UNIVERZITET U BEOGRADU
MEDICINSKI FAKULTET
Gordana M. Đurić
KLINIČKO GENETIČKA ANALIZA
DISKINEZIJA UZROKOVANIH
LEVODOPOM KOD OSOBA SA
PARKINSONOVOM BOLEŠĆU
doktorska disertacija
Beograd, 2013
UNIVERSITY OF BELGRADE
FACULTY OF MEDICINE
Gordana M. Djuric
CLINICAL AND GENTIC ANALYSIS OF
LEVODOPA INDUCED DYSKINESIA IN
PATIENTS WITH PARKINSON'S
DISEASE
Doctoral Dissertation
Belgrade, 2013
MENTOR:
Prof. Dr Marina Svetel, vanredni profesor na katedri neurologije Medicinskog fakulteta
u Beogradu
ČLANOVI KOMISIJE:
Prof. Dr Vladimir Kostić, redovni profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu
Prof. Dr Tatjana Pekmezović, redovni profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu
Prof. Dr Gordana Ocić, profesor Medicinskog fakulteta u penziji
ZAHVALNICA
Zahvaljujem se mentoru, Prof. Dr Marini Svetel, na nesebičnoj pomoći u izradi ove
disertacije. Njena stručna pomoć i podrška bile su uvek inspirativne i otvarale su druge
vidike.
Veliku zahvalnost dugujem i Prof. Dr Tatjani Pekmezović na pomoći u završnoj izradi
disertacije.
Želim da se zahvalim i kolektivu Neurološke klinike u Beogradu na pomoći u izradi
disertacije.
Takođe se zahvaljujem i kolektivu Zavoda za zdravstvenu zaštitu radnika „Železnice
Srbije“ na podršci tokom izrade ove disertacije.
Svojoj porodici i prijateljima koju su me bodrili ne mogu se nikada dovoljno zahvaliti.
Gordana Đurić
NASLOV DOKTORSKE DISERTACIJE
KLINIČKO GENETIČKA ANALIZA DISKINEZIJA UZROKOVANIH
LEVODOPOM KOD OSOBA SA PARKINSONOVOM BOLEŠĆU
REZIME
Uvod. Dugotrajna pulsatilna stimulacija usled primene dopaminergičkih lekova i
aberantna plastičnost sa denervacijom strijatuma su najvažniji faktori u nastanku
diskinezija. Jedan od predpostavljenih faktora koji bi mogao da kontroliše plastičnost je
i brain-derived neurotrophic factor (BDNF), čiji funkcionalni polimorfizam val66met je
udružen sa smanjenjem njegove sekrecije.
Ciljevi istraživanja. Ispitati učestalost val66met polimorfizma BDNF gena kod
pacijenata sa PB, utvrditi tip, vreme javljanja i učestalost diskinezija kod obolelih sa PB,
izdvojiti parametare koji najznačajnije doprinose pojavi diskinezija i ispitati uticaj
val66met polimorfizma BDNF gena na učestalost, vreme pojave i težinu diskinezija.
Materijal i metode. Istraživanje je obuhvatilo 177 bolesnika sa PB, koji su regrutovani
na Neurološkoj klinici KCS (Beograd) tokom 2009-2011. godine. Dijagnoza PB
postavljena je prema predhodno publikovanim kriterijumima Warda i Gibba.
Demografski i klinički podaci su dobijeni korišćenjem detaljnog, za ovu studiju posebno
konstruisanog, upitnika. Težina PB procenjivana je pomoću Unifikovane skale za
procenu težine PB (UPDRS) a za određivanje stadijuma bolesti korišćen je sistem
Hoenhove i Yahra (HY). Funkcionalnost u obavljanju dnevnih aktivnosti procenjivana
je modifikovanom Skalom dnevnih aktivnosti. Diskinezije su kvantifikovane po
modifikovanoj Skali za abnormalne nevoljne pokrete (Abnormal Involuntary Movement
Scale; AIMS). Za procenu depresivnosti korišćena je Hamiltonova skala depresivnosti,
anksioznosti Hamiltonova skala anksioznosti. a kognitivno funkcionisanje bolesnika
procenjivano je pomoću Mini Mental State Examination testa (MMSE). Odredjivanje
polimorfizma val66met BNDF gena vršilo se pomoću kita TaqMan SNP Genotyping
Assay (PE Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Statistička analiza dobijenih
podataka uključila je metode deskriptivne statistike, parametrijske i neparametrijske
testove. Za poredjenje kontinuiranih varijabli korišćena je analiza varijanse, za
kategorisana obeležja Hi kvadrat test. Kriterijumi za multivarinatni model bili su
statistička značajnost na nivo 0,05 dobijena univarijantnom analizom. Kao mera efekta
korišćen je relativni rizik (RR) sa 95% intervalima poverenja (95% IP).
Rezultati ispitivanja. U studiju je uključeno 177 bolesnika sa PB, 118 (65.5%)
muškaraca i 61 (34.5%) žena, prosečne starosti 58.9±10.9 godina (srednja
vrednost±standardna devijacija), kod kojih je bolest počela u uzrastu od 49.0±11.2
godina, sa trajanjem od 9.7±6.2 godine.
Od 177 uključenih bolesnika, 90 (50.8%) je razvilo, a 87 (49.2%) nije razvilo
diskinezije. Najčešći su bili horeatički (82.2%), potom distonički pokreti (77.8%), dok
su balističke diskinezije (8.9%) bile najređe. Diskinezije su se najšćeče javljale pri
pretpostavljenim najvišim dozama L-dope nakon pojedinačne doze („peak of dose“
diskinezije) (77.8%), u približno polovine bolesnika ispoljavale su se i pri kraju dejstva
pojedinačne doze leka („end of dose“ diskinezije) (45.6%), dok su bifazičke (na početku
i kraju dejstva pojedinačne doze L-dope) bile identifikovane kod samo 4.4% ispitanika.
Diskinezije su kod 73% bolesnika pogoršavale funkcionalne sposobnosti bolesnika i ta
onesposobljenost je bila teška u 15.4%, umerena u 46.2% i blaga u 38.5% bolesnika od
PB. Diskinezije su se javljale sa latencom od 74.6±48.8 meseci od započinjanja lečenja
L-dopom, odnosno dopaminomimetskim lekovima. Bolesnici u ove dve grupe se
medjusobno nisu razlikovali po polu, dominantnoj ruci, starosti, obrazovanju, hereditetu
i formi PB, te prisustvu depresivnih simptoma.
Rezultati istraživanja ukazuju da oboleli sa diskinezijama imaju statistički
značajno duže trajanje PB, teži stadijum PB po H-Y, veće skorove na UPDRS skali i
skali za nemotorne simptome PB, veće probleme u svakodnevnom funkcionisanju
merene skalom Schwabea i Englanda i niže rezultate na MMSE testu. Takođe oboleli sa
LID su statistički značajno češće imali fluktuacije terapijskog odgovora (bilo u formi
skraćenja trajanja pojedinačnih doza), češće su razvijali motorne blokove hoda, i to sa
kraćom latencom od momenta postavljanja dijagnoze PB, odnosno sa kraćom latencom
od momenta započinjanja lečenja u poređenju sa bolesnicima bez diskinezija. Najzad,
bolesnici sa diskinezijama su statistički značajno češće ispoljavali medikamentoznu
psihozu, gastrointestinalne poremećaje, ortostatsku hipotenziju, noćne poremećaje
spavanja i košmarne snove. Pokazano je da, oboleli od PB, sa diskinezijama, statistički
značajno duže primaju antiparkinsonu terapiju, imaju odličan inicijalni odgovor na L-
dopu, češće su na L-dopi, amantadinu i klozapinu, a ređe na MAO B inhibitorima.
Pored toga primaju statistički veće doze L-dope(605±212 vs 450.7± 200.8), ali i veće
ekvivalentne doze L-dope (808.3±256.9 vs  497.3±286.5 ) (p=0.000).
Nezavisni prediktori pojave diskinezija u grupi bolesnika sa PB bili su dužina
bolesti preko 10 godina (RR=2.90, 95%IP 1.19-7.10, p=0.019), dužina terapije više od
94 meseci (RR=3.21, 95%IP 1.05-9.87, p=0.041), dnevna doza L-dope u trenutku
ispitivanja veća od 537 mg (RR=3.62, 95%IP 1.57-8.35, p=0.002) i terapija
amantadinom (RR=2.99, 95%IP 1.29-6.89, p=0.010).
U našoj populaciji, sprovedeno ispitivanje je pokazalo da je učestalost
polimorfizma val66met BDNF gena, kod obolelih sa PB i u kontrolnoj grupu u skladu
sa Hardy-Wainbergovim ekvilibrijumom (p>0,05). Oboleli od PB i zdravi ispitanici u
kontrolnoj grupu, imali su sličnu raspodelu genotipova G/G, G/A i A/A i alela G i alela
A polimorfizma val66met BDNF gena Takođe učestalost met alela (A) nije se značajno
razlikovala kod obolelih sa PB od kontrolne grupe (OR=0.91, 95CI 0.56-1.49, p=0.7).
Prisustvo val66met polimorfizma BDNF gena nije uticalo na kliničke
karakteristike PB kod obolelih (uzrast za početak bolesti, hereditet, pol, dužinu i formu
PB, inicijalne simptome na početku bolesti, težinu bolesti i ispoljenost motornih i
nemotornim simptoma PB, depresiju, anksioznost, MMSE skor).
Pacijenti u obe grupe su lečeni na sličan način (L-dopa, dopa agonisti,
antiholinergici, benzodijazepini, antidepresivi), nije bilo razlike u prosečnoj dozi
primenjenih lekova, ekvivalentnoj dozi L-dope (665.1 ± 321,4 (25.13-1500 ) vs 645.6 ±
293.4 (50-1301)) (p = 0.707), početku terapije i njenom trajanju.
Genotip val/val BDNF gena u grupi sa diskinezijama je imalo 52.9% ispitanika a
genotipove val/met i met/met 42.9% ispitanika. Oboleli sa diskinezijama koji su bili
nosioci val66met polimorfizma BDNF gena nisu se statistički značajno razlikovali od
osoba kod kojih ovaj polimorfizam nije detektovan po tipu i vremenu nastanka
diskinezija, latenci za nastanak diskinezija od početka PB i latenci od uvođenja
antiparkinsone terapije, skoru  na skali dikinezija i onesposobljenosti izazvanoj
diskinezijama. Učesestalost i vreme nastanka motornih fluktuacija, fenomena „wearing
off“, i „on-off“, motornih blokova nije zavisila od prisustva val66met polimorfizma
BDNF gena. Autonomni poremećaja, poremećaja spavanja i parkinsone psihoze imali
su sličnu učestalost kod obolelih u obe grupe (oboleli nosioci genotipa val66val i oboleli
sa val66met i met66met  genotipom BDNF gena)
Zaključak. Polovina bolesnika sa PB razvije diskinezije u nekom periodu.
Najznačajniji faktori rizika za nastanak diskinezija su dužina bolesti, dužina lečenja i
prijem L-dope u većoj dozi. Genetski faktori odnosno polimorfizam val66met BDNF
gena nije faktor rizika za nastanak diskinezija, ne utiče na učestalost, vreme pojave i
težinu diskinezija kod obolelih od PB u našem ispitivanju.
Ključne reči: Parkinsonova bolest, diskinezije, L-dopa, val66met polimorfizam, gen
BDNF.
NAUČNA OBLAST:Medicina
UŽA NAUČNA OBLAST: Neurologija
UDK broj
TITLE OD DOCTORAL DISSERTATION
CLINICAL AND GENETIC ANALYSIS OF LEVODOPA INDUCED
DYSKINESIA IN PATIENTS WITH PARKINSON'S DISEASE
ABSTARCT
Introduction. Long-term pulsatile dopaminergic stimulation from the use of drugs and
aberrant plasticity of striatal denervation are the most important factors in the
development of dyskinesia. One of the supervisory factors that could control the
plasticity of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF), which is a functional
polymorphism val66met associated with decrease in it's secretion..
Objectives of research. To investigate the prevalence of the val66met BDNF gene
polymorphism in patients with PD, to determine the type, time of occurrence and
frequency of dyskinesia in patients with PD, to extract the most significant parameters
that contribute to the appearance of dyskinesia in patients with PD and to examine the
impact of BDNF gene polymorphism val66met, the frequency, time of occurrence and
severity of dyskinesia.
Materials and Methods. Our research included 177 patients with PD, who were
recruited at the Neurological Clinic of the Clinical Center of Serbia (KCS Beograd)
during the years 2009 to 2011. The PD diagnosis was made according to the afore-
published criteria of Ward and Gibb. Demographic and clinical data were obtained
through the use of a detailed, specially designed questionnaire for this study. The PD
weight (score) was assessed with reference to the Unified Scale for the Assessment of
PD weight (UPDRS) and in order to determine the stage of disease, the Hoenhove and
Yahra (HY) system was applied. The functionality and performance of daily activities
was assessed using the modified Scale of Daily Activities. Dyskinesia was quantified
per the modified Scale for Abnormal Involuntary Movements (“Abnormal Involuntary
Movement Scale;” AIMS). In the assessment of depression, the Hamilton Scale of
Depression was applied for anxiety, the Hamilton Scale was used (HAMA), and for
patient cognitive function, the Mini Mental State Examination (MMSE) was applied. To
determine the BDNF genotype, a single-nucleotide polymorphism was analyzed using a
TaqMan assay (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). BDNF genotype single
nucleotide polymorphisms (SNP) (rs6265) was analyzed using TaqMan assays (Applied
Biosystems [ABI], Foster City, CA). Statistical analysis on the data received involved
the following methods descriptive statistics, parametric and non-parametric tests,
univariate and multivariate logistic regression analysis. For the comparison of
continuous variables, we used the analysis of variance, and for the categorized
variables, the Chi-square test.  The criteria for the multivariate model were defined by
the statistical significance of 0.05, obtained from univariate analysis. As a measure of
the effects, relative risk (RR) was used with a 95% confidence interval (95% CI).
Results. In our study 177 PD patients were involved, 118 (65.5%) men and 61 (34.5%)
women, of an average age of 58.9 ±10.9 years (mean value ±standard deviation), for
whom the disease began at the age of 49.0 ±11.2 years, with a duration of 9.7 ±6.2
years.
Of the 177 patients in the study group, 90 developed (50.8%), whereas 87
(49.2%) did not develop dyskinesia In regard to certain types of involuntary movements
(dyskenisias) that were noted, the most frequent among them were choreatic ones
(82.2%), followed by dystonic movements (77.8%), whereas ballistic dyskinesia (8.9%)
was least frequent. Dyskinesia most often was present at the moment when the highest
dose of Levodopa was attained after each individual dose (“peak of dose” dyskinesia)
(77.8%). In approximately one half of patients dyskinesia appeared during the end of
the effectiveness of the individual dose of the medication (“end of dose” dyskinesia)
(45.6%), whereas dual-phase therapy (at the beginning and at the end of the
effectiveness of the individual dose of Levodopa) were identified in only 4.4% of the
test subjects. Dyskinesia in 73% of the patients worsened the functional abilities of the
patients, and such disability was heavy in 15.4%, moderate in 46.2% and light in 38.5%
of PD patients. Dyskinesia appeared with latency from 74.6±48.8 months from the
initiation of Levodopa therapy, or else, dopaminomimetic drugs. Patients in the two
groups were no longer differentiated by: gender, dominant hand, age, education,
heritage and Form of PD, and the presence of depressive symptoms.
Patients with dyskinesia have a statistically significant more difficult PD case, as
well as higher scores on the UPDRS scale and scale for non-PD symptoms, and more
problems in daily functioning as measured per the Schwab and England scale and lower
scores on the MMSE test. This group of affected patients had more statistically relevant,
more frequent fluctuations in therapeutic response, either in the form of a shorter
duration of individual doses. More frequently, they developed motor blockade in
walking (referred to as “freezing”), and that, with a short latency from the moment in
which the PD diagnosis was made, or with a short latency from the moment in which
treatment began, in comparison to the patients without dyskinesia. Lastly, patients with
dyskinesia in a statistically more relevant manner, more often demonstrate medication
psychosisn, gastrointestinal disturbances, orthostatic hypotension, nocturnal sleep
disturbances and nightmares. PD patients with dyskinesia, as compared to those without
dyskinesia, in a more statistically relevant manner, differ with respect to duration of
treatment, application of therapy (more often are on Levodopa, Amantadine and
Clozapine, and less often on MAO B inhibitors). In addition, these patients were on
more statistically larger doses of Levodopa (605±212 vs. 450.7± 200.8), but also in a
higher equivalent dose of Levodopa (808.3±256.9 vs. 497.3±286.5) (p=0.000).
Multivariate analysis has demonstrated that independent predictors of the onset
of dyskinesia in the group of patients with PD were: duration of disease of more than 10
years (RR=2.90, 95%IP 1.19-7.10, p=0.019), duration of Levodopa therapy of more
than 94 months (RR=3.21, 95%IP 1.05-9.87, p=0.041), daily dose of Levodopa, at the
date of testing, of more than 537 mg (RR=3.62, 95%IP 1.57-8.35, p=0.002), and
Amantadine therapy (RR=2.99, 95%IP 1.29-6.89, p=0.010). The results of univariate
analysis are not shown.
The distributions of the allele frequencies in PD patients, as well as the healthy
controls, were in harmony with the Hardy-Weinberg equilibrium (p>0.05). Patients with
PD and the healthy controls had a similar distribution of genotypes G/G, G/A and A/A
and allele frequencies. There was no significant difference in the presence of the Met
allele (A) among PD patients and healthy controls (OR=0.91, 95% CI 0.56-1.49,
p=0.687).
The presence of the Met allele did not influence clinical characteristics of PD
patients (age at onset, family history, gender, disease duration, form of the disease,
initial symptoms, MMSE, depression, anxiety, disease severity, severity of motor and
non-motor symptoms).
Importantly, patients in both groups were treated in similar ways (levodopa,
dopamine agonists, antidepressant, anti-cholinergics, benzodiazepines). Patients were
not differentiated according to the type of treatment, dose of applied drugs, levodopa
equivalent dose (665.1±321.4 (25.13-1500) vs 645.6±293.4 (50-1301)) (p=0.707), or
duration of treatment and treatment response.
Patients with dyskinesia who were carriers of the BDNF polymorphism
val66met gene did not differ significantly between the approved persons with this
polymorphism. The polymorphism was not detected by the type and time of occurrence
of dyskinesia, the latencies for the occurrence of dyskinesia onset and latencies from the
introduction antiparkinson therapy, and the score on a scale and disability induced
dyskinesia. The frequency and time of occurrence of motor fluctuations, the
phenomenon of "wearing off" and "on-off" motor block was not dependent on the
presence of the BDNF gene polymorphism val66met. Nonmotor clinical features
(gastrointestinal, urinary problems, orthostatic hypotension, sleep problems, REM sleep
behaviour disorders, impotence, delusons and presence of psychosis, and time to
pszchosis appearance) were not modify by genetic variations in BDNF gene.
Conclusion. Half of the patients with PD develop dyskinesia at some time. The most
important risk factors for the development of dyskinesia is: length of illness, length of
treatment and receiving L-dopa in a larger dose. Genetic factors and BDNF gene
polymorphism val66met is not a risk factor for the development of dyskinesia, does not
affect the frequency, time of occurrence and severity of dyskinesia in patients with PD
in our study.
Keywords: Parkinson's disease, dyskinesia, L-dopa, val66met polymorphism of BDNF
gene.
SCIENTIFIC TOPIC: Medicine
SCIENTIFIC SUBTOPIC: Neurology
UDC number
SADRŽAJ
Uvod..................................................................................................................................1
A) Parkinsonovabolest...........................................................................................1
I. Istorijat...................................................................................................1
II.. Učestalost.............................................................................................2
III. Klinička slika.......................................................................................2
IV. Dijagnoza.............................................................................................9
V. Nasledljivost.........................................................................................9
VI. Neuropatološknalaz...........................................................................11
VII .Patogeneza PB..................................................................................12
VIII. Neurotransmiterski poremećaj........................................................15
IX. Terapija PB........................................................................................18
1. Inhibitori monoaminooksidaze tipa B.....................................18
2. Terapija L-dopom....................................................................19
3. Terapija agonistima dopaminskih receptora............................20
X. Terapijske komplikacije......................................................................22
B) Brain-derived neurotrophic factor..................................................................27
Ciljevi istraživanja...........................................................................................................32
Materijali i metode...........................................................................................................33
Rezultati ispitivanja.........................................................................................................39
A) .Kliničko demografski podaci i specifičnosti obolelih
od Parkinsonove bolesti.......................................................................................39
B) Razlike u kliničkim, demografskim, terapijskim specifičnostima obolelih sa
PB u odnosu na tip genotipa polimorfizma val66met BDNF gena.....................45
C) Utvrdjivanje tipa, vremena javljanja i učestalosti diskinezija
u obolelih sa PB...................................................................................................54
Diskusija..........................................................................................................................65
A) Faktori rizika za pojavu diskinezija uzrokovanih  levodopom.......................65
B) Uticaj funkcionalnog polimorfizma val66met BDNF gena na kliničko i
spoljavanje PB.....................................................................................................80
Zaključci..........................................................................................................................85
Literatura.........................................................................................................................87
1UVOD
A. PARKINSONOVA BOLEST
I. Istorijat
Parkinsonova bolest (PB) je progresivno neurodegenerativno oboljenje koje se
javlja u oko 1% osoba starijih od 60 godina usled gubitka serotoninergičkih,
holinergičkih, adrenergičkih ali pre svega dopaminergičkih neurona u pars compacta
substancije nigre (SNpc) i posledičnog poremećaja dopaminergičke transmisije ka
strijatumu /1/.
Londonski lekar James Parkinson, 1817 godine prvi je u svojoj istorijskoj
monografiji “An essay on the shaking palsy” opisao kliničko ispoljavanje bolesti uočivši
tremor, smanjenje mišićne snage, naginjanje tela put napred /2,3/. Svoja opažanja
Parkinson je bazirao na malom broju pacijenta koje je ili lično pregledao ili samo
posmatrao na ulicama Londona /4/. Charcot je, potom, u XIX veku, ukazao da sporost
kretanja treba razlikovati od slabosti ili smanjenja mišićne snage, termina koje je
prvobitno koristio Parkinson, kada je opisivao PB bez tremora, ali da bi odao priznanje
Parkinsonu, prethodno opisanu bolest pod nazivom “paralysis agitans” nazvao je
Pakinsonovom /4/. I pre monografije Jamesa Parkinsona u literaturi su postojali detaljni
opisi pojedinih simptoma i znakova ovog oboljenja. Auerveda, stari sistem medicine
upražnjavan u periodu 5000 do 3000 godina pre nove ere, opisuje poremećaje koji se
karakterišu tremorom, ukrućenošću, depresijom, a kao lek preporučuje biljku
kampavata, za koju se mnogo kasnije pokazalo da sadrži L-dopu /3/. Posle 100 godina
od prvih orginalnih opisa PB 1919 godine otkriveno je da pacijenti sa PB imaju gubitak
neurona u substanciji nigri, a Carlsson i saradnici su 1957 godine otkrili da je dopamin
glavni neurotrasmiter u ovim neuronima /5/. Otkiće Ehringera i Hornykiewicza 1960
godine da je koncentracija dopamina u strijatumu značajno snižena bila je osnova za
primenu L-dope kod pacijenata sa PB i povod da Carlsson 2000 godine naknadno dobije
Nobelovu nagradu za medicinu /5,6/. Da intravenska primena L-dope popravlja
akineziju, kod bolesnika sa PB, prvi put je pokazano 1961 godine što je omogućilo dalja
istraživanja i uvodjenje oralne L-dope u decenijama koje su sledile /6/.
2Prvi opis PB kod nas dao je čuveni srpski lekar i književnik Laza K. Lazarević
samo 70 godina posle prvih orginalnih opisa Jamesa Parkinsona. On navodi da je PB
jedna „eksvizitetno motorička nervoza sa opadanjem jačine i tremorom svih muskula
koji od volje zavise i idu ruku pod ruku” /3./
II. Učestalost
Učestalost Parkinsonove bolesti je veoma varijabilna u različitim populacijama i
iznosi 18-328 slučajeva na 100 000 stanovnika /7/. Ona progresivno raste sa uzrastom
što je i pokazano u Roterdamskoj studiji, gde je iznosila 0.3% za osobe između 55 i 64
godine, 1% za one između 65 i 74 godine, 3.1% za osobe od 75 do 84 godine i 4.3%  za
osobe između 85 i 94 godine /8/. Evropska studiji je takođe pokazala da prevalenca za
PB raste sa uzrastom, te iznosi 1.8 za osobe sa 65 godina i raste za 0.6 za one u uzrastu
od 65 do 69 godina i 2.6 za one između 85-89 godina, pri čemu se prevalenca za PB nije
značajno razlikovala između polova /9/. Veliki broj epidemioloških studija, međutim,
ukazuje da se PB češće sreće kod muškaraca, navodeći da je rizik da se PB dobije u
toku života kod muškaraca 2% a žena 1.3% /10/. U studiji de Rika iz 1995 godine
prevalenca za PB kod muškaraca bila je 0.4%, 1.2%, 2.7%, i 3.0%, a za žene, 0.2%,
0.8%, 3.4% i 4.8% za uzraste od 55-64, 65-74, 75-84 i 85-94 godina /8/. Takođe je
uočeno da se PB ćešće javlja kod osoba bele rase, a najnižu učestalost imaju pripadnici
crne rase u Africi /8/.
III. Klinička slika PB
Kardinalni znaci PB koji se opisuju pod akronimom TRAP su: rest tremor,
rigiditet, akinezija ili bradikinezija i posturalna nestabilnost /4/. Promena položaja tela
sa fleksijom trupa, motorni blokovi hoda su pridruženi znaci i deo su klasičnog
ispoljavanja parkinsonizma u PB /4/. Uobičajena je podela znakova koje uočavamo kod
obolelog na motorne i nemotorne /tabela 1/.
Motorni simptomi obično počinju asimetrično sa postepenim zahvatanjem druge
strane tela, ali strana na kojoj je bolest započela, u daljem toku bolesti, je teže
zahvaćena /4/.
Bradikinezija kao kardinalni znak PB je znak oboljenja bazalnih ganglija ali se
viđa i u drugim bolestima kao što je depresija /4/. Pod akinezijom se podrazumeva
3teškoća pri započinjanjem pokreta, hipokinezija predstavlja smanjenu amplitudu pokreta
a bradikineza sporost pokreta, gubitak ritma i siromaštvo spontane motorike /3/. Druge
manifestacije bradikinezije uključuju smanjenje udruženih pokreta, sinkinezija, kao što
je mahanje ruku pri hodu, gubitak spontanih pokreta i gestikulacije, psihomotorne
ekspresije i mimike lica, teškoće sa gutanjem, monotona i hipofona dizartrija, retko
treptanje /3,4/. Kao i drugi znaci PB, bradikinezija je simptom koji zavisi od
emocionalnog stanja pacijenta. Pa tako, na primer, nepokretan pacijent može postati
pokretan i praviti brze pokrete kao što su hvatanje lopte ili iznenada potrčati kada
postoji opasnost, što se označava kao “kinesia paradoxica”, sugerišući da ti pacijenti
imaju očuvane motorne programe a problem predstavja pokretanje i izvršavanje
sekvencijalnih motornih radnji koje su uključene u odgovarajući motorni plan /3/.
Suplementarna motorna area (SMA) ima, predpostavlja se, osnovnu ulogu u pripremi
voljnih pokreta, a veliki deo strio-talamo-kortikalnih veza je usmeren ka SMA /3/.
Pacijenti sa PB izuzetno zavise od povratne vizuelne sprege odnosno vidnih informacija
i zato su uspešniji u vršenju pokreta koji su vođeni signalima iz spoljne sredine u
odnosu na samostalno koncipirane pokrete /3,4/. Iako patofiziološki mehanizmi za
nastanak bradikinezije nisu do kraja jasni, ona ostaje u korelaciji sa dopaminskim
deficitom /11/. Pozitrona emisiona tomografija (PET) kod pacijenta sa PB pokazala je
smanjeno vezivanje F-fluorodope u strijatumu i nukleus caudatusu proporcionalno
stepenu bradikinezije /12/. Hipoteza da je bradikineze rezultat poremećaja normalne
aktivnosti motornog korteksa usled redukcije dopaminergičke funkcije procenjivana je u
studiji, na animalnom modelu sa pacovima, gde je blokada D2 receptora haloperidolom
indukovala bradikineziju i bila je udružena sa smanjenjem kortikalne motorne aktivnosti
/13/. Funkcionalne neurovizuelizacione studije ukazuju takodje na značaj poremećaja
kortikalnog i subkortikalnog sistema za regulisanje pokreta. Anatomski, taj deficit se
pokazuje kao lokalizovan u putamenu i globusu palidusu redukujući mišićnu snagu koja
je potrebna da bi pokret započeo /12/. Analizirajući elektomiografske zapise pokazano
je da pacijenti sa bradikinezijom nemaju prikladnu snagu mišića koja je potrebna za
početak i za brze pokrete, i njima je potrebna serija multiplih pražnjenja u agonističkim
mišićima da bi se izvršio veći pokret /14/.
Tremor kod PB je unilateralan i ima frekvenciju između 4-6 Hz i najizraženiji je
na distalnim delovima ekstremiteta. Rest tremor može zahvatiti usne, bradu, vilicu, noge
4ali za razliku od esencijalnog tremora retko zahvata vrat, glavu ili glas /4/.
Karakteristika rest tremora je da nestaje u toku spavanja ili pri pokretima /4/ Neki
pacijenti sa PB u svojoj anamnezi imaju posturalni tremor koji je fenomenološki
identičan kao esencijalni tremor, i može više godina ili decenija prethoditi parkinsonom
tremoru /4/. Primećeno je da je esencijalni tremor faktor rizika za PB /15/. Većina
pacijenata sa PB takodje ima i posturalni tremor koji je uglavnom izraženiji i izaziva
veću onesposobljenost nego rest tremor i može biti prva manifestacija PB /4/. Posturalni
tremor ima sličnu frekvenciju kao rest tremor i osetljiv je na dopaminergičku terapiju i
predstavlja varijaciju tipičnog rest tremora./4/.
Tabela 1. Simptomi Parkinsonove bolesti
Motorni simptomi Nemotorni simptomi
Tremor, bradikinezija, rigiditet, posturalna
nestabilnost
Kognitivni poremećaji, bradifrenija
Hipomimija, dizartrija, disfagija, sijaloreja Depresija, apatija, anhedonija, umor i
drugi bihejvioralni i psihijatrijski
problemi
Sniženi sinkinetski pokreti ruke, usporen
hod, festinacije sa otežanim ustajanjem sa
stolice, teškoće pri okretanju u krevetu
Senzorni simptomi: anosmija, bolovi
(ramena, leđa), parestezije
Mikrografija, teškoće pri oblačenju,
sečenju hrane, higijeni, usporenost u
dnevnim aktivnostima
Disautonomija (ortostatska hipotenzija,
konstipacija, urinarne i seksualne
disfunkcije, pojaćano znojenje, seboreja,
gubitak u težini)
Glabelarni refleks, blefarospasam,
distonija, strijatni deformiteti, skolioza,
kamptokormija
Poremećaji spavanja
(poremećaj REM spavanja, živi snovi,
fragmentacija spavanja, dnevna
pospanost, sindrom nemirnih nogu)
Benigna parkinsona tremuloznost je termin koji se koriste kada postoji tipičan
rest tremor ali bez  drugih kardinalnih znakova za PB. Višegodišnje praćenje ukazuje na
odsudstvo ili slabu progresiju poremećaja, a pomoću PET-a otkriva se deficit
dopaminergičkog sistema kod većine pacijenata, što upućuje da se verovatno radi o
frustnoj formi PB /3/. U studiji Hughes i saradnika rest tremor na početku bolesti imalo
je 69% pacijenta, u toku bolesti 75% a kod 9% pacijenata tremor se gubio tokom PB
/16/. Druge studije su pokazala da samo 11% pacijenta nije nikada imalo tremor iako je
5prospektivna studija sa autopsijom dokazala bolest u 100% slučajeva za pacijente koji
su imali tremor na različitim delovima tela /17/. Pacijenti sa PB kod kojih u kliničkoj
slici dominira tremor imaju degeneraciju A8 neurona za razliku od pacijenata bez
tremora /4/.
Prospektivna studija, koja je obuhvatila 6038 osoba (srednji uzrast 68.5 godina),
kod kojih su demencija i parkinsonizam prethodno isključeni, pokazala je da su tremor,
ukočenost i poremećaj ravnoteže bili udruženi sa porastom rizika za razvoj PB (rizik
(OR) je iznosio 2.11, 2.09 i 3.14) /18/. U toj kohorti otkriveno je 56 novih slučajeva PB
a srednja dužina praćenja bila je 5.8 godina /18/.
Rigiditet označava hipertoniju mišića koja se manifestuje kako proksimalno
(vrat, mišići ramenog i karličnog pojasa) tako i distalno (šake, stopala), zahvata
ravnomerno i agonističke i antagonističke mišiće tokom pokreta /3/. Pasivni pokreti
suprotnog ekstremiteta pogoršavaju rigiditet što je osnova tzv Fromentovog testa koji je
koristan u otkrivanju neizraženog rigiditeta /4/. Rigiditet može biti praćen bolom, a
bolno rame je jedna od čestih početnih manifestacija za PB što se često dijagnostikuje
kao artritis, bursitis ili povreda /19/.
Rigiditet vrata i trupa (aksijalni rigiditet) u nekim slučajevima uzrokuju
poremećaje položaja tela koji tokom bolesti dovodi do stvaranja deformiteta kao što su
anterokolis, skolioza, kamptokormija, “padajuća glava” (dropped head), “Pisa sindom”
a kod nekih pacijenata nastaju strijatni deformiteti delova tela, strijatna šaka, strijatno
stopalo /4/. Strijatna šaka se karakteriše ulnarnom devijacijom šake, fleksijom u
metakarpofalangealnim zglobovima i ekstenzijom u proksimalnim i fleksijom u
distalnim interfalangealnim zglobovima a strijatno stopalo fleksijom ili ekstenzojom u
prstima stopala /20/. U jednoj studiji je pokazano da strijatno stopalo ima 21%
pacijenata sa kliničkom dijagnozom PB /21/. Takodje postoji tendencija da strijatne
deformitete imaju mlađi pacijenti kod kojih PB počinje ranije /20/. Kamptokormija se
karakteriše izraženom fleksijom torakolumbalne kičme koja se pogoršava pri hodu a
smanjuje pri sedenju ili pasivnom ležanje pacijenta kada je on ledjima oslonjen na
podlogu /4/. Kamptokormija se viđa i kod nekih drugih stanja kao što su distonije ili
miopatije trupa /4/. Drugi deformitet trupa je “Pisa sindrom”, distonija trupa, koji se
manifestuje iskrivljenošću trupa naročito pri sedenju ili stajanju /22/.
6Posturalna nestabilnost nastaje usled gubitka posturalnih refleksa i po pravilu se
manifestuju u kasnijim stadijumima bolesti. Ta duga latenca od početka pa do pojave
padova razlikuje PB od drugih neurodegenerativnih bolesti, kao što su progresivna
supranuklearna paraliza (SP) i multisistemska atrofija (MSA). U jednoj studiji, koja je
analizirala prosečno vreme od početka simptoma pa do pojave prvih padova, pokazano
je da je latenca za pacijente sa PB iznosila 108 meseci u poređenju sa 16.8 i 42 meseca
za pacijente sa PSP i MSA /23/ .
Neki drugi faktori takođe utiču na posturalnu nestabilnost kod pacijenta sa PB.
To su drugi parkinsoni znaci, ortostatska hipotenzija, diskinezije, slabo reagovanje na
antiparkinsonu terapiju, poremećaju hoda, mišićna slabost u nogama, smanjenje
periferne osetljivosti uslovljene uzrastom i sposobnost integracije vizualnih,
vestibularnih i proprioceptivnih signala (kinestezija) /24/. Strah od padova može
pogoršavati balansnu kontrolu kod pacijenta sa PB. U jednoj studiji učestalost padova je
bila u korelaciji sa težinom bolesti: 38% pacijenata je imalo padove a 13% je imalo
padove više od 1 puta nedeljno /25/. Dopaminergička terapija, palidotomija, duboka
stimulacija mozga, mogu malo poboljšati aksijalne znake, ali obično ne popravljaju
posturalnu nestabilnost /26/. Druge zone koje bi mogle biti podvrgnute dubokoj
stimulaciji su subtalamičko jedro i globus palidus kao i zona incerta što je predmet
budućih istraživanje za potencijalne hiruške tretmane u lečenju poremećaja hoda i
posturalne stabilnosti /27/.
Frizing se definiše kao motorni blok, gubitak pokreta i jedan je od glavnih
razloga onesposobljenosti pacijenta sa PB. U jednoj studiji, u Nemačkoj, koja je
obuhvatila 6620 pacijenata njih 47% je imalo frizing koji je bio asociran sa dužinom
bolesti i kasnijim stadijumima bolesti /28/. Takodje frizing se češće viđao kod
muškaraca a pronadjena je i negativna korelacija između frizinga i antiparkinsone
terapije (entokapon, amantadin ili dopa agonisti) kada su primenjivani u kombinaciji sa
levodopom /28/. U najvećem broju slučajeva frizing zahvata noge ali može zahvatiti i
ruke i kapke /4/. Tipična manifestacija frizinga je iznenadna i prolazna, obično manje od
10 sekundi, nemogućnost izvođenja pokreta /4/. Bolesnik nije u stanju da započne  hod
(start hezitacije) ili iznenadna ne može da pokrene noge u specifičnim situacijama kao
što je prolaz kroz uske hodnike, prilikom okretanja ili promene pravca, brzom prelasku
ulice, tokom prilaska planiranom cilju /3/. Preciznija klasifikacija prepoznaje pet
7podtipova frizinga: start hezitacija, hezitacije okretanja, hezitacija uskih prostora,
hezitacije ili oklevanje pred ciljem i hezitacije otvorenog prostora /29/. Ove epizode su
veoma teške u “off” fazi, a olakšava ih terapijaL-dopom. Kao faktori rizika za razvoj
frizinga opisuju se rigiditet, bradikinezija, posturalna nestabilnost i dužina trajanja
bolesti, a prisustvo tremora na početku bolesti smanjuje rizik za razvoj frizinga /30/.
Frizing koji se javlja u “on” periodu bolesti obično ne reaguje na dopaminergičku
terapiju ali pacijenti koji su lečeni selegilinom imaju manji rizik za razvoj frizinga /31/.
Takodje je otkriveno da je frizing asociran sa demencijom, inkontinencijom /31/. Iako
primena injekcija botulinskog toksina povoljno deluje na neke parkinsone simptome kao
što su tremor, distonija ili sijaloreja nije dokazana njena pouzdana efikasnost i u lečenju
frizinga /32/.
Pacijenti sa PB mogu pokazivat i druge sekundarne motorne znake koji značajno
utiču na njihovo funkcionisanje na poslu, u kući ili za vreme vožnje kolima. Poremećaj
inhibitornih mehanizama u frontalnom lobusu kod nekih pacijenata uzrokuje ponovnu
pojavu primitivnih refleksa kao što su primitivni glabelarni i palmomentalni refleksi
/33/.
Bulbarna disfunkcija, koja se manifestuje kao dizartrija, hipofonija, disfagija i
sijaloreja, često se viđa kod pacijenta sa PB i može biti neprijatnija od kardinalnih
znakova PB i povezana je sa orofacio-laringealnom bradikinezom i rigiditetom /4/.
Neki neurooftalmološki poremećaju kao što su retko treptanje, blefarospasam,
vizuelne halucinacije, smanjenje konvergencije, apraksija otvaranja kapaka se mogu
viđati u PB a njihova pojava je u korelaciji sa težinom bolesti /4/.
Kod pacijenta sa PB postoji smanjenje ili obstrukcija respiratorne funkcije što je
značajan faktor mortaliteta i morbiditeta, a stepen respiratorne obstrukcije može se
dovesti u vezu sa rigiditetom, cervikalnom artrozom, smanjenom pokretljivošću trupa,
rigiditetom grudnog koša, diskinezijama, pri čemu je pneumonija nezavisni prediktor
mortaliteta /34/.
Iako je autonomna disfunkcija karakteristika MSA ona se viđa i kod većine
pacijenta sa PB i podrazumeva ortostatsku hipotenziju /OH/, poremećaj znojenja,
difunkciju sfinktera i erektilnu disfunkciju /4/. U jednoj studiji je pokazano da 47%
pacijenta ima dijagnostičke kriterijume za OH koja je bila udružena sa uzrastom, pri
čemu nije bilo razlike u depresivnosti, težini bolesti, MMSE izmedju grupe sa i bez OH
8/35/. Neke druge studuje navode da je poremećaja znojenja, kao autonomna disfunkcija,
vezan za “off” fazu i diskinezije /36/.
Neuropsihijatrijski poremećaju takodje mogu biti neprijatni kao i motorni
simptomi. Studije pokazuju da je prevalenca demencija kod pacijenta sa PB 30-40% a
kao faktori rizika navode se stariji uzrast na početku PB, muški pol, dužina i težina PB
/37/. Jedna studija je pokazala da je demencija u PB udružena i sa nekim drugim
neuropsihijatrijskim komorbiditetima pa je 57% imalo depresiju, apatiju 54%,
anksioznost 49%, a halucinacije 44% pacijenata /38/. Većina pacijenta koji imaju
kognitive i afektive poremećaje ispoljava preteranu želju za pijenjem, jedenjem
(naročito slatkog), nabavljanjem hrane, kompulsivim šopingom, ispoljava
hiperseksualnost, patološko kockanje i punding /4,39/. Ovi simptomi se nekada opisuju
kao “hedonističko homeostatska disregulacija” što je karakteristika dopaminske
disregulacije koja nastaje usled primene dopaminergičkih lekova, uglavnom
dopaminskih agonista, ali mehanizmi tog bihejvioralnog poremećaja još nisu dovoljno
poznati /40/.
Poremećaji spavanja koji se opisuju kod pacijenta sa PB su intenzivna
pospanost, ataci spavanja, pri čemu su neki od njih u velikoj meri posledica primenjenih
lekova, dok neki kliničari smatraju da su ovi simptomi deo kliničkog ispoljavanja PB i
verovatno su posledica gubitka 50% neurona koji produkuju orexin u posterolateralnom
hipotalamusu /41/. Poremećaji ponašanja u REM spavanju /RBD/ se javljaju kod 1/3
pacijenta sa PB i značajan su faktor koji govori o napredovanju PB /42/. Smatra se da
RBD može nastati u pre-motornoj fazi i karakteriše se porastom agresivnog motornog
ponašanja u REM spavanju (pričanje, krici, hvatanje, udaranje, pomeranje nogu, trzaji)
/4,42/ Insomnija odnosno fragmentisano spavanje je veoma varijabilna kod pacijenta sa
PB mada se navodi da ovaj poremećaj ima više od 50% pacijenta /43/.
Senzorni simptomi kao što su olfaktivne disfunkcije, parestezije, akatizije, bol,
oralni i genitalni simptomi su česti ali uglavniom se ne prepoznaju kao parkinsoni
simptomi /44/. U jednoj studiji pokazano je da hiposmija može biti rani marker za PB i
da povećava rizik za njen razvoj za 10% u toku 2 godine /45/. Olfaktivna disfunkcija se
dovodi u vezu sa gubitkom neurona u kortikomedialnom amigdaloidnom jedru ili sa
gubitkom dopaminergičkih neurona u olfaktivnom bulbusu /46/.
9IV. Dijagnoza
Dijagnoza PB je klinička, UK Parkinson's Disease Society Brain Bank su dali
preporuku za kliničke kriterijume za verovatnu dijagnozu PB /47/:
 Korak 1: prisustvo bradikinezije i najmanje još jednog simptoma kao što su
rigiditet ili rest tremor 4-6 Hz ili posturalna nestabilnost koja nije primarno
uslovljena vizuelnom, vestibularnom, cerebelarnom ili proprioreceptivnom
difunkcijom
 Korak 2: isključiti druge uzroke parkinsonizma
 Korak 3: prisustvo najmanje 3 dodatna znaka u toku bolesti, unilateralni
početak, rest tremor, progresivni tok bolesti, održavanje asimetrije na primarno
zahvaćenoj strani tela na početku, odličan odgovor na prijem preparata L-dope
(70-100%), ozbiljne diskinezije, dobar odgovor na L-dopu u toku 5 godina ili
duže, trajanje bolesti 10 godina ili duže.
U jednoj studiji koja je uključila 100 pacijenta koji su bili podvrgnuti biopsiji, posle
kliničke dijagnoze UK Parkinson's Disease Society Brain Bank kriterijuma, kod 76%
slučajeva nadjeni su morfološki kriterijumu za PB, a u nekim drugim studijama u
kojima je klinička dijagnoza postavljena na osnovu detaljnog pregleda taj procenat je
iznosio i do 91-92% /48/. U DATATOP studiji koja je uključila 800 pacijenta, koji su
praćeni 7.5 godina pre započinjanja bolesti, na osnovu autopsije, neurovizuelizacionih
tehnika, odgovora na levodopu i atipičnih znaka PB, samo 8.1% pacijenata nije
ispunjavao dijagnostičke kriterijume za PB /49/.
V. Nasledljivost PB
Parkinsonova bolest obično počinje oko 60 godine a oko 10-15% svih slučajeva
PB počinje u uzrastu pre 45 godina ili ranije, i ova grupa pacijenata definisana je kao
“young onset PD” odnosno PB ranog početka /50/.
Simptomi parkinsonizma su u 75% slučajeva posledica idiopatske Parkinsonove
bolesti ali mogu biti znaci i drugih formi parkinsonizma kao što su parkinsonizam plus
sindromi, sekundarni parkinsonizam i parkinsonizam u sklopu neurodegenerativnih
bolesti /3/. U oko 90% PB se javlja sporadično a 2-10% je genski uslovljeno, pri čemu
postoji izražena genetska heterogenost. Do sada je opisano 18 genskih lokusa za
10
autozomno dominantnu i autozomno recesivnu PB, a identifikovano je 13 gena odnosno
detektovano toliko proteinskih produkata, odgovornih za nastanak PB (tabela 2) /50/.
Tabela2.Monogenske forme PB /50/
Genske forme Tip nasleđa Hromozomski lokus Geni
PARK1 AD 4q21-22 SNCA
PARK2 AR 6q25.2-q27 Parkin
PARK3 AD 2p13 ?
PARK4 AD 4q21-q23 SNCA
PARK5 AD 4p13 UCHL1
PARK6 AR 1p35-p36 PINK1
PARK7 AR 1p36 DJ1
PARK8 AD 12q12 LRRK2
PARK9 AR 1p36 ATP13A2
PARK10 RF 1p32 ?
PARK11 AD 2q36-27 ?
PARK12 RF Xq21-q25 ?
PARK13 AD 2p12 HTRA2
PARK14 AR 22q13.1 PLA2G6
PARK15 AR 22q12-q13 FBX07
PARK16 RF 1q32 ?
PARK17 AD 16q11.2 VPS35
PARK18 AD 3q27.1 EIF4G1
AR*utozomno recesivni tip nasleđa, AD# autozomno dominantni tip nasleđa, FR' faktor rizika
Učestalost monogenih formi PB u odnosu na uzrast i porodičnu anamnezu
prikazana je u tabeli 3. Parkin, PINK1, D1, GCH1 i LRRK2 mutacije se češće javljaju
kada PB počinje ranije i ima pozitivnu porodičnu anamnezu i /50/.
Tabela 3. Raspodela genetskih mutacija u razičitim grupama pacijenta sa PB /50/
Učestalost pojedinih
mutacija
Juvenilni
parkinsonizam
(početak<20 godine)
Rani početak PB
(20-40 godina)
Kasni početak PB
(posle 40 godine)
Porodična
Parkin ~10-20%
PINK1 ~~2-7%
LRRK~25-10%
SNCA< 0.5%
Parkin, PINK1, DJ1,
GCH1 i LRRK2
Parkin, PINK1,
DJ1, LRRK2 i
SNCA
LRRK2 (SNCA)
Parkin, PINK1 i DJ1
(odnosi se samo na
juvenilni i
parkinsonizam
ranog početka)
Sporadična
LRRK2 <2%
Parkin}veoma retko
PINK1}retko,veoma
DJ1}malo dokaza
Parkin, PINK1, DJ1,
GCH1 i LRRK2
Mutacije retke Mutacije izuzetno
retke
11
Dokazani faktor rizika za razvoj PB je stariji uzrast a novode se i neki faktori
povezani sa načinom života kao što su život u ruralnim sredinama, izloženost
pesticidima, herbicidima, rad sa rastvaračima, korišćenje bunarske vode /50/. Ali ni za
jedan od tih faktora nije jasno dokazano da uzrokuje PB /50/.
VI. Neuropatološki nalaz (Braakova teorija)
Klasični neuropatološki markeri PB su progresivni gubitak dopaminergićkih
neurona (DA) u ventralnom delu pars compacta substancije nige (SNpc) i prisustvo
eozinofilnih citoplazmatskih inkluzija koja su označena kao Lewyjeva tela i distrofični
neuriti u degenerisanim neuronima /51/. Ustanovljeno je da simptomi i znaci PB nastaju
kod gubitka 50–70% pigmentnih neurona u SNpc, što odgovara smanjenju DA za 80–
85% u odgovarajućim delovima CNS /51/.
Tabela 4. Stadijumi PB prema Braaku /52/
Braak
stadijum
Zahvaćene oblasti mozga
I stadijum Dorzalno motorno jedro n. vagusa i intermedijarna retikularna zona
II stadijum stadijum I+
Kaudalna rapha i gigantocelularno retikularno jedro, locus
coeruleus-subcoeruleus complex
III stadijum stadijum II+
Mesencephalon i delimično pars compacta substancije nigra
IV stadijum stadijum III+
Alokorteks, mezotemporalni korteks(CA2-plexus), bez neokorteksa.
V stadijum Stadijum IV+
Senzorne asocijativne aree u neokorteksu i prefrontalnom
neokorteksu
VI stadijum V+
U prvom redu senzorne asocijativne aree neokorteksa i premotorne
aree i retko primarne senzorne i motorne aree
Braak i saradnici su pratili distribuciju Lewyjevih tela u različitim fazama PB i
pokazali specifičan model širenja patološkog procesa. Oni su pokazali da se u I
stadijumu PB Lewyjevih tela nalaze u dorzalmom motornom jedru n. vagusa šireći se
12
rostralno ka moždanom korteksu. Prema ovom modelu bolest prolazi kroz VI stadijuma
/52/, tabela 4. Tako prenigralna ili premotorna faza PB odgovara I i II stadijumu po
Braaku, patološke promene su u meduli oblongati, pontinom tegmentumu i olfaktivnom
bulbusu, pacijenti su bez simptoma, a daljim napredovanjem, (III, IV stadijum) proces
se širi na substanciju nigru i aree u mezokorteksu, dok u VI stadijumu biva zahvaćen i
neokorteks (tabela 4) /52/.
VII. Patogeneza PB
Mnoge od neurodegenerativnih bolesti imaju zajednički patogenetski proces koji
podrazumeva abnormalnu akumulaciju proteina i gubitak procesinga mutiranih proteina
što za posledicu ima agregacije proteina i ćelijski odgovor na njihovo prisustvo /53/.
Kod PB dolazi do progresivne polimerizacije visoko solubilnih nativnih neuronalnih
proteina, promene njihove konformacije što uzrokuje intacelularnu agregacije praćenu
neuronalnom disfunkcijom i gubitkom ćelija /53/. Izmenjeni proteini su uobičajeno
produkti za ubikvitinizaciju u proteozomima, gde se razgradjuju u ATP zavisnom
sistemu, a disfunkcija ubikvitin-preoteozomnog sistema može biti uzrok akumulacije
citotoksičnih, štetnih proteina koji na kraju dovode do neuronalne smrti, (slika 1) /53/.
Alpha-sinuklein je osnovna komponenta Lewyjevih tela kod pacijenta sa
porodičnom i sporadičnom PB, iako otkrivene mutacije u genu za alpha-sinuklein imaju
nisku učestalost, on ima važnu ulogu u patogenezi PB. Tri missens mutacije (A53T,
A30P i E46K) i jedna triplikacija u alpha-sinuklein genu su detektovane kao uzrok
autozomno dominantne PB /54/. U normalnim uslovima alpha-sinuklein je solubilni
protein sa normalnom spiralnom konfiguracijom i sastoji se iz N terminalnog,
amfipatičnog regiona, srednjeg hidrofobnog regiona koji sardži non-β amiloidni deo i
acidnog C terminalnog dela /54/. Centralni hidrofobni region ovog proteina ima veliku
sklonost ka agregaciji. Mutacije u alpha-sinukleinu izazivaju poremećaj stabilnosti u
centralnom delu proteina, dovode do poremećaja spiralne organizacije i formiranje β
nabrane ploče koja je sposobna za agregaciju sa drugim molekulima i obrazovanja
multimolekularnih fibrila slika 1 /53/. Niz faktora pomaže agregaciju alpha-sinukleina,
mutacije, poremećaj posttranslacionih veza proteina kao što je fosforilacija, nitracija ili
glukolizacija. Sam dopamin može stabilizovati alpha-sinukleinske protofibrile
formiranjem dopamin-alpha-sinukleinskih struktura /55,56/. Način kako poremećaj
13
procesinga i akumulacija alpha-sinukleina utiču na ćelijsku funkciju dovodeći do
neurodegeneracije je predmet intenzivnih istraživanja. U jednoj studiji in vivo, mutacija
A53T kod transgenih miševa uzrokovala je poremećaj mitohondrijalne funkcije
ukazujući na krucijalnu ulogu alpha sinukleina u modulaciji mitohondrijalne funkcije u
neurodegeneraciji /57/. Mutirani alpha-sinuklein aktivira sistem protein kinaza, remeti
mikrotubularni zavisni transport, smanjuje intracelularne veze, inhibira acetilaciju
histona što sve deluje toksično na ćelije /54/. Agregacija alpha-sinukleina može nastati i
u oksidativnom stresu, pod uticajem različitih faktora spoljašnje sredine, pesticida što je
pokazano na primeru parakvata i rotenona, slika 1.
Slika 1.Molekularni mehanizmi u patogenezi PB /53/
Na slici su prikazani nezavisni putevi koji mogu dovesti do smrti dopaminergičkih neurona: mitohondrijalna
disfunkcioja, disfunkcija ubikvitin-proteozomnog sistema (UPS) i agregacija alpha sinukleina. Krugovi pokazuju
primarne promene koje uslovljavaju ćelijsku smrt: mutacije u DJ-1genu, PINK1, I kompleksu mitohondrija, UHCL1,
parkinu, alpha-sinukleinu ili primena toksina u životinjskim modelima. Oštećenje UPS ima negativne efekte na
funkciju mitohondrija i stvaranje ROS (slobodni radikali), a oksidativni stres menja funkciju UPS. Oksidativni stres
može da poveća agregaciju alpha sinukleina što inhibira funkciju UPS.
Prvi podaci o ulozi ubikvitin-proteozomnog sistema u neurodegeneraciji pojavili
su se posle otkrića gena parkina, slika 1. Mutacije u parkin genu su u 10-20%
odgovorne za nastanak autozomno recesivnog parkinsonizma ranog početka i opisane su
u porodicama različite etničke pripadnosti /50/. Mutacije u parkin genu su udruzene sa
gubitkom dopaminergičkih neurona u SNpc i locusu ceruleusu /53/. Ali kod pet
MITOHONDRIJE UPS
AGREGACIJA ALPHA SINUKLEINA
monomeri
alpha sinukl
Protofibrilee
alp. sinukl
fibrile Lewyjeva
tela
mutacija u
alpha sinukl.
GUBITAK DOPAMINERGIČKIH NEURONA
inhiibitori I
kompleka
PINK 1 mut
ROS
OS
ATP
toksičnost
UCH-1 mut
E1
E2
E3
UPS
inhibitor
razgrađeni
proteini
PARKIN mut
proteini
DJ-1
mut
14
pacijenta, koji su imali homozigotnu deleciju u parkin genu, na autopsiji nisu otkrivena
Lewyjeva tela pri čemu su Lewyjeva tela bila prisutna kod pacijenata koji su bili
„compound” heterozigoti /53/. Ovakav nalaz ukazuje da bi parkin mogao imati glavnu
ulogu u formiranju Lewyjevih tela, mada su gubitak nigralnih ćelija i klinički znaci
parkinsonizma prisutni i kada su ova inkluziona tela odsutna /53/.
Parkin, predpostavlja se, ima funkciju E-3 tipa ubikvitin zavisne ligaze koja ima
glavnu ulogu u proteozomnoj degradaciji određenih proteina, i nalazi se u Golđžijevom
kompleksu i citozolu neurona /58/. Parkin je, predpostavlja se, pluripotentni
neuroprotektivni protein koji je važan za opstanak dopaminergičkih neurona jer gubitak
njegove funkcije može dovesti do akumulacije neubikvitiranih substrata i smrti ćelija
/53,54/. Nedavne studije su pokazale da parkin može imati ulogu u neuroprotekciji
aktivacijom IkappaB kinaze /nuclear factor-kappaB/ jer mutirani parkin ne uspeva da
aktivira ovaj put /59/.
Dve homozigotne mutacije u genu PINK1, identifikovane su u porodicama sa
ranim početkom PB /60/. Učestalost ovih mutacija iznosi 1-9%, a one se nalaze u bizini
ili unutar funkcionale serin/tironin protein kinaze, dela gena PINK1, i misli se da su
uzrok gubitka funkcije in vivo /50/. Wild tip PINK1 ima funkciju protein kinaze, čija se
aktivnost verovatno odvija unutar mitohondrija, potvrđujući na taj način hipotezu o
vezanosti mitohondrijalne disfunkcije i oksidatitnog stresa u patogenezi PB (slika 1)
/61/.
Poremećaj funkcije ubikvitin karboksi terminalne hidrolaze-L1 (UCHL-1) je
uzrok autozomno dominante PB, označene kao PARK5. UCHL-1, kao i alpha-sinuklein,
ulazi u sastav Lewyjevih tela. Funkcija UCH-L1 je hidroliza polimernih i konjugovanih
formi ubikvitina do monomernih fomi, slika 1 /54/.
Identifikacija LRRK2 gena koji je označen kao PARK8, je još jedna potvrda o
značaju uloge kinaza u procesu neurodegeneracije. Mutacije u LRRK2 genu su
otkrivene u oko 1% PB sa ranim početkom u porodicama sa autozomno dominantnim
tipom nasleđa /50/. Posmortalna analiza, kod četiri pacijenta iz jedne porodice sa
LRRK2 mutacijom, pokazala je različite nalaze: gubitak neurona u substanciji nigri bez
razvoja Lewyjevih tela kod prvog pacijenta, široko rasprostranjena Lewyjeva tela kod
drugog pacijenta, neurofibrilarnu klubad bez Lewyjevih tela kod trećeg pacjenta i
15
Lewyjeva tela samo u jedrima moždanog stabla kod četvrtog pacijenta /50/. Prema tome
tačna funkcija ove kinaze u procesu neurodegeneracije nije jasna.
U većini slučajeva PB se javlja sporadično kada se predpostavlja da je ona
rezultat uzajamnog dejstva individualnih genetskih faktora i faktora spoljašnje sredine.
Studije sa gen-kandidatima (GWAS) predstavljaju pokušaj da se izdvoje oni genski
lokusi koji su normalne genske varijacije a povećavaju rizik za razvoj PB /62,63/.
Većina ispitivanih gena u studijama sa gen–kandidatima, bila je prisutna u više od 5%
populacije, a kada su bili prisutni, aleli rizika su povećavali rizik za bolest, prosečno, za
manje od 2 puta u populaciji /63/. Studije gen-kandidata za PB, pokazala su da SNCA
lokus, koji je u populaciji prisutan u više od 10% slučajeva, povećava rizik za razvoj PB
za oko 40% /63/. Povezanost LRRK2 i sporadičme PB nije još dovoljno proučena i nije
jasno da li je ona genska varijacija ili izraz ekspresije LRRK2 (što bi moglo značiti da je
normalna funkcija LRRK2 važna u patologiji bolesti) ili je efekat podstaknut nekim
patogenetski srodnim mutacijama koje se nalaze u populaciji koja se ispituje u
studijama /63/. HLA lokus se razmatra kao gen kandidat za PB ali i gen rizika za
neurodegenerativne bolesti kasnog početka /63/. Još uvek nije jasna uloga prirodnog ili
adaptiranog imunog sistema i patologije bolesti /63/.
Studije sa autopsijama, kod pacijenta koji su imali klinički uspešno primljen
fetalni dopaminergički graft, pokazale su, da su se Lewyjeva tela razvijala u tim
graftovim posle više od 10 godina /63/. Ovakav nalaz govori ili da su ćelije u okruženju
iz nekog nepoznatog razloga pogodne za formiranje Lewyjeva tela ili da su supstrati
Lewyjevih tela iz okolnog moždanog tkiva model za patologiju u graftu /63/.
VIII. Neurotransmiterski poremećaji
Dopamin se sintetiše u mozgu iz aminokiseline L-tirozin koja se pod dejstvom
tirozin hidroksilaze konvertuje u L-3,4-dehidroksi fenilalanin (L-dopa) a pod uticajem
dekarboksilaze L-aromatičnih aminokiselina (dopa-dekarbosilaza) u dopamin /3/. U
fiziološkim uslovima dopamin se oslobadja u sinaptičku pukotinu iz nervnih završetaka
i vezuje se za specifične dopaminergičke receptore na postsinaptičkim membranama ali
i za receptore na nervnim završecima iz koga je oslobodjen, autoreceptore /3/. Do sada
je poznato pet različitih dopaminergičkih receptora koji su podeljeni u dve porodice:
D1, gde spadaju D1 i D5, aktiviraju adenilat ciklazu i D2 koji inhibiraju adenilat ciklazu
16
a to su D2, D3 i D4. U strijatumu i substanciju nigri (SN) uglavnom se nalaze D1 i D2
receptori a D3, D4, D5 u nekim “limbičkim regionima” /64/. D1 receptori u bazalnim
ganglijama prvenstveno su locirani na GABA-ergičkim strionigralnim i striopalidnim
neuronima koji se projektuju ka medijalnom putamenu i koji koeksprimiraju supstancu
P /3/. D2 receptori se uglavnom nalaze na dopaminergičkim neuronima SNpc,
(autoreceptori), holinergičkim interneuronima strijatuma i onim GABA-ergičkim
neuronima koji koeksprimiraju enkefalin. U fiziološkim uslovima efekat dopamina
preko D1 receptora je aktivacija strionigralnog i dela striopalidarnog puta koji se
projektuje ka medijalnom palidumu dok aktivacija D2 receptora inhibira neurone koji se
iz strijatuma projektuju ka lateralnom palidumuu u postsinaptičkoj membrani /3/.
Inaktivacija dopamina se ostvaruje dejstvom dopaminskog transportera i enzimskom
razgradnjom, monoamino-oksidazom /MAO-A i MAO-B) /3/. Oko 80% celokupnog
dopamina u mozgu se nalazi u nigrostrijatnom sistemu pod kojim se podrazumeva
SNpc, putamen i kaudatus. Gubitak dopamina je mnogo veći u putamenu što posebno
odražava osetljivost dopaminergičkih neurona ventrolateralnog dela SNpc u PB koji se
projektuju ka putamenu /3/.
Klinički simptomi se ispoljavaju kada se nivo dopamina u strijaumu padne za
preko 80% što odgovara gubitku 50-70% neurona u SNpc /51/. U tom subkliničkom
periodu bolesti verovatno da kompenzatorni mehanizmi kao što su povećanje aktivnosti
preostalih dopaminergičkih neurona ili povećanje broja dopaminergičkih receptora u
strijatumu kao odraz postsinaptičke denervacione receptorske hipersenzitivnosti, što se
uglavnom dešava kada je preko 90% dopaminergičke inervacije u strijatum uništeno /3/.
Bazalne ganglije obuhvataju strijatum (putamen i kaudatus), globus palidus
(GP), substanciju nigru (SN) i subtalamičko jedro (STN). Postoje dva glavna neuronska
kruga bazalnih ganglija, od kojih je jedan direktni, koji ide preko talamusa, a drugi
indirektni preko substancije nigre /3,65/. U prvom krugu (slika 2) ekscitatorne,
glutamatergičke projekcije, koje polaze iz motornih i premotornih delova frontalne kore
ali i somatosenzornih polja parijetalnog režnja, koekspirimiraju pored GABA-e,
supstancije P i dinorfin, inhibiraju glavne izlazne strukture BG, unutrašni segment GP
(Gpi) i pars retikularis substancije nigra (SNpr). Projekciona neuroni GPi i SNpr deluju
inhibitorno na neurone talamusa (prednje ventralno i venrolateralno jedro) ali s obzirom
da njih inhibiraju i vlakna iz strijatuma (“inhibicija inhibitora”) konačni rezultat je
17
dezinhibicija talamusa čiji se neuroni ponovo projektuju ka mozgu i ekscitiraju koru i
olaškavaju izvodjenje motornih pokreta /3,65/. Dopaminergička vlakna iz SNpc
ekscitiraju neurone strijatuma koji su uključeni u direktni put motornog kruga (dejstvom
na D1 receptore) /3,65/.
Slika 2. Promene u neuralnim putevima kod PB /3/
U drugom indirektnom krugu ekscitatorna kortikostrijatna vlakna završavaju se
na projekcionim neuronima strijatuma koji pored GABA-e sadrže kao kotransmiter i
enkefalin. Ovi neuroni se projektuju ka spoljnom segmentu GP (Gpe) čiji neuroni
potom inhibiraju STN. Kortikalna aktivacija strijatnih neurona koji pripadaju
indirektnom putu dezinhibira neurone STN. Subtalamički glutamatergički neuroni
deluju ekscitatorno na GPi i SNpr ekscitirajući tako njihove inhibitorne uticaje
(ekscitacija inhibitora), na neurone talamusa, sa posledičnom inhibicijom
talamokortikalnih veza, i rezultat je inhibicija odgovarajućih oblasti kore mozga /66/.
Strijatni neuroni koji sardže D2 receptore su deo indirektnog puta i projektuju se na
GPe.
Kod PB nedostatak dopamina u strijatumu deluje tako da inhibira transmisuju
kroz direktni put a olakšava transmisuju kroz indirektni put, pa je povećan inhibitorni
uticaji na GPi i SNpr i aktivacija strijatnih projekcija ka GPe. Po ovom modelu
STRIJATUM
D2 D1
Gpi/SNpr
GPe
STJ SNpc
TALAMUS
PPJ
glu
glu glu
glu
Direktni put
GABA
Sub P
P
Indiretni put
GABA
glu
GABA
glu
DA
GABA
glu glu
ekscitatorni
inhibitorni
MOZDANO STABLO I
KIČMENA MOZDINA
KORA MOZGA
glu
18
inhibicija GABA-ergičkih neurona u GPe prekida toničku inhibiciju STN, što doprinosi
pojačanoj aktivnosti izlaznih puteva GPi i SNpr. Prema tome u PB promene u
direktnom i indirektnom putu povećavaju aktivnost inhibitornih GABA-ergičkih
projekcija iz GPi i SNpr ka tamlamusu sa inhibicijom talamokortikalnih veza /66/.
Promene metabolizma u PB ispitivane su pomoću PET-a gde je ustanovljeno da postoji
povećana metabolička aktivnost globusa palidusa i talamusa a smanjena aktivnost
kortikalnih predela posebno frontalne, paracentralne, donje parijetalne i
parijetooccipitalne kore /67/.
IX. Terapija PB
Američka akademija nauka (AAN), na osnovu ispitivanja efekasnosti terapije
PB, dala je 2002 godine sledeće praktične preporuke za lečenje PB /68/:
1. L-dopa je obično efikasnija za sve simptome PB, naročito za
bradikineziju i rigor /nivo dokaza I, II, III)
2. Antiholinergički lekovi se koriste kao inicijalna terapija naročito u
slučajevima kada tremor dominara kliničkom slikom a postoje podaci da
su antiholinergički lekovi efikasniji od L-dope za tremor (nivo dokaza
II)
3. Amantadin ima umereni efekat na sve simptome bolesti a neželjena
dejstva leka se retko javljaju (nivo dokaza II)
4. Dopaminski agonisti su efikasni za sve simptome bolesti ali generalno
nemaju tako dobar efekat kao L-dopa, skuplji su od L-dope (nivo dokaza
I, II)
5. Selegilin ima blag terapijski i delimično protektivni efekat ali je
potrebna potvrda o njegovom protektivnom dejstvu. Antidepresivni
efekat selegilina je slab i nema dovoljno dokaza za ovu tvrdnju (nivo
dokaza I)
1. Inhibitori monoaminoksidaze tipa B (MAO-B)
Selegilin i rasagilin imaju blag, umeren, simptomatski efekat u početnim fazama
PB. Pored mogućnosti odlaganja započinjanja terapije L-dopom, nije nevažna
mogućnost odlaganja frizinga kod upotrebe inhibitora MAO-B u početnim fazama
19
bolesti /31/. Nema jasnih klinučkih dokaza za neuroptotektivni efekat selegilina.
Takodje nema ubedljivih dokaza za povećanje mortaliteta kada se selegilin primenjuje
kao monoterapija ili u kombinaciji sa L-dopom /69/. Pokazano je da oralni selegilin
redukuje “off” vreme u uznapredovaloj PB i to u doza od 10 mg dnevno kao dodatak
terapiji L-dope, a nekoliko studija je pokazalo da je efikasan kao monoterapija u ranoj
PB /69,70/. DATATOP studija, multicentrična, dupla slepa, placebo kontrolisana
studija, koja je obuhvatila pacijente u ranoj fazi PB, kod kojih je jedna grupa primala 10
mg selegilina a druga placebo, nije potvrdila neuroprotektivni potencijal ovog leka, pri
čemu primena 10 mg selegilina u ranoj fazi PB može odložiti primenu L-dope za 9-12
meseci u poređenju sa placebo grupom /70/. Posle 1 i 3 meseca terapije, selegilinska
grupa je imala bolji total UPDRS skor i skor za svakodnevne aktivnosti (ADL) i
motorne funkcije u poredjenju sa placebo grupom u kojoj se ovaj skor pogoršavao /70/.
TEMPO studija je ispitivala efikasnost monoterapije rasagilinom tokom 26 nedelja,
efekat primene 1 mg rasagilina dnevno, 2 mg rasagilina i efekat placeba kod pacijenta u
ranoj fazi PB koji nisu prethodno primali antiparkinsone lekove ili antiholinergike.
Posle 26 nedelja signifikantno poboljšanje ukupnog UPDRS skora, ADL i motornog
skora bilo je primećeno kod obe grupe pacijenata sa rasagilinom u poređenju sa
placebom /71/. ADAGIO studija, koja je obuhvatila 1176 novodijagnostikovanih
pacijenata sa PB pokazala je da primena 1 mg rasagilina može modifikovati tok bolesti
nakon 72 nedelje terapije a 2 mg rasagilina nije ispoljio takav efekat /72/
2. Terapija L-dopom
I pored sve većeg broja dostupnih lekova L-dopa, i posle 40 godina, ostaje i
dalje najefikasniji lek za lečenje PB. Međutim, dugotrajna upotreba L-dope je povezana
sa neželjenim efektima pre svega fluktuacijama motornog odgovora i diskinezijama
/68,69/. Do sada nijedna studija nije pokazala neurotoskični efekat L-dope i negativan
uticaj na progresiju bolesti, a sve je veći broj zagovornika koncepta da dopaminergička
terapija pozitivno deluje na već postojeće kompenzatorne mehanizme, a pored jasnog
simptomatskog efekta moguća neuroprotektivna uloga kod ranog započinjanja terapije
L-dopom nije još nedvosmisleno dokazana. Kako intaktni dopaminergički neuroni u
uslovima nedostatka dopamina počinju da produkuju dopamin u većim količinama
dolazi do povećanja oksidativnog stresa i ubrzanja smrti ovih neurona, pa u tom smislu
20
rana korekcija dopaminergičkog deficita u bazalnim ganglijama primenom
antiparkinsonih lekova ima za cilj da spreči kompenzatorne procese koji dovode do
ubrzanja degenerativnog procesa /73/. U velikoj multicentričnoj, placebo kontrolisanoj
studiji koja je ispitivala neurotoksičnost L-dope (ELLDOPA studija), pacijenti su bili
podeljeni u četiri grupe, tri grupe sa različitim dozama L-dope (150 mg/dan, 300
mg/dan i 600 mg/dan), novodijagnostikovani pacijenti sa PB, prethodno bez terapije i
placebo grupa /74,75/. Nakon 42 nedelja terapije koja je uključivala i praćenje od 2
nedelje bez terapije, pokazano je da je klinički skor u sve tri grupe pacijenata, bio bolji
ne samo u toku lečenja već i dve nedelje nakon obustavljanja terapije u poređenju sa
placebo grupom /74,75/. I pored realne mogućnosti da se radi o produženom
simptomatskom efektu leka, studija nije potvrdila hipotezu o neurotoksičnosti L-dope.
Iako je veća doza L-dope(600 mg/dan) bila efikasnija, incidenca diskinezija je bila
značajno veća u poređenju sa placebom (16.5% u odnosu na 3.3%), dok se pri manjim
dozama učestalost komplikacija nije razlikovala od placebo grupe /74,75/. U grupi koja
je primala 600 mg/dnevno L-dope, posle prekida terapije od dve nedelje, nije
registrovano značajno pogoršanje bolesti. Takodje u ovoj grupu je zabeležena značajno
niža incidenca fraktura i bolova u nogama u poređenju sa placebom. Ali nauzeja,
infekcije, hipertermija, glavobolje su bile značajno češće pri dozi od 600 mg L-dope
/74,75./ Pomoću PET-a praćen je denzitet strijatnog dopaminskog transpotrera (DAT),
kao markera integriteta nigrostrijatnih neurona. Pacijenta koji su dobijali L-dopu imali
su, smanjenje u velikom stepenu, vezivanja radioaktivnog analoga dopamina u
presinaptičkim nervnim završecima, što može ukazivati na smanjenje nihovog broja
usled neurotoksičnog efekta L-dope ali to može biti i znak farmakološkog dejstva L-
dope na dopaminski transporter /74,75/.
3. Terapija agonistima dopaminskih receptora (ADR)
Pokazano je da monoterapija agonistima dopaminskih receptora (ADR) značajno
poboljšava motorno funkcionisanje i kvalitet života u ranim fazama PB /68/. Pacijenti
koji su lečeni kabergolinom, ropinirolom i pramipeksolom imaju manje motornih
komplikacija (“wering off”, diskinezije, “on-off”, motorne fluktuacije) nego pacijenti
lečeni levodopom posle 2.5 godine praćenja /76,77,78/. Takođe pacijenti koji su lečeni
ADR imaju veću učestalost halucinacija, somnolencije i otoka nogu u poredjenju sa L-
21
dopom /68/. Terapijski efekat ADR iako manji ipak je uporediv sa efikasnošću L-dope,
jer iako pacijenti na terapiji sa L-dopom imaju bolje kliničke skorove merene UPDRS
skalom, u pogledu kvaliteta života i svakodnevnih aktivnosti nije zabeležena značajna
razlika između ADR i L-dope u početnim fazama bolesti /76,77,78/.
Efikasnost monoterapije paramipeksolom potvređena je u multicentričnoj,
randomiziranoj, duplo slepoj studiji kod pacijenata sa ranom PB, pri čemu je
pacijentima bilo dozvoljeno da primaju selegilin. Posle 31 nedelje, grupa koja je primala
pramipeksol, srednja doza od 3.8 mg, imala je značajno poboljšanje UPDRS motornog
skora u odnosu na placebo /79/. U drugoj studiji, Parkinson Study Group, posle 10
nedelja terapije pramepeksolom u dozi 1.5 mg, 3 mg ili 4,5 mg/dan došlo je do
poboljšanja primarnog ukupnog UPDRS skora u poređenju sa placebom (5.9-7.0 poena
sa pramipeksol grupu i 0.9 za placebo grupu, p<0.0005) /80/.
Effikasnost ropinirola pokazana je u dve multicentrične studije, gde je prva
studija trajala 6 meseci i doza od 15.7 mg/dan značajno je popravljala ukupni UPDRS
skor u poređenju sa placebom, ali posle 6 meseci 11% pacijenta sa ropinirolom
zahtevalo je uvodjenje L-dope u poređenju sa 29% u placebo grupi /81/. U drugoj
multicentričnoj, randomiziranoj, duplo slepoj studiji nije bilo značajne razlike u
ukupnom UPDRS skoru u toku 36 nedelja, izmedju pacijenta koji su primali ropinirol sa
produženim oslobađanjem i ropinirol sa brzim oslobađanjem /82/.
U PB ranog početka rotigotin kao transdermalni flaster se primenjuje u dozu od
6-8 mg/24 sata. Parkinson Study Group je pokazala da primena rotiginina u dozi 6-8
mg/24 sata, u toku 11 nedelja, izaziva značajno poboljšanje UPDRS, ADL i motronog
skora u odnosu na placebo /83/.
U jednoj studiji pomoću meta analize uporedjivan je efekat pramipeksola i
ropinirola i to srednja doza ropinirola od 15.5, 7.4, 5.3 mg/dnevno sa srednjom dozom
pramipeksola od 6 mg, 3.8 mg i 4.5 mg/dnevno, pri čemu je primena ropinirola bila
vezana sa većim rizikom od hipotenzije i somnolencije u odnosu na placebo i
pramipeksol, a pramipeksola sa većim rizikom za razvoj halucinacija u odnosu na
placebo i ropnirol /84/.
Opšte je priznato da se kod pacijenata starijeg uzrasta (65-70godina), kod kojih
postoji izražen kognitivni deficit, prednost daje preparatima L-dopa jer su efikasniji i
manji je rizik od pojave ortostatske hipotenzije, otoka nogu, halucinacija. Uzimajući u
22
obzir dosadašnja ispitivanja, preparati L-dope mogu biti prepisivani pacijentima sa PB
kao preparati prvog izbora u svim uzrasnim grupama. Kada PB počinje u mlađem
uzrastu (45-50 godin), kod kojih se fluktuacije i diskinezije češće javljaju i imaju teži
tok, primeni ADR se daje prednost /85/ U III stadijumu bolesti, po Hoehn-Yahru, kada
kod pacijenata postoji posturalna nestabilnost primena ADR u kombinacija sa
amantadinom, selegilinom u većini slučajeva je neefikasna i zahteva primenu L-dope.
Prema tome izbor optimalnog preparata za lečenje PB zavisi u prvom redu od  težine
bolesti i njenog uticaja na svakodnevnu aktivnost pacijenta.
X. Terapijske komplikacije
Kako degenerativni proces napreduje primena dopaminergičke terapije postaje
neophodna jer popravlja transmiterski deficit, a L-dopa i posle četiri decenije, ostaje
zlatni standard u lečenju i kontroli motornih simptoma. Ali dugotrajna terapija L-dopom
izaziva i brojne komplikacije kao što su fluktuacije terapijskog odgovora, diskinezije,
neuropsihijatrijske komplikacije /85/. Prvi opis diskinezija dao je Cotzias sa
saradnicima. kod pacijenta kojih su bili prvo uspešno lečeni L-dopom /86/. Diskinezije
koje su potom opisivane bile su veoma učestale, različito su se ispoljavale i
ograničavale su lečenje PB. U početku je opisivano da su diskinezije bile vezane za
najviše nivoe L-dope u plazmi a potom su opisane i bifazične diskinezije i rana jutarnja
distonija.
Levodopom indukovane diskinezije (LID) ima oko 40% pacijenata posle
petogodišnjeg lečenja L-dopom, 89% pacijenata posle 10 godina i 94% pacijenata posle
15 godina lečenja L-dopom /87,88/.
Sa napredovanje bolesti efektivnost L-dope se smanjuje usled daljeg
progresivnog gubitka nigrostrijatnih neurona. Jedan od prvih dokaza za to je postepeno
skraćenje trajanje dejstva pojedinačne doze L-dope, što se označava kao “wearing off”
fenomen, koji je često udružen sa početkom pojave LID /89/. LID se ispoljavaju kao
nevoljni horeiformni ili distonički (hiperkinetski) pokreti, koji mogu zahvatiti bilo koji
deo tela ali češće su zahvaćeni noge ili vrat /89/. Razlikuju se tri glavna podtipa LID
/3,89/:
 Interdozne diskinezije ili diskinezije pri najvišim koncentracijama L-dope u
plazmi “peak of dose” (uglavnom se prvo ispoljavaju i njihova pojava se
23
poklapa sa maksimalnim antiparkinsonim učinkom L-dope). To su obično
stereotipni horeički pokreti šaka, ruku, nogu i lica, a oko 10% pacijenta ima
distoniju (oromandibularna distonija, tortikolis, inverzija stopala, bolne fleksije
ili ekstenzije palca). Balistički pokreti takodje mogu biti prisutni /3/. Sa
vremenom je ova faza nevoljnih pokreta sve duža da bi se na kraju LID
manifestovale tokom “on” perioda;
 “Off” diskinezije se javljaju kada je nivo L-dope u plazmi veoma nizak. One se
često manifestuju bolovima ili grčevima u nogama, bolnim fleksijama ili
ekstenzijma palčeva (strijatni palac) ili tipičnom distonijom stopala koja se
uglavnom javlja u jutarnjim satima;
 Bifazične diskinezije se ređe javljaju i nastaju kada nivo L-dope u plazmi raste
ili opada, a manifestuju se kratkotrajnim (5-10 minuta) horeiformnim pokretima
ili akatizijom. Između ove dve epizode stanje parkinsonizma je najbolje
kontrolisano.
Dužina terapije L-dopom, težina bolesti, uzrast kada počinje PB, doza L-dope,
inicijalna doza L-dope, su faktori za koje je dokazano da značajno utiču na razvoj LID
/85/.
Uzrast kada počinje PB je važan faktor koji utiče na razvoj LID: posle 5 godina
lečenja L-dopom više od 50% pacijenata ima diskinezije kada PB počinje između 40-59
godina, 26% kada PB počinje od 60-69 godine i 16% kada PB počinje posle 70 godina
/85/. Prema tome pacijenti sa PB ranog početka razvijaju češće diskinezije od pacijenata
sa PB kasnog početka. U nastanku PB ranog početka, genetski faktori imaju značajnu
ulogu, pa je veoma teško odvojeno proceniti njihov uticaj na uzrast početka PB i rizik za
razvoj diskinezija kod genetski definisane PB /90/.
Doza L-dopa je važan faktor u nastanku LID, što je pokazala ELLDOPA studija.
Iako je veća doza L-dope (600 mg/dan) bila efikasnija, incidenca diskinezija je bila
značajno veća u poređenju sa placebom (16.5% u poredjenju sa 3.3%), dok se pri
manjim dozama učestalost komplikacija nije razlikovala od placebo grupe, što je
potvrda da je doza L-dope važan faktor rizika za razvoj LID/74,75/.
Intermitentna primena L-dope povećava rizik za razvoj LID u poređenju sa
kontinuiranom dopaminergičkom stimulacijom (CDS), pokazano je na primatima u
uznapredovaloj PB, kod kojih je PB izazvana sa 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-
24
tetrahidropiridinom (MPTP) /91/. LID mogu nastati i kod normalnih primata kada se L-
dopa primenjuje pulsatilno u velikim dozama /91/. Prema tome jedna od strategija za
prevenciju LID je redukcija pulsatilne L-dopa stimulacije jer se na taj način redukuju
inicijalni mehanizmi koji su osnova za razvoj diskinezija /89/.
Početak kliničkih simptoma PB vezuje se za nedostatak kompenzatornih
mehanizama /89/. Razvoj nigrostrijatne denervacije, potvrđene na animalnom modelu, i
napredovanje PB udruženi su sa bržim nastankom težih diskinezija kod obolelih koje
nastaju posle uvođena L-dopa u terapiju /89,92/.
U ispitivanju “CALM Cohort” upoređivan je efekat pramipeksola sa L-dopom,
kao inicijalne terapije PB, i njihov uticaj na razvoj motornih fluktuacija /93/. Ispitivanje
je uključilo 222 pacijenta koji su bili praćeni tokom 6 godina. Više od 90% pacijenta,
nezavisno od inicijalne terapije na kraju ispitivanja je primalo preparate L-dope /93/.
Verovatno da iz tog razloga nije bilo statistički značajne razlika između UPDRS skora
za motorne funkcije i ALD između grupa sa pramipeksolom i L-dopom. Ali motorne
komplikacije češće su se javljale kod pacijenata koji su primali L-dopu nego
pramipeksol, pa je „wearing off“ imalo 58% odnosno 44% a diskinezije 36% odnosno
20% /93/. Dnevna pospanost i otoci nogu značajno češće su se javljala kod pacijenata
koji su na početku dobijali pramipeksol /93/. Prema tome prednost primene
pramipeksola je manja učestalost motornih komplikacija. Ali broj pacijenata koji je
imao diskinezije, koje dovode do onesposobljenosti i umereno narušavaju svakodnevnu
aktivnost, bio je mali i nije se razlikovao u grupama sa pramipeksolom i L-dopom /93/.
Nedavna studija koja je pratila pacijente tokom 10 godina koji su inicijalno
lečeni ropinirolom ili L-dopom pokazala je značajno nižu incidencu za razvoja
diskinezija i značajno duže srednje vreme za razvoj diskinezija u grupi sa ropinirolom
/94/. Istovremeno između ispitivanih grupa nije bilo značajne razlike za
onesposobljavajuće diskinezije /94/. Kao i kod pramipeksola na kraju ispitivanja više od
93% pacijenata koji su inicijalno lečeni ropinirolom zahtevalo je uvodjenje L-dope, a u
pogledu ADL i motorne funkcije nije bilo razlike između grupa /94/.
Ergotaminske dopaminske agoniste generalno treba izbegavati jer postoji
mišljenje da njihova dugogodišnja primena dovodi do pulmonalne i valvularne fibroze,
ali i zbog nedavno završenih istraživanja koja su pokazala da u pogledu diskinezija
nema značajne razlike između grupa sa bromokriptinom i L-dopom /95/.
25
Osim nedvosimeslene uloge L-dope u nastanku diskinezija izgleda da postoje i
neki drugi faktori koji utiču na nastanak LID. Tako se na primer, navodi, povezanost
LID i nekih genetskih polimorfizama koji utiču na dopaminergičku transmisiju ili su
vezani za sinaptičku plastičnost /96/. Postoje studije koje ukazuju da su specifični aleli
gena za dopaminski transporter (VNTR-DAT) prediktori za razvoj LID kod pacijenta
koji su lečeni L-dopom /97/. Takođe određene monogene forme PB (PARK2 i PARK8)
imaju veći rizik za razvoj motornih komplikacija, a verovatna je i uloga polimorfizma u
genu za opioidni receptor /90/. U nekim ispitivanjima je pokazano da introni
polimorfizam u DRD2 redukuje rizik za razvoj „peak od dose“ diskinezija samo kod
muškaraca /96/. Takođe postoje podaci da se LID razvijaju usled aberantne sinaptičke
plastičnosti na koju može uticati promena u oslobadjanju brain-derived neurotrophic
factora, (BDNF), čiji funkcionalni polimorfizam val66met, utiče na vreme nastanka LID
kod pacijenta sa PB /98/. Ove opservacije potrebno je potvrditi u ispitivanjima na većem
broju pacijenata /96/.
Neuronalni mehanizmi za razvoj LID nisu još potpuno poznati. Dopamin
aktivira direktni put preko D1 receptora a inhibira indirektni put preko D2 receptora.
Kod PB progresivni gubitak dopaminergičkih neurona u SNpc, dovodi do poremećaja
ravnoteže izmedju diretnog i indirektnog puta i abnormalne aktivacije GPi, a usled
produžene toničke inhibicije motornog talamusa blokira se aktivnost suplementarne
motorne areae. Hronična primena L-dope, predpostavlja se može indukovati nastanak
diskinezija jer se smanjuje inhibitorni uticaj na talamokortikalne neurone, a kortikalne
motorne aree su prekomerno aktivne /99/. Studije na primatima, ukazuju da je, u
normalnim okolnostima, metabolička aktivnost nukleusa ventralis anterior i nukleusa
thalami anterior, regiona talamusa koji primaju impulse iz GPi, značajno smanjena a
kod LID povećana /99/. U tom smislu palidotomija kod pacijenata sa PB smanjuje LID
/100/. Međutim patofiziološki mehanizmi za nastanka LID su očigledno daleko
složeniji.
Strijatum je glavna prijemna struktura bazalnih ganglija a trnasti neuroni srednje
veličine (MSN-s), koji kao transmiter sadrže GABA-u su osnovni funkcionalni element
strijatuma /101/. Strijatni dopaminergički neuroni su povezani sa glutametergičkim
kortikostrijatnim neuronima sinapsama MSN-s koji su deo direktnog strijatnog puta
/89/. Dalja modulacija dopaminergičke transmisije na ove ćelije se odvija preko
26
adenozin A2A i glutamatnih receptora /89/. MSN-s izgleda imaju centralno mestu u
nastanku LID a poremećaj oslobađanja dopamina, postsinaptička receptorska
internalizacija i oštećena sinaptička plasičnost verovatno utiču na poremećaj funkcije
ovih neurona /89,101/.
Aberantna neuroplastičnost kortikostrijatne sinapse usled dugotrajne pulsatilne,
ne-fiziološke, stimulacije dopaminergičkih strijatnih neurona je najvažniji faktor u
nastanku LID /102/. Plastičnost mozga, u centralnom nervom sistemu, se karakteriše na
više različitih novoa /103/. Na ćelijskom nivou, to je promena broja i/ili snage sinapsi
što na nivou neuronskih mreža ima za posledicu reorganizaciju reprezentativnih mapa
/103/. Na sinaptičkom nivou, plastičnost se odnosi na povećanje spinalnih dendritskih
formacija, njihovo remodelisanje, regulaciju kalcijumskih kanala, promenu transporta
NMDA i AMPA receptora /103/. Primer plastičnosti na ćelijskom nivou je dugotrajna
potencijacija (long-term - LTP), koja je izraz dugotrajnog povećanja sinaptičke snage,
između dva neurona, nastale usled stimulacije, visokim frekvencama, presinaptičkog
ekscitatornog puta /104/. Za proučavanje plastičnosti, kod ljudi, preko neuronskih mreža
koristi se više metoda. Uobičajeno primeri su transkranijana magnetna stimulacija
(TMS) i direktna transkranijalna stimulacija strujom (tDCS) /102/. Ove tehnike se
koriste da se ispita kortikalna ekscitabilnost, kratak interval kortikalne inhibicije (SICI),
intrakortikalna facilitacija (ICF) koji sa asocijativnom stumulacijom (PAS), obrazuju
mape veličine i smera pokreta mete /105/. Primer fiziološke plastičnosti predstavlja
serijsko merenje SICI ili ICF. Motorna mapa se može ocenjivati pomoću TMS,
merenjem motornog evociranog potencijala (MEP) u razmaku od 1 cm duž mreže koja
je postavljena iznad glave, u cilju procene kratkoročne plastičnosti /106/. Druga
motorna TMS paradigma podrazumeva stumulaciju onih mesta u korteksu koji
kontrolišu pokrete određenih delova tela, na primer pokrete palca, i merenje smera
pokreta a zatim trening. Posle treninga, pri TMS stimulaciji istih mesta dobija se više
evociranih motornih pokreta palca u pravcu obuke /103/. Na animalnim modelima
autori su ustanovili da je obuka u svakom specifičnom zadatku različita i da se menja
kortikalna prezentacija pokreta, pa ako kao zadatak postoji vežbanje palca to je
specifično asocirano sa povećanjem prezentacije pokreta prstiju a ako je zadatak
vežbanje podlaktice onda je to povezano sa povećanjem predstavljanja pokreta
podlaktice /103/. Smatra se da je poboljšanje u izvršavanja zadataka posledica
27
ekspanzije mapa pokreta i sinaptogeneze /103/. Više studija ukazuje da posle moždanog
udara pacijenti sa većim kapacitetom za sinaptičku plastičnost, dendritsko grananje,
sintezu proteina i RNA, obrazovanje sinapsi, fiziološke promene i reorganizaciju mapa,
imaju veću verovatnoću za bolji oporavak /103/
Sklonost za razvoj LID može biti uslovljena i individualnim osobinama faktora
koju kontrolišu plastičnost. Do sada je otkriveno oko 50 različitih faktora rasta u
nervom sistemu, koji su podeljeni u različite grupe. Jedna od njh je i grupa „klasičnih“
neutrofin faktora kojoj pripadaju faktor rasta nerava (nerve growth faktor - NFG), brain-
derived neurotrophic factor (BDNF), neutrofin 3 (NT3) i neutrofin 4 (NT4) /107/. Svaki
od faktora rasta utiče na opstanak, rast, sazrevanje različitih podtipova neurona u toku
embrionalnog razvoja nervnog sistema. Osim toga neki od faktora rasta kao što su
neutrofin „klasična„ grupa i BDNF utiču na funkciju neurona i u odraslom dobu /107/.
B. BRAIN-DERIVED NEUTROFIC FACTOR (BDNF)
Yves Barde i Hans Thoenen su prvi otkrili BDNF 1982 godine /107/. BDNF je
poput drugih faktora neutofin grupe, sintetizovan iz pre-pro forme koja sadrži 247
aminokiseline /107/. Pro-BDNF je zrelo pakovanje koje se nalazi u sekretornim
vezikulama i potom se oslobađa iz neurona bilo aktivno-zavisnim oslobađanjem ili
sekrecijom. Više istraživanja ukazuju da je BDNF bitan u održavanju normalnih
fizioloških procesa u intaktnom mozgu odraslih. On ima glavnu ulogu u modulaciju
neuronalnih struktura, rastu, diferencijaciji, funkciji, opstanku, apoptozi neurona,
dendritskom grananja i morfologiji spinalnih dendrita, olakšava LTP, jača sinaptičku
transmisiju, posrednik je u plastičnosti, utiče na proces učenja i pamćenja /103,107/.
BDNF utiče na kortikalnu plastičnosti bilo direktno, preko modulacije ćelijskih
procesa ili indirektno preko modulacije drugih procesa koji utiču na plastičnost.
Direktna uloga BDNF podrazumeva njegove kratkoročne i dugoročne uticaje /103/.
Nakon što se oslobodi BDNF može brzo depolarizovati postsinaptičke neurone i
uzrokovati kratkoročne efekte na postsinaptičke jonske kanale i NMDA receptore.
Potenciranje ekscitatorne sinaptičke transmisije se ostvaruje oslobadjanjem
presinaptičkih neurotransmitera /108/. Dugoročno BDNF može izazvati trajne promene
28
u sinaptičkoj plastičnosti, produkciji i nadražljivosti neurotransmitera i neuropeptida
/103/.
Sniženje nivoa BDNF i tkivu mozga udruženo je mnogobrojnim funkcionalnih
deficitima čime se i objašnjava uloga BDNF. Miševi, nosioci mutacije u BDNF genu,
ne uspevaju da obrazuju nove sinapse a u somatosenzornom korteksu modifikovana je
ravnoteža izmedju ekscitatornih i inhibitornih sinapsi, u odnosu na kontrolnu grupu
/108/. Inhibicija BDNF preko nokaut gena ili infuzijom antisense BDNF narušava
prostorno pamćenje i učenje kod glodara a blokada BDNF u hipokampusu anulira korist
od kognitivnog vežbanja /109/. Injekcija oligonukleotida i antagonista receptora ili
antitela receptora BDNF unutar motornog korteksa inhibirala bi funkciju BDNF i
dovela do oštećenja motornih programa i poremetila kortikalnu organizaciju /110/.
Naknadna aplikacija ekzogenog BDNF u motornom korteksu može delimično da
povrati stečene motorne veštine i prezentaciju kortikalnih motornih pokreta što
naglašava ulogu BDNF u modulaciji funkcionalne organizacije korteksa /103/.
Kod pacova nivo BDNF, proteina i mRNA povećava se, u hipokampusu, kao
odgovor na prostorno učenje i strah, pri čemu u amigdali nivo BDNF raste kao odgovor
na kontekstualni strah /103/. Takodje, studije sa glodarima su pokazale da nivo BDNF u
motornom korteksu raste kao odgovor na motorno učenje /103/. Kod majmuna, kao
odgovor na motorno učenje dolazi do reorganizacije motorne mape što se povezuje sa
region-specifičnim ekspresijom BDNF, što ukazuje da je BDNF sposoban da promeni
kortikalne veze na veoma specifičnom nivou kao odgovor na iskustvo /111/.
Gen BDNF se sastoji od 11 ekzona i 9 funkcionalnih promotora. Funkcionalni
single-nukleotidni polimorfizam /SNP/ identifikovan je u BDNF genu, gde se G menja
na A u 196 poziciji nukleotida, što dovodi do ne-konzervativne aminoacidne zamene
valina na metionin u poziciji 66 /val66met/, u kodirajućem ekzonu gena BDNF/103/.
Oko 30-50% populacije su ili homozigoti (met/met) ili heterozigoti (val/met) za
val66met polimorfizam /112/. Ovaj polomorfizam se nalazi u 5'domenu, oblast BDNF
gena koja kodira prekursorni peptid pro-BDNF koji se posle oslobadjanja iz neurona,
pod uticajem enzima plazmina ili metaloproteinaza cepa /pro-oblast, domen pro-BDNF/
i na taj način nastaje zreo BDNF /103/. Kao takav ovaj polimorfizam ne utiče na
funkciju i oslobadjanje zrelog BDNF ali se intracelularni transport za pro-BDNF
dramatično menja i snižena je aktivno-zavisna sekrecije BDNF /113/. U BDNF genu
29
nalazi se još jedan polimorfizam C270T u 5' nekodirajućem regionu, 1 intronu, ali je
njegov uticaj na ekspresiju BDNF nepoznat /114/. Pored toga postoji „GT repeat
polimorfizam“, u 10 intronu, koji se takodje zove BDNF GT(n) polimorfizam pri čemu
su nedavne studuje pokazale da ovaj polimorfizam nije prosto ponavljanje „GT“, već je
to polimorfizam kompleksne strukture koji sadrži tri tipa dinukleotidnih ponovaka,
segmente insercije, delecije i nukleotidne zamene koje daju ukupno 23 nove alelne
varijacije /114/.
Slika3. Receptori brain-derived neurotrophic faktora /107/
FRS2-fibroblast growth factor receptor 2; GAB1, GRB2-associated binding protein 1; GRB2- growth factor receptor-
bound protein 2; PKC- protein kinase C; SHC- SH2 domain protein C3.
Protein BDNF je široko rasprostranjen u odraslom tkivu mozga i to u skoro svim
kortikalnim areama kao i u nekoliko regiona subkorteksa i kičmene moždine /107/.
BDNF je vezan za dva tipa receptora različite klase: tropomyosin-relates kinese receptor
tipa B /TRKB/, pripada tropomyosin-related kinese klasi /TRK/ i p75 receptor iz klase
tumour necrosis factor /TNF/ (slika3) /107/. TRKB je ključni receptor za BDNF, u
mozgu odraslih, i nalazi se u korteksu, hipokampusu, jedrima moždanog stabla,
30
kičmene moždine pri čemu je ekspresija p75 značajno ograničena, u zrelom uzrastu, na
prednje bazalne holinergičke neurone i nekoliko kortikalnih neurona /115/. Vezivanje
BDNF za TRKB na transmembrani (kako je pokazano na slici 3) dovodi do dimerizacije
i autofosforilacije na mestu tirozina, što dovodi do aktivacije nekoliko adaptera
proteina. Put MEK–ERK tokom razvoja podržava neuronalni opstanak, celularnu
diferencijaciju, a u mozgu odraslih sinaptičku plastičnost, strukturu i funkcionisanje
neurona /107,116/. Aktivacija PLCγ1 preko inositol-1,4,5- triphosphate (InsP3) i
diacilglicerola (DAG), dovodi do mobilizacije rezervi kalcijuma i aktiviranja kalcijum-
zavisnih protein kinaza koje utiču na sinaptičku plastičnost /107/. Lokalno oslobađanje
BDNF takodje može izazvati brz efekat na sinapsi preko jonskih kanala /107/.
Val66met polimorfizam BDNF gena je povezan za poremećajem kortikalne
morfologije kako su pokazale strukturalne MRI studije. Kod zdravih ljudi met alel, ovog
polimorfizma, je bio udružen sa smanjenjem volumena sive mase u temporalnom,
okcipitalnom i prefrontalnom korteksu i u hipokampusu /117/. U azijskoj poulaciji met
alel je bio udružen sa smanjenjem volumena parahipokampalnih girusa i nukleusa
kaudatusa /103/. Nastanak volumetrijskih razlika se povezuje sa kombinacijom promena
uključujući smanjenje dentritske razgranatosti, smanjenje broja neurona, povećanje
smrtnosti ćelija ili smanjenje neurogeneze tokom razvoja ili starenja /103/.
Polimorfizam val66met gena BDNF udružen je i sa bihejvioralnim
poremećajima, prvenstveno u domenu hipokampusno-zavisne memorije /103/.
Pokazano je da nosioci met alela (bilo u heterozigotnom ili homozigotnom stanju) u
poređenju sa genotipom val/val, pokazuju lošije rezultate u oblasti epizodične memorije,
a u odnosu na klasične zadatke, koji manje zavise od hipokampusa, kao što su učenje
reči, semantičko pamćenje, verbalno pamćenje, ekzekutivne funkcije, nije bilo razlike
/118/.
Kleim i saradnici su ispitivali uticaj polimorfizma val/66/met na plastičnost u
motornom korteksu pomoću TMS. Dok individue u različitim genotipskim grupama za
BDNF pokazuju sličnu organizaciju motornih mapa, nosioci met alela imali su
redukciju kratkoročno stečene zavisne plastičnosti /119/. Slični rezultati dobijeni su u
studiji McHughen pomoću fMRI. Postoje dokazi koji govore u prilog uloge BDNF u
oporavku CNS nakon moždanog udara, traumatskog oštećenja mozga i kičmene
moždine i kod Alzeheimerove bolesti. Met alel je bio asociran sa lošijim ishodom nakon
31
subarahnoidalne hemoragije i lošijim rezultatima na testovima za pamćenje i učenje kod
osoba koje nisu imale cerebralno oštećenje /103/.
Ranije studije su pokazale da BDNF poboljšava opstanak dopaminergičkih
neurona u mezencefalonu a sniženje ekspresije BDNF mRNA i proteina u substanciji
nigri kod pacijenta sa PB ukazuje na značaj BDNF u etiologiji i patogenezi PB /120/.
Infuzija sa oligonukleotidima inhibira ekspresiju BDNF i uzrok je gubitka
dopaminergičkih neurona /121/. Kao potvda značaja BDNF je i činjenica da je on
potreban za održavanje adekvatnog broja dopaminergičkih neurona i upravo njihova
degeneracija se dovodi u vezu sa smanjenjem biosinteze BDNF /121/. U nedavnim
studijama je pokazano da nokaut miševi za dopaminski transporter imaju značajno
smanjenu ekspresiju BDNF u frontalnom korteksu i značajno sniženje sadržaja
dopamina u strijatumu /121/. Sniženje nivoa BDNF u ovim regionima može da utiče i
na opstanak neurona u drugim strukturama kao što je strijatum gde se BDNF
anterogradno transportuje. Parcijalna delecija TRKB receptora, koji ima visok afinitet
vezivanja za BDNF, dovodi do smanjenja broja neurona u substanciji nigra starih
miševa što uporedo sa smanjenom ekspresijom tirozin hidroksilaze i formiranjem α-
sinuklein depozita, govori o uticaju BDNF na nigrostrijatne dopaminergičke neurone
tokom starenja /121/
Meta analiza, koja je objedinila šest studija u populacija Evrope i istočne Azije,
pokazala je da se val66met polimorfizam BDNFgena, češće javlja kod porodične PB
koja počinje u starijem uzrastu ali nema potvrde da je on faktor rizika za idiopatsku PB
/122,123/. Takođe nema jasne potvrde da ovaj polimorfizam ima uticaja na kliničku
sliku PB.
Sa druge strane uticaj BDNF na motorne funkcije, sugeriše da bi udruženost
polimorfizma va66met i redukcija stečeno-zavisne plastičnosti, u motornom korteksu
kod zdravih osoba, moglo imati ulogu u razvoju diskinezija kod pacijenta sa PB /119/.
U skladu sa ovim postoje podaci da je BDNF zavisna ekspresija za dopaminski receptor
D3 neophodna za razvoj LID u animalnom modelu /124/. Disfunkcija motornih i
kognitivnih funkcija je značajna klinička manifestacija PB, medjutim da li su one
modifikovane usled polimorfizma val66met BDNF gena, nije poznato. Takodje nije
jasno da li nivo BDNF utiče na psihijatrijske simptome u PB /124/.
32
RADNA HIPOTEZA
Polimorfizam BDNF gena je faktor rizika za nastanak diskinezija. Nosioci met
alela polimorfizma val66met BDNF gena su u većem riziku da razviju ranije i teže
diskinezije.
CILJEVI ISTRAŽIVANJA
1. Ispitivanje učestalosti val66met polimorfizma gena BDNF kod pacijenata sa
PB
2. Utvrdjivanje tipa, vremena javljanja i učestalosti diskinezija u obolelih sa PB
3. Izdvajanje parametara koji najznačajnije doprinose pojavi diskinezija u
obolelih sa PB
4. Ispitivanje uticaja val66met polimorfizma BDNF gena na učestalost, vreme
pojave i težinu diskinezija
33
MATERIJAL I METODE
Istraživanje je obuhvatilo 177 bolesnika sa PB, koji su regrutovani na
Neurološkoj klinici KCS (Beograd) tokom 2009.-2011. godine. Dijagnoza PB
postavljena je prema prethodno publikovanim kriterijumima Warda i Gibba /125/.
Kod svih bolesnika podaci su dobijeni u skladu za tu priliku specijalno
konstruisanim upitnikom koji je obuhvatao najznačajnije kliničko-demografske
parametre: aktuelni uzrast, starost na početku PB, pol, dužinu trajanja PB, inicijalne
simptome bolesti, porodičnu anamenzu, dužinu bolesti pre uvođenja L-dope kao i
stadijum bolesti u momentu uvođenja L-dope; inicijalnu dozu L-dope, dužina lečenja i
aktuelnu dozu L-dope, tip primenjivanih antiparkinsonih lekova i njihove doze kao i
ekvivalentne doze L-dope računate prema metodi Tomlinsona i sar. /126/. Ekvivalentna
doza L-dope = L-dopa (x1.2 COMT inhibitor) (x1.2 za10 mg selegilina ili x1.1 za 5 mg
selegilina) + (pramipeksol x400) + (ropinirol x40) + (cabergolin x160) + (pergolid
x200) + (bromokriptin x10) /126/. Deo upitnika odnosio se na diskinezije: vreme
nastanka odnosno latencu od početka bolesti do pojave diskinezija i latencu od početka
terapije L-dopom do pojave diskinezija, vreme pojave nevoljnih pokreta u odnosu na
vreme uzimanje dopaminomimetskih lekova (peak of dose, end of dose, bifazične
diskinezije), tip nevoljnih pokreta (horeički, distonički, balistički),dužinu trajanja i
stepen onesposobljenosti uzrokovan diskinezijama, tip antiparkinsone terapije pri kojoj
su se pojavile diskinezije i vreme nastanka motornih fluktuacija.
Težina PB procenjivana je pomoću Unifikovane skale za procenu težine PB
(UPDRS) /127/. Ona se sastoji od 42 stavke koje se ocenjuju na osnovu razgovora,
kliničkog posmatranja i neurološkog pregleda obolelog. Ova skala omogućava da se na
objektivan način prati napredovanje simptoma PB ili ocenjuje efikasnost primenjivanih
antiparkinsonih lekova. Ukupan skor na skali je 199 što označava tešku invalidnost
obolelih od PB. Testiranja su obavljana u „on“ fazi-faza u kojoj je kod obolelog
postignuto optimalno dejstvo lekova i motorno poboljšanje. Prvi deo UPDRS skale se
odnosi na kognitivni status, ponašanja i raspoloženja, sadrži ukupno četiri stavke koje se
ocenjuju od 0 do 4 a makismalni skoro je 16. UPDRS II obuhvata svakodnevne
aktivnosti bolesnika: govor, salivaciju, gutanje, rukopis, košišćenje pribora, oblačenje,
higijenu, okretanje u krevetu, padove, motorne blokove tokom hoda, hod, tremor i
senzorne smetnje (mravinjanje, trnjenje i bolove). Ovaj deo ima 13 pitanja koja se
34
takođe boduju od 0-4 u zavisnosti od ispoljenosti simptoma pri čemu je maksimalni
skor 52. Treći deo UPDRS obuhvata ispitivanje mortornih funkcija čiji maksimalni skor
iznosi ukupno 108. On podrazumeva ispitivanje govora, izraza lica, tremora u miru
(odvojeno procena za lice, usne, bradu, ekstremitete), akcionog tremora ruku, rigiditeta
(posebno vrata i ekstremiteta), test brzog dodirivanja prstiju „finger taps“, na levoj i
desnoj ruci, pokreta šaka, brzih pokreta pronacije i supinacije ruku, step testa, ustajanja
iz stolice, položaja tela, hoda, posturalne stabilnosti i bradikineze i hipokineze tela.
Komplikacije terapije su četvrti deo UPRS skale, sadrže tri segmenta. Prvi segment
uključuje četiri stavke vezane za nevoljne pokreta: trajanje nevoljnih pokreta (dan je
podeljen u četiri segmenta, ocenjivanje je u procentima), stepen onesposobljenosti,
bolnost diskinezija i prisustvo jutarnje distonije. Drugi deo su kliničke fluktuacije i
takođe se sastoji iz četiri stavke: pojava predvidljivih i nepredvidljivih „off“u odnosu na
vreme uzimanja lekova, nagli razvoj „off“ feneomena i procenat „off“ faze u toku dana.
Treći deo su druge komplikacije, mučnina, poremećaji spavanja i ortostatska
hipotenzija.
Za određivanje stadijuma bolesti korišćen je sistem Hoenh i Yahra u „on“ i „off“
fazi bolesti (H-Y) /128/. Napredovanje bolesti prema H-Y skali u korelaciji je sa
pogoršanjem motornih simptoma bolesti, pogoršanjem kvaliteta života i gubitkom
dopaminergičkih neurona. Ova modifikovana skala obuhvata pet stadijuma bolesti gde
je prvi stadijum unilateralna bolest, drugi obostrana bolest ali bez poremećaja ravnoteže
a u trećem stadijumu uz blagu do umerenu obostranu bolest postoji i izvesna posturalna
nestabilnost. U četvrtom stadijumu bolesti oboleli su teško onesposobljeni, još uvek
mogu da hodaju sami da bi u petom stadijumu bili teško onesposobljeni i potpuno
fizički zavisni od drugih osoba.
Funkcionalnost u obavljanju dnevnih aktivnosti procenjivana je modifikovanom
Skalom dnevnih aktivnosti po Schwabeu i Englandu (ADL) u „on“ i „off“ fazi /129/.
Ova skala zasnovana je na proceni brzine obavljanja svakodnevnih aktivnosti i stepena
nezavisnosti obolelih od PB. Skala je u rasponu od 100%, što podrazumeva potpunu
nezavisnost bolesnika do 0% što govori o poremećaju vegetativnih funkcija tipa gutanja
i kontrole sfinktera i vezanosti bolesnika za krevet. Potpuna nezavisnost u izvršavanju
većine zadataka ali dvostruko duže vreme za obavljanje aktivnosti predstavlja 90%
odnosno 80% ADL. Kada bolesnik nije potpuno nezavistan, kada ima izraženije
35
poteškoće pri nekim zadacima i kada mu treba tri do četiri puta više vremena za neke
aktivnosti to je 70% ADL. Ako oboleli zavise od drugih osoba u izvesnom stepenu ali i
dalje većinu zadataka obavljaju izrazito sporo i sa mnogo napora to je 60% ADL. Sa
50% ADL bolesnik je zavistan u većoj meri od drugih osoba a sa 40% je vrlo zavistan i
samo neke zadatke može da izvršava a sa 30% potrebna mu je značajna pomoć i sam
može da započne neke zadatke ali većinu ne izvršava samostalno. Stanje teške
invalidnosti predstavlja 20% a ADL 10% podrazumeva potunu zavisnost i invalidnost.
Nemotorni simptomi Parkinsonove bolesti procenjivani su upitnikom koji je imao
30 pitanja (Non-Motor Symptoms Questionnaire) /130/. Ako je ispitanik doživeo neke
od navedenih problema tokom prethodnog meseca to je označio sa da, a ako je i imao
neke od navedenih problema u prošlosti odgovarao je sa ne. Upitnikom je predviđeno
ispitati postojanje sledećih simptoma:
 curenje pljuvačke, gubitak ili smanjenje ukusa ili mirisa, teškoće u gutanju
hrane, povraćanje ili mučninu, zatvor, nemogućnost kontrolisanja stolice,
osećaj nepotpunog pražnjenja creva, ugrenciju mokrenja, noćno mokrenje,
neobjašnjive bolove, neobjašnjivu promenu telesne mase, prisećanje,
gubitak interesovanja, halucinacije, koncentraciju, tugu i neraspoloženje,
napetost, stah i paniku, seksualne nagone, seksualne smetnje, nesvestice,
padove, dnevnu pospanost, insomniju, intenzivne žive snove, govor i
pokrete u snu, neprijatan osećaj u nogama za vreme odmora, oticanje nogu,
prekomerno znojenje, duple slike, osećaj da se dešavaju stvari za koje drugi
kažu da nisu tačne.
Depresivnost obolelih od PB procenjivana je pomoću Hamiltonove skale
depresivnosti /131/. Ova skala ima 21 ajtema ali je bodovanje zasnovano na prvih 17.
Depresivno raspoloženje, osećaj krivice, postojanje suicidnih misli, rad i aktivnost,
usporenost, somatska i psihička anksioznost, hipohondrijaza bodovani su od 0 do 4 u
zavisnosti od izraženosti simptoma. Rana nesanica, buđenje u toku noći, kasna nesanica,
agitiranost, somatski opšti i somatski gastrointestinalni simptomi, uvid u bolest, dnevna
kolebanja stanja, gubitak u težini su ocenjivani od 0 do 2. Ukupan skor na ovoj skali, za
prvih 17 ajtema, manji od 7 predstavlja normalan nalaz, skor od 8-13 ukazuje na blagu
depresija, 14-18 na umerenu depresija, 19-22 na tešku depresiju a skor veći od 23 na
veoma tešku depresiju /131/.
36
Za ispitivanje anksioznosti obolelih od PB korišćena je Hamiltonova skala
anksioznosti (HAMA) /132/. Ona sadrži 14 ajtema koji pokrivaju psihičke i somatske
simptome anksioznosti. Ispitivač procenjuje intenzitet svakog simptoma na petostepenoj
(0-4) skali, za koje su definisani kriterijumi. HAMA otkriva postojanje uznemirenosti,
napetosti i nemogućnosti kontrole emocija, strahova, nesanice i poremećaja spavanja,
intelektualnih smetnji (teškoća u koncentraciji, upamćivanju), depresivnog raspoloženja,
somatskih (mišićnih) i somatskih senzornih smetnji, kardiovaskularnih,
gastrointestinalnih, genitourinarnih, autonomnih smetnji kao i ponašanja u toku
intervjua. Maksimalni skor ove skale je 56. Ako je skor manji od 17 to je znak blagog
poremećaja, 18-24 blag do umeren poremećaj, 25-30 umeren do ozbiljan poremećaj
anksioznosti /132/.
Diskinezije su kvantifikovane po modifikovanoj Skali za abnormalne nevoljne
pokrete (Abnormal Involuntary Movement Scale; AIMS) /133/. Ona daje ukupnu ocenu
težine diskinezija na različitim delovima tela. Sadrži 8 stavki koje su skorovane na
sledeći način: 0-bez simptoma,1-minimalni simptomi, 2-blagi, 3-srednji i 4-teške
diskinezije. Uglavnom ovom skalom nevoljni pokreti se ocenjuje posle neke motorne
aktivnosti kao što je stajanje, sedenje, pokreti ruku. Prva stavka ocenjuje prisustvi
diskinezija na različitim delovima tela kada pacijent mirno sedi a u osmoj stavki posle
ponavljanjih pokreta hoda. Drugom stavkom ispituje se težina nevoljnih pokreta na
šakama a trećom oromandibularne diskinezije. U četvrtom delu procenjuje se pojava
nevoljnih pokreta na licu i nogama posle brzog dodirivanja palca i svakog prsta u
trajanju 10 sekundi prvo na desnoj a potom levoj šaci. Posle fleksije i ekstenzije desne a
potom i leve ruke ocenjuje se izraženost diskinezija na rukama u petoj stavci. Posle
ustajanja pacijenta posmatra se telo iz profila i određuje se izraženost nevoljnih pokreta
u šestoj stavki. U sedmoj stavki kada pacijent ispruži obe ruke napred i okrene dlanove
na dole posmatraju se nevoljni pokreti trupa, nogu i usana. Prema tome ovom skalom
svi nevoljni pokreti su objedinjeni, nema razlike između distoničkih i horeičkih pokreta.
Iako se nevoljni pokreti ocenjuju posle motorne aktivnosti teško je proceniti nihov uticaj
na svakodnevne aktivnosti. Takođe ova skala ne daje procenu trajanja diskinezija tokom
dana, vremena njihovog nastanka a njom se ne može meriti uticaj diskinezija na kvalitet
života /134/.
37
Kognitivno funkcionisanje bolesnika procenjivano je pomoću Mini Mental State
Examination testa (MMSE) /135/. On je tako dizajniran da pruža kratku
standardizovanu procenu kognitivnog oštećenja povezanog sa neurodegenerativnim
oboljenjima. MMSE je tako struktuirana skala koja se sastoji od 30 stavki koje su
grupisane u sedam kategorija: orijentacija u prostoru (država, okrug, grad, bolnica i
sprat), orijentacija u vremenu (godina, godišnje doba, mesec, dan i datum), pamćenje
(neposredno ponavljanje tri reči), pažnja i računanje (serijsko oduzimanje broja 7
počevši od 100), prisećanje (za prethodne upamćene tri reči), govorni testovi
(imenovanje dva predmeta, ponavljanje fraze, izvršavanje trostrukog naloga, čitanje
naglas i razumevanje naredbe, pisanje rečenice) i vuzuelna konstrukcija (kopiranje
crteža). Maksimalnai skor koji se dobija na ovoj scali je 30 a ako je skor manji od 24 to
zahteva dalju opservaciju. Međutim novije studije su ukazale da se demencija može
klinički dijagnostikovati ako je skor između 24 i 27 naročito ako su u pitanju osobe sa
visokim obrazovanjem, dok skor od 24 može biti nedovoljno specifičan kod osoba sa
nižim obrazovanjema. Skor od 20-24 ukazuje na blagau kognitivnu disfunkciju od 19-
10 na umerenu i ispod 10 na težak kognitivni pad.
Izvođenje studije odobreno je od strane etičkog komiteta Medicinskog fakulteta
u Beogradu. Svi ispitanicu su dobili u pisanoj formi informaciju o studiji i razlozima i
načinu uzimanja uzoraka krvi. Svoj pristanak za učešće u ispitivanju su potvrdili
potisom na obrazcu za pismenu saglasnost.
Ispitivanje polimorfizma val66met BDNF gena obavljeno je u molekularno-
genetskoj laboratoji Klinike za neurologiju KCS (Beograd). Određivanje polimorfizma
Val66Met u BNDF genu vršeno je na uređaju ABI Prism 7500 Real-Time PCR System
(Applied Biosystems, USA). Koršćen je komercijalni TaqMan SNP Genotyping Assay
(C__11592758_10) sa dve TaqMan probe obeležene „VIC®“ i „FAM®“
fluorescentnom bojom. Dobijeni rezultati su obrađeni primenom programa 7500
Software (Applied Biosystems, USA).
Statistička analiza dobijenih podataka uključila je metode deskriptivne statistike,
parametarske i neparametarske testove, univarijantnu i multivarijantnu logističku
regresionu analizu. Za poređenje kontinuiranih varijabli korišćena je analiza varijanse, a
za kategorisana obeležja Hi kvadrat test. Kriterijumi za multivarinatni model bili su
38
statistićka značajnost na nivou 0,05 dobijena univarijantnom analizom. Kao mera efekta
korišćen je relativni rizik (RR) sa 95% intervalima poverenja (95% IP).
39
REZULTATI ISPITIVANJA
A). Kliničko demografski podaci i specifičnosti obolelih od
Parkinsonove bolesti
U naše ispitivanje ukupno je bilo uključeno 177 bolesnika sa PB, 118 (65.5%)
muškaraca i 61 (34.5%) žena. Prosečna starost obolelih od PB u momentu ispitivanja
iznosila je 58.9±10.9 godina (28-82. godine). Kliničko demografske karakteristike
bolesnika sa PB, uključenih u ovo ispitivanje, prikazane su na tabeli 4.
Tabela 4. Kliničko demografske karakteristike obolelih od PB
Broj bolesnika 177
Uzrast (godine)* 58.9±10.9 (28-82)
Uzrast početka PB (godine)* 49±11.2 (20-72)
Početak bolesti: rani/kasni # 121/56
Porodična anamneza za PB# 33 (18.6%)
Pol: muskarci/žene# 118 (65.5%)/61(34.5%)
Desnoruki# 172 (97.2%)
Godine obrazovanja (godine)* 11.9±3.5 (3-17)
Dužina bolesti (godine)* 9.7±6.2 (0-37)
Forma bolesti
Temorska#
Akineto-rigidna#
Posturalna nestabilnost#
89 (55.3%)
58 (36%)/
14 (8.7%)
Simptomi na početku bolestu
Tremor#
Sporost#
Ukočenost#
Odsustvo sinkinetskih pokreta#
Bol#
Izmenjen rukopis#
Otežan hod#
87 (49.2%)
44 (24.9%)
23 (13%)
5   (2.8%)
11 (6.2%)
2   (1.1%)
4   (2.3%)
Inicijalni simptomi: ruka/noga# 162 (91.5%)/15 (8.5%)
Inicijalna strana na početku bolesti: desno/levo/# 86 (49.1%)/83 (46.9%))
Sleep benefit# 49 (27.7%)
* vrednosti predstavljaju srednje vrednosti ± standardna devijacija sa rasponom u zagradi; # vrednosti predstavljaju
broj bolesnika sa procentom u zagradi
Kod naših bolesnika PB je počinjala u uzrastu od 49.0±11.2 godina pri čemu je
najmlađi oboleo imao 20 a najstariji 72 godine. Bolest je prosečno trajala 9.7±6.2
godine, maksimalno 37 godina. Pozitivnu porodičnu anamneza za PB imalo je 18.6%
obolelih a sporadično ispoljavanje konstatovano je kod 81.4%. Rani početak bolesti (pre
45 godine) imao je 121 bolesnik a kasni (posle 45. godine) - 56 obolelih.
40
Kod većine obolelih, odnosno kod 97.2% (172 pacijenta), desna ruka je bila
dominantna. U odnosu na formu PB, najčešća je bila tremorska i nju je imalo 55.3%
odnosno 89 obolelih. Akineto-rigidna forma je bila prisutna kod 36% (58 obolelih), a
8.7% odnosno 14 obolelih je imalo posturalnu nestabilnost kao glavni simptom PB.
Tremor kao inicijalni simptom PB je imalo 49.2% obolelih (87 pacijenata),
sporost 24.9% (44 pacijenta) a ukočenost 13% obolelih (23 pacijenta). Dugi inicijalni
simptomi PB javljali su se retko: bol 6.2% obolelih (11 pacijenata), odsustvo
sinkinetskih pokreta 2.8% (5 pacijenata), otežan hod 2.3% (4 pacijenta) i izmenjen
rukopis 1.1% obolelih od PB (2 pacijenta).
U ogromnoj većini slučajeva, tj kod 91.5% obolelih, PB je počinjala sa
simptomima na ruci a kod samo 8.5% prvi simptomi bolesti su bili ispoljeni na nozi. U
odnosu na inicijalno zahvaćenu stranu tela na početku PB nije bilo razlike: kod 86
obolelih PB je počinjala na desnoj strani a kod 83 bolesnika na levoj strani tela.
Kako pokazuje tabela 5, bolesnici sa PB nisu imali značajan kognitivni pad,
prosečne vrednosti MMSE su 28.1±2.7 sa rasponom od 14 do 30. Psihički status
obolelih od PB, procenjivan pomoću Hamiltonove skale depresivnosti i anksioznosti
iznosio je 11±8.1 odnosno 7.3±5.9.
Tabela 5. Kognitivni i psihički status obolelih od PB
MMSE skor* 28.1±2.7 (14-30)
HAMD skor* 11±8.1 (0-39)
HAMA skor* 7.3±5.9  (0-22)
MMSE:Mini mental test; HAMD:Hamiltonova skala za procenu depresivnosti; HAMA:Hamiltonova skala za
procenu anksioznosti;* vrednosti predstavljaju srednje vrednosti ± standardna devijacija sa rasponom u zagradi.
U momentu ispitivanja oboleli od PB imali su 2.3±0.7 stadijum bolesti po Hoehn
i Yahru u »on« fazi, odnosno obostrano izražena bolest bez posturalne nestabilnosti,
tabela 6. U »off« fazi po H-Y, PB je bila nešto teža ali i dalje bez oštećenja posturalnog
odovora, prosečno H-Y je iznosio 2.6±0.9 (1-5), tabela 6.
Kvantifikovanje simptoma PB vršeno je pomoću UPDRS skale. Kognitivni
status, ponašanje i raspoloženje, UPDRS I iznosio je 3.3±2.7 (0-13), svakodnevne
aktivnosti, odnosno UPDRS II 15.3±7.8 (1-40) a UPDRS III, motorne funkcije
35.8±13.4 (5-72). Komplikacije terapije, UPDRS IV imale su prosečne vrednosti od
4.7±3.8 a ukupan UPDRS skor 59±24.3 (7-125), tabela 6.
41
Modifikovana skala dnevnih aktivnosti po Schwabe i Englanda za obolele od PB
u »on« fazi iznosila je 76.4±15.3 (30%-100%), tabela 6. To znači da su oboleli bili
potpuno nezavisni ali je obavljanje aktivnosti bilo usporeno i zahtevalo je duže vreme.
U »off« fazi SE, kako je prikazano u tabeli 6, prosečno je iznosio 59.7±18.9% pa su
bolesnici sa PB zavisili od drugih osoba u izvesnom stepenu, većinu zadataka su mogli
da obave ali uzrazito sporo i sa mnogo napora.
Nemotorni simptomi i znaci PB mereni non-motor scorom iznosili su 7.5±5.9
(0-22), tabela 6.
Tabela 6. Težina motornih i nemotornih simptoma obolelih sa PB
H-Y stadijum u on fazi * 2.3±0,7  (1-4)
H-Y stadijum u off fazi* 2.6±0.9  (1-5)
UPDRS I skor* 3.3±2.7  (0-13)
UPDRS II skor* 15.3±7.8  (1-40)
UPDRS III skor* 35.8±13.4  (5-72)
UPDRS IV skor* 4.7±3.8  (0-16)
UPDRS total skor* 59±24.3  (7-125)
SE skor u on fazi* 76.4 ±15.3  (30%-100%)
SE skor u off fazi* 59.7±18.9  (20%-100%)
Non motorni skor* 7.5±5.9  (0-22)
H-Y: Hoehn-Yahrova skala; UPDRS:Unifikovana skala uza kvantifikovanje PB; SE:Modifikovana skala dnevnih
aktivnosti po Shhwabeu i Englandu, Non motor scor: nemotorni simptomi PB; * vrednosti predstavljaju srednje
vrednosti ± standardna devijacija sa rasponom u zagradi.
Terapija kod naših bolesnika sa PB, kako pokazuje tabela 7, započinjala je posle
20.9±22.2 meseca i prosečno je trajala 94.4±68.1 meseca pri čemu je terapija
maksimalno trajala i 330 meseci.
Vrste i prosečne doze primenjivane antiparkinsone terapije kod obolelih od PB
prikazane su u tabeli 7. Od ukupno 177 bolesnika sa PB njih 160 odnosno 90.4% je
primalo L-dopu u prosečnoj dozi od 537±220.4 mg/dnevno (150 do 1400 mg dnevno).
Većina lečenih L-dopom imala je odličan ili dobar inicijalni odgovor na lek, 57.3% i
39% a slab odgovor na L-dopu samo 3.7% obolelih, tabela 7.
L-dopu prolongiranog dejstva (Madopar HBS) je primalo 9% obolelih od PB u
prosečnoj dozi od 242.2±8.8 mg/dnevno, minimalno 125 mg a maksimalno 375 mg
dnevno, tabela 7.
Pramipeksol u terapiji PB je imalo 36.2% bolesnika u dozi od 3.2±1.3
mg/dnevno. Drugi dopa agonista ropinirol je primalo 22% obolelih u prosečnoj dozi od
8.8±4.4 mg/dnevno a bromokriptin 11.3% u dozi od 25.5±9.4 mg/dnevno, tabela 7.
42
Antiholinergike je primalo 10.9% obolelih od PB u prosečnoj dozi od 3.3±1.7
(2-6) mg/dnevno. Od toga, 6 bolesnika je primalo artane, 3 bolesnika akineton a 10
bolesnika mendilex, tabela 7.
Inhibitore MAO-B u terapiji PB je imalo samo 11 obolelih (6.3%): devet
juprenil i po jedan oboleo rasagilin i azilekt. Prosečne doza inhibitora MAO-B iznosile
su 8.4±3.1 (2-10) mg/dnevno, tabela 7.
Tabela 7. Vrste terapije kod obolelih od PB
Početak terapije (meseci)* 20.9±22.2 (1-180)
Dužina terapije (meseci)* 94.4±68.1 (0-330)
L-dopa #
L-dopa (mg)*
160 (90.4%)
537±220.4 (150-1400)
Inicijalni odgovor na L-dopu
Odličan#
Dobar#
Slab#
94 (57.3%)
64 (39%)
6  (3.7%)
Maropar HBS #
Madopar HBS (mg)
16 (9%)
242.2±8.8 (125-375)
Pramipeksol #
Pramipeksol (mg)*
64 (36.2%)
3.2±1.3 (0.38-6)
Ropinirol #
Ropinirol (mg)*
39 (22%)
8.8±4.4 (2-18)
Bromokriptin#
Bromokriptin (mg)*
20 (11.3%)
25.5±9.4 (10-45)
Amantadin #
Amantadin (mg)*
89 (50.9%)
292.1±82.9 (100-400)
Inhibitori MAO #
Inhibitori MAO B (mg)*
11 (6.3%)
8.4±3.1 (2-10)
COMT #
COMT (mg)*
9 (5.1%)
633.3±278.4 (400-1000)
EDL* 623.2±8.5  (0-2640)
Klozapin#
Klozapin (mg)*
37 (21.5%)
22±17.6 (6.25-75)
Benzodijazepini# 43 (24.6%)
Antiholinergici#
Antiholinergici (mg)*
19 (10.9%)
3.3±1.7 (2-6)
Antidepresivi #
Antidepresivi (mg)*
38 (22%)
45.9±46.2/10-30)
MAO-B:Inhibitori monoaminooksidaze tipa B; COMT:Inhibitori katehol-O-metil transferase; EDL:Ekvivalentna
doza L-dope; * vrednosti predstavljaju srednje vrednosti ± standardna devijacija sa rasponom u zagradi; # vrednosti
predstavljaju broj bolesnika sa procentom u zagradi.
Devet bolesnika je primalo COMT u prosečnoj dozi od 633.3±278.4 mg/dnevno,
minimalno 400 mg a maksimalno 1000 mg dnevno.
43
Kako pokazuje tabela 7, ekvivalentna doza L-dope, koja se dobija prevođenjem
doze L-dope, COMT inhibitora, inhibitora MAO-B i dopa agonista, kod bolesnika
uključenih u naše ispitivanje, prosečno je iznosila 623.2±8.5 mg/dnevno.
Ali prisustvo nemotornih simptoma PB zahtevalo je uvođenje i dodatne terapije.
Tako je benzodijazepine primalo 24.6% a antidepresive 22% obolelioh od PB (amyzol 8
pacijenata, flunirin 10 pacijenata, zoloft 14 pacijenata, seroxat 2 pacijenta, a tolovon,
citalex, auromid i maprotilin po 1 pacijent), tabela 7.
Nastanak nevoljnih pokreta, usled hronične primene L-dope, zahtevao je
uvođenje u terapiji amantadina, koji je primalo 89 obolelih u dozi od 292.1±82.9
mg/dnevno, sa rasponom od 100 do 400 mg/dnevno, tabela7.
Klozapin je u terapiji imalo 37 bolesnika u prosečnoj dozi od 22±17.6
mg/dnevno, minimalno 6.25 i maksimalno 75 mg/dnevno, tabela 7.
Učestalost i vrste autonomnih poremećaja kod obolelih od PB prikazani su kroz
tabelu 8. Tako je autonomne gastrointestinalne poremećaje imalo 59 odnosno 37.3%
obolelih. Od toga najčešće je bila prisutna opstipaciju, 80% slučajeva, pa gastrične
smetnje kod 15% a samo 5% obolelih istovremeno je imalo opstipaciju i gastrične
smetnje, tabela 8.
Tabela8. Autonomni poremećaji kod obolelih od PB
Autonomni poremećaji
Gastrointestinalni poremećaji# 59 (37.3%)
Opstipacija#
Gastrične smetnje#
Opstipacija+gastrične smetne#
48 (80%)
9   (15%)
3    (5%)
Urinarni poremećaji# 72 (46.5%)
Učestalo mokrenje#
Nokturija#
Urgencija mokrenja#
Inkontinencija#
51  (70.8%)
27  (37.5%)
24  (33.3)
6   (8.3%)
Impotencija# 34 (22.4%)
Ortostatska hipotenzija# 31 (17.9%)
# vrednosti predstavljaju broj bolesnika sa procentom u zagradi
Urinarni poremećaji su se češće javljali nego gastrointestinalni, njih je imalo
46.5% bolesnika sa PB, tabela 8. Inkontinenciju je imalo 8.3% obolelih, urgenciju
mokrenja 33.3%, nokturiju 37.5% i učestalo mokrenje 70.8% obolelih.
44
Impotenciju je otkrivena kod 22.4% obolelih a ortostatsku hipotenziju kod
17.9% od ukupnog broja obolelih od PB uključenih u naše ispitivanje, tabela 8.
Kako pokazuje tabela 9, dnevni poremećaji spavanja su registrovani kod 45
bolesnika (25.4%) sa PB. Pri tome je prekomerna pospanost bila najzastupljenija. nju je
imalo 88.9% a atake spavanja 11.1% bolesnika sa PB, tabela 9.
Tabelela 9. Poremećaji spavanja kod obolelih od PB
Poremećaji spavanja
Dnevni poremećaji spavanja#
Prekomerna pospanost#
Ataci spavanja#
45 (25.4%)
40 (88.9%)
5  (11.1%))
Noćni poremećaji spavanja#
Inicijalna insomnija#
Poremećaji sna tokom noći#
Terminalna insomnija#
82 (46.3%)
44 (53.6%)
36 (43.9%)
15 (18.3%)
RBD# 11 (6.2%)
Kosmarni snovi# 21 (11.9%)
RBD:bihejvioralne bolesti spavanja; # vrednosti predstavljaju broj bolesnika sa procentom u zagradi
Noćni poremećaji spavanja, kod obolelih od PB u našem istraživanju, su bili
zastupljeniji od dnevnih. Od ukupno 82 bolesnika sa noćnim poremećajima spavanja,
inicijalnu inosmiju je imalo 44, poremećaje sna tokom noći, tipa fragmentisanog
spavanja 36 i terminalnu inosmiju 15 obolelih od PB, tabela 9.
RBD je imalo 6.2% a košmarne snove 11.9% obolelih od PB, tabela 9.
Ukupna učestalost parkinsonih psihoza kao i njihova učestalost u odnosu na
vrstu primenjivane antiparkinsone terapije kod obolelih od PB, u našem istraživanju,
prikazane su u tabeli 10.
Tabela 10. Parkinsone psihoze kod obolelih od PB
Parkinsone psihoze
Sumanute ideje# 11 (6.2%)
Parkinsone psihoze# 41 (23.2%)
Latenca od početka PB do pojave PP (meseci)* 106.6±53.3 (24-300)
Latenca od uvođenja Th do pojave PP (meseci)* 89.3±50.2 (12-252)
Parkinsone psihoze (L-dopa) # 39 (22%)
Parkinsone psihoze (antiholinergici) # 9   (5.1%)
Parkinsone psihoze (dopa agonisti) # 25 (14.1%)
Parkinsone psihoze (amantadin) # 7   (4%)
# vrednosti predstavljaju broj bolesnika sa procentom u zagradi; * vrednosti predstavljaju srednje vrednosti ±
standardna devijacija sa rasponom u zagradi
45
Parkinsone psihoze, nastale kao komplikacija antiparkinsone terapije, bile su
prisutne kod 41 pacijenta a sumanute ideje kod 11 obolelih, tabela 10. Prosečna latenca
od uvođenja terapije do njihove pojave bila je 89.3±50.2 meseca, pri čemu je najraniji
početak psihoza zabeležen posle 12 a najkasniji posle 252 meseca od početka terapije.
Najveći broj bolesnika je razvio parkinsone psihoze usled prijema L-dope, njih 39
odnosno 22%, na drugom mestu su dopa agonisti, sa 14.1%, potom slede antiholinergici
sa 5.1% i na krajui amantadin sa 4%.
B). Razlike u kliničkim, demografskim, terapijskim specifičnostima
obolelih sa PB u odnosu na tip genotipa polimorfizma val66met BDNF
gena
Značaj genetskih faktora u nastanku L-dopa uzrokovanih diskinezija kod
bolesnika sa PB procenjivali smo ispitivanjem funkcionalnog polimorfizma val66met
BDNF gena. U našoj populaciji, sprovedeno ispitivanje je pokazalo da je učestalost
polimorfizma val66met BDNF gena, kod obolelih sa PB i u kontrolnoj grupu u skladu
sa Hardy-Wainbergovim ekvilibrijumom (p>0,05). Takođe učestalost met alela (A) nije
se značajno razlikovala kod obolelih sa PB od kontrolne grupe (OR=0.91, 95CI 0.56-
1.49, p=0.687), tabela 11.
Tabela 11. Učestalost genotipova BDNF gena kod obolelih sa PB i u kontrolnoj grupi
Tip genotipa i alela Parkinsonova bolest Kontrolna grupa p
G/G# 138 (71.7) 252 (68.8%) 0.721
G/A# 52  (26.8%) 106 (29%)
A/A# 4    (2.1) 8    (2.2)
G# 328 (84.5%) 610 (83.3%) 0.861
A# 60  (15.5%) 122 (16.7%)
# vrednosti predstavljaju broj bolesnika sa procentom u zagradi
Da bi se ispitao uticaj polimorfizma val66met na demografske i kliničke
karakteristike obolelih od PB sve bolesnike smo podelili u dve grupe. Prvu grupu su
činili oboleli od PB sa G/G genotipom a drugu grupu bolesnici nosioci genotipova G/A
i A/A. Kako je pokazano u tabeli 12, genotip G/G kod naših pacijenata sa PB je imao
učestalost od 68.4% a genotipovi G/A i A/A 31.6%.
46
Tabela 12. Kliničko demografske specifičnosti obolelih od PB u odnosu na
polimorfizma val66met BDNF gena
G/G G/A, A/A p
Broj bolesnika# 121 (68.4%) 56 (31.6%)
Uzrast (godine)* 58.7±11.1 (28-82) 59.2±10.9 (31-78) 0.772
Uzrast početka PB (godine)* 48.7±11.2 (20-72) 49.6±11.1 (29-72) 0.624
Porodična anamneza za PB# 22 (18.2%) 11 (19.6%) 0.816
Pol: muskarci//žene# 84 (69%)/37 (31%) 32 (57%)/24 (43%) 0.110
Desnoruku/levoruki# 118 (97.5%)/3 (2.5%) 54 (96.4%)/2 (3.6%) 0.683
Godine obrazovanja (godine*) 12±3.4 (4-17) 11.5± 3.8 (3-17) 0.490
Dužina bolesti (godine)* 9.8±6.2 (0.5-37) 9.3±6.1 (0-25) 0.630
Forma bolesti
Temorska#
Akineto-rigidna#
Posturalna nestabilnost#
58 (54.2%)
39 (36.4%)
10 (9.3%)
31 (57.4)
19 (35.2%)
4   (7.4%)
0.888
Simptomi na početku bolestu
Tremor#
Sporost#
Ukočenost
Odsustvo sinkinetskih pokreta#
Bol#
Izmenjen rukopis#
Otežan hod
63 (52.1%)
32 (26.4%)
13 (10.7%)
2   (1.7%)
6   (5%)
1   (0.8%)
3   (2.5%)
24 (42.9%)
12 (21.4%)
10 (17.9)
3   (5.4%)
5   (8.9%)
1   (1.8%)
1 (1.8%)
0.254
0.473
0.191
0.167
0.309
0.574
0.773
Inicijalni simptomi : ruka/ noga# 110 (90.9 %)/11 (9.1%) 52 (92.9%)/4 (7.1%) 0.665
Strana tela na početku bolesti
Desno#
Levo#
Ostalo
56 (47.1%)
57 (47.9%)
5   (4.2%)
30 (53.6%)
25 (44.6%)
1   (1.8%)
0.675
* vrednosti predstavljaju srednje vrednosti ± standardna devijacija sa rasponom u zagradi; # vrednosti predstavljaju
broj bolesnika sa procentom u zagradi
U odnosu na uzrast, starost na početku PB, pol, porodičnu anamnezu,
dominantnu starnu tela, godine obrazovanja, dužinu PB nije bilo značajne razlike
između grupa obolelih sa G/G odnosno G/A i A/A genotipom BDNF gena, tabela 12.
Kod obolelih sa genotipom G/G PB je počinjala prosečno u 48.7±11.2 godina a u grupi
PB sa genotipovima G/A i A/A u 49.6±11.1 godina (p=0.772). Polimorfizam val66met
nije takođe značajno uticao ni na dužinu PB jer je kod obolelih sa alelom G u
homozigotnom stanju bolest prosečno trajala 9.8±6.2 godine, minimalno 0.5 a
maksimalno 37 godina a kod obolelih sa alelom A u homo i heterozigotnom stanju
9.3±6.1 godina, makimalno 25 godina, tabela 12.
Rasporedela genotipova polimorfizma val66met nije se značajno razlikovala ni u
odnosu na formu PB, tabela 12. Naime genotip G/G je imao učestalost od 54.2% kod
47
obolelih sa tremorskom formom, 57.4% kod akinetsko rigidne forme a genotipovi G/A i
A/A 57.4%, odnosno 35.2%, tabela 12.
Polimorfizam val66met BDNF gena nije značajno uticao ni na vrstu inicijalnih
simptoma PB, kao ni na inicijalno zahvaćenu stranu ili delove tela jer se učestalost
genotipova G/G i G/A, A/A nije statistički značajno razlikovala. tabela 12.
Tabela 13. Kognitivni i psihički status obolelih od PB u odnosu na tip genotipa
polimorfizma val66met BDNF gena
G/G G/A, A/A p
MMSE skor 27.9±3  (14-30) 28.5±1.9 (23-30) 0.164
HAMD skor 11.6±9  (0-39) 9.7± 7.7 (0-30) 0.137
HAMA skor 7.5±6.1 (0-22) 6.9±5.5 (0-19) 0.631
MMSE:Mini mental test; HAMD:Hamiltonova skala za procenu depresivnosti; HAMA:Hamiltonova skala za
procenu anksioznosti;* vrednosti predstavljaju srednje vrednosti ± standardna devijacija sa rasponom u zagradi.
Polimorfizam val66met BDNF gena nije značajno uticao ni na kognitivne ni na
psihičke funkcije kod bolesnika sa PB, tabela 13. MMSE, HAMD i HAMA skor se nije
statistički razlikovao između obolelih u navedenim grupama, tabela 13. MMSE skor
kod bolesnika sa genotipom G/G bio je 27.9±3 i 28.5±1.9 kod obolelih od PB sa alelom
A u homo i heterozigotnom stanju.
Tabela 14 prikazuje raspodelu genotipova polimorfizma val66met BDNF gena u
odnosu na simptome i znake PB kvantifikovane pomoću skala za ocenu PB.
Tabela 14. Težina motornih i nemotornih simptoma obolelih sa PB u odnosu na tip
genotipa polimorfizma val66met BDNF gena
G/G G/A p
H-Y stadijum u on fazi* 2.3±0.7 (1-4) 2.2±0.5 (1-4) 0.240
H-Y stadijum u off fazi* 2.6±0.9 (1-5) 2.5±0.7 (1-4) 0.575
UPDRS I skor* 3.5±2.9 (0-13) 2.7±2.1 (0-10) 0.048
UPDRS II skor* 15.4±8.3 (1-294) 15±6.6 (2-40) 0.744
UPDRS III skor* 36.5±14.3 (5-72) 34.5±11.2 (11-58) 0.366
UPDRS IV skor* 4.8±3.9 (0-16) 4.5±3.6 (0-12) 0.677
UPDRS total skor* 60.1±26.3 (7-125) 56.7±19.5 (15-93) 0.396
SE skor u on fazi* 76.7±15.7 (40-100) 76.6±14.4 (3-100) 0.912
SE skor u off fazi* 59.1±20 (20-100) 61.1±16.5 (30-90) 0.601
Non motorni skor 8.1±6.3(0-22) 6.5±4.9 (0-17) 0.122
H-Y: Hoehn-Yahrova skala; UPDRS:Unifikovana skala uza kvantifikovanje PB; SE:Modifikovana skala dnevnih
aktivnosti po Shhwabeu i Englandu, Non motor scor: nemotorni simptomi PB; * vrednosti predstavljaju srednje
vrednosti ± standardna devijacija sa rasponom u zagradi
Takođe tip genotipa BDNF gena nije statistički značajno uticao na težinu PB, UPDRS
skor II, III, IV i ukupni UPDRS skor kao ni na svakodnevne aktivnosti obolelih od PB,
48
merene skalom Shhwabea i Englanda u »on« i »off« fazi, tabela 14. Ali UPDRS I skor
kod obolelih sa genotipom G/G imao je statistički značajno veće vrednosti u odnosu na
bolesnike sa genotipom G/A i A/A (3.5±2.9 vs 2.7±2.1, p=0.048). Nemotorni simptomi
PB u grupi sa genotipom G/G imali su nešto veće vrednosti (8.1±6.3) u odnosu na grupu
sa genotipom G/A i A/A (6.5±4.9) što ipak nije bila statistički značajna razlika,
p=0.122.
Kao pokazuje tabela 15, obolelih od PB nosioci genotipa G/G i oboleli nosioci
genotipova G/A i A/A nisu se statistički značajno razlikovali u odnosu na vreme
početka antiparkinsone terapije, njenu dužinu, vrstu antiparkinsone terapije (L-dopa,
madopar HBS, pramipeksol, ropinirol, bromokriptin, amantadin, inhibitori MAO-B,
COMT inhibitori, benzodijazepini, antiholinergici, antidepresivi) i inicijalni odgovor na
L-dopu. Primećuje se da postoji tendenca da je kod obolelih sa G/A i A/A genotipom
terapija započinjala nešto kasnije, prosečno posle 22.3±20.9 meseca u odnosu na
obolele sa genotipom G/G kod kojih je terapija započinjala posle 20.3±22.9 meseca ali
to nije bila statistički značajna razlika, p=0.580. Takođe u grupi obolelih od PB sa
alelom G u homozigotnom stanju terapije je trajala nešto duže, prosečno 95.8±69.2
meseca u odnosu na 91.3± 65.9 meseci koliko je trajala terapija kod obolelih u drugoj
grupi, što takođe nije bila statistički značajna razlika, p=0.680.
Takođe odličan inicijalni odgovor na prijem L-dope je bio učestaliji u grupi sa
G/A i A/A genotipom, 66% u odnosu na 53.2% u grupi sa G/G genotipom. I suprotno,
dobar odgovor na prijem L-dope imao je veću učestalost u grupi sa G/G genotipom
(44%) u odnosu na grupu sa G/A i A/A genotopom (28.3%) ali nije bilo potvrde
statističke značajnosti, p=0.122, tabela 15.
Inhibitore MAO-B u terapiji je imalo 10.7% obolelih sa genotipom G/A i A/A i
4.2% obolelih sa genotipom G/G što takođe nije bila statistički značajna razlka,
p=0.095, tabela 15. Ali oboleli od PB u grupi sa G/G genotipom statistički češće su u
terapiji imali klozapin u odnosu na obolele u grupi sa genotipom G/A i A/A BDNF gena
(26.5% vs 10.9%, p=0.020).
Praktično podjednak broj obolelih je primao antdepresive i antiholinergike u
grupi sa G/G odnosu u grupi sa G/A i A/A genotipom, tabela 15.
49
Tabela 15. Vrsta terapije kod obolelih sa PB u odnosu na tip genotipa polimorfizma
val66met BDNF gena
G/G G/A, A/A p
Početak terapije(meseci)* 20.3±22.9 (1-180) 22.3±20.9 (1-120) 0.580
Dužina terapije (meseci)* 95.8±69.2 (0-330) 91.3± 65.9 (0-264) 0.680
L-dopa (n)# 110 (90.9%) 50 (89.3%) 0.733
Inicijalni odgovor na L-dopu
Odličan#
Dobar#
Slab#
59 (53.2%)
49 (44.1%)
3   (2.7%)
35 (66%)
15 (28.3%)
3   (5.7%)
0.122
Maropar HBS# 11 (9.1%) 5   (8.9%) 0.972
Pramipeksol# 49 (40.5%) 15 (26.8%) 0.077
Ropinirol# 26 (21.5%) 13 (23.2%) 0.797
Bromokriptin# 11 (9.1%) 9   (16.1%) 0.172
Amantadin# 62 (52.1%) 27 (48.2%) 0.631
Inhibitori MAO B# 5   (4.2%) 6   (10.7%) 0.095
Juprenil#
Rasagilin#
Azilekt#
4   (80%)
1   (20)
0   (0%)
5 (83.3%)
0   (0%)
1   (17.7%)
0.950
COMT# 4   (3.3%) 5   (8.9%) 0.144
Klozapin# 31 (26.5%) 6   (10.9%) 0.020
Benzodijazepini# 34 (28.3%) 9   (16.4%) 0.088
Antiholinergici# 13 (10.9%) 6   (10.7%) 0.967
Artane#
Akineton#
Mendilex#
2 (15.4%)
3   (23.1%)
8  (61.5%)
4   (66.7%)
0   (0%)
2   (33.3%)
0.066
Antidepresivi# 25 (21.4%) 13 (23.2%) 0.784
Amyzol#
Flunirin#
Zoloft#
Tolvon#
Seroxat#
Ciprolex#
Auromid#
Maprotili#n
5   (20%)
5   (20%)
10 (40%)
1   (4%)
2   (8%)
1   (4%)
0   (0%)
1   (4%)
3   (23%)
5   (38.5%)
4   (30.8%)
0   (0%)
0   (0%)
0   (0%)
1   (7.7%)
0   (0%)
0.555
MAO-B:Inhibitori monoaminooksidaze tipa B; COMT:Inhibitori katehol-O-metil transferase; * vrednosti
predstavljaju srednje vrednosti ± standardna devijacija sa rasponom u zagradi; # vrednosti predstavljaju broj bolesnika
sa procentom u zagradi.
Doze primenjenih antiparkinsonih lekova (L-dope, madopara HBS,
pramipeksola, ropinirola, bromokriptina, amantadina, inhibitora MAO-B, COMT
inhibitora, klozapina, antiholenergika i antidepresiva) kao i ekvivalentna doza L-dope
nisu se statistički značajno razlikovale između obolelilih od PB sa različitim vrstama
genotipa BDNF gena, tabela 16. Oboleli od PB u prvoj grupi, sa genotipom G/G primali
50
su 545.9±232.4 mg/dnevno L-dope a oboleli sa genotipom G/A i A/A 519±192.2
mg/dnevno (p=0.476).
Tabela 16. Prosečne doze antiparkinsone terapije kod obolelih od PB u odnosu na tip
genotipa polimorfizma val66met BDNF gena
Vrsta terapije G/G G/G, A/A p
L-dopa (mg)* 545.9±232.4 (150-1400) 519±192.2 (150-1000) 0.476
Maropar HBS (mg)* 238.6±67.4 (125-375) 250± 125 (125-375) 0.814
Pramipeksol (mg)* 3.1±1.4 (0.38-6) 3.5± 1.2 (0.75-4.5) 0.316
Ropinirol (mg)* 9.6±4.1 (3-18) 7.1±4.8 (3-18) 0.104
Bromokriptin (mg)* 28.2±9.8 (15-45) 22.2±8.2 (10-30) 0.164
Amantadin (mg)* 288.7±83.2 (100-400) 300±83.2 (200-400) 0.558
Inhibitori MAO B (mg)* 8.0±4.0 (2-10) 8.7±2 (5-10) 0.761
COMT (mg)* 725±320.1 (400-1000) 560±250.9 (400-1000) 0.413
EDL* 665.1±321.4 (25,1-1500) 645.6±293.4 (50-1301) 0.707
Klozapin (mg)* 23.9±18.5 (6.25-75) 12.5± 6.8 (6,25-75) 0.151
Antiholinergici (mg)* 3.2±1.5 (2-6) 3.3±2.1 (2-6) 0.905
Antidepresivi (mg)* 41±20.2 (10-75) 55.4±75 (20-300) 0.370
MAO-B:Inhibitori monoaminooksidaze tipa B; COMT:Inhibitori katehol-O-metil transferase; EDL:Ekvivalentna
doza L-dope; * vrednosti predstavljaju srednje vrednosti ± standardna devijacija sa rasponom u zagradi;
Kao pokazuje tabela 16, grupa sa G/G genotipom je primala nešto veće doze
COMT preparata 725±320.1 mg/dnevno u odnosu na grupu sa G/A i A/A genotipom,
560±250.9 mg/dnevno, što nije bilo na nivou statistički značajne razilke, p=0.413. Ista
tendenca postojala je i kod klozapina, 12.5± 6.8 mg/dnevno su primali oboleli od PB sa
genotipom G/A i A/A dok su oboleli sa genotipom G/G primali praktično duplo veće
doze klozapina, 23.9±18.5 mg/dnevno, što takođe nije statistički potvrđena razlika,
p=0.151. Suprotno, oboleli od PB sa G/A i A/A genotipom imali su u terapiji veće doze
antidepresiva 55.4±75 mg/dnevno dok su obolelih sa genotipom G/G primali 41±20.2
mg/dnevo ali ova razlika nije imala statističku potvrdu, p=0.370.
Prosečne doze amantadina, inhibitora MAO-B, antiholinergika kao i
ekvivalentne doze L-dope nisu se razlikovala među obolelima od PB u odnosu na tip
genotipa polimorfizma val66met BDNF gena, tabela 16.
Polimorfizma val66met BDNF gena nije statistički značajno uticao na nastanak
diskinezija, tip i vreme njihovog nastanka, latencu za pojavu LID od početka PB i
latencu od uvođenja dopaminomimetske terapije, težinu diskinezija merenu AIMS
skalom a takođe nije uticao ni na onesposobljenost nastalu usled razvoja LID, tabela 17.
Diskinezije uzrokovane L-dopom je imalo ukupno 90 pacijenata, od toga 52.9% je
imalo genotip G/G a genotip G/A i A/A BDNF gena 46.4% obolelih od PB, p=0.424.
51
Tabela 17. Komplikacije terapije kod obolelih od PB u odnosu na tip genotipa
polimorfizma val66met BDNF gena
G/G G/A, A/A p
Diskinezije# 64 (52.9%)/26 26 (46.4%) 0.424
Vrsta
Horeja##
Distonija#
Balizam#
53 (43.8%)
51 (42.1%)
8   (6.6%)
21 (37.5%)
20 (35.7%)
0   (0%)
0.429
0.417
0.049
Vreme nastanka
Peak of dose#
End of dose#
Bifazične#
54 (44.6%)
25 (20.7%)
4   (3.3%)
17 (30.4%)
17 (30.4%)
0   (0%)
0.072
0.305
0.169
Onesposobljenost diskinezija# 45 (51.1%) 21 (52.5%) 0.886
Teška#
Umerena#
Blaga#
9   (20%)
21 (46.7%)
15 (33.3%)
1 (4.8%)
10 (47.6%)
10 (47.6%)
0.227
Latenca od početka PB (meseci)* 72.2±44.9 (12-252) 85.2±59.6(20-252) 0.270
Latenca od uvođenja TH
(meseci)*
75.6±49.3 (12-252) 72± 48.2 (12-204) 0.754
Skala diskinezija* 8.4±8.7 (0-29) 7±8.3 (0-29) 0.305
Fluktuacije# 64 (52.9%) 34 (60.7%) 0.330
Latenca od početka PB (meseci)* 70.2±45.8 (0-214) 79.3±53.4 (18-252) 0.384
Latenca od uvođenja TH
(meseci)*
70.4±47.9(6-294) 66.5±35.3.(15-168) 0.680
Wearing off# 51 (42.1) 30 (53.6%) 0.156
On off# 25 (20.7%) 7   (12.5%) 0.189
Frizing # 48 (39.7%) 24 (42.9%) 0.688
Latenca od početka PB (meseci)* 82.2±60.9(0-288) 95.9±68.6(24-244) 0.396
Latenca od uvoženja TH
(meseci)*
90.1±54.8(0-294) 92.6±50.1(24-216) 0.855
On frizing# 20 (16.5%) 8   (14.3%) 0.704
Off frizing# 43 (35.5%) 19 (33.9%) 0.835
# vrednosti predstavljaju broj bolesnika sa procentom u zagradi; * vrednosti predstavljaju srednje vrednosti ±
standardna devijacija sa rasponom u zagradi.
Treba napomenuti da kod horeje i distonije, najčešći tip nevoljnih pokreta, nije bilo
statističke razlike u učestalosti genotipova BDNF gena. Ali genotip G/G BDNF gena se
značajno češće javljao kod obolelih sa balizmom, p=0.049, naime svi oboleli sa
balizmom su bili nosioci genotipa G/G. Primećuje se da je latenca za nastanal LID kod
obolelih sa genotipom G/A i A/A nešto duža, 85.2±59.6 meseci u odnosu na 72.2±44.9
meseca kod grupe sa genotipom G/G što nije bila statistički značajna razlika, p=0.270.
Takođe učestalost genotipa G/G, kod obolelih od PB, nije se značajno
razlikovala od genotipova G/A i A/A BDNF gena u odnosu na fluktuacije terapijskog
52
odgovora, »wearing off«, frizing, tip frizinga i »on-off« fenomene, tabela 17. Genotip
G/A i A/A se nešto češće sretao kod obolelih koji su imali skraćenje terapijskog
odgovora na L-dopu, 53.6% u poređenu sa 42.1% kod grupe PB sa genotipom G/G, što
ipak nije bila statistički značajna razlika, p=0.156. Primećuje se da je latenca za
nastanak motornih blokova od postavljanja dijagnoze PB  kod bolesnika sa genotipom
G/A i A/A bila duža, 95.9±68.6 meseci u poređenju sa 82.2±60.9 meseci kod genotipa
G/G, što nije statistički značajna razlika, p=0.396.
Učestalost genotipova polimorfizma val66met BDNF gena kod bolesnika sa PB
u odnosu na autonomne gastrointestinalne, urinarne poremećaje i ortostatsku hipotenziju
nije se značajno razlikovala, tabela 18.
Tabela 18. Autonomni poremećaji kod obolelih od PB u odnosu na tip genotipa
polimorfizma val66met BDNF gena
Autonomni poremećaji G/G G/A, A/A p
Gastrointestinalni poremećaji# 41 (38.3%) 18 (35.3%) 0.713
Opstipacija#
Gastrične smetnje#
Opstipacija+gastrične smetne#
34 (81%)
4 (9.5%)
3 (7.1%)
13 (72.2%)
5   (27.8%)
0   (0%)
0.200
Urinarni poremećaji# 51 (48.1%) 21 (42.9%) 0.542
Učestalo mokrenje#
Nokturija#
Urgencija mokrenja#
Inkontinencija#
37 (34.9%)
19 (17.9%)
17 (16%)
5  (4.7%)
14 (28.6%)
8   (16.3%)
7   (14.3%)
1   (2%)
0.435
0.807
0.779
0.422
Impotencija# 30 (29.1%) 4 (8.2%) 0.004
Ortostatska hipotenzija# 22 (18.5%) 9  (16.7%) 0.772
# vrednosti predstavljaju broj bolesnika sa procentom u zagradi
Takođe ni vrsta gastrointestinalnih i urinarnih poremećaja nije uticala na raspodelu
navedenih genotipova, tabela 18. Ali oboleli od PB sa impotencijom statistički značajno
češće su bili nosioci genotipa G/G (28.2% u poređenju sa 8.2% za genotipove G/A i
A/A ), tabela 18.
Takodje nije bilo statistički značajne razlike u učestalosti genotipova G/G i G/A
i A/A BDNF gena među obolelima od PB u odnosu na dnevne i noćne poremećaje
spavanja kao ni vrste dnevnih i noćnih poremećaja spavanja, poremećaje ponašanja u
REM spavanju i košmarne snove, tabela 19. Treba napomenuti da su dnevni i noćni
poremećaji spavanja imali nešto veću učestalost kod obolelih koji su bili nosioci
genotipa G/G, tabela 19.
53
Tabela 19. Poremećaju spavanja kod obolelih od PB u odnosu na tip genotipa
polimorfizma val66met BDNF gena
Poremećaji spavanja G/G G/A p
Dnevni poremećaji spavanja#
Prekomerna pospanost#
Ataci spavanja#
34 (28.1%)
30 (88.2%)
4 (11.8%)
11 (19.6%)
10 (90.9%)
1   (9.1%)
0.230
0.806
Noćni poremećaji spavanja# 58 (47,.9%) 24 (42.9%) 0.723
Inicijalna insomnija#
Poremećaji sna tokom noći#
Terminalna insomnija#
30 (24.8%)
22 (18.2%)
12  (9.9%)
14  (25%)
14  (25%)
3   (5.4%)
0.976
0.295
0.311
RBD# 7 (5.8%) 4  (7.1%) 0.728
Kosmarni snovi# 15 (12.4%) 6 (10.7%) 0.748
RBD:bihejvioralne bolesti spavanja ; # vrednosti predstavljaju broj bolesnika sa procentom u zagradi
Isto tako učestalost genotipa G/G nije se statistički razlikovala od učestalosti
genotipova G/A i A/A BDNF gena kod obolelih sa parkinsonim psihozama, sumanutim
idejama, tabela 20. Ni latenca za parkinsone psihoza od početka PB kao ni latenca od
uvođenja antiparkinsone terapije nije se statistički značajno razlikovala u odnosu na tip
genotipa BDNF gena. Kod oboleli od PB koji su razvili parkinsone psihoze usled
prijema L-dope, dopa agonista i antiholinergika učestalost navedenih genotipova se nije
značajno ralikovala, tabela 20. Ali primećuje se da je kod bolesnika koji su imali
parkinsone psihoze usled prijema amantadina genotip G/A i A/A imao nižu učestalost,
1.8% u odnosu na 5% kod obolelih sa genotipom G/G (p=0.314) što verovatno zbog
malog broja pacijenata nije bila statistički značajna razlika, tabela 20.
Tabela 20. Parkinsone psihoze kod obolelih od PB u odnosu na tip genotipa
polimorfizma val66met BDNF gena
Parkinsone psihoze G/G G/A, A/A p
Sumanute ideje# 9  (7.4%) 2  (3.6%) 0.332
Parkinsone psihoze# 30 (24.8%) 11 (19.6%) 0.450
Latenca od početka PB (meseci) # 105.8±54.6(24- 300) 108.7±51.9 (48-192) 0.880
Latenca od uvođenja Th (meseci) # 87.9±51.3 (24-252) 92.9±49.3 (12-168) 0.783
Parkinsone psihoze (L-dopa) # 28 (23.1%) 11 (19.6%) 0.602
Parkinsone psihoze (antiholinergici) # 6   (5%) 3   (5,4%) 0.911
Parkinsone psihoze (dopa agonisti) # 17 (14%) 8   (14.3%) 0.967
Parkinsone psihoze (amantadin) # 6   (5%) 1   (1,8%) 0,314
# vrednosti predstavljaju broj bolesnika sa procentom u zagradi
54
Zaključak 1.
1. Nije postojala statistički značajna razlika u učestalosti val66met polimorfizma
BDNF gena u osoba sa Parkinsonovom bolešću u odnosu na zdravu kontrolu
2. Prisustvo val66met polimorfizma gena BDNF nije uticalo na kliničke
karakteristike PB kod obolelih (uzrast na početak bolesti, hereditet, pol, dužinu i
formu PB, inicijalne simptome na početku bolesti, težinu bolesti i ispoljenost
motornih i nemotornim simptoma PB, depresiju, anksioznost, MMSE skor).
3. Vreme početka antiparkinsone terapije, dužina lečenja, vrsta i prosečna doza
primenjivanih dopaminomimetika, antidepresiva, antipsihotika kao i
ekvivalentna doza L-dope nije se statistički značajno razlikovala kod nosilaca
met alela BDNF gena u odnosu na obolele koji ovaj alel nisu imali.
4. Učesestalost i vreme nastanka motornih fluktuacija, fenomena „wearing off“, i
„on-off“, motornih blokova nije zavisila od prisustva val66met polimorfizma
BDNF gena.
5. Autonomni poremećaja, poremećaja spavanja i parkinsone psihoze imali su
sličnu raspodela učestalosti bez obzira na tip genotipa i prisustvo val66met
polimorfizma BDNF gena.
6. Kod obolelih od PB sa diskinezijama učestalost alela A u homo i heterozigotnom
stanju, BDNF gena, nije se značajno razlikovala od učestalosti alela G u
homozigotnom stanju.
7. Oboleli sa diskinezijama koji su bili nosioci val66met polimorfizma BDNF gena
nisu se statistički značajno razlikovali od osoba kod kojih ovaj polimorfizam nije
detektovan po tipu i vremenu nastanka diskinezija, latenci za nastanak
diskinezija od početka PB i latenci od uvođenja antiparkinsone terapije, skoru
na skali dikinezija i onesposobljenosti izazvane diskinezijama.
C). Utvrdjivanje tipa, vremena javljanja i učestalosti diskinezija u
obolelih sa PB
Od 177 bolesnika sa PB, uključenih u naše ispitivanje, 90 je razvilo a 87 nije
razvilo diskinezije (Tabela 21). Oboleli sa LID u odnosu na aktuelni uzrast, pol,
dominantnu stranu tela, godine obrazovanja, hereditet, formu PB se nisu razlikovali od
55
obolelih koji nisu razvili LID, tabela 21. Primećuje se da su diskinezije kod bolesnika sa
ranim početkom PB bile učestalije u odnosu na PB kasnog početka (60% vs 40%).
Tabela 21. Kliničko-demografske specifičnosti obolelih od PB (n=177), sa i bez
diskinezija
LID Non LID p
Broj bolesnika# 90 (50.8%) 87 (49.2%) 0.424
Uzrast (godine) ## 60.3±8.9 (38-79) 57.3±12.7 (28-82) 0.067
Uzrast početka PB (godine) * 47.3±9.6 (20-66) 50.7±12.4 (27-72) 0.045
Početak bolesti: rani/kasni# 54 (60%)/36 (40%) 42 (48.3%)/45 (51.7%) 0.118
Porodična anamneza# 20 (22.2%) 13 (14.9%) 0.214
Pol: muskarci//žene# 57 (63.3%)/33 (36.7%) 59 (67.8%)/28 (32.2%) 0.530
Desnoruku/levoruki# 88 (97.8%)/2 (2.2%) 84 (96.6%)/3 (3.4%) 0.623
Godine obrazovanja (godine) * 11.4±3.7 (3-17) 12.4± 3.3 (4-17) 0.136
Dužina bolesti (godine) * 12.5±5.9 (3-37) 6.7±5.1 (0-25) 0.000
Forma bolesti
Temorska##
Akineto-rigidna
Posturalna nestabilnost#
42 (52%)
29 (36%)
10 (12%)
47 (59%)
29 (36%)
4   (5%)
0.241
Simptomi na početku bolestu
Tremor#
Sporost#
Ukočenost#
Odsustvo sinkinetskih
pokreta#
Bol#
Izmenjen rukopis#
Otežan hod#
44 (48.9%)
24 (26.7%)
12 (13.3%)
3 (3.3%)
4   (4.4%)
1   (1.1%)
1   (1,1%)
43 (49.4%)
20 (23%)
11 (12.6%)
2   (2.3%)
7   (8%)
1   (1.1%)
3   (3.4%)
0.943
0.571
0.891
0.678
0.321
0.981
0.296
Inicijalni simptomi:
ruka/noga#
86 (95.6%)/4 (4.4%) 76 (87.4%)/11 (12.6%) 0.050
Strana tela na početku bolesti
Desno#
Levo#
Ostalo#
45 (50.6%)
42 (47.2%)
2 (2.2%)
41 (47.7%)
40 (46.5%)
4   (4.7%)
0.604
* vrednosti predstavljaju srednje vrednosti ± standardna devijacija sa rasponom u zagradi; # vrednosti predstavljaju
broj bolesnika sa procentom u zagradi
Takođe obe grupe obolelih od PB (sa i bez diskinezija) se nisu statistički
razlokovale po učestalosti simptoma na početku bolesti, inicijalno zahvaćenoj strani
tela, tabela 21. Međutim u grupi obolelih sa diskinezijama bolest je počinjala statistički
značajno ranije, 47.3±9.6 godina u odnosu na grupu bez diskinezija, 50.7±12.4 godina,
p=0.045. Isto tako kod bolesnika sa LID, PB je trajala značajno duže u odnosu na
bolesnike bez LID: 12.5±5.9 (3-37) godina u odnosu na 6.7±5.1 (0-25) godina, p=0.000.
56
I kod bolesnika koji nisu imali diskinezije PB je statistički češće počinjala sa
simptomima na nozi (12.6% vs 4.4) p=0.050.
Oboleli od PB sa diskinezijama imaju statistički značajno teže stadijume PB u
„on“ i „off“ fazi, veće skorove na UPDRS skali i veći skor nemotronih simptoma PB,
tabela 22. Ali oboleli bez LID imali su statistički značajno veće probleme u
svakodnevnom funkcionisanju merene skalom Schwabea i Englanda, tabela 22.
Tabela 22. Težina motornih i nemotornih simptoma bolesnika sa PB sa i bez diskinezija
LID Non LID p
H-Y stadijum u on fazi* 2.5±0.7 (1.5-4) 2.1±0.5 (1-3) 0.000
H-Y stadijum u off fazi* 2.9±0.8 (1.5-5) 2.1±0.7 (1-4) 0.000
UPDRS I skor* 3.7±3 (0-13) 2.9±2.4 (0-9) 0.054
UPDRS II skor* 18.2±7.5 (4-40) 12.2±6.9 (1-27) 0.000
UPDRS III skor* 39.5±12.5 (8-72) 32.1±13.3 (5-64) 0.000
UPDRS IV skor* 7.4±3.1 (1-16) 1.8±1.9 (0-9) 0.000
UPDRS total skor* 68.9±22.3 (15-125) 48.8±22.2 (7-101) 0.000
SE skor u on fazi* 72.6±16.1 (3-100) 80.6±13.2 (50-100) 0.001
SE skor u off fazi* 51.3±15.1 (20-80) 70.2±18.1 (30-100) 0.000
Non motorni skor* 8.9±5.9 (0-22) 5.9±5.5 (0-21) 0.002
H-Y: Hoehn-Yahrova skala; UPDRS:Unifikovana skala uza kvantifikovanje PB; SE:Modifikovana skala dnevnih
aktivnosti po Shhwabeu i Englandu, Non motor scor: nemotorni simptomi PB; * vrednosti predstavljaju srednje
vrednosti ± standardna devijacija sa rasponom u zagradi.
MMSE skor kod obolelih sa LID je imao statistički značajno niže vrednosti u
odnosu na grupu obolelih bez LID, p=0.033, tabela 23. Naime oboleli sa LID imali su
prosečni skor na MMSE skali od 27,6±3,1 a oboleli bez LID 28,5±2,2.
Ali u odnosu na psihički status obolelih od PB, procenjivan HAMA i HAMD skalama,
ove dve grupe se nisu međusobno  razlikovale, tabela 23.
Tabela 23. Kognitivni i psihički status obolelih od PB sa i bez diskinezija
LID Non LID p
MMSE skor* 27.6±3,1 (14-30) 28.5±2.2 (16-30) 0.033
HAMD skor* 11.7±8.6 (0-39) 10,3± 7.2 (0-26) 0.220
HAMA skor* 7.7±6.1 (0-21) 6.9±5.8 (0-22) 0.506
MMSE:Mini mental test; HAMD:Hamiltonova skala za procenu depresivnosti; HAMA:Hamiltonova skala za
procenu anksioznosti;* vrednosti predstavljaju srednje vrednosti ± standardna devijacija sa rasponom u zagradi.
Kao posledica dugotrajne terapije L-dopom nastaju brojne komplikacije. Tako
su oboleli od PB sa LID imali statistički češe fluktuacije terapijskog odgovora, bilo u
formi skraćenja trajanja pojedinačne doze leka (tzv. »wearing off)« ili »on-off«
fenomena, tabela 24.
57
Takođe oboleli sa diskinezijama, u našem ispitivanju, su češće razvijali motorne
blokove hoda (tzv. freezing) u „on“ i „off“ fazi, i to sa kraćom latencom od momenta
postavljanja dijagnoze PB, odnosno sa kraćom latencom od momenta započinjanja
lečenja u poređenju sa bolesnicima bez diskinezija, tabela 24.
Tabela 24. Komplikacije dugotrajne terapije L-dopom kod obolelih sa PB sa i bez LID
LID Non LID p
Fluktuacije# 72 (80%) 26 (29.9 %) 0.000
Latenca od početka PB (meseci)* 77.2±47.3 (0-252) 61.8±50.9 (0-180) 0.179
Latenca od uvođenja TH (meseci)* 73.7±46.7 (12-294) 55.2±30.5 (6-144) 0.073
Wearing of# 60 (66.7%) 21 (24.1%) 0.000
On off# 25 (27.8%) 7   (8%) 0.001
Frizing# 50 (55.6%) 22 (25.3%) 0.000
Latenca od početka PB (meseci)* 97.2 ±59.6 (6-240) 62.8±67.3 (0-288) 0.037
Latenca od početka Th (meseci)* 102.5±53.6 (20-294) 62.7±39.6 (0-168) 0.004
On frizing# 20 (22.2%) 8  (9.2%) 0.018
Of frizing# 46 (51.1%) 16 (18.4%) 0.000
*vrednosti predstavljaju srednje vrednosti ± standardna devijacija sa rasponom u zagradi; # vrednosti predstavljaju
broj bolesnika sa procentom u zagradi.
U odnosu na vreme započinjanja terapije nije bilo razlike između grupa sa PB,
tabela 25. Ali kod obolelih sa LID terapije je trajala statistički značajno duže,
129.5±62.7 meseci u poređenju sa 58.1±52.8 meseca koliko je trajala terapija kod
obolelih bez LID, p=0.000,tabela 25. Svi bolesnici sa diskinezijama imali su u terapiji
L-dopu što je bila statistički značajna razlika jer u grupi obolelih bez LID, L-dopu je
primalo 80,5% obolelilih, p=0.000. Inicijalni odgovor na L-dopu se takođe statistički
značajno razlikovao imeđu obolelih sa i bez LID. Naime u grupi sa diskinezijama
odličan inicijani odgovor na L-dopu je imalo 67.8% obolelih a u grupi bez LID 44.6%.
Suprotno, dobar i slab inicijalni odgovor na L-dopu se češće sretao kod obolelih bez
LID (47.3% vs32.2% i 8.1 vs 0%), tabela 25.
U obe grupe obolelih od PB, sa i bez diskinezija, madopar HBS, pramipeksol,
ropinirol, benzodiazepini, antiholinergici i antidepresivi su bili podjednako zastupljeni u
terapiji, tabela 25. Ali grupa bolesnika sa LID je statistički značajno češće primala
bromokriptin, amantadin i klozapin. Obrnuto, oboleli sa diskinezijama su značajno ređe
u terapiji imali inhibitore MAO-B, 2.2% u poređenju sa 10.5% u grupi PB bez LID,
p=0.024. Takođe nije bilo značajne razlike imeđu navedenih grupa u odnosu na vrstu
inhibitora MAO-B, vrstu antiholinergika i vrstu antidepresive koje su oboleli primali,
tabela 25.
58
Tabela 25. Vrsta antiparkinsone terapije kod obolelih od PB sa i bez LID
LID NON LID p
Početak terapije (meseci)* 22.5±25.6 (1-180) 19.2±17.9 (1-120) 0.320
Dužina terapije (meseci)* 129.5±62.7 (36-330) 58.1± 52.8 (0-216) 0.000
L-dopa# 90 (100%) 70 (80.5%) 0.000
Inicijalni odgovor na L-dopu
Odličan#
Dobar#
Slab#
61 (67.8%)
29 (32.2%)
0   (0%)
33 (44.6%)
35 (47.3%)
6   (8.1%)
0.001
Maropar HBS# 9   (10%) 7   (8%) 0.650
Pramipeksol# 36 (40%) 28 (32.2%) 0.279
Ropinirol# 23 (25.6%) 16 (18.4%) 0.250
Bromokriptin# 15 (16.7%) 5 (5.7%) 0.022
Amantadin# 64 (71.1%) 25 (29.4%) 0.000
Inhibitori MAO B# 2   (2.2%) 9   (10.5%) 0.024
Juprenil#
Rasagilin#
Azilekt#
1   (50%)
1   (50%)
0   (0%)
8   (88.9%)
0   (0%)
1   (11.1%)
0.081
COMT# 4   (4.4%) 5   (5.7%) 0.693
Klozapin 27 (30.7%) 10 (11.9%) 0.003
Benzodijazepini# 24 (27%) 19 (22.1%) 0.454
Antiholinergici# 13 (14.4%) 6   (7.1%) 0.117
Artane#
Akineton#/
Mendilex#
3   (23.1%)
2   (15.4%)
8   (61.5%)
3   (50%)
1   (16.7%)
2   (33.3%)
0.457
Antidepresivi 20 (22.7%) 18 (21.2%) 0.805
Amyzol#
Flunirin#
Zoloft##/
Tolvon#/
Seroxat#/
Ciprolex#/
Auromid#/
Maprotilin#
4 (20%)
4   (20%)
9 (45%)
1 (5%)
1 (5%)
0  (0%)
0   (0%)
1   (5%)
4 (22.2%)
6   (33.3%)
5  (27.8%)
0   (0%)
1   (5.6%)
1   (5.6%)
1   (5.6%)
0   (0%)
0.605
MAO-B:Inhibitori monoaminooksidaze tipa B; COMT:Inhibitori katehol-O-metil transferase; * vrednosti
predstavljaju srednje vrednosti ± standardna devijacija sa rasponom u zagradi; # vrednosti predstavljaju
broj bolesnika sa procentom u zagradi
Pored toga, oboleli od PB sa diskinezijama imali su u terapiji statistički veće
doze L-dope (605±212 mg vs 450.7± 200.8 mg), ali i veće ekvivalentne dozi L-dope
(808.3±256.9 mg vs 497.3±286.5 mg), p=0.000, tabela 26..
Isto tako prosečna doza pramipeksola je bila značajno veća u grupi obolelih sa
LID 3.75±1.1 mg/dnevno u odnosu na bolesnike bez LID, 2.6±1.5 mg/dnevno, p=0.000.
59
I prosečna doza amantadina je bila statistički značajno veća kod bolesnika sa
LID u odnosu na obolele sa PB bez diskinezija (312.5±80.7 mg vs 240±64.6 mg).
Istovremeno oboleli sa LID su primali statistički značajno niže doze inhibitora MAO-B,
prosečno 2 mg u odnosu na 9.3±1.9 mg koliko su primali bolesnici bez LID, p=0.011,
tabela 26.
Tabela 26. Prosečne doze antiparkinsone terapije kod obolelih od PB sa i bez LID
Vrsta terapije LID NON LID p
L-dopa (mg)* 605±212 (200-1400) 450.7± 200.8 (150-1400) 0,000
Maropar HBS (mg)* 263.9±75.1 (125-375) 214.3± 94.5 (125-375) 0.261
Pramipeksol (mg)* 3.75±1.1 (1.5-6) 2.6±1.5 (0,38-6) 0.000
Ropinirol (mg)* 9.6±4.5 (3-18) 7.7±4.2 (3-15) 0.199
Bromokriptin (mg)* 26.2±9.8 (10-45) 23.5±8.9 (12.5-30) 0.597
Amantadin (mg)* 312.5±80.7 (200-400) 240±64.6 (100-400) 0.000
Inhibitori MAO B* 2  (2-2) 9.3±1.9 (5-10) 0.011
COMT* 600±270.8 (400-1000) 660±313.1 (400-1000) 0.771
EDL* 808.3±256.9 (300-1500,5) 497.3±286.5 (25.1-1250) 0.000
Klozapin* 22.5±17.2 (6.25-75) 20.6± 19.8 (6.25-62.5) 0.772
Antiholinergici* 3.2±1,7 (2-6) 3.3±1.6 (2-6) 0.905
Antidepresivi* 42.7±18.2 (20-75) 49.4±65.2 (10-300) 0.662
MAO-B:Inhibitori monoaminooksidaze tipa B; COMT:Inhibitori katehol-O-metil transferase; EDL:Ekvivalentna
doza L-dope; * vrednosti predstavljaju srednje vrednosti ± standardna devijacija sa rasponom u zagradi
Ali prosečna doza madopara HBS, ropinirola, bromokriptina, inhibitora COMT,
klozapina, antiholinergika i antidepresiva nije se značajno razlikovala među obolelim od
PB u odnosu na to da li su imali diskinezije ili ne, tabela 26.
Levodopa uzrokovane diskinezije je imalo 90, odnosno 50.8% obolelih od PB.
Od toga horeički nevoljni pokreti su bili najčešći (82%), potom distonički pokreti
(77.8%) dok su balističke diskinezije (8.9%) bile najređe, tabela 27. Diskinezije su se
najšećče javljale pri pretpostavljenim najvišim dozama levodope nakon pojedinačne
doze („peak of dose“ diskinezije) (77.8%), u približno polovine bolesnika ispoljavale su
se pri kraju dejstva pojedinačne doze leka („end of dose“ diskinezije) (45.6%), dok su
bifazičke (na početku i kraju dejstva pojedinačne doze levodope) bile identifikovane
kod samo 4.4% ispitanika. Diskinezije su u 73% bolesnika pogoršavale funkcionalne
sposobnosti bolesnika i ta onesposobljenost je bila teška u 15.4%, umerena u 46.2% i
blaga u 38.5% bolesnika od PB.
Diskinezije su se javljale sa latencom od 74.6±48.8 meseci od započinjanja
lečenja L-dopom, odnosno dopaminomimetskim lekovima, tabela 27. Ukupni skor
60
diskinezija, procenjivana pomoću skale diskinezija (AIMS) iznosio je prosečno
15.3±5.4, sa intervalom od 1 do 29.
Tabela 27. Vrste, tip, onesposoboljenost diskinezija
Diskinezije
Vrste LID
Horeja#
Distonija#
Balizam#
74 (82.2%)
71 (77.8%)
8   (8.9%)
Vreme nastanka
Peak of dose#
End of dose#
Bifazične#
70 (77.8%)
41 (45.6%)
4   (4.4%)
Onesposobljenost diskinezija#
Teška#
Umerena#
Blaga#
65 (73%)
10 (15.4%)
30 (46,2%)
25 (38.4%)
Latenca od početka PB (meseci)* 75.8±49.6 (12-252)
Latenca od uvođenja TH (meseci)* 74.6±48.8 (12-252)
Skala diskinezija, skor* 15.3±5.4 (1-29)
# vrednosti predstavljaju broj bolesnika sa procentom u zagradi; * vrednosti predstavljaju srednje vrednosti ±
standardna devijacija sa rasponom u zagradi.
Na tabeli 28 prizana je učestalost različitih autonomnih poremećaja kod obolelih
od PB u odnosu na prisustvo LID. Gastrointestinalni autonomni poremećaji su se
statistički značajno ćešče javljali u grupi ispitanika koji su imali nevoljne pokrete,
44.7% u odnosu na 28.8% u grupi obolelih bez diskinezija, p=0.039, tabela 28. Ali u
odnosu na vrstu gastrointestinalnih poremećaja nije bilo razlike između navedenih
grupa.
Tabela 28. Autoimuni poremećaji kod obolelih od PB sa i bez LID
Autonomni poremećaji LID NON LID p
Gastrointestinalni poremećaji# 38 (44.7%) 21 (28.8%) 0.039
Opstipacija#
Gastrične smetnje#
Opstipacija+gastrične smetne#
31  (81.6%)
5   (13.2%)
2   (5.3%)
16  (72.7%)
4 (18.2%)
1   (4.5%)
0.549
Urinarni poremećaji# 45 (52.9%) 27 (38.6%) 0.074
Učestalo mokrenje#
Nokturija#
Urgencija mokrenja#
Inkontinencija#
31  (36.5%)
15  (17.6%)
14  (16.5%)
5   (5.9%)
20  (28.6%)
12  (17.1%)
10  (14.4%)
1 (1.4%)
0.298
0.934
0.708
0.153
Impotencija# 20 (24.7%) 14 (19.7%) 0.463
Ortostatska hipotenzija# 24 (27%) 7  (8.3%) 0.001
# vrednosti predstavljaju broj bolesnika sa procentom u zagradi
61
Učestalost urinarnih poremećaja, impotencije kao i vrste urinarnih poremećaja
nije se razlikovala kod obolelih od PB u odnosu na LID, tabela 28. Ali ortostatska
hipotenzija je kod ispitanika sa diskinezijama bila statistički značajno češće prisutna
(27% vs 8.3%), p=0.001.
Tabela 29. Poremećaji spavanja kod obolelih od PB sa i bez LID
Poremećaji spavanja LID NON LID p
Dnevni poremećaji spavanja#
Prekomerna pospanost#
Ataci spavanja#
27 (30%)
25 (92.6%)
2 (7.4%)
18 (20.7%)
15 (83.3%)
3 (16.7%)
0.155
0.333
Noćni poremećaji spavanja# 49 (54.4%) 33 (37.9%) 0.041
Inicijalna insomnija#
Poremećaji sna tokom noći#
Terminalna insomnija#
21 (23.3%)
23 (25.6%)
10 (11.1%)
23 (26.4%)
13 (14.9%)
5   (5.7%)
0.633
0.079
0.200
RBD# 5 (5.6%) 6  (6.9%) 0.712
Kosmarni snovi# 15 (16.7%) 6 (6.9%) 0.044
RBD:bihejvioralne bolesti spavanja; # vrednosti predstavljaju broj bolesnika sa procentom u zagradi
Noćni poremećaji spavanja i košmarni snovi su bili značajno zastupljeniji kod
bolesnika koji su imali LID, tabela 29. Naime noćne poremećaje spavanja je imalo
54.4% obolelih sa LID i 37.9% bolesnika bez LID, p=0.041. A košmarni snovi su bili
prisutni kod 6.9% obolelih od PB koji nisu imali diskinezije i kod 16.7% obolelih sa
LID, p=0.044. Dnevni poremećaji spavanja, vrste dnevnih i noćnih poremećaja spavanja
i RBD bili su podjednako zastupljeni u obe grupe obolelih od PB, tabela 29
Tabela 30. Parkinsone psihoze kod obolelih od PD u odnosu na LID
LID NON LID p
Sumanute ideje# 7 (7.8%) 4  (4.6)% 0.381
Parkinsone psihoze# 31 (34.4%) 10 (11.5%) 0.000
Latenca od početka PB (meseci)* 112.5±55.1 (24-300) 88.3±44.5 (24-180) 0.216
Latenca od uvođenja Th (meseci)* 944±53.1 (12-252) 73.2±38.3 (24-132) 0.250
Parkinsone psihoze (L-dopa) # 30 (33.3%) 9 (10.3%) 0.000
Parkinsone psihoze (antiholinergici) # 9  (10%) 0  (0%) 0.002
Parkinsone psihoze (dopa agonisti) # 21 (23.3%) 4  (4.6%) 0.000
Parkinsone psihoze (amantadin) # 5  (5.6%) 2  (2.3%) 0.266
# vrednosti predstavljaju broj bolesnika sa procentom u zagradi; * vrednosti predstavljaju srednje vrednosti ±
standardna devijacija sa rasponom u zagradi
Parkinsone psihoze su se značajno češće javljale u grupi bolesnika sa
diskinezijama i statistički su bile češće ako su bolesnici primali L-dopu, dopa agoniste i
antiholinergike, tabela 30. Ali iako su parkinsone psihoze bile učestalije kod obolelih sa
62
diskinezijama koji su u terapiji imali amantadin (6% vs 2%) ovo nije bila statistički
značajna razlika verovatno zbog malog broja ispitanika. Latenca za nastanaka
parkinsonih psihoza od uvođenja antiparkinsone terapije nije se značajno razlikovala
između obolelih sa LID i bez LID, tabela 29. Takođe prisustvo sumanutih ideja nije bilo
u korelaciji sa diskinezijama, tabela 30.
Varijable uključene u multivarijntnu analizu kod obolelih sa diskinezijama
prikazane su u tabeli 31.
Tabela 30. Varijable uključene u multivarijantni model
Variable OR 95% IP p
Kliničko demografski parametri
Uzrast pacijenata 0.97 0.95-1.00 0.069
Uzrast početka PB (< 49 godina i > 50 godina) 1.65 0.93-3.07 0.087
Dužina PB (<10 godina i > 10 godina) 5.38 2.74-10.57 0.001
Dužina terapije (<94 meseca i >94 meseca) 0.1 0.1-0.2 0.001
Inicijalni odgovor na L-dopu (odličan, dobar, slab) 0.36 0.20-0.65 0.001
Doza L-dopa (>537mg i >537mg) 4.37 2.13-8.95 0.001
Bromokriptin (da/ne) 3.28 1.14-9.46 0.028
Amantadin (da/ne) 5.91 3.08-11.34 0.001
Klozapin (da/ne) 3.27 1.47-7.30 0.004
Inhibitori MAO B (da/ne) 0.19 0.04-9.28 0.040
LDE (>659 i >659) 6.11 3.14-11.87 0.001
Autonomni poremećaji
Gastrointestinalni poremećaji (da/ne) 2.0 1.03-3.88 0.040
Urinarni poremećaji (da/ne) 1.79 0.94-3.41 0.075
Ortostatska hipotenzija (da/ne) 4.06 1.64-10.03 0.002
Poremećaji spavanja
Noćni poremećaji spavanja (da/ne) 1.89 1.04-3.42 0.036
Poremećaji sna tokom noći (da/ne) 1.95 0.92-4.16 0.082
Kosmarni snovi (da/ne) 2.70 0.99-7.32 0.051
Terapijske komplikacije
Fluktuacije (da/ne) 9.38 4.70-18.73 0.001
Wearing of (da/ne) 6.29 3.25-12.14 0.001
On off 4.39 1.79-10.81 0.001
Frizing 3.69 1.95-6.99 0.001
On frizing 2.82 1.17-6.81 0.001
Of frizing 4.64 2.35-9.18 0.000
Parkinsone psihoze
Parkinsone psihoze (da/ne) 4.05 1.84-8.91 0.001
Parkinsone psihoze (L-dopa da/ne) 4.33 1.91-9.81 0.001
Parkinsone psihoze (dopa agonisti da/ne) 6.31 2.07-19.28 0.001
Multivarijantna analiza je pokazala da su nezavisni prediktori pojave diskinezija
u našoj grupi pacijenata sa PB bili: dužina bolesti preko 10 godina (OR=2.90, 95%IP
63
1.19-7.10, p=0.019), dužina terapije više od 94 meseca (OR=0.1, 95%IP 0.09-0.95,
p=0.041), aktuelna doza L-dope veća od 537 mg (OR=3.62, 95%IP 1.57-8.35, p=0.002)
i terapija amantadinom (OR=2.99, 95%IP 1.29-6.89, p=0.010).
Zaključak 2.
1. Polovina obolelih od PB u nekom periodu razvije diskinezije uzrokovane L-
dopom.
2. U većini slučajeva oboleli su imali horeo-distoničke nevoljne pokrete vezane za
najviše nivoe L-dope u plasmi (tzv. „peak of dose“ ili „vršne“ diskinezije),
gotovo polovina bolesnika je imala i diskinezije na kraju dejstva leka (tzv. „end
of dose“), a tešku onesposobljenost usled diskinezija imalo je 15.4% obolelih od
PB.
3. Kod bolesnika sa diskinezijama, PB je počinjala ranije, trajala duže, stadijum
bolesti po Hoenh i Yahru, UPDRS skorovi i skorovi nemotornih simptoma PB su
bili teži a rezultati MMSE testa niži.
4. Osobe sa i bez diskinezija nisu se statistički značajno razlikovale po polu,
hereditetu, formi bolesti, inicijalnim simptomima na početku bolesti, skorovima
na HAMA i HAMD skalama i vremenu početka antiparkinsone terapije.
5. Fluktuacije terapijskog odgovora (fenomene „wearing off“ i »on-off«), motorni
blokovi hoda u „on“ i „off“ fazi su se značajno češće javljali kod obolelih sa
diskinezijama i to sa značajno kraćom latencom kako od momenta postavljanja
dijagnoze PB tako i od momenta započinjanja lečenja.
6. Duže lečenje, korišćenje L-dope, odličan inicijalni odgovor i veće doze L-dope,
korišćenje amantadina, bromokriptina i klozapina, kao i viša doza amantadina, i
ekvivalentne doze L-dope su statistički značajno češće prisutni u osoba sa
diskinezijama.
7. Gastrointestinalni poremećaji, ortostatska hipotenzija, noćni poremećaji
spavanja i košmarni snovi su bili satistički značajno češće zastupljeni kod
obolelih od PB sa diskinezijama.
8. Kod obolelih sa diskinezijama parkinsone psihoze su se javljale značajno češće
kod osoba koje su lečene levodom, antiholinergicima i dopaminskim agonistima.
64
9. Korišćenje inhibitora MAO-B i to u značajno većoj dozi, inicijalni simptomi PB
na nozi i dobar ili slab inicijalni odgovor na L-dopu su bili statistički značajno
češeći u osoba bez diskinezija.
10. Trajanje PB duže od 10 godina, lečenje antiparkinsonicima duže od 94 meseca,
korišćenje L-dope u višoj dnevnoj dozi od 537 mg i amantadina su faktori koji
povećava rizik za razvoj diskinezija kod obolelih od PB za 2.90 odnosno 0.1,
3.62 puta i 2.99 puta, respektivno.
65
DISKUSIJA
A). Faktori rizika za pojavi diskinezija uzrokovanih L-dopom
Naše istraživanje je pokazalo da polovina obolelih od PB u nekom periodu
razvije diskinezije uzrokovane L-dopom. Horeo-distoničke diskinezije su se najčešće
javljale pri pretpostavljenim najvišim dozama leka (tzv. „peak of dose“ ili
„vršne“ diskinezije), a gotovo polovina bolesnika je imala i diskinezije na kraju dejstva
leka (tzv. „end of dose“), tešku onesposobljenost imalo je 15,4% obolelih od PB. Jasno
je pokazano da je kod bolesnika sa LID PB počinjala ranije, trajala duže, da je stadijum
bolesti po Hoenh i Yahru bio teži, UPDRS skorovi i skorovi nemotornih simptoma PB
takođe teži ali je rezultat na MMSE testu bio niži. Isto tako ovi bolesnici češće su imali
fluktuacije terapijskog odgovora (tzv. „wearing off“ ili »on-of« fenomen), češće su
razvijali motorne blokove hoda (tzv. freezing) u „on“ i „off“ fazi i to sa kraćom
latencom kako od momenta postavljanja dijagnoze PB tako i od momenta započinjanja
lečenja. Duže lečenje, prijem L-dope, odličan inicijalni odgovor i veće doze L-dope,
prijem amantadina i veća doza amntadina, prijem bromokriptin i klozapina i veće
ekvivalentne doze L-dope su faktori koji su bili u značajnoj pozitivnoj korelaciji sa
diskinezijama kod naših oboleli. Autonomni poremećaji, gastrointestinalni, ortostatska
hipotenzija, noćni poremećaji spavanja i parkinsone psihoze su bili značajno
zastupljeniji kod bolesnika sa LID, pri čemu su oboleli sa parkinsonim psihozama češće
primali L-dopu, dopa agoniste i atiholinergike. Kao najsnažniji prediktori diskinezija
izazvanih L-dopom izdvojeni su dužina lečenja više od 94 meseca, aktuelna doza
levodope veća od 537 mg na dan i prijem amantadina. Inicijalni simptomi bolesti na
nozi, veći problemi u svakodnevnom funkcionisanju mereni skalom SE i značajno češći
prijem inhibitora MAO-B i to u većoj dozi su faktori koji su bili značajno povezani sa
grupom obolelih koji nisu razvili diskinezije.
Naše istraživanje je pokazalo da 50.8% obolelih od PB u nekom periodu razvije
diskinezije uzrokovane L-dopom, što je u skladu sa nalazima drugih studija preseka
(30%-80%) /136/. Ovakav raspon se objašnjava različitim metodološkim pristupima u
identifikovanju diskinezija, različitim uzrasnim grupama koje su analizirane, kao i
razlikom u dužini praćenja. Diskinezije su se javljale statistički značajno češće u osoba
kod koji je PB trajala duže (prosečno 12.5 godina). Osobe bez diskinezija imale su
66
simptome PB prosečno 6.7 godina. Van Gerpen i sar. /137/ su u grupi od 126 bolesnika
sa PB pokazali da je verovatnoća da će se diskinezije razviti u prvih pet godina bolesti
30%, odnosno 59% za 10 godina. Više studija je pokazalo da je učestalost diskinezije
20-40% ako PB traje 4-7 godina /136,138/.
Slično drugim autorima /98/, kao najčešće tipove diskinezija izazvane L-dopom
identifikovali smo horeju i distoniju, a balizam je imalo samo 8.9% obolelih. One su se
najčešće javljale pri pretpostavljenim najvišim dozama leka (tzv. „peak of dose“ ili
„vršne“ diskinezije), ali gotovo polovina bolesnika imala je LID i na kraju dejstva leka
(tzv. „end of dose“). Diskinezije su za 73% naših ispitanika bile onesposobljavajuće, od
toga je 15.4% imalo tešku onesposobljenost što odgovara nalazima u drugim studijama.
Sidnejska multicentrična studija je pokazala da 94% bolesnika posle 15 godina lečenja
ima diskinezije, od toga 54% ne smatra da ih diskinezije onesposobljavaju, za 46% one
su onesposobljavajuće a samo 12% razvija teške diskinezije /88/. To odgovara i nalazu
jedne populacine studije gde bi posle 10 godina lečenja samo 12% obolelih imalo
diskinezije koje se ne mogu kontrolisati prilagođavanjem terapije a 43% bi bili oni sa
diskinezijama koje se mogu kontrolisati/137/.
Razvoj diskinezija je udružen sa različitim faktorima rizika kakvi su raniji
početak bolesti, duže trajanje i težina PB, duže trajanje lečenjaL-dopom, veća
kumulativna doza L-dope, veća dnevna doza L-dope u trenutku ispitivanja, ali i njena
početna dnevna doza, ženski pol i mogući genetski faktori /85,96/. Naša studija
potvrdila je značaj većine ovih faktora u razvoju diskinezija izazvanih L-dopom.
Poznato je da se kod bolesnika sa ranim početkom PB, fluktuacije i diskinezije
ćešće javljaju i imaju teži tok nego kod obolelih sa kasnim početkom PB /139/.
Međutim velika je verovatnoća da su oboleli sa ranim početkom PB nosioci neke od
mutacija za monogensku PB, pa su zato uzrast na početku PB i genetska predispozicija
faktori rizika za LID koji su verovatno međusobno povezani /90,140/. Na primeru
monogenskih formi PB pokazana je uloga genetskih faktora u nastanku diskinezija, pa
tako svi bolesnici sa PB kod kojih je otkrivena mutacija PARK2 imaju LID i 84%
pacijenata sa PINK1 mutacijom /140/.
Oboleli sa LID uključeni u naše istraživanju imali su prosečno 47.3±9.6 godina
kada je PB počela. Poznato je da posle 5 godina lečenja L-dopom, LID ima više od 50%
bolesnika kada PB počinje između 40-59. godine, što upravo odgovara nalazu naše
67
studije, dok takva učestalost opada sa godinama, pa u u grupi sa početkom između 60-
69. godine ona iznosi 26% a samo 16% kada PB počinje posle 70. godine života /85/.
Kostić i sar. /139/ posle 5 godina lečenja L-dopom nalaze diskinezije kod čak 90%
bolesnika kod kojih je PB počela pre 40. godine života. Bolesnici sa ranim početkom
PB (do 40 godina) u poređenju sa bolesnicima sa kasnim početkom PB (posle 60
godina), imaju bolji inicijalni odgovor na L-dopu ali je rizik za razvoj motornih
komplikacija veći, što je i rezultat našeg istaživanja. Isti autor stoga preporučuje
inicijalnu terapiju dopaminskim agonistima umesto L-dope kod bolesnika sa PB ranog
početka /141/.
Težina PB u našem istraživanju bila je takođe značajan faktor za nastanak
diskinezija. Oboleli od PB sa LID imali su statistički značajno teže stadijume PB u
„on“ i „off“ fazi, veće skorove na UPDRS skali. Ovaj nalaz odgovara nalazu studije
Hausera i sar. iz 2006g gde je jedan od faktora koji je značajno doprinosio ranijoj pojavi
diskinezija bio izraženiji stadijum bolesti po H-Y /142/. Uznapredovale forme PB sa
obimnijim patološkim nalazom nakon uvođenja L-dope praćene su bržim nastankom
težih diskinezija u poređenju sa blažim formama bolesti /143/, što je potvrđeno i na
životinjskom modelu PB /92/.
Fluktuacije terapijskog odgovora, kod obolelih od PB bili su značajni faktori
rizika za nastanak diskinezija u našoj studiji jer je njih imalo 80% obolelih sa LID.
Takođe „wearing off“, „on-off“ fenomeni, frizing u „on“ i „off“ fazi su se značajno
češće javljali kod obolelih sa LID. U DATATOP studiji /138/ posle 20.5±8.8 meseci od
početka terapije fenomen „wearing off“ imala je polovina obolelih, diskinezije trećina a
„on-off“fenomen oko 10% obolelih od PB. Rizik za nastanak motornih fluktuacija i
diskinezija povećava se za 10% svake godine od prijema dopaminomimetskih lekova
/144/. Motorne fluktuacije i diskinezije su u međusobnoj korelaciji jer prisustvo jedne
utiče na raniji nastanak druge komplikacije /139,142/. Faktori koji se dovode u vezi sa
ranijim nastankom motornih fluktuacija su veća kumulativna doza L-dope kao i veća
kumulativna ekvivalentna doza L-dope i pojava diskinezija /142./ A tretman
pramipeksolom, početak bolesti u 65 godini. ili starijem uzrastu su faktori koji se
dovode u vezu sa kasnijim nastankom motornih fluktuacija /142/.
68
Kao faktor rizika za nastanak diskinezija navodi se i ženski pol koji je vezan za
specifične polimorfizme za dopaminske receptore i dopaminske transportere /96/. U
našem istraživanju LID su bile podjednako zastupljene kod oba pola.
Dužina lečenje L-dopom je takođe faktor rizika za nastanak LID. Tako Schrag i
Quinn /87/ nalaze diskinezije kod 32% bolesnika lečenih L-dopom 6-9 godina i kod
89% lečenih duže od 10 godina. Ukratko, pretpostavlja se da će nakon dovoljno dugog
lečenja L-dopom svi bolesnici na kraju razviti diskinezije /88/. U našem istraživanju
kod obolelih sa LID lečenje je trajalo statistički značajno duže u odnosu na obolele bez
LID.
Svi pacijenti sa LID, u našem istraživanju, primali su L-dopu, prosečna dnevna
doza L-dope i ekvivalentna doza L-dope bila je statistički značajno viša u odnosu na
obelele bez LID. To je u skladu sa ELLDOPA studijom /74/ koja je ukazala da je
učestalost diskinezija i „wearing off“ rasla sa porastom dnevne doze L-dope.
Intermitentna (pulsna) nefiziološka stimulacija dopaminskih receptora u
bazalnim ganglijama pri upotrebi standardnih peroralnih formi dopaminomimetika, što
je bio slučaj kod svih naših pacijenata, pokazano je povećava rizik za razvoj LID u
poređenju sa kontinuiranom dopaminergičkim stimulacije (CDS) /89,145/. U
fiziološkim okolnostima, dopaminergički neuroni SNpc kontinuirano prazne akcione
potencijale bilo tonički ili fazno (novi stimulusi/pospešivanje) uslovljavajući da se nivoi
dopamina u strijatumu održavaju konstantnim a dopaminski receptori kontinuirano
aktivnim /145/. Kako PB napreduje gube se strijatni dopaminergički neuroni i
sposobnost skladištenja i regulisanje oslobanja dopamina, a preostali receptori se
oslanjaju na prisustvo egzogenih dopaminergičkih lekova koji imaju kratak poluživot u
plazmi (90 minuta za L-dopu) usled čega dolazi do nefiziološke intermitentne, pulsne,
stimulacije dopaminskih receptora /102,146/. Kod PB ranog početka sa LID, studija sa
PET scen i 18F-dopa je pokazala da, postoji veliki poremećaj u sintezi, sladištenju i
oslobadjanju dopamina usled čega je nivo sinaptičkog dopamina veoma varijabilan
/105/. Egzogena L-dopa se takođe može dekarboksilisati i oslobađati kao dopamin iz
serotoninergičkih terminala, strijatnih kapilara, noradrenergičkih neurona i ne-
aminergičkih strijatnih interneurona /147/. To haotično, nekontrolisano oslobađanje
dopamina kao lažnog neurotransmitera iz nedopaminergičkih završetaka dovodi do ne-
fiziološke stimulacije dopaminskih receptora i izgleda doprinosi nastanku LID /148/.
69
Gubitak dopaminergičke inervacije i pulsatilna stimulacija dopaminskih
receptora (L-dopom) dovodi do hipersenzitivnosti i povećanja ekspresije receptora na
postsinaptičkoj membrane trnastih neurona srednje veličine (MSN-s) /101/. U PB
nedostatak dopamina praćen je izraženom modifikacijom odgovora MSN-s na
dopaminergičke lekove. A direktan odnosu izmedju promena na nivou postsinaptičkih
D1 receptora (hipersenzitivnost i pojačana ekspresija D1R) i težine LID je nedavno
jasno identifikovan /149/.
Slika 3. Desenzitizaciju D1R, gubitak depotencijacije /89/
Gornji deo slike pokazuje desenzitizaciju D1R, fosforilacija D1R pomoću GRKs (G-protein vezana receptorska
kinaza), vezivanje za arestin i obrazovanje endocitnog kompleksa.
Donji deo slike pokazuje gubitak depotencijacije posle hronične nefiziološke stimulacije D1R L-dopom, AC (adenilat
ciklaza), cAMP, protein kinasu A (PKA), cAMP-regulatorni fosfoproteina 32 kDa (DARPP-32), protein-
phosphatase-1 (PP-1)
Perzistentna stimulacija dopaminskih receptora, u normalnim uslovima, dovodi
do njihove desenzitizacije (gubitak odgovora na produženu stimulaciju) i indikuje
receptorsku internalizaciju a u LID, predpostavlja se, proces desenzitizacije i
internalizacije je oštećen /150/.
U normalnim uslovima kao odgovor na perzistentnu stimulacije dolazi do
razvoja desenzitizacije D1R u dve etape, slika 3. Prvo nastaje aktivacija zavisnog
receptora fosforilacijom pomoću G-protein vezane receptor kinaze (GRKs) a potom
sledi njegovo vezivanje za arrestin što je znak za internalizaciju, slika 3 /89/. Ta
Moždana koraStrijatni trnasti neuronisrednje veličine
70
interreakcija D1R i arrestina potpomaže obrazovanje endocitnog kompleka i posledičnu
internalizaciju receptora u endocitnoj vezikuli /89/. U LID ovaj proces je modifikovan
jer je ekspersija D1R povećana a izmenjena je i njihova subcelularna distribucija što je
dokazano u eksperimentima na životinjama, sa diskinezijama, kod kojih je veći broj
D1R identifikovan na plasma membrani /151/.
Prekliničke studije sa agonistima D1 receptora su pokazale da oni imaju dobar
antiparkinsoni efekat ali takođe uzrokuju diskinezije, što se objašnjava njihovim
kratkim poluživotom ali i biohemijskim promenama na nivou samih receptora /152/.
D1R su u stvari G-protein vezani receptori, koji stimulišu adenilat ciklazu (AC) /152/. U
PB, usled dopaminergičke denervacije i hronične primene L-dope, dolazi do
hipersenzitivnosti i pojačane ekspresije D1 receptora, povećava se nivo G-proteina i
menja se aktivnost čitave signalne kaskade, slika 3 /152/. Produžena senzitizacija D1R u
normalnim uslovima je kontrolisana delom pomoću GRKs i ona je signal za receptorsku
internalizacije čime se sprečava dalji odgovor receptora, slika 3 /152/. Na primer, kod
primata, primena MPTP dovodi do poremećaja regulacije GRK-s a L-dopa normalizuje
njenu aktivnost i signifikantno smanjuje diskinezije što je verovatno vezano za
povećanu internalizaciju D1 receptora /153/.
Strijatni neuroni direktnog puta imaju D1R i produkuju uz GABA-u dinorfin i
substanciju P a trnasti neuroni srednje veličine indirektnog puta imaju više D2R i
produkuju enkefalin /89/. Stimulacija D1R ili D2R, kao odgovor na terapiju L-dopom,
izaziva aktivaciju odnosno inhibiciju adenilat-ciklaze (AC) i ima suprotan efekat na
intracelularni nivo cAMP /154/. Povećanje nivo cAMP nastalo usled aktivacije AC,
aktivira protein kinasu A (PKA) i pokreće fosforilaciju dopamina i cAMP-regulatornog
fosfoproteina 32 kDa (DARPP-32) koji je sam po sebi moćan inhibitor protein-
phosphatase-1 (PP-1) slika 3 /89/. Ceo ovaj kaskadni lanac se završava fosforilacijom
intracelularnih proteina, glutamatergičkih receptora, ekstracelularne regulišuće signalne
kaskade 1 i 2 (ERK1/2) i proteina odgovornih za translaciju i gensku transkripciju, slika
4 /155/. Neke studije su pokazale da je nivo fosforilisanih molekula značajno veći kod
eksperimentalnih životinja sa diskinezijama, posle primene L-dope, u poređenju sa
onima koje nisu imale diskinezije /156/.
71
Slika 4.Mehanizam nastanka LID, senzitizacija D1 i D2 receptora /155/
Dalje u receptorskoj kaskadi, Ras, ERK1/2, elementi signalnog puta, takođe
postanu hiperaktivni kao odgovor na supersenzitivnost D1R a potvda povezanosti
kaskade D1R/PKA/DARPP-32 i LID je povećanje fosforilacije ERK, slika 4 /155,156/.
Inhibitori ERK1/2 ili inhibitori drugih posrednika značajno bi smanjili težinu LID
/152,166/. Nedavne studije koje su ispitivale ulogu ERK1/2 na razvoj LID naglašavaju
njihov značaj u budućnosti kao potencijalne antidiskinetičke terapije /156/. Takođe
intrastrijatna injekcija sa Rp-cAMPS ili genetička inaktivacija DARPP-32 može sprečiti
pojavu LID /156/. Ovo je značajno jer dopaminergička nigrostrijatna i glutamatergička
kortikostrijatna transmisija na MSN-s se odvija preko dopaminergičkih i
kortiostrijatni nervni
završeci nigrostrijatni
nervi završeci
geni transkripcije
72
glutamatergičkih receptora /152/. Aktivacija Ras/ERK puta dovodi do fosforilacije
subjedinice GluR1 na AMPA receptorima koji su lokalizovani u sinapsi, olakšavajući
glutamatergičku transmisiju a mogu biti odgovorni i za gubitak depotencijacije u
kortikospinalnoj sinapsi, slika 4 /156,157/.
Dopaminski D3 receptori se koeksprimiraju sa D1R u direktnom putu a nihova
aktivnost je povećanje u LID kako je pokazano na animalnom modelu ali u in vivi
modelima dobijeni podaci su protivrečni /158/. U našem ispitivanju nije bilo statistički
značajne razlike u odnosu na korišćenje pramipeksola i ropinirola kod obolelih u obe
grupe. Pacijenti koji su lečeni kabergolinom, ropinirolom i pramipeksolom imaju manje
motornih komplikacija („wering off“, diskinezije, „on-off“, motorne fluktuacije) nego
pacijenti lečeni levodopom posle 2.5 godine praćenja /76,77,78/. U našem istraživanju
oboleli sa diskinezijama su značajno češće imali u terapiji bromokriptin što je u skladu
sa nedavnim istraživanja koja su pokazala da u pogledu diskinezija nema značajne
razlike između grupa sa bromokriptinom i L-dopom /95/.
Izgleda da D2R u striopalidarnim neuronima mogu uticati na razvoj LID /159/.
Agonisti D2 receptora su efikasni za neke simptome PB u ranim stadijumima bolesti, ne
izazivaju diskinezije jer de novo terapija obično ne izaziva značajne LID. Ali motorna
senzitizacija i razvoj diskinezija može nastati ako su D2R izloženi pojačanoj ekspresiji
L-dope /152/. D2R su povezani sa G proteinima, njihovom aktivacinom inhibira se AC
što dovodi do smanjenja aktivnosti PKA. Aktivnost G proteina je kontrolisana pomoću
regulatora G protein signala (RGS) 9-2, slika 4 /152/. Oni pripadaju RGS familiji GTP-
aznih akceleratornih kinaza i imaju ekspresiju u strijatumu sa D2R u strijatnim trnastim
neuronima srednje veličine, ali i u i delovima mozga koji su odgovorni za pokrete,
motivaciju, raspoloženje. RGS9-2 brzo inaktiviše aktivnu α subjedinicu G proteina
/152/. Sniženje nivoa RGS9-2, u studijama na pacovima, posledica je denervacije
strijatuma, izaziva povećanje aktivnosti D2R i razvoj LID /159/. U MPTP modelu sa
majmunima i pacovima pokazano je da povećanje ekspresije za RGS9-2 redukuje LID
/159/. Postoje dokazi da je RGS2-9 specifičan regulator D2R celularne funkcije i da je
ekspresija RGS9-2 inhibisana dopamin-posrednom internalizacijom D2R /160/. Prema
tome RSG9-2 inhibiše intereakciju D2R i G-proteina i na taj način kontroliše LID /160/.
Hronična primena L-dope smanjuje nivo RSG9-2 i povećava aktivnost D2R, što
73
izazivaju povećanje motornih izlaznih signala i uzrokuje teže diskinezije i potvrda je da
je aktivacija direktnog strionigralnog puta najvažnija u nastanku diskinezijama /160/.
Glutamatergički, kortikostrijatni i interneuroni acetil holina takodje mogu uticati
na strijatnu funkciju preko drugih receptora koji su lokalizovani sa postsinaptičkim
dopaminskim receptorima (adenozin, glutamatergički receptori) /152/. Aktivnost
strijatuma može biti modulisana i pomoću monoamina kao što su noradrenalin i
serotonin, nezavisno od dopamina.
I kliničke i prekliničke studije naglašavaju značajnu ulogu glutamatnog sistema
u patofiziologiji diskinezija./152/. Opšte je prihvaćeno da se za lečenje diskinezija
koristi amantadin, slab antagonista glutamatergičkih receptora /161/. Amantadin je
nekompetitivni bolokator NMD receptora koji ublažava LID ali bez uticaja na
antiparkinsoni efekat L-dope. Nalaz naše studije da su bolesnici sa diskinezijama
izazvanim L-dopom u odnosu na one bez njih značajno češće primali amantadin, može
se objasniti činjenicom da je to u ovom trenutku jedini lek koji specifično smanjuje
njihovu pojavu i intenzitet /161/. Amantadin, ima direktni antidiskinetički efekat i u više
studija je pokazana njegova efikasnost (300-400 mg/dnevno) /89/. On popravlja
diskinezije u oko 50% slučajeva a neke studije ukazuju da je on efikasan u toku prve
godine a da posle 3-8 meseci gubi efikasnost dok druge studije ukazuju na njegov
dugotrajniji efekat /162/. Iako je dokazano da je amantadin efikasniji ako se primeni u
većim dozama, potrebno je kod starijih pacijenata dozu smanjiti zbog kognitivnih
neželjenih efekata.
Prekliničke studije su pokazale da kod LID postoje promene u ekspresiji,
fosforilaciji, sinaptičkoj organizaciji strijatnih glutamatnih receptora /163/. Picconi i
koautori su nedavno pokazali da kod diskinetičkih pacova, sa 6-HDA lezijama, postoji
nedostatak koktikostrijatne sinaptičke plastičnosti /164/. Oni su pokazali da
kortikostrijatni neuroni kod pacova sa LID gube sposobnost za depotencijaciju, u
produženoj potencijaciji koja je indukovana niskim frekvencama /164/. Kasnije je
pokazano je da kod diskinetičkih pacova postoji promene u gustini NMDA receptora u
odnosu na nediskinetičke pacove. Na postsinaptičkoj membani pacova sa LID značajno
povećan nivo NR2A subjedinice dok je nivo NR2B subjedinice značajno snižen /165/.
Redukcija ekspresije za NR2B bila je otkrivena paralelo sa promenom u porodici
proteina, membranski vezane gvanilat kinaze (MAGUK). Tretman pacova, bez LID, sa
74
sintetičkim peptidima koji imaju sposobnost da NR2B subjedinicu vežu za MAGUK
proteine bila je dovoljna da izazove diskinezije /165/. Prema tome redistribucija NR2B
subjedinice je važna jer uzrokuje poremećaju glutamatergičke transmisije što je od
značaja u nastanku LID /165/.
Brza glutamatergička transmisija u strijatum iz korteksa se odvija pomoću
metabotrofičkih glutamatnih receptora (mGluR) /152/. Za mGluR5, podtip glutamatnih
receptora, nedavno je objavljeno da imaju antidiskinetički efekat /166,167/. Antagonisti
receptora sprečavaju promene u postsinaptičkoj membrani koje su vezane sa LID kao
što su sniženje ΔFosB, prodynorphin mRNA i pERK1 /152/.
Predpostavlja se kod LID postoji povećanje aktivnosti strijatnog alfa-amino-3-
hidroksi-5metil-4-izoksazolepropionik acida (AMPA) glutamatnih receptora kao i
njihova redistribucija na postsinaptičkoj membrani /152/ Antagonisti AMPA receptora
kod MPTP majmuna i pacova sa 6-OHDA inhibišu molekularne promene i slabe
ekspresiju za LID /166/ .
Dopamin posredna motorna aktivnost bazalnih ganglija, takođe može biti
modulisana adenozinom, preko adenozin A2A receptora koji se nalaze u dendritima
trnastih strio-palidarnih GABA neurona u funkcionalnom kompleksu sa DR2 i mGlu5
receptorima /152/. Istovremena aktivacija D2R i blokada A2A adenozin receptora
smanjuje strijatnu glutamatergičku transmisiju. Klinička ispitivanja su pokazala da
istovremena primena dopaminergičke terapije i antagonista A2A receptora dovodi do
značajnog pogoršanja LID /100,167/ Ali selektivni antagonisti glutamatnih i
adenozinskih receptora predloženi su kao antidiskinetički lekovi. Obećavajući rezultati
dobijeni su u prekliničkim i početnim kliničkim ispitivanjima ali njihova bezbednost,
efikasnost još je nedovoljno ispitana /168/. Nedavne prekliničke studije sa agonistima
adenosina, ukazuju, da se njihovom primenom može smanjiti doza L-dope koja je
potrebna za optimalno funkcionisanje bolesnika sa PB i na taj način posledično
redukovati LID /167/.
Noradrenergički sistem takođe ima uticaj na nastanak LID. Antagonosi α2-
adrenoreceptora smanjuju LID u MPTP modelu sa sa primatima i 6-OHDA modelu na
pacovima /169/. Autori navode da je smanjenje diskinezija udruženo sa smanjenjem
nivoa strijatnog ekstracelularnog dopamina /169/. Njihov antidiskinetički efekat kod
pacijenta sa PB je sporan ali dosadašnja ispitivanja ukazuju da oni redukuju “off” ali ne
75
utiču na LID /170/. Takodje postoje nagoveštaji da antagonisti α1-adrenoreceptora
imaju potencijalni antidiskinetički efekat /169./
Uzročna veza izmedju serotoninskog sistema i LID pokazana je nedavno, kada
su LID nestale usled lezije ascendentnih 5-HT projekcija a značajno smanjenja LID
postignuto primenom agonista serotoninskih receptora 5-HT1A i 5-HT1B /171/. Takođe
su i klinička ispitivanja potvrdila da agonista 5-HT1A, serozitan, popravlja diskinezije
jer smanjuje nivo strijatnog ekstrcelularnog dopamina koji nastaje usled primene L-
dope/169/.
U bazalnim gamglijama postoje dva glavna izlazna puta koji koji nastaju iz
strijatnih trnastih neurona srednje veličine /MSN-s). Prvi, direktni put se projektuje iz
strijatuma do pars interna globusa palidusa (GPi) i pars retikularis substancije nigre
(SNpc) i indirektni put koji se projektuje na GPi/SNpr preko GPe i STN /89/. Fiziološka
dopaminergička transmisija nigrostrijatnih neurona na MSN-s igra važnu ulogu u
potencijaciji i depotencijaciji sinapse u kortikospinalnom putu. Ponavljana stimulacija
može izazvati bilo porast sinapričke snage poznat ka dugotrajna potencijacija (LTP) ili
njeno trajno smanjenje poznato kao dugoročna depresija (LTD), što predstavlja
sinaptičku plastičnost. /89/. Jedinstvena osobina strijatatnih neurona je da se
neuroplastičnost i nivo dopamina regulišu aktivacijom D1 i D2 receptora. Dopamin
aktivira D1 receptore i indukuje LTP a za LTD potrebna aktivacija i D1 i D2 receptora
/164/.
Prema tome poremećaj normalne sinaptičke plastičnosti je snažno povezan sa
pojavom LID /172/. Kompletna denervacija strijatuma ukida oba oblika kortikostrijatne
plastičnosti. Pojava diskinezija, usled specifičnih promena u kaskadnom putu izmedju
D1/PKA/DARPP-32 dovodi do inhibicije PP-1 i gubitka sinaptičke depotencijacije u
kortikostrijatnim sinapsama /173/. To je uzrok sinaptičke saturacije i nastanka
nefizioloških motornih krugova u bazalnim ganglijama /173/. L-dopa može obnoviti
normalnu sinaptičku plastičnost kod osoba koje su bez diskinezija ali ne i kada su LID
prisutne /174/. Predpostavlja se da pacijenti sa LID gube sposobnost za normalnu
depotencijaciju sinapse, jer kod njih postoji i gubitak mehanizama koji su u osnovi
„sinaptičkog zaboravljanja“ što je uzrok patološkog čuvanja informacija, koje bi u
normalnim uslovima bile izbrisane, i nastanka abnormalnih motornih obrazaca odnosno
LID /157,175/.
76
Parkinsone psihoze imaju prevalencu od 15-40% i obično se shvataju kao
sporedni efekat antiparkinsone terapije a faktor rizika za njihov nastanak je dužina
lečenja /176/. To odgovara nalazu naše studije, gde je 34.4% obolelih sa LID razvilo
parkinsone psihoze. Tradicionalno nastanak vizuelnih halucinacija se vezuju za
preteranu stimulaciju mezolimbičkih D3 i D4 dopaminskih receptora usled
dopaminergičkog tretmana /177/. Poznato je da prijem gotovo svih antiparkinsonih
lekova ili povećanje njihove doze indukuje nastanak halucinacija a smatra se da je
dopamin odgovorniji za njihov nastanak u odnosu na L-dopu /178/. Ecker i sar. su
dokazali da su pergolid, ropinirol, pramipeksol i kabergolid povezani sa većim rizikom
za razvoj psihoza /179/. A selegilin, amantadin, antiholinergici i COMT inhibitori mogu
pogoršati ili čak ubrzati razvoj psihoza kod PB /180/. Naši ispitanici sa LID su značajno
češće primali L-dope, dopa agonista i antiholinergike. Kao faktori rizika za nastanak
halucinacije navode se poremećaji ponašanja u REM spavanja (RBD) i demencija, a
genetski faktora (polimorfizam serotoninskog transportera i 5HT2A receptora)
dokazano je, nemaju uticaj na nastanak halucinacija/178,181/.
Klozapin je atipićan antipsihotik sa složenim mehanizmom delovanja. On deluje
antagonistički na D1, D2, D4 i 5HT2A receptore a agonistički na 5HT1a receptore /182/.
Atipičan antipsihotik klozapin se pokazala da poboljšava kontrolu diskinezija do 50%
bez pogoršanja motornih simptoma PB /182/. To jednim delom može biti i objašnjenje
za češće korišćenje klozapina u ovoj grupi bolesnika, jer i on poseduje antidiskinetički
efekat /161/, ali je mnogo verovatnije da je u pitanju veća učestalost medikamentoznih
psihoza u ovoj grupi.
Zanimljiv je i podatak da su bolesnici koji nisu razvili diskinezije statistički
značajno češće primali deprenil i u značajno većoj prosečnoj dozi (inhibitor MAO B),
ali je i obim i metodologija naše studije nedovoljna za pretpostavku da ovaj lek ima
protektivno dejstvo u nastanku diskinezija. Za selegilin i rasagilin je pokazano da
povoljno utiču na simptome PB ako se primene rano ali nije dokazano da njihova
dugoročna primena redukuje rizik za nastanak diskinezija /89/. Za vreme TEMPO
studiji je pokazano da 25% pacijenta razvija diskinezije i da nema razlike izmedju grupa
kada su inhibitori MAO-B primenjeni inicijalno ili kasnije tokom bolesti /71/. Neke
studije su pokazala da je primena ihibitora MAO B u ranoj fazi PB bila povezana sa
statistički značajno ređim fluktuacijama motornog odgovora, dok takva razlika nije
77
uočena kada su u pitanju diskinezije /183/. Takođe podaci iz literature ukazuju da
pacijenti koji su lečeni selegilinom imaju manji rizik za razvoj frizinga /31/.
Entakapon se takođe pokazao kao efikasan u prolongiranju dejstva L-dopu kod
bolesnika sa motornim fluktuacijama. Ali u našem ispitivanju nije nađena uzročna veza
između diskinezijA i COMT inhibitora. LARGO studija je pokazala da entakapon i
rasagilin u kombinaciji sa L-dopom značajno ali blago redukuju vremena bez
onesposobljavajućih diskinezija u poređenju sa placebom /184/. Rana primena
entakapona sa L-dopom na animalnom modelu sa miševima, dozvoljava dobru kontrolu
simptoma, odlaže pojavu diskinezija i smanjuje njihovu težinu /185/. Medjutim ovi
rezultati nisu potvrdjeni u studijama na humanoj populaciji /186/. Nepublikovana
studija STRIDE-PD pokazala je da je vreme pojave diskinezija bilo kraće kod
pacijenata sa L-dopom i entakaponom jer je verovatno dnevna doza L-dope bila
visoka/89/.
Autonomnu disfunkciju imaju gotovo svi oboleli u nekom stadijumu PB.
Sidnejska multicentrična studija je pokazala da posle 15 godina lečenja 71% obolelih
ima neke od autonomnih poremećaja kao što su opstipacija, nokturija, ortostatska
hipotenzija /37/.
Ortostatska hipotenziju se značajno češće viđala u grupi obolelih sa LID kod
naših ispitanika. Podaci iz literature ukazuju da njena prevalenca u PB raste sa uzrastom,
iznosi 16-58% /35/. Neke studije su ukazale da su stariji uzrast, muški pol, dužina i
težina PB, dopaminergička terapija, faktori rizika za nastanak OH /187,188/. U velikoj
studiji Sakakibara i saradnika pokazano je da oboleli koju su lečeni L-dopom i dopa
agonistima imaju češće noćno mokrenje u odnosu na pacijente koji su na monoterapiji
sa L-dopom /189/.U nekim studijama je pokazano da vrednosti krvnog pritiska
fluktuiraju zajedno sa motornim simptomima kod pacijenata sa „wearing off“, što može
da predstavlja autonomnu disfunkciju nastalu u PB ili posledicu antiparkinsone terapije
ili oboje /190/.
Poremećaji spavanja su među najčešćim nemotornim simptomima PB sa
prevalencom od 40-90% /191/. Noćni poremećaji spavanja i košmarni snovi značajno
češće su se javljali kod obolelih sa diskinezijama u našem istraživanju. Kao faktori
rizika za nastanak noćnih poremećaja spavanja navode se dužina bolesti, depresivni
simptomi, dopaminergički lekovi i komplikacije dopaminergičke terapije (diskinezije i
78
„wearing off“) /192,193/. Jedna multicentrična studija je pokazala da teže noćne
poremećaje spavanja imaju pacijenti u 4. stadijumu bolesti po H-Y u poređenju sa
pacijentima koji su u ranim ili umerenim fazama bolesti (H-Y, I-III) /193/. Suprotno u
studiji Dhawana i saradnika noćni simptomi, noćni grčevi, distonija i tremor opservirani
su i kod nelečenih bolesnika na početku PB /194/.
U odnosu na skor na HAMD skali nije bilo statistički značajne razlike izmedu
obolelih sa i bez LID. Oboleli od PB u našem istraživanju imali su blagu depresiju
(prosečno 11.7 za grupu sa LID i 10.3 za grupu bez LID). Nedavni pregled 104 studije
je pokazao da major depresija ima učestalost od 17%, minor depresija od 22% a
distimija od 13% /195/. Depresivni poremećaji mogu biti prva manifestacija PB ali
često se javljaju sa anksioznošću i kognitivnim poremećajima. Disfunkcija
dopaminergičkog, noradrenergičkog i serotoninergičkog sistema su odgovorne za
patogenezu depresije u PB, a kao potvrda su studije sa PET u kojima je pokazano
sniženje dopamina i noradrenalina u locusu cerulesusu i nekoliko regiona limbičkog
sistema, amigdala, talamus,ventralni strijatum /178/.
Oboleli sa PB, u našem istraživanju, imali su blag anksiozni poremećaj, ali se
skor na HAMA skali nije statistički značajno razlikovao u odnosu na diskinezije.
Smatra se da anksioznost ima oko 40% obolelih sa PB, najčešće se opisuju napadi
panike posebno vezani za „off“ periode, generalizovani anksiozni poremećaj i socijalne
fobije /178/. Faktori koji se dovode u vezu sa anksioznim poremećajima su težina
bolesti, posturalna nestabilnost, motorni blokovi hoda, diskinezije i „on-off“ fenomeni
/196/.
Ali oboleli sa LID su imali statistički značajno niži skor na MMSE skali u
poređenju sa pacijentima bez diskinezija. Većina pacijenta koji imaju kognitive i
afektive poremećaje ispoljava simptomi koji se opisuju kao “hedonističko homeostatska
disregulacija” što je karakteristika dopaminske disregulacije nastale usled primene
dopaminergičkih lekova, uglavnom dopaminskih agonista, ali mehanizmi tog
bihejvioralnog poremećaja još nisu dovoljno poznati /40/.
Dužina bolesti preko 10 godina, antiparkinsona terapija duža od 94 meseca,
aktuelna doza L-dope veća od 537 mg na dan i terapija amantadinom su faktori rizika za
nastanak diskinezija uzrokovanih L-dopom, u našem istraživanju.
79
Prema tome bilo koja stategija za lečenje PB koja redukuje pulsnu
dopaminergičku stimulaciju odlaže vreme početka diskinezija. Dopaminski agonisti
imaju duži poluživot u plazmi u odnosu na L-dopu i daju bolji fiziološki patern za CDS
i tako smanjuju rizik za diskinezije /197/. Kombinovanoj terapiji se daje prednost jer
omogućava bolju kontrolu simptoma PB, pri čemu doza L-dope treba da bude relativno
niska što je optimalan način da se redukuje pulsna stimulacija /89/. Kombinacija L-dope
i dopa agonista generalno povećava „on“ vreme, poboljšava motorno funkcionisanje i
omogućava smanjenje doze L-dope /198/. Na ovaj način genaralno povećava se rizik od
nastanka „vršnih diskinezija“ što je i pokazano na primeru ropinirola i pramipeksola
/198,199/. Kada se „peak of dose“ diskinezija jave prvi put, smanjene LID kratkoročno
se postiže uvođenjem višekratno manjih doza L-dope, pri čemu se povećavaju
fluktuacije i „off“ vreme sa progresijom bolesti /89/. Preparati L-dope produženog
dejstva namenjeni su da se smanje oscilacije L-dope u plasmi ali akumulacija L-dope
predstavlja problem verovatno jer povećava pulsnu stimulaciju dopaminskih receptora,
ali njihova primena je efikasna u otklanjanu bolne jutarnje distonije /89/. Bolesnici sa
bolovima u „off“ periodu ili sa ranom jutarnjom distonijom mogu imati koristi od
večernje primene dopaminskih agonosta sa produženim oslobađanjem /89/.
Inhibitori MAO-B potencijalno mogu da dovedu do CDS jer poboljšavaju
bioraspoloživost dopamina /89/. Inhibitori katehol-O-metil transferase /COMT/,
teorijski mogu da poprave CDS jer inhibišu degradaciju L-dope i povećavaju njenu
bioraspoloživost bez povećavaja njene maksimalne koncentracije, dozvoljavajući da se
smanji doza L-dope za 30% /89/.
Održavanje nepulsne dopaminergičke stimulacije može se postići i primenom L-
dope u metilacetatnom gelu (intrajejunalno), subkutanim injekcijama apomorfina,
dubokom stimulacijom mozga (DBS).
Apomorfin je najmoćniji dopa agonosta sa brzim delovanjem čiji efekat traje
oko 40 minuta. U kliničkoj praksi koristi se za lečenje teških nepredvidljivih
„off“ perioda u uznapredovaloj PB sa motornim fluktuacijama /200/. Postoje dokazi da
je apomorfin efikasan u kontroli motornih simptoma PB, da smanjuje vršne diskinezije
ali kognitivna neželjena dejstva, pojava mučnine, hipesomnije su faktori koji
ograničavaju njegovu primenu u dužem periodu /201/.
80
Duboka moždana stimulacija (DBS) je postala široko korišćena i efikasna
tehnika za lečenje motornih simptoma u odmakloj PB. Opšte je prihvaćeno da DBS-GPi
redukuje diskenezije do 89% a DBS-STN za 62% /202/. DBS-STN obezbedjuje
signifikantno poboljšanje motornih znakova PB, smanjuje dozu L-dope što je verovatno
jedno od objašnjenja zašto se težina diskinezija smanjuje /203/. Petogodišnje praćenje
pacijenata sa DBS-STN je pokazalo redukciju vršnih i bifazičnih diskinezija i
„off“ distonije što je verovatno posledica hronične STN stimulacije i promene u
odgovor pacijenta  na L-dopu /204/. Ali DBS je povezana sa relativno malim procentom
intraoperiativnih i perioperativnih komplikacija kao što su ishemični moždani urad,
subarahnoidna hemoragija, intracerebralna hemoragija, infekcije /203/.
Takodje primena antidiskinetičkih lekova kao što su parcijalni agonisti D2/D3
receptora, antagonisti adenozin A2A i metabotropičnih glutamatnih receptora, je
predmet daljih istraživanja /89/.
B). Uticaj funkcionalnog polimorfizma val66met BDNF gena na
kliničko ispoljavanje PB
Sprovedeno ispitivanje pokazuje da nije postojala statistički značajna razlika u
učestalosti val66met polimorfizma BDNF gena u osoba sa Parkinsonovom bolešću u
odnosu na zdravu kontrolu. U našoj studiji genotip val/val je bio prisutan kod 71.7%
obolelih sa PB, a genotipovi val/met i met/met BDNF gena kod 26.8% odnosno 2.1%
ispitanika. U studiji Foltyniea i saradnika iz 2009 godine, učestalost genotipa met/met
(A/A) bila je 4%, genotipa met/val (G/A) 36% a genotipa val/val (G/G) 60% kod
pacijenta sa PB /98/. U nekim drugim studijama učestalost val66met polimorfizma
iznosila je od 16% do 28% što odgovara i rezultatu našeg istraživanja /98/.
Foltynie (2009) i saradnici su pokazali da pacijenti sa BNDF polimorfizmom
koji imaju met alel u homo ili heterozigotnom stanju imaju značajno veći rizik da ranije
razviju LID u odnosu na pacijente nosioce val alela u homozigotnom stanju /98/. Ali u
našem istraživanju genotip G/G i genotipovi G/A i A/A imali su praktično jednaku
učestalost kod obolelih sa diskinezijama. Oboleli sa LID, nosioci val66met
polimorfizma BDNF gena nisu se statistički značajno razlikovali od osoba kod kojih
ovaj polimorfizam nije detektovan po tipu i vremenu nastanka diskinezija, latenci za
nastanak diskinezija od početka PB i latenci od uvođenja antiparkinsone terapije, skoru
81
na skali dikinezija i stepenu onesposobljenosti izazvane diskinezijama. Takođe.
učesestalost i vreme nastanka motornih fluktuacija, fenomena „wearing off“, i „on-off“,
motornih blokova nije zavisila od prisustva val66met polimorfizma BDNF gena, kod
naših pacijenata.
Kako polimorfizam val66met utiče na nivo BDNF, osobe sa genotipom val/met i
met/met imaju smanjenje presinaptičkog nivoa BDNF što je uzrok redukcije sinaptičke
plastičnosti u kortikospinalnim sinapsama /119/. Woo i saradnici su pokazali da zreo
BDNF olakšava sinaptičku potencijacija (LTP) vezivanje za TRKB, a pro BDNF
olakšava dugotrajnu depresiju (LTD) vezivanjem za p75 receptor /204/. Pacovi koji su
razvili diskinezije, posle primene L-dope, imaju izmenjenu sinaptičku plastičnost i oni
ne mogu da depotenciraju sinapsu kao odgovor na nisko-frekventnu stimulaciju u
poređenju sa ne-diskinetičkim pacovima /175/. Visoko-frekventna stumulacija
kortikospinalne sinapse u obe grupe (diskinetički pacovi i pacovi lečeni sa L-dopom bez
diskinezija) izaziva dugotrajnu sinaptičku potencijaciju (LTP) /164/. Takođe strijatum
diskinetičkih paciva sadrži visok nivo fosforilisanih Thr34-DARPP-32 i inhibitora PK1
što ukazuje da BDNF utiče na strijatnu plastičnost i modulacijom ekspresije nekoliko
drugih receptorskih sistema (D1, D3, DARPP-32, NMDA, GABA /164/. U skladu sa
ovim nalazima, predpostavlja se da, nivo BDNF utiče na kortikostrijatnu sinaptičku
plastičnost, pa pacijenti sa PB, nosioci val alela, imaju veću sposobnost za potencijaciju
i depotencijaciju kortikospinalne sinapse u odnosu na nosioce meta alela i dolazi do
patološkog skladištenja informacija koje bi u normalnim uslovima bile uklonjene i
razvoja abnormalnih motornih obrazaca odnosno diskinezija. Nosioci met alela imaju
manje promena u kortikalnim motornim mapama kao odgovor na motorni trening i
smanjenu plasičnost, koja je ispitivana pomoću TMS, u odnosu na zdrave osobe
/98,119/. Elektonska mikroskopija je otkrila da se p75 nalaze u dendritima trnastih
neurona i na aferentnim terminalima CA1 neurona. Gubitak p75 kod miševa uzrokuje
selektivno slabiju NMDA zavisnu LTD bez uticaja na druge forme sinaptičke
plastičnosti /205/. Takođe gubitak p75 miševa dovodi do smanjene ekspresije NR2B,
subjedinice NMDA receptora koja učestviju u procesu LTD. Aktivacija p75 pomoću pro
BDNF povećava NR2B zavisnu LTD a NR2B pomaže sinaptičke tokove /205/. Ovo
ukazuje da pro-BDNF-p75 ima značajnu ulogu u LTD a zreo BDNF u LTP, što govori o
bidirekcionoj regulaciji sinaptičke plastičnosti pomoću pro-BDNF i zrelog BDNF/205/.
82
Drugi potencijalni mehanizam kojim polimorfizam val66met BNDF gena utiče
na početak LID je preko uticaja na oslobađanje dopamina i stimulacije D1 receptora
/98/. Ali oboleli sa genotipom val/val u odnosu na uzrast, vreme početka PB, porodičnu
anamnezu, formu, dužinu PB, inicijalne simptome na početku bolesti, inicijalno
zahvaćenu stranu ili delove tela, stadijum bolesti po H-Y, UPDRS skorove,
svakodnevno funkcionisanje (SE) nisu se statistički značajno razlikovali od obolelih sa
val/met i met/met genotipom. Poznato je da BDNF stimuliše oslobadjanje dopamina u
hipokampusu i da je ovaj efekat dozno zavistan i da može biti blokiran antagonistima
TRKB receptora /206/. Takođe, zna se da BDNF indukuje dopaminergički neuronalni
fenotip u embrionalnoj ćelijskoj kulturi a inhibicija BDNF uzrokuje gubitak nigralnih
dopaminergičkih neurona /207/. Prema tome viši nivo BDNF kod pacijenta sa val/val
genotipom uslovljava i viši nivo dopamina, usled stumulacije D1R, i redukuje
intermitentni ili pulsni patern stimulacije dopaminergičkih neurona, što se dešava u PB
kada se primenjuje supstituciona dopaminergička terapija /98/.
Vreme početka antiparkinsone terapije, dužina lečenja, vrsta i prosečna doza
primenjivanih dopaminomimetika, antidepresiva, antipsihotika kao i ekvivalentna doza
L-dope nije se statistički značajno razlikovala kod nosilaca met alela, u homo i
heterozigotnom stanju, BDNF gena, u odnosu na obolele sa val alelom u homozigotnom
stanju.
BNDF je važan modulator i za dopaminergičke lekove/193/. Ovi lekovi (MAO-
B inhibitori, L-dopa, ADR) pored popravljanja dopaminskog deficita mogu doprinositi
očuvanju integriteta i vitalnosti dopaminergičkih neurona što se, bar jednim delom,
postiže preko modulacije ekspresije BDNF /121/. Konkretno L-dopa poboljšava
ekspresiju BDNF, kod zdravih miševa, ali isto tako može jednim delom preko BDNF da
utiče na povećanje aktivnosti D3 receptora čija je gustina kod PB smanjena /121/. Ovo
je veoma važno jer se BDNF i mRNA ne sintetišu u strijatumu već u korteksu, u skladu
sa tim primenjena L-dopa povećava ekspresiju BDNF u frontalnom koretksu bilo da se
primenjuje akutno ili hronično /121/.
In vitro studije su pokazale da rasagiline i selegiline povećavaju ekspresiju
BDNF, pa njihov protektivni efekat može biti ostvaren i preko neutrofin regulacije /121/.
Nedavne studije su pokazale da rasagiline povećava ekspresiju različitih neurotrofičnih
faktora, BDNF, NFG, glijalnog ćelijskog neurotrofičnog faktora (GDNF), sugerišući da
83
regulacija tih gena može imati neuroprotektivni efekat i poboljšati kognitivne funkcije
/208/.
Modulacija glutamatergičkog sistema, preko BDNF, može biti od značaja u
terapiji PB, a neuroprotektivni efekat uslovljen je povećanjem ekspresije BDNF /121/.
Memantin, nekometitivni inhibitor NMDA receptora, popravlja kognitivne simptome u
PB preko BDNF modulacije /209/. Matarredona sa koautorima je pokazao da aktivacija
mGluRII receptora štiti strijatne dopaminergičke neurone protiv MPP+ neurotoksičnosti
preko BDNF indukcije. Ali ovaj protektivni efekat mGluRII receptora nije samo
ograničen na ekspireminetalnu PB već obuhvata i zaštitu od ishemije, azot-oksid
indukovane programirane ćelijske smrti, eksicitotoksičnosti /210/. Prema tome
modulacija glutamatergičkog sistema može biti od kliničkog značaja delimično
povećanjem produkcije BDNF i neuroprotektivnim efektom /121/
Epidemiološke studije su pokazale da se pušenje smanjuje rizik za nastanak PB
/211/. Kao potvrda da nikotin ima neuroprotektivni efekat su ispitivanja gde nakon
akutne i hronične primene nikotina povećava se ekspresija BDNF u hipokampusu /212/.
Neke MRI studije su pokazale da je kod zdravih ljudi met alel, polimorfizma
val66metBDNF gena bio udružen sa smanjenjem volumena sive mase u temporalnom,
okcipitalnom i prefrontalnom korteksu i sa kognitivnom disfunkcijom, lošijim
rezultatima u oblasti epizodične memorije u odnosu na klasične zadatke, koji manje
zavise od hipokampusa /117,118/. Ali u našem istraživanju oboleli sa met alelom, u
homo i heterozigotnom stanju, u odnosu na skor na MMSE testu nisu se značajno
razlikovali od obolelih sa val alelom u homozigotnom stanju.
Meta-analiza koja je uključila 14 studija sa ukupno 2812 pacijenata sa major
depresijom (MDD) i 10 843 ne depresivne kontrole je pokazala da nema signifikantne
asocijacije izmedju MDD i val66met polimorfizma u opštem uzorku /114/. S obzirom
na značajnu ulogu BDNF u antidepresivnom mehanizmu neke farmakogenetičke studije
su ispitivale asocijaciju između val66met i odgovora na antidepresivne lekove. Nedavna
meta analiza našla je značajnu udruženost između val66met polimorfizma i opsežnijeg
odgovora nego kod nosioca va66val genotipa u ukupnoj populaciji /114/. U daljim
studijama na životinjma pokazano je da povećanje aktivnosti BDNF u mezolimbičkim
regionima može biti uzrok depresivnog stanja, pri čemu BDNF u različitim regionima
mozga može imati suprotan efekat na depresivno stanje /114/. Dakle ako jedan subjekat
84
nosi alel (met) sa niskom aktivnosti, ta smanjena funkcija BDNF u mezolimbičkim
regionima može imati protektivni efekat kod osoba sa depresijom, a niska funkcija
BDNF u hipokampusu može biti predispozicija za razvoj depresije /114/. Ta ravnoteža
efekata BDNF između dva regiona može delimićno objasniti negativan nalaz u većini
genetičkih studija BDNF i MDD /114/. Neke studije su pokazale udruženost BDNF i
nekih specifičnih depresija kao što su depresije u Alzheimerovoj bolesti. Ali u drugim
studijama nije nađena značajna udruženost između val66met polimorfizma i depresije
posle porođaja ili posle insulta /114/. U obe grupe obolelih (oboleli sa G/G i oboleli sa
G/A i A/A genotipom) prema skalama HAMD i HAMA otkriveni su simptomi blage
depresije i blage anksioznosti ali u odnosu na skorove na ovim skalama nije bilo
statistički značajne razlike između navedenih grupa. Isto tako pokazano je da su oboleli
sa PB u nekom periodu primali antidepresive, sedative i antipsihotike ali učestalost i
vrstu navedene terapije kod obolelih u našem istraživanju, nije statistički značajno
zavisila od prisustva polimorfizam val66met BDNF gena.
Autonomni poremećaja, poremećaja spavanja i parkinsone psihoze imali su
sličnu raspodela učestalosti bez obzira na tip genotipa i prisustvo val66met
polimorfizma BDNF gena kod naših ispitanika sa PB.
Prema tome BDNF ima dvojnu ulogu, neuroprotekcija i neuromodulacija
dopaminergičkih funkcija u CNS /121/. U frontalnom i prefrontalnom korteksu i
hipokampusu neuroprotekcija pomoću BDNF može smanjiti kognitivne promene koje
se javljaju kod pacijenata sa PB. U substanciji nigri BDNF je od ključnog značaja za
opstanak dopaminergičkih neurona u fiziološkim uslovima što nije slučaj kod obolelih
sa PB pa je povećanje ekspresije BDNF način da se obezbedi trofička podrška
dopaminergičkih neurona i spreči njihov gubitak /121/.
Jedna od perspektiva za odlaganje razvoja diskinezija, predložena u studijama
gde je val66met bio faktor rizika za nastanak LID, mogla bi biti i primena BNDF ili
antagonista za TrKB ili p75 (NTR) receptore ili neurturina (CERE-120) koji je
strukturni analog glijalnog neurotrofičkog faktora (GDNF) za koga postoje indicije da
bi mogao da ima neuroprotektivni efekat /98,172/.
85
ZAKLJUČCI
1. Nije postojala statistički značajna razlika u učestalosti val66met polimorfizma
BDNF gena u osoba sa Parkinsonovom bolešću u odnosu na zdravu kontrolu.
2. Prisustvo val66met polimorfizma gena BDNF nije uticalo na kliničke
karakteristike PB kod obolelih (uzrast na početku bolesti, hereditet, pol, dužinu i
formu PB, inicijalne simptome na početku bolesti, težinu bolesti i ispoljenost
motornih i nemotornim simptoma PB, depresiju, anksioznost i MMSE skor).
3. Kod obolelih od PB sa diskinezijama učestalost alela met u homo i
heterozigotnom stanju, BDNF gena, nije se značajno razlikovala od učestalosti
alela val u homozigotnom stanju.
4. Oboleli sa diskinezijama koji su bili nosioci val66met polimorfizma BDNF gena
nisu se statistički značajno razlikovali od osoba kod kojih ovaj polimorfizam
nije detektovan, po tipu i vremenu nastanka diskinezija, latenci za nastanak
diskinezija od početka PB i latenci od uvođenja antiparkinsone terapije, skoru
na skali dikinezija i onesposobljenosti izazvanoj diskinezijama.
5. Učesestalost i vreme nastanka motornih fluktuacija, fenomena „wearing off“, i
„on-off“, motornih blokova nije zavisila od prisustva val66met polimorfizma
BDNF gena.
6. Autonomni poremećaja, poremećaja spavanja i parkinone psihoze imali su sličnu
raspodela učestalosti bez obzira na tip genotipa i prisustvo val66met
polimorfizma BDNF gena.
7. Polovina obolelih od PB u nekom periodu razvije diskinezije uzrokovane L-
dopom.
8. U većini slučajeva oboleli su imali horeo-distoničke nevoljne pokrete vezane za
najviše nivoe L-dope u plasmi, a gotovo polovina bolesnika je imala i
diskinezije na kraju dejstva leka, dok je tešku onesposobljenost usled diskinezija
imalo 15.4% obolelih od PB.
9. Kod bolesnika sa diskinezijama, PB je počinjala ranije, trajala duže, stadijum
bolesti po Hoenh i Yahru, UPDRS skorovi i skorovi nemotornih simptoma PB
su bili teži a rezultati MMSE testa niži.
86
10. Osobe sa i bez diskinezija nisu se statistički značajno razlikovale po polu,
hereditetu, formi bolesti, inicijalnim simptomima na početku bolesti, skorovima
na HAMA i HAMD skalama i vremenu početka antiparkinsone terapije.
11. Fluktuacije terapijskog odgovora , motorni blokovi hoda u „on“ i „off“ fazi su se
značajno češće javljali kod obolelih sa diskinezijama i to sa značajno kraćom
latencom kako od momenta postavljanja dijagnoze PB tako i od momenta
započinjanja lečenja.
12. Duže lečenje, korišćenje L-dope, odličan inicijalni odgovor i veće doze L-dope,
korišćenje amantadina, bromokriptina i klozapina, kao i viša doza amantadina i
ekvivalentne doze L-dope su statistički značajno češće prisutni u osoba sa
diskinezijama.
13. Gastrointestinalni poremećaji, ortostatska hipotenzija, noćni poremećaji
spavanja i košmarni snovi su bili statistički značajno češće zastupljeni kod
obolelih od PB sa diskinezijama.
14. Kod obolelih sa diskinezijama parkinsone psihoze su se javljale značajno češće
kod osoba koje su lečeni L-dopom, antiholinergicima i dopaminskim agonistima.
15. Korišćenje inhibitora MAO-B i to u značajno većoj dozi, inicijalni simptomi PB
na nozi i dobar ili slab inicijalni odgovor na L-dopu su bili statistički značajno
češći u osoba bez diskinezija.
16. Trajanje PB duže od 10 godina (0R-2.90), lečenje antiparkinsonicima duže od
94 meseca (OR-0.1), korišćenje L-dope u višoj dnevnoj dozi od 537 mg (OR-
3.62) i amantadina (OR-2.99) su faktori koji povećava rizik za razvoj diskinezija
kod obolelih od PB.
87
LITERATURA
1. Marras C, Tanner CM. Epidemiology of Parkinson's disease. In: Watts RL,
Koller WC, eds. Movement disorders: neurologic principles & practice. 2nd ed.
New York: McGraw–Hill, 2004: 177–95.
2. Parkinson J. An essay on the shaking palsy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci
2002; 14: 223–36.
3. Kostić V. Parkinsonova bolest i parkinsonizam. Beograd: Medicinski fakultet
Univeziteta u Beogradu–CIBIF, 1998.
4. Jankovic J. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 368–376.
5. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopamine neuron systems in the brain: an update.
Trends Neurosci 2007; 30: 194–202.
6. Birkmayer W, Hornykiewicz O. The effect of L-3, 4-dihydroxyphenylalanine
(L-DOPA) on akinesia in parkinsonism. Parkinsonism Relat Disord 1998; 4: 59–
60.
7. Rajput AH, Birdi S. Epidemiology of Parkinson’s disease. Parkinsonism and
Related Disorders 1997; 3: 175–186.
8. de Rijk MC, Breteler MM, Graveland GA, et al. Prevalence of Parkinson's
disease in the elderly: the Rotterdam Study. Neurology 1995; 45: 2143–2146.
9. de Rijk MC, Launer LJ, Berger K, et al. Prevalence of Parkinson's disease in
Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases
in the Elderly Research Group. Neurology 2000; 54: S21–3.
10. Leibson CL, Long KH, Maraganore DM, et al. Directmedical costs associated
with Parkinson’s disease:a population-based study. Mov Disord. 2006; 21:
1864–1871.
11. Vingerhoets FJG, Schulzer M, Calne DB, et al. Which clinical sign of
Parkinson’s disease best reflects the nigrostriatal lesion? Ann Neurol 1997; 41:
58–64.
12. Lozza C, Marie RM, Baron JC. The metabolic substrates of bradykinesia and
tremor in uncomplicated Parkinson’s disease. Neuroimage 2002; 17: 688–99.
13. Parr-Brownlie LC, Hyland BI. Bradykinesia induced by dopamine D2 receptor
blockade is associated with reduced motor cortex activity in the rat. J Neurosci
2005; 25: 5700–9.
14. Berardelli A, Rothwell JC, Thompson PD, et al. Pathophysiology of
bradykinesia in Parkinson’s disease. Brain 2001; 124: 2131–46.
15. Shahed J, Jankovic J. Exploring the relationship between essential tremor and
Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2007; 13: 67–76.
16. Hughes AJ, Daniel SE, Blankson S, et al. A clinicopathologic study of 100 cases
of Parkinson’s disease. Arch Neurol 1993; 50: 140–8.
88
17. Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput A. Accuracy of clinical diagnosis in
parkinsonism: a prospective study. Can J Neurol Sci 1991; 18: 275.
18. de Lau LML, Koudstaal PJ, Hofman A, et al. Subjective complaints precede
Parkinson disease: the Rotterdam study. Arch Neurol 2006; 63: 362–5.
19. Stamey WP, Jankovic J. Shoulder pain in Parkinson’s disease. Mov Disord
2007; 22: S247–8.
20. Ashour R, Jankovic J. Joint and skeletal deformities in Parkinson’s disease,
multiple system atrophy, and progressive supranuclear palsy. Mov Disord 2006;
21: 1856–63.
21. Winkler AS, Reuter I, Harwood G, et al. The frequency and significance of
‘striatal toe’ in parkinsonism. Parkinsonism Relat Disord 2002; 9: 97–101.
22. Villarejo A, Camacho A, Garcia-Ramos R, et al. Cholinergic-dopaminergic
imbalance in Pisa syndrome. Clin Neuropharmacol 2003; 26: 119–21.
23. Williams DR, Watt HC, Lees AJ. Predictors of falls and fractures in
bradykinetic rigid syndromes: a retrospective study. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2006; 77: 468–73.
24. Bloem BR. Postural instability in Parkinson’s disease. Clin Neurol Neurosurg
1992; 94: S41–5.
25. Koller WC, Glatt S, Vetere-Overfield B, et al. Falls and Parkinson’s disease.
Clin Neuropharmacol 1989; 12: 98–105.
26. Roberts-Warrior D, Overby A, Jankovic J, et al. Postural control in Parkinson’s
disease after unilateral posteroventral pallidotomy. Brain 2000; 123: 2141–9.
27. Stefani A, Lozano AM, Peppe A, et al. Bilateral deep brain stimulation of the
pedunculopontine and subthalamic nuclei in severe Parkinson’s disease. Brain
2007; 130: 1596–607.
28. Macht M, Kaussner Y, Moller JC, et al. Predictors of freezing in Parkinson’s
disease: a survey of 6,620 patients. Mov Disord 2007; 22:953–6.
29. Schaafsma JD, Balash Y, Gurevich T, et al. Characterization of freezing of gait
subtypes and the response of each to levodopa in Parkinson’s disease. Eur J
Neurol 2003; 10: 391–8.
30. Giladi N, McDermott MP, Fahn S, et al. Freezing of gait in PD: prospective
assessment in the DATATOP cohort. Neurology 2001; 56: 1712–21.
31. Giladi N, Kao R, Fahn S. Freezing phenomenon in patients with parkinsonian
syndromes. Mov Disord 1997; 12: 302–5.
32. Sheffield JK, Jankovic J. Botulinum toxin in the treatment of tremors, dystonias,
sialorrhea and other symptoms associated with Parkinson’s disease. Exp Rev
Neurother 2007; 7: 637–47.
33. Vreeling FW, Jolles J, Verhey FRJ, et al. Primitive reflexes in healthy, adult
volunteers and neurological patients: methodological issues. J Neurol 1993; 240:
495–504.
89
34. Shill H, Stacy M. Respiratory function in Parkinson’s disease. Clin Neurosci
1998; 5: 131–5.
35. Allcock LM, Ullyart K, Kenny RA, et al Frequency of orthostatic hypotension
in a community based cohort of patients with Parkinson’s disease. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1470–1
36. Swinn L, Schrag A, Viswanathan R, et al. Sweating dysfunction in Parkinson’s
disease. Mov Disord 2003; 18: 1459–63.
37. Aarsland D, Zaccai J, Brayne C. A systematic review of prevalence studies of
dementia in Parkinson's disease. Mov Disord 2005; 20(10): 1255–1263.
38. Aarsland D, Bronnick K, Ehrt U, et al. Neuropsychiatric symptoms in patients
with Parkinson’s disease and dementia: frequency, profile and associated care
giver stress. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 36–42.
39. Miyasaki JM, Al HK, Lang AE. Punding prevalence in Parkinson’s disease.
Mov Disord 2007; 22: 1179–81.
40. Weintraub D, Siderowf AD, Potenza MN, et al. Association of dopamine
agonist use with impulse control disorders in Parkinson disease. Arch Neurol
2006; 63: 969–73.
41. Fronczek R, Overeem S, Lee SY, et al. Hypocretin (orexin) loss in Parkinson’s
disease. Brain 2007; 130: 1577–85.
42. Borek LL, Kohn R, Friedman JH. Phenomenology of dreams in Parkinson’s
disease. Mov Disord 2007; 22: 198–202.
43. Gjerstad MD, Wentzel-Larsen T, Aarsland D, et al. Insomnia in Parkinson’s
disease: frequency and progression over time. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2007; 78: 476–9.
44. Tinazzi M, Del Vesco C, Fincati E, et al. Pain and motor complications in
Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 822–5.
45. Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, et al. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign
of Parkinson’s disease. Ann Neurol 2004; 56: 173–81.
46. Harding AJ, Stimson E, Henderson JM, et al. Clinical correlates of selective
pathology in the amygdala of patients with Parkinson’s disease. Brain 2002;
125: 2431–45.
47. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson disease. Arch
Neurol 1999; 56: 33–9.
48. Hughes AJ, Daniel SE, Lees AJ. Improved accuracy of clinical diagnosis of
Lewy body Parkinson’s disease. Neurology 2001; 57: 1497–9.
49. Jankovic J, Rajput AH, McDermott MP, et al. The evolution of diagnosis in
early Parkinson disease. Arch Neurol 2000; 57: 369–72.
50. Klein K, Schlossmacher MG. Nature Clinical Practice Neurology 2006; 2:136-
146.
51. Davie CA. A review of Parkinson’s disease. British Medical Bulletin 2008; 86:
109–127.
90
52. Braak H, Del Tredici K, Rub U, de Vos R.A, Jansen Steur EN, Braak E. Staging
of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging
2003; 24: 197–211.
53. Gandhi S, Wood NW. Molecular pathogenesis of Parkinson’s disease. Human
Molecular Genetics 2005; 14(18): 2749–2755.
54. Thomas B, Flint M. Parkinson’s disease. Human Beal Molecular Genetics 2007;
6(2); R183-R194.
55. Giasson BI, Duda JE, Murray IV, Chen Q, Souza JM, Hurtig HI, Ischiropoulos
H, Trojanowski JQ, Lee VM. Oxidative damage linked to neurodegeneration by
selective alpha-synuclein nitration in synucleinopathy lesions. Science 2000;
290: 985–989.
56. Conway KA., Rochet JC, Bieganski RM, Lansbury PT. Kinetic stabilization of
the alpha-synuclein protofibril by adopamine–alpha-synuclein adduct. Science
2001; 294: 1346–1349.
57. Stichel CC, Zhu XR, Bader V, Linnartz B, Schmidt S, Lubbert H. Mono- and
double-mutant mouse models ofParkinson’s disease display severe
mitochondrial damage. Hum. Mol.Genet 2007; 16(20): 2377–93.
58. Shimura H, Hattori N, Kubo S, Mizuno Y, Asakawa S, Minoshima S, Shimizu
N, Iwai K, Chiba T, Tanaka K, Suzuki T. Familial Parkinson disease gene
product, parkin, is a ubiquitin-protein ligase. Nat Genet 2000; 25: 302–305.
59. Henn IH, Bouman L, Schlehe JS, Schlierf A, Schramm JE, Wegener E, Nakaso,
K, Culmsee C, Berninger B, Krappmann D, et al. Parkin mediates
neuroprotection throughactivation of IkappaB kinase/nuclear factor-kappaB
signaling. J.Neurosci 2007; 27: 1868–1878.
60. Valente EM, Salvi S, Ialongo T, Marongiu R, Elia EA, Caputo V, Romito L,
Albanese A, Dallapiccola B, Bentivoglio AR. PINK1mutations are associated
with sporadic early-onset parkinsonism.Ann Neurol 2004; 56: 336–341.
61. Silvestri L. et al. Mitochondrial import and enzymatic activity of PINK1
mutants associated to recessive parkinsonism. Hum Mol Genet 2005; 14: 3477–
3492.
62. Simón-Sánchez J, Schulte C, Bras JM, Sharma M, Gibbs JR, Berg D, Paisan-
Ruiz C, Lichtner P, Scholz SW, Hernandez DG. Genome-wide association study
reveals genetic risk underlying Parkinson's disease. Nat. Genet 2009; 41: 1308–
1312.
63. Hardy J. Genetic Analysis of Pathways to Parkinson Disease. Neuron. 2010;
68(2): 201–206.
64. Langer SZ. 25 Years since the discovery of presynaptic receptors: present
knowledge and future perspectives, Trends in Pharmacological Sciences 1997;
18 (3): 95–9.
65. Young AB, Penney JB. Biochemical and functional organization of the basal
ganglia. In_Jankovic J. Tolosa ED (ed) Parkinson's disease and movement
disorders, 2nd ed Wiliams &Wilikins, Baltimore;1993; 1-11.
91
66. Chesselet MF. Delfs JM. Basal ganglia and movement disorder:an update.TINS
1996; 19: 417–422.
67. Brooks DJ. Motor disturbance and brain functionalimaging in Parkinson's
disease. Eur Neurol 1997; 38: 26–32.
68. Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O, Weiner WJ, Lang AE. Practice
parameter: Initiationof treatment for Parkinson’s disease:An evidence-based
review: Report of the Quality Standards Subcommittee of the American
Academy of Neurology. Neurology2002; 58: 11–17.
69. Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the
management of Parkinson’s disease (2001): treatment guidelines. Neurology
2001; 56(5): S1–S88.
70. The Parkinson Study Group: Effect of deprenyl on the progression of disability
in early Parkinson’s disease. N Engl J Med 1989; 321: 1364–1371.
71. The Parkinson Study Group: A controlled trial of rasagiline in early Parkinson
disease: the TEMPO Study. Arch Neurol 2002; 59: 1937–1943.
72. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, Langston W,
Melamed E, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E, ADAGIO Study Investigators. A
double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson's disease. N Engl J
Med 2009: 361(13): 1268–78.
73. Schapira AH, Obeso J. Timing of treatment initiation in Parkinson’s disease: a
need for reappraisal? Ann Neurol 2006; 59: 559–562.
74. Fahn S. et Parkinson Study Group. Does levodopa slow or hasten the rate of
progress of Parkinson’s disease? J Neurol 2005; 252(4): 37–42.
75. The Parkinson Study Group. Levodopa and the progression of Parkinson’s
disease. N Engl J Med 2004; 351: 2498–2508.
76. Rinne U, Bracco F, Chouza C, et al. Early treatment of Parkinson’s disease with
cabergoline delays the onset of motor complications. Results of double-blind
study. Drugs 1998; 55(1): 72–81.
77. Rascol O, Brooks D, Korczyn A, et al. A five year study of the incidence of
dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with
ropinirol or levodopa. N Engl J Med 2000; 341: 1284–91.
78. The Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for
Parkinson disease. JAMA 2000; 284: 231–238.
79. Shannon KM, Bennett JP, Friedman JH: Efficacy of pramipexole, a novel
dopamine agonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson’s disease. The
Pramipexole Study Group. Neurology 1997; 49: 724–728.
80. The Parkinson Study Group: Safety and efficacy of pramipexole in early
Parkinson disease: a randomized dose-ranging study. JAMA 1997; 278: 125–
130.
81. Adler CH, Sethi KD, Hauser RA, Davis TL, Hammerstad JP, Bertoni J, Taylor
RL, Sanchez-Ramos J, O’Brien CF: Ropinirole for the treatment of early
92
Parkinson’s disease. The Ropinirole Study Group. Neurology 1997; 49: 393–
399.
82. Stocchi F, Hersh BP, Scott BL, Nausieda PA, Giorgi L. Ease-PD Monotherapy
Study Investigators: Ropinirole 24-hour prolonged release and ropinirole
immediate release in early Parkinson’s disease: a randomized, double-blind,
non-inferiority crossover study. Curr Med Res Opin 2008; 24: 2883–2895.
83. The Parkinson Study Group: A controlled trial of rotigotine monotherapy in
early Parkinson’s disease. Arch Neurol 2003; 60: 1721–1728.
84. Etminan M, Gill S, Samii A. Comparison of the risk of adverse events with
pramipexole and ropinirole in patients with Parkinson’s disease: a meta-
analysis. Drug Saf 2003; 26: 439–444.
85. Elmyra V. Encarnacion, Robert A. Hauser. Levodopa-Induced Dyskinesias in
Parkinson's Disease: Etiology, Impact on Quality of Life, and Treatments. Eur
Neurol 2008; 60: 57–66.
86. Cotzias GC, Papavasiliou PS, Gellene R. Modification of Parkinsonism –
chronic treatment with L-dopa. N Engl J Med 1969; 280: 337–345.
87. Schrag A, Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson’s disease.
A community-based study. Brain 2000; 123(11): 2297–2305.
88. Hely MA, Morris JGL, Reid WGJ, Trafficante R. Sydney multicenter study of
Parkinson’s disease: non-L-dopa responsive problems dominate at 15 years.
Mov Disord 2005; 20: 190–99.
89. Aviles-Olmos I, Martinez-Fernandez R, Foltynie T. L-dopa-Induced
Dyskinesias in Parkinson’s Disease. ENJ 2010; 2:(2): 91-100.
90. Lücking CB, Durr A, Bonifati V, Vaughan J, De Michele G, Gasser T, Harhangi
BS, Meco G, Denefle P, Wood NW, Agid Y, Brice A. Association between
early-onset Parkinson’s disease and mutations in the Parkin gene: French
Parkinson’s Disease Genetics Study Group. N Engl J Med 2000; 342: 1560–
1567.
91. Smith LA, Jackson MJ, Hansard MJ, Maratos E, Jenner P. Effect of pulsatile
administration of levodopa on dyskinesia induction in drug-naive MPTP treated
common marmosets: effect of dose, frequency of administration, and brain
exposure. Mov Disord 2003; 18(5): 487–495.
92. Kuoppamaki M, Al-Barghouthy G, Jackson MJ, Smith LA, Quinn N, Jenner P.
L-dopa dose and the duration and severity of dyskinesiain primed MPTP-treated
primates. J Neural Transm 2007; 114(9): 1147–1153.
93. The Parkinson Study Group. Long-term effect of initiating pramipexole vs
levodopa in early Parkinson disease. Arch Neurol 2009; 66: 5.
94. Hauser RA, Rascol O, Korczyn AD, et al. Ten-year follow-up of Parkinson’s
disease patients randomized to initial therapy with ropinirole or levodopa. Mov
Disord 2007; 22:(16): 2409–2417.
95. Katzenschlager R, Head J, Schrag A, Ben-Shlomo Y, Evans A, Lees AJ.
Parkinson’s Disease Research Group of the United Kingdom. Fourteen-year
93
final report of the randomized PDRG-UK trial comparing three initial treatments
in PD. Neurology 2008; 71(7): 474–480.
96. Zappia M, Annesi G, Nicoletti G, t al. Sex differences in clinical andgenetic
determinants of levodopa peak-dose dyskinesias in Parkinson disease: an
exploratory study. Arch Neurol 2005; 2(4): 601–605.
97. Kaiser R, Hofer A, Grapengiesser A, et al. L-dopa-induced adverseeffects in PD
and dopamine transporter gene polymorphism. Neurology 2003; 60(11): 1750–
1755.
98. Foltynie T, Cheeran B, Williams-Gray CH. Edwards MJ, Schneider SA,
Weinberger D, Rothwell, JC, Barker RA, Bhatia KP. BDNF val66met
influencestime to onset of levodopa induced dyskinesia in Parkinson’s disease. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80(2): 141–144.
99. Wichmann T, DeLong MR. Pathophysiology of Parkinson’s disease: the MPTP
primate model of the human disorder. Ann N Y Acad Sci 2003; 991: 199–213.
100. Laitinen LV, Bergenheim AT, Hariz MI. Ventroposterolateral pallidotomycan
abolish all parkinsonian symptoms. Stereotact Funct Neurosurg 1992; 58(1–4):
14–21
101. Santini E, Valjent E, Fisone G. mTORC1 signaling in Parkinson disease and L-
DOPA-induced dyskinesia. Cell Cycle 2010; 9(14): 2713–2718
102. Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Rodriguez M, DeLong MR, Olanow CW.
Pathophysiology of levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease:
problems with the current model. Ann Neurol 2000; 47: S22-S32.
103. Pearson-Fuhrhop KM, Kleim JA, Cramer SC. Brain Plasticity and Genetic
Factors. Top Stroke Rehabil 2009; 16(4): 282–299.
104. Bliss TV, Collingridge GL. A synaptic model ofmemory: long-term
potentiation in the hippocampus.Nature 1993; 361(6407): 31–39.
105. Reis J, Swayne OB, Vandermeeren Y, et al. Contributionof transcranial
magnetic stimulation to theunderstanding of cortical mechanisms involved in
motor control. J Physiol 2008; 586(2): 325–351.
106. Kleim J, Kleim E, Cramer S. Systematic assessmentof training-induced
changes in corticospinaloutput to hand using frameless stereotaxic
transcranialmagnetic stimulation. Nature Protocols 2007; 2: 1675–1684.
107. Nagahara AH,. Tuszynski H. Potential therapeutic uses of BDNF in
neurological and psyhiatric disordes. Nature Reviews Drug Discovery 2011; 10:
209–219.
108. Lu B. BDNF and activity-dependent synaptic modulation. Learn Mem 2003;
10(2): 86–98.
109. Linnarsson S, Bjorklund A, Ernfors P. Learning deficit in BDNF mutant mice.
Eur J Neurosci 1997; 9(12): 2581–2587.
110. Kleim JA, Jones TA, Schallert T. Motor enrichment and the induction of
plasticity before or after brain injury. Neurochem Res 2003; 28(11): 1757–1769.
94
111. Ishibashi H, Hihara S, Takahashi M, Heike T, Yokota T, Iriki A. Tool-use
learning induces BDNF expression in a selective portion of monkey anterior
parietal cortex. Brain Res Mol Brain Res 2002; 102(1-2): 110–112.
112. Shimizu E, Hashimoto K, Iyo M. Ethnic difference of the BDNF 196G/A
(val66met) polymorphism frequencies: the possibility to explain ethnic mental
traits. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2004; 126(1): 122–123.
113. Egan MF, Kojima M, Callicott JH, et al. The BDNF val66met polymorphism
affects activity-dependentsecretion of BDNF and human memory
andhippocampal function. Cell 2003; 112(2): 257–269.
114. Hong CJ, Liou YJ, Tsai SJ. Effects of BDNF polimorphisms on brain function
and behavior and health and disease. Brain Res. Bull 2011; 8385: 1–11.
115. Yan Q, Radeke J, Matheson CR, Talvenheimo J, Welcher AA, Feinstein SC.
Immunocytohemical localisation of the TrkB in central nervous system in adult
rat. J Camp Neurol 1997; 378: 135-157.
116. Kaplan DR, Miller, FD. Neurotrophin signal transduction in the nervous
system. Curr Opin Neurobiol 2000; 10: 381-391.
117. Ho BC, Milev P, O’Leary DS, Librant A, Andreasen NC, Wassink TH.
Cognitive and magnetic resonance imaging brain morphometric correlates of
brain-derived neurotrophic factor Val66Met gene polymorphism in patients with
schizophrenia and healthy volunteers. Arch Gen Psychiatry 2006; 63(7): 731–
740.
118. Goldberg TE, Iudicello J, Russo C, et al. BDNF Val66Met polymorphism
significantly affects d’in verbal recognition memory at short and long delays.
Biol Psychol 2008; 77(1): 20–24.
119. Kleim JA, Chan S, Pringle E, et al. BDNF val66met polymorphism is
associated with modified experience-dependent plasticity in human motor
cortex. Nat Neurosci 2006; 9: 735–7.
120. Hyman C, Hofer M, Barde YA, et al. BDNF is a neurotrophic factor for
dopaminergic neurons of the substantia nigra. Nature 1993; 350: 230–232.
121. Fumagalli F, Racagniand G, Riva MA. Shedding light into the role of BDNF in
the pharmacotherapy of Parkinson’s disease. The Pharmacogenomics Journal
2006; 6: 95–104.
122. Karamohamed S. Latourelli J. Racete B, et al. BDNF genetic variant are
associated with onset age od familial Parkinson's disease. GenePD study.
Neurology 2005; 65: 1823–1825.
123. Zintzaras E. Hadjigeorgiou G. The role of G196A polymorphism in the brain-
derived neurotrophic factor gene in the cause of Parkinson’s disease: a meta-
analysis. J Hum. Genet 2005; 50(11): 560–566.
124. Gao L, Diaz-Corrales FJ, Carrillo F, Diaz-Martin J, Caceres-Redondo MT,
Carbalo M, Palomino A, Lopes-Barneo J, Mir P. Brain-derived neurotrophic
factor G196A polymorphism and clinical features in Parkinson's disease. Acta
Neurol Scand 2010; 122: 41–45.
95
125. Ward CD, Gibb WR. Research diagnostic criteria for Parkinson's disease. Adv
Neurol 1990; 53: 245–9.
126. Tomlinson C, Stowe R, Patel S, Rick C, Gray R, Clarke C. Systematic review
of levodopa dose equivalency reporting in Parkinson's disease. Movement
Disorders 2010; 25 (15): 2649–2685.
127. Fahn S, Elton R. Unified Parkinson's disease rating scale. In: Fahn S, Marsden
CD, Calne DB, Goldstein M, editors. Recent developments in Parkinson's
disease. Florham Park (NJ): Macmillan Healthcare Information 1987; 2: 153–
164.
128. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: Onset, progression and mortality.
Neurology 1967; 17: 427–42.
129. Schwabe R, England A. Projection technique for evaluating surgery in
Parkinsons disease. 3rd Symposium of Parkinson's disease. In: Gillingham F,
Donaldson I, editors. Edinburgh Livingstone; 1969; 152–7.
130. Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, SchapiraAH, Stocchi F, Sethi K, Odin P,
Brown RG,Koller W, Barone P, Macphee G, Kelly L, RabeyM, Macmahon D,
Thomas S, Ondo W, Rye D,Forbes A, Tluk S, Dhawan V, Bowron A,Williams
AJ, Olanow CW. International multicenter pilot study of the first comprehensive
self-completed Non Motor Symptoms Questionnaire for Parkinson'sdisease: the
NMSQuest study. Mov Disord 2006; 21(7): 916–923.
131. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1960; 23: 56–62.
132. Hamilton M.The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol
1959; 32: 50–55.
133. Guy WA. Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS). ECDEU
Assessment Manual for Psychopharmacology, U.S. Department of Health
Education and Welfare, Washington, 1976; 534–537.
134. Goetz CG, Stebbins GT, Shale HM, Lang AE, Chernik DA, Chmura TA,
Ahlskog JE, Dorflinger EE. Utility of an objective dyskinesia rating scale for
Parkinson's disease: inter–and intrarater reliability assessment. Mov Disord
1994; 9: 390–394.
135. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-mental state: A practical method
for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;
12: 189–198.
136. Ahlskog JE, Muenter MD. Frequency of levodopa-related dyskinesias and
motor fluctuations as estimated from the cumulative literature. Mov Disord
2001; 16: 448–458.
137. Van Gerpen JA, Kumar N, Bower JH, Weigand S, Ahlskog JE. Levodopa-
associated dyskinesia risk among Parkinson disease patients in Olmsted County,
Minnesota, 1976-1990. Arch Neurol 2006; 63(2): 205–209.
138. The Parkinson Study Group. Impact of deprenyl and tocopherol treatment on
Parkinson disease in DATATOP patients requiering levodopa. Ann Neurol
1996; 39: 37–45.
96
139. Kostic V, Przedporski S, Flaster E, Sternic N. Early development of levodopa-
induced dyskinesias and responce fluctuations in young-onset Parkinson s
disease. Neruology 1991; 41: 202–205.
140. Del Sorbo F, Albanese A. Levodopa-induced dyskinesias and their
management. J Neurolog 2008; 4: 32–41.
141. Kostić VS. Treatment of young-onset Parkinson's disease: role of dopamine
receptor agonists. Parkinsonism Relat Disord 2009;15 (4): 71–5.
142. Hauser RA, McDermott MP, Messing S, for the Parkinson Study Group.
Factors associated with the development of motor fluctuations and dyskinesias
in Parkinson disease. Arch Neurol 2006; 63:1 756–1760.
143. Kostić VS, Marinković J, Svetel M, Stefanova E, Przedborski S. The effect of
stage of Parkinson's disease at the onset of levodopa therapy on development of
motor complications. Eur J Neurol 2002; 9: 9–14.
144. Marsden CD, Parkes JD. Success and problems of long-term levodopa therapy
in Parkinson's disease. Lancet 1977; 19: 365–72.
145. Olanow W, Schapira AH, Rascol O. Continuous dopamine-receptor stimulation in
early Parkinson's disease. Trends Neurosci 2000; 23: S117–S126.
146. Chase TN. Levodopa therapy consequences of the nonphysiologic replacement
of dopamine. Neurology 1998; 50: S17–S25.
147. Carta M, Carlsson T, Munoz A, Kirik D, Bjorklund A. Involvement of the
serotonin system in L-dopa-induced dyskinesias. Parkinsonism Relat
Disord.2008; 14(2): S154–S15.
148. Carta M, Carlsson T, Munoz A, Kirik D, Bjorklund A. Serotonin-
dopamineinteraction in the induction and maintenance of L-DOPA-induced
dyskinesias. Prog Brain Res 2008; 172: 465–478.
149. Aubert I, Guigoni C, Hakansson K. Dovero S, Barthe N, Bioulac BH, Gross CE,
Fisone G, Bloch B, Bezard E. Increased D1 dopamine receptorsignaling in
levodopa-induced dyskinesia. Ann Neurol 2005; 57(1): 17–26.
150. Guigoni C, Bezard E. Involvement of canonical and non-canonical D1
dopamine receptor signalling pathways in L-dopa-induced dyskinesia.
Parkinsonism Relat Disord 2009; 15(3): S64–S67.
151. Berthet A, Porras G, Doudnikoff E, Stark H, Cador M, Bezard E, Bloch B.
harmacological analysis demonstrates dramatic alteration of D1 dopamine
receptor neuronal distributionin the rat analog of L-DOPA-induced dyskinesia. J
Neurosci 2009; 29(15): 4829–4835.
152. Lindgren HS, Cenci AM, Lane EL. Dyskinesia – Advances in the
Understanding of Pathophysiology and Possible Treatment Options. European
Neurological Review, 2010; 5(2): 34–40.
153. Ahmed MR, Berthet A, Bychkov E, Porras G, Li Q, Bioulac BH, Carl YT,
Bloch B, Kook S, Aubert I, Dovero S, Doudnikoff E, Gurevich VV, Gurevich
EV, Bezard E. Lentiviraloverexpression of GRK6 alleviates L-dopa-induced
dyskinesia in experimental Parkinson’s disease. Sci Transl Med 2010; 2(28): 28.
97
154. Greengard P, Allen PB, Nairn AC. Beyond the dopamine receptor:the DARPP-
32/protein phosphatase-1 cascade. Neuron 1999; 23(3): 435–447.
155. Cenci A, Konradi C. Maladaptive striatal plasticity in L-DOPA-induced
dyskinesia. Prog Brain Res 2010; 183: 209–233.
156. Santini E, Alcacer C, Cacciatore S, et al. L-DOPAactivates ERK signaling and
phosphorylates histone H3 inthe striatonigral medium spiny neurons of
hemiparkinsonian mice. J Neurochem 2009; 108(3): 621–33.
157. Picconi B, Paille V, Ghiglieri V, Bagetta V, Barone I, Lindgren HS, Bernardi
G, Cenci AM, Calabresi P. L-DOPA dosage is criticallyinvolved in dyskinesia
via loss of synaptic depotentiation. Neurobiol Dis 2008; 29(2):3 27–335.
158. Guigoni C, Aubert I, Li Q, et al. Pathogenesis of levodopa-induced dyskinesia:
focus on D1 and D3dopamine receptors. Parkinsonism Relat Disord 2005;
11(1): S25–9.
159. Murer M, Moratalla R. Striatal signaling in L-DOPA-induced dyskinesia:
common mechanisms with drug abuse and long term memory involving D1
dopamine receptor stimulation. Front Neuroanat 2011; 5: 51.
160. Celver J, Sharma M, Koovor A. RGS8-2 mediates specific inhibition of
agonist-induced internalization of D2 dopamin receptors. Jornal
Neurochemestry 2010; 114: 739–749.
161. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, Perez-Lloret S, Fox SH, Katzenschlager R,
Hametner EM, Poewe W, Rascol O, Goetz CG, Sampaio C. The Movement
Disorder Society Evidence-Based Medicine Review Update: Treatments for the
non-motor symptoms of Parkinson's disease. Mov Disord 2011; 3: S42–80.
162. Thomas A, Iacono D, Luciano AL, Armellino K, Di Iorio A, Onofrj M.
Duration of amantadine benefit on dyskinesia of severe Parkinson’s disease.J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75(1): 141–143.
163. Chase TN, OH JD, Konitsiotis S. Antiparkinsonian andantidyskinetic activity
of drugs targeting centralglutamatergic mechanisms. J Neurol 2000; 247(2):
II36–42.
164. Picconi B, Centonze D, Hakansson K, Bernardi G, Greengard P, Fisone G,
Cenci MA., Calabresi P. Loss of bidirectional striatal synaptic plasticity in L-
DOPA induced dyskinesia. Nat Neurosci 2003; 6(5): 501–6.
165. Gardoni F, Picconi B, Ghiglieri V, et al. A criticalinteraction between NR2B
and MAGUK in L-DOPAinduced dyskinesia. J Neurosci 2006; 2 6(11): 2914–
22.
166. Bibbiani F, Oh JD, Kielaite A, Collins MA, Smith C, Chase TN. Combined
blockadeof AMPA and NMDA glutamate receptors reduceslevodopa-induced
motor complications in animal modelsof PD. Exp Neurol 2005; 196(2): 422–9.
167. Hauser RA, Hubble JP, Truong DD. Randomized trial ofthe adenosine A(2A)
receptor antagonist istradefylline inadvanced PD. Neurology 2003; 61(3): 297–
303.
98
168. Blandini F, Armentero MT. New pharmacological avenues for the treatment of
l-DOPA-induced dyskinesias in Parkinson's disease: targeting glutamate and
adenosine receptors.  Expert Opinion on Investigational Drugs 2012; 21 (2):
153–168.
169. Buck K, Ferger B. The selective alpha1 adrenoceptorantagonist HEAT reduces
L-DOPA-induced dyskinesia ina rat model of Parkinson’s disease. Synapse
2010; 64(2): 117–26.
170. Rascol O, Arnulf I, Peyro-Saint Paul H, et al. Idazoxan, an alpha-2 antagonist,
and L-DOPA-induced dyskinesias in patients with Parkinson’s disease. Mov
Disord 2001; 16(4): 708–13.
171. Carta M, Carlsson T, Kirik D, Bjorklund A. Dopamine releasedfrom 5-HT
terminals is the cause of L-DOPA-induceddyskinesia in parkinsonian rats. Brain
2007; 130(7): 1819–33.
172. Linazasoro G. New ideas on the origin of L-dopa-induced dyskinesias: age,
genes and neural plasticity. Trends Pharmacol Sci 2005; 26(8): 391–397.
173. Calabresi P, Filippo M D, Ghiglieri V, Tambasco N, Picconi B. Levodopa-
induced dyskinesias in patients with Parkinson's disease: filling the bench-to-
bedside gap. The Lancet Neurology 2010; 9(11): 1106–1117.
174. Morgante F, Espay AJ, Gunraj C, Lang AE, Chen R. Motor cortex plasticity in
Parkinson’s disease and levodopa-induced dyskinesias. Brain 2006; 129(4):
1059–1069.
175. Picconi B, Passino E, Sgobio C, et al. Plastic and behavioral abnormalities in
experimental Huntington's disease: a crucial role for cholinergic interneurons.
Neurobiology of Disease 2006; 22(1): 143–152.
176. Fenelon G, Mahieux F, Huon R, Ziegler M. Hallutinations in Parkinson's
disease:prevalence, phenomenology and risk factors. Brain 2000; 123: 733-745.
177. Diederich NJ, Fenelon G, Stebbins G, Goetz CG. Hallutinations in Parkinson's
disease. J Neurology 2003; 60: 1756–1761.
178. Ceravolo R, Rossi C, Kiferle L, Bonuccelli U. Nonmotor Symptoms in
Parkinson's disease: The Dark Side of the Moon. Future Neurology 2010; 5(6):
851–871.
179. Ecker D, Unrath A, Kassubek J, Sabolek M. Dopamine agonists and their risk to
induce psychotic episodes in Parkinson's disease: a case-control study. BMC Neurol,
2009; 9: 23.
180. Thanvi BR, Lo TC, Harsh DP. Psyhosis in Parkinson's disease. Postgrad Med J
2005; 81: 644–646.
181. Pacchetti C, Manni R, Zangaglia R, et al. Relationship between hallucinations,
delusions, and rapid eye movement sleep behavior disorder in Parkinson's disease.
Mov Disord 2005; 20(11): 1439–1448.
182. Durif F, Debilly B, Galitzky M, et al. Clozapine improves dyskinesias in
Parkinson disease: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology 2004;
62(3): 381–388.
99
183. Mcleod AD, Counsell CE, Ives N, Stowe R. Monoamine oxidase B inhibitors
for early Parkinson s disease. Cochrane Database Syst Rev 2005; 20 (3).
184. Rascol O, Brooks DJ, Melamed E, et al. Rasagiline as an adjunct tolevodopa in
patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations(LARGO, Lasting effect
in Adjunct therapy with Rasagiline Given Oncedaily, study): a randomised,
double-blind, parallel-group trial. Lancet 2005; 365(9463): 947–954.
185. Smith LA, Jackson MJ, Al-Barghouthy G, et al. Multiple small doses of
levodopa plus entacapone produce continuous dopaminergic stimulation and
reduce dyskinesia induction in MPTP-treated drug-naive primates. Mov Disord
2005; 20(3): 306–314.
186. Hauser RA, Panisset M, Abbruzzese G, Mancione L, Dronamraju N, Kakarieka
A. Double-blind trial of levodopa/carbidopa/entacapone versus
levodopa/carbidopa in early Parkinson’s disease. Mov Disord 2009; 24(4): 541–
550.
187. Bouhaddi M, Vuillier F, Fortat JO, Capelle S, Henriet MT, Rumbach L, et al.
Impaired cardiovascular autonomic control in newly and long-term-treated
patients with Parkinson’s disease: involvement of L-dopa therapy. Auton
Neurosci: Basic Clin  2004; 116: 30–38.
188. Oka H, Yoshioka M, Onouchi K, Morita M, Mochio S, Suzuki M, Hirai T, Ito Y,
Inoue K. Characteristics of orthostatic hypotension in Parkinson's disease. Brain
2007; 130(9): 2425–32.
189. Sakakibara R, Shinotoh H, Uchiyama T, Sakuma M, Kashiwado M,
Yoshiyama M, et al. Questionnaire-based assessment of pelvic organ
dysfunction in Parkinson’s disease. Autonom Neurosci Basic Clin. 2001; 92:
76–85.
190. Pursiainen V, Korpelainen JT, Haapaniemi TH, Sotaniemi KA, Myllylä VV.
Blood pressure and heart rate in parkinsonian patients with and without wearing-
off. Eur J Neurol 2007; 14(4): 373–378.
191. Barone P, Antonini A, Colosimo C, et al. The PRIAMO study: a multicenter
assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in
Parkinson's disease. Movement Disorders 2009; 24(11): 1641–1649.
192. Adler C, Thorpy M. Sleep issues in Parkinson's disease. Neurology 2005; 64(12):
S12–S20.
193. Suzuki K, Miyamoto M, Miyamoto T, Iwanami M, Hirata K. Sleep
disturbances associated with Parkinson's disease. Parkinsons Dis. 2011; 219056.
194. Dhawan V, Dhoat S, Williams A, et al. The range and nature of sleep
dysfunction in untreated Parkinson's disease (PD). A comparative controlled
clinical study using the Parkinson's disease sleep scale and selective
polysomnography. Journal of the Neurological Sciences 2006; 248(1-2): 158–
162.
195. Reijnders JS, Ehrt U, Weber WE, Aersland D, Leentjens AF. A systematic
review of prevalence studies of depression in Parkinson's disease. Mov Disor
2008; 23(2): 183–189.
100
196. Dissanayaka NN, Sellbach A, Matheson S, O'Sullivan JD, Silburn PA, Byrne
GJ, Marsh R, Mellick GD. Anxiety disorders in Parkinson's disease: prevalence
and risk factors.Mov Disord. 2010; 25(7): 838–45.
197. Fahn S. How do you treat motor complications in Parkinson’s
disease:medicine, surgery, or both? Ann Neurol. 2008; 64(2): S56–S64.
198. Brodsky MA, Park BS, Nutt JG. Effects of a dopamine agonist onthe
pharmacodynamics of levodopa in Parkinson disease. Arch Neurol 2010; 67(1):
27–32.
199. Cristina S, Zangaglia R, Mancini F, Martignoni E, Nappi G, Pacchetti C. High-
dose ropinirole in advanced Parkinson’s disease with severe dyskinesias.Clin
Neuropharmacol 2003; 26(3): 146–150.
200. Chen JJ, Obering C. A review of intermittent subcutaneous apomorphine injections
for the rescue management of motor fluctuations associated with advanced
Parkinson’s disease. Clin Ther 2005; 27(11): 1710–1724.
201. Katzenschlager R, Hughes A, Evans A, et al. Continuous subcutaneous
apomorphine therapy improves dyskinesias in Parkinson’s disease:a prospective
study using single-dose challenges. Mov Disord 2005; 20(2): 151–157.
202. Deep-brain stimulation of the subthalamic nucleus or the pars interna ofthe
globus pallidus in Parkinson’s disease. N Engl J Med 2001; 345(13): 956–963.
203. Moro E, Scerrati M, Romito LM, Roselli R, Tonali P, Albanese A. Chronic
subthalamic nucleus stimulation reduces medication requirements in Parkinson’s
disease. Neurology. 1999; 53(1): 85–90.
204. Simonin C, Tir M, Devos D, et al. Reduced levodopa-induced complication
after 5 years of subthalamic stimulation in Parkinson’s disease: asecond
honeymoon. J Neurol 2009; 256(10): 1736–174.
205. Woo NH, Teng HK, Siao CJ, et al. Activation of p75NTR by proBDNF
facilitates hippocampal long-term depression. Nat Neurosci 2005; 8: 1069–77.
206. Porritt MJ, Batchelor PE, Howells DW. Inhibiting BDNF expression by
antisense oligonucleotide infusion causes loss of nigral dopaminergic neurons.
Exp Neurol 2005; 192: 226–34.
207. Zhou J, Bradford HF, Stern GM. Influence of BDNF on the expression of the
dopaminergic fenotype of tissue used for brain transplants. Brain Res Dev 1997;
100 (1): 43-51.
208. Youdim MB, Maruyama W, Naoi M. Neuropharmacological,
neuroprotectiveand amyloid precursor processing properties of selective MAO-
B inhibitor antiparkinsonian drug, rasagiline. Drugs Today 2005; 41: 369–391.
209. Marvanova M, Lakso M, Pirhonen J, Nawa H, Wong G, Castren E.
Theneuroprotective agent memantine induces brain-derived neurotrophicfactor
and trkB receptor expression in rat brain. Mol Cell Neurosci 2001; 18: 247–258.
210. Vincent AM, Mohammad Y, Ahmad I, Greenberg R, Maiese K. Metabotropic
glutamate receptors prevent nitric oxide-induced programmed cell death. J
Neurosci Res 1997; 50: 549–564.
101
211. Quik M. Smoking, nicotine and Parkinson’s disease. Trends Neurosci 2004;
27: 561–568.
212. Kenny PJ, File SE, Rattray M. Acute nicotine decreases, and chronic nicotine
increases the expression of brain-derived neurotrophic factor mRNA in rat
hippocampus. Brain Res Mol Brain Res 2000; 85: 234–238.
Biografija
Dr Gordana Đurić rođena je 12. 12. 1967. godine u Čačku. Medicinski fakultet
Univerziteta u Beogradu upisala je 1986. godine a završila 1993 godine. Specijalizaciju
iz neurologije završila je 2002 godine. Magistarski rad na temu „Kliničko-genetička
analiza Parkinsonove bolesti i i sličnih dopa-reaktivnih ekstrapiramidnih sindroma u
Srpskoj populaciji» odbranila je 2002 godine u Institutu za neurologiju Ruske
akademije medicinskih nauka u Moskvi. Od novembra 2006 godine stalno je zaposlena
kao specijalista neurologije u Zavodu za zdravstvenu zaštitu radnika „Železnice Srbije“
u Beogradu.
Deo specijalističkog staža i istraživanje vezano za magistarski rad obavila je na Instituta
neurologije Ruske akademije medicinskih nauka u Moskvi. Istraživanje se odnosilo na
genetičku analizu Parkinsonove bolesti i dopa-reaktivne distonije.