacy of vascular brachytherapy for in-stent restenosis: 5-year follow-up from the gamma 1 randomized trial. Circulation 2004;110:405.abstract. (97) Pinto DS, Stone GW, Ellis SG, et al. Impact of routine angiographic follow-up on the clinical benefits of paclitaxel-eluting stents: results from the TAXUS-IV trial. J Am Coll Cardiol 2006;48:32-6. (98) Laskey WK, Yancy CW, Maisel WH. Thrombosis in coronary drug-eluting stents: report from the meeting of the Circulatory System Medical Devices Advisory Panel of the Food and Drug Administration Center for Devices and Radiologic Health, December 7–8, 2006. Circulation 2007;115:2352–7. (99) Ong AT, McFadden EP, Regar E, et al. Late angiographic stent thrombosis (LAST) events with drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2005;45:2088-92. (100) Pfisterer M, Brunner-La Rocca HB, Buser PT, et al. Late clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug-eluting stents: an observational study of drug-eluting stents versus bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2006;48:2584-91. (101) Nordmann AJ, Briel M, Bucher HC. Mortality in randomized controlled trials comparing drug-eluting vs. bare metal stents in coronary artery disease: a meta-analysis. Eur Heart J 2006;27:2784-814. (102) Camenzind E, Steg G, Wijns W. Stent thrombosis late after implantation of first generation drug-eluting stents: a cause for concern. Circulation 2007;115:1440-1455. 134 (103) Daemen J, Wenaweser P, Tsuchida K, et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study. Lancet 2007;369:667–78. (104) Daemen J, Kukreja N, van Twisk PH, et al. Four-year clinical follow-up of the rapamycin-eluting stent evaluated at Rotterdam Cardiology Hospital registry. Am J Cardiol 2008;101:1105–11. (105) Lagerqvist B, James SK, Stenestrand U, Lindback J, Nilsson T, Wallentin L. Long-term outcomes with drug-eluting stents versus bare-metal stents in Sweden. N Engl J Med 2007;356:1009–19. (106) James SK, Stenestrand U, Lindbäck J, et al., for the SCAAR Study Group. Long- term safety and efficacy of drug-eluting versus bare-metal stents in Sweden. N Engl J Med 2009;360:1933–45. (107) McFadden EP, Stabile E, Regar E, Cheneau E, Ong AT, Kinnaird T, et al. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet 2004;364 (9444):1519-1521. (108) Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, et al. Incidenece, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA 2005;293:2126- 30. (109) Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF, Shaw LK, Tuttle RH, Mark DB, et al. Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation. JAMA 2007;297:159-168. (110) Wenaweser P, Daemen J, Zwahlen M, van Domburg R, Jüni P, Vaina S, et al. Incidence and correlates of drug eluting stent thrombosis in routine clinical practice. 4- year results from a large 2-institutional cohort study. J Am Coll Cardiol 2008;52:1134- 1140. (111) Nayak AK, Kawamura A, Nesto RW, et al. Myocardial infarction as a presentation of clinical in-stent restenosis. Circ J 2006;70:1026-9. (112) Walters DL, Harding SA, Walsh CR, Wong P, Pomerantsev E, Jang IK. Acute coronary syndrome is a common clinical presentation of in-stent restenosis. Am J Cardiol 2002;89:491-4. 135 (113) Bossi I, Klersy C, Black AJ, et al. In-stent restenosis: long-term outcome and predictors of subsequent target lesion revascularization after repeat balloon angioplasty. J Am Coll Cardiol 2000;35:1569-76. (114) Chen MS, John JM, Chew DP, Lee DS, Ellis SG, Bhatt DL. Bare metal stent restenosis is not a benign clinical entity. Am Heart J 2006;151:1260-4. (115) Ong AT, Hoye A, Aoki J, et al. Thirty-day incidence and six-month clinical outcome of thrombotic stent occlusion after bare-metal, sirolimus, or paclitaxel stent implantation. J Am Coll Cardiol 2005;45:947-53. (116) Stettler S, Wandel S, Allemann S, et al. Outcomes associated with drug-eluting anad bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Lancet 2007;370:937-48. (117) Stone GW, Ellis SG, O'Shaughnessy CD, Martin SL, Satler L, McGarry T, Turco MA, Kereiakes DJ, Kelley L, Popma JJ, Russell ME; TAXUS V ISR Investigators. Paclitaxel-eluting stents vs vascular brachytherapy for in-stent restenosiswithin bare- metal stents: the TAXUS V ISR randomized trial. JAMA 2006;295(11):1253-63. (118) Holmes DR Jr, Teirstein P, Satler L, Sketch M, O'Malley J, Popma JJ, Kuntz RE, Fitzgerald PJ, Wang H, Caramanica E, Cohen SA; SISR Investigators. Sirolimus- eluting stents vs vascular brachytherapy for in-stent restenosis within bare-metal stents: the SISR randomized trial. JAMA 2006;295(11):1264-73. (119) Laupacis A, Feeny D, Detsky AS, Tugwell PX. How attractive does a new technology have to be to warrant adoption and utilization? Tentative guidelines for using clinical and economic evaluations. CMAJ 1992;146(4):473-81. (120) Laupacis A. Inclusion of drugs in provincial drug benefit programs: who is making these decisions, and are they the right ones? CMAJ 2002;166(1):44-7. (121) Mueller C, Hodgson JM, Schindler C, Perruchoud AP, Roskamm H, Buettner HJ. Cost-effectiveness of intracoronary ultrasound for percutaneous coronary interventions. Am J Cardiol 2003;91(2):143-7. (122) Cohen DJ, Breall JA, Ho KK, Kuntz RE, Goldman L, Baim DS, et al. Evaluating the potential cost-effectiveness of stenting as a treatment for symptomatic single-vessel coronary disease. Use of a decision-analytic model. Circulation 1994;89(4):1859-74. 136 (123) Cohen DJ, Cosgrove RS, Berezin RH, Teirstein PS, Leon MB, Kuntz RE. Cost- effectiveness of gamma radiation for treatment of in-stent restenosis: results from the Gamma-1 trial. Circulation 2002;106(6):691-7. (124) Bagust A, Grayson AD, Palmer ND, Perry RA, Walley T. Cost effectiveness of drug eluting coronary artery stenting in a UK setting: cost-utility study. Heart 2006;92(1):68-74. (125) Lord SJ, Howard K, Allen F, Marinovich L, Burgess DC, King R, Atherton JJ. A systematic review and economic analysis of drug-eluting coronary stents available in Australia. Med J Aust 2005;183(9):464-71. (126) Bakhai A, Stone GW, Mahoney E, Lavelle TA, Shi C, Berezin RH, Lahue BJ, Clark MA, Lacey MJ, Russell ME, Ellis SG, Hermiller JB, Cox DA, Cohen DJ; TAXUS-IV Investigators. Cost effectiveness of paclitaxel-eluting stents for patients undergoing percutaneous coronary revascularization: results from the TAXUS-IV Trial. J Am Coll Cardiol 2006;48(2):253-61. (127) Eisenstein EL, Wijns W, Fajadet J, Mauri L, Edwards R, Cowper PA, Kong DF, Anstrom KJ. Long-term clinical and economic analysis of the Endeavor drug-eluting stent versus the Driver bare-metal stent: 4-year results from the ENDEAVOR II trial (Randomized Controlled Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of the Medtronic AVE ABT-578 Eluting Driver Coronary Stent in De Novo Native Coronary Artery Lesions). JACC Cardiovasc Interv 2009;2(12):1178-87. (128) Brunner-La Rocca HP, Kaiser C, Bernheim A, Zellweger MJ, Jeger R, Buser PT, Osswald S, Pfisterer M; BASKET Investigators. Cost-effectiveness of drug-eluting stents in patients at high or low risk of major cardiac events in the Basel Stent KostenEffektivitäts Trial (BASKET): an 18-month analysis. Lancet 2007; 370(9598):1552-9. (129) Cutlip DE, Chhabra AG, Baim DS, Chauhan MS, Marulkar S, Massaro J, Bakhai A, Cohen DJ, Kuntz RE, Ho KK. Beyond restenosis: five-year clinical outcomes from second-generation coronary stent trials. Circulation 2004;110(10):1226-30. 137 (130) Garg P, Cohen DJ, Gaziano T, Mauri L. Balancing the risks of restenosis and stent thrombosis in bare-metal versus drug-eluting stents: results of a decision analytic model. J Am Coll Cardiol 2008;51(19):1844-53. (131) Hlatky MA, Rogers WJ, Johnstone I, Boothroyd D, Brooks MM, Pitt B, Reeder G, Ryan T, Smith H, Whitlow P, Wiens R, Mark DB, on behalf of Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. Medical care costs and quality of life after randomization to coronary angioplasty or coronary bypass surgery. N Engl J Med 1997;336(2):92-9. PRILOG I: Ključne reči koje su korišćene u strategiji elektronskog pretraživanja literature Populacija Intervencija Poredjenje Ishod Vreme Dizajn Ischemic heart disease / IHD Drug eluting stent/ DES Bare metal stent/ BMS Thrombosis Long term follow up Randomized clinical trial/ RCT Coronary artery disease/ CAD Sirolimus/ SES Death 5 years Coronary heart disease/ CHD Rapamycin Mortality Coronary stenosis Cypher Acute myocardial infarction/ AMI Paclitaxel/ PES Repeat revascularization Taxus Percutaneous coronary intervention/ PCI Zotarolimus/ ZES Percutaneous transuluminal coronary angioplasty/ PTCA Endeavor Balloon angioplasty Coronary artery bypass grafting/ CABG By pass surgery MACE Restenosis PRILOG II: Upitnik za pregled literature i ekstrakciju podataka 139 Upitnik za pregled literature Revman #: Autori: Naslov: Godina: Akronim studije: 1. Da li su bolesnicima metodom randomizacije dodeljivani tretmani sa DES i BMS? Da (uključi) Ne (odbaci) 2. Da li je korišćeni lek u studiji sirolimus, paclitaxel ilizotarolimus? Da (uključi) Ne (odbaci) Korišćeni lek «___________» 3. Da li publikacija prikazuje primarnu studiju? Da (uključi) Ne (odbaci) 4. Da li publikacija prikazuje neki od sledećih kliničkih ishoda? Akutni IM (uključi) Smrt (uključi) Tromboza (uključi) Glavni neželjeni kardiološki dogaĎaji (MACE) (uključi) Ponovna ravaskularizacija Revaskularizacija ciljne lezije (TLR) PCI (uključi) CABG (uključi) Revaskularizacija ciljne arterije (TVR) PCI (uključi) CABG (uključi) Publikacija koja izveštava o bilo kom drugom ishodu sem prethodno navedenih(odbaci) 5. Lista drugih ishoda koji su mereni 1. ___________________________ 2. ___________________________ 3. ___________________________ 4. ___________________________ Inicijali: ______ Datum: ____________ PRILOG II: Upitnik za pregled literature i ekstrakciju podataka 140 6. Karakteristike bolesnika DES BMS Osnovne karakteristike Broj randomizovanih bolesnika Broj lečenih bolesnika Prosečna starost (godine) ± sd Muškarci n (%) Sadašnji pušači n (%) Prethodni pušači n (%) Dijabetes melitus (DM) n (%) Hyperlipidemija n (%) Hypertenzija n (%) Gojaznost n (%) Prethodni IM n (%) Prethodna revaskularizacija n (%) Prethodna by pass hirurgija(CABG) n (%) Prethodna perkutana koronarna intervencija(PCI) n (%) Ejekciona frakcija(EF) (%)(x ± sd) Sadašnja bolest Stabilna Angina n (%) Nestabilnaangina n (%) Silent Ischemia n (%) Ciljna arterija LM n (%) LAD n (%) RCA n (%) Cx n (%) Broj obolelih krvnih sudova Jednosudovna bolest n (%) Višesudovna bolest n (%) 2 3 4 Karakteristike lezije Dijametar referentnog krvnog suda (mm) (x ± sd) Dužina lezije (mm) (x ± sd) ACC-AHA klasa A n (%) B1 n (%) B2 n (%) C n (%) Proceduralne informacije Broj stentova/bolesnik(x ± sd) Primedbe: ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ PRILOG II: Upitnik za pregled literature i ekstrakciju podataka 141 7. Klinički ishodi DES BMS Period praćenja (9-12 meseci) Smrt n (%) Kardijalna smrt n (%) Nekardijalna smrt n (%) Infarkt miokarda n (%) Q-infarkt n (%) Non-Q-infarkt n (%) Revaskularizacija ciljne lezije (TLR) n (%) By pass hirurgija (CABG) n (%) Perkutana koronarna intervencija (PCI) n (%) Revaskularizacija ciljne arterije (TVR) n (%) By pass hirurgija (CABG) n (%) Perkutana koronarna intervencija (PCI) n (%) Glavni neželjeni kardiološki dogaĎaj (MACE) n (%) Rana tromboza stenta n (%) Kasna tromboza stenta n (%) Veoma kasna tromboza stenta n (%) Period praćenja (2 godine) Smrt n (%) Kardijalna smrt n (%) Nekardijalna smrt n (%) Infarkt miokarda n (%) Q-infarkt n (%) Non-Q-infarkt n (%) Revaskularizacija ciljne lezije (TLR) n (%) By pass hirurgija (CABG) n (%) Perkutana koronarna intervencija (PCI) n (%) Revaskularizacija ciljne arterije (TVR) n (%) By pass hirurgija (CABG) n (%) Perkutana koronarna intervencija (PCI) n (%) Glavni neželjeni kardiološki dogaĎaj (MACE) n (%) Rana tromboza stenta n (%) Kasna tromboza stenta n (%) Veoma kasna tromboza stenta n (%) Period praćenja (3 godine) Smrt n (%) Kardijalna smrt n (%) Nekardijalna smrt n (%) Infarkt miokarda n (%) Q-infarkt n (%) Non-Q-infarkt n (%) Revaskularizacija ciljne lezije (TLR) n (%) By pass hirurgija (CABG) n (%) Perkutana koronarna intervencija (PCI) n (%) Revaskularizacija ciljne arterije (TVR) n (%) By pass hirurgija (CABG) n (%) PRILOG II: Upitnik za pregled literature i ekstrakciju podataka 142 Perkutana koronarna intervencija (PCI) n (%) Glavni neželjeni kardiološki dogaĎaj (MACE) n (%) Rana tromboza stenta n (%) Kasna tromboza stenta n (%) Veoma kasna tromboza stenta n (%) Period praćenja (4 godine) Smrt n (%) Kardijalna smrt n (%) Nekardijalna smrt n (%) Infarkt miokarda n (%) Q-infarkt n (%) Non-Q-infarkt n (%) Revaskularizacija ciljne lezije (TLR) n (%) By pass hirurgija (CABG) n (%) Perkutana koronarna intervencija (PCI) n (%) Revaskularizacija ciljne arterije (TVR) n (%) By pass hirurgija (CABG) n (%) Perkutana koronarna intervencija (PCI) n (%) Glavni neželjeni kardiološki dogaĎaj (MACE) n (%) Rana tromboza stenta n (%) Kasna tromboza stenta n (%) Veoma kasna tromboza stenta n (%) Period praćenja (5 godina) Smrt n (%) Kardijalna smrt n (%) Nekardijalna smrt n (%) Infarkt miokarda n (%) Q-infarkt n (%) Non-Q-infarkt n (%) Revaskularizacija ciljne lezije (TLR) n (%) By pass hirurgija (CABG) n (%) Perkutana koronarna intervencija (PCI) n (%) Revaskularizacija ciljne arterije (TVR) n (%) By pass hirurgija (CABG) n (%) Perkutana koronarna intervencija (PCI) n (%) Glavni neželjeni kardiološki dogaĎaj (MACE) n (%) Rana tromboza stenta n (%) Kasna tromboza stenta n (%) Veoma kasna tromboza stenta n (%) Primedbe: ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ PRILOG III: Upitnik za procenu kvaliteta studija 143 Autori Naziv studije Časopis Godina/Broj Džadad skor za randomizovane kliničke stuidje Pitanje Odgovor Da/Ne Skor Komentar Da li je studija opisana kao randomizovana? Da li je studija opisana kao dvostruko slepa? Da li postoji informacija o gubitku bolesnika iz perioda praćenja? Da li treba dodati jedan poen za opisanu randomizaciju i ispravan metod? Da li treba dodati jedan poen za opisanu slepu studiju i ispravan metod? Da li treba oduzeti jedan poen za nepravilan metod randomizacije? Da li treba oduzeti jedan poen za nepravilan metod slepe studije? Ukupno PRILOG IV: Karakteristike studija uključenih u meta-analizu Study Treatment Arm n Study Design Demographics and Comorbidities % Target Artery % Lesion Characteristics Mean± sd (mm) Morice 2002 RAVEL Sirolimus 140 μg/cm² 120 19 European, Mexican, Brazilian Centers Double-blind, randomized trial to 1 of 2 arms randomized using 1:1 computer- generated in blocks of four and distributed to centers in sealed envelopes Enrollment from 2000 Aug to 2001 Jan Clinical follow-up: 5 years Angiographic follow-up: 6 months Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 61.8±10.7 70 27 16 38 62 LAD RCA LCx 49 27 24 RVD Lesion Length 2.60±0.54 9.56±3.33 Bx Velocity 118 Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 59.7±10.1 81 33 21 43 61 LAD RCA LCx 51 27 22 RVD Lesion Length 2.64±0.52 9.61±3.18 Moses 2003 SIRIUS Sirolimus 140 μg/cm² 533 53 United States Centers Double-blind, randomized trial to 1 of 2 arms randomized using automated telephone randomization system, randomized in blocks by clinical centre and diabetes status Enrollment from 2001 Feb to 2001 Aug Clinical follow-up: 5 years Angiographic follow-up: 8 months Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 62.1±11.2 73 18 25 73 68 LAD RCA LCx 44 30 25 RVD Lesion Length 2.79±0.45 14.4±5.8 Bx Velocity 525 Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 62.4±11.0 70 22 28 75 68 LAD RCA LCx 43 32 24 RVD Lesion Length 2.81±0.49 14.4±5.8 Schofer 2003 ESIRIUS Sirolimus 140 μg/cm² 175 35 European Centers Double-blind, randomized trial to 1 of 2 arms randomized using 1:1 Sealed Randomization Envelopes Enrollment from 2001 Aug to 2002 Feb Clinical follow-up: 5 years Angiographic follow-up: 8 months Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 62.0±11.4 70 36 19 77 63 LAD RCA LCx 57 22 21 RVD Lesion Length 2.60 ± 0.37 14.9 ± 5.4 Bx Velocity 177 Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 62.6±10.3 71 30 27 71 64 LAD RCA LCx 56 19 24 RVD Lesion Length 2.51 ± 0.37 15.1 ± 6.5 PRILOG IV: Karakteristike studija uključenih u meta-analizu Schampaert 2004 CSIRIUS Sirolimus 140 μg/cm² 50 8 Canadian Centers Double-blind, randomized trial to 1 of 2 arms randomized using 1:1 Sealed Randomization Envelopes Enrollment from 2001 Nov to 2002 Apr Clinical follow-up: 5 years Angiographic follow-up: 8 months Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 60.3±10.6 70 36 24 84 56 LAD RCA LCx 32 46 22 RVD Lesion Length 2.65 ± 0.30 14.5 ± 6.3 Bx Velocity 50 Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 60.7±9.1 68 38 24 86 48 LAD RCA LCx 40 36 24 RVD Lesion Length 2.62±0.35 12.6±5.2 Grube 2003 TAXUS I Paclitaxel 1μg/² SR 31 3 German Centers Double-blind, randomized trial to 1 of 2 arms randomized using nr Enrollment from 2000 Oct to 2001 Mar Clinical follow-up: 5 years Angiographic follow-up: 6 months Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 66.0±6.8 94 54 23 81 65 LAD RCA LCx 54.8 22.6 22.6 RVD Lesion Length 2.99±0.46 10.70±3.27 NIRx 30 Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 63.8 ± 7.8 83 47 13 81 63 LAD RCA LCx 26.7 36.7 36.7 RVD Lesion Length 2.94±0.52 11.89±4.93 Colombo 2003 TAXUS II Paclitaxel 1 μg/² SR 131 38 International (Outside U.S) Centers Double-blind, randomized trial to 1 of 4 arms randomized using randomized into 2 consecutive and independent cohorts Enrollment from 2001 Jun to 2002 Jan Clinical follow-up: 5 years Angiographic follow-up: 6 months Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 61.5 ± 10.5 70 21 11 nr 63 LAD RCA LCx 40 38 22 RVD Lesion Length 2.8±0.4 10.6±3.9 NIRx 136 Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 60.4 ± 9.3 79 25 16 nr 67 LAD RCA LCx 44 40 16 RVD Lesion Length 2.8±0.5 10.5±4.1 PRILOG IV: Karakteristike studija uključenih u meta-analizu Paclitaxel 1 μg/² MR 135 Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 59.3±10.1 76 24 17 nr 60 LAD RCA LCx 42 33 25 RVD Lesion Length 2.7±0.5 10.2±4.8 NIRx 134 Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 59.3±10.0 77 29 14 nr 56 LAD RCA LCx 52 33 15 RVD Lesion Length 2.7±0.5 10.7±4.1 Stone 2004 TAXUS IV Paclitaxel 1 μg/² SR 662 73 United States Centers Double-blind, randomized trial to 1 of 2 arms randomized using random serial numbers by telephone and stratified by diabetes mellitus and vessel size < 3.0mm vs. 3.0 mm or more Enrollment from 2002 Mar to 2002 Jul Clinical follow-up: 5 years Angiographic follow-up: 9 months Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 62.8±11.2 71.8 23.4 31.1 65.0 70.5 LAD RCA LCx 40.0 31.1 28.9 RVD Lesion Length 2.75±0.47 13.4±6.3 Express 652 Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 62.1±10.9 72.4 20.1 33.3 65.6 69.0 LAD RCA LCx 41.4 32.0 26.6 RVD Lesion Length 2.75±0.49 13.4±6.2 Stone 2005 TAXUS V Paclitaxel 1 μg/² 577 66 US centers Double-blind, randomized trial to 1 of 2 arms randomized using 1:1 by a telephone system Enrolment from 2003 Feb to 2004 Mar Clinical follow-up: 5 years Angiographic follow-up: 9 months Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 62.9±11.2 70.2 21.1 31.7 72.3 76.4 LM LAD RCA LCx 0.4 39.6 33.6 26.4 RVD Lesion Length 2.68±0.58 17.3±9.0 Express2 579 Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 62.8±10.8 68.7 19.9 29.9 73.9 73.6 LM LAD RCA LCx 0 37.6 34.3 28.2 RVD Lesion Length 2.69±0.56 17.2±9.4 PRILOG IV: Karakteristike studija uključenih u meta-analizu Dawkins 2005 TAXUS VI Paclitaxel 1 μg/² 219 44 centers in 15 European countries Double-blind, randomized trial to 1 of 2 arms randomized using 1:1 using an interactive voice response system Enrolment from 2002 May to 2002 Dec Clinical follow-up: 5 years Angiographic follow-up: 9 months Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 61.8±9.7 76.3 22.5 17.8 70.3 57.5 LAD RCA LCx 53.4 28.8 17.8 RVD Lesion Length 2.81±0.49 20.94±7.21 Express2 227 Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 63.4±9.9 76.2 23.9 22.0 73.4 58.1 LAD RCA LCx 47.1 34.4 18.5 RVD Lesion Length 2.77±0.46 20.32±7.89 Fajadet 2006 ENDEAVOR II Endeavor 10 μg/² 597 72 Centers in Europe, Asia Pacific, Israel, New Zealand and Australia Double-blind, randomized trial to 1 of 2 arms randomized using 1:1 by an interactive telephone system Enrolment from 2003 July to 2004 Jan Clinical follow-up: 5 years Angiographic follow-up: 8 months Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 61.6±10.5 77 35 18 81 nr LAD RCA LCx 43 34 22 RVD Lesion Length 2.74±0.48 14.05±5.57 Driver 596 Mean age ± SD (yrs) Males Current Smoker Diabetes mellitus Hyperlipidemia Hypertension 61.9±10.5 75 35 22 77 nr LAD RCA LCx 48 31 21 RVD Lesion Length 2.76±0.49 14.38±5.73 PRILOG V: Proceduralni i follow – up angiografski rezultati Varijabla SES BMS p PES BMS p ZES BMS p Post procedure n=874 n=869 n=1739 n=1748 n=597 n=596 RVD (mm) 2.76 ± 0.42 2.76 ± 0.46 0.98 2.80 ± 0.50 2.80 ± 0.50 1.0 2.78±0.47 2.80±0.50 >0.05 MLD (mm) In-stent 2.58 ± 0.40 2.57 ± 0.41 0.48 2.61 ± 0.46 2.60 ± 0.45 0.57 2.59±0.43 2.61±0.44 >0.05 In-segment 2.28 ± 0.45 2.27 ± 0.46 0.86 2.18 ± 0.51 2.19 ± 0.51 0.91 2.21±0.49 2.24±0.49 >0.05 Diameter stenosis In-stent (%) 6.8 ± 8.3 7.2 ± 8.6 0.40 6.2 ± 10.3 6.4 ± 10.7 0.53 6.06±10.44 6.22±10.04 >0.05 In-segment (%) 17.7 ± 9.8 17.8 ± 9.4 0.84 21.4 ± 10.3 21.3 ± 10.5 0.84 20.55±10.77 20.21±9.55 >0.05 Acute gain (mm) In-stent 1.64 ± 0.43 1.64 ± 0.43 0.93 1.70 ± 0.45 1.69 ± 0.44 0.27 1.76±0.44 1.77±0.44 >0.05 In-segment 1.33 ± 0.47 1.34 ± 0.47 0.74 1.28 ± 0.48 1.28 ± 0.49 0.76 1.38±0.47 1.40±0.47 >0.05 Follow-up* n=658 n=670 n=1352 n=1342 n=265 n=266 RVD (mm) 2.73 ± 0.43 2.67 ± 0.44 0.01 2.75 ± 0.49 2.70 ± 0.50 0.005 2.75±0.43 2.78±0.48 0.404 MLD (mm) In-stent 2.42 ± 0.54 1.57 ± 0.74 <0.001 2.19 ± 0.66 1.69 ± 0.70 <0.001 1.99±0.56 1.62±0.70 <0.001 In-segment 2.09 ± 0.55 1.50 ± 0.67 <0.001 1.95± 0.63 1.61 ± 0.65 <0.001 1.86±0.55 1.56±0.67 <0.001 Diameter stenosis In-stent (%) 12.0 ± 15.0 41.6 ± 24.4 <0.001 20.3 ± 20.1 37.9 ± 22.2 <0.001 27.9±17.3 42.3±21.7 <0.001 In-segment (%) 23.9 ± 14.7 44.2 ± 22.2 <0.001 29.6 ± 18.2 41.0 ± 20.3 <0.001 32.6±16.3 44.4±20.4 <0.001 Late loss (mm) In-stent 0.14 ± 0.42 0.99 ± 0.66 <0.001 0.41 ± 0.54 0.90 ± 0.59 <0.001 0.61±0.46 1.03±0.58 <0.001 In-segment 0.17 ± 0.44 0.75 ± 0.64 <0.001 0.31 ± 0.50 0.67 ± 0.58 <0.001 0.36±0.46 0.72±0.61 <0.001 Binary restenosis In-stent 17 (2.6%) 245 (36.6%) <0.001 137 (10.1%) 394 (29.4%) <0.001 9.4% 33.5% <0.001 In-segment 42 (6.4%) 253 (37.8%) <0.001 189 (14.0%) 425 (31.7%) <0.001 13.2% 35.0% <0.001 * 6 meseci RAVEL, TAXUS-I i TAXUS-II; 8 meseci za SIRIUS, E-SIRIUS, C-SIRIUS i ENDEAVOR II; 9 meseci za TAXUS-IV, TAXUS-V i TAXUS-VI PRILOG VI: Ispitivanje publikacione pristrasnosti (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) PRILOG VI: Ispitivanje publikacione pristrasnosti (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) PRILOG VI: Ispitivanje publikacione pristrasnosti (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) PRILOG VI: Ispitivanje publikacione pristrasnosti (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) PRILOG VI: Ispitivanje publikacione pristrasnosti (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) PRILOG VI: Ispitivanje publikacione pristrasnosti (BMS Klasični metalni stentovi; DES Stentovi obloženi lekovima) PRILOG VII: Glavni neželjeni srčani događaji uključeni u definiciju MACE u studijama uključenim u meta – analizu Studija Hitna CABG Opšti mortalitet Srčani mortalitet IM Q IM TLR TVR Sirolimus RAVEL x x x x SIRIUS x x x x E-SIRIUS x x x x C-SIRIUS x x x x Paclitaxel TAXUS I x x x TAXUS II x x x TAXUS IV x x x TAXUS V x x x TAXUS VI x x x Zotarolimus ENDEAVOR II x x x x PRILOG VIII: Detalji strukture analitičkog modela odlučivanja za bolesnike sa implantiranim stentom 156 no TLR pBMS_noTLR cTLR_CA... cTLR_PCI=0 cTLR_PCI... c_stent=cB... Total_cost / Q_noTLR PCI pPCI cTLR_CA... cTLR_PCI... cTLR_PCI... c_stent=c... Total_cost / Q_PCI PCI stent pPCIstent cTLR_CA... cTLR_PCI... cTLR_PCI... c_stent=c... Total_cost / Q_PCI CABG # cTLR_CA... cTLR_PCI... cTLR_PCI... c_stent=c... Total_cost / Q_CABG TLR # BMS no TLR pDES_noTLR cTLR_CA... cTLR_PCI=0 cTLR_PCI... c_stent=cD... Total_cost / Q_noTLR PCI pPCI cTLR_CA... cTLR_PCI... cTLR_PCI... c_stent=c... Total_cost / Q_PCI PCI stent pPCIstent cTLR_CA... cTLR_PCI... cTLR_PCI... c_stent=c... Total_cost / Q_PCI CABG # cTLR_CA... cTLR_PCI... cTLR_PCI... c_stent=c... Total_cost / Q_CABG TLR # DES procedura cBMS=300 cCABG=2... cDES=900 cPCI=1380 cPCIstent=... cTLR=cTL... cTLR_PCI... c_inic ial_... n_stent_in... n_stent_T... pBMS_no... pDES_no... pPCI=0,20 pPCIstent... Q_CABG=... Q_noTLR... Q_PCI=0,82 Total_cost... PRILOG IX: Monte Carlo simulacija u probabilističkoj analizi senzitivnosti petogodišnjeg ekonomskog modela troškova i efekata DES vs BMS †Kost-efektivne tačke za "DES vs BMS" leže ispod WTP linije, u komponenatama 1-3: C1: DES je dominantna strategija ('Superior') C2: DES više košta i efektivniji je, ICER je manji od WTP, DES je optimalna strategija C2: BMS više košta i efektivniji je, ali je ICER je veći od WTP, DES je optimalna strategija C4: DES više košta i efektivniji je, ali je ICER je veći od WTP, BMS je optimalna strategija C5: BMS više košta i efektivniji je, ICER je manji od WTP, BMS je optimalna strategija C6: DES je dominiran od BMS ('Inferior') a) ICE dijagram rasturanja u ekonomskom modelu troškova i efekata DES vs BMS. Rastući troškovi i efekti DES. Rezultati bazirani na 1.000 Monte Carlo simulacija. Komponenta † Kvadrant Rastući efekti Rastući troškovi ICER # tačaka Procenat C1 IV IE>0 IC<0 Superior 198 19,8% C2 I IE>0 IC>0 <5.000 271 27,1% C3 III IE<0 IC<0 >5.000 6 0,6% C4 I IE>0 IC>0 >5.000 295 29,5% C5 III IE<0 IC<0 <5.000 5 0,5% C6 II IE<0 IC>0 Inferior 225 22,5% ICE dijagram rasturanja DES vs BMS Rastuci efekti (revask) R a st u ci t ro šk o vi -0,40 r -0,10 r 0,20 r 0,50 r 3100 € 2600 € 2100 € 1600 € 1100 € 600 € 100 € -400 € -900 € -1400 € 6 1 5 II I IV 4 3 2 III PRILOG IX: Monte Carlo simulacija u probabilističkoj analizi senzitivnosti petogodišnjeg ekonomskog modela troškova i efekata DES vs BMS †Kost-efektivne tačke za "DES vs BMS" leže ispod WTP linije, u komponenatama 1-3: C1: DES je dominantna strategija ('Superior') C2: DES više košta i efektivniji je, ICER je manji od WTP, DES je optimalna strategija C2: BMS više košta i efektivniji je, ali je ICER je veći od WTP, DES je optimalna strategija C4: DES više košta i efektivniji je, ali je ICER je veći od WTP, BMS je optimalna strategija C5: BMS više košta i efektivniji je, ICER je manji od WTP, BMS je optimalna strategija C6: DES je dominiran od BMS ('Inferior') b) ICE dijagram rasturanja u ekonomskom modelu troškova i efekata DES vs BMS. Rastući troškovi i efekti DES. Rezultati bazirani na 1.000 Monte Carlo simulacija. Komponenta † Kvadrant Rastući efekti Rastući troškovi ICER # tačaka Procenat C1 IV IE>0 IC<0 Superior 198 19,8% C2 I IE>0 IC>0 <10.000 377 37,7% C3 III IE<0 IC<0 >10.000 3 0,3% C4 I IE>0 IC>0 >10.000 189 18,9% C5 III IE<0 IC<0 <10.000 8 0,8% C6 II IE<0 IC>0 Inferior 225 22,5% ICE dijagram rasturanja DES vs BMS Rastuci efekti (revask) R a st u ci t ro šk o vi -0,40 r -0,10 r 0,20 r 0,50 r 3100 € 2600 € 2100 € 1600 € 1100 € 600 € 100 € -400 € -900 € -1400 € PRILOG X: Detalji Tornado dijagrama jednosmerne analize senzitivnosti petogodišnjeg ekonomskog modela troškova i efekata DES vs BMS 159 Tornado dijagra m DES vs BMS Neto novcana ko ri st (W TP=5000) 3030 3230 3430 3630 3830 cDES: 400 to 900 n_stent_inic: 0,9735 to 1,5625 pBMS_noTLR: 0,75 to 0,84 pDES_noTLR: 0,89 to 0,93 n_stent_T LR: 1,125 to 1,875 cCABG: 1396,5 to 4189,5 pPCIstent: 0,64 to 0,70 PRILOG XI: Monte Carlo simulacija u probabilističkoj analizi senzitivnosti petogodišnjeg ekonomskog modela troškova i socijalne koristi DES vs BMS †Kost-efektivne tačke za "DES vs BMS" leže ispod WTP linije, u komponenatama 1-3: C1: DES je dominantna strategija ('Superior') C2: DES više košta i efektivniji je, ICER je manji od WTP, DES je optimalna strategija C2: BMS više košta i efektivniji je, ali je ICER je veći od WTP, DES je optimalna strategija C4: DES više košta i efektivniji je, ali je ICER je veći od WTP, BMS je optimalna strategija C5: BMS više košta i efektivniji je, ICER je manji od WTP, BMS je optimalna strategija C6: DES je dominiran od BMS ('Inferior') a) ICE dijagram rasturanja u ekonomskom modelu troškova i socijalne koristi DES vs BMS. Rastući troškovi i efekti DES. Rezultati bazirani na 1.000 Monte Carlo simulacija. Komponenta † Kvadrant Rastući efekti Rastući troškovi ICER # tačaka Procenat C1 IV IE>0 IC<0 Superior 166 16,6% C2 I IE>0 IC>0 <50.000 132 13,2% C3 III IE<0 IC<0 >50.000 51 5,1% C4 I IE>0 IC>0 >50.000 295 29,5% C5 III IE<0 IC<0 <50.000 37 3,7% C6 II IE<0 IC>0 Inferior 319 31,9% ICE dijagram rasturanja DES vs BMS Rastuci efekti R as tu ci t ro šk o v i -0,040 QALY 0,030 QALY 0,100 QALY 3300 € 2800 € 2300 € 1800 € 1300 € 800 € 300 € -200 € -700 € -1200 € -1700 € -2200 € PRILOG XI: Monte Carlo simulacija u probabilističkoj analizi senzitivnosti petogodišnjeg ekonomskog modela troškova i socijalne koristi DES vs BMS †Kost-efektivne tačke za "DES vs BMS" leže ispod WTP linije, u komponenatama 1-3: C1: DES je dominantna strategija ('Superior') C2: DES više košta i efektivniji je, ICER je manji od WTP, DES je optimalna strategija C2: BMS više košta i efektivniji je, ali je ICER je veći od WTP, DES je optimalna strategija C4: DES više košta i efektivniji je, ali je ICER je veći od WTP, BMS je optimalna strategija C5: BMS više košta i efektivniji je, ICER je manji od WTP, BMS je optimalna strategija C6: DES je dominiran od BMS ('Inferior') b) ICE dijagram rasturanja u ekonomskom modelu troškova i socijalne koristi DES vs BMS. Rastući troškovi i efekti DES. Rezultati bazirani na 1.000 Monte Carlo simulacija. Komponenta † Kvadrant Rastući efekti Rastući troškovi ICER # tačaka Procenat C1 IV IE>0 IC<0 Superior 166 16,6% C2 I IE>0 IC>0 <100.000 389 18,9% C3 III IE<0 IC<0 >100.000 34 3,4% C4 I IE>0 IC>0 >100.000 238 23,8% C5 III IE<0 IC<0 <100.000 54 5,4% C6 II IE<0 IC>0 Inferior 319 31,9% ICE dijagram rasturanja DES vs BMS Rastuci efekti R as tu ci t ro šk o v i -0,040 QALY 0,030 QALY 0,100 QALY 3300 € 2800 € 2300 € 1800 € 1300 € 800 € 300 € -200 € -700 € -1200 € -1700 € -2200 € PRILOG XII: Detalji Tornado dijagrama jednosmerne analize senzitivnosti petogodišnjeg ekonomskog modela troškova i socijalne koristi DES vs BMS 162 Tornado dijagram DES vs BMS NMB (W TP=100 .000) 83,3K 83,5K 83,7K 83,9K cDES: 400 to 900 pBMS_noTLR: 0,75 to 0,84 Q_CABG: 0,72 to 0,80 n_stent_inic: 0,9375 to 1,5625 n_stent_T LR: 1,125 to 1,875 cCABG: 1396,5 to 4189,5 pPCIstent: 0,64 to 0,70 pDES_noTLR: 0,89 to 0,93 PRILOG XIII: Poređenje ukupnog broja PCI procedura izvedenih u Srbiji u periodu 2005- 2010. godine po institucijama 163 Klinika za kardiologiju KC Srbije* 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Ukupan # dijagn. procedura 2536 3310 3247 3546 3215 2868 Odnos** NA 1,31 0,98 1,09 0,91 0,89 Ukupan # PCI 710 1662 2186 2101 2585 2795 Odnos** NA 2,34 1,32 0,96 1,23 1,08 Ukupan # svih procedura 3371 4972 5433 5647 5800 5663 Odnos** NA 1,47 1,09 1,04 1,03 0,98 STEMI 42 503 632 799 1000 1340 Odnos** NA 12,0 1,26 1,26 1,25 1,34 Ukupan # BMS 824 1719 2570 2424 2326 2673 Odnos** NA 2,09 1,50 0,94 0,96 1,15 Ukupan # DES 180 665 712 873 1030 1202 Odnos** NA 3,69 1,07 1,23 1,18 1,17 Ukupan # svih stentova 1004 2384 3282 3297 3356 3875 Odnos** NA 2,37 1,38 1,00 1,02 1,15 Institut za KVB Dedinje * 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Ukupan # dijagn. procedura 4100 4111 4042 4455 4310 4350 Odnos** NA 1,00 0,98 1,10 0,97 1,00 Ukupan # PCI 978 1491 1449 1680 1595 1600 Odnos** NA 1,52 0,97 1,16 0,95 1,00 Ukupan # svih procedura 4973 5602 5491 6135 5905 5950 Odnos** NA 1,13 0,98 1,12 0,96 1,01 STEMI 25 21 21 16 12 13 Odnos** NA 0,84 1,00 0,76 0,75 1,08 Ukupan # BMS 879 1460 1314 1142 1169 1080 Odnos** NA 1,66 0,90 0,87 1,02 0,92 Ukupan # DES 278 595 705 1145 1270 970 Odnos** NA 2,14 1,18 1,62 1,12 0,76 Ukupan # svih stentova 1157 2055 2019 2287 2439 2050 Odnos** NA 1,78 0,98 1,13 1,07 0,84 PRILOG XIII: Poređenje ukupnog broja PCI procedura izvedenih u Srbiji u periodu 2005- 2010. godine po institucijama 164 Institut za KVB Sremska Kamenica* 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Ukupan # dijagn. procedura 1617 2830 3440 3710 3892 4076 Odnos** NA 1,75 1,22 1,08 1,05 1,05 Ukupan # PCI 776 930 1265 1512 1834 1868 Odnos** NA 1,20 1,36 1,20 1,21 1,02 Ukupan # svih procedura 2395 3760 4705 5222 5726 5944 Odnos** NA 1,57 1,25 1,11 1,10 1,04 STEMI 43 51 373 580 705 773 Odnos** NA 1,19 7,31 1,55 1,22 1,10 Ukupan # BMS 1144 1083 1183 1269 1556 1662 Odnos** NA 0,95 1,09 1,07 1,23 1,07 Ukupan # DES 92 445 832 943 1162 1019 Odnos** NA 4,84 1,87 1,13 1,23 0,88 Ukupan # svih stentova 1236 1528 2015 2212 2718 2681 Odnos** NA 1,24 1,32 1,10 1,23 0,99 KC Niš * 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Ukupan # dijagn. procedura 626 1144 1603 1895 2271 2370 Odnos** NA 1,83 1,40 1,18 1,20 1,04 Ukupan # PCI 121 340 548 674 974 1135 Odnos** NA 2,81 1,61 1,23 1,45 1,17 Ukupan # svih procedura 747 1484 2151 2569 3245 3505 Odnos** NA 1,99 1,50 1,19 1,26 1,08 STEMI 21 35 88 115 292 375 Odnos** NA 1,67 2,51 1,31 2,54 1,28 Ukupan # BMS 108 275 532 567 796 1022 Odnos** NA 2,55 1,93 1,07 1,40 1,28 Ukupan # DES 36 145 169 273 316 252 Odnos** NA 4,03 1,17 1,62 1,16 0,80 Ukupan # svih stentova 144 420 701 840 1112 1274 Odnos** NA 2,92 1,67 1,20 1,32 1,15 PRILOG XIII: Poređenje ukupnog broja PCI procedura izvedenih u Srbiji u periodu 2005- 2010. godine po institucijama 165 KC Kragujevac 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Ukupan # dijagn. procedura 250 521 798 900 1273 1272 Odnos** NA 2,08 1,53 1,13 1,41 1,00 Ukupan # PCI 50 160 308 368 527 586 Odnos** NA 3,20 1,93 1,19 1,43 1,11 Ukupan # svih procedura 300 681 1106 1268 1800 1858 Odnos** NA 2,27 1,62 1,15 1,42 1,03 STEMI NA NA 7 28 75 118 Odnos** NA NA NA 4,0 2,68 1,57 Ukupan # BMS 68 161 311 319 581 712 Odnos** NA 2,37 1,93 1,03 1,82 1,23 Ukupan # DES 2 88 98 169 191 144 Odnos** NA 44,0 1,11 1,72 1,13 0,75 Ukupan # svih stentova 70 249 409 488 772 856 Odnos** NA 3,56 1,64 1,19 1,58 1,11 VMA* 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Ukupan # dijagn. procedura 1330 1503 1257 1423 1438 1532 Odnos** NA 1,13 0,84 1,13 1,01 1,07 Ukupan # PCI 293 367 354 425 420 362 Odnos** NA 1,25 0,96 1,20 0,99 0,86 Ukupan # svih procedura 1623 1870 1611 1848 1858 1894 Odnos** NA 1,15 0,86 1,15 1,01 1,02 STEMI 16 10 28 22 151 114 Odnos** NA 0,63 2,80 0,79 6,86 0,75 Ukupan # BMS 340 472 523 547 493 488 Odnos** NA 1,39 1,12 1,05 0,90 0,99 Ukupan # DES 40 67 61 97 89 43 Odnos** NA 1,68 0,91 1,59 0,92 0,48 Ukupan # svih stentova 380 539 584 644 582 531 Odnos** NA 1,42 1,08 1,10 0,90 0,91 PRILOG XIII: Poređenje ukupnog broja PCI procedura izvedenih u Srbiji u periodu 2005- 2010. godine po institucijama 166 KBC Bežanijska kosa 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Ukupan # dijagn. procedura NA 836 486 1127 1286 1191 Odnos** NA NA 0,58 2,32 1,14 0,93 Ukupan # PCI NA 0 49 306 342 448 Odnos** NA NA NA 6,24 1,12 1,31 Ukupan # svih procedura NA 836 534 1433 1628 1639 Odnos** NA NA 0,64 2,68 1,14 1,01 STEMI NA NA 0 76 81 137 Odnos** NA NA NA NA 1,07 1,69 Ukupan # BMS NA NA 53 265 378 507 Odnos** NA NA NA 5,0 1,43 1,34 Ukupan # DES NA NA 8 101 169 148 Odnos** NA NA NA 12,6 1,67 0,88 Ukupan # svih stentova NA NA 61 366 547 655 Odnos** NA NA NA 6,0 1,49 1,20 KBC Zemun 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Ukupan # dijagn. procedura NA NA 871 1420 1931 2483 Odnos** NA NA NA 1,63 1,40 1,29 Ukupan # PCI NA NA 236 472 600 966 Odnos** NA NA NA 2,0 1,27 1,61 Ukupan # svih procedura NA NA 1107 1892 2531 3449 Odnos** NA NA NA 1,71 1,34 1,36 STEMI NA NA 12 27 111 284 Odnos** NA NA NA 2,25 4,11 2,56 Ukupan # BMS NA NA 282 540 605 990 Odnos** NA NA NA 1,91 1,12 1,64 Ukupan # DES NA NA 51 171 232 325 Odnos** NA NA NA 3,35 1,36 1,40 Ukupan # svih stentova NA NA 333 711 837 1315 Odnos** NA NA NA 2,14 1,18 1,57 PRILOG XIII: Poređenje ukupnog broja PCI procedura izvedenih u Srbiji u periodu 2005- 2010. godine po institucijama 167 KBC Zvezdara 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Ukupan # dijagn. procedura NA NA NA 610 778 937 Odnos** NA NA NA NA 1,28 1,20 Ukupan # PCI NA NA NA 124 348 250 Odnos** NA NA NA NA 2,8 0,72 Ukupan # svih procedura NA NA NA 734 1126 1187 Odnos** NA NA NA NA 1,53 1,05 STEMI NA NA NA 18 33 37 Odnos** NA NA NA NA 1,83 1,12 Ukupan # BMS NA NA NA 133 340 266 Odnos** NA NA NA NA 2,56 0,78 Ukupan # DES NA NA NA 61 120 135 Odnos** NA NA NA NA 1,97 1,13 Ukupan # svih stentova NA NA NA 194 460 401 Odnos** NA NA NA NA 2,37 0,87 168 BIOGRAFIJA Dr Nataša Milić roĎena je 1974.godine u Beogradu. Na Medicinskom fakultetu Univerziteta u Beogradu diplomirala je 1998. godine kao student generacije. Tokom studija bila je više puta pohvaljivana za postignute izvanredne rezultate i uspeh, laureat je Zadužbine Nikola Spasić, dobitnica nagrade Beogradskog univerziteta za najboljeg diplomiranog studenta Medicinskog fakulteta, kao i istoimene nagrade Srpskog lekarskog društva. Bila je stipendista Vlade Republike Srbije tokom osnovnih i poslediplomskih studija. Na stručnom usavršavanju 2002. godine, boravila je u medicinskom centru Erasmus Univerziteta kao kao stipendista Holandskog instituta za zdravlje (NIHES). Specijalizirala je internu medicinu 2004. i magistrirala iz oblasti kardiologije 2005.godine sa temom „Dugoročno praćenje bolesnika lečenih koronarnim stentom, direkcionom koronarnom aterektomijom i balon angioplastikom“. Asistent je Katedre za medicinsku statistiku i informatiku Medicinskog fakulteta u Beogradu. 169 170 171