UNIVERZITET U BEOGRADU MEDICINSKI FAKULTET Aleksandra M. Gudović EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS DOKTORSKA DISERTACIJA Beograd, 2013 EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS UNIVERSITY OF BELGRADE SCHOOL OF MEDICINE Aleksandra M. Gudović EFFICACY OF NON INVASIVE DIAGNOSTIC PROCEDURES IN EVALUATION OF MATERNAL AUTOIMMUNE THYREOIDITIS EFFECT ON THE FETUS DOCTORAL DISSERTATION Belgrade, 2013 EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS Mentor: prof. dr Svetlana Spremović- Rañenović, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Klinika za ginekologiju i akušerstvo Kliničkog centra Srbije Članovi komisije: Prof. dr Gordana Lazović, predsednik, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Klinika za ginekologiju i akušerstvo Kliničkog centra Srbije Prof. dr Vera Popović- Brkić, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Klinika za endokrinologiju Kliničkog centra Srbije Prof. dr Miloš Cvetković, profesor u penziji, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet Datum odbrane EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS Zahvalnost dugujem svom mentoru Prof. dr Svetlani Spremović Rañenović na svesrdnoj podršci i pomoći prilikom izrade ove doktorske disertacije EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS SAŽETAK Kod fetusa majki sa autoimunim obolenjem štitaste žlezde povećava se rizik za razvoj hipo ili hipertireoze ploda, zbog prolaska antitiroidnih antitela i tireosupresivnih lekova kroz posteljicu. Cilj studije: Primarni ciljevi studije su: korelacija antitiroidnih antitela majke i fetusa sa ultrazvučno procenjenom veličinom štitaste žlezde fetusa i sa slobodnim tiroksinom fetusa (fT4); procena karakteristika ultrazvuka štitaste žlezde fetusa kao dijagnostičkog testa za otkrivanje izmenjenih vrednosti fT4 fetusa kod majki sa autoimunom bolešću štitatse žlezde. Sekundarni ciljevi su ispitivanje povezanosti fT4 fetusa majki sa autoimunimobolenjem štitaste žlezde, sa ultrazvučnim biometrijskim parametrima, terapijskom dozom leka koji uzima majka zbog obolenja štitaste žlezde i sa hormonima štitaste žlezde majke. Pacijenti i metod: Ispitivanje je sprovedeno prospektivnim praćenjem 51 trudnice sa autoimunim obolenjem štitaste žlezde, 20 u grupi obolelih od hipertereoze i 31 u grupi obolelih od hipotireoze. Kontrolnu grupu je činilo 20 zdravih trudnica. Hormoni štitaste žlezde i antitiroidna antitela majke i ploda odreñivani su iz uzoraka krvi dobijenih venepunkcijom kod majke i kordocentezom kod ploda, izmeñu 26-e i 30-e nedelje gestacije: fT4, tireostimulišući hormon (TSH), koncentracija antitiroidnih antitela (antitireoperoksidazna-anti TPO i antitela na receptor za tireostimulišući hormon- TRAK). Istovremeno je urañena ultrazvučna procena veličine štitaste žlezde, rasta i morfologije ploda. Podaci su obrañeni statistički, uz pomoć softverskog paketa SPSS 15.0. Rezultati: U grupi žena obolelih od hipertireoze 40% fetusa imalo je povećane fT4 u krvi. U grupi žena obolelih od hipotireoze, povećane vrednosti fT4 imalo je 48.4%, a snižene vrednosti fT4 je imalo 3.2% fetusa. Antitiroidna antitela majke i antitiroidna antitela ploda bila su u jasnoj, pozitivnoj korelaciji. Anti TPO majke i ploda korelirala su statistički visoko značajno sa standardizovanim vrednostima fT4 ploda (Spearman-ov koeficijent korelacije: majka: 0,396, p=0,004 i plod: 0,466, p=0,001). Prosečne koncentracije anti TPO i majke i ploda značajno su se razlikovala kod fetusa sa normalnim i izmenjenim obimom štitaste žlezde (kod normalnog obima štitaste žlezde ploda/ kod povećanog obima/ kod smanjenog obima: anti TPO kod majke su: 119 ± EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 247 vs 377 ± 506 vs 376± 422; Kruskal- Wallis: 10,726, p= 0.005, a kod ploda su: anti TPO 43,98 ± 63,99 vs 140,48 ± 136,99 vs 85,49 ± 88,42; ANOVA, F= 5,567, p<0,05). Kada su anti TPO majke u opsegu referentnih vrednosti, 100% fetusa je imalo normalan obim štitaste žlezde i svi su imali normalne vrednosti fT4. Kada su anti TPO majke veća od referentnih vrednosti, izmenjen obim štitaste žlezde imalo je 44,7% fetusa; u ovoj podgrupi fetusa sa pozitivnim TPO majke i povećanim obimom štitaste žlezde, 79 % fetusa imalo je visoke vrednosti fT4. Od 43 % plodova sa pozitivnim anti TPO i normalnim obimom štitaste žlezde, izmenjene vrednosti fT4 imalo je 43%. Kod fetusa sa normalnim i izmenjenim obimom štitaste žlezde prosečne koncentracije TRAK majke značajno su se razlikovale, ali prosečne vrednosti TRAK ploda nisu (kod normalnog obima štitaste žlezde ploda/ kod povećanog obima/ kod smanjenog obima TRAK kod majke su: 10,48 ± 41,64 vs 26,22 ± 75,22 vs 0,3; Kruskal-Wallis 6,161, p= 0,046). Oba prethodno navedena rezultata- i TRAK majke i TRAK ploda, nalaze se na samoj granici statističke značajnosti. Kada su TRAK majke u opsegu referentnih vrednosti, 58 % fetusa je imalo normalan obim štitaste žlezde; 72 % ove dece sa normalnim TRAK i normalnim obimom štitaste žlezde imalo je normalne vrednosti fT4, kod 28% fetusa fT4 je bio povećan. Kada su TRAK majke bila veća od referentnih vrednosti, izmenjen obim štitaste žlezde imalo je samo 26% fetusa, meñutim, svi ovi fetusi su imali visoke vrednosti fT4. Kada su TRAK majke bila veća od referentnih vrednosti, normalan obim štitaste žlezde imalo je 74% plodova; od tih fetusa, izmenjene vrednosti fT4 imalo je 40%. Standardizovane vrednosti fT4 ploda nisu bile u korelaciji sa vrednostima TRAK-a ni majke ni ploda (Spearman-ov koeficijent korelacije: majka: 0,014, p> 0,05 i plod: 0,144, p> 0,05). Vrednosti fT4 ploda i obim štitaste žlezde ploda bili su normalni kod 7 fetusa čije su majke imale negativna i anti TPO i TRAK antitela. Fetusi kod kojih je dijagnostikovan normalan obim štitaste žlezde imali su normalan fT4 u 70% slučajeva i izmenjen fT4 u 30%. Kod povećanog obima štitaste žlezde povećan fT4 imalo je 92% fetusa. Karakteristike ultrazvuka štitaste žlezde fetusa kao testa kojim se dijagnostikuje promenjen ili normalan fT4 fetusa su sledeće, prema nomogramima po Ranzini/ Achiron-u: senzitivnost testa 62%/ 54%, specifičnost 74%/ 85%, pozitivna prediktivna vrednost 68%/ 76%, negativna prediktivna vrednost 68%/ 67%, efikasnost testa 68%/ 70%. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS Ne postoji korelacija fT4 fetusa sa ultrazvučnim biometrijskim parametrima, terapijskom dozom leka koji uzima majka zbog obolenja štitaste žlezde i sa hormonima štitaste žlezde majke. Zaključak: Zastupljenost visokih vrednosti fT4 ploda kod trudnica sa autoimunom hipertireozom, ali i kod trudnica sa autoimunom hipotireozom, bila je veoma značajna. Ultrazvučni parametri štitaste žlezde ploda imaju veću dijagnostičku tačnost u odnosu na druge dijagnostičke metode kao što su ultrazvučna biometrija, tiroidni status majke i doza antitiroidnog leka, ali nemaju apsolutnu dijagnostičku vrednost za kliničku upotrebu, s obzirom da je senzitivnost i specifičnost testa 54% i 85%. Antitiroidna antitela imala su apsolutnu prediktivnu vrednost ukoliko su oba tipa antitela negativna, kada su i ultrazvučni nalazi štitaste žlezde ploda i fT4 ploda bili normalan. U toku studije se izdvojila grupa sa pozitivnim jednim ili oba antitela i povećanom štitastom žlezdom ploda, kod koje je sa velikom učestalošću dijagnostikovan izmenjen fT4 ploda (79-100%), odnosno, kombinacija neinvazivnih parametara je pokazala visoku prediktivnu vrednost i veliku dijagnostičku tačnost. Kod polovine trudnica sa autoimunim obolenjem štitaste žlezde koje su imale povećana antitiroidna antitela i normalan obim štitaste žlezde, zajedničkom primenom obe neinvazivne dijagnostičke metode nije bilo moguće prepoznati 41 % fetusa sa visokom koncentracijom fT4. Ključne reči: trudnoća, antitiroidna antitela, ultrazvuk štitaste žlezde ploda, fT4 ploda Naučna oblast: medicina Uža naučna oblast: ginekologija i akušerstvo EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS ABSTRACT Maternal autoimmune thyroid disease increases the incidence of foetal hypo and hyperthyreosis due to antithyroid antibodies and thyroid suppressive drugs passage through the placenta. Aim of the study: Primary aims: Correlation between antithyroid antibodies level in mothers and foetal serum with ultrasound estimation of foetal thyroid size and free thyroxin (fT4) in foetal blood; ultrasound morphology of foetal thyroid as diagnostic tool in estimation of foetal fT4 values. Secondary aims: to investigate correlation between foetal fT4 with ultrasonographic foetal biometry, therapeutical drug dosage used to treat maternal thyroid disease, and maternal thyroid status. Patients and methods: The study was conducted as a prospective follow up of 51 pregnants with autoimmune thyroid disease, 20 patients hyperthyroid, and 31 hypothyroid. Control group was consisted of 20 healthy pregnancies. Thyroid hormones and anti thyroid antibodies values were measured from blood sampled from mothers and from umbilical cord in foetuses, between 26-30 weeks of gestation. These included: fT4, TSH, antithyriod antibodies (anti thyreoperoxidase At-TPO, TSH receptor antibody-TRAK). At the same ultrasound estimation of foetal thyroid volume, foetal growth and morphology were assessed. The data were statistically analyzed using SPSS 15.0. Results: 40 % of foetuses in hyperthyreotic pregnancies were found with increased fT4 in cord blood. 48,4% foetuses from hypothireotic pregnancies were found to have increased fT4, and 3,2% were found to have decreased fT4 in cord blood. Maternal and foetal antithyroid antibodies were in obvious positive correlation. Maternal and foetal anti TPO correlated highly significant with standardized values of foetal fT4 (Spearman correlation coefficient: mother 0,396, p=0,004, foetus 0,466, p=0,001). Mean concentration of anti TPO in mother and foetus significantly differed in foetuses with normal and impaired foetal thyroid size (normal foetal thyroid size/increased foetal thyroid size/decreased foetal thyroid size: maternal anti TPO: 119 ± 247 vs 377 ± 506 vs 376± 422; Kruskal- Wallis: 10,726, p=0.005, foetal anti TPO: anti TPO 43,98 ± 63,99 vs 140,48 ± 136,99 vs 85,49 ± 88,42; ANOVA, F= 5,567, p<0,05). In maternal anti TPO within normal range, all foetuses were found with normal thyroid size and normal fT4. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS In mothers with inreased anti TPO impaired thyroid size was found in 44,7% of foetuses; in this group of foetuses with present maternal TPO and increased thyroid size, 79% of foetuses were found with increased fT4. 43% of foetuses with present anti TPO and normal thyroid size 43% were found with fT4 changes. In foetuses with normal or impaired thyroid size average maternal TRAK concentrations differed significantly, but not the average foetal TRAK values (normal thyroid size/ increased thyroid size/ decreased thyroid size maternal TRAK was: 10,48 ± 41,64 vs 26,22 ± 75,22 vs 0,3; Kruskal-Wallis 6,161, p=0,046). Both results (maternal and foetal TRAK) were close to the limit of the statistical significance. If maternal TRAK were within normal limits, 58% of foetuses were found to have normal thyroid volume; normal fT4 values were found in 72% of foetuses with normal TRAK and normal thyroid size, and 28% foetuses had increased fT4. If maternal TRAK were above the upper limit of the normal range, only 26% of foetuses were found to have impaired thyroid size, nevertheless, all these foetuses had increased fT4. When maternal TRAK were above the upper limit of the normal range, 74% of foetuses were found to have normal thyroid size and 40% of these foetuses had impaired values of fT4. Standardized fetal fT4 values did not correlate with TRAK values of mother or foetus (Spearman correlation coefficient: maternal 0,014, p> 0,05 and foetal: 0,144, p> 0,05). fT4 and thyroid size were normal in 7 foetuses from mothers with negative anti TPO and TRAK antibodies. 70% of foetuses found with normal thyroid size had normal fT4 and impaired fT4 in 30%. In cases with increased thyroid values 92% of foetuses had increased fT4. Characteristics of the ultrasound as a diganostic test for the impaired or normal fetal fT4 are as follows (according to Ranzini vs Achiron nomograms): sensitivity of the test is 62% vs 54%, specificity 74% vs 85%, positive predictive value 68% vs 76%, negative predictive value 68% vs 67%, efficacy 68% vs 70%, respectivelly. No correlation was found between fT4 and ultrasonografic biometry, therapeutical drug dosage used to treat maternal thyroid disease and maternal thyroid status. Conclusion: Highly significant proportion of increased fetal fT4 was found in pregnancies with autoimmune hyperthyreosis, but also in pregnancies with autoimmune hypothyreosis. Ultrasound evaluation of fetal thyroid proves to have higher diagnostic accuracy compared to other diagnostic methods such as: ultrasound biometry, maternal thyroid status and therapeutical drug dosage used to treat maternal thyroid disease, but considering the sensitivity of 54% and specificity of 85%, it still lacks absolute diagnostic value in clinical settings. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS Antithyroid antibodies showed absolute predictive value when both types of antibodies were negative, when fetal thyroid ultrasound and fT4 were normal. During the study, a group of patients with present one or both tested antibodies and increased fetal thyroid was noted and in this group impaired fetal fT4 was diagnosed more frequently (79- 100%). The combination of noninvasive parameters demonstrated high predictive value and high diagnostic accuracy. With joint use of both noninvasive diagnostic methods, in half of the pregnants with autoimmune thyroid disease with elevated antithyroid antibodies and normal thyroid size it was not possible to diagnose 41% of foetuses with elevated fT4 concentration. Key words: pregnancy, antithyroid antibodies, fetal thyroid ultrasound, fetal fT4. Scientific fields: medicine Major in: obstetrics and gynaecology EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS SADRŽAJ 1.0 UVOD...................................................................................................1 1.1. HASHIMOTO TIREOIDITIS U TRUDNOĆI.......................................2 1.2. GRAVES-BASEDOWA BOLEST U TRUDNOĆI ................................4 1.3. HIPERTIREOZA FETUSA I NOVOROĐENČETA.............................4 1.4. HIPOTIREOZA FETUSA I NOVOROĐENČETA...............................5 1.5. DIJAGNOZA HIPO I HIPERTIREOZE FETUSA................................6 1.6. TERAPIJA HIPO I HIPERTIREOZE FETUSA.....................................9 2.0 CILJ......................................................................................................11 3.0 PACIJENTI I METOD...................................................................................12 3.1. ISPITANICE..............................................................................................13 3.1.1. Kriterijumi uključivanja u istraživanje....................................13 3.1.2. Kriterijumi isljučivanja iz istraživanja.....................................14 3.2. METODE ISTRAŽIVANJA.................................................................... 15 3.2.1. Protokol ispitivanja.....................................................................15 3.2.2. Kliničko praćenje ispitanica......................................................15 3.2.3. Metode praćenja trudnoće ........................................................16 3.2.3.1. Ultrazvučna biometrija ploda.....................................16 3.2.3.2. Ultrazvučno merenje štitaste žlezde ploda................17 3.2.3.3. Biofizički profil ploda................................................. 20 3.2.3.4. Kardiovaskularna reaktivnost ploda.........................21 3.2.3.5. Non stress test..............................................................21 3.2.3.6. Testovi rañeni u toku trudnoće..................................22 3.2.3.7. Gestacijska starost trudnoće.................................. ....22 3.2.4. Merenje hormona.......................................................................22 3.3. METODE ANALIZE PODATAKA.........................................................25 4.0 REZULTATI......................................................................................................28 4.1. PRIKAZ GLAVNIH KARAKTERISTIKA PACIJENTKINJA U ISPITIVANIM GRUPAMA.....................................................................28 4.2. TIROIDNI STATUS PLODA...................................................................32 4.2.1. FT4 ploda u grupama hiper i hipotiroidnih majki..................33 4.2.2. TSH ploda u grupama hiper i hipotiroidnih majki.................35 4.3. POVEZANOST ANTITELA MAJKE I PLODA SA ULTRAZVUČNIM PARAMETRIMA FETALNE ŠTITASTE ŽLEZDE I FETALNIM TIROIDNIM STATUSOM............................36 4.3.1. Korelacija antitiroidnih antitela majke i ploda........................37 4.3.2. Ultrazvučni parametri fetalne štitaste žlezde ploda u ispitivanim grupama..................................................................38 4.3.3. Ispitivanje povezanosti antitela majke i ultrazvučnih parametara štitaste žlezde fetusa...........................................39 EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 4.3.3.1. Anti TPO antitela majke i ultrazvučni parametri fetalne štitaste žlezde.....................39 4.3.3.2. TRAK antitela majke i ultrazvučni parametri fetalne štitaste žlezde.......................................39 4.3.4. Anti TPO i TRAK antitela fetusa i ultrazvučni parametri fetalne štitaste žlezde...................................................................45 4.3.5. Anti TPO i TRAK antitela majke i fetusa i tiroidni status fetusa............................................................................................47 4.4. TIROIDNI STATUS FETUSA I ULTRAZVUČNI PARAMETRI ŠTITASTE ŽLEZDE I FETALNI TIROIDNI STATUS. KARAKTERISTIKE ULTRAZVUKA ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA KAO TESTA ZA PREPOZNAVANJE PROMENJENIH VREDNOSTI FT4 FETUSA....................................................................53 4.4.1. Tiroidni status fetusa i ultrazvučni parametri fetalne štitaste žlezde po nomogramima Achirona..........................................54 4.4.1.1. FT4 fetusa i ultrazvučni parametri fetalne štitaste žlezde............................................................................54 4.4.1.2. TSH fetusa i ultrazvučni parametri fetalne štitaste žlezde............................................................................58 4.4.2. Tiroidni status fetusa i ultrazvučni parametri fetalne štitaste žlezde po nomogramima Ranzini............................................59 4.4.3. Uporedni prikaz učestalosti fetusa sa izmenjenim vrednostima fT4 i izmenjenim obimom štitaste žlezde u grupama sa pozitivnim i negativnim antitiroidnim antitelima majke........60 4.4.4. Uporedni prikaz rezultata ultrazvučnog merenja štitaste žlezde ploda po nomogramima Achirona i Ranzini.................64 4.4.5. Specifičnost i senzitivnost testa..................................................64 4.5. KORELACIJA TIROIDNOG STATUSA FEUSA SA BIOMETRIJSKIM PARAMETRIMA RASTA FETUSA, TIROIDNIM HORMONIMA I TERAPIJOM MAJKE........................66 4.5.1. Povezanost koncentracija tiroidnih hormona ploda i ultrazvučnih parametara rasta fetusa.....................................69 4.5.2. Korelacija tiroidnog statusa fetusa sa dozom antitiroidnog leka...............................................................................................72 4.6. KOMPLIKACIJE U AKTUELNOJ TRUDNOĆI.................................74 4.6.1. Gestacijski diijabetes..................................................................74 4.6.2. Trudnoćom indukovana hipertenzija.......................................74 4.7. ISHODI TRUDNIOĆA.............................................................................75 4.7.1. Tiroidni status novoroñenčeta...................................................76 5.0. DISKUSIJA........................................................................................77 6.0. ZAKLJUČAK....................................................................................87 7.0. LITERATURA...................................................................................90 EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 1 1 UVOD EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 2 Poremećaj funkcije štitaste žlezde majke ima važan uticaj na tok i ishod trudnoće i samin tim na razvoj fetusa pa čak i novoroñenčeta. Najčešći uzrok pojave hipotireoze je Hashimoto tireoiditis, dok hipertireozu u trudnoći najčešće izaziva Graves-Basedowa bolest. Fetusi majki, koje boluju od autoimunog obolenja štitaste žlezde su pod rizikom za razvoj hipo ili hipertireoze zbog prolaska antitiroidnih antitela i tireosupresivnih lekova kroz posteljicu. Hormoni štitaste žlezde su uključeni u mnoge procese na nivou svake ćelije. Neophodni su za ostvarivanje normalnog procesa rasta i razvoja skoro svih organa i sistema, odnosno nužni su za održavanje normalne homeostaze u ljudskom organizmu. Zbog svega ovoga, ovi hormoni su esencijalni u procesima razvoja i sazrevanja samog fetusa, kao i kasnije za procese prelaska sa fetalnog na neonatalni način života, odnosno za prelazak na adultni način života svake jedinke 1. 1.1. HASHIMOTO TIREOIDITIS U TRUDNOĆI Kao što je već naglašeno, najčešći uzrok hipotireoze u toku trudnoće je hronični autoimuni Hashimoto tireoiditis. Sreće se u oko 2% trudnoća 1. Smatra se da je zastupljenost hipotireoze u toku trudnoće veća, s obzirom da blaži oblici disfunkcije, odnosno subkliničke hipotireoze, često ostaju neprepoznate. Hronični autoimuni tireoiditis je autoimuna bolest koju karakteriše prisustvo antitela: antitireoglobulinskih (Anti-TG Ab), antiperoksidaznih antitela (Anti-TPO Ab), antitela na TSH receptore, primarno blokirajućih (TSH-BAb). Ova antitiroidna antitela prolaze posteljičnu barijeru, vezuju se za štitastu žlezdu fetusa i mogu izazvati hipotireozu fetusa 1, 2, 3. Kod trudnica sa autoimunom hipotireozom znatno su češće komplikacije tokom trudnoće. Incidenca spontanih pobačaja kod nelečenih trudnica u prvom trimestru dostiže i do 50% 4. Češći su gestacijski dijabetes, intrauterini zastoj u rastu ploda 5,6, gestacijska hipertenzija i preeklampsija. Prevremeni poroñaj je zastupljen od 8,9 do 20,8% 7. Prisutna je veća učestalost poremećaja mentalnog i somatskog razvoja i veći perinatalni morbiditet i mortalitet novoroñene dece 8-11. Hormoni štitaste žlezde igraju ključnu ulogu u razvoju centralnog i perifernog nervnog sistema od samog početka trudnoće. Istraživanja sprovedena na životinjama pokazuju da su tiroidni hormoni neophodni za neurokortikogenezu, formiranje hipokampusa i citoarhitekture mozga 8. Tokom rane gestacije, fetus u potpunosti zavisi EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 3 od tiroidnih hormona majke, koji prolaze kroz posteljicu. Fetus sam počinje sa produkcijom tiroidnih hormona tek izmeñu 12. i 14. nedelje gestacije. I nakon uspostavljanja funkcije štitaste žlezde ploda, nastavlja se transfer tiroidnih hormona majke kroz posteljicu prema plodu 12-14. Obzirom da hormoni štitaste žlezde prolaze posteljičnu barijeru i pre i posle početka funkcije štitaste žlezde ploda 14-16, odgovarajuća funkcija štitaste žlezde majke i fetusa su od esencijalnog značaja za normalan razvoj centralnog i perifernog nervnog sistema ploda i novoroñenčeta 10,13. Izražena hipotireoza majke, u toku prvog i drugog trimestra, izaziva nepopravljiva neurološka oštećenja ploda, dok hipotireoza majke, koja nastane u toku trećeg trimestra, izaziva manje ozbiljne posledice 17-20. I trudnice sa normalnim koncentracijama TSH, mogu imati snižene koncentracije slobodnog tiroksina (fT4), čak i u oblastima u kojima se jod unosi u organizam u dovoljnim količinama. Stanje je definisano kao hipotiroksinemija i dugo se smatralo da nema posledica na razvoj ploda. Meñutim, nedavna otkrića ukazuju da hipotiroksinemija može negativno uticati na zdravlje dece, uključujući neonatalno ponašanje i kognitivne funkcije odojčeta 17, 21-23. Studiju koju je sproveo Henrih i saradnici, obuhvatila je 4892 trudnica i 3659 dece, sa periodom praćenja od 3 godine. Cilj istraživanja je bio da se ispita, da li niske koncentracije fT4, kod trudnica sa normalnim vrednostima TSH, negativno utiču na kognitivni razvoj potomstva. Zaključak ove studije je da i blaga hipotiroksinemija majke predstavlja značajan faktor rizika za oslabljen verbalni i kognitivni razvoj deteta, dok teška hipotiroksinemija negativno utiče na kompletan kognitivni razvoj u detinjstvu 17 . Glavno otkriće ove studija jeste, da izmenjen neurološki i psihointelektualni razvoj potomaka može nastati i kod blagih ili prolaznih hipotireoza majki, posebno kada je poremećaj nastao u početku trudnoće, čak i u odsustvu merljivih poremećaja finkcije štitaste žlezde samog novoroñenčeta 17,24-26 . I istrazivanja Craiga i autora takoñe donose slične rezultate 27. Bilo kakav zastoj ili kašnjene u dijagnostici hipotireoze u toku trudnoće, može dovesti do smanjenog intelektualnog razvoj potomaka, sa posledičnim obrazovnim, socio-ekonomskim i zdravstvenim komplikacijama. Sve ovo znači da se navedene komplikacije mogu danas predvideti 28-30 . EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 4 1.2. GRAVES-BASEDOWA BOLEST U TRUDNOĆI Graves-Basedowa bolest je najčešći uzrok hipertireoze u trudnoći. Sreće se u oko 0.2% trudnoća 1. Karakteriše je hiperfunkcija štitaste žlezde autoimune etiologije. Oboljenje nastaje kao posledica vezivanja autoantitela (tireostimulišući imunoglobulin klase G) sa receptorima za TSH na folikularnim ćelijama, izazivajući difuzno uvećanje štitaste žlezde i ekstremno lučenje tireoidnih hormona. Graves-Bazedowa bolest, u toku trudnoće, može uticati na fetus na više načina. Tireo–stimulišuća antitela (TsAb) prolaze kroz posteljicu, tako da je povećan rizik za razvoj hipertireoze fetusa. Istovremeno, upotreba antitiroidnih lekova, koji prolaze posteljicu, mogu izazvati hipotireozu fetusa, blokirajući sintezu T4 i perifernu konverziju T3 31. 1.3. HIPERTIREOZA FETUSA I NOVOROĐENČETA Tireotoksična struma fetusa je gotovo isključivo posledica autoimunog oboljenja majke, uglavnom Graves- Bazedowe bolesti ili Hashimoto tireoiditisa. Izmeñu 1-17% novoroñenčadi, majki sa anamnezom Graves- Bazedowe bolesti i pozitivnim titrom tireostimulišućih antitela, imaju tireotoksikozu. Tireostimulišuća antitela prolaze posteljicu, stimulišu štitastu žlezdu fetusa i dovode do razvoja strume i tireotoksikoze. Štitasta žlezda fetusa može da odgovori na stimulaciju antitelima i razvije strumu nakon 20-e nedelje gestacije 32,35. Pored razvoja strume, hipertireoza fetusa može dovesti i do zastoju u rastu ploda 33-36, ubrzanog sazrevanje kostiju, tahikardije fetusa 37-39, kardiomegalije, insuficijencija srca 17. Meñutim, rezultati novijih istraživanja ukazuju da srčana insuficijencija ploda nije specifična samo sa hipertireozu ploda i može biti viñena i kod hipotireoze ploda 17. Hipertireoza ploda je najčešće prolaznog karaktera i traje dok su u cirkulaciji novoroñenčeta prisutna antitela majke. Ipak, ponekad se mogu zadržati i do šest meseci. Simptomi i znaci tireotoksikoze novoroñenčeta variraju od uznemirenosti, polifagije, tahikardije, hipertermije i egzoftalmusa. Kod ove dece može se razviti i stuma, koja kompromituje disanje, gutanje, kao i smrt, zbog razvoja tiroidne oluje i popuštanja srca. Tulije 2009. godine u istraživanju, koje je obuhvatilo 9362 trudnice, iznosi rezultate da su deca, čije su majke imale subkliničku hipertireozu, imala manji Apgar skor na EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 5 roñenju (manji od sedam), u poreñenju sa decom kontrolne grupe, zdravih trudnica. Nije bilo značajne razlike u učestalosti zastoja u rastu u ispitivanim grupama. Neonatusi trudnica sa povećanim vrednostima antitiroidnih antitela, posebno kada su antitela bila povećana u prvom trimestru, imali su dva puta veći perinalatni mortalitet u poreñenju sa neonatusima trudnica koje nisu imale antitiroidna antitela. Povećani mortalitet se objašanjava većom stopom prevremenih poroñaja kod trudnica sa povećanim titrom anitiroidnih antitela 40. 1.4. HIPOTIREOZA FETUSA I NOVOROĐENČETA Kongenitalna hipotireoza ploda deli se na trajnu i prolaznu. Najčešći uzroci trajne hipotireoze su disgenezija štitaste žlezde i dishormonogeneza. Nepostojanje kliničkih simptoma, koji bi upućivali na hipotireozu, kod većine obolele novoroñenčadi, ukazuje na dve mogućnosti: (1) metabolizam i razvoj fetusa ne zavise od tiroksina, (2) količine tirodinih hormona majke, koji prolaze posteljicu, dovoljne su da spreče razvoj kliničkih karakteristika hipotireoze 41. Prolazna hipotireoza fetusa može biti posledica korišćenja antitiroidnih lekova i prolaska antitela koja blokiraju štitastu žlezdu. Smatra se da antitela primarno blokiraju fiziološko delovanje TSH na ćelije štitaste žlezde i/ ili inhibiraju rast ćelija. U literaturi su opisani slučajevi i prolazne i trajne hipotireoze novoroñenčeta, ali su još uvek nepoznati mehanizmi koji uzrokuju trajno oštećenje tkiva štitaste žlezde 42,43. U studiju Vitti merena je vrednost antitiroidnih antitela kod novoroñenčadi sa kongenitalnom hipotireozom. Prisutnost primarno blokirajućih TSH antitela potvrñeno je kod više od 40% novoroñenčadi sa kongenitalnom hipotireozom, iako je većina majki te dece bila eutiroidna 43. Van der Gaar (2005) navodi da je postojanje TSH-BAb dijagnostikovano u svega 33% majki obolelih od Hashimoto tireoiditisa, a koje su rodile decu sa kongenitalnom hipotireozom 44. Ova antitela pripadaju klasi IgG, a in vitro proučavanje su pokazala da poseduju tireotoksičnost u odnosu na tireocite. Pretpostavlja se da ova antitela deluju supresivno na razvoj i sazrevanje štitaste žlezde ploda. Stoga se smatra da bi trajnu hipotireozu novoroñenčeta, kao i hipoplaziju štitaste žlezde mogla da izazovu upravo majčina antitela. Iako se etiopatogeneza donekle može objasniti delovanjem antitela, podaci iz literature vrlo su protivrečni. Neki autori pronalaze prisustvo TSH-BAb u serumu u skoro 86% ispitanika obolelih od miksedemskog EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 6 kretenizma 42-44. Najverovatnije su antitela iz cirkulacije majke, koja prolaze posteljicu, uzrok prolazne hipotireoze novoroñenčeta. Uloga TSH-BAb majke u razvoju trajne hipotireoze novoroñenčeta još uvek nije razjašnjena i zahteva dalja istraživanja. 1.5. DIJAGNOZA HIPO I HIPERTIREOZE FETUSA Otkrivanje i lečenje hipo ili hipertireoze fetusa ima veliki značaja za odvijanje pravilnog fizičkog i mentalnog razvoja obolelog deteta. Klinička i laboratorijska ispitivanja majke, nisu pouzdana za procenu stanja fetusa. Čak i kada postoje ultrazvučni pokazatelji dobrog stanja fetusa, slika može biti pogrešna, s obzirom da normalno razvijen plod može imati tireotoksikozu. Monitoring srčane radnje fetusa, takoñe ne može poslužiti kao siguran dijagnostički parametar, jer postoje i čitav niz drugih stanja koja mogu dovesti do poremećaja srčane radnje, a nisu u vezi sa koncentracijom T4 u krvi. Poremećaj funkcije štitaste žlezde fetusa, može se razviti i kod eutiroidnih majki. Hipotireoza fetusa dovodi do razvoja strume, zastoja u rastu, kardiomegalije, usporenog sazrevanja skeleta, bradikardije, polihidramniona i obstrukcije disajnih puteva novoroñenčeta 9,45,46. Primećeno je i da polihidramnion češće prati fetus sa strumom (zbog otežanog gutanja plodove vode), nego sa oboljenjem štitaste žljezde, bez obzira da li se radi o njenoj hipo ili hiperfunkciji 45-48. Kod postojanja hipotiroze ploda, teoretski, moglo bi se očekivati stalno usporavanje srčane frekvencije ploda, sa smanjenjem i usporavanjem fetalnih pokreta. Meñutim, ni jedan od ovih znakova nije prijavljen u literaturi, a nije uočen ni u našim istraživanjima. U izveštajima, istraživanja Huela i saradnika, navodi se da je uočeno čak i povećavanje učestalosti pokreta ploda, u slučajevima postojanja njegove hipotireoze 17. Ne postoji jasno objašnjenje za ovo, a predstavlja paradoksalni znak, koji je u suprotnosti sa kliničkom slikom hipotireoze kod odraslih. Za sazrevanje tiroidne funkcije fetusa neophodna je ontogeneza enzima dejodinaze tip I i dejodinaze tip II, koji katalizuju dejodinaciju T4. Dejodinaza tip I se nalazi u bubregu, jetri i štitastoj žlezdi, a dejodinaza tip II u hipofizi, velikom mozgu i mrkom masnom tkivu 17,50. Dejodinaze su izolovane i u posteljici. Tiroksin (T4) se dejodinira procesom alfamonodejodinacije i stvara se reverzni T3 (rT3), koji je metabolički neaktivan. Procesom betamonodejodinacije stvara se trijodtironin (T3) metabolčki aktivan. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 7 Dejodinaza tip I detektovana je u fetusu sredinom trudnoće, dok se dejodinaza tip II i tip III stvaraju još kasnije. Može biti, da se u uslovima hipotireoze ploda, povećavaju koncentracije dejdinaze tip II, a da lokalno visoke doze, dejodinaze tip II, mogu izazivati hipersenzitivnost mozga, koja ima za posledicu hiperaktivnost ploda 17, 51. Usporeno sazrevanje kostiju, prisutno je samo u teškim oblicima hipotireoze ploda, a mogu se detektovati samo posle 32. nedelje trudnoće 52. Ni test tiroidnih hormona iz amnionske tešnosti nije pouzdan pokazatelj funkcije štitaste žlezde ploda 53,54. Dobra ultrasonografska dijagnostika omogućava otkrivanje strume fetusa. Iako je dijagnoza strume fetusa, uglavnom jasna, treba je dijagnostički razlikovati od higroma, teratoma i hemangioma. Različite studija, koje su sprovedene poslednjih godina, ukazuju da serijska, ultrazvučna merenja štitaste žlezde fetusa, mogu da posluže kao efikasno neinvazivno dijagnostičko sredstvo, za rano otkivanje uvećane štitaste žlezde fetusa 52,55-57. Cohen (2003), u seriji od 20 trudnica obolelih od hipertireoze, dijagnostikuje strumu kod 25% fetusa 55. Luton i saradnici (2005), sprovode studiju koja je obuhvatala ultrazvučno prećenje štitaste žlezde fetusa, kod 72 trudnice obolele od Graves-Basedowe bolesti. Vršena su serijska ultrazvučna merenja i kolor dopler štitaste žlezde fetusa, ispitivana maturacija kostiju, srčane frekvencije, rast fetusa, vrednosti antitela na TSH receptore i efekte antitiroidne terapije, koju su uzimale majke. Kod 11 fetusa dijagnostikovana je struma. Iz rezultata navedene studije, zaključeno je da se ultrazvučnim praćenjem fetusa može dijagnostikovati struma, da su senzitivnost i specifičnost ultrazvučnog praćenja štitaste žlezde fetusa u 32. nedelji gestacije, klinički značajni i iznose 92%. Meñutim autor navodi da blagi i srednje teški oblici hipo ili hipertireoze fetusa ovim načinom praćenja mogu ostati neprepoznati 56. Veličina štitaste žlezde fetusa može se meriti serijskim transvaginalnim ultrazvučnim pregledima izmeñu 14-e i 17-e nedelje gestacije i abdominalnom ultrasonografijom od 18-e do 37-e nedelje gestacije55. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 8 Slika 1. Ultrazvučna slika sagitalnog preseka ploda u 24.oj nedelje gestacije. Vidi se uvećana štitasta žlezda ploda. Preuzeto iz Cohen O, Pinhos-Hamiel O, Sivan E, et al. SERIAL IN UTERO ULTRASONOGRAPHIC MEASUREMENT OF THE FETAL THYROID: A NEW COMPLEMENTARY TOOL IN THE MANAGEMENT OF THE MATERNAL HYPERTHYROIDISM IN PREGNANCY. Prenat Diagn 2003 Sep; 23 (9): 740-2. U slučajevima kada majka boluje od hipo ili hipertiroze, kada postoje antitiroidna antitela i kada trudnica kotisti antitiroidnu terapiju, ultrazvučne preglede štitaste žlezde treba obavljati mesečno, počev od 22. nedelje gestacije 57. Meñutim, još uvek postoje oganičavajuće mogućnosti ultrazvuka da razlikuje hiper od hipotireoze ploda. Trodimenzionalni ultrazvuk bi se mogao pokazati korisnim u analizi strume fetusa 52. Rešenje problema, možda, je u razvoju i primeni tehnike kao što je magnetna rezonanca. Matsumoto je u svojim istraživanjima koristio magnetnu rezonancu u cilju dijagnostike strume ploda 58. Godinu dana kasnije, Kondoh objavljuje slučaj strume kod fetusa sa uroñenom hipotireozom, koja je viñena i praćena magnetnom rezonancom, u 32. nedelji gestacije 59. Ipak, svi klinički parametri su indirektni način ispitivanja i nisu precizan pokazatelj funkcije štitaste žlezde fetusa. Kordocenteza predstavlja jedinu dijagnostičku proceduru, kojom se sa sigurnošću utvrñuje funkcija štitaste žlezde fetusa. Izvodi se od 24. nedelje gestacije. Ovo je metoga koja omogućava postavlanje tačne dijagnoze, kao i donešenje odluka o daljem tretmanu trudnoće i uključivanja eventualna terapija, koja bi imala pozitivan učinak na plod 34. Komplikacije izvoñenja kordocenteze su moguće, javljaju se u oko 1.5% 61,62. Iako postoji ovaj rizik od izvoñenja kordocenteze, on je mali u odnosu na važnost podataka koji se ovom intervencijom dobijaju. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 9 1.6. TERAPIJA HIPO I HIPERTIREOZE FETUSA Ukoliko vrednosti T4 fetusa ukazuju da se razvila hipertireoza, može se započeti terapija fetusa antitiroidnim lekovima, koji se daju majci (200-400 mg propiltiouracila- PTU) ili se može povećati doza već postojećih antitiroidnih lekova, uz dodavanje tiroksina majci, kada je potrebno, zbog održavanja njenog eutirodnog stanja. Ukoliko praćenje ukazuje na razvoj hipotireoze fetusa, a majka koristi antitiroidne lekove, može se smanjiti doza antitiroidnih lekova, a kada to nije moguće, koristi se intraamnijalno ubrizgavanje L-tiroksina u dozi 250-500 mikrograma u intervalu od 7 do 14 dana 63. I sama kordocenteza se može ponoviti nakon dve nedelje, radi provere koncentracija tiroidnih hormona fetusa, procene rezultata terapije i korigovala eventualna naredna doza tiroksina. Ako je fetus eutiroidan i sonografski nalaz uredan, kordocentezu nije potrebno ponavljati. Terapija intraamnijalnim davanjem tiroksina obično dovodi do smanjenja strume i uspostavljanja normalne srčane radnje ploda. U dosadašnjim studijama terapija je uključena na osnovu dijagnoze strume i hipotireoze fetusa 64-66. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 10 2.0 CILJ RADA EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 11 Radna hipoteza 1. Antitiroidna antitela majke su u korelaciji sa antitiroidnim antitelima ploda i promenom funkcije i morfologije štitaste žlezde ploda. 2. Ultrazvučna dijagnostika štitaste žlezde ploda je precizniji pokazatelj poremećaja njene funkcije nego biometrija ploda, biofizički profil i kardiotokografski zapis. Ciljevi 1. Odreñivanje fT4 i TSH ploda kod trudnica obolelih od hipo ili hipertireoze autoimunog uzroka. 2. Utvrñivanje povezanosti antitiroidnih antitela majke i antitiroidnih antitela ploda sa ultrazvučno procenjenom veličinom i sa funkcijom štitaste žlezde fetusa. 3. Ispitivanje povezanosti fT4 i TSH ploda sa ultrazvučno procenjenom veličinom štitaste žlezde fetusa. 4. Procena karakteristika ultrazvuka štitaste žlezde fetusa kao dijagnostičkog testa za otkrivanje izmenjenih vrednosti fT4 fetusa. 5. Ispitivanje korelacije fT4, TSH i antitiroidnih antitela ploda sa kliničkom i ultrazvučnom procenom rasta i stanja ploda, sa tiroidnom statusom majke i terapijskom dozom leka koju uzima majka zbog obolenja štitaste žlezde. 6. Ishodi praćenih trudnoća. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 12 3.0 PACIJENTI I METOD EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 13 3.1. ISPITANICE Ispitivanje je sprovedeno u Klinici za ginekologiju i akušerstvo Kliničkog centra Srbije, na odelenju ginekološke endokrinologije, u periodu od januara 2008. do juna 2012. godine. Studija je prospektivna i opservaciona i obuhvatila je 71 ispitanicu. U istraživanje je uključeno dvadeset trudnica obolelih od hipertireoze, trideset jedna trudnica obolela od hipotireoze i dvadeset zdravih trudnica. Kod svih trudnica dijagnoza obolenja štitaste žlezde postavljena je od strane interniste endokrinologa pre početka trudnoće. Grupu trudnica obolelih od hipertireoze činile su pacijentkinje obolele od hipertireoze autoimunog uzroka; petnaest trudnica je lečeno antitiroidnim lekovima, dve su imale substitucionu terapiju tiroksinom (u sklopu lečenja Gravesove bolesti urañena je totalna tiroidektomija i imaju jatrogenu hipotireozu) i tri trudnice nisu imale terapiju posle 27. nedelje gestacije (ušle su u remisiji bolesti u toku trudnoće). Grupu trudnica obolelih od hipotireoze činila je trideset jedna trudnica obolela od hipotireoze autoimunog porekla. Dvadset devet trudnica je imalo substitucionu terapiju tiroksinom, a dve trudnice iz ove grupe ispitanica bile su bez terapije posle 28. nedelje gestacije (remisija). Kontrolnu grupu je činilio dvadeset zdravih trudnica sa normalnim razvojem trudnoće. 3.1.1. KRITERIJUMI UKLJUČIVANJA U ISTRAŽIVANJE 1. Dijagnoza obolenja autoimune hiper ili hipotireoze, postavljena od strane endokrinologa, na osnovu važećih kriterijuma, baziranim na kliničkim i laboratorijskim testovima i ultrazvučnom pregledu štitaste žlezde. Sve žene su imale pozitivna oba antitela ili bar jedno, anti TPO ili TRAK, kada su uključene u istraživanje. 2. Sve žene su uključene u studiju pre 20. nedelje gestacije. 3. U kontrolnu grupu su uključene pacijentkinje sa normalnim tiroidnim statusom i normalnim antitiroidnim antitelima i ultrazvučnim nalazom štitaste žlezde majke. Analize i pregledi su urañeni u 20. i 28. nedelji trudnoće. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 14 3.1.2. KRITERIJUMI ISKLJUČIVANJA IZ ISTRAŽIVANJA 1. Isključene su pacijentkinje sa bilo kakvom hroničnom bolešću u prethodnoj anamnezi, osim autoimune bolesti štitaste žlezde. 2. Trudnoćom indukovane bolesti nisu deo kriterijuma isključivanja- trudnice obolele od gestacijskog dijabetesa i trudnoćom indukovane hipertenzije nisu isljučene iz studije. 3. Trudnoće koje su nastale postupcima asistirane fertilizacije, isključene su iz studije. 4. Majke fetusa kod kojih su kordocentezom dijagnostikovane aneuploidije u kariotipu, isključene su iz studije. 5. Iz kontrolne grupe su isključene majke kod kojih je novoroñenče imalo izmenjene koncentracije TSH. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 15 3.2. METODI ISTRAŽIVANJA 3.2.1. Protokol ispitivanja Kordocenteza je urañena od 26-e do 30-e nedelje kod ispitanica obolelih od autoimune hiper ili hipotireoze. Iz krvi fetusa su odreñene koncentracije fT4, TSH i antitiroidnih antitela (anti TPO, TRAK), uz istovremeno odreñivanje koncentracija fT4, TSH i antitiroidnih antitela (anti TPO, TRAK) iz krvi majke. Iz fetalne krvi dobijene kordocentezom je takoñe urañen i kariotip. U vreme kada je urañena kordocenteza, urañen je i ultrazvučni pregled ploda sa odreñivanjem biometrije, frekvence srčanog rada i veličine štitaste žlezde ploda. U kontrolnoj grupi su merene vrednosti fT4 i TSH i antitiroidnih antitela iz krvi majke u 28-oj nedelji gestacije. U vreme kada je uzet uzorak krvi, urañen je i ultrazvučni pregled ploda sa odreñivanjem biometrije, frekvence srčanog rada i veličine štitaste žlezde ploda Po roñenju je potvrñeno da su štitasta žlezda novoroñenčeta i neonatalni tiroidni status normalni. 3.2.2. Kliničko praćenje ispitanica 1. Anamneza pacijentkinje, u toku koje se uzimaju podaci značajni za ove pacijente (tok i ishod prethodnih trudnoća, posebno prevremenih poroñaja, pobačaja, postojanje intrauterinog zastoja u rastu, intrauterine smrti ploda, perinatalnog morbiditeta i mortaliteta, podaci o toku aktuelne trudnoće i komplikacijama u trudnoći, posebno gestacijskom dijabetesu i trudnoćom indukovanoj hipertenziji). Vrsta i doza terapije koju uzima trudnica u cilju lečenja hipo ili hipertireoze. 2. Endokrinološko ispitivanje podrazumevalo je merenje vrednosti fT4, TSH, anti- TPO i antitela na TSH receptor (TRAK) iz krvi majke i prilagoñavanje terapije poremećaja štitaste žlezde u intervalima od 4 nedelje, kada je trudnica hospitalizovana radi praćenja visokorizične trudnoće. Beleženje i korigovanje doze terapije koju uzima trudnica u cilju lečenja hipo ili hipertireoze. Kod hipotiroidnih trudnica kao gornja granica normalnih referentnih vrednosti TSH smatrana je koncentracija 2,5 µIU/L u prvoj polovini trudnoće i 3 µIU/L posle 20-e nedelje gestacije, a prema preporukama Američkog i Evropskog udruženja za endokrinologiju 67. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 16 3. Kliničko i ultrazvučno praćenje razvoja trudnoće: ultrazvučna biometrija i odreñivanje frekvence srčanog rada ploda u intervalima od mesec dana, merenje veličine štitaste zlezde ploda, biofizički profil ploda i kardiotokografija po protokolima praćenja visoko rizičnih trudnoća. 6. Praćen je tok trudnoće u cilju što ranijeg dijagnostikovanja mogućih komplikacija trudnoće kao što su gestacijski dijabetes i hipertenzija. Kod svih ispitanica izmeñu 28-e i 30-e nedelje gestacije urañen je OGTT ili su u toku nakoliko dana u bolničkim uslovima praćene vrednosti glikemije našte i postprandijalno. 7. Praćen je ishoda trudnoće i načina poroñaja. 3.2.3. Metode praćenja trudnoće 3.2.3.1. Ultrazvučna biometrija ploda Ultrazvučno prećenje stanja fetusa i biofizički testovi stanja ploda vršeni su na aparatu Siemens Sonoline Sienna sondom od 3.75 MHz. Ultrazvučom biometrijom ploda merene su: Fetalna cefalometrija 1. Biparijetalni dijametar (BPD) 2. Obim glave (head circumference HC) Fetalna abdominometrija 1. Obim trbuha (abdominal circumference AC) Merenje dugih kostiju 1. Butna kost (femur lengh FL) Merenje biparijetalnog dijametra (BPD): BPD predstavlja maksimalni dijametar poprečnog preseka lobanje ploda na nivou parijetalnih eminencija. Presek obuhvata cavum septum peluccidum, talamus, bazalne cisterne. Merenje abdominalne cirkumferencije (AC): AC predstavlja obim trbuha ploda. Presek abdomena obuhvata kratki presek umbilikalne vene, želudac, pravilan presek rebara. Merenje dužine femura (FL): FL predstavlja uzdužni presek butne kosti ploda. Dužina se meri od jednog do drugog kraja butne kosti. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 17 3.2.3.2. Ultrazvučno merenje štitaste žlezde ploda Ultrazvučno merenje štitaste žlezde ploda vršeno je na aparatu Siemens Sonoline Sienna sondom od 3.75 MHz. Veličina štitaste žlezde fetusa meri se serijskim transvaginalnim ultrazvučnim pregledima izmeñu 14-e i 17-e nedelje gestacije i abdominalnom ultrasonografijom od 18-e do 37-e nedelje gestacije 55, a prema tabeli referentnih vrednosti veličine štitaste žlezde ploda detaljno opisanim u publikaciji Achirona i saradnika 1998. godine 68. U radu su korišćene i referentne vrednosti veličine štitaste žlezde, opisane u publikaciji Ranzini i saradnika 2001. godine 69. Štitasta žlezda je merena u poprečnoj aksijalnoj ravni kroz vrat ploda u središnjem nivou štitaste žlezde u najširem dijametru sa unutrašnje strane karotidnih krvnih sudova. Obim štitaste žlezde ploda meren je iscrtavanjem elipse koristeći elektronski kaliper ultrazvučnog aparata. Elipsa treba da obuhvati spoljašnju granicu tela štitaste žlezde u njenom najširem poprečnom delu. Fetalna struma je definisana kada je obim štitaste žlezde jednak ili veći od 95-og percentila za gestacijsku starost. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 18 Tabela 1. Obim štitaste žlezde ploda (5-ti, 10-ti, 50-ti, 90-ti, i 95-ti percentil) baziran na vrednostima BPD ploda. Vrednosti obima štitaste žlezde ploda, cm BPD, cm 5.percentil 10.percentil 50.percentil 90.percentil 95.percentil 3.50 3.75 4.00 4.25 4.50 4.75 5.00 5.25 5.50 5.75 6.00 6.25 6.50 6.75 7.00 7.25 7.50 7.75 8.00 8.25 8.50 8.75 9.00 1.5 1.6 1.6 1.7 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.6 2.7 2.9 3.1 3.2 3.4 3.6 3.8 4.1 4.3 4.5 1.7 1.8 1.8 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.7 2.8 3.0 3.1 3.3 3.5 3.7 3.9 4.1 4.3 4.6 4.8 2.3 2.3 2.4 2.5 2.5 2.6 2.8 2.9 3.0 3.1 3.3 3.4 3.6 3.8 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 5.0 5.3 5.5 5.8 2.8 2.9 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.6 3.7 3.9 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 5.0 5.2 5.5 5.7 6.0 6.2 6.5 6.8 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.8 3.9 4.1 4.3 4.4 4.6 4.8 5.0 5.2 5.5 5.7 6.0 6.2 6.5 6.8 7.0 Tabela 2. Obim štitaste žlezde ploda (5-ti, 10-ti, 50-ti, 90-ti, i 95-ti percentil) baziran na nedeljama gestacije. Vrednosti obima štitaste žlezde ploda, cm Nedelja trudnoće 5.percentil 10.percentil 50.percentil 90.percentil 95.percentil 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 1.3 1.4 1.5 1.7 1.8 1.9 2.1 2.2 2.3 2.5 2.6 2.7 2.9 3.0 3.1 3.3 3.4 3.5 3.7 3.8 3.9 4.1 1.7 1.8 1.8 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.7 2.8 3.0 3.1 3.3 3.5 3.7 3.9 4.1 4.3 4.6 2.3 2.3 2.4 2.5 2.5 2.6 2.8 2.9 3.0 3.1 3.3 3.4 3.6 3.8 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 5.0 5.3 5.5 2.8 2.9 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.6 3.7 3.9 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 5.0 5.2 5.5 5.7 6.0 6.2 6.5 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.8 3.9 4.1 4.3 4.4 4.6 4.8 5.0 5.2 5.5 5.7 6.0 6.2 6.5 6.8 Preuzeto Ranzini AC, Ananth CV, Smulian JC, Kung M, Limbachia A, Vintzileos AM. Ultrasonography of the fetal thyroid: nomograms based on biparietal diameter and gestational age. Ultrasound Med 2001; 20: 613–617. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 19 Tabela 3. Visina štitaste žlezde ploda (5-ti i 95-ti percentil) baziran na nedeljama gestacije. Vrednosti visine štitaste žlezde ploda, mm Nedelja trudnoće Broj observacija 5. percentil Prosečna vrednost 95. percentil 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 10 10 10 10 7 10 10 12 10 10 10 10 10 6 6 5 7 9 8 4 4 5 5 5 4.7 5.2 6.5 6.5 7.1 8.0 10.0 10. 10.7 10.8 12.2 13.5 12.2 12.6 15.2 14.9 14.7 14.1 14.8 15.5 18.7 12.3 16.8 16.9 5.3 5.7 7.3 7.3 7.8 8.7 10.7 10.7 11.5 11.9 13.6 14.6 13.7 13.8 16.7 15.6 16.0 15.7 16.5 16.5 20.2 17.8 18.0 18.4 5.9 6.2 8.1 8.2 8.5 9.4 11.4 11.3 12.3 13.0 15.0 15.7 15.1 15.1 18.1 16.3 17.3 17.2 18.1 17.4 21.7 23.7 19.9 19.8 Tabela 4. Obim štitaste žlezde ploda (5-ti i 95-ti percentil) baziran na nedeljama gestacije. Vrednosti obima štitaste žlezde ploda, mm Nedelja trudnoće Broj observacija 5. percentil Prosečna vrednost 95. percentil 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 10 10 10 10 7 10 10 12 10 10 10 10 6 6 6 5 7 9 8 4 4 5 5 5 15.1 18.3 22.7 22.0 23.1 25.8 33.9 31.2 35.4 40.8 41.2 43.7 43.2 44.2 51.2 45.0 48.4 51.9 58.1 48.6 56.2 53.2 55.7 52.0 17.8 20.5 24.7 23.9 25.7 28.4 36.3 33.8 39.7 43.1 43.9 47.6 48.1 47.7 54.2 48.8 53.1 55.6 61.1 57.2 63.2 62.8 65.6 66.2 20.5 22.7 26.7 25.7 28.3 31.0 38.7 36.5 44.0 45.5 46.5 51.5 53.2 51.1 57.2 52.6 57.9 59.2 64.0 65.8 70.2 72.3 75.4 80.4 Preuzeto: Achiron R, Rotstein Z, Lipitz Sh, Karasik A, Seidman D. The development of the foetal thyroid: in uteroultrasonographic measurements. Clinical Endocrinology (1998) 48, 259–264. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 20 3.2.3.3. Biofizički profil ploda Pod fetalnim biofizičkim profilom (BFP) podrazumeva se procena i bodovanje biofizičkih promena, sa ciljem otkrivanja fetalne asfiksije. Posmatrani biofizički parametri su odraz aktivnosti centralnog nervnog sistema. Kako je tkivo CNS-a jedno od najosetljivijih na nedostatak kiseonika procena njegove funkcije je dobar indirektni pokazatelj stanja oksigenacije ploda. Sproveden je od 28. nedelje gestacije, u intervalima kada je pacijentkinja hospitalizovana, testiranjem sledećih parametara stanja ploda: • Telesni pokreti fetusa • Disajni pokreti fetusa • Tonus fetusa • Količina plodove vode • Kardiovaskularna reaktivnost ploda (CTG)-Non stress test Parametri su procenjivani i bodovani (0 ili 2) prema originalnim upustvima Manninga i saradnika (1980). Patološkom su smatrane vrednosti BFP-a manje od 6. Disajni pokreti fetusa Disajni pokreti (Manning i Dawes)- Najmanje jedna epizoda u trajanju od 30 sekundi u intervalu od 30 minuta ocenjuje se ocenom 2. Disajni pokreti ploda kraći od 30 sekundi u intervalu od 30 minuta ili odsustvo disajnih pokreta u intervalu od 30 minuta ocenjuju se ocenom 0. Telesni pokreti fetusa Istezanje tela sa snažnim pokretima i vraćanjem u potpunu fleksiju.najmanje tri pokreta za 30 minuta ocenjuje se ocenom 2. Usporeni pokreti bez vraćanja u fleksiju ili izostanak pokreta ocenjuju se ocenom 0. Fetalni tonus Utvrñivanje tonusa fetusa je najsubjektivnija komponenta u proceni BFP-a. U originalnoj Manningovoj postavci odsustvo pokreta fetusa podrazumevalo je i odsustvo tonusa fetusa, sada postoji modifikacija-normalni fetalni tonus je kada se aktivni pokret fetalnih ekstremiteta završava neposrednim vraćanjem u punu fleksiju, najmanje jedna epizoda aktivne ekstenzije sa vraćanjem u fleksiju u toku 30 minuta opservacije ocenjuje se ocenom 2. Spora ekstenzija sa delimičnom fleksijom 0. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 21 Količina plodove vode Količina plodove vode je gradirana prema dijametru najvećeg džepa plodove vode: oligoamnion: manji od l cm smanjena količina plodove vode: od 1-3 cm normalna količina plodove vode: veća od 3-5 cm 3.2.3.4. Kardiovaskularna reaktivnost ploda Kardiotokografija (CTG) je rañena na aparatu Hewlett Packard 8040A (Germany) počev od 34. nedelje gestacije najmanje jednom nedeljno. Normalan CTG je definisan sledećim parametrima: • bazalna frekvencija 120-160 u/min • amplituda oscilacija 10-25 u/min • dve ili više akceleracija u toku 20 minuta • odsutne decerelacije 3.2.3.5. Non-stress test Non-stress test (NST): Cilj non-stress testa je otkrivanje preteće ili postojeće asfiksije fetusa. Kardiotokografom se ispituju i beleže srčane frekvence, pokreta fetusa i aktivnost uterusa. Reaktivan non-stress test je kada se registruju najmanje dva pokreta fetusa u 20 minuta, praćena akceleracijom, tj. povećanjem bazalne frekvence od najmanje 15 otkucaja u minuti. Varijabilitet /sa najmanje 10 otkucaja u minuti/ i bazalna frekvenca su u granicama normalnog. Nereaktivan non–stress test je kada fetus ne pokazuje pokrete ili nema akceleracije uz pokrete, sužen varijabilitet. Nesigurna reaktivnost se označava kada ima manje od dva pokreta u 20 minuta ili akceleraciju sa manjom frekvencom nego kod reaktivnog fetusa, varijabilitet je manji od 10 otkucaja u minuti a bazalna frekvenca odstupa od normalnih vrednosti. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 22 3.2.3.6. Testovi rañeni u toku trudnoće Kod svih ispitanica izmeñu 28-e i 30-e nedelje gestacije uradjen je OGTT ili su u toku nakoliko dana u bolničkim uslovima praćene glikemije našte i postprandijalno. Dijagnoza gestacijskom dijabetesa postavljena je ukoliko je u toku OGTT-a vrednost glikemije u 2. satu bila veća od 8 mmol/l, ili bilo koja vrednost u toku testa prelazila 11 mmol/l ili ukuliko je u toku praćenja glikemija bilo koja vrednost našte bila veća od 7 mmol/l, a postprandijalno veća od 6,3 mmpč/l posle dva sata ili 7,5 mmol/l posle 1 h. 3.2.3.7. Gestacijska starost Za odreñivanje gestacijske starosti korišćen je prvi dan poslednje menstracije, ukoliko je on bio pouzdano utvrñen (najmanje tri regularna menstraulna krvarenja pre koncepcije bez korišćenja hormonskih kontraceptivnih sredstava u tom periodu) i gde nije postojala razlika veća od plus/minus 6 dana u odnosu na gestacijsku dob utvrñenu rastojanjem teme-trtica (CRL) u prvih 12 nedelja, ili plus/minus 9 dana u odnosu na gestacijsku dob utvrñenu biparijetalnim dijametrom (BPD) od 13-e do 20-e nedelje gestacije. U slučajevima gde početak poslednje menstracije nije bio pouzdano utvrñen ili gde odstupanje ultrazvučnih biometrijskih parametara bilo veće od pomenutih vrednosti, kao polazni momenat za odreñivanje gestacijskog doba je uzimana prosečna gestacijska nedelja koja je odgovarala aktuelnoj vrednosti CRL-a ili BPD-a, do 20-e nedelje gestacije. 3.2.4. Merenje hormona Metode merenja hormona iz seruma: • Tireostimulišući hormon (TSH): TSH je odreñivan fluoroiminesej metodom komercijalnim testom DELFIA hTSH ultra senzitivni (Perkins Elmer, Waltham MA). Referentne vrednosti TSH: 0,63- 4.19 mikro IU/ml, interesej koeficijent varijacije 2,6 % itraesej koeficijent varijacije 2,1%, senzitivnost kita 0,005 mikro IU/ml. Vrednost TSH izražena je µ IU/ml. • Slobodne frakcije tiroksina (fT4): hormon je odreñivan komercijalnim testom DELFIA hTSH ultra senzitivni (Perkins Elmer, Waltham MA). Referentne vrednosti EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 23 9.8-22.8 pmol/l, interesej koeficijent varijacije 4%, intraesej koeficijent varijacije 3 %. Vrednost fT4 izražena je u pmol/l. • Antitela na TSH receptore odreñivana su komercijalnim testom Fast ELISA IgG test kit (EUROIMMUN, Lubeck, Germany). Referentne vrednosti 0.16-1.7 IU/l, interesej koeficijent varijacije 3.9%, intraesej koeficijent varijacije 7.6 %. Vrednost antitela na TSH receptore izražena jsu IU/l. • Anti- TPO antiteta su odreñivana komercijalnim testom ECLIA, firme Roche Diagnostics GmBH, Switzerland, elektrohemiluminescentnim metodom. Referentne vrednosti 5-34 IU/ml, interesej koeficijent varijacije 4.2%, intraesej koeficijent varijacije 4.3 %. Vrednost anti TPO antitela izražena je u IU/ml. Raspon referentnih vrednosti hormona štitaste žlezde fetusa po nedeljama gestacije je utvrñen u dijagramima Thorpe-Beeston i saradnika u istraživanjima 1991. i 1996. godine 70. Grafički prikaz promena serumskih vrednosti hormona štitaste žlezde fetusa tokom trudnoće. Preuzeto iz Thorpe-Beeston JG, Nicolaides KH. Maternal and fetal thyroid function in pregnancy. The Parthenon Publising Group 1991; 34-37. Referentne vrednosti hormona po nedeljama: Normalne vrednosti su dobijene iz dijagrama referentnih vrednosti Thorpe-Beeston i prikazane po nedeljama gestacije, u rasponu od 5-og do 95-og percentila: fT4/ TSH 22 NG: 2.41–7.24/ 1.48–8.93, 23 NG: 3.44–9.48/ 1.69–9.34, 24 NG: 3.79–10/ 1.89–9.5, 25 NG: 4.31–10.77/ 1.93–9.66, 26 NG: 4.82–11.72/ 2.09–9.9, 27 NG: 5.34–12.68/ 2.21–10.14, 28 NG: 6.03–13.44/ 2.33– 10.33, 29 NG:6.72–14.48/ 2.53–10.63, 30 NG: 7.41–15.34/ 2.57–10.79, EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 24 31 NG: 8.1–16.55/ 2.65–11.03, 32 NG: 8.79–17.75/ 2.81–11.27, 33 NG: 9.48–18.96/ 2.89–11.43 pmol/l/ µIU/ml. Neonatalni skrining na hipotireozu- uzorak krvi iz pete neonatusa se stavi na specijalani filter papir za neonatalni skrining u 5-om danu života (gornja granica referentnih vrednosti za TSH je 10 µIU/ml). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 25 3.3. METODE ANALIZE PODATAKA Podaci se opisuju deskriptivnim statističkim metodama, i to: merama centralne tendencije, merama varijabiliteta (interval varijacije, standardna devijacija i interkvartilni opseg) i relativnim brojevima. Analiza podataka podrazumeva korišćenje metoda za procenu značajnosti razlike: Studentov t-test za nevezane uzorke, Mann-Whitney U test, Hi-kvadrat test (χ² test), Fišer-ov test tačne verovatnoće, Fišerovu analizu varijanse (ANOVA) i Kruskal- Wallis-ova analiza varijanse, a u zavisnost od uzabrane skale merenja. Takoñe i korišćenje metoda za procenu značajnosti povezanosti: Pearson-ov koeficijent linearne korelacije i Spearman-ov koeficijent korelacije ranga, kao i različiti tipovi jednostrukih i višestrukih regresionih modela. Za procenu efektivnosti neinvazivnih metoda procene funkcije štitaste žlezde fetusa, nalazi dobijeni tokom kardocenteze su test zlatnog standarda. U odnosu na te nalaze merenjem senzitivnosti, specifičnosti i prediktivnih pozitivnih i negativnih vrednosti ispitana je efektivnost svih metoda procene, a posebno, ultrazvučnog merenja. U odnosu na podatke, korišćeni su sledeći testovi: 1. Ispitana je razlika učestalosti prethodnih poroñaja i spontanih pobačaja izmeñu ispitivanih grupa (Fišerova jednofaktorska analiza varijanse -ANOVA). 2. Odreñena je učestalosti fetusa sa visokim, niskim i normalnim koncentracijama fT4 u ispitivanim grupama. Odreñena je značajnost razlike izmeñu grupe trudnica obolelih od hiper i hipotireoze, prema učestalosti izmenjenih vrednosti fT4 (Hi-kvadrat test -χ² test). 3. Odreñena je učestalosti fetusa sa visokim, niskim i normalnim koncentracijama TSH u ispitivanim grupama. Odreñena je značajnost razlike izmeñu grupa trudnica obolelih od hiper i hipotireoze (Hi-kvadrat test -χ² test). 4. Ispitana je korelacija izmeñu koncentracije fT4 i TSH fetusa (Pearson-ov linearni koeficijent korelacije). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 26 5. Ispitana je korelacije izmeñu antitiroidnih antitela majke i antitiroidnih antitela fetusa (Pearson-ov koeficijent linearne korelacije). 6. Ispitana je korelacije izmeñu antitiroidnih antitela majke i ploda sa standardizovanim vrednostima fT4 ploda (Spearman-ov koeficijent korelacije ranga). Metod standardizacije: svaka vrednost fT4 je podeljena sa nedeljom gestacije i pomnožena sa 100. Standardizacija je izvršena zato što postoji pozitivna korelacija izmeñu rasta fetusa i vrednosti fT4 kod eutiroidnih fetusa. 7. Ispitana je povezanost koncentracije antitiroidnih anitela majke i fetusa sa obimom i visinom štitaste žlezde fetusa procenjene ultrazvukom (Hi kvadrat test -χ² test). 8. Izvršeno je poreñenje učastalosti fetusa sa normalnim, povećanim i smanjenim i obimom i visinom štitaste žlezde u grupama fetusa sa normalnim povišenim i sniženim vrednostima fT4 (Hi kvadrat test-χ² test). 9. Izvršeno je poreñenje učastalosti fetusa sa normalnim, povećanim i smanjenim obimom i visinom štitaste žlezde u grupama fetusa sa normalnim povišenim i sniženim vrednostima TSH (Hi kvadrat test-χ² test). 10. Odreñene su karakteristike ultrazvuka štitaste žlezde ploda kao testa za prepoznavanje promenjenih vrednosti fT4 fetusa. Odreñeni su specifičnost i senzitivnost testa. Senzitivnost je mera tačnosti testa koja se odnosi na populaciju pacijenata kod kojih bolest postoji. To je sposobnost testa da indentifikuje one koji imaju bolest. Specifičnost je mera tačnosti testa koja se odnosi na populaciju pacijenata kod kojih bolest ne postoji. To je sposobnost testa da isključi postojanje bolesti. ROC kriva- Receiver Operating Characteristic (engl.) Predstavlja grafički prikaz odnosa senzitivnosti i specifičnosti za testove koji su kontinuirani, gde je senzitivnost predstavljena vertikalnom osom, a stopa lažno pozitivnih (1 – specifičnost) horizontalnom osom. Linija koja ide od donjeg levog ugla ka gornjem desnom uglu predstavlja test bez dijagnostičke korisnosti. Ukoliko je linija bliža ka levom gornjem uglu, test ima sve veću dijagnostičku tačnost, jer je tada senzitivnost bliža jedinici, a stopa lažno pozitivnih sve bliža nuli. Ako kriterijum na testu postaje strožiji, kriva se pomera nadole i ulevo (niža senzitivnost, EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 27 veća specifičnost). Ako kriterijum na testu postaje blaži kriva se pomera ka gore i udesno (veća senzitivnost, niža specifičnost). 11. Izvšeno je poreñenje svih parametara ultrazvučne biometrije fetusa izraženih u percentilima izmeñu ispitivanih grupa, kao i izmeñu zdravih i fetusa obolelih od hipo ili hipertireoze. Analizirani su parametri ultrazvučne biometrije dobijeni neposredno pre izvoñenja kordocenteze (Fišerova jednofaktorska analiza varijanse -ANOVA). 12. Ispitana je korelacija standardizovanih vrednosti fT4 fetusa sa standardizovanim parametrima ultrazvučne biometrije fetusa u trenutku izvoñenja kordocenteze. (Pearson-ov linearni koeficijent korelacije). Standardozovane vrednosti ultrazvučnih parametara ploda BPD, AC i FL dobijene su tako, što je svaka vrednosti ultrazvučnih parametara podeljena sa nedeljom trudnoće i pomnožena sa 100. 13. Ispitana je korelacija fT4 i TSH fetusa sa terapijskom dozom leka, koji uzima majka u cilju lečenja obolenja štitaste žlezde, u trenutku izvoñenja kordocenteze. (Fišer-ov test tačne verovatnoće). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 28 4 REZULTATI 4.1. PRIKAZ GLAVNIH KARAKTERISTIKA PACIJENTKINJA U ISPITIVANIM GRUPAMA TABELA 1: GODINE, TIROIDNI STATUS SA ANTITELIMA I TERAPIJA PACIJENTKINJA U ISPITIVANIM GRUPAMA Legenda: ■- referentne vrednosti fT4 majke: 9.8-22.8 pmol/l. ●- referentne vrednosti TSH majke: 0.63- 4.19 µIU/ml. °−vrednosti TSH majke: N- normalne vrednosti, ↓-snižene vrednosti, ↑-povišene vrednosti. * - TRAK +: grupa majki sa vrednostima TRAK antitela iznad gornje granice referentnih vrednosti (0, 16 - 1, 7 IU/l). * * - TPO+: grupa majki sa vrednostima TRAK antitela iznad gornje granice referentnih vrednosti (5- 34 IU/ml). TSH° Majke No Godine pacijentki nja X ±SD Norm fT4 No fT4 (pmol/l) X±SD Medijana; Int. opseg N ↓ ↑ TSH● (IU/l) X ±SD Medijana; Int. opseg TRAK +* No TRAK X ±SD Medijana; Int. opseg TPO +** No TPO X ±SD Medijana; Int. opseg Th No Hipertireoze 20 29.3±4.04 17 17.35±4.95. 15.43;7.4 5 15 0 0.71± 1.08 0.06; 1.29 20 41.78± 88.93 14 166±197.4; 83.45; 250 17 Hipotireoza 31 30.1±3,44 29 13,50±2.78 13.8; 4.4 26 4 1 1.64±2.57 1.46; 1.38 7 3.89±12.07 0.5; 1.40 24 322±456.5 127.30; 294 28 Kontrolna grupa 20 31±5,83 20 12.44±2.93 11.65;2.5 20 0 0 1.51±0.73 1.62; 1.11 0 0.48± 0.17 0.5; 0.38 0 1.25±1.77; 0.5; 1.25 0 Statistička značajnost 71 F=0.747 p>0.05 ANOVA 66 K-W= 6.839 p=0.009 51 19 1 K-W= 14.528 p<0.001 27 K-W =22.999 P<0.001 38 K-W=1.340 p<0.05 45 EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 30 TABELA 2: RANIJE TRUDNOĆE PACIJENTKINJA U ISPITIVANIM GRUPAMA Broj prethodnih poroñaja Kontrolna grupa Trudnice obolele od hipertireoze Trudnice obolele od hipotireoze Ukupno 0 13 12 16 41 65% 60% 51.6% 57.7% 1 4 6 12 22 20% 30% 38.7% 31% 2 2 1 2 5 10% 5% 6.5% 7% 3 1 1 1 3 5% 5% 3.2% 4.2% Ukupno 20 100% 20 100% 31 100% 71 100% Značajnost razlike: ANOVA 0.052, p>0.05 Broj prethodnih spontanih pobačaja Kontrolna grupa Trudnice obolele od hipertireoze Trudnice obolele od hipotireoze Ukupno 0 17 16 20 53 85% 80% 64.5% 74.6% 1 3 4 9 16 15% 20% 29% 22.5% 2 0 0 1 1 0% 0% 3.2% 1.4% 3 0 0 1 1 0% 0% 3.2% 1.4% Ukupno 20 100% 20 100% 31 100% 71 100% Značajnost razlike: ANOVA 2.160, p>0.05 Prosečne vrednosti anti TPO antitela majke kod žena koje nisu imale spontani pobačaj su 173,32. SD 360.66. Medijana 40, Interkvrartalni opseg 216.64. Prosečne vrednosti anti TPO antitela majke kod žena koje su imale spontani pobačaj su 231,43. SD 293.256. Medijana 89.01, Interkvartalni opseg 478.76. Prosečne vrednosti TRAK antitela majke kod žena koje nisu imale spontani pobačaj su 14.83. SD 57.06. Medijana 4.7, Interkvartalni opseg 4.08. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 31 Prosečne vrednosti TRAK antitela majke kod žena koje su imale spontani pobačaj su 12.01. SD 19.56. Medijana 3.05, Interkvartalni opseg 8.23. Nije pronañena stitistički značajna razlika prosečnih vrednosti anti TPO antitela majke u sadašnjoj trudnoći izmeñu žena koje su prethodno imale i žena koje prethodno nisu imale spontani pobačaj, (Kruskal- Wallis 1.265, p> 0.05), kao ni TRAK antitela majke (Kruskal- Wallis 0.968, p> 0.05). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 32 4.2. TIROIDNI STATUS PLODA EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 33 4.2.1. FT4 PLODA U GRUPAMA HIPER I HIPOTIROIDNIH MAJKI U grupi od 20 ispitanica obolelih od hipertireoze povišene vrednosti fT4 imalo je 8 fetusa, što predstavlja 40%. GRAFIKON 1: UČESTALOST POVIŠENIH I SNIŽENIH VREDNOSTI fT4 FETUSA U GRUPI ISPITANICA OBOLELIH OD HIPERTIREOZE 60% 40% Normalne vrednosti fT4 Povišene vrednosti fT4 EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 34 U grupi od 31 ispitanice obolele od hipotireoze povišene ili snižene vrednosti fT4 imalo je 16 fetusa, što predstavlja 51.6%. 15 fetusa imalo je povišene vrednosti fT4, što je 48.4%, dok je 1 fetus imao snižene vrednosti fT4, što čini 3.2%. GRAFIKON 2: UČESTALOST POVIŠENIH I SNIŽENIH VREDNOSTI fT4 PLODA U GRUPI ISPITANICA OBOLELIH OD HIPOTIREOZE 49% 48% 3% Normalne vrednosti fT4 Povišene vrednosti fT4 Snižene vrednosti fT4 Učestalost plodova sa vrednostima fT4 koje odstupaju od normalnog ne razlikuje se statistički značajno izmeñu trudnica obolelih od hipo i hipertireoze (χ²=1.144; p>0.05). Učestalost visokih vrednosti fT4 ploda slična je u grupi majki sa hiper i sa hipotireozom. GRAFIKON 3: UČESTALOST POVIŠENIH I SNIŽENIH VREDNOSTI fT4 U ISPITIVANIM GRUPAMA 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% Ispitanice obolele od hipertireoze Ispitanice obolele od hipotireoze Fetusi sa povišenim vrednostima fT4 Fetusi sa normalnim vrednostima fT4 Fetusi sa sniženim vrednostima fT4 EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 35 4.2.2. TSH PLODA U GRUPAMA HIPER I HIPOTIROIDNIH MAJKI Postoji statistički značajna razlika učestalosti patoloških vrednosti TSH fetusa izmeñu žena obolelih od hipertireoze i žena obolelih od hipotireoze, vrednost Hi-kvadrat testa od 5.680, p<0.05. U grupi ispitanica obolelih od hipertireoze patološke vrednosti TSH imalo je 6 fetusa, što predstavlja 30%. 5 fetusa imalo je povišene vrednosti TSH što čini 25%, dok je 1 fetus imao snižene vrednosti TSH, što čini 5%. Kod dva od pet fetusa sa povišenim vrednostima TSH, koncentracija fT4 bila je u opsegu normalnih. Kod tri od pet fetusa sa povišenim vrednostima TSH vrednosti fT4 bile su povišene. Jedan fetus sa sniženim vrednostima TSH, imao je povišene vrednosti fT4. U grupi ispitanica obolelih od hipotireoze patološke vrednosti TSH imala su četiri fetusa, što predstavlja 12.9%. Jedan fetus imao je povišene vrednosti TSH što čini 3,2%, dok su tri fetusa imala snižene vrednosti TSH, što čini 9,7%. Fetus sa povišenim vrednostima TSH imao je povišene vrednosti fT4. Kod dva fetusa sa sniženim vrednosti TSH, vrednosti fT4 bile su povišene. Kod jednog fetusa bile su snižene vrednostima i TSH i fT4. Kod fetusa ne postoji statistički značajna povezanost izmeñu koncentracija TSH i fT4 (Pearson-ov linearni koeficijent korelacije; r=0.823, p>0.05). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 36 4.3. POVEZANOST ANTITELA MAJKE I PLODA SA ULTRAZVUČNIM PARAMETRIMA FETALNE ŠTITASTE ŽLEZDE I FETALNIM TIROIDNIM STATUSOM EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 37 4.3.1. KORELACIJA ANTITIROIDNIH ANTITELA MAJKE I PLODA Izmeñu anti TPO majke i anti TPO fetusa postoji statistički visoko značajna povezanost (Pearson-ov linearni koeficijent korelacije; r=0.766, p<0.0001). GRAFIKON 4: KORELACIJA ANTI TPO ANTITELA MAJKE I ANTI TPO ANTITELA FETUSA U GRUPAMA HIPER I HIPOTIROIDNIH MAJKI y = 0.1902x + 19.322 R2 = 0.5862 0 100 200 300 400 500 0 500 1000 1500 2000 Anti-TPO at majke, IU/ml A n ti- TP O at pl o da , IU /m l Izmeñu TRAK antitela majke i TRAK antitela fetusa postoji visoko statistički značajna povezanost (Pearson-ov linearni koeficijent korelacije; r=0.511, p<0.0001). GRAFIKON 5: KORELACIJA TRAK ANTITELA MAJKE I TRAK ANTITELA FETUSA U GRUPAMA HIPER I HIPOTIROIDNIH MAJKI y = 0.1376x + 2.5776 R2 = 0.2612 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 50 100 150 200 250 300 TRAK at majke, IU/l TR AK at fe tu sa , IU /l EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 38 4.3.2. ULTRAZVUČNI PARAMETRI FETALNE ŠTITASTE ŽLEZDE U ISPITIVANIM GRUPAMA TABELA 3: UČESTALOST NORMALNOG, POVEĆANOG I SMANJENOG OBIMA ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA U GRUPI TRUDNICA OBOLELIH OD HIPERTIREOZE, TRUDNICA OBOLELIH OD HIPOTIREOZE I TRUDNICA KONTROLNE GRUPA Ultrazvučni parametri štitaste žlezde ploda Trudnice sa hipertireozom Trudnice sa hipotireozom Kontrolna grupa Ukupno Normalan obim 15 (75%) 19 (61%) 18 (90%) 51 (72%) Povećan obim 5 (25%) 9 (29%) 2 (10%) 16 (23%) Smanjen obim 0 3 (100%) 0 3 (5%) Ukupno 20 (100%) 31 (100%) 20 (100%) 71 (100%) Obim i visina štitaste žlezde ploda su statistički visoko značajno povezani (Pearson-ov linearni koeficijent korelacije, r=0.573; p<0.0001). GRAFIKON 6: KORELACIJA VISINE I OBIMA ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA y = 0.2384x + 3.6392 R2 = 0.3269 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 40 50 60 70 80 90 Obim štitaste žlezde ploda, mm Vi si n a št ita st e žl ez de pl o da , m m EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 39 4.3.3. ISPITIVANJE POVEZANOST ANTITELA MAJKE I ULTRAZVUČNIH PARAMETARA ŠTITASTE ŽLEZDE FETUSA 4.3.3.1. ANTI TPO ANTITELA MAJKE I ULTRAZVUČNI PARAMETRI ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA TABELA 4: PROSEČNE VREDNOSTI ANTI TPO ANTITELA MAJKE KOD FETUSA SA NORMALNIM ILI IZMENJENIM OBIMOM ŠTITASTE ŽLEZDE Uz štitaste žlezde ploda ANTI TPO MAJKE X ±SD Medijana; Int. opseg Normalan obim štitaste žlezde ploda 119.03± 247.87 18.20; 155.79 Povećan obim štitaste žlezde ploda 377.02± 506.94 175.86; 541.21 Smanjen obim štitaste žlezde ploda 376± 422.51 226.10; 428.31 Stastistička značajnost Kruskal-Wallis 10.726, p=0.005 Prosečne vrednosti anti TPO antitela majke statistički se visoko značajno razlikuju izmeñu fetusa sa normalnim i fetusa sa povećanim i smanjenim obimom štitaste žlezde (Kruskal-Wallis 10.726, p=0.005). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 40 TABELA 5: BROJ FETUSA SA NORMALNIM ILI IZMENJENIM OBIMOM ŠTITASTE ŽLEZDE U GRUPI MAJKI SA POZITIVNIM I U GRUPI MAJKI SA NEGATIVNIM ANTI TPO ANTITELIMA Anti TPO antitela majke■ Obim štitaste žlezde ploda Unutar referentnih granica Van referentnih granica Normalan obim 31 21 93.9% 55.2% Povećan obim 2 14 6.1% 37% Smanjen obim 0 3 0% 7.3% Ukupno 71 33 100% 38 100% Legenda ■- referentne vrednosti anti TPO antitela majki: 5- 34 IU/ml. Postoji statistički visoko značajna razlika učestalosti fetusa sa normalnim i izmenjenim obimom štitaste zlezde kod majki sa normalnim i povišenim vrednostima anti TPO antitela (χ²= 11.031; p=0.004). GRAFIKON 7: PROCENAT FETUSA SA NORMALNIM ILI IZMENJENIM OBIMOM ŠTITASTE ŽLEZDE U GRUPI MAJKI SA POZITIVNIM I U GRUPI MAJKI SA NEGATIVNIM ANTI TPO ANTITELIMA 0% 20% 40% 60% 80% 100% Anti TPO unutar referentnih granica Anti TPO van referentnih granica Normalan obim štitaste žlezde ploda Povećan obim štitaste žlezde ploda Smanjen obim štitaste žlezde ploda EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 41 TABELA 6: BROJ FETUSA SA NORMALNOM ILI IZMENJENOM VISINOM ŠTITASTE ŽLEZDE U GRUPI MAJKI SA POZITIVNIM I U GRUPI MAJKI SA NEGATIVNIM ANTI TPO ANTITELIMA Anti TPO antitela majke ■ Visina štitaste žlezde ploda Unutar referentnih granica Van referentnih granica Normalna visina 29 19 87.9% 50% Povećana visina 3 15 9.1% 39.5% Smanjena visina 1 4 3% 10.5% Ukupno 71 33 100% 38 100% Legenda ■- referentne vrednosti anti TPO antitela majki: 5- 34 IU/ml. Postoji statistički visoko značajna razlika učestalosti fetusa sa normalnom i izmenjenom visinom štitaste žlezde kod majki sa normalnim i povišenim vrednostima anti TPO antitela (χ²= 11.589; p=0.003). GRAFIKON 8: PROCENAT FETUSA SA NORMALNOM ILI IZMENJENOM VISINOM ŠTITASTE ŽLEZDE U GRUPI MAJKI SA POZITIVNIM I U GRUPI MAJKI SA NEGATIVNIM ANTI TPO ANTITELIMA 0% 20% 40% 60% 80% 100% Anti TPO unutar referentnih granica Anti TPO van referentnih granica Normalna visina štitaste žlezde ploda Povećana visina štitaste žlezde ploda Smanjena visina štitaste žlezde ploda EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 42 4.3.3.2. TRAK ANTITELA MAJKE I ULTRAZVUČNI PARAMETRI ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA TABELA 7: PROSEČNE VREDNOSTI TRAK ANTITELA MAJKE KOD FETUSA SA NORMALNIM ILI IZMENJENIM OBIMOM ŠTITASTE ŽLEZDE Uz štitaste žlezde ploda TRAK ANTITELA MAJKE X ±SD Medijana; Int. opseg Normalan obim štitaste žlezde ploda 10.48± 41.64 0.7; 4.09 Povećan obim štitaste žlezde ploda 26.22± 75.22 1.2; 7.59 Smanjen obim štitaste žlezde ploda 0.3 Stastistička značajnost Kruskal-Wallis 6.161, p <0.05 Prosečne vrednosti TRAK antitela majke statistički se značajno razlikuju izmeñu fetusa sa normalnim i fetusa sa izmenjenim obimom štitaste žlezde (Kruskal-Wallis 6.161, p<0.05). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 43 TABELA 8: BROJ FETUSA SA NORMALNIM ILI IZMENJENIM OBIMOM ŠTITASTE ŽLEZDE KOD MAJKI SA POZITIVNIM I NEGATIVNIM TRAK ANTITELIMA TRAK antitela majke● Obim štitaste žlezde ploda Unutar referentnih granica Van referentnih granica Normalan obim 32 20 73% 74% Povećan obim 9 7 20% 26% Smanjen obim 3 0 7% 0% Ukupno 71 44 27 100% 100% Legenda ●- referentne vrednosti TRAK antitela majki: (0, 16 - 1, 7 IU/l). Ne postoji statistički značajna razlika u raspodeli učestalosti fetusa sa normalnim i izmenjenim obimom štitaste žlezde kod majki sa pozitivnim i negativnim TRAK antitelima (χ²=0.015; p>0.05). GRAFIKON 9: PROCENAT FETUSA SA NORMALNIM ILI IZMENJENIM OBIMOM ŠTITASTE ŽLEZDE KOD MAJKI SA POZITIVNIM I NEGATIVNIM TRAK ANTITELIMA 0% 20% 40% 60% 80% 100% TRAK unutar referentnih granica TRAK van referentnih granica Normalan obim štitaste žlezde ploda Povećan obim štitaste žlezde ploda Smanjen obim štitaste žlezde ploda EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 44 TABELA 9: BROJ FETUSA SA NORMALNOM ILI IZMENJENOM VISINOM ŠTITASTE ŽLEZDE KOD MAJKI SA POZITIVNIM I NEGATIVNIM TRAK ANTITELIMA TRAK antitela majke● Visina štitaste žlezde ploda Unutar referentnih granica Van referentnih granica Normalna visina 30 18 68% 67% Povećana visina 11 9 25% 33% Smanjena visina 3 0 7% 0% Ukupno 71 44 27 100% 100% Legenda ●- referentne vrednosti TRAK antitela majki: (0, 16 - 1, 7 IU/l). Ne postoji statistički značajna razlika u raspodeli učestalosti fetusa sa normalnom i izmenjenom visinom štitaste žlezde kod majki sa pozitivnim i negativnim TRAK antitelima (χ²=0.075; p>0.05). GRAFIKON 10: PROCENAT FETUSA SA NORMALNOM ILI IZMENJENOM VISINOM ŠTITASTE ŽLEZDE KOD MAJKI SA POZITIVNIM I NEGATIVNIM TRAK ANTITELIMA 0% 20% 40% 60% 80% 100% TRAK unutar referentnih granica TRAK van referentnih granica Normalna visina štitaste žlezde ploda Povećana visina štitaste žlezde ploda Smanjena visina štitaste žlezde ploda EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 45 4.3.4. ANTI TPO I TRAK ANTITELA FETUSA I ULTRAZVUČNI PARAMETRI ŠTITASTE ŽLEZDE FETUSA TABELA 10: SREDNJE VREDNOSTI ANTI TPO I TRAK ANTITELA PLODA KOD PLODOVA SA NORMALNIM I IZMENJENIM OBIMOM ŠTITASTE ŽLEZDE Obim štitaste žlezde fetusa N X SD Min Max Normalan obim 36 43.98 63.99 0.50 314.00 Povećana obim 12 140.48 136.99 0.50 431.50 Smanjen obim 3 85.49 88.42 15.93 185.00 Anti TPO antitela fetusa Ukupno 51 69.09 94.88 0.50 431.50 Normalan obim 36 6.46 18.57 0.00 79.90 Povećan obim 12 2.15 4.15 0.30 14.90 Smanjen obim 3 1.53 2.13 0.30 4.00 TRAK antitela fetusa Ukupno 51 5.15 15.79 0.00 79.90 Postoji statistički značajna razlika srednjih vrednosti anti TPO antitela ploda izmeñu fetusa sa normalnim, povećanim ili smanjenim obimom štitaste žlezde (Vrednost ANOVE 5.567; p<0.05). Srednje vrednosti anti TPO antitela fetusa sa normalnim obimom štitaste žlezde statistički se značajno razlikuju od vrednosti anti TPO antitela fetusa sa povećanim i smanjenim obimom štitaste žlezde (p<0.05). Srednje vrednosti TRAK antitela fetusa ne razlikuju se statistički značajno, izmeñu fetusa sa normalnim, povećanim ili smanjenim obimom štitaste žlezde (Vrednost ANOVE 0.409, p>0.05). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 46 TABELA 11: SREDNJE VREDNOSTI ANTI TPO I TRAK ANTITELA PLODA KOD PLODOVA SA NORMALNOM I IZMENJENOM VISINOM ŠTITASTE ŽLEZDE Visina štitaste žlezde fetusa N X SD Min Max Normalna visina 30 49.02 68.45 0.50 314.00 Povećana visina 16 111.45 128.89 0.50 431.50 Smanjena visina 5 53.92 76.07 2.30 185.00 Anti TPO antitela fetusa Ukupno 51 69.09 94.88 0.50 431.50 Normalna visina 30 6.73 19.98 0.00 79.90 Povećana visina 16 1.96 3.63 0.30 14.90 Smanjena visina 5 5.94 10.66 0.30 24.80 TRAK antitela fetusa Ukupno 51 5.15 15.79 0.00 79.90 Srednje vrednosti anti TPO antitela fetusa ne razlikuju se statistički značajno izmeñu fetusa sa normalnom i izmenjenom visinom štitaste žlezde ploda (Vrednost ANOVE 2.466; p>0.05). Srednje vrednosti TRAK antitela fetusa ne razlikuju se statistički značajno, izmeñu fetusa sa normalnom i izmenjenom visinom štitaste žlezde ploda (Vrednost ANOVE 0.471; p>0.05). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 47 4.3.5. ANTI TPO I TRAK ANTITELA MAJKE I FETUSA I TIROIDNI STATUS FETUSA TABELA 12: UPOREDNI PRIKAZ ANTITIROIDNIH ANTITELA MAJKE I PLODA KOD FETUSA SA NORMALNIM, POVIŠENIM ILI SNIŽENIM VREDNOSTIMA fT4 MAJKA FETUS fT4 FETUSA N TRAK ● X ±SD Medijana; Int. opseg ANTI TPO ■ X ±SD Medijana; Int. opseg TRAK X ±SD Medijana; Int. opseg ANTI TPO X ±SD Medijana; Int. Opseg Povišen 23 31.51±82.63 3.6; 7.95 388.46±491.85 219.94; 529 9±92.08 0.42; 3 96.17±112.33 56.73; 108 Snižen 1 66.3 1565.57 3.60 105.62 Normalan 27 7.40±17.16 0.9; 6.60 148.86±195.94 45.95; 204 1.74±4.74 0.30; 1 45.08±69.80 11.5; 64.8 51 K-W=0.547; p>0.05 K-W=6.881; p=0.009 K-W=3.114; p>0.05 K-W=7.081; p=0.008 Legenda ■- referentne vrednosti anti TPO antitela majke: (5- 34 IU/ml) ●- referentne vrednosti TRAK antitela majke: (0, 16 - 1, 7 IU/l) Ne postoji statistički značajna razlika prosečnih vrednosti TRAK antitela majke, izmeñu fetusa sa normalnim i izmenjenim vrednostima fT4 (Kruskal-Wallis 0.547; p>0.05). Postoji statistički visoko značajna razlika prosečnih vrednosti anti TPO antitela majke, izmeñu fetusa sa normalnim i izmenjenim vrednostima fT4 (Kruskal-Wallis 6.881; p=0.009). Ne postoji statistički značajna razlika prosečnih vrednostim TRAK antitela ploda, izmeñu fetusa sa normalnim i izmenjenim vrednostima fT4 (Kruskal-Wallis 3.114; p>0.05). Postoji statistički visoko značajna razlika prosečnih vrednosti anti TPO antitela ploda, izmeñu fetusa sa normalnim i izmenjenim vrednostima fT4 (Kruskal-Wallis 7.081; p=0.008). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 48 TABELA 13: PRIKAZ UČESTALOSTI FETUSA SA IZMENJENIM VREDNOSTIMA fT4 U ZAVISNOST OD ANTITIROIDNIH ANTITELA MAJKE M A J K E HIPERTIREOZA HIPOTIREOZA Uku pno TPO + TRA K + TPO + TRAK + TPO - TRA K - Ukupn o TPO + TRAK + TPO + TRA K + TPO - TRAK - Norm fT4 12 0 4 8 0 15 6 1 1 7 Poviš en fT4 8 0 2 6 0 15 10 0 5 0 Sniže n fT4 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 Ukup no 20 0 6 14 0 31 16 1 7 7 F E T U S I Norm alan obim 15 0 6 9 0 19 8 0 4 7 Pove ćan obim 5 0 0 5 0 9 8 0 1 0 Sman jen obim 0 0 0 0 0 3 3 0 0 0 O B I M ° Ukup no 20 0 6 14 0 31 19 0 5 7 Legenda- podgrupe su formirane prema antitelima majke. TPO+: podgrupa majki sa vrednostima TPO antitela iznad gornje granice referentnih vrednosti (5- 34 IU/ml). TRAK +: podgrupa majki sa vrednostima TRAK antitela iznad gornje granice referentnih vrednosti (0, 16 - 1, 7 IU/l). TPO+ TRAK+: podgrupa majki kod kojih su oba antitela iznad gornje granice referentnih vrednosti. TPO- TRAK- : podgrupa majki čije su vrednosti antitela ispod granice referentnih vrednosti. Obim °: Obim štitaste žlezde ploda. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 49 TABELA 14: UPOREDNI PRIKAZ UČESTALOSTI FETUSA SA IZMENJENIM VREDNOSTIMA fT4 U ZAVISNOST OD ULTRAZVUČNE VELIČINE ŠTITASTE ŽLEZDE FETUSA I ANTITIROIDNIH ANTITELA MAJKE fT4 ploda Antitiroidna antitela majke Obim štitaste žlezde fetusa N ↑ ↓ Ukupno TRO − TRAK − Normalan 7 (100%) 0 0 7 (100%) TPO+ ; TRAK+ ; TPO+ TRAK+ Normalan 16 (59.3%) 10 (37%) 1 (3.7%) 27 (100%) 17 (100%) TPO+ ; TRAK+; TPO+ TRAK+ Izmenjen 4 (23.5%) 13 (76.5%) 0 51 Legenda- podgrupe su formirane prema antitelima majke. TPO+: podgrupa majki sa vrednostima TPO antitela iznad gornje granice referentnih vrednosti (5- 34 IU/ml). TRAK +: podgrupa majki sa vrednostima TRAK antitela iznad gornje granice referentnih vrednosti (0, 16 - 1, 7 IU/l). TPO+ TRAK+: podgrupa majki kod kojih su oba antitela iznad gornje granice referentnih vrednosti. TPO- TRAK- : podgrupa majki čije su vrednosti antitela ispod granice referentnih vrednosti. fT4 fetusa: N-vrednosti u granicama referenih, ↑- povišene vrednosti , ↓- snižene vrednosti. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 50 GRAFIKON 11: TREND ANTI TPO ANTITELA MAJKE KOD FETUSA SA POVEĆANIM VREDNOSTIMA fT4 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 20 nedelja trunoće 24. nedelja trudnoće 28.nedelja trudnoće 32.nedalja trudnoće Vr ed n o st i a n ti TP O at m ajk e Kod svih fetusa sa povišenim vrednostima fT4 postoji trend pada anti TPO antitela majke izmeñu 20-e i 32. nedelje trudnoće, osim kod jednog gde su vrednosti anti TPO anitela majke bile u stalnom porastu. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 51 Standardizovane vrednosti fT4 ploda i anti TPO antitela majke koreliraju statistički visoko značajno (Spearman-ov koeficijen korelacije ranga 0.396; p=0.004). GRAFIKON 12: KORELACIJA ANTI TPO MAJKE SA STANDARDIZOVANIM VREDNOSTIMA fT4 PLODA y = 4.5398x + 40.695 R 2 = 0.0215 0 500 1,000 1,500 2,000 2,500 0 20 40 60 80 Standardizovane vrednosti fT4 fetusa A n ti T P o m a jk e , IU / m l Standardizovane vrednosti fT4 ploda i anti TPO antitela ploda koreliraju statistički visoko značajno (Spearman-ov koeficijent korelacije ranga 0,466; p=0.001). GRAFIKON 13: KORELACIJA ANTI TPO PLODA SA STANDARDIZOVANIM VREDNOSTIMA fT4 PLODA y = 6.375x - 11.141 R 2 = 0.2465 -50 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 0 5 10 15 20 25 Standardizovane vrednosti fT4 ploda A n ti T P O p lo d a , IU / m l EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 52 Ne postoji statistički značajana povezanost izmeñu standardizovanih vrednosti fT4 ploda i TRAK antitela majke (Spearman-ov koeficijent korelacije ranga 0,014; p>0.05). GRAFIKON 14: KORELACIJA TRAK ANTITELA MAJKE SA STANDARDIZONIM VREDNOSTIMA fT4 PLODA 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 20 40 60 80 100 Standardizovane vrednosti fT4 ploda TR AK an tit el a m ajk e, IU /L Ne postoji statistički značajana povezanost izmeñu standardizovanih vrednosti fT4 ploda i TRAK antitela ploda (Spearman-ov koeficijent korelacije ranga 0,144; p>0.05). GRAFIKON 15: KORELACIJA TRAK ANTITELA PLODA SA STANDARDIZONIM VREDNOSTIMA fT4 PLODA 0 100 200 300 400 500 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Standardizovane vrednosti fT4 ploda TR AK an tit el a pl o da , IU /L EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 53 4.4. TIROIDNI STATUS FETUSA I ULTRAZVUČNI PARAMETRI ŠTITASTE ŽLEZDE FETUSA ULTRAZVUK ŠTITASTE ŽLEZDE FETUSA I FETALNI TIROIDNI STATUS KARAKTERISTIKE ULTRAZVUKA ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA KAO TESTA ZA PREPOZNAVANJE PROMENJENIH VREDNOSTI FT4 FETUSA EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 54 4.4.1. TIROIDNI STATUS FETUSA I ULTRAZVUČNI PARAMETRI ŠTITASTE ŽLEZDE FETUSA PO NOMOGRAMINA ACHIRON-A U grupama trudnica obolelih od hiper i hipotireoze normalan obim štitaste žlezde ploda imalo je 36 fetusa, što je 70%, povećan obim imalo je 12 fetusa, što je 23.5% i smanjen obim štitaste žlezde imala su 3 fetusa, što je 6.5%. 4.4.1.1. FT4 FETUSA I ULTRAZVUČNI PARAMETRI ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA TABELA 15: RASPORED UČESTALOSTI NORMALNIH, POVEĆANIH I SMANJENIH OBIMA ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA U GRUPAMA FETUSA SA NORMALNIM, POVIŠENIM I SNIŽENIM KONCENTRACIJAMA fT4 fT4 fetusa Obim štitaste žlezde fetusa Normalne vrednosti Povišene vrednosti Snižene vrednosti Normalan obim 25 92.6% 10 43.5% 1 100% Povećan obim 1 3.7% 11 47.8% 0 0% Smanjen obim 1 3.7% 2 8.7% 0 0% 27 23 1 Ukupno 51 100% 100% 100% Raspored učestalosti normalnih, povišenih i smanjenih vrednosti obima štitaste žlezde ploda statistički se visoko značajno razlikuje kod fetusa sa normalnim, povišenim ili sniženim vrednostima fT4 (χ²=15.472; p=0.004). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 55 TABELA 16: RASPORED UČESTALOSTI NORMALNIH, POVIŠENIH I SNIŽENIH KONCENTRACIJA fT4 UNUTAR GRUPE FETUSA SA NORMALNIM, POVEĆANIM I SMANJENIM OBIMOM ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA fT4 fetusa Obim štitaste žlezde fetusa Normalne vrednosti Povišene vrednosti Snižene vrednosti Ukupno 36 Normalan obim 25 69.4% 10 27.7% 1 2.8% 100% 12 Povećan obim 1 8% 11 92% 0 0% 100% 3 Smanjen obim 1 34% 2 66% 0 0% 100% GRAFIKON 16: PROCENAT NORMALNIH, POVIŠENIH I SNIŽENIH VREDNOSTI fT4 KOD FETUSA SA NORMALNIM, POVEĆANIM I SMANJENIM OBIMOM ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA 0% 20% 40% 60% 80% 100% Normalan Povećan Smanjen Obim štitaste žlezde ploda Normalne vrednosti fT4 ploda Povećane vrednosti fT4 ploda Snižene vrednosti fT4 ploda EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 56 TABELA 17: RASPORED UČESTALOSTI NORMALNIH, POVEĆANIH I SMANJENIH VISINA ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA U GRUPI FETUSA SA NORMALNIM, POVIŠENOM I SNIŽENIM KONCENTRACIJAMA fT4 fT4 fetusa Visina štitaste žlezde fetusa Normalne vrednosti Povećane vrednosti Snižene vrednosti Normalna visina 23 85.2% 7 30.4% 0 0% Povećana visina 1 3.7% 14 60.9% 1 100% Smanjena visina 3 11.1% 2 8.7% 0 0% 27 23 1 Ukupno 51 100% 100% 100% Raspored učestalosti normalnih i izmenjenih visina štitaste žlezde ploda je statistički visoko značajno različit kod fetusa sa normalnim, povišenim ili sniženim vrednostima fT4 (χ²=21.572; p<0.0001). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 57 TABELA 18: RASPORED UČESTALOSTI NORMALNIH, POVIŠENIH I SNIŽENIH KONCENTRACIJA fT4 UNUTAR GRUPE FETUSA SA NORMALNOM, POVEĆANOM I SMANJENOM VISINOM ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA fT4 fetusa Visina štitaste žlezde fetusa Normalne vrednosti Povišene vrednosti Snižene vrednosti Ukupno Normalna visina 23 77% 7 23% 0 0% 30 100% Povećana visina 1 6% 14 88% 1 6% 16 100% Smanjena visina 3 60% 2 40% 0 0% 5 100% GRAFIKON 17: PROCENAT FETUSA SA VISOKIM, NORMALNIM I NISKIM VREDNOSTIMA fT4 U GRUPAMA SA NORMALNOM, POVEĆANOM I SMANJENOM VISINOM ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% Normalna Povećana Smanjena Visina štitaste žlezde ploda Normalne vrednosti fT4 poda Povećane vrednosti fT4 ploda Snižene vrednosti fT4 ploda EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 58 4.4.1.2. TSH FETUSA I ULTRAZVUČNI PARAMETRI ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA Ne postoji statistički značajna razlika učestalosti promenjenih vrednosti TSH kod fetusa sa normalnim, povećanim ili smanjenim obimom štitaste žlezde ploda (χ²=6.482; p>0.05). Ne postoji statistički značajna razlika učestalosti promenjenih vrednosti TSH kod fetusa sa normalnom, povećanom ili smanjenom visinom štitaste žlezde ploda (χ²=7.207; p>0.05). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 59 4.4.2. TIROIDNI STATUS FETUSA I ULTRAZVUČNI PARAMETRI ŠTITASTE ŽLEZDE FETUSA PO NOMOGRAMINA RANZINI TABELA 19: RASPORED UČESTALOSTI NORMALNIH I IZMENJENIH OBIMA ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA U GRUPAMA FETUSA SA NORMALNIM, POVIŠENiIM I SNIŽENIM KONCENTRACIJAMA fT4 FT4 ploda Obim štitaste žlezde ploda Normalne vrednosti Povišene vrednosti Snižene vrednosti Ukupno Normalan obim 20 74% 8 35% 1 100% 29 57% Izmenjen obim 7 26% 15 65% 0 22 43% Ukupno 27 100% 23 100% 1 100% 51 100% Raspored učestalosti normalnih i izmenjenih obima štitaste žlezde ploda razlikuju se statistički visoko značajno kod fetusa sa povišenim, sniženim i normalnim vrednostima fT4 (χ²=6.929; p<0.01). TABELA 20: RASPORED UČESTALOSTI NORMALNIH, POVEĆANIH I SMANJENIH OBIMA ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA U GRUPAMA FETUSA SA NORMALNIM, POVIŠENIM I SNIŽENIM KONCENTRACIJAMA TSH TSH ploda Obim štitaste žlezde ploda Normalne vrednosti Povišene vrednosti Snižene vrednosti Ukupno Normalan obim 22 54% 4 67% 3 75% 29 100% Izmenjen obim 19 46% 2 33% 1 25% 22 100% Ukupno 41 100% 6 100% 4 100% 51 100% Ne postoji statistički značajna razlika promenjenih obima štitaste žlezde ploda kod fetusa sa povećanim, sniženim ili normalnim vrednostima TSH ploda (χ²=0.943; p>0.05). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 60 4.4.3. UPOREDNI PRIKAZ UČESTALOSTI FETUSA SA IZMENJENIM VREDNOSTIMA fT4 I IZMENJENIM OBIMOM ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA U GRUPAMA SA POZITIVNIM I NEGATIVNIM ANTITROIDNIM ANTITELIMA MAJKE TABELA 21: UČESTALOST FETUSA SA IZMENJENIM VREDNOSTIMA fT4 I IZMENJENIM OBIMOM ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA U GRUPAMA SA POZITIVNIM I NEGATIVNIM ANTI TPO ANTITELIMA MAJKE Anti TPO antitela majke Fetusi Obim štitaste žlezde ploda fT4 Unutar referentnih vrednosti Izvan referentnih vrednosti N • 13 (100%) • 12 (57%) ↑ • 0 • 8 (38%) ↓ • 0 • 1 (5%) Normalan obim • 13 (100%) • 21 (100%) N • 0 • 3 (21%) ↑ • 0 • 11 (79%) ↓ • 0 • 0 Povećan obim • 0 • 14 (100%) N • 0 • 1 (34%) ↑ • 0 • 2 (66%) ↓ • 0 • 0 Smanjen obim • 0 • 3 (100%) Ukupno 13 (100%) 38 (100%) 51 EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 61 TABELA 22: UČESTALOST FETUSA SA IZMENJENIM VREDNOSTIMA fT4 I IZMENJENIM OBIMOM ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA U GRUPAMA SA POZITIVNIM I NEGATIVNIM ANTI TPO ANTITELIMA MAJKE Anti TPO antitela majke Fetusi fT4 Obim štitaste žlezde ploda Unutar referentnih vrednosti Izvan referentnih vrednosti Ukupno N • 13 (52%) • 12(48%) • 25 (100%) ↑ • 0 • 3 (100%) • 3 (100%) ↓ • 0 • 1 (100%) • 1 (100%) Normalan fT4 • 13 (60%) • 16 (40%) • 29 (100%) N • 0 • 8 (100%) • 8 (100%) ↑ • 0 • 11(100%) • 11(100%) ↓ • 0 • 2(100%) • 2(100%) Povećan fT4 • 0 • 21 (100%) • 21 (100%) N • 0 • 0 • 1 (100%) ↑ • 0 • 0 • 0 ↓ • 0 • 0 • 0 Smanjen fT4 • 0 • 0 • 1 (100%) EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 62 TABELA 23: UČESTALOST FETUSA SA IZMENJENIM VREDNOSTIMA fT4 I IZMENJENIM OBIMOM ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA U GRUPAMA SA POZITIVNIM I NEGATIVNIM TRAK ANTITELIMA MAJKE TRAK antitela majke Fetusi Obim štitaste žlezde ploda fT4 Unutar referentnih vrednosti Izvan referentnih vrednosti N • 10 (71.4%) • 12 (60%) ↑ • 4 (28.%) • 7 (35%) ↓ • 0 • 1 (5%) Normalan obim • 14 (100%) • 20 (100%) N • 1 (14%) • 0 ↑ • 6 (86%) • 7 (100%) ↓ • 0 • 0 Povećan obim • 7 (100%) • 7 (100%) N • 1 (33%) • 0 ↑ • 2 (67%) • 0 ↓ • 0 • 0 Smanjen obim • 3 (100%) • 0 Ukupno 24 (100%) 27 (100%) 51 EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 63 TABELA 24: UČESTALOST FETUSA SA IZMENJENIM VREDNOSTIMA fT4 I IZMENJENIM OBIMOM ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA U GRUPAMA SA POZITIVNIM I NEGATIVNIM TRAK ANTITELIMA MAJKE TRAK antitela majke Fetusi fT4 Obim štitaste žlezde ploda Unutar referentnih vrednosti Izvan referentnih vrednosti Ukupno N • 10 (45.4%) • 12 (54.5%) • 22 (100%) ↑ • 1 (100%) • 0 • 1 (100%) ↓ • 1(100%) • 0 • 1 (100%) Normalan fT4 • 12 (20%) • 12 (50%) • 24 (100%) N • 4 (36%) • 7 (64%) • 11 (100%) ↑ • 6 (46%) • 7 (54%) • 13(100%) ↓ • 2 (100%) • 0 • 2 (100%) Povišen fT4 • 12 (46%) • 14 (54%) • 26 (100%) N • 0 • 1 (100%) • 1 (100%) ↑ • 0 • 0 • 0 ↓ • 0 • 0 • 0 Snižen fT4 • 0 • 1 (100%) • 1 (100%) EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 64 4.4.4. UPOREDNI PRIKAZ REZULTATA ULTRAZVUČNOG MERENJA ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA PO NOMOGRAMIMA ACHIRONA I RANZINI 4.4.5. SPECIFIČNOST I SENZITIVNOST TESTA TABELA 25: UPOREDNI PRIKAZ REZULTATA ULTRAZVUČNOG MERENJA ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA PO NOMOGRAMIMA ACHIRONA I RANZINI fT4 ploda Nomogram Achiron Obim štitaste žlezde Normalne vrednosti Izmenjene vrednosti Ukupno Normalan 25 93% 11 46% 36 70% Promenjen 2 7% 13 54% 15 30% Ukupno 27 100% 24 100% 51 100% fT4 ploda Nomogram Ranzini Obim štitaste žlezde Normalne vrednosti Izmenjene vrednosti Ukupno Normalan 20 74% 9 37.5% 29 57% Promenjen 7 26% 15 62.5% 22 53% Ukupno 27 100% 24 100% 51 100% EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 65 1 - Specificity 1.00.80.60.40.20.0 Se ns itiv ity 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 obim1 2 Ranzini Source of the Curve ROC Curve Diagonal segments are produced by ties. TABELA 26: UPOREDNI PRIKAZ OSOBINA ULTRAZVUČNIH TESTOVA ŠTITASTE ŽLEZDE PLODA OSOBINE TESTA PO METODOLOGIJI Achirona OSOBINE TESTA PO METODOLOGIJI Ranzini Specifičnost testa 85% Senzitivnost testa 54% Pozitivna prediktivna vrednost 76% Negativna prediktivna vrednost 67% Efikasnost testa 70% Specifičnost testa 74% Senzitivnost testa 62% Pozitivna prediktivna vrednost 68% Negativna prediktivna vrednost 68% Efikasnost testa 68% EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 66 4.5. KORELACIJA TIROIDNOG STATUSA FETUSA SA BIOMETRIJSKIM PARAMETRIMA RASTA FETUSA, TIROIDNIM HORMONIMA I TERAPIJOM MAJKE TABELA 27: PROSEČNE VREDNOSTI TIROIDNIH HORMONA MAJKE I PLODA MAJKA FETUS fT4 Dijagnoza majke N fT4 ■ ( X ± SD) TSH● ( X ± SD) ↑ N ↓ fT4 ( X ± SD) TSH ( X ± SD) Doza PTU majke ( X ± SD) Eutiroidne 5 15.65±3.00 2.39±0.85 3 2 0 13.55± 2.36 5.65± 1.71 150 Subliničk hipertireoza 12 16.42±4.02 0.17±0.24 4 9 0 11.81±4.01 10.91± 6.97 129.17± 72.16 Hipertiroidn e 3 27.6±0.28 0.006±0.06 1 1 0 16.67± 4.63 6.25± 5.44 150± 70.71 Hipertireoza Meñugrupno poreñenje χ²= 5.149; p>0.05 χ²= 11.140; p=0.004 8 12 0 χ²= 2.245; p>0.05 χ²= 2.654; p>0.05 χ²= 0.564; p>0.05 MAJKA FETUS fT4 Dijagnoza majke N fT4 ■ ( X ± SD) TSH● ( X ± SD) ↑ N ↓ fT4 ( X ± SD) TSH ( X ± SD) Doze LT4 majke ( X ± SD) Eutiroidne 26 13.63±2.37 1.71±0.92 12 13 1 13.38± 2.99 5.57± 2.49 112± 46.27 Sublinička hipertireoza 1 18.70 0.18 1 0 0 18.2 4.5 0 Subklinička hipotireoza 2 14.65±0.91 10.90±3.95 1 1 0 13.85± 3.46 6.42± 0.31 150 Hipotireoza Hipotiroidn e 2 7.90±0.5 15.01±0.49 1 1 0 14.07± 8.10 6.49± 1.70 75± 35.35 Meñugrupno poreñenje χ²= 8.283; p<0.05 χ²= 7.898; p<0.05 15 15 1 χ²=2.162; p>0.05 χ²= 3.034; p>0.05 χ²= 3.065; p>0.05 Legenda: ■- referentne vrednosti fT4 majke: 9.8-22.8 pmol/l. ●- referentne vrednosti TSH majke: 0.63- 4.19 µIU/ml. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 68 Ne postoji statistički značajna povezanost izmeñu koncentracije TSH majke i TSH fetusa (Pearson-ov linearni koeficiijent korelacije, r=0.193; p> 0.05). Ne postoji statistički značajna povezanost izmeñu vrednosti fT4 majke i fT4 fetusa (Pearson-ov linearni koeficiijent korelacije, r=0.232; p> 0.05). Ne postoji statistički značajna povezanost izmeñu vrednosti fT4 majke i TSH fetusa (Pearson-ov linearni koeficiijent korelacije, r=0.250; p> 0.05). Ne postoji statistički značajna povezanost izmeñu vrednosti TSH majke i fT4 fetusa (Pearson-ov linearni koeficiijent korelacije, r=0.680; p> 0.05). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 69 4.5.1. POVEZANOST KONCENTRACIJE TIROIDNIH HORMONA PLODA I ULTRAZVUČNIH PARAMETARA RASTA FETUSA Svi fetusi su imali uredan BFP i kadiotokograski zapis. TABELA 28: PARAMETRI ULTRAZVUČNE BIOMETRIJE FETUSA U PERCENTILIMA U GRUPI ZDRAVIH I FETUSA SA SNIŽENIM ILI POVIŠENIM VREDNOSTIMA fT4 Ultrazvučni parametri Vrednosti fT4 Fetusa N X SD Min Max F P BPD Normalne Povišene Snižene 27 23 1 57.96 51.26 42.00 20.82 20.06 19 10 42 88 80 42 0.859 p>0.05 AC Normalne Povišene Snižene 27 23 1 49.70 39.60 60.00 15.72 16.27 10 17 15 88 80 65 2.908 p>0.05 FL Normalne Povišene Snižene 27 23 1 52.33 43.95 50.00 14.52 20.29 24 13 50 88 89 50 1.442 p>0.05 Parametari ultrazvučne biometrije, izraženi u percentilima, ne razlikuju se statistički značajno izmeñu fetusa sa normalnim, povišenim ili sniženim vrednostima fT4 u vrednostima biparijetalnog dijametra (BPD) (Vrednost ANOVE 0.194; p>0.05), vrednostima obima abdomena fetusa (AC) (Vrednost ANOVE 0.179; p>0.05), kao ni u vrednostima dužine butne kosti fetusa (FL) (Vrednost ANOVE 0.453; p>0.05). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 70 Postoji visoko statistički značajna povezanost izmeñu ultrazvučne i kliničke starosti trudnoće fetusa sa normalnim vrednostima fT4 (Pearson-ov linearni koeficijent korelacije r=0.963; p=0.000). GRAFIKON 18: KORELACIJA KLINIČKE I ULTRAZVUČNE STAROSTI TRUDNOĆE FETUSA SA NORMALNIM VREDNOSTIMA fT4 22 23 24 25 26 27 28 29 30 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 Klinička starost trudnoće Ultrazvučna starost trudnoće Postoji visoko statistički značajna povezanost izmeñu ultrazvučne i kliničke starosti trudnoće fetusa sa izmenjenim vrednostima fT4 (Pearson-ov linearni koeficijent korelacije r=0.941; p=0.000). GRAFIKON 19: KORELACIJA KLINIČKE I ULTRAZVUČNE STAROSTI TRUDNOĆE FETUSA SA IZMENJENIM VREDNOSTIMA fT4 0 5 10 15 20 25 30 35 40 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Klinička starost trudnoće Ultrazvučna starost trudnoće EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 71 Ne postoji statistički značajna povezanost izmeñu standardizovanih vrednosti fT4 fetusa i standardizovanih vrednosti prečnika glave fetusa (BPD), (Pearson-ov linearni koeficijent korelacij, r=0.050; p>0.05), standardizovanih vrednosti fT4 fetusa i standardizovanih vrednosti obima abdomena fetusa (AC), (Pearson-ov linearni koeficiijent korelacije, r=0.027; p>0.05) i izmeñu standardizovanih vrednosti fT4 fetusa i standardizovanih vrednosti dužine butne kosti (FL), (Pearson-ov linearni koeficiijent korelacije, r=0.070; p>0.05). GRAFIKON 20: POVEZANOST STANDARDIZOVANIH VREDNOSTI fT4 FETUSA I STANDARDIZOVANIH VREDNOSTI ULTRAZVUČNIH PARAMETARA FETUSA 0 200 400 600 800 1,000 20 30 40 50 60 70 80 fT4 standardizovane vrednosti St an da rd iz o v an e v re dn o st i u ltr az v u č n ih pa ra m et ar a pl o da AC standardizovane vrednosti BPD standardizovane vrednosti FL standardizovane vrednosti EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 72 4.5.2. KORELACIJA TIROIDNOG STATUSA FETUSA SA DOZOM ANTITIROIDNOG LEKA Izmeñu TSH fetusa i dnevne doze PTU postoji statistički značajna povezanost (Pearson-ov linearni koeficijent korelacije r=0.628; p<0.0001). GRAFIKON 21: KORELACIJA TSH FETUSA SA DNEVNOM DOZOM PTU KOJU UZIMA MAJKA y = 0.0449x + 4.6417 R2 = 0.3529 0 5 10 15 20 25 30 0 50 100 150 200 250 300 350 Dnevna doza PTU majke, mg TS H fe tu sa , IU /m l Izmeñu fT4 fetusa i dnevne doze PTU ne postoji statistički značajna povezanost (Pearson-ov linearni koeficijent korelacije, r=0.125; p>0.05) GRAFIKON 22: KORELACIJA fT4 FETUSA I DNEVNE DOZE PTU KOJU UZIMA MAJKA 5 7 9 11 13 15 17 19 21 0 50 100 150 200 250 300 350 Dnevna doza PTU majke, mg fT 4 fe tu sa , pm o l/l EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 73 TABELA 29: PROSEČNE VREDNOSTI TIROIDNIH HORMONA PLODA U ZAVISNOSTI OD DOZE ANTITIROIDNOG LEKA MAJKE FETUSI Grupa trudnica obolelih od hipertireoze Terapija majke, PTU°, mg fT4 pmol/l, ( X ± SD) TSH, µIU/l ( X ± SD) Povišene vrednosti fT4 Normalne vrednosti fT4 0 13.40±3.01 6.67±1.39 1 2 50-100 11.53±4.70 7.68±6.57 2 4 125-200 13.73±4.07 9.75±3.58 3 4 300 27.3 9.58 0 1 Legenda ° PTU propiltiouracil, mg TABELA 30: PROSEČNE VREDNOSTI TIROIDNIH HORMONA PLODA U ZAVISNOSTI OD DOZE L −TYROXINA MAJKE FETUSI Grupa trudnica obolelih od hipotireoze Terapija majke, L-thyroxin, mcg fT4 pmol/l, ( X ± SD) TSH, µIU/l ( X ± SD) Povišene vrednosti fT4 Snižene vrednosti fT4 Normalne vrednosti fT4 0 15.90±3.25 4.96±0.65 2 0 Do 50 14.21±1.25 5.97±2.42 3 3 75-100 13.02±2.83 5.74±3.12 4 4 125-150 13.98±3.35 5.91±1.93 9 5 175-200 9.48±7.94 3.19±2.30 0 1 1 Izmeñu fT4 fetusa i dnevne doze tiroksina majke, ne postoji statistički značajna povezanost (Pearson-ov linearni koeficijent korelacije, r=0.105; p>0.05), kao ni izmeñu TSH fetusa i dnevne doze tiroksina majke (Pearson-ov linearni koeficijent korelacije, r=0.010; p>0.05). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 74 4.6. KOMPLIKACIJE U AKTUELNOJ TRUDNOĆI 4.6.1. GESTACIJSKI DIJABETES TABELA 31: ZASTUPLJENOST GESTACIJSKOG DIJABETESA Gestacijski dijabetes Kontrolna grupa Trudnice obolele od hipertireoze Trudnice obolele od hipotireoze Ukupno Nema 17 18 24 59 85% 90% 77.4% 83.1% Ima 3 2 7 12 15% 10% 22.6% 16.9% 20 20 31 71 Ukupno 100% 100% 100% 100% Razlika u zastupljenosti gestacijsakog diabetesa u ispitivanim grupama nije statistički značajna ( Hi-kvadrat test, χ²= 1.442; p>0.05). 4.6.2. TRUDNOĆOM INDUKOVANA HIPERTENZIJA ТАВЕLA 32: ZASTUPLJENOST TRUDNOĆOM INDUKOVANE HIPERTENZIJE Trudnoćom indukovana hipertenzija Kontrolna grupa Trudnice obolele od hipertireoze Trudnice obolele od hipotireoze Ukupno Nema 17 15 27 59 85% 75% 87.1% 83.1% Ima 3 5 4 12 15% 25% 12.9% 16.9% Ukupno 20 20 31 71 100% 100% 100% 100% Razlika u zastupljenosti trudnoćom indukovane hipertenzije u ispitivanim grupama nije statistički značajna (Hi-kvadrat test χ²=1.338; p>0.05). EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 75 4.7. ISHODI TRUDNOĆA U grupi od 20 trudnica obolelih od hipertireoze i u kontrolnoj grupi, 14 pacijentkinja je poroñeno vaginalnim putem, a kod 6 pacijentkinja je urañen Carski rez. U grupi trudnica obolelih od hipotireoze 19 pacijentkinja je poroñeno vaginalnim putem, a kod 11 pacijentkinja je urañen Carski rez. Jedna pacijentkinja iz grupe trudnica obolelih od hipotireoze napustila je studiju u 34- oj nedelji gestacije. GRAFIKON 23: UČESTALOST VAGINALNIH POROĐAJA I CARSKIH REZOVA U ISPITIVANIM GRUPAMA 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Trudnice obolele od hiperetireoze Trudnice obolele od hipotireoze Kontrolna grupa Vaginalni poroñaj Carski rez Sve trudnice koje su obolele od hipertireoze i trudnice kontrolne grupe poroñene su u terminu poroñaja, dok je 1 trudnica iz grupe pacijentkinja obolelih od hipotireoze imala poroñaj u 36-oj nedelji gestacije. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 76 4.7.1. TIROIDNI STATUS NEONATUSA Vrednosti fT4 svih neonatusa bile su u granicama referentnih vrednosti, dok su vrednosti TSH dva novoroñenčeta bila povišena. Majke neonatusa koji su roñeni sa hipotireozom bolovale su od autoimune hipertireoze. U trenutku izvoñenja kordocenteze, majka prvog neonatusa, bila je hipertiroidna, sa vrednostima TSH 0.011 µIU/ml, fT4 27.8 pmol/l, vrednostima anti TPO i TRAK antitela koje su bile veće 5 puta od gornje granice referentnih vrednosti. U terapiji je imala 200 mg PTU. U trenutku izvoñenja kordocenteze, u 28-oj nedelji trudnoće, fetus je bio eutiroidan, fT4 13,4 pmol/l, TSH 10,1 µIU/ml, ali su i visina i obim štitaste žlezde bili uvećani. Vrednost TSH na roñenju bila je 11 µIU/ml. U trenutku izvoñenja kordocenteze, u 28-oj nedelji trudnoće, majka drugog neonatusa, bila je eutiroidna, sa vrednostima TRAK antitela koje su 48 puta veće od gornje granice referentnih vrednosti. Visina i obim štitaste žlezde ploda bili su uvećani. Majka je u terapiji imala 300 mg PTU. Fetus je imao visoke vrednosti TSH 27.3 µIU/ml, i vrednosti fT4 na donjoj granici, 9.5 pmol/l. Vrednost TSH na roñenju bila je 26 µIU/ml. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 77 5.0. DISKUSIJA EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 78 Analizira karakteristika ispitanica pokazuje da su pacijentkinje iz kontrolne grupe i obolele od hiper i hipotireoze bile sličnih godina. U vreme kordocenteze većina pacijenata bila je klinički eutiroidna (66 od 71 pacijentkinje). Grupa hipertiroidnih žena imala je statistički više vrednosti fT4 i statistički niže vrednosti TSH, jer je veći broj pacijenata ove grupe bio u subkliničkoj hipertireozi (12 od 20). Prema preporukama o terapiji, doza antitiroidnog leka treba da bude minimalna i da održava hipertiroidnu majku u stanju eutireoze ili subkliničke hipertireoze 19,67. U grupi hipertiroidnih žena osim što su sve pacijentkinje imale pozitivna TRAK antitela, što odgovara etiopatogenezi bolesti, kod 14 žena su i anti TPO antitela bila pozitivna u momentu kordocenteze. U grupi hipotiroidnih žena 24 od 31 žene imalo je pozitivna anti TPO u momentu kordocenteze, a manji broj njih – 7, imao je pozitivna i TRAK antitela. U našem istraživanju u grupi trudnica obolelih od hipertireoze spontani pobačaj postojao je u prethodnoj anamnezi kod 20% i sve su imale po jedan prethodni spontani pobačaj. U grupi trudnica obolelih od hipotireoze spontani pobačaj postojao je u prethodnoj anamnezi kod 35.5%. U kontrolnoj grupi stopa spontanih pobačaja bila je 15%. Ubrzo nakon prvih saznanja povezanosti tiroidnih antitela i spontanih pobačaja, odreñena grupa istraživača počela je da ispituje postojanje veze izmeñu ponovljenih spontanih pobačaja i autoimuniteta usmerenog ka štitastoj žlezdi 71-74. Pratt (1993) je prvi publikovao podatke koji ukazuju da postoji povezanost auto antitela na štitastu žlezdu i habitualnih pobačaja 75. Bussen (1995) takoñe pronalazi signifikantno veću zastupljenost tiroidnih antitela u grupi žena sa ponovljenim spontanim pobačajima u poreñenju sa kontrolnom grupom 72. Rezultati nedavnih istraživanja ukazuju da je kod žena sa urednom funkcijom štitaste žlezde, ali prisutnim antitelima tri puta veći rizik za nastanak spontanog pobačaja, a dva puta je veći rizik za razvoj prevremenog poroñaja. Rezultati istraživanja, takoñe, pokazuju da je rizik posebno povećan kod žena sa povećanim anti TPO antitelima 76. Rezultati 28 studija ukazuju da postoji statistički značajna povezanost antitiroidnih antitela i spontanog pobačaja kao i prevremenog poroñaja 77. U toku našeg ispitivanja ishoda prethodnih trudnoća, nije nañena statistički značajna razlika u zastupljenosti prethodnih poroñaja izmeñu ispitivanih grupa, niti je bilo razlike u ishodima trudnoća (jedna majka iz grupe hipotiroidnih trudnica imala je prevremeni poroñaj u 36-oj nedelji trudnoće). U grupi hipotiroidnih žena kod jednog fetusa u 37-oj nedelji trudnoće nastupila je intrauterina smrt ploda. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 79 Ova ispitanica je imala i tri spontana pobačaja, a u aktuelnoj trudnoći veoma visok titar antitela: osamnaest puta veći titar anti TPO i deset puta veći titar TRAK antitela. U literaturi, učestalost prevremenih poroñaja kod trudnica sa hipertireozom kreće se izmeñu 12% i 25% 1. Našu grupu pacijenata obolelih od hipo ili hipertireoze čine žene koje su i pre trudnoće bile pod nadzorom endokrinologa, koje su pod kontrolom i sa odreñenom terapijom ostale trudne i koje su zbog rizične trudnoće upućene u KGA KCS. To je grupa žena sa kontrolisanom i dobro regulisanom bolešću pre trudnoće i sa intenzivnim nadzorom endokrinologa i ginekologa u toku trudnoće. Stopa spontanih pobačaja i prevremenih poroñaja koja je slična stopi u kontrolnoj grupi, možda bi se mogla objasniti ovom činjenicom. Naši rezultati nisu pokazali da u aktuelnoj trudnoći postoji različita koncentracija antitela kod žena koje su imale i koje nisu imale prethodne spontane pobačaje. Prvo i najvažnije otkriće u našem istraživanju je visoka učestalost izmenjenih vrednosti fT4 fetusa izmeñu 26-e i 30-e nedelje trudnoće, kod žena sa autoimunim oboljenjem štitaste žlezde. U grupi trudnica obolelih od hipertireoze povišene vrednosti fT4 imalo je 40% fetusa. Prethodne studije ukazuju da je neonatalni hipertireoidizam zastupljen u 8 do 10% kod žena obolelih od Graves-Bazedowe bolesti 77,78. U poreñenju sa objavljenim podacima o hipertireozi novoroñenčeta, naše istraživanje pokazuje da je učestalost povišenih vrednosti fT4 pet do deset puta češća u fetalnom nego u neonatalnom životu. U većini slučajeva trudnoća je povezana sa progresivnim smanjenjem autoimune aktivnosti, što dovodi do remisije Gravesove bolesti i pada vrednosti antitiroidnih antitela 26,36,79,80. Obzirom da je etiopatogeneza bolesti ista kod majke i ploda, moguće je da usled pada vrednosti antitiroidnih antitela majke, dolazi do regresije oboljenja kod ploda 81 . U grupi trudnica obolelih od hipotireoze izmenjene vrednosti fT4 imalo je 51.6% fetusa: 48.5% povišene, a 3,2% snižene vrednosti fT4. U literaturi ne postoje izveštaji o vrednostima fT4 fetusa kod majki obolelih od hipotireoze; prema našim saznanjima, ovo je prvi izveštaj o visokim vrednostima fetalnog fT4 kod hipotiroidnih majki. Meñutim, u studiji, koja je obuhvatila 250 neonatusa hipotiroidnih majki, pronañeno je da je 44.7% novoroñenčadi imalo vrednosti fT4 koje su bile iznad 95-og percentilA u odnosu na kontrolnu grupu zdrave novoroñenčadi. Telesna masa i obim glave ove dece na roñenju takoñe su bili manji, nego u kontrolnoj grupi, što je takoñe osobina hipertireze novoroñenčeta 82. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 80 Autori su zaključili da su potrebna dalja ispitivanja osobina novoroñenčadi hipotiroidnih majki koje se tipično nalaze kod hipertiroidne dece; takoñe su potrebne i dalje studije da bi se definisali mehanizmi koji kod hipotiroidnih majki utiču na tiroidnu osovinu fetusa i novoroñenčeta i na fetalni rast. Naše ispitivanje je potvrdilo da ne postoji statistički značajna povezanost izmeñu TSH i fT4 fetusa. Trećina fetusa sa povišenom koncentracijom TSH imala je normalne vrednosti fT4, dok su dve trećine fetusa sa povećanim TSH imale povećane vrednosti fT4. Dve trećine fetusa sa sniženom koncentracijom TSH imalo je povećane vrednosti fT4, trećina fetusa sa sniženim vrednostima TSH imala je snižene i vrednosti fT4. Rastuće koncentracije T4 fetusa, u prisustvu relativno konstantnih koncentracija TSH, govore da štitasta žlezda fetusa postaje osetljiva na stimulaciju TSH tek sa napredovanjem gestacije 83,84. Ballabio nalazi da period sazrevanja kako funkcije štitaste žlezde ploda, tako i mehanizam njene kontrole, počinje krajem trećeg trimestra, a završava se mesec dana po roñenju 83. Burow (1994) u svojim istraživanjima ističe da pojačano izlučivanje TRH do koga dolazi uprkos visokoj serumskoj vrednosti slobodnog T4, upućuje na nezrelost sistema negativne povratne sprege koji kontrolišu lučenje TRH i TSH 16 ili na to da je tačka na kojoj negativna povratna sprega počinje da deluje podešena drugačije i reaguje na veće vrednosti fT4 85. Stoga se o funkciji štataste žlezde fetusa u ovoj studiji zaključivalo na osnovu vrednosti fT4. Neobično je da su dva novoroñenčeta koja su po roñenju imala hipotireozu u toku fetalnog života, prema rezultatima kordocenteze, imala fT4 u granicama referentnih vrednosti i oba su imala strumu i povišen TSH. Meñutim, jedini fetus sa sniženim fT4 u toku naše studije, imao je izrazito niske vrednosti fT4 ali i nizak TSH. Fetuse u kontrolnoj grupi smatrali smo u ovoj studiji eutiroidnim iako nismo uzimali fetalnu krv za odreñivanje tiroidnih hormona, zbog negativnih tiroidnih autoantitela majke, kao i zbog činjenice da su sva novoroñenčad u kontrolnoj grupi bila eutiroidna. Kontrolna grupa je uzeta u razmatranje kada su analizirana antitiroidna antitela majke u odnosu na ultrazvučne parametre fetalne štitaste žlezde. Sve analize koje se odnose na fT4 ploda, kao i odreñivanje sezitivnosti i specifičnosti ultrazučnog pregleda štitaste žlezde kao testa, rañene su isključivo u odnosu na fT4 iz krvi pupčanika, koji je izmeren kod fetusa obolelih majki. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 81 Naši rezultati su pokazali da su antitiroidna antitela majke i ploda u korelaciji, uključujući i anti TPO i TRAK. U kliničkoj praksi to bi značilo da se uvid u antitela ploda može steći odreñivanjem antitiroidnih antitela majke. Prema raspoloživim podacima antitiroidna antitela majke mogu biti uzrok izmenjene funkcije štitaste žkezde ploda 86. Mehanizam, kojim TRAK antitela izazivaju disfunkciju štitaste žlezde ploda sličan je mehanizmu uticaja na maternalnu štitastu žlezdu 86. Ipak, naši rezultati ukazuju na visoku učestalost povišenih fT4 ploda u grupi trudnica obolelih od hipotireoze, sa pozitivnim samo anti TPO antitelima. Polak (2006) nalazi da su imunske forme hipertireoze koje se prenesu na fetus a potom na novoroñenče kod majki obolelih od Bazadove bolesti prolazne, ali da su opisani slučajevi trajne kongenitalne hipertireoze koji se mogu objasniti poremećajima tireotropnih receptora 78. U literaturi su opisani slučajevi i prolazne i trajne hipotireoze novoroñenčeta, ali su još uvek nepoznati mehanizmi koji uzrokuju trajno oštećenje tkiva štitaste žlezde 42,43. U studiji Vitti (1990), merena je vrednost antitiroidnih antitela kod novoroñenčadi sa kongenitalnom hipotireozom. Prisutnost primarno blokirajućih TSH antitela potvrñeno je kod više od 40% novoroñenčadi sa kongenitalnom hipotireozom, iako je većina majki te dece bila eutiroidna 43. Ova antitela pripadaju klasi IgG, a in vitro proučavanje su pokazala da poseduju tireotoksičnost u odnosu na tireocite. Pretpostavlja se da ova antitela deluju supresivno na razvoj i sazrevanje štitaste žlezde ploda. Stoga se smatra da bi trajnu hipotireozu novoroñenčeta, kao i hipoplaziju štitaste žlezde mogla da izazovu upravo majčina antitela. Neki autori pronalaze prisustvo TSH-BAb u serumu u skoro 86% ispitanika obolelih od miksedemskog kretenizma 44-46. Dalja istraživanja u našoj studiji su bila usmerena na procenu štitaste žlezde fetusa na osnovu ultrazvučnih parametara i na povezanost ovih nalaza sa antitiroidnim antitelima majke i ploda. Devedestih godina prošlog veka kao novi dijagnostički pristup u literaturi se pojavljuje ultrasonografija štitaste žlezde ploda. 1997. godine Achiron i saradnici publikuju rad sa normalnim vrednostima visine i obima štitaste žlezde fetusa po nedeljama gestacije 68. 2001. godine Ranzini i saradnici objavljuju svoja istraživanja i nomograme obima štitaste žlezde ploda, po nedeljama gestacije, a u odnosu na vrednosti biparijetalnog dijametra ploda 69. Cohen (2003) u seriji od 20 trudnica obolelih od hipertireoze dijagnostikuje strumu kod 25% fetusa 55. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 82 Luton i saradnici (2005) sprovode studiju, koja je obuhvatala ultrazvučno prećenje štitaste žlezde fetusa kod 72 trudnice obolele od Basedove bolesti, kod 11 je dijagnostikovana struma i urañena kordocenteza i iz rezultata autori zaključuju da su senzitivnost i specifičnost ultrazvučnog nalaza uvećane štitaste žlezde fetusa u 32. nedelji gestacije klinički značajni i iznose 100% i 92%. Autor takoñe navodi da blagi i srednje teški oblici hipo ili hipertireoze fetusa ovim načinom praćenja mogu ostati neprepoznati 56 . Tumačenje dobijenih ultrazvučnih parametara u ovoj studiji, urañeno je prema nomogramima oba istraživača- i Achiron-a i Ranzini. Prema rezultatima našeg istraživanja u grupi trudnica obolelih od hipertireoze, a po nomogramima Achirona, povećanu visinu štitaste žlezde imalo je 6 fetusa, a povećan obim imalo je 5 fetusa. Povećan i obim i visinu štitaste žlezde imalo je 5 fetusa, što je 25%. U poreñenju sa nomogramima Ranzini u ovoj grupi trudnica povećan obim štitaste žlezde imalo je 9 fetusa, što je 45%. U grupi trudnica obolelih od hipotiroze prema referentnim vrednostima Achirona, strumu je imalo 12 fetusa, što je 38.7% a prema nomogramima Ranzini, uvećanu štitastu žlezdu imalo je 13 fetusa, što je 42%. U kontrolnoj grupi od 20 žena, 2 fetusa su imala uvećanu štitastu žlezdu prema nomogramima oba istraživača. Kod oba neonatusa potvrñen je normalan tiroidni status, te ovi nalazi predstavljaju lažno pozitivne nalaze samog metoda ultrazvučne procene fetalne štitaste žlezde. U celokupnoj kasnijoj statističkoj analizi, u ovoj studiji su korišćeni kriterijumi prema Achironu. U završnoj proceni kliničkog značaja ultazvuka fetalne štitaste žlezde urañeno je poreñenje specifičnosti i senzitivnosti obe metodologije. Naši rezultati ukazuju na veoma nizak rizik za razvoj strume kod fetusa majki čije su vrednosti anti TPO anitela u granicama referentnih, što je u skladu sa rezultatima istraživanja Luton i saradnika 56. Pronañena je statistički visoko značajna razlika u prosečnim vrednostima anti TPO anitela majke izmeñu fetusa sa normalnim i fetusa sa povećanim obimom štitaste žlezde, ali broj pacijenata nije bio dovoljan da se odredi koncentracija anti TPO antitela kod koje se učestalost fetusa sa strumom značajno povećava. Neobično je da nismo našli statistički značajnu razliku u učestalosti izmenjene ultrazvučne veličine štitaste žlezde kod TRAK pozitivnih i TRAK negativnih žena. U TRAK negativnoj grupi izmenjenu veličinu štitastu žlezdu imalo je 42% fetusa, u EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 83 TRAK pozitivnoj 26%. Meñutim, razlikovale su se prosečne vrednosti TRAK antitela majke, izmeñu fetusa sa normalnim i izmenjenim obimom štitaste žlezde ploda. Fetusi sa normalnim, povišenim i sniženim koncentracijama fT4 razlikovali su se statistički značajno po prosečnim vrednostima anti TPO i majke i ploda. Postoji takoñe jasna pozitivna korelacija izmeñu anti TPO antitela ploda i standardizovanih vrednosti fT4 ploda. Kod fetusa sa normalnim i izmenjenim fT4, nije postojala statistički značajna razlika u prosečnim koncentracijama TRAK-a i majke i ploda, ali je postojalo približavanje statističkoj značajnosti fetalnih TRAK (p=0,07). Nije konstatovano da postoji korelacija izmeñu fetalnih i maternalnih TRAK antitela i standardizovanih vrednosti fT4 ploda. Visok procenat fetalne hipertireoze u obe grupe nameće potrebu da se ima precizna i dobra dijagnostika. Zbog toga, naš cilj je bio da ispitamo neinvazivne metode i njihov značaj u dijagnostici i da ih uporedimo sa vrednostima fetalnog fT4 kao sa zlatnim standardom. Za procenu karakteristika ultrazvuka štitaste žlezde ploda kao dijagnostičkog metoda, od ključnog značaja je poroñenje rezultat testa sa koncentracijom fT4 fetusa o čemu nema potpunih podataka u dosadašnjim publikacijama. Podaci dozvoljavaju da se proceni i senzitivnost i specifičnost testa u odnosu na objektivni parametar funkcije štitaste žlezde, kao zlatni standard. Naši rezultati pokazuju da u grupi fetusa koji imaju normalne vrednosoti fT4, 93% fetusa je imalo normalne ultrazvučne parametre štitaste žlezde ploda. U grupi sa povećanim vrednostima fT4, ultrazvučni nalaz je pokazao promenjen obim štitaste žlezde kod 55,5% fetusa. Test ne prepoznaje 43% fetusa sa povišenim vrednostima fT4. Jedan hipotiroidni fetus je imao normalan obim štitaste žlezde. Analizirano sa gledišta kliničke prakse, ultrazvučni nalaz promenjenog obima štitaste žlezde u 92% slučajeva značio je da će fT4 fetusa biti povišene. U kombinaciji sa pozitivnim TRAK antitelima majke, u 100% slučajeva bio je prisutan visok fT4 fetusa. Ovo je podatak koji se u potpunosti slaže sa Luton i sar, koji su imali istu seriju žena, dijagnostikovali 11 struma i kod svih dobili izmenjen tiroidni status. Naši rezultati govore dalje i šta se dešava kod preostalih 70% plodova iz grupe fetusa koji imaju normalan dijametar štitaste žlezde. Kod trećine ovih plodova dijagnostikuje se promenjen tiroidni status: hipertiroeza kod 28%, a hipotireoza kod 3%. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 84 Podaci pokazuju da je po Achironu senzitivnost 54% i specifičnost 85%, efikasnost testa 70%, da je pozitivna prediktivna vrednost 76%, negativna prediktivna vrednsot 67%. Test se u odnosu na naše tiroidne statuse pokazao nešto preciznijim nego po kategorizaciji po Ranzini, čije su karakteristike senzitivnost 62% i specifičnost 74 %, efikasnost testa 68%, da je pozitivna prediktivna vrednost 68%, negativna prediktivna vrednsot 68%. Kada se ove dve metodologije uporede statistički, nema značajne razlike u specifičnosti i senzitivnosti testa. Test prema ovim karakteristikama nema apsolutnu dijagnostičku vrednost za kliničku upotrebu, ali je veoma značajna pomoć u dijagnostici. Treba razmotriti dijagnostički značaj ponovoljenih vrednosti ultrazvuka štitaste žlezde ploda. Važno otkriće ovog istraživanja je da postoji veoma značajan uticaj atantitiroidnih antitela majke na morfologiju štitaste žlezde fetusa. Što znači da su antitela majke, najverovatnije, uzrok nastanka strume fetusa. Pri tome, značajno veću povezanost sa strumom fetusa imaju anti TPO antitela majke, nego TRAK antitela. Osim toga anti TPO antitela majke takoñe su značajno povezana sa vrednostima fT4 fetusa, što ukazuje da su anti TPO antitela majke, uzrok ne samo nastanka strume, nego i poremećaja funkcije štitaste žlezde ploda. Iako nije pronañena statistički značajana povezanost TRAK antitela majke sa vrednostima fT4, pronañena je statistički značajna razlika prosečnih vrednosti TRAK antitela izmeñu fetusa sa normalnim i fetusa sa izmenjenim obimom štitaste žlezde ploda, što ukazuje da su TRAK antitela majke značajna u etiopatogenezi nastanka strume fetusa i tiroidne disfunkcije fetusa i da njihov uticaj ne treba zanemariti. Kada smo izvršili uporednu analizu antiroidnih antitela majke, ultrazvučnih parametara štitaste žlezde i vrednosti fT4 ploda, došli smo do sledećih saznanja. Ukoliko su anti TPO antitela majke bila negativna, utrazvučni nalaz štitaste žlezde ploda normalan, 100% fetusa bilo je eutiroidno. Nalaz strume štitaste žlezde fetusa kod majki sa negativnim antitiroidnim anitelima, u našoj studiji, imala su 2 fetusa iz kontrolne grupe i ti nalazi su pripadali lažno pozitivnim nalazima. Takoñe je značajan nalaz da ukoliko su antitiodina antitela majke izvan referentnih vrednosti uz postojanje strume štitaste žlezde ploda, postoji veoma visok rizik za nastanak poremećaja funkcije štitaste žlezde ploda, obzirom da je u grupi trudnica sa povećanim koncentracijama anti TPO majke, 79% fetusa imalo hipertireozu. U grupi trudnica sa povećanim TRAK antitelima, u našem istraživanju, 100% fetusa je imalo hipertireozu. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 85 U ovoj studiji nije pronañena značajna povezanost izmeñu vrednosti TSH i fT4 majke i fT4 i TSH fetusa. U našoj prethodnoj studiji pronañena je slaba pozitivna korelacija normalnih vrednosti TSH majke sa fetalnim fT4, meñutim ni tada se nisu mogle izdvojiti vrednosti TSH majke na osnovu kojih se može proceniti funkcije štitaste žlezde fetusa 88. Analiza korelacije standardizovanih vrednosti fT4 fetusa sa standardizovanim vrednostima: prečnika i obima glave, obima trbuha i dužine butne kosti ploda, pokazuje da ne postoji značajna povezanost izmeñu ispitivanih parametara: Promene koncentracije fT4 ploda nisu praćene promenama parametara rasta ploda. Oboleli fetusi ne pokazuju odstupanje ultrazvukom procenjene starosti trudnoće u odnosu na zdrave. Nachum (2003) konstatuje da su teški oblici hipertireoze fetusa klinički prepoznatljivi, s obzirom da se razvija zastoj u rastu i tahikardija, ali da srednje teški i blagi oblici mogu ostati neprepoznati, što je u korelaciji sa rezultatima naše 63. Antitiroidni lekovi u toku trudnoće mogu izazvati hipotireozu ploda, sa razvojem strume. Povezanost terapije majke i hipotireoze fetusa je predmet izučavanja brojnih autora 89-92. Analizirajući povezanost TSH fetusa i dnevne doze PTU koju uzima majka konstatovali smo da postoji značajna povezanost ovih parametara. Rezultati našeg prethodnog istraživanja pokazali su postojanje negativne korelacije izmeñu fT4 ploda i TSH majke, kao najosetljivijeg parametra funkcije štitaste žlezde majke i delovanja terapije 88. Meñutim, korelacija je bila slabo pozitivna i nije bilo moguće naći opseg TSH majke za koji se može tvrditi da je fT4 fetusa normalan povišen ili snižen. Ovo je ukazivalo da postoje i drugi faktori koji utiču na fT4 fetusa, udruženo sa TSH majke. S obzirom na povezanost antitiroidne terapije sa TSH majke, moguće je da kada se ne ispoljava korelacija nekog od parametara funkcije štitaste žlezde fetusa sa TSH majke, do izražaja dolazi korelacija sa antitiroidnom terapijom. Neobično je da nije pronañena značajna povezanost izmeñu fT4 fetusa i dnevne doze PTU. Naše trudnice u terapiji su imale PTU u dozi od 50 mg do 300 mg, prosečno 100 mg (±82,72) dnevno. Terapijska doza PTU koju uzima majka nije se značajno razlikovala izmeñu fetusa su normalnim i fetusa sa izmenjenim vrednostima fT4. Ipak, majke oba neonatusa koja su roñena sa hipotireozom, bolovale su od hipertireoze i u terapiji su imale relativno visoke doze PTU, 200 i 300 mg. Takoñe, nije pronañena značajna povezanost izmeñu fT4 i TSH fetusa i dnevne doze L-thyroxina. Naše trudnice u terapiji su imale L-thyroxin u dozi od 25 mcg do 200 mg, prosečno 114.52 mcg (±45,08) dnevno. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 86 Terapijska doza L-thyroxina koju uzima majka nije se značajno razlikovala izmeñu fetusa koji su normalnim i izmenjenim vrednostima fT4 i TSH. Incidenca gestacijskog dijabetesa je veća u grupi pacijentkinja sa hipotireozom u poreñenju sa trudnicama kontrolne grupe i trudnicama obolelim od hipertireoze. Prema našim rezultatima, gestacijski dijabetes u grupi trudnica obolelih od hipertireoze bio je zastupljen u 10%, a u grupi trudnica obolelih od hipotireoze u 22.6%. Naši nalazi su u skladu sa rezultatima koji ukazuju da se gestacijski dijabetes češće javlja kod trudnica obolelih od hipotireoze 93. Analizirali smo i zastupljenost trudnoćom indukovane hipertenzije u ispitivanim grupama. Trudnoćom indukovanu hipertenziju u grupi trudnica obolelih od hipertireoze imalo je 25%, u grupi trudnica obolelih od hipotireoze 12.9%, u kontrolnoj grupi 15% trudnica, što nije statistički značajna razlika. Izvestan broj autora konstatuje da se trudnoćom indukovana hipertenzija češće javlja kod trudnica obolelih od hipertireoze 94,95, što je u skladu sa našim sadašnjim rezultatima, kao i sa rezultatima naših prethodnih ispitaživanja 96. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 87 6 ZAKLJUČAK EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 88 1. Incidenca izmenjenih vrednosti fT4 fetusa je visoka kod majki koje boluju od autoimunog obolenja štitaste žlezde. Incidenca povećanih vrednosti fT4 ploda u grupi trudnica obolelih od hipertireoze bila je 40%; U grupi trudnica obolelih od hipotireoze incidenca izmenjenih vrednosti fT4 fetusa dostiže 51.6%, od toga je 48,4% fetusa imalo povišene vrednosti fT4, a 3,2% snižene. Zastupljenost hipo i hipertireoze fetusa je veća u toku fetalnog u odnosu na neonatalni period. 2. Postoji statistički visoko značajna povezanost antitiroidnih antitela majke i antitiroidnih antitela ploda (anti TPO i TRAK). 3. Prosečne vrednosti anti TPO i majke i ploda značajno su se razlikovale kod fetusa sa normalnim i izmenjenim obimom štitaste žlezde. Koncentracija anti TPO antitela i majke i ploda i vrednosti fT4 ploda su statistički visoko značajno povezane. 4. Prosečne vrednosti TRAK antitela majke ali ne i ploda su se statistički značajno razlikovale kod fetusa sa normalnim i izmenjenim obimom štitaste žlezde. Obe vrednosti su na granici statističke značajnosti. Koncentracije TRAK-a i majke i ploda i vrednosti fT4 ploda nisu u korelaciji. 5. Kada su oba antititiroidna antitela majke bila u opsegu referentnih granica, kod svih fetusa su i veličina štitaste žlezde i vrednosti fT4 bile u opsegu normalnog. Negativan nalaz antitiroidnih antitela ima visok prediktivni značaj za normalnu veličinu i funkciju štitaste žlezde fetusa. 6. Fetusi kod kojih je dijagnostikovan normalan obim štitaste žlezde imali su normalan fT4 u 70% slučajeva i izmenjen fT4 u 30%. Kod povećanog obima štitaste žlezde povećan fT4 imalo je 92% fetusa. Karakteristike ultrazvuka štitaste žlezde fetusa kao testa kojim se dijagnostikuje promenjen ili normalan fT4 fetusa su sledeće, prema nomogramima po Ranzini/ Achiron-u: senzitivnost testa 62%/ 54%, specifičnost 74%/ 85%, pozitivna prediktivna vrednost 68%/ 76%, negativna prediktivna vrednost 68%/ 67%, efikasnost testa 68%/ 70%. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 89 7. Kada su se u dijagnostici kombinovali nalazi antitiroidnih antitela majke i ultrazvučni nalazi štitaste žlezde ploda, izdvojila se grupa sa pozitivnim jednim ili oba antitiroidna antitela majke i povećanom štitastom žlezdom ploda, kod koje je sa velikom učestalošću dijagnostikovan izmenjen fT4 ploda (79- 100%). 8. Nije bilo korelacije fT4 fetusa sa ultrazvučnim biometrijskim parametrima, terapijskom dozom leka koju uzima majka zbog obolenja štitaste žlezde i sa hormonima štitaste žlezde majke. 9. Ultrazvučni parametri štitaste žlezde ploda imaju veću dijagnostičku tačnost u odnosu na druge dijagnostičke metode kao što su ultrazvučna biometrija, tiroidni status majke i doza antitiroidnog leka, ali nemaju apsolutnu dijagnostičku vrednost za kliničku upotrebu, s obzirom da je senzitivnost i specifičnost testa 54% i 85%. Kombinovanje ultrazvučnih parametara sa nalazima antitiroidnih antitela majke izdvojilo je podgupe u kojima se promenjene vrednosti fT4 sreću sa učestalošću od 79%-100%. 10. Neophodna su dalje istraživanja koja će definisati normalne vrednosti i ultrazvučnih parametara procene štitaste žlezde fetusa i normalnih vrednosti tiroidnih hormona fetusa. 11. Dalja istraživanja bi trebalo da se odnose i na značaj promenjenih tiroidnih hormona fetusa i uticaj na zdravlje odrasle jedinke. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 90 7 LITERATURA EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 91 1. Creasy R, Resnik R. MATERNAL FETAL MEDICINE 4th EDITION. 2. Smallridge RC, Ladenson PW. HYPOTHYROIDISM IN PREGNANCY: CONSEQUENCES ET NEONATAL HEALTH. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2349-53. 3. Ouzounian S, Bringer-Deutsch S, Jablonski C, et al. HYPOTHYROIDISM: FROM QUES OF PREGNANT TO DELIVERY. Gynecol Obstet Fertil 2007 Mar; 35(3): 240- 8. 4. Anselmo J, Cao D, Karrison T, Weiss R, Refetoff S. FETAL LOSS ASSOCIATED WITH EXCESS THYROID HORMONE EXPOSURE. JAMA 2004; 292: 691-5. 5. Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE, Williams JR, Mitchell ML, Hermos RJ, Faix JD, Klein RZ. MATERNAL THYROID DEFICIENCY AND PREGNANCY COMPLICATIONS: IMPLICATIONS FOR POPULATION SCREENING. J Med Screen 2000 7: 127–130. 6. Alexander EK, Marqusee E, Lawrence J, Jarolim P, Fischer GA, Larsen PR. TIMING AND MAGNITUDE OF INCREASES IN LEVOTHYROXINE REQUIREMENTS DURING PREGNANCY IN WOMEN WITH HYPOTHYROIDISM. N Engl J Med 2004 351: 354. 7. Nelale DM, Cootanco AC, Burow G. THYROID DISEASE IN PREGNANCY. Clin Perinatol 2007 Dec; 34(4):543-57. 8. Lavaro-Autric R, Auso E, Garcia-Velasco JV, et al. EARLY MATERNAL HYPOTHYROXINEMIA ALTERS HISTOGENESIS AND CEREBRAL CORTEX CYTOARCHITECTURE OF THE PREGNANCY. J Clin Invest 2003 Apr; 111(7): 1073-82. 9. Casey BM, Leveno KJ.THYROID DISEASE IN PREGNANCY. Obstet Gynecol 2006 Nov; 208(5): 1283-92. 10. Casey BM, Dashe JS, Wells CE, McIntire DD, Leveno KJ, Cunningham FG SUBCLINICAL HYPERTHYROIDISM AND PREGNANCY OUTCOMES. Obstet Gynecol 2006 Apr; 107:337–341. 11. Matalon S, Sheiner E, Levy A, Mazor M, Wiznitzer A. RELATIONSHIP OF TREATED MATERNAL HYPOTHYROIDISM AND PERINATAL OUTCOME. J Reprod Med 2006 Feb; 51:59–63. 12. Atapattu P.THYROID DYSEASE IN PREGNANCY. Ceylon Med 2007 Mar; 52 (1):24. 13. Morreale de Escobar G, Obregon MJ, Escobar del Rej F. IS NEUROPSYCHOLOGICAL DEVELOPMENT RELATED TO MATERNAL HYPOTHYROIDISM OR TO MATERNAL HYPOTHYROXINEMIA? J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3975-87. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 92 14. James SR, Franklyn JA, Kilby MD. PLACENTAL TRANSPORT OF THYROID HORMONE. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007 Jun; 21(2): 253-64. 15. Fisher DA. SCREENENG FOR CONGENITAL HYPOTHYROIDISM.Trends Endocrinol Metab 1991; 2:129-33. 16. Burrow GN, Fisher DA, Reed Larsen P. MATERNAL AND FETAL THYROID FUNCTION. New Engl J Med 1994; 331(16): 1072-9. 17. Henrichs J, Bongers-Schokking JJ, Schenk JJ, Ghassabian A, Schmidt HG, Visser TJ, Hooijkaas H, de Muinck Keizer-Schrama SM, Hofman A, Jaddoe VV, Visser W, Steegers EA, Verhulst FC, de Rijke YB, Tiemeier H. MATERNAL THYROID FUNCTION DURING EARLY PREGNANCY AND COGNITIVE FUNCTIONING IN EARLY CHILDHOOD: THE GENERATION R study. J Clin Endocrinol Metab 2010 95: 4227–4234. 18. Develhar M, Ousman YH, Burman KD. HYPOTHYROIDISM. Endocrinol Metab Clin North Am 2007 Sep; 36(3): 595-615. 19. Glinoer D, Abalovich M. UNSOLVED QUESTIONS IN MANAGING HYPOTHYROIDISM DURING PREGNANCY. BMJ 2007; 335: 300-2. 20. Liebrant CA, De Mol AC, Kempers MJ, Noordam C. CENTRAL CONGENITAL HYPOTHYROIDISM DUE TO GRAVES DISEASE IN THE MOTHER. Ned Tijdschr Genees 2006 Oct; 150(41): 2229-32. 21. Pop VS, Kuejpens JL, Van Baar AL, et al. LOW MATERNAL FREE THYROXINE CONCENTRATIONS DURING EARLY PREGNANCY ARE ASSOCIATED WITH IMPAIRED PSYCHOMOTOR DEVELOPMENT IN EARLY INFANCY. Clin Endocrinol 1999; 50: 149-55. 22. Poppe K, Glinoer D. THYROID AUTOIMMUNITY AND HYPOTHYROIDISM BEFORE AND DURING PREGNANCY. Human Reproduction Update 2003; 9(2): 149-61. 23. Berbel P, Obregon MJ, Bernal J. IODINE SUPPLEMENTATION DURING PREGNANCY: A PUBLIC HEALHT CHALLENGE.Trends Endocrinol Metab 2007 Nov; 18(9): 338-43. 24. Morreale de EscobarGM, Obrego´n MJ, del Rey F. IODINE DEFICIENCY AND BRAIN DEVELOPMENT IN THE FIRST HALF OF PREGNANCY. Public Health Nutr 2007 10:1554–1570. 25. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, at al. MATERNALNAL THYROID DEFICIENCY DURING PREGNANCY AND SUBSEQUENT NEUROPSYCHOLOGICAL DEVELOPMENT OF THE CHILD. N Engl J Med 1999; 341: 549-55. 26. Glinoer D. MANAGEMENT OF HYPO-AND HYPERTHYREOIDISM DURING PREGNANCY. Growth Horm IGF Res. 2003 Aug; 13 Suppl A: S45-54. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 93 27. Craig WY, Allan WC, Kloza EM, Pulkkinen AJ, Waisbren S, Spratt DI, Palomaki GE, Neveux LM, Haddow JE. MIDGESTATIONAL MATERNAL FREE THYROXINE CONCENTRATION AND OFFSPRING NEUROCOGNITIVEDEVELOPMENT AT AGE TWO YEARS. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jan; 97(1):E22-8. doi: 10.1210/jc.2011-1772. Epub 2011 Oct 26. 28. Glinoer D, Delange F. THE POTENTINE REPERCUSSIONS OF MATERNAL, FETAL AND NEONATAL HYPOTHYROXINEMIA ON THE PROGENY. Thyroid 2000; 10: 871-87. 29. Glinoer D. CLINICAL AND BIOLOGICAL CONSEQUENCES OF IODINE DEFICIENCY DURING PREGNANCY. Endocrine development 2007; 10: 62-85. 30. Masterakos G, Karoutsan EI, Mizamtsceli M, Greatsas G. THE MENACE OF ENDOCRINE DISRUPTORS ON THYROID HORMONE PHYSIOLOGY AND THEIR IMPACT ON INTRAUTERINE DEVELOPMENT. Endocrine 2007 Jun; 31(3): 219-37. 31. Vissenberg R, Goddijn M, Mol BW, van der Post JA, Fliers E, Bisschop PH. THYROID DYSFUNCTION IN PREGNANT WOMEN: CLINICAL DILEMMAS. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012; 156(49): A5163. 32. Fisher DA. FETAL THYROID FUNCTION: DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF FETAL THYROID DISORDERS. Clin Obstet Gynecol 1997; 40: 16-31. 33. Amino N. IS IT POSSIBLE TO PREDICT THE ONSET OF GRAVES DISEASE? Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006 Nov; 2(11): 589. 34. Wenstron KD, Weiner CP, Williamson RA, Grant SS. PRENATAL DIAGNOSIS OF FETAL HYPERTHYROIDISM USING FUNIPUNCTURE. Obstet Gynecol 1990 Sep; 76(3): 513-7. 35. Glan GW, Mandel SJ. THERAPY INSIGHT: MANAGEMENT OF GRAVES DISEASE DURING PREGNANCY. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007 Jun; 3(6): 470-8. 36. Glinoer D. THYROID HYPERFUNCTION DURING PREGNANCY. Thyroid 1998; 8: 859-864. 37. Hestman JH. HYPERTHYREOIDISM IN PREGNANCY. Endocrinol Metab Clin North Am 1998; (27): 127-49. 38. Lazarus JH. THYROID DISORDERS ASSOCIATED WITH PREGNANCY: ETIOLOGY, DIAGNOSIS AND MANAGEMENT. Treat Endocrinol 2005; 4(1): 31- 41. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 94 39. Kempers MJ, van Trotsenburg AS, van Rijn RR. LOSS OF INTEGRITY OF THYROID MORPHOLOGY AND FUNCTION IN CHILDREN BORN TO MOTHER WITH INADEQUATELY TREATED GRAVES DISEASE. J Clin Endocrinol Metab 2007 Aug; 92(8): 2984-91. 40. Thangaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J, Coomarasamy A. ASSOCIATION BETWEEN THYROID AUTOANTIBODIES AND MISCARRIAGE AND PRETERM BIRTH: META-ANALYSIS OF EVIDENCE. BMJ. 2011 May 9; 342: d2616. doi: 10.1136/bmj.d2616. 41. James SR, Franklyn JA, Kilby MD. PLACENTAL TRANSPORT OF THYROID HORMONE. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007 21: 253–264. 42. Pinchera A, Vitti P, Chiovato L, et al. STRATEGY IN THE EVALUATION OF THE HYPOTHYROIDISM AND THYROTOXICOSIS IN PREGNANT WOMAN. U: Beckers C, Reinweid D. The thyroid and pregnancy. Stuttgart: Schattauer; 1991: 95-103. 43. Vitti P, Mariotti S, Marcocci C et al. THYROID AUTOIMMUNITY AND THYROID AUTONOMY. Acta Med Austr 1990; 90-101. 44. Van deer Gard RD, Drexage HA, Dussault JH. THE ROLE OF MATERNAL IMMUNOGLOBULINS BLOCKING TSH-INDUCED THYROID GROWTH IN SPORADIC FORMS OF CONGENITAL HYPOTHYROIDISM. Lancet 1985; 1: 246- 51. 45. Gruner C, Kollert A, Wildt L, Dorr HG, Beinder E, Lang N. INTRAUTERINE TREATMENT OF FETAL GOITROUS HYPOTHYROIDISM CONTROLLED BY DETERMINATION OF THYROID-STIMULATING HORMONE IN FETAL SERUM. A case report and review of the literature. Fetal Diagn Ther 2001; 16: 47–51. 46. Agrawal P, Ogilvy-Stuart A, Lees C. INTRAUTERINE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF CONGENITAL GOITROUS HYPOTHYROIDISM. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19: 501–505. Copyright 2009 ISUOG. Published by John Wiley & Sons, Ltd. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 33: 412–420. 47. Alfonso-Fischbach AL, Guegan C, Saura R, Maugey-Laulom B,Sandler B, Horovitz J. DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT ANT´ENATAUX D’UN GOITRE FOETAL HYPOTHYROIDIEN. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1994; 23: 888– 891. 48. Perelman AH, Johnson RL, Clemons RD, Finberg HJ, Clewell WH, Trujillo L. INTRAUTERINE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF FETAL GOITROUS HYPOTHYROIDISM. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 618–621. 49. Duclos B, Ville Y, Lenclen R, Paupe A. RIGHT PROCEDURE IN FRONT OF A FETAL GOITER ASSOCIATED WITH HYPOTHYROIDISM. ABOUT THREE CASES. Gynecol Obstet Fertil 2006; 34: 34–37. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 95 50. Morine M, Takeda T, Minekawa R, Sugiyama T, Wasada K, Mizutani T, Suehara N. ANTENATAL DIAGNOSIS AND TREATMENT OF A CASE OF FETAL GOITROUS HYPOTHYROIDISM ASSOCIATED WITH HIGHOUTPUT CARDIAC FAILURE. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19: 506–509. 51. Volumenie JL, Guibourdenche J, Oury JF, et al. MANAGEMENT OF FETAL THYROID GOITERS: A REPORT OF 11 CASES IN A SINGLE PERINATAL UNIT. Prenat Diagn 2000; 20: 799-806. 52. Nath CA, Oyelese Y, Yeo L, Chavez M, Kontopoulos EV,Giannina G, Smulian JC, Vintzileos AM. THREE-DIMENSIONAL SONOGRAPHY IN THE EVALUATION AND MANAGEMENT OF FETAL GOITER. Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25: 312–314. 53. Gruner C, Kollert A, Wildt L, Dorr HG, Beinder E, Lang N. INTRAUTERINE TREATMENT OF FETAL GOITROUS HYPOTHYROIDISM CONTROLLED BY DETERMINATION OF THYROID-STIMULATING HORMONE IN FETAL SERUM. A case report and review of the literature. Fetal Diagn Ther 2001; 16: 47–51. 54. Hollingsworth DR, Alexander NM. AMNIOTIC FLUID CONCENTRATIONS OF IODOTHYRONINES AND THYROTROPIN DO NOT RELIABLY PREDICT FETAL THYROID STATUS IN PREGNANCIES COMPLICATED BY MATERNAL THYROID DISORDERS OR ANENCEPHALY. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 349–355. 55. Cohen O, Pinhos-Hamiel O, Sivan E, et al. SERIAL IN UTERO ULTRASONOGRAPHIC MEASUREMENT OF THE FETAL THYROID: A NEW COMPLEMENTARY TOOL IN THE MANAGEMENT OF THE MATERNAL HYPERTHYROIDISM IN PREGNANCY. Prenat Diagn 2003 Sep; 23(9): 740-2. 56. Luton D, LeGac I, Vullard E, et al. MANAGEMENT OF GRAVES DISEASE DURING PREGNANCY: THE KEY ROLE OF FETAL THYROID GLAND MONITORING. J Clin Endocrinol Metab 2005 Nov; 90(11): 6093-8. 57. Huel C, Guibourdenche J, Vuillard E, Ouahba J, Piketty M, Oury JF, Luton D. USEOF ULTRASOUND TO DISTINGUISH BETWEEN FETAL HYPERTHYROID ISM AND HYPOTHYROIDISM ONDISCOVERY OF A GOITER.. Department of Perinatology, Robert Debré Hospital, Paris, France. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009 Apr; 33(4):412-20. doi: 10.1002/uog.6315. 58. Matsumoto T, Miyakoshi K, Kasai K, Ishimoto H, Tanaka M, Ikeda K, Yoshimura Y. FETAL GOITROUS HYPOTHYROIDISM FOLLOWED BY NEONATAL TRANSIENT HYPERTHYROIDISM. A case report. FetalDiagn Ther 2003; 18: 459– 462. 59. Kondoh M, Miyazaki O, Imanishi Y,Hayakawa M, Aikyou M,Doi H. NEONATAL GOITER WITH CONGENITAL THYROID DYSFUNCTION IN TWO INFANTS DIAGNOSED BY MRI. Pediatr Radiol 2004; 34: 570–573. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 96 60. Perrotin F, Sembely-Taveau C, Haddad G, et al. PRENATAL DIAGNOSIS AND EARLY IN UTERO MANAGEMENT OF FETAL DYSHORMOGENIC GOITER. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 94: 309-315. 61. Preisk K, Ciach K, Swiatkowska-Freund I. THE RISK OF COMPLICATIONS OF DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC CORDOCENTESIS. Cinecol Pol 2004 Oct; 75(10): 765-9. 62. Liao C, Pan M, Li DZ, et al. STUDIES OF SAFETY OF CORDOCENTESIS GUIDED BY TRANSABDOMINAL ULTRASOUND FOR PRENATAL DIAGNOSIS. Zhonghua Fu Chan Ke Za Chi 2004 Dec; 39(12): 813-5. 63. Nachum Z, Rakover Y, Weiner E, Shalev E. GRAVES DISEASE IN PREGNANCY: PROSPECTIVE EVALUATION OF A SELECTIVE INVASIVE TREATMENT PROTOCOL. Am J Obstet Gynecol. 2003 Jul; 189(1): 159-65. 64. Muhamed AZ, Fisher DA, Warsof SF, et al. ANTENATAL DIAGNOSIS AND TREATMENT OF FETAL GOITROUS HYPOTHYROIDISM. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 6: 368-371. 65. Nicolini U, Venegoni E, Acaia B, et al. PRENATAL TREATMENT OF FETAL HYPOTHYROIDISM: IS THERE MORE THAN ONE OPINION? Prenad Diag 2003; 16: 443-448. 66. Hadi HA, Striskland D. IN UTERO TREATMENT OF FETAL GOITROUS HYPOTHYROIDISM CAUSED BY MATERNAL GRAVES DISEASE. Am J Perinat 1995; 12: 455-458. 67. Abalovic M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, De Groot LJ, Glinoer D, Mandel SJ, Stagnaro- Green A. MANAGEMENT OF THYROID DISFUNCTION DURING PREGNANCY AND POSTPARTUM: AN ENDOCRINE SOCIETY CLINICAL PRACTICE GUIDELINE. J Clin Endocrinol Metab 2007 92: S1-S47. 68. Achiron R, Rotstein Z, Lipitz Sh, Karasik A, Seidman D. THE DEVELOPMENT OF THE FOETAL THYROID: IN UTEROULTRASONOGRAPHIC MEASUREMENTS. Clinical Endocrinology 1998 48, 259–264. 69. Ranzini AC, Ananth CV, Smulian JC, Kung M, Limbachia A, Vintzileos AM. ULTRASONOGRAPHY OF THE FETAL THYROID: NOMOGRAMS BASED ON BIPARIETAL DIAMETER AND GESTATIONAL AGE. Ultrasound Med 2001; 20: 613–617. 70. Thorpe-Beeston JG, Nicolaides K.H. MATERNAL AND FETAL THYROID FUNCTION IN PREGNANCY. The Parthenon Publising Group, 1996, New York, USA. 71. Abramson J, Stagnaro-Green A. THYROID ANTIBODES AND FETAL LOSS: AN EVOLVING STORY. Thyroid 2001 Jul; 11: 57-63. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 97 72. Bussen S. THYROID AUTOANTIBODIES IN EUTHYROID NON-PREGNANT WOMEN WITH RECURRENT SPONTANEOUS ABORTION. Human reproduction 1995; 10: 2938-2940. 73. Kamijo K. TSH RECEPTOR ANTIBODIES DETERMINED BY THE FIRST, SECOND AND THIRD GENERATIO ASSAYS AND THYROOID-STIMULATING ANTIBODY IN PREGNANT PATIENTS WITH GRAVES DISEASE. Endocr j 2007 Aug; 54(4): 619-24. 74. Lejeune B, Grun JP. ANTITHYROID ANTIBODIES ENDERLYING THYROID ABNORMALITIES AND MISCARRIAGE OR PREGNANCY INDUCED HYPERTENSION. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 2007: 669-672. 75. Pratt D, Novotny M, Kaberlein G. ANTHYTHYROID ANTIBODIES AND THE ASSOCIATION WITH NON-ORGAN-SPECIFIC ANTIBODIES IN RECCURENT PREGNANCY LOSS. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1993; 168: 837-841. 76. Iravani AT, Saeedi MM, Pakravesh J, Hamidi S, Abbasi M. THYROID AUTOIMMUNITY AND RECURRENT SPONTANEOUS ABORTION IN IRAN: A CASE CONTROL STUDY. Endocr Pract 2008; 14: 458-64. 77. Thangaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J, Coomarasamy A. ASSOCIATION BETWEEN THYROID AUTOANTIBODIES AND MISCARRIAGE AND PRETERM BIRTH: META-ANALYSISOF EVIDENCE. Centre for Health Sciences, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, London E1 2AD, UK. BMJ. 2011 May 9; 342: d2616. doi: 10.1136/bmj.d2616. 78. Polak M, Legac I, Vuillard E, et al. CONGENITAL HYPERTHYROIDISM: THE FETUS AS A PATIENT. Horm Res 2006; 65(5): 235-42. 79. Weetman AP 2010 IMMUNITY, THYROID FUNCTION AND PREGNANCY: MOLECULAR MECHANISMS. Nat Rev Endocrinol. 6(6): 311-8. Epub 2010 Apr 27. 80. Glinoer D. THE IMPORTANCE OF IODINE NUTRITION DURING PREGNANCY. Public Health Nutrition 2007 10(12): 1542-46. 81. Yoshida H, Amino N, Yagewa K, Uemura K, Satoh M, Miyai K, Kumohara . ASSOCIATION OF SERUM ANTITHYROID ANTIBODIES WITH LYMPHOCYTIC INFILTRATION OF THE THYROID GLAND: STUDIES OF SEVENTY AUTOPSIED CASES. J ClinEndocrinol Metab 1978 (46): 859-862. 82. Blazer S, Moreh-Waterman Y, Miller-Lotan R, Tamir A, Hochberg Z. MATERNAL HYPOTHYROIDISM MAY AFFECT FETAL GROWTH AND NEONATAL THYROID FUNCTION. Obstet Gynecol 2003 102 (2): 232-41. 83. Ballabio M, Nicolini U, Jowett T, et al. MATURATION OF THYROID FUNCTION IN NORMAL HUMAN FETUS. Clin Endocrinol 1989; 31: 565-71. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 98 84. Rivos M, Naranjo JR.THYROID HORMONES, LEARNING AND MEMORY. Genes Brain Behav 2007 Jun; 6 Suppl 1: 40-4. 85. Kratzsch J, Pulzer F. THYROID GLAND DEVELOPMENT AND DEFECTS. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008 22(1): 57-75. 86. Männistö T, Vääräsmäki M, Pouta Anneli, Hartikainen A, Roukonen A, Surcel H, Bloigu A, Järvelin M, Suvanto- Luukkonen E. PERINATAL OUTCOME IN CHILDREN BORN TO MOTHERS WITH THYROID DISFUNCTION OR ANTIBODIES: A PROSPECTIVE, POPULATION- BASED COHORT STUDY. J Clin Endocrinol Metab 2009 94 (3): 772-779. 87. Polak M, Van Vliet G. THERAPEUTIC APPROACH OF FETAL THYROID DISORDERS. Horm Res Paediatr 2010 74: 1-5. 88. Spremovic-Radjenovic S, Gudovic A, Lazovic G, Marinkovic J, Radunovic N, Ljubic A. FETAL FREE THYROXINE CONCENTRATIONS IN PREGNANT WOMEN WITH AUTOIMMUNE THYROID DISEASE. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Nov; 97(11): 4014-21. doi: 10.1210/jc.2012-1392. Epub 2012 Sep 4. 89. Azizi F. THE SAFFETI AND EFFICACY OF ANTITHYROID DRUGS. Expert Opin Drug Saf 2006 Jan; 5(1): 107-16. 90. Bournaud C, Orgiazzi J. ANTHYTHYROID AGENS AND AMBRIOPATHIES. Ann Endocrinol 2003 Nov; 64(5): 366-9. 91. Clark SM, Saade GR, Snodgrass WR, Hankins GD. PHARMACOKINETICS AND PHARMACOTHERAPY OF THIONAMIDES IN PREGNANCY. Ther Drug Monit 2006 Aug; 28(4): 477-83. 92. Spremovic Radjenovic S, Ljubic A, Cvetkovic M, Han R, Gudovic A. THERAPY OFF THYROID GLAND DYSSEASES IN PREGNANCY-FETUS AS THE PATIENT. in Cvetkovic M, Radunovic N, Ljubic A, editor. Proceseedings of the IV Yugoslavian Congres of perinatal Medicine; 1997 November 20-22, Belgrade: Yugoslavian Society for Perinatal Medicin, p15 (Serbian). 93. Davis EL, Leveno KJ, Cunningham FG. HYPOTHYROIDISM COMPLICATING PREGNANCY. Obstet Gynecol 1988; 72: 108-112. 94. Millar LK, Wing DA, Leung AS, Koonings PP. LOW BIRTH WEIGHT AND PREECLAMPSIA IN PREGNANCIES COMPLICATED BY HYPERTHYROIDISM. Obstetrics and Gynecology 1994; 84: 946-949. 95. Mestman J. PERINATAL THYROID DYSFUNCTION: PRENATAL DIAGNOSIS AND TREATMENT. Medscape Women,s Health 1997; 2: 1-11. 96. Gudovic A, Spremovic S, Lazovic G, Marinkovic J. MATERNAL AUTOIMMUNE THYROID DISEASE AND PREGNANCY COMPLICATION. Vojnosanit Pregl 2010 Aug; 67 (8): 617-21. EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 99 SKRAĆENICE: TRH Oslobañajući hormon za tireotropin TSH Tireostimulišući hormon T4 Tiroksin T3 Trijodtironin fT4 Slobodni tiroksin fT3 Slobodni trijodtironin rT3 Reverzni trijodtironin Tg Tireoglobulin TBG Globulin koji vezuje tiroidne hormone TsAb Tireostimulišuća antitela Anti TPO Antiperoksidazna antitela Anti TG Ab Antitireoglobulinska antitela TRAK TSH receptorska antitela ACTH Adrenokortikotropni hormon HPL Humani placentni laktogen PRL Prolaktin IgG Imunoglobilin klase G IgM Imunoglobulin klase M AFI Indeks amnionske tečnosti BFP Biofizički profil ploda CTG Kardiotokografija NST Non stress test CNS Centralni nervni sistem FMU Foetus mortus in utero IUGR Intrauterini zastoj rasta PIH Trudnoćom indukovana hipertenzija GDM Gestacijski dijabetes PTU Propiltiuracil EFIKASNOST NEINVAZIVNIH METODA ZA PROCENU UTICAJA AUTOIMUNOG OBOLENJA ŠTITASTE ŽLEZDE MAJKE NA FETUS 100 BIOGRAFIJA Aleksandra M. Gudović Roñena 1972. god. u Beogradu. Osnovnu školu i gimnaziju završila u Moskvi, sa odličnim uspehom. Moskovsku medicinsku akademiju "I.M. Sečenov" upisala školske 1988/89. godine, diplomirala u roku, 08. juna 1994. godine sa prosečnom ocenom 8,51. Specijalizaciju iz Ginekologije i Akušerstva počela 01.10.1996. godine. Specijalistički ispit iz ginekologije i akušerstva položila 28.aprila 2000. godine sa odličnom ocenom. Postdiplomske magistarske studije upisala 1997.godine. Usmeni magistarski ispit položila 18.04.2008. godine sa odličnim uspehom. 24.12.2009.godine odbranila magistarsku tezu pod nazivom: "Koncentracija hormona štitaste žlezde u krvi fetusa kod majki obolelih od hipo ili hipertireoze". Zaposlena u Institutu za ginekologiju i akušerstvo Kliničkog centra Srbije od 13.02.2003.godine. Član Ginekološke sekcije Srpskog lekarskog društva i internacionalnog udruženja za ginekološku endokrinologiju. Član upravnog odbora udruženja za menopauzu i andropauzu. Aktivno govori engleski i ruski jezik.