UNIVERZITET U BEOGRADU MEDICINSKI FAKULTET Sanja D. Medić PROGNOSTIČKA STUDIJA AKUTNOG ISHEMIJSKOG MOŽDANOG UDARA doktorska disertacija Beograd, 2012 UNIVERSITY OF BELGRADE FACULTY OF MEDICINE Sanja D. Medić PROGNOSTIC STUDY OF ACUTE ISCHEMIC STROKE Doctoral Dissertation Belgrade, 2012 Mentor: Prof. dr Tatjana Pekmezović, redovni profesor, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Komentor: Prof. dr Ljiljana Beslać Bumbaširević, vanredni profesor, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Članovi komisije: Akademik prof. dr Vladimir Kostić, redovni profesor, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Prof. dr Nadeţda Šternić Čovičković, redovni profesor, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Dr sc. med. Branislava Mršulja, viši naučni saradnik u penziji Datum odbrane: Veliku zahvalnost na stručnoj pomoći i podršci dugujem Prof. Tatjani Pekmezović i Prof. Ljiljani Beslać Bumbaširević. Zahvaljujem se na saradnji kolegama i osoblju Odeljenja Urgentne neurologije Klinike za neurologiju, KCS, i Specijalne bolnice za prevenciju i lečenje cerebrovaskularnih bolesti ''Sveti Sava'' PROGNOSTIČKA STUDIJA AKUTNOG ISHEMIJSKOG MOŽDANOG UDARA R E Z I M E Iako je akutni ishemijski moţdani udar (AIMU) jedan od vodećih uzroka obolevanja, invaliditeta i umiranja u populaciji Beograda, podaci o prognostičkim karakteristikama ove bolesti su gotovo nepoznati. Identifikovanje najznačajnijih faktora koji utiču na preţivljavanje, rizik od invaliditeta i recidiva značajno je za planiranje duţine lečenja i rehabilitacije, kreiranje optimalnih dijagnostičkih, terapijskih i preventivnih strategija, kao i za organizaciju odgovarajućih grana zdravstvene sluţbe. Ciljevi rada su bili: procena stopa preţivljavanja bolesnika sa prvim AIMU, procena stopa fatalnosti AIMU u prvih 28 dana i nakon 1. godine praćenja, procena stopa recidiva AIMU, funkcionalnog statusa bolesnika koji preţive AIMU i prognostičkog značaja odabranih varijabli. Prospektivna kohortna studija obuhvatila je 300 bolesnika sa prvim AIMU, koji su se sukcesivno javljali u periodu od mesec dana (2008. godine) u dve glavne neurološke ustanove za lečenje moţdanog udara u Beogradu (Odeljenje Urgentne neurologije Klinike za neurologiju, KCS, i Specijalna bolnica za prevenciju i lečenje cerebrovaskularnih bolesti ''Sveti Sava''). Kod svih pacijenata je pri prijemu primenjen standardizovan dijagnostički protokol koji je obuhvatao prikupljanje svih relevantnih podataka, uključujući informacije o sociodemiografskim karakteristikama i vaskularnim faktorima rizika, neurološki i internistički pregled, uzimanje uzoraka krvi za laboratorijske analize i CT ili MR pregled endokranijuma. Za razmatranje etiologije od značaja su bile i neurovaskularne dijagnostičke metode kao i ehokardiografija. Teţina AIMU je odreĎena prema NIHSS skali, a stepen funkcionalne zavisnosti i invaliditeta na osnovu modifikovanog Rankinovog skora (mRS) i Barthel indexa (BI). Za odreĎivanje tipa AIMU primenjena je etiopatogenetska TOAST klasifikacija. Informacije o ishodu prikupljene su posle prvih 28 dana i po završetku prve godine praćenja. Posle godinu dana od nastanka AIMU ponovo je procenjen funkcionalni status bolesnika, na osnovu mRS i BI. Statistička analiza rezultata obuhvatila je, pored parametrijskih i neparametrijskih testova, Kaplan-Meyerovu i Coxovu hazardnu regresionu analizu. Rezultati prikazane studije pokazali su visoku prevalenciju vaskularnih faktora rizika, posebno hipertenzije (u preko 80% slučajeva) u ispitivanoj kohorti. Istraţivanje je pokazalo da pacijenti sa AIMU imaju najviši rizik od smrtnog ishoda u prvih 28 dana. Letalitet naših pacijenata u prvih 28 dana je iznosio 19%, što je iznad očekivanog u poreĎenju sa većinom drugih kohortnih studija. TakoĎe, kratkoročne i dugoročne stope preţivljavanja u našoj studiji (81±2,3% u prvih 28 dana, 78,3±2,7% u prvih godinu dana), bile su niţe od očekivanih. Razlika u 28-dnevnom preţivljavanju pacijenata sa različitim tipovima AIMU (prema TOAST klasifikaciji) je statistički značajna (p=0,001), s tim da najveću verovatnoću preţivljavanja imaju pacijenti sa AIMU usled okluzije malih krvnih sudova mozga, a najmanju pacijenti sa kardioembolijskim moţdanim udarom. Razlika u jednogodišnjem preţivljavanja prema TOAST tipu AIMU je na granici statističke značajnosti (p=0,058). Multivarijantnom analizom kao najznačajniji nezavisni prediktori 28-dnevnog i jednogodišnjeg mortaliteta izdvojeni su teţina moţdanog udara i pojava intrahospitalnih komplikacija. TakoĎe, hipertenzija i nemogućnost primene rane fizikalne terapije su bili nezavisni prediktori ranog mortaliteta, a godine starosti su značajno uticale na jednogodišnji mortalitet. Prema univarijantnoj analizi, dodatni nepovoljni prediktori 28-dnevnog i jednogodišnjeg preţivljavanja posle prvog AIMU su: boravak u stacionarnoj gerijatrijskoj ustanovi, kardiomiopatija i teţi stepen funkcionalne onesposobljenosti. Dodatni prognostički faktori povezani samo sa 28-dnevnim mortalitetom su bili: atrijalna fibrilacija, raniji TIA, dislipidemija, viši nivo ukupnog holesterola i glikemije pri prijemu, viši sistolni i dijastolni arterijski pritisak pri prijemu, sniţen nivo svesti i afazija. Prognostički faktori koji se prema univarijantnoj analizi odnose samo na jednogodišnji mortalitet su bili niţi stepen edukacije i premorbidna demencija. Moguće objašnjenje razlike u kratkoročnoj i dugoročnoj prognozi leţi u činjenici da se većina navedenih kratkoročnih prognostičkih faktora moţe modifikovati intenzivnom sekundarnom prevencijom, što umanjuje njihov uticaj na dugoročni mortalitet. Najčešći uzrok smrti u prvih 28 dana je doţivljeni AIMU. U prvih godinu dana 77% bolesnika umire od posledica prvog AIMU i recidiva, a 90% od posledica svih vaskularnih bolesti zajedno. Rezultati naše studije su ukazali na lošiji funkcionalni oporavak od očekivanog. Posle godinu dana od AIMU, 54,3% preţivelih pacijenata je bilo funkcionalno zavisno od tuĎe pomoći (mRS ≥ 3). Nezavisni prediktori lošeg funkcionalnog ishoda su teţi stepen onesposobljenosti posle AIMU i dijabetes melitus. Učestalost recidiva od 13,8% u prvoj godini posle nastanka AIMU bila je na gornjoj granici očekivane. Najveći rizik od recidiva je u prva tri meseca posle inicijalnog AIMU (9%). Mortalitet od recidiva je veći nego od prvog AIMU. Nezavisni prediktori recidiva AIMU su teţi oblik prvog AIMU i razvoj intrahospitalnih komplikacija. Pacijenti koji preţive AIMU imaju veći rizik od infarkta srca (2,7% u prvih godinu dana posle prvog AIMU). U našem istraţivanju prikazana je analiza kratkoročnog i dugoročnog mortaliteta AIMU kod ispitanika koji su obuhvaćeni prvom studijom incidencije moţdanog udara u Beogradu. Nepovoljni rezultati u vezi preţivljavanja, funkcionalnog oporavka i recidiva potvrĎuju značaj edukacije stanovništva kao i optimalne kontrole vaskularnih faktora rizika. TakoĎe, rad demonstrira značaj prevencije i lečenja intrahospitalnih komplikacija, kao i rane primene fizikalne terapije u lečenju AIMU. Ključne reči: moţdani udar, prognoza, mortalitet, recidiv, funkcionalni oporavak Naučna oblast: Medicina Uţa naučna oblast: Neurologija PROGNOSTIC STUDY OF ACUTE ISCHEMIC STROKE ABSTRACT Stroke is one of the leading causes of morbidity, disability and mortality in Belgrade population, but predictors of stroke outcome are almost unknown. The identification of the most important predictors of mortality, functional disability and stroke recurrence could be used to select specific management strategies and set realistic therapeutic goals, to improve discharge planning and anticipate the need for rehabilitation and community support. The aims of this study are to determine the 28-day and the 1-year survival probabilities and fatality rates after first-ever ischemic stroke, to determine 1-year functional disability and stroke recurrence rates and to identify the baseline predictors of 28-day and 1-year mortality. We prospectively and consecutively collected data on 300 patients with first- ever acute ischemic stroke admitted to two main neurological institutions for cerebrovascular diseases in Belgrade during one month 2008 (Department of Emergency Neurology, Clinic of Neurology, Clinical center of Serbia, and Special Hospital for Cerebrovascular Diseases "Sveti Sava"). All cases had undergone a standardized neurological assessment at admission included information on demographic characteristics and vascular risk factors, neurological examination, biochemical blood tests, CT or MR of the brain. In order to detect possible stroke mechanisms neurovascular diagnostic procedures and echocardiography were performed. Stroke severity at baseline was assessed with the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) and the level of disability or dependence in activities of daily living in stroke victims was assessed with the modified Rankin Scale (mRS) and Barthel index (BI). Each stroke was classified into subtype groups by etiopathogenetic mechanisms using TOAST criteria. Data on stroke outcome were obtained at 28 days and one year after stroke onset. One year after stroke onset, functional status was assessed again, with mRS and BI. The Kaplan-Meier method was used to estimate the cumulative survival probability. The predictive value of different variables in 28-day and 1-year survival was assessed by Cox proportional hazard regression model. The results of this study demonstrated the high prevalence of vascular risk factors, especially hypertension (in more than 80% cases), in our study population. We found that the highest risk of death is during the first 28 days after stroke. The 28-day case-fatality ratio of 19% in our study is higher than expected in comparison with other cohort studies. Additionally, short-term and long-term survival rates registered in our study (81±2.3% for 28-day and 78.3±2.7% for 1-year) are also lower than previously reported. We found statistically significant differences in 28-day survival among stroke subtypes (p=0.001), with the highest probability of survival in small-vessel occlusion ischemic stroke and the lowest one in cardioembolism. The difference in 1-year survival among TOAST subtypes in our study did not reach statistical significance (p=0.058). The multivariate Cox proportional hazard models confirmed that severity of stroke and in-hospital complications are ordinary independent predictors of both 28-day and 1-year mortality in our study. For short-term mortality, additional independent prognostic factors were hypertension and early physical therapy, while for long-term, older age. We also identified, by univariate analysis, some additional factors such as nursing home residence, presence of heart failure, and degree of disability, as common unfavorable predictors of both 28-day and 1-year mortality after first-ever ischemic stroke. The results also showed that additional prognostic factors related only to 28-day mortality were atrial fibrillation, history of TIA, dyslipidemia, baseline levels of total cholesterol and glucose, systolic and diastolic blood pressure on admission, decreased level of consciousness, and aphasia. Additional prognostic factor associated only with 1-year mortality were lower education and premorbid dementia. A possible explanation for the discrepancy between short-term and long-term prognosis is that most of the above mentioned short-term prognostic factors could be modified through intensive secondary prevention that could reduce their negative impact on long-term mortality. The most common cause of death during the first 28 days was the initial stroke. During the first year, 77% of deaths were due to the direct effects of the first-ever or recurrent stroke, and 90% of deaths were from all vascular events. Functional recovery of our patients were worse than expected. One year after stroke onset, 54.3% of survivors were functionally dependent (mRS ≥ 3). Significant predictors of 1-year functional dependency were degree of initial disability and diabetes mellitus. The 1-year stroke recurrence rate of 13.8% was at the upper level of previously reported. Patients were most at risk of stroke recurrence in the first 3 months (9%). Mortality in patients with recurrent stroke is higher than in patients with first stroke. Independent predictors of stroke recurrence were severity of initial stroke and in- hospital complications. Stroke survivors were at higher risk for myocardial infarction (2.7% within the first year after stroke). In our study short- and long-term mortality after first-ever acute ischemic stroke were analyzed in patients who participated in the first stroke incidence study, organized in Belgrade. The unfavorable findings about survival, stroke recurrence and functional recovery support the need for public education and optimal vascular risk factors control. Also, our study demonstrated the importance of appropriate prevention and treatment of in-hospital complications, as well as early initiation of physical therapy in stroke management. Key words: stroke, prognosis, mortality, recurrence, functional recovery Field: Medicine Subfield: Neurology S A D R Ž A J 1.0 UVOD 1.1 Istorijat akutnog ishemijskog moţdanog udara 1 1.2 Definicija i epidemiologija akutnog ishemijskog moţdanog udara 3 1.3 Patogeneza akutnog ishemijskog moţdanog udara 6 1.4 Klasifikacija akutnog ishemijskog moţdanog udara 6 1.5 Skale za procenu stanja bolesnika sa akutnim ishemijskim moţdanim udarom 10 1.6 Dijagnostički postupak kod akutnog ishemijskog moţdanog udara 12 1.7 Faktori rizika za akutni ishemijski moţdani udar 13 1.8 Primarna prevencija akutnog ishemijskog moţdanog udara 17 1.9 Lečenje bolesnika sa akutnim ishemijskim moţdanim udarom 19 1.10 Sekundarna prevencija akutnog ishemijskog moţdanog udara 22 1.11 Prognoza akutnog ishemijskog moţdanog udara 24 2.0 CILJEVI 28 3.0 METODE ISTRAŽIVANJA 29 3.1 Ispitanici 29 3.2. Prikupljanje podataka 29 3.3 Praćenje bolesnika 30 3.4. Statistička analiza podataka 31 4.0 REZULTATI 34 4.1. Karakteristike kohorte (odabrane varijable) 34 4.1.1 Sociodemografske karakteristike 34 4.1.2.Vaskularni faktori rizika 35 4.1.3 Raniji tranzitorni ishemijski ataci 37 4.1.4 Vitalni i laboratorijski parametri pri prijemu 38 4.1.5 TOAST klasifikacija akutnog ishemijskog moţdanog udara 39 4.1.6 Neurološki nalaz pri prijemu 40 4.1.7 Stenoza krvnih sudova vrata 41 4.1.8 Vreme do dolaska u bolnicu 41 4.1.9 Intrahospitalne komplikacije 41 4.1.10 Primena rane fizikalne terapije 42 4.2. Vitalni status 42 4.2.1 Letalitet pacijenata sa prvim akutnim ishemijskim moţdanim udarom 42 4.2.2 Verovatnoća preţivljavanja i stope mortaliteta 44 4.2.3 Prediktivan značaj tipa akutnog ishemijskog moţdanog udara za preţivljavanje 45 4.2.4 Prediktivan značaj odabranih varijabli za 28-dnevno preţivljavanje 48 4.2.5 Prediktivan značaj odabranih varijabli za 1-godišnje preţivljavanje 55 4.2.6 Uzroci smrti bolesnika sa akutnim ishemijskim moţdanim udarom u prvih godinu dana 62 4.3. Funkcionalni status 63 4.3.1 Prediktivan značaj odabranih varijabli za funkcionalan ishod akutnog ishemijskog moţdanog udara 63 4.4. Recidivi 70 4.4.1 Stope recidiva 70 4.4.2 Prediktivan značaj tipa prvog akutnog ishemijskog moţdanog udara za pojavu recidiva 71 4.4.3 Prediktivan značaj odabranih varijabli za pojavu recidiva 72 4.5 Infarkt srca kod pacijenata koji su imali akutni ishemijski moţdani udar 78 5.0.DISKUSIJA 79 6.0 ZAKLJUČCI 90 7.0 LITERATURA 93 8.0 BIOGRAFIJA AUTORA 112 1 1.0 U V O D 1.1 Istorijat akutnog ishemijskog moždanog udara Moţdani udar se kao bolest prvi put pominje u spisima Hipokrata starim preko 2400 godina (1). Još raniji opisi stanja koje bi odgovaralo moţdanom udaru u levoj hemisferi mozga zapisani su u Bibliji, u Knjizi Psalama (500-600. god. p.n.e.): “Ako te zaboravim, O Jerusalime, neka se moja desna ruka oduzme! Neka se moj jezik zalepi za nepce, ako te se ne setim, ako te, Jerusalime, ne slavim kao najveću radost” (2). Desnostrana oduzetost sa afazijom u to vreme je smatrana Boţjom kaznom. Hipokrat je bolesti dao naziv “apopleksija” što na grčkom znači “nasilni udar”, zbog naglog prelaska iz punog zdravlja u stanje onesposobljenosti. Naravno, nije se mnogo znalo o anatomiji i vaskularizaciji mozga, kao ni o uzrocima i lečenju moţdanog udara. Prema Hipokratu, uzrok apopleksije bio je zastoj krvi, kao jednog od četiri humoralna tkiva, koje odrţava duh i vitalnost (3). Claudius Galen (131-201.god.n.e.), jedna od najznačajnijih ličnosti antičke medicine, prihvatio je i unapredio Hipokratovo učenje. On je eksperimentalno pokazao da se krv prenosi arterijama a ne vazduhom što je bilo uobičajeno mišljenje. Galenov uticaj se odrţavao vekovima, sve do renesanse, a apopleksija je objašnjavana humoralnim teorijama i teorijama opstrukcije (4). Prekretnicu u razumevanju etiologije moţdanog udara predstavlja otkriće švajcarskog lekara i anatoma Johanna Jacoba Wepfera, polovinom XVII veka. U svom ţivotnom delu „Historiae apoplecticum” Wepfer daje precizan opis krvnih sudova baze mozga (6 godina pre Wilisa po kojem je poligon nazvan), identifikuje glavne arterije koje mozak snabdevaju krvlju i dolazi do zaključka, poredeći kliničku sliku i post- mortem nalaz, da je moţdani udar posledica krvarenja ili okluzije cerebralnih arterija. Ono što je Wepferu izmicalo je fokalna priroda moţdanog udara, kao i mesto lezije – u kontralateralnoj hemisferi u odnosu na zahvaćenu stranu (5). Domencio Mistichelli iz Pize je opisao dekusaciju piramidnog trakta i zaključio da je paraliza na kontralateralnoj strani u odnosu na mesto moţdanog udara, što je i ilustrovao u svojoj knjizi o apopoleksiji 1709. godine (6). 2 Izuzetan doprinos razumevanju anatomskog supstrata moţdanog udara dao je Giovanni Battista Morgagni. On je 1761. godine, u svojoj 79. godini, objavio impresivnu seriju kliničko-patoloških opservacija u kapitalnom delu “De Sedibus et Causis Morborum per Anatomen Indagatis” (“Mesto i uzrok bolesti na osnovu anatomskih observacija”). Morgagni je ne samo potvrdio zapaţanje o “ukrštenoj paralizi“ već je uočio dva oblika apopleksije koje je nazvao “ apoplexia serosa” i “apoplexia sanguinea” (3, 7, 8). Tek polovinom XIX veka, zahvaljujući poljskom lekaru i patologu Rudolfu Virchowu, dolazi se do ključnog saznanja o tromboemboliji kao najčešćem patofiziološkom mehanizmu moţdanog udara (9). Uporedo sa naučnim saznanjima u narodu su dugo opstajala mišljenja o moţdanom udaru kao natprirodnom fenomenu, “Boţjoj odmazdi” ili “ruci pravde”. Čak su i pojedini lekari smatrali da ima nečeg natprirodnog u Sili koja čoveka obara na tlo, oduzima mu svest i čini ga nepokretnim. Nepoznavanje pravog uzroka bolesti dovodilo je do raznih alternativnih teorija i pogrešnog lečenja – emeticima, laksativima, elektricitetom i puštanjem krvi. Iako je još u XIX veku iskustvo jasno ukazivalo da puštanje krvi nema povoljnog efekta, tek je 1935. godine u Osierovim “Principima medicinske prakse” preporučeno da se venesekcija ne primenjuje u lečenju moţdanog udara (4, 10). Dvadeseti vek dovodi do eksplozije saznanja u medicinskim naukama, kroz bazična i klinička istraţivanja i posebno kroz uvoĎenje sofisticiranih dijagnostičkih metoda u poslednjim dekadama veka. Primena kompjuterizovane tomografije (CT) i magnetne rezonance mozga (MR) omogućila je precizan uvid u patološke promene u moţdanom tkivu. Sagledavanje morfologije i patologije krvnih sudova mozga omogućeno je različitim dijagnostičkim metodama, od konvencionalne angiografije, preko digitalne subtrakcione angiografije i ultrazvučnih metoda, do CT i MR angiografije. Razvojem posebnih tehnika kao što su funkcionalna MR, MR spektroskopija, SPECT i PET stečena su saznanja o regionalnom protoku krvi u mozgu i intenzitetu metaboličke aktivnosti, odnosno omogućena su fiziološka i biohemijska ispitivanja in vivo (11). Razumevanje patofizioloških mehanizama moţdanog udara dovelo je novih terapijskih strategija i probudilo realni otimizam da se moţdani udar moţe lečiti ako se 3 shvati kao urgentno stanje koje zahteva multidisciplinarni pristup i edukaciju svakog učesnika u procesu lečenja i oporavka. 1.2 Definicija i epidemiologija akutnog ishemijskog moždanog udara Pod cerebrovaskularnim bolestima (CVB) podrazumevaju se svi poremećaji u kojima je deo mozga ili ceo mozak prolazno ili trajno oštećen ishemijom ili krvavljenjem i/ili kod kojih je jedan ili više krvnih sudova mozga primarno oštećen patološkim procesom (12). Ovako definisane CVB obuhvataju širok spektar različitih kliničkih entiteta meĎu kojima najveći klinički značaj ima akutni moţdani udar (AMU) kao najčešći uzrok smrtnog ishoda. AMU se definiše kao fokalni ili globalni poremećaj moţdane funkcije, koji nastaje naglo, traje duţe od 60 minuta, a posledica je poremećaja moţdane cirkulacije ili stanja u kome protok krvi nije dovoljan da zadovolji metaboličke potrebe neurona za kiseonikom i glukozom (12, 13). Prema patoanatomskom supstratu razlikujemo dva osnovna tipa: 1. Akutni ishemijski moţdani udar (AIMU) koji nastaje zbog nedovoljnog ili potpunog prekida dotoka krvi u odreĎeni region mozga usled okluzije krvnog suda embolijskim materijalom ili razvojem tromboze in situ. Posledično dolazi do ishemijske nekroze moţdanog tkiva odnosno infarkta mozga. 2. Hemoragijski moţdani koji udar nastaje usled rupture krvnog suda ili vaskularne malformacije, sa izlivom krvi u parenhim mozga (intracerebralna hemoragija – ICH) ili u subarahnoidalni prostor (subarahnoidalna hemoragija – SAH) (11-13). Najčešće se javlja AIMU koji čini 75-85% svih moţdanih udara, zatim sledi ICH u 15-20% slučajeva, pa SAH koja se javlja u oko 6% slučajeva (14). Iako AIMU zbog svoje učestalosti ima najveći uticaj na zdravstveno stanje populacije, ICH i SAH, kao visoko fatalni entiteti, značajno doprinose opterećenju društva moţdanim udarom (15). U 7-40% slučajeva tranzitorni ishemijski atak (TIA) prethodi AIMU (16). TIA predstavlja prolaznu epizodu neurološke disfunkcije uzrokovanu fokalnom ishemijom mozga, kičmene moţdine ili retine u trajanju do 60 minuta (17). Prepoznavanje značaja TIA kao prediktora AIMU dovelo je do novog koncepta urgentnog zbrinjavanja 4 bolesnika sa TIA koji podrazumeva primenu istih dijagnostičkih, terapijskih i preventivnih mera kao kod moţdanog udara (18). Rizik od AIMU je najveći u prvih 24- 48h posle TIA i iznosi 5% (17). U prvih 90 dana nakon TIA rizik iznosi 9,2-17,3%, a u prvoj godini AIMU će doţiveti oko 15-20% bolesnika sa prethodnim TIA (18). U periodu od 5 godina bolesnici sa TIA imaju pribliţno isti rizik od infarkta miokarda i nagle srčane smrti kao i od AIMU. Nedavno je u nekoliko studija pokazano da rana primena mera sekundarne prevencije, kao i sprovoĎenje dijagnostičkih procedura u prva 24 sata od TIA, značajno sniţava stopu AIMU u prvih godinu dana (17-21). АМU je jedan od vodećih uzroka teške onesposobljenosti i umiranja u mnogim zemljama. Prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) u svetu od AMU oboli godišnje oko 15 miliona ljudi, oko 5 miliona umire zbog ovog uzroka, a isto toliko ostaje trajno onesposobljeno (22). U razvijenim zemljama AMU je rangiran na trećem mestu meĎu uzrocima smrti, posle kardiovaskularnih i malignih oboljenja (23). Sumarni pokazatelji kojima se procenjuje opterećenje populacije bolešću su gubitak ţivota zbog prevremenog umiranja, tzv. YLL (Years of lost life), kao i godine ţivota korigovane u odnosu na invalidnost, tzv. DALY (engl. Disability adjusted life years) (24). Zbog CVB se godišnje izgubi oko 50 miliona DALY-ja na globalnom nivou (3,5% ukupnog DALY-ja). U Evropskom regionu CVB uzrokuju 6,8% ukupnog DALY-ja (23-25). Studija opterećenja populacije bolešću i povredama u Srbiji, 2000. godine, pokazala je da je AMU odgovoran za 136.090 DALY-ja, i bio je vodeći uzrok DALY-ja u ţenskoj (70.295 DALY-ja) i drugi po redu uzrok DALY-ja u muškoj populaciji (65.795 DALY-ja). Moţdani udar je bio najčešći pojedinačni uzrok prevremene smrtnosti kod ţena (18% ukupnih YLL) i na drugom mestu kod muškaraca (13% ukupnih YLL) (26). Podaci o incidenciji i prevalenciji AMU od esencijalnog su značaja za procenu opterećenosti populacije, kao i za planiranje prevencije i lečenja AMU. Incidencija AMU se na svetskom nivou kreće od 100 do preko 1000 novih slučajeva na 100.000 stanovnika godišnje (27). Kada se posmatraju pojedini tipovi moţdanog udara, stope incidencije za AIMU su u širokom opsegu od 200/100.000 do preko 500/100.000, za ICH su 30-120/100.000, a za SAH 3-20/100.000 (28). Jedan od najpouzdanijih izvora epidemioloških podataka je sistem registra za moţdani udar, poput onog koji je ustanovljen u okviru projekta MONICA (engl. 5 MONItoring of trends and determinants in Cardiovascular disease), pod pokroviteljstvom SZO, u velikom broju centara u 18 zemalja (29). Projekat MONICA je pokazao relativno veliku geografsku raznolikost u incidenciji AMU, pri čemu su stope u manje razvijenim zemljama meĎu najvišim u svetu (24). Prema skorašnjoj analizi, najniţe stope incidencije u Evropi beleţe se u Francuskoj i Švajcarskoj, a najviše (čak do tri puta više) su u Litvaniji i Grčkoj (30). Značajna razlika u incidenciji moţdanog udara izmeĎu geografski bliskih zemalja Istočne i Zapadne Evrope dovodi do zaključka da su potencijalno modifikujući faktori rizika vaţniji od genetske predispozicije (31). U Beogradu je incidencija moţdanog udara bila potpuno nepoznata do marta 2007. godine kada je započeta jednogodišnja studija incidencije ovog oboljenja, u svih 7 neuroloških ustanova na teritoriji grada. Na osnovu rezultata studije sirova stopa incidencije je iznosila 288,7/100.000, i to za muškarce 307,8/100.000 a za ţene 270,6/100.000. AIMU je registrovan kod 76,8% bolesnika, ICH kod 19,2%, a SAH u 4% slučajeva (32). Najbolja mera ukupne opterećenosti društva moţdanim udarom je prevalencija, koja predstavlja proporciju osoba koje su preţivele AMU. Prevalencija AMU na svetskom nivou iznosi 0,5-1% i ima tendenciju porasta što je rezultat boljeg preţivljavanja, kao i starenja populacije (33). Na visinu prevalencije utiče više faktora kao što su tip moţdanog udara, uzrast obolelog, razvijenost, dostupnost i kvalitet zdravstvene zaštite i drugo (24). Prema SZO, stope mortaliteta od CVB na nivou svetske populacije iznose 103,3/100.000 za muškarce i 130,0/100.000 za ţene, s tim da postoje izuzetno velike varijacije, pa tako, posmatrano na globalnom nivou, zemlje Istočne Evrope, posebno Bugarska i Rumunija, kao i Ruska Federacija imaju iskoro 15 puta veću stopu mortaliteta u odnosu na Švajcarsku, Australiju i USA (34). Projekat MONICA je ukazao na različitu distribuciju stopa mortaliteta u Istočnoj i Zapadnoj Evropi, što se delom moţe objasniti velikim socijalnim i ekonomskim razlikama (35). U Srbiji, moţdani udar je vodeći uzrok smrti u ţenskoj populaciji (20,8% svih smrtnih ishoda) i drugi po učestalosti u muškaraca (15,5%) (26). U nedavnoj analizi mortaliteta u populaciji Beograda, (period praćenja: 1989-2003), prosečna standardizovana stopa mortaliteta iznosila je 90,8/100.000, i to 98,0/100.000 za 6 muškarce i 82,4/100.000 za ţene, sa najvišim vrednostima od 1994-1998. godine (36). U razvijenim zemljama, posebno u Japanu, SAD i zapadnoj Evropi beleţi se znatan pad mortaliteta u drugoj polovini XX veka (31). Zbog značajne razlike u mortalitetu meĎu različitim zemljama i geografskim regionima, strategije prevencije i terapije trebalo bi da se zasnivaju na riziku od mortaliteta koji je specifičan za posmatrano područje. S obzirom da je starenje populacije značajan činilac koji utiče na epidemiologiju moţdanog udara, očekuje se da će učestalost hroničnih bolesti, posebno kardiovaskularnih oboljenja, malignih bolesti i moţdanog udara, i dalje rasti i biti najveći javno-zdravstveni poblem u mnogim zemljama u bliskoj budućnosti (24, 30). 1.3 Patogeneza akutnog ishemijskog moždanog udara Normalan protok krvi u mozgu koji iznosi oko 50ml krvi na 100g tkiva u minuti odrţava se konstantnim u širokom rasponu perfuzionih pritisaka zahvaljujući cerebralnim autoregulacionim mehanizmima (12, 37). Kada usled okluzije neke od arterija mozga doĎe do naglog smanjenja moţdanog protoka ispod 20% od normalne vrednosti (manje od 10ml/100mg/min), zbog teške ishemije nastaju ireverzibilne promene odnosno infarkt tkiva u odgovarajućoj vaskularnoj teritoriji (38). Infarktno ognjište okruţeno je zonom ishemijske penumbre u kojoj još uvek postoji izvestan rezidualni protok krvi (manji od 20ml/100g/min) (39). U ovoj oblasti neuroni su funkcionalno „nemi“ (prestaje električna komunikacija izmeĎu njih) ali strukturno još uvek intaktni. U narednim satima dolazi do progresivnog pogoršanja jer se zona centralne nekroze radijalno širi na račun penumbre usled sekundarnog neuronalnog oštećenja (12, 40). Cilj svih terapijskih pokušaja u lečenju AIMU je odrţavanje vijabilnosti ovih neurona odnosno uspostavljanje reperfuzije u tzv. terapijskom prozoru od 4,5 sata (13, 41). 1.4 Klasifikacija akutnog ishemijskog moždanog udara Svaka klasifikacija bolesti koja je u upotrebi iskazuje aktuelni stepen poznavanja suštine problema kojim se bavi. Još uvek nedostaje univerzalna i visoko 7 pouzdana klasifikacija AIMU, ali savremena dijagnostika i bolje razumevanje etiopatogenetskih mehanizama omogućavaju da se ova saznanja inkorporiraju u nove modele koji treba da budu precizni, jednostavni i praktični, primenljivi kako u kliničkoj praksi tako i u istraţivačkom radu (42). Ranije klasifikacije zasnivale su se na kliničkoj slici, anatomiji i patologiji. Jedna od klasifikacija koja se i danas koristi, najčešće u istraţivačke svrhe, je Oksfordska klasifikacija (prema populacionoj epidemiološkoj studiji Oxfordshire Community Stroke Project) (43) koja se zasniva na anatomskoj distribuciji ishemijskog infarkta. Ona obuhvata: 1. Sindrom potpunog infarkta prednje cirkulacije (TACS – Total anterior circualtion syndrome) 2. Sindrom parcijalnog infarkta prednje cirkulacije (PACS – Partial anterior circualtion syndrome) 3. Lakunarni sindrom (LACS – Lacunar syndrome) 4. Sindrom infarkta zadnje cirkulacije (POCS – Posterior infarction circulation syndrome) Ova klasifikacija je jednostavna za primenu jer zahvaćena vaskularna teritorija lako moţe da se odredi prema kliničkoj slici i CT pregledu glave koji se obavlja kod svakog bolesnika. S druge strane, Okfordska klasifikacija ne pruţa podatke o uzrocima AIMU i potencijalnim faktorima rizika, niti informacije vaţne za izbor terapijskog i preventivnog tretmana (44). S obzirom da je pokazano da etiologija moţdanog udara utiče na prognozu, rizik od recidiva i terapijski pristup, paţnja se sve više usmerava na etiološke klasifikacije. Od 1993. godine većina kliničkih i epidemioloških istraţivanja primenjuje TOAST klasifikaciju AIMU, nazvanu po studiji Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (45) čija je prvobitna svrha bila da se pacijenti sa AIMU klasifikuju u odreĎene grupe kako bi se odredio potencijalni efekat primene niskomolekularnog heparinoida (danaparoida) kod pojedinih tipova AIMU. TOAST klasifikacija obuhvata 5 tipova AIMU (45): 1. AIMU usled ateroskleroze velikih arterija Klinička sliku čine: znaci hemisferičnog oštećenja (korteksa, subkorteksa), oštećenja moţdanog stabla, cerebeluma. 8 Kliničku dijagnozu podrţavaju: raniji TIA u istoj vaskularnoj teritoriji. Radiološki znaci: CT ili MR pokazuju leziju > 1,5cm kompatibilnu sa simptomima. Neurovaskularni nalaz: ultrazvučni ili arteriografski pregledi pokazuju stenozu > 50% ili okluziju odgovarajuće ekstrakranijalne ili intrakranijalne arterije. 2. AIMU usled kardioembolizacija Klinički i radiološki (CT ili MR) znaci su slični kao kod AIMU usled ateroskleroze velikih arterija. Kliničku dijagnozu podrţavaju: raniji TIA ili moţdani udari u različitim vaskularnim teritorijama ili sistemska embolizacija. Dopunska ispitivanja (EKG, ehokardiografija) identifikuju bar jedan kardiološki izvor embolizacije. Visok rizik od kardioembolizacije imaju: mehanička srčana valvula, atrijalna fibrilacija, mitralna stenoza sa atrijalnom fibrilacijom, tromb u levoj pretkomori, skorašnji srčani infarkt (pre manje od 4 nedelje), tromb u levoj komori, dilatativna kardiomiopatija, akinezija segmenta leve komore, atrijalni miksom, infektivni endokarditis. Umereno visok rizik od kardioembolizacije imaju: mitralna stenoza bez atrijalne fibrilacije, aneurizma atrijalnog septuma, prolazan foramen ovale, atrijalni flater, nebakterijski trombotični endokarditis, kongestivna srčana bolest, hipokinetski segment leve komore, srčani infarkt pre više od 4 nedelje a manje od 6 meseci, plak na ascedentnoj aorti > 4mm. Dopunski pregledi treba da isključe stenozu odgovarajućih magistralnih krvnih sudova vrata > 50%. 3. AIMU usled okluzije malih artrija (lakunarni infarkti) Kliničku sliku čine: tipični lakunarni sindromi (čisto motorna hemiplegija/hemipareza, čisto senzorni moţdani udar, senzomotorni moţdani udar, ataksična hemipareza, sindrom dizartrije i nespretne ruke) ili atipični lakunarni sindromi. Kliničku dijagnozu podrţavaju: hipertenzija ili dijabetes melitus u anamnezi. Radiološki znaci: CT ili MR pokazuju leziju < 1,5cm ili je nalaz normalan. Dopunskim ispitivanjima isključeni su potencijalni izvori kardijalne embolizacije i stenoza ipsilateralnih magistralnih krvnih sudova vrata > 50%. 4. AIMU drugog uzroka Dopunskim ispitivanjem identifikuju se tzv. retki uzroci AIMU (neaterosklerotske vaskulopatije - neinflamatorne i inflamatorne, hiperkoagulabilna stanja, drugi 9 hematološki poremećaji, antifosfolipidni sindrom i dr.), a isključen je kardijalni embolizam i ateroskleroza velikih arterija. Radiološki znaci ukazuju na akutni ishemijski infarkt bez obzira na veličinu i lokalizaciju. 5. AIMU neutvrĎenog uzroka Smatra se da je AIMU neutvrĎenog uzroka ako: - uzrok nije otkriven i pored ekstenzivnog ispitivanja, - nedostaje neki od dijagnostičkih testova koji se smatra neophodnim za utvrĎivanje etiologije, - postoje dva ili više potencijalnih uzroka AIMU. Smatra se da je najveći nedostatak TOAST klasifikacije što se, prema navedenim kriterijumima, nesrazmerno veliki procenat moţdanih udara svrstava u grupu AIMU neutvrĎenog uzroka (44). Zbog toga se otišlo korak dalje u traganju za što preciznijom etiološkom klasifikacijom koja ne bi umanjila njenu pouzdanost, pa su kreirane modifikacije kojima je znatno smanjena grupa AIMU neutvrĎenog uzroka (46, 47). Ay, Koroshetz i sar. su predloţili SSS (Stop Stroke Study) TOAST klasifikaciju koja je našla svoju primenu u studijama i kliničkoj praksi (47). Prema ovom modelu svaki tip AIMU je podeljen na tri subkategorije: dokazan, verovatan i moguć, što omogućava svrstavanje AIMU u najverovatniju TOAST kategoriju uz smanjenje broja moţdanih udara neutvrĎenog uzroka. Napredne diagnostičke metode omogućavaju otkrivanje sve većeg broja različitih, često kompetitivnih etiopatogenetskih mehanizama. Amarenco, Bogousslavsky i sar. su predloţili zanimljiv koncept koji uzima u obzir sve potencijalne uzroke, označene prema stepenu verovatnoće kauzalnog odnosa (48). Prema predloţenoj A-S-C-O klasifikaciji svakom od 4 fenotipa: A (ateroskleroza), S (bolest malih arterija), C (kardiomebolizacija) i O (drugi uzroci) pridruţen je odgovarajući stepen verovatnoće: 1 (za definitivan uzrok), 2 (za moguć uzrok) ili 3 (za uzrok koji nije verovatan). Tako je pacijent sa 70% stenozom ipsilateralne karotidne arterije, leukoarajozom, atrijalnom fibrilacijom i trombocitozom klasifikovan kao A1-S3-C1- O3. Dakle, nijedan mogući uzrok se ne zanemaruje a terapija se usmerava prema najverovatnijem (48). 10 1.5 Skale za procenu stanja bolesnika sa akutnim ishemijskim moždanim udarom Najprecizniji način procene stanja pacijenata sa AIMU je skorovanje teţine bolesti i funkcionalne zavisnosti prema standardizovanim skalama. Njihova primena je postala neophodna i kod donošenja odluka o primeni trombolitičke terapije. Jedna od najpogodnijih i najčešće primenjivanih skala za procenu teţine AIMU je skala Nacionalnog instituta za neurološke poremećaje i moţdani udar SAD (The National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS) (49). Prvobitno, NIHSS skala je dizajnirana kao oruĎe istraţivača za precizno odreĎivanje inicijalnog neurološkog statusa pacijenata sa AIMU uključenih u kliničke studije. Osim što obezbeĎuje komunikaciju izmeĎu istraţivača, NIHSS skala se danas široko primenjuje u kliničkoj praksi radi procene teţine moţdanog udara, prognoze ishoda i odreĎivanja terapijskog tretmana. NIHSS skala je validna u predikciji veličine lezije, a moţe pomoći i u identifikovanju bolesnika koji su u velikom riziku od moţdanog krvarenja prilikom primene trombolitičke terapije (50, 51). Pokazano je da je inicijalni NIHSS skor značajan prediktor kako kratkoročnog tako i dugoročnog ishoda pacijenata koji su imali AMU (52-54). NIHSS skala obuhvata procenu teţine moţdanog udara na osnovu stanja svesti, ekstraokularnih i vidnih poremećaja, slabosti facijalne muskulature, motorne funkcije ekstremiteta, ataksije, poremećaja senzibiliteta, neglekta i poremećaja govora. Svaki parametar se skoruje od 0 do 2, 3 ili 4, pri čemu 0 označava normalnu funkciju. Maksimalan skor je 42, a AIMU sa skorom iznad 22 se smatra veoma teškim (49). Za procenu stanja svesti pacijenata koji su imali AMU najčešće se primenjuje Glazgovska skala kome (The Glasgow Coma Scale - GCS) (55). Dizajnirana je još 1974. godine od strane neurohirurga Univerzitetske bolnice za neuronauke u Glazgovu, radi procene inicijalnog stanja svesti posle traume mozga. Vremenom je, zbog svoje jednostavnosti, pouzdanosti i prognostičkog značaja, počela da se široko primenjuje u jedinicama intenzivne nege kod pacijenata sa poremećajima svesti različitog uzroka, uključujući AIMU (56). Nivo svesti se skoruje na osnovu ispitivanja tri funkcije: otvaranja očiju, verbalnog odgovora i motornog odgovora (na neparalizovanoj strani). Treba imati u vidu da prisustvo afazije kod pacijenata sa AIMU moţe da utiče na skor nezavisno od stanja svesti (57). Najniţi skor je 3 i označava najdublju komu, dok 11 pacijenti sa normalnim stanjem svesti imaju skor 15. Generalno se smatra da skor ispod 8 označava duboku komu. Originalna skala je imala maksimalan skor 14 jer nije uključivala kategoriju „abnormalne fleksije“ u motornom odgovoru, tako da se danas u većini centara (pa i u Glazgovu) zapravo primenjuje navedena modifikovana verzija (58). U više studija je potvrĎen značaj GCS skora u predikciji mortaliteta kod pacijenata sa AIMU (53, 59, 60). AIMU u zadnjem slivu je često praćen poremećajima svesti. Tsao i sar. su objavili interesantnu studiju koja se odnosi na značaj GCS skora u predikciji funkcionalnog ishoda kod pacijenata sa AIMU u zadnjem slivu koji su lečeni trombolitičkom terapijom (61). Pacijenti sa višim inicijalnim GCS skorom su značajno češće imali dobar funkcionalni ishod posle tri meseca (definisan kao skor 0-2 prema modifikovanoj Rankinovoj skali). Prema rezultatima ove studije teţina poremećaja svesti procenjena prema GCS je značajniji prediktor funkcionalnog oporavka posle trombolitičke terapije u odnosu na inicijalni NIHSS skor (61). Konzistentan pristup proceni oporavka pacijenata sa AIMU je od izuzetnog značaja u kliničkom i istraţivačkom radu. Za preciznu procenu funkcionalnog statusa i stepena onesposobljenosti najčešće se koriste modifikovana Rankinova skala (mRS) i Barthel index (BI) (62). Rankin je još 1957. godine dizajnirao skalu za merenje onespoboljenosti, a od osamdesetih godina prošlog veka primenjuje se modifikovana verzija koja graduira teţinu onesposobljenosti od 0 (nema simptoma) do 5 (najteţi stepen – teška onesposobljenost koja zahteva neprekidnu negu) (63). Modifikovana RS je našla široku primenu i postala značajan instrument u kvantifikovanju motornog i kognitivnog funkcionisanja pacijenta, uzimajući u obzir zavisnost od tuĎe pomoći u obavljanju svakodnevnih aktivnosti (64). U novije vreme sve je više pokazatelja da je mRS skor značajna determinanta dugoročnog ishoda AIMU (65). Barthel index, skala koja je dobila naziv po njenom kreatoru Dorothei Barthel, prvu kliničku primenu je imala 1955. godine radi praćenja efekta rehabilitacije pacijenata koji su imali AIMU (66). BI obuhvata 10 funkcija koje se odnose na aktivnosti svakodnevnog ţivota, sa skorom od 100 do 0, tj. od potpuno nezavisnog (skor 100) do potpuno zavisnog izvoĎenja (skor 0). Količina pomoći i utrošenog vremena koja je potrebna da se obavi odgovarajuća aktivnost odreĎuje skor svake 12 varijable. Pored primene u kliničkim studijama, BI se najčešće primenjuje u praćenju funkcionalnog stanja pacijenata tokom rehabilitacije posle AMU i ima značajnu ulogu u predikciji funkcionalnog oporavka (67). 1.6 Dijagnostički postupak kod akutnog ishemijskog moždanog udara Za postavljanje dijagnoze AIMU pored kliničkih parametara neophodna je primena neurovizuelizacionih metoda (CT ili MR mozga) koje omogućavaju da se isključe drugi, nevaskularni uzroci neurološkog deficita, da se napravi diferencijacija izmeĎu ishemijskog i hemoragijskog moţdanog udara i da se selektuju kandidati za urgentne reperfuzione procedure (trombolitička terapija, urgentne endovaskularne intervencije) (13, 41). Kod svih pacijenata sa sumnjom na AMU bez odlaganja treba uraditi CT ili MR pregled glave, pre svega radi isključenja hemoragijskog moţdanog udara zbog različitog terapijskog pristupa (13). Ishemijski infarkti se, zavisno od masivnosti, prikazuju na CT snimku posle 6h-72 h od nastanka. U prvih 6h kod velikih infarkta se mogu zapaziti rani znaci ishemije čije prisustvo povećava rizik za hemoragičnu transformaciju infarkta posle trombolize, ali nije kontraindikacija za njenu primenu (69, 70). Obuka za prepoznavanje ranih znakova ishemije i korišćenje ASPECT sistema skorovanja značajno doprinosi ranom detektovanju ishemijskih lezija (70-72). MR je senzitivniji metod od CT pregleda, ranije se uočava ishemijski infarkt, a sa pribliţnom učestalošću se dijagnostikuje intracerebralna hemoragija (73). MR pregled glave se preporučuje i ako postoji sumnja na male kortikalne i subkortikalne infarkte, na infarkte u zadnjem slivu i klinički „neme“ ishemije (13, 74). Danas se primenjuju i specijalne CT i MR tehnike (perfuzioni CT, difuzioni i perfuzioni MR pregledi) koje omogućavaju rano otkrivanje ishemijske lezije, odnosno mogu u ranoj fazi da prikaţu tkivo koje je u riziku za nastanak infarkta (zonu ishemijske penumbre), gde bi primena reperfuzione terapije mogla biti od koristi i posle više od 4,5 sati od početka simptoma AIMU (41, 68, 75). Obavezan deo dijagnostičkog postupka kod pacijenata sa AIMU je procena njihovog vaskularnog statusa. Najpristupačnija neurovaskularna metoda je ultrazvučni pregled krvnih sudova vrata koji osim procene stepena stenoze arterije daje dragocene 13 podatke o lumenu i zidu arterije, osobinama plaka i njihovom emboligenom potencijalu, kao i o hemodinamskom aspektu (76). Transkranijalni Doppler pruţa uvid u stanje intrakranijalne cirkulacije i jedina je tehnika za detekciju cirkulišućih mikroembolusa koji su posebno česti kod pacijenata sa aterosklerozom velikih arterija (76, 77). Najsenzitivnije neinvazivne metode za prikazivanje stenoze ili okluzije intrakranijalnih i ekstrakranijalnih arterija su MR angiografija (MRA) bez ili sa primenom kontrasta koja se moţe kombinovati sa MR glave u jednom pregledu i CT angiografija (CTA) sa primenom kontrasta, koja pruţa trodimenzionalan prikaz više arterijskih slivova uključujući male arterije baze mozga i ima odličnu anatomsku rezoluciju (78). Zlatni standard u evaluaciji krvnih sudova vrata i glave je digitalna subtrakciona angiografija (DSA) sa kojom se obično porede sve ostale metode, ali koja se zbog invazivnosti sve reĎe primenjuje (79). Korišćena je za procenu stepena karotidne stenoze u studijama procene rizika za AIMU i procene odnosa rizika i koristi karotidne endarterektomije (ECST 1998, NASCET 1998) (80, 81). Iako postoji visok procenat poklapanja rezultata (u oko 80% slučajeva), ipak se pre operativnog lečenja visokostepene simptomatske karotidne stenoze (70-99%) koja je dijagnostikovana duplex ultrasonografskim pregledom preporučuje primena neke od senzitivnijih neurovaskularnih metoda (MRA, CTA, DSA) (41). Prema studiji Patela i saradnika, nijedna neinvazivna tehnika ne dostiţe tačnost DSA pa je pre karotidne endarterektomije potrebno primeniti dve ili čak 3 neinvazivne metode ako se nalazi prve dve ne slaţu (82). S obzirom da su bolesti srca često etiološki povezane sa moţdanim udarom, kod svih bolesnika sa AIMU je potrebno uraditi kardiološki pregled sa elektrokardiografijom (EKG) uz produţeni EKG monitoring (13). Kada postoji sumnja na srčanu aritmiju ili kada drugi uzrok AIMU nije otkriven, preporučuje se 24-časovni holter EKG (13, 41). Rezultati sistemske meta-analize su pokazali da se EKG holterom kod 4,6% bolesnika sa AIMU ili TIA detektuje novootkrivena paroksizmalna ili permanentna atrijalna fibrilacija, bez obzira na inicijalni EKG (83). U selekcionisanim slučajevima potrebno je uraditi ehokardiografsko (transtorakalno ili transezofagealno) ispitivanje, posebno kod mlaĎih osoba i kada postoji sumnja na kardiogeni izvor embolizacije ili ako uzrok AIMU nije utvrĎen (84, 85). 14 Neophodan deo dijagnostičkog postupka su biohemijske analize krvi (elektroliti, glikemija, lipidni status sa frakcijama, parametri bubreţne i jetrine funkcije, C reaktivni protein) (13). U toku hospitalizacije potrebno je praćenje glikemije zbog mogućnosti postojanja neotkrivenog dijabetesa ili stres hiperglikemije, sa negativnim uticajem na prognozu bolesti (86). Svakom pacijentu treba uraditi kompletnu krvnu sliku sa sedimentacijom, kao i protrombinsko (INR) i parcijalno tromboplastinsko vreme (13, 41). Kod etiološki nerazjašnjenih slučajeva rade se dopunske analize krvi: prošireni testovi koagulacije kod sumnje na trombofiliju, nivo homocisteina u serumu, alfa 1 antitripsin, imunoserološki testovi, testovi na lues, test na trudnoću, toksikološka ispitivanja, likvorološka ispitivanja i dr. (13, 41, 87). 1.7 Faktori rizika za akutni ishemijski moždani udar Faktori rizika za moţdani udar su istovremeno faktori rizika za aterosklerozu pa se zajednički nazivaju vaskularnim faktorima rizika. Njihova standardna podela odnosi se na faktore rizika na koje se ne moţe uticati kao što su starost, pol, rasa, etnička pripadnost i hereditet i na faktore na koje se moţe uticati i čije prepoznavanje je od najvećeg značaja jer se njihov negativan uticaj moţe modifikovati merama prevencije (13, 15, 88, 89). Hipertenzija je najvaţniji pojedinačni faktor rizika posle odmaklog ţivotnog doba. Osobe sa hipertenzijom imaju tri puta veći rizik od AIMU u odnosu na normotenzivnu populaciju. Incidenca raste sa povećanjem i sistolnog i dijastolnog pritiska, mada po neki studijama više korelira sa vrednostima sistolnog pritiska (13, 89). Iako još nisu razjašnjeni svi mehanizmi kojima hipertenzija utiče na povećanje rizika od AIMU, ustanovljeno je da hipertoničari imaju smanjenu aktivnost endotelijalnog azot - oksida koji ima vazodilatatorni i antitrombotički efekat, a povećanu aktivnost endotelina 1 sa vazokonstriktornim dejstvom. Hipertenzija i mehaničkim stresom doprinosi disfunkciji endotela - početnom dogaĎaju u procesu aterogeneze (15, 34, 89 ). Dijabetes melitus i poremećaji glikoregulacije (hiperinsulinemija i insulinorezistencija) su takoĎe dokazani faktori rizika za nastanak AIMU (13, 41, 89). Studije su pokazale da pacijenti sa dijabetesom imaju 2 - 4 puta veći rizik od ishemijskog moţdanog udara u odnosu na populaciju sa normalnim vrednostima glikemije (90, 91). U 15 pitanju su sloţeni mehanizmi kojima se značajno ubrzava aterogeneza. Hiperglikemija dovodi do glikozilacije proteina pri čemu se nakupljaju tzv. završni produkti uznapredovale glikozilacije koji interakcijom sa ćelijama endotela dovode do njegove disfunkcije i pokreću inflamatorno - proliferativne mehanizme u procesu aterogeneze. Istovremeno se stvara protrombotička sredina usled smanjene fibrinolitičke aktivnosti, povećanja adhezivnosti i agregabilnosti trombocita, povećanja nivoa fibrinogena i VII i VIII faktora koagulacije (92). Veći rizik od AIMU imaju mlaĎi pacijenti sa dijabetesom, a posle šeste decenije ţivota rizik opada. Hiperinsulinemija menja odnos LDL/HDL u korist LDL i takoĎe podstiče aterogenezu (90-92). Iako je povišen nivo holesterola dobro poznat faktor rizika za aterosklerozu i srčani udar, tek su skorije epidemiološke studije pokazale da postoji povezanost i sa AIMU (89, 93, 94). Pacijenti sa povišenom HDL frakcijom imaju manji rizik od moţdanog udara (95) dok su dokazi o značaju povišenih triglicerida kao rizikofaktora nekonzistentni (96). Ustanovljeno je da pušači oba pola imaju 1,5 put veći rizik od AIMU u odnosu na nepušače (97, 98). Nikotin i drugi sastojci dima cigarete inhibiraju sintezu prostaciklina u endotelnim ćelijama, podstiču inflamaciju u procesu aterogeneze, dovode do hiperhomocisteinemije i povećavaju viskoznost krvi (99). Rizik je dva puta veći kod "strasnih" pušača u odnosu na osobe koje puše povremeno ili manje od 20 cigareta dnevno (13). Po prestanku pušenja rizik se smanjuje i vraća na nivo nepušača za oko 5 godina ili ostaje blago povišen kod intenzivnijeg pušenja (100). Pojedine studije ukazuju da i "pasivno" pušenje povećava rizik od AIMU (101). Atrijalna fibrilacija se javlja u 0,4% odrasle populacije, ali prevalencija raste sa godinama i dostiţe 15% kod starijih od 75 godina (102). Atrijalna fibrilacija je najčešći uzrok (u skoro 50% slučajeva) kardioembolijskog AIMU koji čini petinu svih ishemijskih AIMU (13). Usled treperenja, pretkomore gube svoju funkciju srčane pumpe, dolazi do staze krvi i uslova za formiranje tromba, sa posledičnom cerebralnom ili sistemskom embolizacijom. Osobe sa permanentnom i paroksizmalnom nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom imaju 4-5 puta veći rizik od AIMU, a godišnji rizik iznosi 5- 8%, s tim da je mnogo manji kod mlaĎih od 60 godina i ako nema udruţenih faktora rizika za AIMU (103, 104). 16 Drugi kardiološki poremećaji kao što su akutni infarkt miokarda, dilataciona kardiomiopatija, veštačke valvule, bakterijski i trombotički endokarditis, mitralna stenoza, prolaps mitralne valvule, intrakardijalni kongentalni defekti, atrijalni miksom, takoĎe su udruţeni sa češćom pojavom AIMU (13, 89). Potencijalnim faktorima rizika se smatraju: gojaznost, fizička neaktivnost, način ishrane, zloupotreba alkohola, hiperhomocisteinemija, supstituciona terapija hormonima, oralna kontraceptivna sredstva, "sleep apnea" sindrom (13, 41, 89). Tzv. "novi faktori rizika" – odnose se na nasledne ili stečene poremećaje sa prokoagulantnim efektom, kao što su: deficit proteina C i S (fiziološki antikoagulansi), deficit protrombina III (kofaktor heparina), rezistentnost na aktivirani protein C usled (Leiden) mutacije gena za V faktor koagulacije, kongenitalni poremećaj fibrinolitičkog sistema, povećan nivo fibrinogena, prisustvo antifosfolipidnih antitela kao što su antikardiolipinska antitela i lupus antikoagulant, pa čak i seropozitivnost na Chlamydiu pneumoniae. Na ove faktore treba misliti posebno kod mlaĎih osoba sa cerebralnim venskim trombozama i rekurentnim moţdanim udarima, u odsustvu "klasičnih" rizikofaktora za AIMU (13, 89, 105). Nekoliko kliničkih studija je pokazalo da migrena (posebno sa aurom) kod mlaĎih ţena, naročito ako su pušači, povećava rizik od AIMU (106). Pacijenti sa asimptomatskom karotidnom stenozom većom od 75% imaju rizik od AIMU od 2% - 5% unutar prvih godinu dana. Rizik raste proporcionalno stepenu stenoze (107, 108). Značaj pojedinih faktora rizika razlikuje se kod različitih tipova AIMU. Za najčešći aterotrombotički tip ishemijskog AIMU osnovni faktori rizika su isti kao za aterosklerozu i srčani udar: hipertenzija, dijabetes, pušenje i dislipidemija. Najvaţniji faktor rizika za lakunarni infarkt je dugotrajna hipertenzija. Dodatni faktor je poremećaj glikoregulacije, a uticaj dislipidemije i pušenja je mali. Za kardioembolijski infarkt glavni faktor rizika je atrijalna fibrilacija ali su vaţni i drugi kardiološki poremećaji, kao i hipertenzija i dijabetes (34). 17 1.8 Primarna prevencija akutnog ishemijskog moždanog udara Poznavanje faktora rizika za AIMU, uz potrebu utvrĎivanja njihove zastupljenosti u našoj populaciji, otvara prostor za plansku i sveobuhvatnu prevenciju koja se zasniva na dokazima proisteklim iz visoko pouzdanih studija ili, u slabije definisanim slučajevima, na konsenzusu eksperata (13). Kao rana faza primarne prevencije izdvaja se primordijalna prevencija koja je usmerena na mlaĎu populaciju sa ciljem da se zdravstvenom edukucijom izbegne ili odloţi razvoj faktora rizika za AIMU (34). Primarna prevencija podrazumeva identifikovanje, otklanjanje i lečenje faktora rizika pre pojave inicijalnog AIMU odnosno sprečavanje njegovog nastanka (89). Naravno paţnja je usmerena na faktore rizika koji se mogu modifikovati, pre svega na hipertenziju koja je najjači i najkonzistentniji vaskularni faktor rizika. U kontroli hipertenzije primenjuju se nefarmakološki i farmakološki postupci sa ciljem da se krvni pritisak snizi do normalnih vrednosti (<140/90mmHg ili <135/80mmHg kod dijabetičara) (41, 109). Rizik od AIMU se smanjuje srazmerno sniţenju pritiska (89). Nijedna grupa antihipertenzivnih lekova se nije nametnula kao superiorna u odnosu na ostale (89, 110), ali je ustanovljeno da dobro regulisana hipertenzija sniţava rizik od AIMU za 36 - 42% (13, 111). Iako je dijabetes prepoznat kao nezavisan faktor rizika za AIMU (90, 91), još uvek nije dokazano da dobra kontrola glikemije sniţava rizik od moţdanog udara (89, 112). Ipak, na tome treba insistirati da bi se sprečile druge komplikacije dijabetesa. TakoĎe, kod dijabetičara je veća prevalencija udruţenih vaskularnih faktora rizika koje treba energično lečiti, posebno hipertenziju (13). Meta-analiza nekoliko velikih studija nije pokazala da postoji značajna efikasnost antiagregacione terapije u primarnoj prevenciji AIMU kod dijabetičara (113). Primena aspirina ipak moţe biti korisna kod dijabetičara sa visokim rizikom za kardiovaskularne bolesti (13, 89). Antilipemici iz grupe statina smanjuju nivo LDL holesterola za 30–50%. Meta- analiza koja je obuhvatila 26 studija sa preko 90.000 bolesnika pokazala je da statini smanjuju rizik od bilo kog tipa AMU za oko 21% (114). Velika HPS studija (Heart Protection Study) pokazala je da simvastatin u dozi od 40mg dnevno redukuje rizik od AIMU (kao i od drugih vaskularnih dogaĎaja) za oko 25% kod pacijenata sa 18 koronarnom bolešću, drugim okluzivnim arterijskim bolestima ili dijabetesom. Efekat je pokazan i pri inicijalnim vrednostima ukupnog holesterola < 5,0 mmol/l i LDL < 3,0 mmol/l (115). U primarnoj prevenciji AIMU preporučuje se primena statina kod bolesnika u visokom riziku (sa koronarnom bolešću i dijabetesom) (13). Efekat drugih antilipemika na smanjenje rizika od AIMU nije utvrĎen (3, 89). Primarna prevencija obuhvata i: prestanak pušenja i prekomernog unosa alkohola, promenu stila ţivota (odgovarajuća ishrana i fizička aktivnost), izbegavanje hormonske supstitucione terapije, lečenje hiperhomocisteinemije i dr. (13, 41, 89). Preporuke o primeni antitrombotičke terapije u primarnoj prevenciji AIMU još uvek nisu jasno definisane. Nedavna WHS studija (Women’s Health Study) koja je obuhvatila skoro 40.000 ţena starosti preko 45 godina pokazala je da niske doze aspirina ne utiču na učestalost infarkta miokarda niti na smrt kardiogenog uzroka, ali smanjuju rizik od AIMU (116). Na osnovu ovih rezultata doneta je preporuka o korišćenju niskih doza aspirina u primarnoj prevenciji AIMU kod ţena starijih od 45 godina koje nisu u povećanom riziku od intrakranijalnog krvarenja i dobro tolerišu lek, mada je efekat prevencije mali (13). Primena malih doza aspirina se moţe razmatrati kod muškaraca u cilju primarne prevencije infarkta srca, ali nije pokazano da dolazi do smanjenja rizika od AIMU (13, 41). Za sada nema dovoljno podataka o efikasnosti drugih antiagregacionih lekova i oni se ne mogu preporučiti u primarnoj prevenciji (13, 41). Antikoagulantna terapija (ciljni INR od 2-3) pokazuje visoku efikasnost u primarnoj prevenciji AIMU kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, sa smanjenjem relativnog rizika za 64% i smanjenjem mortaliteta za 26% (117). Aspirin smanjuje rizik od AIMU za 22%. (117). Oralna antikoagulantna terapija preporučuje se osobama sa atrijalnom fibrilacijom koje su u visokom riziku od kardioembolizacije, dok se osobama u niskom riziku (mlaĎi od 60 godina, bez dodatnih faktora rizika) preporučuje aspirin ili nije potrebna nikakva terapija (13, 41, 89). Osobama u umerenom riziku moţe se uvesti aspirin ili antikoagulantna terapija, a odluka se donosi prema proceni rizika krvarenja i mogućnosti monitoringa INR (13, 41, 89). Novi antikoagulantni lekovi (dabigatran) omogućavaju lakšu primenu jer nema potrebe za laboratorijskom kontrolom, neţeljeni efekti su manji, a efikasnost je ista (118). 19 Karotidna hirurgija kod asimptomatske karotidne stenoze moţe se razmatrati u izabranim slučajevima kada je stenoza veća od 60% na angiografiji, odnosno 70% na ultrazvučnom pregledu, u ustanovama u kojima je perioperativni rizik od smrti ili AIMU manji od 3%. (13, 107, 119, 120 ). Ako se na osnovu procene rizika i koristi donese odluka o konzervativnom lečenju primenjuju se antiagregacioni lekovi, statini i ACE inhibitori u terapiji hipertenzije uz korekciju stila ţivota (13, 121). Primena savremene medikamentozne terapije dovela je do pada godišnje stope AIMU na ≤ 1% kod konzervativno lečenih bolesnika sa asimptomatskom karotidnom stenozom (13, 122). Nedostaju adekvatne studije koje bi pokazale superiornost karotidnog stentinga kod bolesnika sa asimptomatskom karotidnom bolešću u odnosu na endarterektomiju ili konzervativno lečenje (89, 123). 1.9 Lečenje akutnog ishemijskog moždanog udara Prekretnicu u tretiranju AIMU predstavlja prihvatanje urgentnog koncepta lečenja, s ciljem da se uspostavi rekanalizacija i reperfuzija u zoni penumbre pre nego što doĎe do ireverzibilnog oštećenja neurona. Urgentni pristup lečenju zahteva široku edukaciju stanovništva radi prepoznavanja simptoma bolesti i traţenja hitne medicinske pomoći, zatim edukaciju profesionalaca na svim nivoima zbrinjavanja, brz transport i odgovarajući prehospitalni tretman kao i lečenje u jedinicama za moţdani udar (JMU) (13, 41). Primarne i napredne (univerzitetske) JMU obezbeĎuju specijalizovan multidisciplinaran pristup lečenju pacijenata sa AIMU koji podrazumeva kontinuirano praćenje vitalnih funkcija, brz pristup dijagnostičkim analizama sa ciljem da se na vreme selektuju pacijenti za reperfuzionu terapiju i korišćenje standardizovanih protokola lečenja (13, 41, 124). Savremeni terapijski tretman obuhvata: ranu primenu opštih terapijskih mera primenu trombolitičke terapije kod odabranih pacijenata sprečavanje i lečenje komplikacija od strane nervnog sistema sprečavanje i lečenje komplikacija od strane ostalih sistema ranu primenu fizikalne terapije (13, 41, 124) 20 Opšte terapijske mere podrazumevaju kontrolu i korekciju: disanja, telesne temperature, hipertenzije i hipotenzije, srčane radnje, hiperglikemije i hipoglikemije, elektrolita i balansa tečnosti (13, 41, 125). Oko 80% bolesnika u akutnoj fazi AIMU ima hipertenziju ali se ona kod većine spontano normalizuje u prvih nekoliko sati ili dana (13). Pored pacijenata sa ranije dijagnostikovanom hipertenzijom mnogi bolesnici imaju nelečenu hipertenziju ili se povećanje pritiska javlja kao posledica poremećaja autonomne regulacije kardiovaskularnog sistema. Obaranje krvnog pritiska odmah posle nastanka AIMU, u uslovima kada je oštećena cerebralna autoregulacija, moţe da dovede do sniţenja moţdanog protoka i širenja ishemijske lezije (126). Prema aktuelnim preporukama, krvni pritisak treba oprezno sniţavati tek ako su vrednosti veće od 220 mmHg za sistolni i 120 mmHg za dijastolni pritisak. Izuzeci se odnose na postojanje drugih sistemskih oboljenja koja zahtevaju sniţenje pritiska, kao što su akutni infarkt srca, edem pluća, aortna disekcija, akutna bubreţna insuficijencija. Ako je bolesnik kandidat za trombolizu krvni pritisak treba odrţavati ispod 180/110mmHg (13, 41, 127). Oko 20% pacijenata sa AIMU ima dijabetes melitus a još je češća akutna hiperglikemija kao odgovor organizma na stres (128). Novije studije pokazuju da je hiperglikemija povezana sa teţim AIMU i lošijom prognozom u pogledu preţivljavanja i funkcionalnog ishoda (128-130). Stoga je neophodna kontrola glikemije i odrţavanje u ciljnim vrednostima od 4-10mmol/ (13, 41). Pri tretiranju hiperglikemije vaţno je izbeći hipoglikemiju koja takoĎe nepovoljno utiče na tok i prognozu bolesti (13). Prekretnicu u lečenju AIMU predstavlja uvoĎenje trombolitičke terapije na osnovu rezultati NINDS studije iz 1995. godine (131). Intravenska primena rekombinantnog tkivnog aktivatora plazminogena (rtPA) u dozi od 0,9 mg/kgTT (max 90 mg, 10% u i. v. bolusu, ostatak u i. v. infuziji tokom 60 min.) preporučuje se kod bolesnika sa AIMU u prva 4,5 sata od nastanka simptoma (13). Od 2002. godine više od 20.000 bolesnika sa AIMU lečenih trombolizom obuhvaćeno je meĎunarodnim multicentričnim SITS-IST registrom (132). Retrospektivnom analizom ovog registra potvrĎena je efikasnost ove terapije u praksi, uz manje neţeljenih efekata nego u randomizovanim studijama. U Srbiji se tromboliza primenjuje od 2006. godine, sa sličnom učestalošću neţeljenih efekata i izuzetno visokim stepenom efikasnosti u poreĎenju sa bolesnicima SITS-IST registra. Svi bolesnici sa AIMU lečeni u Srbiji 21 prijavljuju se u SETIS registar (Serbian Experience with Thrombolysis in Ischemic Stroke), koji prati bezbednost i efikasnost primene ove terapije (133). Na osnovu rezultata novijih studija (posebno ECASS III) terapijski prozor je produţen sa 3 na 4,5 sata, s tim što terapiju treba započeti što pre jer je dokazana čvrsta povezanost izmeĎu brzine lečenja i uspešnosti ishoda (132, 134). Primena trombolize je ograničena na usko selektovanu grupu pacijenata prema jasno definisanim uključujućim i isključujućim kriterijumima koji se moraju striktno poštovati, s obzirom da se radi o potencijalno fatalnoj terapiji (13). Spečavanje i lečenje komplikacija AIMU od strane nervnog sistema odnosi se na lečenje klinički značajnog edema mozga (osmoterapija i hiperventilacija, hirurška dekompresija kod malignog edema), lečenje ponavljanih epileptičkih napada, psihomotorne agitiranosti i simptomatskih hemoragijskih tranformacija (13, 41). Kod pacijenata sa AIMU često se javljaju komplikacije od strane ostalih sistema, kao što su urinarne infekcije i inkontinencija, pneumonija i druge respiratorne infekcije, duboke venske tromboze, dekubitusi, disfagija, kao i veoma ozbiljne kardiološke komplikacije (aritmije, akutni infarkt miokarda, akutna srčana insuficijencija) i plućna embolija koja je odgovorna za čak 10% smrtnog ishoda AIMU. Učestalost komplikacija i njihov negativan uticaj na ishod AIMU još više potenciraju značaj lečenja pacijenata sa AIMU u JMU u kojima postoje optimalni uslovi za njihovu prevenciju, rano registrovanje i uspešno lečenje (13, 41, 135, 136). Urinarne infekcije su posebno čest problem kod nepokretnih bolesnika i mogu biti uzrok sepse u oko 15% slučajeva, što značajno povećava stopu mortaliteta (137). Adekvatna rehidratacija uz acidifikaciju urina i intermitentnu kateterizaciju smanjuje rizik od infekcije, dok se antibiotici (prema antibiogramu) koriste u lečenju ali se ne preporučuju kao profilaksa (68). Pneumonija, posebno aspiraciona, je druga po učestalosti komplikacija posle urinarnih infekcija i često se završava smrtnim ishodom. Najznačajnija je prevencija u vidu rane mobilizacije, veţbi disanja i gutanja, a kod sumnje na pneumoniju treba primeniti antibiotike (13, 135-137). Pacijenti vezani za postelju su u velikom riziku od dubokih venskih tromboza, koje mogu biti izvor plućnih embolusa. Primenom preventivnih mera značajno je smanjena njihova učestalost koja je prema ranijim studijama iznosila od 20 do čak 70% 22 (138). U profilaksi se primenjuje heparin subkutano u dozi od 5.000 jedinica na 12 sati (ili niskomolekularni heparini), elevacija paretične noge, kompresivne čarape i rana fizikalna terapija. U slučaju da ipak doĎe do duboke venske tromboze, antikoagulantna terapija se primenjuje intravenozno u kontinuiranoj infuziji (13). U prevenciji dekubitalnih rana najznačajnija je rana mobilizacija uz paţljivu negu i upotrebu dekubitalnih dušeka (13, 41). Sa rehabilitacijom pacijenata treba početi što ranije posle AIMU jer je pokazano da rehabilitacioni tretman, pored izuzetno značajne uloge u prevenciji komplikacija, povoljno utiče na preţivljavanje i funkcionalni oporavak pacijenata (139). Cilj rehabilitacije je da se omogući optimalno fizičko, intelektualno, psihološko i socijalno funkcionisanje (140). Rana rehabilitacija, kao jedna od osnovnih komponenti JMU, sprovodi se od strane multidisciplinarnog tima i obuhvata fizikalnu terapiju, okupacionu terapiju baziranu na aktivnostima svakodnevnog ţivota, logopedski tretman, psihološku i socijalnu podršku (41, 139, 141). Fizikalna terapija u JMU podrazumeva ranu mobilizaciju i kineziterapiju, a kod najteţih bolesnika primenjuju se pasivne veţbe u postelji, veţbe disanja i gutanja (13, 139, 141, 142). Pacijenti sa invaliditetom nastavljaju rehabilitaciju u odgovarajućim ustanovama. Meta-analiza je pokazala da kontinuirana rehabilitacija tokom prve godine posle AIMU sniţava rizik od funkcionalne onesposobljenosti i pozitivno utiče na aktivnosti svakodnevnog ţivota (143). 1.10 Sekundarna prevencija akutnog ishemijskog moždanog udara Sekundarna prevencija je usmerena na osobe koje su već imale TIA ili AIMU, sa ciljem da se smanji rizik od njihove ponovne pojave. Posle doţivljenog AIMU pacijentima se uvodi antiagregaciona terapija. Postoje tri terapijske opcije - aspirin, klopidogrel ili kombinacija aspirina i dipiridamola, a izbor zavisi od individualnih osobina bolesnika (profil faktora rizika, tolerancija i dr.) (13, 18). Aspirin kod većine pacijenata treba uvesti u prvih 24 - 48h od AIMU, u dozi od 100-300mg (13, 144). Ne treba ga uvoditi unutar 24h od primene trombolize (13, 41). Druga opcija je kombinacija aspirina (50mg) i dipiridamola sa prolongiranim oslobaĎanjem (200mg dva puta dnevno), koja se pokazala efikasnijom od samog aspirina 23 u ESPS II studiji (The European Stroke Prevention Study) smanjujući rizik za 37% u odnosu na 18,1% u "aspirinskoj" grupi (145). Rezultati četiri velike randomizovane studije koje su proučavale efekat kombinacije dipiridamola i aspirina kod bolesnika sa TIA ili AIMU, ukazali su da je ova kombinacija bar isto toliko efikasna kao sam aspirin u sekundarnoj prevenciji AIMU, ali se slabije toleriše zbog čestih glavobolja (18). Treća opcija je klopidogrel (75 mg dnevno) kao lek izbora iz grupe tienopiridina. Rezultati CAPRIE studije pokazali su da je klopidogrel blago efikasniji od aspirina u sekundarnoj prevenciji zajedno posmatranih vaskularnih dogaĎaja (146). Moţe se preporučiti kao lek prvog izbora u slučaju nepodnošenja aspirina i kod visokorizičnih pacijenata (147). Dosadašnje studije nisu pokazale prednost kombinacije klopidogrela i aspirina dok je rizik od krvarenja bio značajno veći (MATCH, CHARISMA) (147, 148). Nema opravdanja za rano uvoĎenje parenteralne antikoagulantne terapije posle AIMU jer ni u jednoj velikoj studiji nije potvrĎen povoljan efekat na ishod i rizik od recidiva, a povećava se rizik od hemoragijskih komplikacija (13, 18, 149, 150). Izvesnu korist od heparinoida bi jedino mogli da imaju pacijenti sa AIMU koji je posledica ateroskleroze velikih arterija, ali prethodno CT pregledom treba isključiti intrakranijalnu hemoragiju, veliki infarkt (rani znaci ishemije) i značajnu leukoarajozu (151). Oralna antikoagulantna terapija ima svoje mesto u sekundarnoj prevenciji pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (INR 2-3), prostetičkim valvulama (INR 2,5-3,5), reumatskom bolešću mitralne valvule i razvojem akutnog infarkta miokarda komplikovanog muralnim trombom u levoj komori (13, 41). Postoje izvesni dokazi u prilog primene antikoagulantne oralne terapije i u specifičnim situacijama kao što su: aterom aorte, fuziformna aneurizma bazilarne arterije, disekcija vratnih arterija, definisane koagulopatije (deficit proteina C i S, rezistencija aktiviranog proteina C), cerebralna venska tromboza i sindrom antifosfolipidnih antitela (13). Ostale mere sekundarne prevencije odnose se na lečenje hipertenzije, uvoĎenje statina (bez obzira na inicijalne vrednosti holesterola), prestanak pušenja i promenu stila ţivota (13, 18). Na osnovu rezultata velikih studija (NASCET, ESCT, VA) definisani su kriterijumi za karotidnu endarterektomiju (KEA) kod simptomatskih bolesnika, uz uslov da je u centrima u kojima se izvodi stepen perioperativnih komplikacija manji od 6% (152-154). KEA je indikovana kod pacijenata sa stenozom ipsilateralne karotidne arterije 24 od 70-99%, sa skorašnjim ishemijskim dogaĎajem (< 180 dana), moţe se razmatrati i kod pacijenata sa stenozom od 50-69%, a ne preporučuje se ako je stenoza manja od 50% (13, 18). Najveću korist od intervencije imaju bolesnici sa blagim AIMU ili TIA u okviru dve nedelje od dogaĎaja (rana revaskularizacija) (155). Pacijenti ostaju na antiagregacionoj terapiji pre, za vreme i posle KEA, a preporučuje se i primena statina i modifikovanje stila ţivota (13). Još uvek nisu jasno definisani kriterijumi za primenu karotidne angioplastike i stentovanja. Najčešće se primenjuju kod bolesnika sa kontraindikacijama za KEA, ako je stenoza nepristupačna i nakon restenoze posle KEA ili radijacije (13, 156). 1.11 Prognoza akutnog ishemijskog moždanog udara Pitanje koje se veoma često nameće, ne samo u svakodnevnoj kliničkoj praksi, već i kao izraz nedovoljnog poznavanja prirodnog toka bolesti, odnosi se na prognozu AIMU. Identifikovanje najznačajnijih faktora koji utiču na preţivljavanje, rizik od invaliditeta i recidiva značajni su, kako za samog bolesnika i njegovu porodicu, tako i za planiranje duţine lečenja i rehabilitacije, kreiranje optimalnih dijagnostičkih, terapijskih i preventivnih strategija, kao i za organizaciju odgovarajućih grana zdravstvene sluţbe (52, 59, 157). Rezultati dosadašnjih studija pokazuju da je rizik od smrtnog ishoda najviši u prvih 28 dana od moţdanog udara (52-54) . Kod pacijenata sa AIMU 28-dnevni letalitet iznosi od 10% to 26%, dok jednogodišnji varira u rasponu od 26% to 32% (52). Narednih godina letalitet opada i iznosi oko 5% godišnje (52). Tako je kumulativni rizik umiranja posle 5 godina 58-67%, a posle 10 godina 65-80% (158-160). Rizik umiranja je značajno uslovljen i tipom AIMU. Najveći letalitet imaju pacijenti sa kardioembolijskim moţdanim udarom i moţdanim udarom usled ateroskleroze velikih arterija (45, 161). Generalno, najbolju kratkoročnu prognozu imaju bolesnici sa okluzijom malih krvnih sudova, ali se ni za lakunarni infarkt ne moţe reći da predstavlja benigni oblik AIMU, jer 25% ovih bolesnika neće preţiveti 2- godišnji period (162). Do sada je analiziran uticaj velikog broja različitih faktora na rizik od smrtnog ishoda posle AIMU. Za neke od njih, kao što su godine starosti i teţina AIMU postoji 25 konsenzus o negativnom uticaju na preţivljavanje, dok za mnoge druge ne postoje definitivni i jasni stavovi (159, 160, 162-165). Rezultati ranijih epidemioloških studija, poput Framinghamske, ukazivali su da je smrtni ishod AIMU značajno češći kod osoba muškog pola (166), što u većini novijih studija nije potvrĎeno (159, 160, 162, 163). Podaci u literaturi u vezi prognostičkog značaja hipertenzije su kontroverzni (28, 162-166). Mada je poznato da je hipertenzija, posle uzrasta, najvaţniji faktor rizika za nastanak AIMU, novija istraţivanja retko ukazuju na značaj hipertenzije u predikciji mortaliteta (159, 162, 163, 168). Većina istraţivača navodi povezanost atrijalne fibrilacije sa češćim smrtnim ishodom posle AIMU (163, 165, 167-169), dok je prognostički značaj drugih kardioloških bolesti i poremećaja (ishemijska bolest srca, srčana insuficijencija, srčane mane i dr.) još uvek nedovoljno utvrĎen (170-172). U više studija pokazano je da je dijabetes prediktor lošeg ishoda AIMU, posebno dugoročnog (162, 172-174), mada i tu postoje neslaganja (159, 160, 163). Izgleda da veći značaj ima akutna hiperglikemija pri prijemu u bolnicu (89). Značaj dislipidemije kao prognostičkog faktora nije dovoljno razmatran, ali rezultati ukazuju da više utiče na rizik od obolevanja, nego na prognozu AIMU (160). Stavovi vezani za prediktivnu vrednost prethodnih TIA u literaturi nisu usaglašeni (163, 167, 171, 172). Neke novije studije ukazuju da premorbidna demencija povećava rizik od smrti, recidiva i funkcionalne onesposobljenosti posle AIMU (163, 175). Od navika, jedino je pušenje u nekim studijama prepoznato kao nepovoljan prognostički faktor AIMU (172, 176). Kao nepovoljni, mada nedovoljno ispitani, prediktori mortaliteta navode se i: niţi nivo edukacije, niţi socio-ekonomski status, boravak u gerijatrijskim stacionarnim ustanovama, premorbidna onesposobljenost, visok arterijski krvni pritisak pri prijemu, prisustvo hemipareze, poremećaja svesti i afazije, karotidna okluzivna bolest, komorbiditetne bolesti, intrahospitalne komplikacije, izostanak rane rehabilitacije i socijalne podrške (52-54, 162-165). Prognostički značaj različitih parametara je i vremenski uslovljen. U prvih 28 dana najveći uticaj na preţivljavanje imaju uzrast bolesnika, tip moţdanog udara, teţina bolesti i funkcionalna onesposobljenost (53, 162), a u kasnijem toku kao najvaţniji prognostički faktori se izdvajaju uzrast, teţina AIMU, atrijalna fibrilacija i recidiv AIMU (163, 167). 26 Analizom uzroka smrti ustanovljeno je da je u prvih mesec dana u oko 80% slučajeva letalan ishod posledica doţivljenog moţdanog udara (159, 160). U desetogodišnjem periodu više od polovine bolesnika umire od posledica inicijalnog moţdanog udara, recidiva i kardiovaskularnih bolesti (159, 160, 172, 177). Pokazano je da pacijenti posle AIMU imaju veći rizik od prevremene smrti. U prvoj godini posle moţdanog udara rizik od smrti je 10 puta veći od očekivanog u opštoj populaciji istog uzrasta i pola, a tokom naredne 4 godine rizik od smrti je dva puta veći od očekivanog (164). Moţe se zaključiti da AIMU skraćuje očekivanu duţinu ţivota, ne samo u ranom periodu, već i u svim narednim godinama. Ovo saznanje potencira značaj rigorozne kontrole i lečenja vaskularnih faktora rizika. Procena posledica AIMU, odnosno funkcionalne zavisnosti i stepena invaliditeta, od izuzetnog je zdravstvenog, socijalnog i ekonomskog značaja. Više od 50% bolesnika koji preţive AIMU nastavlja ţivot sa različitim stepenom invaliditeta, a posle godinu dana oko 30-45% bolesnika je funkcionalno zavisno od tuĎe pomoći (15, 23, 167). Najznačajniji prediktor lošeg funkcionalnog ishoda je teţina moţdanog udara (163, 165). Brzina oporavka je direktno proporcionalna teţini bolesti. Najveći funkcionalni oporavak se očekuje u prvih nekoliko nedelja do prva 3 meseca, odnosno do prvih 6 meseci kod teških oblika (52, 178). TakoĎe, zapaţeno je da oporavak zavisi od tipa AIMU. Tako je u studiji Petty i sar. (Rocester, USA) samo 27% pacijenata sa kardioembolijskim moţdanim udarom bilo funkcionalno nezavisno posle godinu dana, u odnosu na 82% pacijenata sa lakunarnim moţdanim udarom (179). Rizik od recidiva moţdanog udara je najveći u prvih godinu dana i iznosi 12 - 13%, a zatim na godišnjem nivou 4-6% (52, 176). U intervalu od 5 godina, jedna četvrtina do jedne trećine bolesnika doţivi recidiv (52, 176, 180). Novije studije pokazuju da je najveća učestalost recidiva u prvim nedeljama i mesecima posle inicijalnog moţdanog udara (52). Meta-analiza četiri populacione studije je pokazala da se rizik od ranog recidiva moţdanog udara (u prva 3 meseca) značajno razlikuje u zavisnosti od tipa AIMU (prema TOAST klasifikaciji) - najveći rizik imaju pacijenti sa moţdanim udarom usled ateroskleroze velikih arterija, a najmanji pacijenti sa okluzijom malih krvnih sudova mozga (181). Druge studije ističu da kardioembolijski moţdani udar nosi najveći dugoročni rizik od recidiva (52, 182, 183). 27 PreovlaĎuje mišljenje da je recidiv najčešće istog tipa kao inicijalni AIMU, posebno kada su u pitanju AIMU usled ateroskleroze velikih arterija i kardioembolijski moţdani udar, ali rezultati nisu dovoljno usaglašeni da bi se tip novog AIMU mogao predvideti na osnovu inicijalnog (179, 182, 183). U literaturi se navode različiti faktori kao mogući prediktori recidiva AIMU. Najčešće su to: dijabetes melitus, atrijalna fibrilacija, starije godine, prethodni TIA, kardiomiopatija, hipertenzija i demencija (52, 163, 176, 184). Ipak, nijedan faktor se nije izdvojio kao konzistentan nezavisan prediktor recidiva. Rezultati velikih studija - Oxfordshire Community Stroke Project i Perth Community Stroke Study, su ukazali da parametri koji povećavaju rizik od prvog moţdanog udara nemaju isti značaj u predikciji recidiva (176, 184). Bolesnici koji doţive AIMU imaju i veći rizik od infarkta miokarda (oko 3% godišnje), s obzirom da se najčešće radi o generalizovanoj bolesti (aterosklerozi) vaskularnog sistema (6, 185). Jedan od značajnih aspekata prognoze moţdanog udara je kvalitet ţivota bolesnika sa AIMU. Procena različitih vidova kvaliteta ţivota posle moţdanog udara pomogla bi ne samo boljem sagledavanju prirode bolesti i efikasnosti primenjene terapije već i poboljšanju socijalne reintegracije ovih bolesnika (186). 28 2.0 CILJEVI ISTRAŽIVANJA Ciljevi ove studije uključuju procene: 1) stopa preţivljavanja bolesnika sa prvim AIMU 2) stopa fatalnosti AIMU u prvih 28 dana i nakon 1. godine praćenja 3) stopa recidiva AIMU 4) funkcionalnog statusa bolesnika koji preţive AIMU 5) prognostičkog značaja odabranih varijabli 29 3.0 METODE ISTRAŽIVANJA 3.1 Ispitanici Prospektivna kohortna studija obuhvatila je 300 bolesnika sa prvim AIMU, lečenih na Odeljenju Urgentne neurologije Klinike za neurologiju, KCS i u Specijalnoj bolnici za prevenciju i lečenje cerebrovaskularnih bolesti ''Sveti Sava'' u Beogradu. Kohorta od 300 bolesnika je odabrana na taj način što su u ispitivanje uključeni svi bolesnici sa prvim AIMU koji su se sukcesivno javljali u periodu od mesec dana (2008. godine) u navedene ustanove, a koji imaju stalno mesto boravka na teritoriji Beograda. Na osnovu rezultata studije incidencije AMU koja je sprovedena u populaciji Beograda, od 1. marta 2007. do 1. marta 2008. godine, najviše obolelih (preko 90%) se javlja u pomenute dve zdravstvene ustanove. Veličina uzorka napravljena je na osnovu mesečne dinamike javljanja bolesnika sa prvim AIMU u posmatranom periodu od godinu dana. 3.2 Prikupljanje podataka Za svakog pacijenta direktnim kontaktom i analizom bolničke dokumentacije prikupljeni su svi relevantni podaci, uključujući informacije o demografskim karakteristikama, ličnoj i porodičnoj anamnezi, posebno o vaskularnim faktorima rizika. Neurološki i internistički pregled, biohemijske analize krvi, krvna slika, CT ili MR pregled endokranijuma obavljeni su kod svakog pacijenta pri prijemu. Za razmatranje etiopatogenetske klasifikacije AIMU od značaja su bile i neurovaskularne dijagnostičke metode: ultrazvučni pregled krvnih sudova vrata, transkranijalni dopler, CT ili MR angiografija krvnih sudova glave i vrata, kao i ehokardiografija kod sumnje na kardioembolijski moţdani udar. Neurološkim pregledom odreĎena je teţina AIMU prema NIHSS skali (49). Stepen funkcionalne zavisnosti i invaliditeta procenjen je na osnovu mRS (63) i BI (66) u prvih 24 sata po prijemu u bolnicu. Funkcionalna zavisnost je definisana kao mRS skor ≥3 (163, 165, 186). Za procenu stanja svesti korišćena je Glazgovska skala kome pri čemu skor ispod 15 označava sniţen nivo svesti (55). 30 Ishemijski moţdani udar je klasifikovan prema TOAST kriterijumima koji podrazumevaju etiološku podelu na: a) AIMU usled ateroskleroze velikih arterija, b) kardioembolijski AIMU, c) AIMU usled okluzije malih krvnih sudova mozga (lakunarni infarkt), d) AIMU druge etiologije i e) AIMU neutvrĎene etiologije (45). Evidentirani su svi pacijenti kod kojih je primenjena rana fizikalna terapija, započeta u prvih 48 sati. Registrovane su intrahospitalne medicinske komplikacije, definisane kao ne-neurološke komplikacije koje zahtevaju terapijsku intervenciju tokom bolničkog lečenja. Za svakog pacijenta je zabeleţeno vreme od početka prvih simptoma do dolaska u bolnicu (u satima). Zbog malog broja (8 pacijenata u toku perioda uključivanja), bolesnici koji su lečeni trombolitičkom terapijom nisu uključeni u studiju, odnosno varijabla koja se odnosila na način lečenja nije analizirana. 3.3 Praćenje bolesnika Bolesnici su praćeni godinu dana od početka moţdanog udara odnosno za umrle od početka moţdanog udara do vremena smrti. Pod ishodom se podrazumeva: 1) da li je pacijent ţiv/umro (uzrok i vreme smrti) 2) sa recidivom / bez recidiva (vreme do recidiva) 3) infarkt srca Informacije o ishodu posle prvih 28 dana i po završetku prve godine praćenja, dobijene su putem kontakta sa bolesnicima, njihovim porodicama i lekarima koji su nastavili njihovo primarno lečenje. TakoĎe, po završetku prve godine praćenja, procenjen je funkcionalni oporavak bolesnika sa AIMU, na osnovu mRS i BI. Uzroci smrti su podeljeni u 5 grupa, prema klasifikaciji u okviru studije Oxfordshire Community Stroke Project, koja je primenjena i u drugim većim studijama (177): 1) smrt usled prvog AIMU kao direktna posledica oštećenja mozga ili kao rezultat kasnijih komplikacija zbog imobilnosti, uključujući smrt usled bronhopneumonije čak i nekoliko godina posle prvog moţdanog udara ukoliko se smatra da je povezana sa njim 31 2) smrt usled recidiva moţdanog udara, kao direktna posledica oštećenja mozga ili kao udaljena komplikacija zbog imobilnosti 3) smrt usled kardiovaskularnih bolesti (KVB), sigurno ili verovatno uzrokovana akutnim infarktom miokarda, rupturom aneurizme abdominalne aorte, perifernom arterijskom bolešću ili nagla i neobjašnjiva smrt 4) smrt usled nevaskularnih dogaĎaja, koja nije povezana sa moţdanim udarom i koja podrazumeva bolesti kao što su maligne, zatim povrede i samoubistvo 5) smrt neutvrĎenog uzroka ukoliko je nedovoljno informacija da bi se uzrok ustanovio Za recidiv AIMU je, radi poreĎenja rezultata, prihvaćena najčešće korišćena definicija, po kojoj se pod recidivom podrazumeva svaki novi akutni neurološki deficit koji odgovara AIMU u drugoj vaskularnoj teritoriji i koji se javi posle više od 24h od inicijalnog AIMU ili akutni neurološki deficit koji odgovara AIMU u istoj vaskularnoj teritoriji a koji se javi posle više od 21 dana (176, 180, 187, 188). Studijom su bile obuhvaćene sledeće varijable: 1. Sociodemografske karakteristike: - uzrast - pol - stepen obrazovanja: bez škole, nezavršena ili završena osnovna škola; srednja škola; više ili visoko obrazovanje - mesto stanovanja pre AIMU: u svom domaćinstvu, nezavisan; u svom domaćinstvu, zavisan; u stacionarnoj gerijatrijskoj ustanovi 2. Vaskularni faktori rizika: - hipertenzija (duţina trajanja; dobro ili loše regulisana) - ishemijska bolest srca - atrijalna fibrilacija - kardiomiopatija - veštačke valvule - srčane mane - ishemijska bolest perifernih krvnih sudova - dijabetes melitus (duţina tajanja; insulin zavisan ili nezavisan) - dislipidemija 32 - pušenje (duţina pušačkog staţa; pack/years) - konzumiranje alkohola (duţina trajanja) - porodična anamneza za moţdani udar 3. Prethodni TIA (broj; vreme: do mesec dana pre AIMU, od mesec dana do godinu dana, više od godinu dana pre nastanka AIMU) 4. Vitalni i laboratorijski parametri pri prijemu: - sistolni arterijski krvni pritisak (sKP) - dijastolni arterijski krvni pritisak (dKP) - holesterol (ukupni, HDL, LDL) - trigliceridi - glikemija - hematokrit 5. Tip AIMU - TOAST klasifikacija: a) ateroskleroza velikih arterija, b) kardioembolizacija, c) okluzija malih krvnih sudova (lakunarni infarkt), d) AIMU druge etiologije, e) AIMU neutvrĎene etiologije 6. Neurološki status: - teţina AIMU - NIHSS skor - funkcionalni status: mRS - stepen onesposobljenosti: BI - hemipareza - afazija - poremećaj svesti - znaci lezije zadnje lobanjske jame 7. Ultrazvučni nalaz na krvnim sudovima vrata: - stepen stenoze 8. Vreme od početka prvih simptoma do dolaska u bolnicu (u satima) 9. Rana fizikalna terapija 10. Intrahospitalne komplikacije Svi pacijenti, ili u slučaju stanja poremećene svesti, članovi njihovih porodica potpisali su informisani pristanak za učešće u studiji. Studija je odobrena od strane Etičkog odbora Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu. 33 3.4 Statistička analiza podataka Statistička analiza podataka obuhvatila je metode deskriptivne statistike, t-test, χ² test, analizu preţivljavanja po Kaplar-Meyeru i Coxovu hazardnu regresionu analizu. Svi parametri su izračunati na nivou celokupne bolesničke populacije, kao i u odnosu na podgrupe bolesnika sa različitim tipovima AIMU. Verovatnoća preţivljavanja za celu populaciju obolelih, kao i za podgrupe prema odabranim karakteristikama, odreĎivana je Kaplan-Meyerovom metodom, uz korišćenje log-rank testa (modifikovani χ² test) za meĎusobna poreĎenja. Početak bolesti je smatran početkom perioda lečenja, a kao ishodne (outcome) varijable korišćeni su različiti dogaĎaji: smrtni ishod, recidiv AIMU, infarkt miokarda. Kada se kao ishodna varijabla uzme smrtni ishod, celokupno trajanje bolesti je uzeto kao vreme praćenja. U proceni prognoze AIMU korišćena je i medijana preţivljavanja sa korespondirajućim 95% intervalima poverenja. Prediktivna vrednost ispitivanih varijabli, odnosno njihov značaj za prognozu bolesti odreĎen je univarijantnom i multivarijantnom Coxovom hazardnom regresionom analizom. Kao mera efekta korišćen je hazard ratio (HR) sa 95% intervalima poverenja. Sve varijable za koje je univarijantnom regresionom analizom dobijena statistička značajnost na nivou 0,05, uključivane su u multivarijantne modele. 34 4.0 R E Z U L T A T I Ukupno 300 pacijenata sa prvim AIMU uključeno je u studiju. 4.1. Karakteristike ispitivane kohorte (odabrane varijable) 4.1.1 Sociodemografske karakteristike Starosna dob naših pacijenata je bila u rasponu od 43 do 94 godine. Prosečna starost bolesnika je bila 71,3 ± 9,8 godina. Tabela 1. Struktura pacijenata po polu POL BROJ PACIJENATA % MUŠKI 152 50,7 ŢENSKI 148 49,3 UKUPNO 300 100,0 Od 300 bolesnika, 152 (50,7%) je bilo muškog a 148 (49,3%) ţenskog pola. Tabela 2. Struktura pacijenata po stepenu obrazovanja STEPEN OBRAZOVANJA BROJ PACIJENATA % Bez škole, nezavršena osnovna škola, završena osnovna škola 131 43,7 Srednja škola 134 44,7 Viša škola i univerzitetsko obrazovanje 35 11,6 UKUPNO 300 100,0 Najviše je bilo pacijenata sa srednješkolskim obrazovanjem - 134 (44,7%), nešto manji broj pacijenata - 131 (43,7%) je imao niţi stepen obrazovanja, a najmanje je bilo ispitanika sa višim i visokim obrazovanjem - 35 (11,6%). 35 Tabela 3. Struktura pacijenata prema mestu stanovanja odnosno zavisnosti od tuĎe pomoći pre AIMU MESTO STANOVANJA PRE AIMU BROJ PACIJENATA % U svom domaćinstvu, nezavisan 238 79,4 U svom domaćinstvu, zavisan 55 18,3 U stacionarnoj gerijatrijskoj ustanovi 7 2,3 UKUPNO 300 100,0 Najveći broj pacijenata - 238 (79,3%) je pre prvog AIMU ţiveo u sopstvenom domaćinstvu, nezavisan od tuĎe pomoći. Manji broj je ţiveo u sopstvenom domaćinstvu zavisan od tuĎe pomoći - 55 (18,3%), a samo 7 (2,3%) pacijenata je pre AIMU ţivelo u gerijatrijskoj ustanovi stacionarnog tipa. 4.1.2 Vaskularni faktori rizika Tabela 4. Distribucija vaskularnih faktora rizika kod pacijenata sa prvim AIMU u vreme uključivanja u kohortu VASKULARNI FAKTORI RIZIKA BROJ PACIJENATA % Arterijska hipertenzija 253 84,3 Ishemijska bolest srca 117 39,0 Atrijalna fibrilacija 82 27,3 Kardiomiopatija 82 27,3 Veštačke valvule 3 1,0 Srčane mane 6 2,0 Ishemijska bolest perifernih krvnih sudova 16 5,3 Dijabetes melitus 110 36,7 Dislipidemija 118 39,3 Pušenje 79 26,3 Unos alkohola 51 17,0 Hereditet za AMU 73 24,3 36 Najzastupljeniji vaskularni faktor rizika u našoj grupi pacijenata je bila hipertenzija, u čak 84,3% slučajeva. Zatim su sledili dislipidemija (39,3%), ishemijska bolest srca (39%) i dijabetes melitus (36,7%). Atrijalnu fibrilaciju je imalo 27,3% pacijenata kao i kardiomiopatiju. Skoro četvrtina bolesnika (24,3%) je imala pozitivan hereditet za moţdani udar. Pušača je bilo 26,3%, a 17% pacijenata je svakodnevno unosilo alkoholna pića. U malom procentu su bili zastupljeni drugi vaskularni faktori rizika kao što su srčane mane (2%) i veštačke valvule (1%). Zbog mogućeg prognostičkog značaja registrovali smo i pacijente koji su u ličnoj anamnezi imali dokumentovanu dijagnozu demencije (Alchajmerova bolest, vaskularna ili mešovita demencije), postavljenu od strane neurologa (20 - 6,7%). Tabela 5. Distribucija pacijenata sa prvim AIMU prema uspešnosti kontrole hipertenzije HIPERTENZIJA BROJ PACIJENATA % Dobro regulisana 165 65,2 Loše regulisana 88 34,8 UKUPNO 253 100,0 Podaci o kontroli hipertenzije dobijeni su uvidom u medicinsku dokumentaciju i u razgovoru sa pacijentima i njihovim porodicama. Pod loše regulisanom hipertenzijom podrazumevane su vrednosti arterijskog pritiska ≥140/90mmHg. Dobro regulisanu hipertenziju imalo je 65,2% pacijenata, dok 34,8% bolesnika nije imalo adekvatno regulisanu hipertenziju (iz više razloga: neuzimanje ili neredovno uzimanje terapije, neadekvatna terapija). Prosečna duţina trajanja hipertenzije je bila 10,1 godina. Tabela 6. Zastupljenost pojedinih tipova dijabetesa kod pacijenata sa prvim AIMU DIJABETES MELITUS BROJ PACIJENATA % Insulin zavisan 16 15,5 Insulin nezavisan 87 84,5 UKUPNO 103 100,0 37 Insulin nezavisan dijabetes je imalo 87 (84,5%) pacijenata, a insulin zavisan 16 (15,5%). Naši pacijenti su u proseku imali dijabetes u trajanju od 5,6 godina. Podaci su dobijeni za 103 pacijenta sa dijabetesom (od 110). Tabela 7. Karakteristike pušačkog staţa pacijenata sa prvim AIMU PUŠENJE MIN MAX Srednja vrednost SD Broj cigareta/dan 6 70 26,6 12,7 Pack-years 10 135 53,6 29,2 Pušači su imali dugogodišnji pušački staţ (srednja vrednost 40,1±9,7godina), sa prosečnim brojem popušenih cigareta 26,6 dnevno i prosečnom godišnjom potrošnjom od 53,6 kutija cigareta. Podaci su dobijeni za 72 (od 79) pacijenata. Prosečna duţina svakodnevnog unosa alkohola je bila 25,8±10 godina. Podaci su dobijeni za 44 (od 51) pacijenta. 4.1.3 Raniji tranzitorni ishemijski ataci Prvom AIMU prethodio je TIA u 49 (16,3%) slučajeva. Tabela 8. Učestalost TIA pre prvog AIMU TIA BROJ PACIJENATA % jedan 38 77,6 dva i više 11 22,4 UKUPNO 49 100,0 Većina pacijenata – 38 (77,6%) je pre AIMU imala jedan TIA, a 11 (22,4%) dva ili više. 38 Tabela 9. Vreme javljanja TIA u odnosu na prvi AIMU TIA BROJ PACIJENATA % Do mesec dana pre AIMU 34 69,4 Od godinu dana do mesec dana pre AIMU 9 18,4 Više od godinu dana pre AIMU 6 12,2 UKUPNO 49 100 Većina pacijenata (69,4%) je imala TIA u periodu do mesec dana pre AIMU. U 18,4% slučajeva TIA je prethodio AIMU u periodu od godinu dana do mesec dana, a 12,2% pacijenata je imalo TIA u periodu duţem od godinu dana pre AIMU. Za pacijente koji su imali TIA u različitim periodima (2 pacijenta) u razmatranje je uzet TIA koji je u skorijem periodu prethodio AIMU. 4.1.4 Vitalni i laboratorijski parametri pri prijemu Tabela 10. Vrednosti sistolnog i dijastolnog arterijskog krvnog pritiska pri prijemu pacijenata sa prvim AIMU ARTERIJSKI KRVNI PRITISAK (KP) MIN (mmHg) MAX (mmHg) Srednja vrednost SD Sistolni KP na prijemu (sKP) 80,0 260,0 155,6 32,2 Dijastolni KP na prijemu (dKP) 60,0 160,0 90,8 16,2 Srednja vrednost sKP pri prijemu je bila 155,6 ± 32,2 mmHg, a dKP 90,8mmHg ± 16,2 mmHg. 39 Tabela 11. Vrednosti laboratorijskih parametara pri prijemu pacijenata sa prvim AIMU LABORATORIJSKI PARAMETRI PRI PRIJEMU N MIN (mmol/l) MAX (mmol/l) Srednja vrednost (mmol/l) SD Ukupni holesterol 283 2 10,7 5,6 1,4 HDL 39 0,99 3,54 1,5 0,4 LDL 39 2,93 6,45 4,3 0,7 Trigliceridi 280 0,3 6,6 1,6 0,9 Glikemija 297 1,8 26,1 7,3 3,6 Hematokrit 290 0,2* 0,5* 0,41* 0,01 N - broj pacijenata kod kojih su obavljene navedene analize krvi ; *l/l Prosečna vrednost ukupnog holesterola koju su pacijenti imali pri prijemu je bila 5,6±1,4 mmol/l (2-10,7 mmol/l). Prosečan nivo triglicerida je bio 1,6±0,9 mmol (0,3-6,6 mmol/l). Vrednosti HDL i LDL holesterola su bile poznate za mali broj pacijenata (39) i iznosile su prosečno 1,5±0,4 mmol/l za HDL i 4,3±0,7 mmol/l za LDL. Glikemija se kod pacijenata pri prijemu kretala u rasponu od 1,8-26,1 mmol/l, sa srednjom vrednošću 7,3±3,6 mmol/l. Hematokrit je iznosio u proseku 0,41±0,01 l/l (0,2-0,5l/l). 4.1.5 TOAST klasifikacija AIMU Tabela 12. Zastupljenost pojedinih tipova AIMU prema TOAST klasifikaciji TIP AIMU (TOAST) BROJ PACIJENATA % Ateroskleroza velikih arterija 109 36,3 Kardioembolizacija 78 26,0 Okluzija malih krvnih sudova 68 22,7 AIMU druge etiologije 3 1,0 AIMU neutvrĎene etiologije 42 14,0 UKUPNO 300 100,0 40 U našoj kohorti najčešći tip AIMU prema TOAST klasifikaciji je bio moţdani udar usled ateroskleroze velikih arterija – u 36,3% slučajeva, zatim je sledio kardioembolijski moţdani udar - u 26% slučajeva, pa moţdani udar usled okluzije malih krvnih sudova (lakunarni infarkt) – kod 22,7% bolesnika. Akutni ishemijski moţdani udar druge etiologije je imalo 1% bolesnika. U 14% slučajeva AIMU je svrstan u grupu moţdanih udara neutvrĎene etiologije, zbog prisustva dva ili više potencijalnih uzroka, zbog nedostatka značajnih dijagnostičkih testova, ili zbog toga što uzrok nije otkriven i pored ekstenzivnog ispitivanja. 4.1.6 Neurološki nalaz pri prijemu Tabela 13. Teţina moţdanog udara, funkcionalna zavisnost i onesposobljenost pacijenata sa prvim AIMU pri prijemu TEŢINA AIMU MIN MAX Srednja vrednost SD NIHSS 2 42 11,4 8,1 mRS 1 5 3,9 1,1 BI 0 100 43,9 34,6 NIHSS- National Institutes of Health Stroke Scale, mRS- Modified Rankin Scale, BI-Barthel index Prosečna teţina AIMU procenjena prema NIHSS skali je bila 11,4 ± 8,1 (2-42). Prosečna teţina funkcionalne zavisnosti pri prijemu izraţena kroz mRS je iznosila 3,9±1,1 (0-5), a prosečna vrednost BI onesposobljenosti je bila 43,9±34,6 (0-100). 41 Tabela 14. Kliničke manifestacije pacijenata sa prvim AIMU pri prijemu KLINIČKE MANIFESTACIJE BROJ PACIJENATA % Poremećaj svesti 61 20,3 Hemipareza 293 97,7 Afazija 110 33,3 Znaci lezije zadnje lobanjske jame 58 19,3 Najčešći neurološki deficit registrovan pri prijemu je bila hemipareza, kod 293 (97,7%) pacijenata. Afazija je registrovana kod 110 (33,3%) bolesnika. Sa različitim stepenom poremećaja svesti (GCS<15) primljeno je 61 (20,3%) bolesnika, dok je znakove lezije zadnje lobanjske jame imalo 58 (19,3%) pacijenata. 4.1.7. Stenoza krvnih sudova vrata Color duplex ultrasonografski pregled krvnih sudova vrata obavljen je kod 220 (73,3%) pacijenata. Srednja vrednost stepena stenoze klinički relevantne arterije je bila 62,8% ± 29 (od 20%-100%). Stenozu arterije > 50% imalo je 62 (28,2%) bolesnika. Okluziju unutrašnje karotidne arterije je imalo 27 (12,3%) ispitanih pacijenata, a subokluziju (90-99%) – 11 (5%) bolesnika. 4.1.8. Vreme od prvih simptoma do dolaska u bolnicu Prosečno vreme od pojave prvih simptoma AIMU do dolaska u bolnicu bilo je 16,6 ±31 sati (od 30 minuta do 240 sati tj. 10 dana). Većina pacijenata - 262 (87,3% ) se javila u bolnicu u prvih 24 sata. Manje od polovine pacijenata -124 (41,3%) je došlo u bolnicu u prva 3 sata, odnosno u prva 4,5 sata - 141 (47%), kada je potencijalno moguće primeniti trombolitičku terapiju. 4.1.9 Intrahospitalne komplikacije Kod 111 pacijenta (37,0%) su zabeleţene ne-neurološke komplikacije koje su zahtevale terapijsku intervenciju tokom hospitalizacije. 42 Tabela 15. Zastupljenost pojedinih intrahospitalnih komplikacija kod pacijenata sa prvim AIMU KOMPLIKACIJE BROJ PACIJENATA % Infekcija urinarnog trakta 53 17,7 Infekcija respiratornog trakta - pneumonija - akutni bronhitis 29 15 14 9,7 Edem pluća 3 1,0 Dekubitus 7 2,3 Sepsa 5 1,7 Duboka venska tromboza 14 7,7 Najčešće intrahospitalne komplikacije bile su urinarne infekcije (17,7%), zatim infekcije respiratornog trakta (9,7%), duboke venske tromboze (7,7%), dekubitusi (2,3%), sepsa (1,7%) i edem pluća (1%). 4.10. Primena rane fizikalne terapija Rana fizikalna terapija započeta u prvih 48h od nastanka AIMU primenjena je kod 249 (83%) bolesnika. 4.2. Vitalni status U toku jednogodišnjeg perioda praćenja podaci o preţivljavanju su bili dostupni za 293 (97,7%) pacijenta. 4.2.1. Letalitet pacijenata sa AIMU Na tebelama 16-18 prikazan je letalitet pacijenata sa prvim AIMU u toku hospitalizacije, u prvih 28 dana i u prvih godinu dana posle nastanka moţdanog udara. 43 Tabela 16. Vitalni status pacijenata sa prvim AIMU pri otpustu iz bolnice VITALNI STATUS PRI OTPUSTU BROJ PACIJENATA % Ţivi 266 88,7 Umrli 34 11,3 Ukupno 300 100 U toku hospitalizacije umrlo je 34 (11,3%) bolesnika. Tabela 17. Vitalni status pacijenata posle 28 dana od nastanka prvog AIMU VITALNI STATUS POSLE 28 DANA OD AIMU BROJ PACIJENATA % Ţivi 243 81 Umrli 57 19 Ukupno 300 100 U prvih 28 dana od nastanka AIMU umrlo je ukupno 57 (19%) bolesnika. Tabela 18. Vitalni status pacijenata posle godinu dana od nastanka prvog AIMU VITALNI STATUS POSLE GODINU DANA OD AIMU BROJ PACIJENATA % Ţivi 184 62,8 Umrli 109 37,2 Ukupno 293 100 IzmeĎu prvog i dvanastog meseca posle AIMU registrovali smo ishod kod 236 ispitanika dok za 7 bolesnika informacije nisu bile dostupne. Ukupan broj umrlih osoba u prvih godinu dana od nastanka AIMU je bio 109 (37,2%). Pedeset dva pacijenta (22%) od 236 preţivelih posle 28 dana je umrlo u periodu do godinu dana. 44 4.2.2. Verovatnoće preživljavanja i stope mortaliteta Kumulativne verovatnoće 28-dnevnog i jednogodišnjeg preţivljavanja pacijenata sa prvim AIMU prikazane su na grafikonima 1 i 2. Grafikon 1. Verovatnoća preţivljavanja u prvih 28 dana posle AIMU Days 30.0025.0020.0015.0010.005.000.00 C u m S u rv iv al 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Kumulativna verovatnoća 28-dnevnog preţivljavanja pacijenata sa prvim AIMU u našoj kohorti bila je 81±2.3%. Dani K u m u l. v er o v . p re ţi v lj av an ja 45 Grafikon 2. Verovatnoća preţivljavanja u prvih godinu dana posle AIMU Months 12.0010.008.006.004.002.000.00 C u m S u rv iv a l 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Kumulativna verovatnoća jednogodišnjeg preţivljavanja pacijenata sa prvim AIMU bila je 78.3±2.7%. Stopa mortaliteta obolelih od AIMU u periodu od 28 dana u našoj kohorti bila je 7.6/1000 pacijenata-dana, a u periodu od 1 godine 44/1000 pacijenata-meseci (3.7/1000 pacijenata-godina). 4.2.3. Prediktivan značaj tipa AIMU za preživljavanje Na grafikonima 3 i 4 prikazane su kumulativne verovatnoće 28-dnevnog i jednogodišnjeg preţivljavanja u odnosu na tip AIMU odreĎene Kaplan-Meyerovom metodom. K u m u l. v er o v . p re ţi v lj av an ja Meseci 46 Grafikon 3. Verovatnoća preţivljavanja pacijenata sa AIMU u prvih 28 dana prema TOAST klasifikaciji Prema TOAST klasifikaciji, najviša kumulativna verovatnoća preţivljavanja registrovana je kod pacijenata sa okluzijom malih krvnih sudova mozga (94.1±2.9%), zatim su sledili pacijenti sa aterosklerozom velikih arterija (88.1±3.1%), pacijenti sa neutvrĎenim uzrokom AIMU (69.0±7.1%) i na kraju bolesnici sa AIMU usled kardioembolizacije sa najmanjom verovatnoćom 28-dnevnog preţivljavanja (65.4±5.4%). Razlika u jednomesečnom preţivljavanju pacijenata sa različitim tipovima AIMU je statistički značajna (Log Rank=30.451, p=0.001). 30.00 25.00 20.00 15.00 10.00 5.00 0.00 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 AIMU drugog uzroka p=0,001 Dani Neutvrđenog uzroka Ateroskleroza velikih arterija Okluzija malih arterija K u m u l. v er o v . p re ţi v lj av an ja Kardioembolizacija 47 Grafikon 4. Verovatnoća preţivljavanja pacijenata sa AIMU u prvih godinu dana prema TOAST klasifikaciji Kumulativna verovatnoća jednogodišnjeg preţivljavanja prema TOAST tipu AIMU je bila prema sledećem redosledu, sa razlikom na granici statističke značajnosti (Log Rank=9,122, p=0,058): AIMU usled okluzije malih krvnih sudova mozga (88,9±4,0%), AIMU usled ateroskleroza velikih arterija (79,3±4,2%), kardioembolijski AIMU (73,5±6,3%), AIMU neutvrĎene etiologije (60,7±9,2%). Pacijenti sa AIMU drugog uzroka nisu analizirani zbog malog broja pacijenta (3) sa ovim tipom ishemijskog moţdanog udara. 12.00 10.00 8.00 6.00 4.00 2.00 0.00 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Drugog uzroka Ateroskleroza velikih arterija Kardioembolijski p = 0,058 Neutvrđenog uzroka Okluzija malih arterija Meseci K u m u l. v er o v . p re ţi v lj av an ja 48 4.2.4. Prediktivan značaj odabranih varijabli za 28-dnevno preživljavanje Prediktivna vrednost odabranih varijabli navedenih u metodologiji rada odreĎena je univarijantnom i multivarijantnom Coxovom regresionom analizom. Univarijantna regresiona analiza Tabela 19. Prediktivan značaj sociodemografskih karakteristika za 28-dnevno preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi SOCIODEMOGRAFSKE KARAKTERISTIKE HR (95% IP) p Godine ţivota (71+vs.≤70 godina) 4,6 (2,3-9,5) 0,001 Pol 1,0 (0,6-1,7) 0,923 Stepen obrazovanja (visoko vs. srednješkolsko i osnovno) 0,7 (0,4-1,1) 0,055 Mesto stanovanja pre AIMU (stacionarna ustanova vs. sopstveni dom) 3,9 (1,4-10,9) 0,008 Hazard ratio, IP – interval poverenja Starost iznad 71 godine i boravak u stacionarnoj gerijatrijskoj ustanovi bili su visoko značajni prediktori mortaliteta (p=0,001, odnosno p=0,008). Na kratkoročno preţivljavanje nisu uticali pol i stepen edukacije pacijenata. 49 Tabela 20. Prediktivna vrednost vaskularnih faktora rizika za 28-dnevno preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi FAKTORI RIZIKA HR (95% IP) p Arterijska hipertenzija 2,4 (1,4-4,3) 0,002 Dužina hipertenzije (godine) 1,0 (0,9-1,1) 0,268 Loše regulisana hipertenzija 0,4 (0,2-0,9) 0,019 Ishemijska bolest srca 0,7 (0,4-1,1) 0,142 Atrijalna fibrilacija 2,8 (1,7-4,7) 0,001 Kardiomiopatija 2,2 (1,3-3,7) 0,003 Ishemijska bolest perifernih krvnih sudova 3,3 (0,5-24,0) 0,235 Dijabetes melitus 0,7 (0,4-1,2) 0,192 Dužina dijabetesa (godine) 1,0 (0,9-1,1) 0,162 Insulin zavisan dijabetes 1,1 (0,3-3,8) 0,876 Dislipidemija 2,8 (1,4-5,3) 0,003 Pušenje 1,7 (0,8-3,4) 0,179 Pack-years 1,0 (0,9-1,1) 0,539 Unos alkohola 1,0 (0,5-2,2) 0,913 Hereditet za AMU 1,3 (0,6-3,1) 0,531 Hazard ratio, IP – interval poverenja Zbog malog broja pacijenata varijable koje su se odnosile na bolesti srčanih zalistaka i srčane mane nisu analizirane. Vaskularni faktori rizika sa negativnim uticajem na 28-dnevni mortalitet bili su: atrijalna fibrilacija (p=0,001), hipertenzija (p=0,002), kardiomiopatija (p=0,003) i dislipidemija (p=0,003). Loše regulisana hipertenzija je takoĎe značajno povećavala rizik od smrtnog ishoda (0,019), dok duţina hipertenzije nije uticala na smrtni ishod u 50 prvih 28 dana. Nije potvrĎen prognostički značaj ishemijske bolesti srca i perifernih krvnih sudova, dijabetesa i navika (pušenje, unos alkohola). Uticaj demencije na kratkoročno preţivljanje bio je malo ispod granice statističke značajnosti (HR=0,5, 95%IP 0,2-1,0, p=0,055). Tabela 21. Prediktivan značaj ranijeg TIA za 28-dnevno preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi TIA HR (95% IP) p Raniji TIA 3,9 (1,2-12,4) 0,022 Broj TIA 0,9 (0,5-1,8) 0,875 Datum TIA 1,6 (0,4-6,3) 0,540 Hazard ratio, IP – interval poverenja TIA pre moţdanog udara je bio nepovoljan prognostički faktor za 28-dnevno preţivljavanje (p=0,022), dok njihov broj i vreme javljanja nisu uticali na ishod. Tabela 22. Prediktivan značaj vitalnih i laboratorijskih parametara pri prijemu za 28- dnevno preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj analizi VITALNI I LABORATORIJSKI PARAMETRI PRI PRIJEMU HR (95% IP) p Sistolni pritisak na prijemu (sKP) (155+vs. ≤154) 2,5 (1,5-4,1) 0,001 Dijastolni pritisak na prijemu (dKP) (90+vs. ≤89) 2,0 (1,2-3,4) 0,010 Ukupni holesterol (5,6+vs. ≤5,5) 2,7 (1,2-6,5) 0,023 Trigliceridi (≤1,6 vs.1,7+) 0,9 (0,6-1,3) 0,489 Glikemija (7,3+vs. ≤7,2) 2,3 (1,4-3,9) 0,002 Hematokrit (≤0,4 vs.0,5+) 0,5 (0,1-7,7) 0,642 51 Kao faktori sa nepovoljnim uticajem na 28-dnevni mortalitet izdvojili su se: visina sKP (p=0,001) i dKP (p=0,010), vrednosti ukupnog holesterola (p=0,023) i glikemije (p=0,002) pri prijemu. Tabela 23. Prediktivan značaj neurološkog nalaza pri prijemu za 28-dnevno preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi TEŢINA I KLINIŠKE MANIFESTACIJE AIMU HR (95% IP) p NIHSS (11+vs. ≤10) 7,4 (3,9-14,1) 0,001 mRS (3-5 vs.0-2) 9,6 (3,0-17,7) 0,001 BI (45+vs.≤40) 0,2 (0,1-0,3) 0,001 Poremećaj svesti 1,0 (0,9-1,1) 0,001 Hemipareza 0,1 (0,01-71,3) 0,420 Afazija 2,9 (1,3-6,5) 0,007 Znaci lezije zadnje lobanjske jame 1,3 (0,7-2,7) 0,435 HR-Hazard ratio, 95%IP-Interval poverenja, NIHSS- National Institutes of Health Stroke Scale, mRS- Modified Rankin Scale, BI-Barthel index Teţina AIMU (NIHSS) i stepen funcionalne zavisnosti i onesposobljenosti prema mRS i BI skoru bili su visoko značajni prediktori ranog mortaliteta (p=0,001). Poremećaj svesti pri prijemu (p=0,001), kao i afazija (p=0,007) nepovoljno su uticali na 28-dnevno preţivljavanje. Nije potvrĎen prognostički značaj hemipareze i znakova lezije zadnje lobanjske jame pri prijemu. 52 Tabela 24. Prediktivan značaj stenoze magistralnih arterija vrata za 28-dnevno preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p STEPEN STENOZE KLINIČKI RELEVANTNE ARTERIJE (<65 v.s. ≥ 65) 1,0 (0,9-1,1) 0,850 Hazard ratio, IP – interval poverenja Nije pokazano da smrtni ishod posle 28 dana od nastanka AIMU zavisi od stepena stenoze klinički relevantnih magistralnih aterija vrata (HR 1,00, 95% IP 0,9- 1,1; p = 0,850). Tabela 25. Prediktivan značaj vremena dolaska u bolnicu posle prvog AIMU za 28- dnevno preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p VREME OD PRVIH SIMPTOMA AIMU DO DOLASKA U BOLNICU (<17 v.s. ≥ 17) 1,0 (0,9-1,1) 0,953 Hazard ratio, IP – interval poverenja Vreme dolaska u bolnicu nije značajno uticalo na mortalitet od AIMU u prvih 28 dana. Tabela 26. Prediktivan značaj rane fizikalne terapije za 28-dnevno preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p RANA FIZIKALNA TERAPIJA 0,2 (0,1-0,3) 0,001 Hazard ratio, IP – interval poverenja 53 Izostanak rane fizikalne terapije je bio nepovoljan prognostički faktor za 28- dnevno preţivljavanje (p=0,001). Tabela 27. Prediktivan značaj pojave intrahospitalnih komplikacija za 28-dnevno preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p INTRAHOSPITALNE KOMPLIKACIJE 16,7 (9,3-20,1) 0,001 Hazard ratio, IP – interval poverenja Pacijenti sa intrahospitalnim komplikacijama imali su značajno veći rani mortalitet (p=0,001). Multiivarijantna regresiona analiza Varijable za koje je univarijantnom regresionom analizom dobijena statistička značajnost na nivou 0,05 uključene su u multivarijantni model. Tabela 28. Prediktivan značaj odabranih varijabli za 28-dnevno preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU odreĎen multivarijantnom regresionom analizom VARIJABLE HR (95% IP) p Hipertenzija 6,4 (1,4-9,4) 0,017 NIHSS 12,9 (12,8-18,9) 0,001 Rana fizikalna terapija 0,2 (0,1-0,3) 0,001 Intrahospitalne komplikacije 3,7 (0,1-0,3) 0,029 HR-Hazard ratio, 95%IP-Interval poverenja, NIHSS- National Institutes of Health Stroke Scale Multivarijantna analiza je pokazala da su nezavisni prediktori 28-dnevnog mortaliteta: hipertenzija (p=0,017), veća teţina AIMU (p=0,001), intrahospitalne komplikacije (p=0,001) i izostanak rane fizikalne terapije (p=0,029). 54 Tabela 29. Uporedni prikaz značajnih prediktivnih faktora za 28-dnevno preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU odreĎenih univarijantnom i multivarijantnom regresionom analizom VARIJABLE Univarijantna analiza Multivarijantna analiza HR (95%CI) p HR (95%CI) p Godine (71+vs.≤70 godina) 4,6 (2,3-9,5) 0,001 Mesto stanovanja (stacionarna ustanova vs. sopstveni dom) 3,9 (1,4-10,9) 0,008 Hipertenzija 2,4 (1,4-4,3) 0,002 6,4 (1,4-9,4) 0,017 Atrijalna fibrilacija 2,8 (1,7-4,7) 0,001 Kardiomiopatija 2,2 (1,3-3,7) 0,003 Dislipidemija 2,8 (1,4-5,3) 0,003 Tranzitorni ishemijski atak 3,9 (1,2-12,4) 0,022 Sistolni krvni pritisak pri prijemu (155+vs. ≤154) 2,5 (1,5-4,1) 0,001 Dijastolni krvni pritisak pri prijemu (90+vs. ≤89) 2,0 (1.2-3.4) 0,010 Ukupni holesterol pri prijemu (5,6+vs. ≤5,5) 2,7 (1,2-6,5) 0,023 Glukoza pri prijemu (7.3+vs. ≤7.2) 2,3 (1,4-3,9) 0,002 NIHSS skor (11+vs. ≤10) 7,4 (3,9-14,1) 0,001 12,9 (2,8-18,9) 0,001 mRS skor (3-5 vs.0-2) 9,6 (3,0-17,7) 0,001 BI (45+vs.≤40) 0,2 (0,1-0,3) 0,001 Poremećaj svesti 5,8 (3,5-9,9) 0,001 Afazija 2,9 (1,3-6,5) 0,007 Rana fizikalna terapija 0,2 (0,1-0,3) 0,001 0,2 (0,1-0,3) 0,001 Intrahospitalne komplikacije 16,7 (9,3-20,1) 0,001 3,7 (1,1-12,0) 0,029 HR-Hazard ratio, 95%IP-Interval poverenja, NIHSS- National Institutes of Health Stroke Scale, mRS- Modified Rankin Scale, BI-Barthel index 55 4.2.5. Prediktivan značaj odabranih varijabli za jednogodišnje preživljavanje Prediktivan značaj odabranih varijabli za jednogodišnje preţivljavanje odreĎen je univarijantnom i multivarijantnom regresionom analizom kod 236 pacijenata. Nisu uključeni ispitanici za koje nisu bile dostupne informacije posle godinu dana (7), kao i umrli u prvih 28 dana (57) da bi se ustanovio potencijalno različit značaj prognostičkih faktora za 28-dnevno i 1-godišnje preţivljavanje. Univarijantna regresiona analiza Tabela 30. Prediktivan značaj sociodemografskih karakteristika za jednogodišnje preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi SOCIODEMOGRAFSKE KARAKTERISTIKE HR (95% IP) p Godine ţivota (71+vs.≤70 godina) 4,2 (2,0-7,8) 0,001 Pol 1,2 (0,7-2,1) 0,505 Stepen obrazovanja (visoko vs. srednješkolsko i osnovno) 0,6 (0,4-0,9) 0,025 Mesto stanovanja pre AIMU (stacionarna ustanova vs. sopstveni dom) 5,8 (1,8-18,8) 0,003 Hazard ratio, IP – interval poverenja Nepovoljan uticaj na jednogodišnje preţivljavanje imali su stariji uzrast, (p=0,001), niţi stepen obrazovanja (p=0,025) i boravak u stacionarnoj gerijatrijskoj ustanovi (p=0,003). Pol pacijenata nije uticao na rizik od mortaliteta. 56 Tabela 31. Prediktivna vrednost vaskularnih faktora rizika za jednogodišnje preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi FAKTORI RIZIKA HR (95% IP) p Arterijska hipertenzija 0,5 (0,2-1,5) 0,240 Dužina hipertenzije (godine) 1,0 (0,9-1,1) 0,542 Loše regulisana hipertenzija 0,7 (0,4-1,3) 0,209 Ishemijska bolest srca 0,8 (0,4-1,3) 0,347 Atrijalna fibrilacija 0,8 (0,4-1,4) 0,347 Kardiomiopatija 2,4 (1,2-3,6) 0,002 Ishemijska bolest perifernih krvnih sudova 0,5 (0,2-1,4) 0,197 Dijabetes melitus 0,6 (0,4-1,0) 0,068 Dužina dijabetesa (godine) 1,0 (0,9-1,1) 0,535 Insulin zavisan dijabetes 0,6 (0,2-1,4) 0,205 Dislipidemija 1,3 (0,7-2,3) 0,374 Pušenje 1,9 (0,9-3,9) 0,086 Pack-years 1,0 (0,9-1,1) 0,315 Unos alkohola 1,3 (0,6-3,0) 0,469 Hereditet za AMU 1,3 (0,6-2,7) 0,510 Hazard ratio, IP – interval poverenja Pacijenti sa kardiomiopatijom imali su veći rizik od smrtnog ishoda posle godinu dana od nastanka prvog AIMU (p=0,002). Nije potvrĎen prediktivan značaj drugih vaskularnih faktora rizika. Premorbidna demencija je bila nepovoljan prediktor jednogodišnjeg mortaliteta (HR=3,2, 95%CI 1,4-7,5, p=0.008). 57 Tabela 32. Prediktivan značaj ranijeg TIA za jednogodišnje preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi TIA HR (95% IP) p Raniji TIA 2,4 (0,9-6,0) 0,063 Broj TIA 0,1 (0,01-177,2) 0,433 Datum TIA 0,9 (0,3-3,5) 0,896 Hazard ratio, IP – interval poverenja Pacijenti sa TIA pre prvog AIMU nisu imali lošiju dugoročnu prognozu, bez obzira na broj TIA i vreme javljanja. Tabela 33. Prediktivan značaj vitalnih i laboratorijskih parametara pri prijemu za jednogodišnje preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi VITALNI I LABORATORIJSKI PARAMETRI PRI PRIJEMU HR (95% IP) p Sistolni pritisak na prijemu (sKP) (155+vs. ≤154) 1,0 (0,9-1,1) 0,721 Dijastolni pritisak na prijemu (dKP) (90+vs. ≤89) 1,0 (0,9-1,1) 0,629 Ukupni holesterol (5,6+vs. ≤5,5) 0,8 (0,6-1,0) 0,050 Trigliceridi (≤1,6 vs.1,7+) 0,8 (0,5-1,1) 0,206 Glikemija (7.3+vs. ≤7.2) 1,1 (1,0-1,2) 0,148 Hematokrit (≤0,4 vs.0,5+) 0,1 (0,01-27,1) 0,442 Hazard ratio, IP – interval poverenja Visina sKP i dKP nije uticala na jednogodišnje preţivljavanje, kao ni laboratorijski parametri zabeleţeni pri prijemu u bolnicu. 58 Tabela 34. Prediktivan značaj neurološkog nalaza pri prijemu za jednogodišnje preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi TEŢINA I KLINIŠKE MANIFESTACIJE AIMU HR (95% IP) p NIHSS (11+vs. ≤10) 5,2 (2,9-9,2) 0,001 mRS (3-5 vs.0-2) 4,5 (2,0-10,0) 0,001 BI (45+vs.≤40) 0,2 (0,1-0,4) 0,001 Poremećaj svesti 1,0 (0,9-1,1) 0,212 Hemipareza 0,1 (0,01-44,0) 0,382 Afazija 0,6 (0,3-1,1) 0,076 Znaci lezije zadnje lobanjske jame 2,0 (0,8-4,6) 0,119 HR-Hazard ratio, 95%IP-Interval poverenja, NIHSS- National Institutes of Health Stroke Scale, mRS- Modified Rankin Scale, BI-Barthel index Teţi moţdani udar kao i veći stepen funkcionalne onesposobljenosti bili su visoko značajni prediktori jednogodišnjeg mortaliteta (p=0,001). Dugoročno preţivljavanje nije zavisilo od kliničkih manifestacija AIMU pri prijemu (prisustva hemipareze, poremećaja svesti, afazije, znakova lezije zadnje lobanjske jame). Tabela 35. Prediktivan značaj stenoze magistralnih arterija vrata za jednogodišnje preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p STEPEN STENOZE KLINIČKI RELEVANTNE ARTERIJE 1,0 (0,1-1,1) 0,119 Hazard ratio, IP – interval poverenja Jednogodišnji mortalitet od prvog AIMU nije zavisio od stepena stenoze klinički relevantnih magistralnih arterija vrata (HR = 1,0, 95% IP 0,1-1,0; p = 0,119). 59 Tabela 36. Prediktivan značaj vremena dolaska u bolnicu posle AIMU za jednogodišnje preţivljavanje bolesnika sa prvim AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p VREME OD PRVIH SIMPTOMA DO DOLASKA U BOLNICU (<17 v.s. ≥ 17) 3,0 (0,4-21,8) 0,275 Hazard ratio, IP – interval poverenja Vreme dolaska u bolnicu nije značajno uticalo na dugoročni mortalitet od AIMU. Tabela 37. Prediktivan značaj rane fizikalne treapije za jednogodišnje preţivljavanje prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p RANA FIZIKALNA TERAPIJA 1,0 (0,9-1,1) 0,107 Hazard ratio, IP – interval poverenja Nije utvrĎeno da rana fizikalna terapija značajno utiče na jednogodišnje preţivljavanje posle prvog AIMU. Tabela 38. Prediktivan značaj intrahospitalnih komplikacija za jednogodišnje preţivljavanje prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p INTRAHOSPITALNE KOMPLIKACIJE 3,9 (2,0-7,5) 0,001 Hazard ratio, IP – interval poverenja Prisustvo intrahospitalnih komplikacija je značajno povećavalo rizik od smrtnog ishoda i posle godinu dana od nastanka AIMU (p=0,001). 60 Multiivarijantna regresiona analiza Tabela 39. Prediktivan značaj odabranih varijabli za jednogodišnje preţivljavanje prema multivarijantnoj regresionoj analizi VARIJABLE HR (95% IP) p Godine ţivota (71+vs.≤70 godina) 3,2 (1,6-6,3) 0,001 NIHSS (11+vs. ≤10) 4,3 (2,4-7,6) 0,001 Intrahospitalne komplikacije 2,4 (1.2-4.6) 0,008 HR-Hazard ratio, 95%IP-Interval poverenja, NIHSS- National Institutes of Health Stroke Scale Kao nezavisni prediktori jednogodišnjeg mortaliteta posle prvog AIMU, prema multivarijantnom modelu, izdvojili su se veća starosna dob (p=0,001), teţi oblik AIMU (p=0,001) i prisustvo intrahospitalnih komplikacija (p=0,008). 61 Tabela 40. Uporedni prikaz značajnih prediktivnih faktora za jednogodišnje preţivljavanje odreĎenih univarijantnom i multivarijantnom regresionom analizom Univarijantna analiza Multivarijantna analiza VARIJABLE HR (95%IP) p HR (95%CI) p Godine (71+vs.≤70 godina) 4,2 (2,0-7,8) 0,001 3,2 (1,6-6,4) 0.001 Nivo obrazovanja (visoko vs. srednješkolsko i osnovno) 0,6 (0,4-0,9) 0,025 Mesto stanovanja (stacionarna ustanova vs. sopstveni dom) 5,8 (1,8-18,8) 0,003 Kardiomiopatija 2,4 (1,2-3,6) 0,002 Demencija 3,2 (1,4-7,5) 0,008 NIHSS skor (11+vs. ≤10) 5,2 (2,9-9,2) 0,001 4,3 (2,4-7,6) 0.001 mRS skor (3-5 vs.0-2) 4,5 (2,0-10,0) 0,001 BI (45+vs.≤40) 0,2 (0,1-0,4) 0,001 Intrahospitalne komplikacije 3.9 (2.0-7.5) 0.001 2.4 (1.3-4.6) 0.008 HR-Hazard ratio, 95%IP-Interval poverenja, NIHSS- National Institutes of Health Stroke Scale, mRS- Modified Rankin Scale, BI-Barthel index 62 4.2.6. Uzroci smrti bolesnika sa AIMU u prvih godinu dana Na tabeli 41 prikazani su uzroci smrti pacijenata koji su umrli u prvih 28 dana, i u periodu od mesec dana do godinu dana posle prvog AIMU. Tabela 41. Uzroci smrti u prvih 28 dana i od 29. dana do godinu dana posle AIMU UZROK SMRTI Broj pacijenata umrlih u prvih 28 dana (%) Broj pacijenata umrlih od 29.dana do godinu dana (%) UKUPNO (%) Smrt usled prvog AIMU 49 (86,0) 16 (30,8) 65 (59,6) Smrt usled recidiva AIMU 3 (5,3) 16 (30,8) 19 (17,4) Smrt usled kardiovaskularnih bolesti 3 (5,3) 11 (21,2) 14 (12,8) Smrt usled nevaskularnih dogaĎaja 1 (1,7) 8 (15,3) 9 (8,4) Smrt neutvrĎenog uzroka 1 (1,7) 1 (1,9) 2 (1,8) UKUPNO 57 (100) 52 (100) 109 (100) U prvih 28 dana posle AIMU, kod 49 pacijenata (86%) uzrok smrti je bio inicijalni moţdani udar, 3 pacijenta (5,3%) su umrla usled posledica recidiva, isti broj bolesnika (3) je umro zbog KVB (5,3%), 1 pacijent (1,7%) je umro usled nevaskularnog dogaĎaja, a u 1 slučaju (1,7%) je smrtni ishod bio neutvrĎenog uzroka. Posle godinu dana praćenja pacijenata koji su preţiveli prvih 28 dana, najčešći uzroci smrti, sa podjednakom učestalošću, bili su inicijalni moţdani udar i recidiv AIMU (po 16 pacijenata - 30,8%), zatim je sledio smrtni ishod usled KVB (11 pacijenata - 21,2%), pa smrt usled nevaskularnih dogaĎaja (8 pacijenata – 15,3%), a za jedan smrtni ishod (1,9%) uzrok je ostao neutvrĎen. Ukupno posmatrano, u prvih godinu dana 84 (77%) pacijenata je umrlo od posledica inicijalnog AIMU (59,6%) i recidiva (17,4%), a još 12,8% usled KVB, što znači da je čak 89,8% pacijenata umrlo od vaskularnih uzroka smrti. Nevaskularni dogaĎaji bili su uzrok 8,4% smrtnih ishoda. 63 4.3. Funkcionalni status Posle godinu dana od AIMU, od 184 preţivelih pacijenata, 100 (54,3%) je bilo funkcionalno zavisno od tuĎe pomoći (mRS ≥ 3). Za 7 pacijenata nisu dobijeni podaci o funkcionalnom oporavku zbog nedostupnosti. 4.3.1. Prediktivan značaj odabranih varijabli za funkcionalan ishod AIMU Prediktivna vrednost odabranih varijabli za funkcionalni ishod AIMU odreĎena je univarijantnom i multivarijantnom Coxovom regresionom analizom. Univarijantna regresiona analiza Tabela 42. Prediktivan značaj sociodemografskih karakteristika za funkcionalni ishod posle godinu dana od nastanka prvog AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi SOCIODEMOGRAFSKE KARAKTERISTIKE HR (95% IP) p Godine ţivota (71+vs.≤70 godina) 1,0 (0,9-1,1) 0,435 Pol 1,5 (0,8-2,7) 0,192 Stepen obrazovanja (visoko vs. srednješkolsko i osnovno) 0,9 (0,7-1,2) 0,410 Mesto stanovanja pre AIMU (stacionarna ustanova vs. sopstveni dom) 6,0 (1,3-26,7) 0,019 Hazard ratio, IP – interval poverenja Pacijenti koji su ţiveli u stacionarnim gerijatrijskim ustanovama imali su značajno lošiji funkcionalni oporavak posle godinu dana od nastanka AIMU (p=0,019), u odnosu na bolesnike koji su ţiveli u sopstvenom domaćinstvu. Godine ţivota, pol i nivo obrazovanja nisu uticali na oporavak. 64 Tabela 43. Prediktivan značaj vaskularnih faktora rizika za funkcionalni ishod posle godinu dana od nastanka prvog AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi VASKULARNI FAKTORI RIZIKA HR (95% IP) p Arterijska hipertenzija 0,9 (0,4-2,1) 0,834 Dužina hipertenzije (godine) 1,0 (0,9-1,1) 0,560 Loše regulisana hipertenzija 1,4 (0,8-2,7) 0,275 Ishemijska bolest srca 1,2 (0,7-2,3) 0,488 Atrijalna fibrilacija 0,7 (0,4-1,5) 0,412 Kardiomiopatija 1,1 (0,5-2,4) 0,716 Ishemijska bolest perifernih krvnih sudova 0,6 (0,2-2,5) 0,502 Dijabetes melitus 0,5 (0,3-0,9) 0,034 Dužina dijabetesa (godine) 1,0 (0,9-1,1) 0,131 Insulin zavisan dijabetes 0,8 (0,1-4,3) 0,750 Dislipidemija 1,3 (0,7-2,3) 0,419 Pušenje 1,5 (0,8-2,8) 0,227 Pack-years 1,0 (0,9-1,1) 0,931 Unos alkohola 1,1 (0,5-2,4) 0,740 Hereditet za AMU 1,7(0,9-3,3) 0,102 Hazard ratio, IP – interval poverenja Od vaskularnih faktora rizika samo je dijabetes (bez obzira na tip i duţinu trajanja bolesti) bio prediktor lošijeg funkcionalnog oporavka posle godinu dana od nastanka AIMU (p=0,034). Premorbidna demencija nije imala značajan uticaj na funkcionalni oporavak bolesnika sa AIMU (HR=1,0, 95%CI 0,9-1,1, p=0.926). 65 Tabela 44. Prediktivan značaj prethodnog TIA za funkcionalni ishod posle godinu dana od nastanka prvog AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi TIA HR (95% IP) p Raniji TIA 0,9 (0,4-1,7) 0,682 Broj TIA 0,8 (0,2-3,2) 0,754 Datum TIA 0,7 (0,3-1,7) 0,399 Hazard ratio, IP – interval poverenja TIA pre prvog AIMU nije imao značajnu ulogu u predikciji funkcionalnog ishoda. Tabela 45. Prediktivan značaj vitalnih i biohemijskih parametara pri prijemu za funkcionalni ishod posle godinu dana od nastanka prvog AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi VITALNI I BIOHEMIJSKI PARAMETRI PRI PRIJEMU HR (95% IP) p Sistolni pritisak na prijemu (155+vs. ≤154) 1,0 (0,9-1,1) 0,058 Dijastolni pritisak na prijemu (90+vs. ≤89) 1,0 (0,9-1,1) 0,246 Ukupni holesterol (5,6+vs. ≤5,5) 0,9 (0,7-1,1) 0,225 Trigliceridi (≤1,6 vs.1,7+) 1,2 (0,9-1,8) 0,244 Glikemija (7.3+vs. ≤7.2) 1,1 (1,0-1,2) 0,035 Hematokrit (≤0,4 vs.0,5+) 0,9 (0,7-1,2) 0,410 Hazard ratio, IP – interval poverenja Povišena glikemija pri prijemu (>7,3mmol/l) bila je nepovoljan faktor funkcionalnog oporavka od AIMU posle godinu dana (p=0,035). Ostali laboratorijski 66 parametri kao i visina KP pri prijemu nisu imali prognostički značaj za funkcionalan ishod. Tabela 46. Prediktivan značaj neurološkog nalaza pri prijemu za funkcionalni ishod posle godinu dana od nastanka prvog AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi TEŢINA I KLINIČKE MANIFESTACIJE AIMU HR (95% IP) p NIHSS skor (11+vs. ≤10) 1,1 (1,0-1,2) 0,019 mRS skor (3-5 vs.0-2) 1,6 (1,2-2,1) 0,001 BI (45+vs.≤40) 1,0 (0,9-1,1) 0,001 Poremećaj svesti 1,0 (0,9-1,1) 0,178 Hemipareza 0,6 (0,1-2,7) 0,489 Afazija 1,1 (0,6-2,0) 0,811 Znaci lezije zadnje lobanjske jame 0,6 (0,3-1,2) 0,141 HR-Hazard ratio, 95%IP-Interval poverenja, NIHSS- National Institutes of Health Stroke Scale, mRS- Modified Rankin Scale, BI-Barthel index Teţi AIMU i veći stepen funkcionalne onesposobljenosti pri prijemu pacijenata sa prvim AIMU bili su udruţeni sa lošijim funkcionalnim oporavkom posle godinu dana (NIHSS p=0,019, mRS p=0,001, BI p=0,001). Tabela 47. Prediktivan značaj stenoze magistralnih arterija vrata za funkcionalni ishod posle godinu dana od nastanka prvog AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p STEPEN STENOZE KLINIČKI RELEVANTNE ARTERIJE 1,0 (0,9-1,1) 0,741 Hazard ratio, IP – interval poverenja 67 Funkcionalni ishod posle godinu dana od nastanka AIMU nije zavisio od stepena stenoze relevantnih krvnih sudova vrata. Tabela 48. Prediktivan značaj vremena dolaska u bolnicu za funkcionalni ishod posle godinu dana od nastanka prvog AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p VREME OD PRVIH SIMPTOMA DO DOLASKA U BOLNICU (<17 v.s. ≥ 17) 1,0 (0,9-1,1) 0,571 Hazard ratio, IP – interval poverenja Vreme od prvih simptoma AIMU do dolaska u bolnicu nije uticalo na funkcionalni oporavak. Tabela 49. Prediktivan značaj rane fizikalne terapije za funkcionalni ishod posle godinu dana od nastanka prvog AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p RANA FIZIKALNA TERAPIJA 0,4 (0,2-0,9) 0,035 Hazard ratio, IP – interval poverenja Pacijenti kod kojih nije primenjena rana fizikalna terapija imali su lošiji funkcionalni oporavak posle godinu dana od nastanka AIMU (p=0,035). 68 Tabela 50. Prediktivan značaj intrahospitalnih komplikacija za funkcionalni ishod posle godinu dana od nastanka prvog AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p INTRAHOSPITALNE KOMPLIKACIJE 0,3 (0,1-1,7) 0,191 Hazard ratio, IP – interval poverenja Nije ustanovljena značajna korelacija izmeĎu funkcionalnog oporavka i intrahospitalnih komplikacija. Multivarijantna regresiona analiza Tabela 51. Prediktivan značaj odabranih varijabli za funkcionalni ishod bolesnika posle godinu dana od nastanka prvog AIMU prema multivarijantnoj regresionoj analizi VARIJABLE HR (95% IP) p Dijabetes melitus 0,4 (0,2-0,9) 0,020 BI (45+vs.≤40) 1,0 (0,9-1,1) 0,002 HR-Hazard ratio, 95%IP-Interval poverenja, BI-Barthel index Najznačajniji nezavisni prediktori lošeg funkcionalnog oporavka bili su dijabetes (p=0,020) i teţi stepen onesposobljenosti posle prvog AIMU (p=0,002). 69 Tabela 52. Uporedni prikaz značajnih prediktivnih faktora za funkcionalni oporavak pacijenata posle godinu dana od AIMU, prema univarijantnom i multivarijantnom modelu Univarijantna analiza Multivarijantna analiza VARIJABLE HR (95% IP) p HR (95% IP) p Mesto stanovanja pre AIMU (stacionarna ustanova vs. sopstveni dom) 6,0 (1,3-26,7) 0,019 Dijabetes melitus 0,5 (0,3-0,9) 0,034 0,4 (0,2-0,9) 0,020 Glikemija pri prijemu (7.3+vs. ≤7.2) 1,1 (1,0-1,2) 0,035 NIHSS skor (11+vs. ≤10) 1,1 (1,0-1,2) 0,019 mRS skor (3-5 vs.0-2) 1,6 (1,2-2,1) 0,001 BI (45+vs.≤40) 1,0 (0,9-1,1) 0,001 1,0 (0,9-1,1) 0,002 RANA FIZIKALNA TERAPIJA 0,4 (0,2-0,9) 0,035 HR-Hazard ratio, 95%IP-Interval poverenja, NIHSS- National Institutes of Health Stroke Scale, mRS- Modified Rankin Scale, BI-Barthel index 70 4.4. Recidivi AIMU 4.4.1. Stope recidiva Četrdeset (13,8%) od 290 pacijenata koje smo pratili u toku prvih godinu dana posle AIMU je imalo recidiv AIMU. Isključeno je 7 pacijenata koji su bili nedostupni posle godinu dana i 3 pacijenta koja su umrla u prva 24 sata. Grafikon 5. Verovatnoća jednogodišnjeg preţivljavanja bez recidiva. Verovatnoća jednogodišnjeg preţivljavanja bez recidiva bila je 83,7±5,4%. Stopa recidiva u periodu od godinu dana posle prvog AIMU u našoj kohorti bila je 32/1000 pacijenata-meseci odnosno 2,7/1000 pacijenata-godina. Najveći broj pacijenata (26) imao je recidiv u prva 3 meseca – 8, 9% od ukupnog broja pacijenata praćenih u toku godinu dana. K u m u l. v er o v . p re ţi v lj av an ja Meseci 71 Dvadesetšest pacijenata sa recidivom je umrlo u prvih godinu dana tj. u čak 65% slučajeva pacijenti koji su imali ponovljeni AIMU nisu preţiveli prvih godinu dana od inicijalnog AIMU. 4.4.2. Prediktivan značaj tipa prvog AIMU za pojavu recidiva Kaplan-Meierovom metodom utvrĎena je kumulativna proporcija pacijenata bez recidiva u prvih godinu dana, u odnosu na tip prvog AIMU prema TOAST klasifikaciji. Grafikon 6. Verovatnoća preţivljavanja bez recidiva u prvih godinu dana posle inicijalnog AIMU u odnosu na tip moţdanog udara prema TOAST klasifikaciji Najviša kumulativna verovatnoća preţivljavanja bez recidiva registrovana je kod pacijenata sa okluzijom malih krvnih sudova mozga (91.9±3,5%), zatim su sledili pacijenti sa aterosklerozom velikih arterija (83,6±3.9%), pa pacijenti sa Ateroskleroza velikih arterija Kardioembolizacija Okluzija malih krvnih sudova Neutvrđene etiologije Druge etiologije K u m u l. v er o v . p re ţi v lj av an ja Meseci 72 kardioembolizacijom (76,8±5.9%) i sa AIMU neutvrĎenog uzroka (76,1±8,1%). Razlika u verovatnoći jednogodišnjeg preţivljavanja bez recidiva u odnosu na tip prvog AIMU nije statistički značajna (Log Rank=6,517, p=0.164). 4.4.3. Prediktivan značaj odabranih varijabli za pojavu recidiva Prediktivna vrednost odabranih varijabli za pojavu recidiva u prvih godinu dana od inicijalnog AIMU odreĎena je univarijantnom i multivarijantnom Coxovom regresionom analizom. Univarijantna regresiona analiza Tabela 53. Prediktivan značaj sociodemografskih karakteristika za pojavu recidiva u toku prve godine posle nastanka AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi SOCIODEMOGRAFSKE KARAKTERISTIKE HR (95% IP) p Godine ţivota (71+vs.≤70 godina) 1,0 (0,9-1,1) 0,084 Pol 0,9 (0,5-1,7) 0,778 Stepen obrazovanja (visoko vs. srednješkolsko i osnovno) 0,7 (0,6-0,9) 0,012 Mesto stanovanja pre AIMU (stacionarna ustanova vs. sopstveni dom) 2,2 (1,3-3,8) 0,004 Hazard ratio, IP – interval poverenja Recidivi AIMU su se značajno češće javljali kod ispitanika niţeg stepena obrazovanja (p=0,012) i kod pacijenata koji su ţiveli u stacionarnim gerijatrijskim ustanovama (p=0,004). 73 Tabela 54. Prediktivan značaj vaskularnih faktora rizika za pojavu recidiva u toku prve godine posle nastanka AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi FAKTORI RIZIKA HR (95% IP) p Arterijska hipertenzija 1,7 (0,8-3,6) 0,151 Dužina hipertenzije (godine) 1,0 (0,9-1,1) 0,499 Loše regulisana hipertenzija 1,3 (0,7-2,6) 0,463 Ishemijska bolest srca 0,8 (0,4-1,6) 0,562 Atrijalna fibrilacija 0,7 (0,4-1,5) 0,380 Kardiomiopatija 0,5 (0,3-1,0) 0,033 Ishemijska bolest perifernih krvnih sudova 0,4 (0,2-1,1) 0,062 Dijabetes melitus 0,7 (0,4-1,3) 0,329 Dužina dijabetesa (godine) 0,9 (0,8-1,0) 0,247 Insulin zavisan dijabetes 2,6 (0,4-20,0) 0,352 Dislipidemija 1,1 (0,6-2,1) 0,783 Pušenje 1,3 (0,6-2,7) 0,512 Pack-years 1,0 (0,9-1,1) 0,666 Unos alkohola 0,9 (0,4-2,0) 0,787 Hereditet za AMU 0,7 (0,3-1,4) 0,275 Hazard ratio, IP – interval poverenja Kardiomiopatija je bila značajan prediktor recidiva AIMU u prvih godinu dana od nastanka moţdanog udara (p=0,033), dok uticaj drugih vaskularnih faktora rizika nije potvrĎen. Pacijenti sa premorbidnom demencijom su takoĎe imali veći rizik od recidiva (HR=0,4 95%CI 0,1-1,0, p=0.034). 74 Tabela 55. Prediktivan značaj prethodnog TIA za pojavu recidiva u toku prve godine posle nastanka AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi TIA HR (95% IP) p Raniji TIA 2,9 (0,9-9,6) 0,071 Broj TIA 0,1 (0,01-84,7) 0,546 Datum TIA 0,8 (1,1-5,0) 0,797 Hazard ratio, IP – interval poverenja Jedan ili više TIA koji su prethodili prvom AIMU nisu uticali na rizik od recidiva u prvih godinu dana, bez obzira na vreme javljanja. Tabela 56. Prediktivan značaj vitalnih i laboratorijskih parametara pri prijemu za pojavu recidiva u toku prve godine posle nastanka AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi VITALNI I LABORATORIJSKI PARAMETRI PRI PRIJEMU HR (95% IP) p Sistolni pritisak na prijemu (155+vs. ≤154) 1,0 (0,9-1,1) 0,954 Dijastolni pritisak na prijemu (90+vs. ≤89) 1,0 (0,9-1,1) 0,562 Ukupni holesterol (5,6+vs. ≤5,5) 0,9 (0,7-1,1) 0,839 Trigliceridi (≤1,6 vs.1,7+) 1,0 (0,7-1,4) 0,886 Glikemija (7.3+vs. ≤7.2) 1,0 (0,9-1,1) 0,928 Hematokrit (≤0,4 vs.0,5+) 0,1 (0,1-45,9) 0,513 Hazard ratio, IP – interval poverenja Učestalost recidiva u toku prve godine nije zavisila od vrednosti sKP i dKP, kao ni laboratorijskih parametara pri prijemu bolesnika sa prvim AIMU. 75 Tabela 57. Prediktivan značaj neurološkog nalaza pri prijemu za pojavu recidiva u toku prve godine posle nastanka AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi TEŢINA I KLINIČKE MANIFESTACIJE AIMU HR (95% IP) p NIHSS skor (11+vs. ≤10) 1,0 (0,9-1,1) 0,001 mRS skor (3-5 vs.0-2) 1,7 (1,2-3,3) 0,004 BI (45+vs.≤40) 1,0 (0,9-1,1) 0,001 Poremećaj svesti 1,0 (0,9-1,1) 0,019 Hemipareza 0,5 (0,1-131,6) 0,451 Afazija 0,5 (0,2-1,1) 0,094 Znaci lezije zadnje lobanjske jame 1,4 (0,6-3,4) 0,413 HR-Hazard ratio, 95%IP-Interval poverenja, NIHSS- National Institutes of Health Stroke Scale, mRS- Modified Rankin Scale, BI-Barthel index Teţina AIMU, kao i funkcionalna zavisnost i onesposobljenost posle inicijalnog AIMU bili su nepovoljni faktori u predikciji recidiva (NIHSS p=0,001, mRS p=0,004, BI p=0,001). Pacijenti kod kojih se prvi AIMU manifestovao kvantitativnim poremećajem svesti imali su veći rizik od recidiva u toku prvih godinu dana (p=0,019). Tabela 58. Prediktivan značaj stenoze magistralnih arterija vrata za pojavu recidiva u toku prve godine posle nastanka AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p STEPEN STENOZE KLINIČKI RELEVANTNE ARTERIJE 1,0 (0,9-1,1) 0,610 Hazard ratio, IP – interval poverenja Stenoza relevantnih krvnih sudova vrata nije bila značajna za predikciju jednogodišnjih recidiva. 76 Tabela 59. Prediktivan značaj vremena dolasku u bolnicu za pojavu recidiva u toku prve godine posle nastanka AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p VREME OD PRVIH SIMPTOMA DO DOLASKA U BOLNICU (<17 v.s. ≥ 17) 1,0 (0,9-1,1) 0,414 Hazard ratio, IP – interval poverenja Vreme dolaska u bolnicu nije uticalo na učestalost recidiva u prvih godinu dana posle prvog AIMU. Tabela 60. Prediktivan značaj ranog fizikalnog tretmana za pojavu recidiva u toku prve godine posle nastanka AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p RANA FIZIKALNA TERAPIJA 0,9 (0,4-2,4) 0,891 Hazard ratio, IP – interval poverenja Rizik od recidiva nije zavisio od rane primene fizikalne terapije posle prvog AIMU. Tabela 61. Prediktivan značaj intrahospitalnih komplikacija za pojavu recidiva u toku prve godine posle nastanka AIMU prema univarijantnoj regresionoj analizi HR (95% IP) p INTRAHOSPITALNE KOMPLIKACIJE 0,2 (0,1-0,5) 0,001 Hazard ratio, IP – interval poverenja Komplikacije u toku hospitalizacije zbog prvog AIMU su nepovoljno uticale na pojavu recidiva u prvih godinu dana (p=0,001). 77 Multivarijantna regresiona analiza Tabela 62. Prediktivan značaj odabranih varijabli za pojavu recidiva u toku prve godine posle nastanka AIMU prema multivarijantnoj regresionoj analizi VARIJABLE HR (95% IP) p NIHSS (11+vs. ≤10) 1,0 (0,9-1,1) 0,004 Intrahospitalne komplikacije 0,4 (0,2-0,9) 0,019 HR-Hazard ratio, 95%IP-Interval poverenja, NIHSS- National Institutes of Health Stroke Scale Multivarijantnim modelom potvrĎen je značaj teţine AIMU (p=0,004) i intrahospitalnih komplikacija (p=0,019) kao nezavisnih prediktora jednogodišnjih recidiva. 78 Tabela 63. Uporedni prikaz značajnih parametara za pojavu recidiva u toku prve godine posle nastanka AIMU prema univarijantnom i multivarijantnom modelu Univarijantna analiza Multivarijantna analiza VARIJABLE HR (95% IP) p HR (95% IP) p Stepen obrazovanja (visoko vs. srednješkolsko i osnovno) 0,7 (0,6-0,9) 0,012 Mesto stanovanja pre AIMU (stacionarna ustanova vs. sopstveni dom) 2,2 (1,3-3,8) 0,004 Kardiomiopatija 0,5 (0,3-1,0) 0,033 Demencija 0,4 (0,1-1,0) 0,034 NIHSS skor (11+vs. ≤10) 1,0 (0,9-1,1) 0,001 1,0 (0,9-1,1) 0,004 mRS skor (3-5 vs.0-2) 1,7 (1,2-3,3) 0,004 BI (45+vs.≤40) 1,0 (0,9-1,1) 0,001 Poremećaj svesti 1,0 (0,9-1,1) 0,019 Intrahospitalne komplikacije 0,2 (0,1-0,5) 0,001 0,4 (0,2-0,9) 0,019 HR-Hazard ratio, 95%IP-Interval poverenja, NIHSS- National Institutes of Health Stroke Scale, mRS- Modified Rankin Scale, BI-Barthel index 4.5. Infarkt srca kod pacijenata koji su imali AIMU U prvih godinu dana od nastanka AIMU osmoro pacijenata (2,7%) je imalo infarkt srca, koji se završio smrtnim ishodom kod 5 pacijenata (62,5%). 79 5.0 D I S K U S I J A Rezultati naše studije pokazali su da pacijenti sa AIMU imaju najviši rizik od smrtnog ishoda u prvih 28 dana, što je u saglasnosti sa ranijim istraţivanjima (52-54). Letalitet naših pacijenata u prvih 28 dana je iznosio 19%, što je iznad očekivanog u poreĎenju sa većinom drugih kohortnih studija (53, 54, 158, 189). Stopa letaliteta u prvih 28 dana (case-fatality ratio - CFR) se smatra pokazateljem kvaliteta lečenja AIMU. Ipak, treba istaći da razlike u stopi letaliteta mogu da budu posledica razlike u demografskim karakteristikama, kao i u zastupljenosti pojedinih faktora rizika u odreĎenoj populaciji, što dovodi do promena u distribuciji tipova AIMU, odnosno do razlike u teţini bolesti i u riziku od smrtnog ishoda (52). U ispitivanoj kohorti zapaţena je visoka prevalencija vaskularnih faktora rizika, posebno hipertenzije, a više od četvrtine pacijenata je imalo atrijalnu fibrilaciju koja je načešći uzrok kardioembolijskog moţdanog udara. S druge strane, CFR zavisi i od socio-ekonomskog faktora, koji utiče na ograničenu dostupnost najefikasnijih preventivnih i terapijskih mera (36). TakoĎe, na visok letalitet utiče odloţeno lečenje zbog neprepoznavanja simptoma moţdanog udara, što je npr. u našoj kohorti rezultovalo visokim srednjim NIHSS skorom i velikim procentom hemipareze kao najprominentnijeg znaka koji pacijenta dovodi lekaru. Gubitak vremena do pruţanja adekvatne terapije se osim na nivou stanovništa registruje i na nivou hitne medicinske pomoći koja ne tretira pacijenta sa AIMU po prvom redu hitnosti, kao i na nivou bolnica koje ne primenjuju urgentni koncept dijagnostike i lečenja (41, 190). Studije koje bi identifikovale demografske, socijalne, kulturološke, bihejvioralne i kliničke faktore udruţene sa produţenim prehospitalnim vremenom mogle bi da obezbede ciljna područja na koja treba usmeriti edukativne kampanje. Edukacija stanovništva i profesionalaca koji učestvuju u lečenju bolesnika sa AIMU je jedini dokazani način da se poveća broj pacijenata kod kojih će se primeniti trombolitička terapija i samim tim smanjiti stope letaliteta i invaliditeta (13). Letalitet od prvog AIMU posle godinu dana iznosio je 37,2% što je takoĎe iznad gornje granice koja se navodi u literaturi za ishemijske moţdane udare (53, 54, 158), a pribliţan je letalitetu koji se navodi u studijama koje obuhvataju i hemoragijske moţdane udare (165, 177, 180). 80 TakoĎe, kratkoročne i dugoročne stope preţivljavanja u našoj studiji (81±2,3% u prvih 28 dana, 78,3±2,7% u prvih godinu dana) bile su niţe u odnosu na ranije objavljene rezultate (53, 158, 172, 191). Tako je u studiji Kotona i sar. 28-dnevna stopa preţivljavanja posle prvog AIMU bila 91,5%, a jednogodišnja 88%. Poznato je da etiologija AIMU značajno utiče na lečenje, prognozu i rizik od recidiva (161, 162, 192-195). Distribucija tipova AIMU u našoj studiji (prema etiopatogenstskoj TOAST klasifikaciji) ukazala je da je najzastupljeniji moţdani udar usled ateroskleroze velikih arterija, zatim su sledili kardioembolijski moţdani udar, moţdani udar usled okluzije malih krvnih sudova mozga (lakunarni infarkt), moţdani udar neutvrĎene etiologije i, najreĎe, moţdani udar druge etiologije. Procentualna zastupljenost pojedinih tipova je komparabilna sa velikom francuskom populacionom studijom (196). Naši reziltati su ukazali na statistički značajnu razliku u 28-dnevnom preţivljavanju pacijenata sa različitim tipovima AIMU (p=0.001), pri čemu najveću verovatnoću preţivljavanja imaju pacijenti sa AIMU usled okluzije malih krvnih sudova mozga, a najmanju pacijenti sa kardioembolijskim moţdanim udarom. Rezultati ranije objavljenih studija takoĎe su identifikovali pacijente sa kardioembolijskim AIMU kao visoko rizičnu grupu, posebno u poreĎenju sa pacijentima koji imaju okluziju malih krvnih sudova mozga (161, 162, 165). Prepoznavanje visoko rizičnih oblika AIMU omogućava pouzdaniji izbor odgovarajućih terapijskih i preventivnih strategija. Razlika u jednogodišnjem preţivljavanju pacijenata sa različitim tipovima AIMU bila je na granici statističke značajnosti (p=0.058). Multivarijantnom analizom kao najznačajniji nezavisni prediktori 28-dnevnog i jednogodišnjeg mortaliteta izdvojeni su teţina moţdanog udara i pojava intrahospitalnih komplikacija. TakoĎe, hipertenzija i nemogućnost primene rane fizikalne terapije su bili nezavisni prediktori ranog mortaliteta, a godine starosti su značajno uticale na jednogodišnji mortalitet. U literaturi se kao najkonstantnija determinanta smrtnog ishoda navodi teţina moţdanog udara, sa uticajem kako na kratkoročno, tako i na dugoročno preţivljavanje (čak do 10 godina), što je u saglasnosti sa rezultatima naše studije (52-54, 159, 160). U nedavno objavljenom istraţivanju Fonarowa i sar. koje je obuhvatilo preko 33000 ispitanika, pokazano je da je NIHSS skor nezavisan prediktor 30-dnevnog mortaliteta. Vrednosti skora su bile značajno više kod 13.6% pacijenata koji su umrli u prvih 30 81 dana (p<0.0001). Mortalitet u prvih 30 dana se kretao u rasponu od 2,3% za skor 0 do preko 75% za skor veći od 40, odnosno posmatrano po kategorijama: za blagi AIMU (NIHSS 0-7) mortalitet je bio 4,2%, za umereni (8-13) – 13,9%, za teţak (14-21) – 31,6%, a za veoma teţak (22-42) – 53,5% (197). Ukupna učestalost intrahospitalnih komplikacija u našoj studiji je bila 37%, što je više nego u istraţivanju Bae i sar. (25,3%) u kojem su takoĎe razmatrane samo ne- neurološke medicinske komplikacije (198). U drugim studijama učestalost komplikacija je uglavnom veća od 40%, a razlika se moţe pripisati činjenici da su ove studije u intrahospitalne komplikacije pored ne-neuroloških uključivale i neurološke komplikacije (135, 136, 199, 200). Bae i sar. su utvrdili da je razlika u mortalitetu pacijenata sa i bez intrahospitalnih komplikacija značajna čak i posle više od 3 godine od moţdanog udara (198). Dugoročni efekat koji rane komplikacije imaju na preţivljavanje pacijenata mogao bi se objasniti sledećim mehanizmima: 1) medicinske komplikacije mogu da pogoršaju neurološki deficit, nepovoljno utiču na opšte zdravstveno stanje i smanjuju potencijal za oporavak, 2) mogu da odloţe ili onemoguće rehabilitaciju i njen povoljan efekat na preţivljavanje i oporavak, 3) povećavaju komorbiditet sa negativnim uticajem na ishod, 4) pojava intrahospitalnih komplikacija znači i povećan rizik od njihovog ponovnog javljanje nakon otpusta iz bolnice što povećava verovatnoću lošeg ishoda (198). U sistematskom pregledu literature Nacionalnog centra za unapreĎenje zdravlja Velike Britanije takoĎe se naglašava da teţina bolesti i različite kliničke komplikacije imaju najveći uticaj na letalitet kod svih vaskularnih bolesti (uključujući moţdani udar) (201). Ranije publikovani radovi o uticaju hipertenzije na mortalitet od AIMU nude konfliktne dokaze (52, 59, 162-166). U našoj studiji preko 80% pacijenata je imalo dijagnozu hipertenzije, a u više od trećine slučajeva (34,8%) hipertenzija je bila loše regulisana. Diskrepanca u kontroli vaskularnih faktora rizika moţe da objasni zašto hipertenzija, prema podacima iz skorijih studija, retko ima prediktivan značaj, za razliku od rezultata koje smo dobili u našoj kohorti za rani mortalitet (59). U našoj studiji, rana primena fizikalne terapije, sa mobilizacijom kao ključnom komponentom, bila je povoljan prognostički faktor za kratkoročno preţivljavanje, što je uočeno i u drugim studijama (142, 202, 203). Mada se fizikalna terapija smatra jednim 82 od neophodnih vidova lečenja u jednicama za moţdani udar, još uvek nema konsenzusa u vezi definicije „rane“ fizikalne terapije (139). Ipak, preporuka je da se sa fizikalnim tretmanom (kineziterapijom i mobilizacijom, odnosno pasivnim veţbama kod nepokretnih bolesnika) započne u prvih 24-48 sati po prijemu u bolnicu (139, 204), pa smo i mi pod ranom fizikalnom terapijom podrazumevali njeno započinjanje u prvih 48 sati. Značajan uticaj rane fizikalne terapije na kratkoročno preţivljavanje mogao bi da se objasni njenom ulogom u prevenciji komplikacija kao što su duboka venska tromboza, aspiraciona pneumonija, dekubitusi i drugo (205). Odmakla starosna dob (71 godina i iznad) je negativno uticala na kratkoročno i dugoročno preţivljavanje i bila je nezavisan prediktor jednogodišnjeg mortaliteta, što je u saglasnosti sa većinom publikovanih radova (52, 59). Poznato je da starije osobe češće imaju udruţene bolesti i premorbidnu onesposobljenost, veća je učestalost atrijalne fibrilacije, moţdani udar je teţeg stepena i postoji predispozicija za razvoj intrahospitalnih komplikacija, što doprinosi lošijem ishodu AIMU (206). Prema univarijantnoj analizi, rezultati naše studije pokazali su da su dodatni nepovoljni prediktori 28-dnevnog i jednogodišnjeg preţivljavanja posle prvog AIMU: boravak u stacionarnim gerijatrijskim ustanovama, kardiomiopatija i teţi stepen funkcionalne onesposobljenosti. U Beogradu, u stacionarnim gerijatrijskim ustanovama smeštene su uglavnom stare osobe sa hroničnim bolestima koje zahtevaju kontinuiranu negu i često nemaju podršku porodice. Kardiomiopatija je u više studija prepoznata kao značajan prediktor smrtnog ishoda posle AIMU, što je u našem radu potvrĎeno univarijantnom regresionom analizom (59, 153, 170). Motorna i kognitivna onesposobljenost koja se izraţava kroz BI i mRS kao indeks globalnog zdravstvenog funkcionisanja, takoĎe značajno utiče na mortalitet (207). Prema Athina Stroke registru koji je uključio 1816 pacijenata sa prvim akutnim moţdanim udarom pacijenti sa većim mRS skorom posle 3 meseca od nastanka moţdanog udara imali su značajno viši dugoročni rizik od smrtnog ishoda. Ovakvi nalazi podvlače značaj preduzimanja mera usmerenih ka poboljšanju funkcionalnog oporavka pacijenata posle AIMU (65). Rezultati univarijantne analize su pokazali da su dodatni prognostički faktori povezani samo sa 28-dnevnim mortalitetom: atrijalna fibrilacija, raniji TIA, 83 dislipidemija, viši nivo ukupnog holesterola i glikemije pri prijemu, viši sistolni i dijastolni arterijski pritisak pri prijemu, sniţen nivo svesti i afazija. Atrijalna fibrilacija, koja je visoko prevalentna kod naših pacijenata (27,3%), najčešći je uzrok kardioembolijskog AIMU. Podaci iz literature ukazuju na značaj atrijalne fibrilacije kao nezavisnog prognostičkog faktora za kratkoročno i dugoročno preţivljavanje i onesposobljenost (163, 165, 168, 169, 208, 209). Uprkos dokazanoj efikasnosti i preporukama u aktuelnim vodičima za prevenciju i lečenje AIMU, u kliničkoj praksi postoji konstantno oklevanje da se starijim pacijentima sa atrijalnom fibrilacijom uvede antikoagulantna terapija, uglavnom zbog pretpostavljenog rizika od hemoragije (13, 41). Poznato je da je TIA značajan faktor rizika za nastanak moţdanog udara, ali je njegova prognostička vrednost manje jasna (163, 167, 171, 172). U Perth Community Stroke studiji, kao i u našem radu, prethodni TIA je bio nepovoljan prognostički faktor, što u nekoliko drugih studija nije pokazano (59, 180). Većina drugih autora takoĎe navodi da je povišen nivo glikemije pri prijemu prediktor 28-dnevnog mortaliteta (59, 86, 128, 129, 163). Podaci iz literature ukazuju da se hiperglikemija javlja kod 30-60% pacijenata u akutnoj fazi moţdanog udara (41, 86). Ona moţe da bude znak dijabetesa (ranije dijagnostikovanog ili novootkrivenog) ali se češće radi o stres hiperglikemiji usled aktiviranja hipotalamo-hipofizo-adrenalne osovine kao akutnog odgovora organizma na stres (86, 210). Patofiziološke studije su pokazale da akutna hiperglikemija povećava ishemijsku leziju, izmeĎu ostalog, ometanjem rekanalizacije i pogoršanjem reperfuzionog oštećenja (86, 129). Zbog toga je izuzetno vaţna kontrola glikemije kod svih pacijenata sa AIMU kao i uspostavljanje adekvatne glikoregulacije. Iako su još uvek u toku studije koje će dati odgovor na pitanje da li intenzivan insulinski infuzioni tretman (sa ciljnom glikemijom izmeĎu 4,4 i 7,2mmol/L) ima prednost u odnosu na standardnu terapiju (ciljni nivo glikemije manji od 10mmol/), prema smernicama vodiča za lečenje AIMU, glikemiju veću od 10mmol/l svakako treba korigovati (13, 41, 210). Rezultati pojedinih istraţivanja ukazuju da je povišena glikemija u akutnoj fazi udruţena i sa kraćim dugoročnim preţivljavanjem, što u našoj studiji nije potrĎeno (172-174). Naši pacijenti sa dijagnozom dijabetesa nisu imali veći rizik od mortaliteta, bez obzira na tip i duţinu trajanja bolesti. 84 Ispitanici sa dislipidemijom u anamnezi i hiperholesterolemijom pri prijemu imali su veći rizik od 28-dnevnog smrtnog ishoda. Rezultati drugih autora o prediktivnom značaju ovih parametara su kontradiktorni (59, 160). U prikazanoj studiji pacijenti koji su pri prijemu imali povišen sistolni i dijastolni pritisak u većini slučajeva su imali hroničnu hipertenziju, a povišene vrednosti su bile udruţene sa lošijom kratkoročnom prognozom. Više vrednosti sKP i dKP pri prijemu su bile prediktor 28-dnevnog mortaliteta samo u malom broju relevantnih studija (59). Sniţen nivo svesti pri prijemu, kao nepovoljan prognostički faktor, navodi se u više od 80% odabranih, dobro dizajniranih, studija koje su uključivale nivo svesti kao prediktivnu varijablu (59). Do poremećaja svesti posle AIMU najčešće dolazi kod teţih oblika moţdanih udara - velikih hemisferičnih infarkta sa razvojem edema kao i infarkta u zadnjoj lobanjskoj jami. U studiji Weingartena i sar. prosečan GCS skor preţivelih pacijenata je bio 13,7 u odnosu na 9,9 kod pacijenata koji su umrli od posledica AMU u toku hospitalizacija (p=0,0001) (60). Naši ispitanici sa afazijom imali su lošiju prognozu 28-dnevnog preţivljavanja. I ranije publikovani radovi pokazuju da je afazija nepovoljan prediktivan faktor (165, 211, 212). Pokazano je da su starije godine, atrijalna fibrilacija i teţi oblici moţdanog udara udruţeni su sa većim rizikom od afazije (211). U populacionoj studiji Engeltera i sar. zapaţeno je da je afazija češća kod kardioembolijskih moţdanih udara (212). Embolusi iz srca često dovode do okluzije medijalne cerebralne arterije i njenih grana, što rezultuje velikim ishemijskim infarktima sa teškom kliničkom slikom (208, 209). Afazija bi u kliničkoj praksi mogla da bude korisna prognostička varijabla koja bi usmerila dalju dijagnostiku, lečenje i prevenciju (211). Prema univarijantnoj analizi, dodatni prognostički faktori koji se odnose na jednogodišnji mortalitet su niţi stepen edukacije (što obično podrazumeva niţi socioekonomski status, slabiju dostupnost rehabilitacije i sekundarne prevencije) (213), i demencija - hronična bolest koju je teško kontrolisati. U studiji Barbe i sar. demencija pre moţdanog udara je bila meĎu najznačajnijim prognostičkim faktorima dvogodišnjeg mortaliteta (175). Moguće objašnjenje razlike u kratkoročnoj i dugoročnoj prognozi leţi u činjenici da se većina navedenih kratkoročnih prognostičkih faktora moţe modifikovati 85 intenzivnom sekundarnom prevencijom, što umanjuje njihov uticaj na dugoročni mortalitet. Naša studija nije pokazala da prisustvo vaskularnih faktora rizika kao što su dijabetes, ishemijska bolest srca i perifernih krvnih sudova, pušenje, unos alkohola i hereditet utiču na kratkoročno i dugoročno preţivljavanje pacijenata sa prvim AIMU. Ni u literaturi podaci o prognostičkom značaju ovih faktora nisu konzistentni, mada se u nekoliko istraţivanja dijabetes navodi kao nepovoljan prediktor desetogodišnjeg mortaliteta (159, 160). TakoĎe, nije potvrĎeno da na mortalitet utiče stepen stenoze magistralnih krvnih sudova vrata, s tim što se pri tumačenju rezultata mora uzeti u obzir da ultrazvučni pregled nije uraĎen kod 80 (26,6%) uglavnom najteţih pacijenata, koji su imali i najlošiji ishod. Prikazani rezultati nisu pokazali da vreme dolaska u bolnicu posle javljanja prvih simptoma AIMU utiče na rizik od mortaliteta, što moţe biti posledica neprepoznavanja simptoma i urgentnosti bolesti, odnosno najteţi pacijent, sa velikim neurološkim deficitom, se javljaju u kraćem vremenskom roku u odnosu na pacijente sa blagim tegobama koji se obraćaju lekaru kasnije, pa i posle nekoliko dana. Činjenica koja potencira značaj široke edukacije stanovništva je da nešto manje od polovine bolesnika sa AIMU dolazi u bolnicu u prva 4,5 sata od nastanka simptoma kada je potencijalno moguće primeniti trombolitučku terapiju. Analiza uzroka smrti pokazala je da je u prvih 28 dana inicijalni moţdani udar najčešći uzrok smrti, u 86% slučajeva. Rizik od smrtnog ishoda usled doţivljenog AIMU posle prvih mesec dana opada ali raste rizik od smrti usled recidiva. TakoĎe, značajan procenat pacijenata u prvih godinu dana umire zbog drugih KVB (12,8%). Na kraju prve godine praćenja 77% naših pacijenata je umrlo od posledica prvog ili ponovljenog AIMU, a čak 90% od svih vaskularnih uzroka smrti zajedno. Ovi rezultati u prvi plan ističu značaj prolongirane sekundarne prevencije vaskularnih bolesti, zbog dugoročnih posledica primarnog moţdanog udara. I u drugim studijama se navodi da je u prvih mesec dana smrtni ishod najčešće posledica inicijalnog moţdanog udara (u oko 80% slučajeva), a da u dugoročnom periodu udeo smrtnog ishoda usled recidiva i KVB postaje sve veći (159, 160, 172, 176). Desetogodišnje praćenje pacijenata koji su imali AIMU pokazalo je da ne samo što je mortalitet od CVB deset puta veći posle prvog moţdanog udara, već se i mortalitet od ishemijske bolesti srca uvećava 3-8 puta (214). Značajno veći rizik od 86 vaskularne smrti kontinuirano se odrţava u svim narednim godinama posle prvog AIMU (159, 160). Posle godinu dana od nastanka AIMU više od polovine (54,3%) preţivelih pacijenata je bilo funkcionalno zavisno od tuĎe pomoći (mRS ≥ 3). Funkcionalni ishod u našoj studiji je lošiji u poreĎenju sa podacima iz literature: 35% pacijenata u Oxfordshire Community Stroke projektu, Velika Britanija (177), 37% u Orebru, Švedska (163), 30% u Arkadiji, Grčka (165), 46% u Ročesteru, USA (179) bilo je funkcionalno zavisno posle godinu dana od moţdanog udara. Teţi stepen funkcionalne onesposobljenosti naših pacijenata mogao bi se objasniti slabijom dostupnošću institucija za rehabilitaciju i nedostatkom organizovane psihosocijalne podrške u našoj sredini. Rezultati prikazane studije ukazali su da su nepovoljni prediktori funkcionalnog oporavka preţivelih pacijenata posle godinu dana: teţi oblik AIMU, teţa inicijalna funkcionalna onesposobljenost, dijabetes melitus, hiperglikemija pri prijemu u bolnicu, boravak u stacionarnim gerijatrijskim ustanovama i izostanak rane fizikalne terapije. Multivarijantnom analizom kao nezavisni prognostički faktori izdvojili su se teţa funkcionalna onesposobljenost i dijabetes melitus. U literaturi se kao najkonzistentniji nepovoljni faktori funkcionalnog oporavka navode teţina moţdanog udara i inicijalna onesposobljenost (52, 59, 163). Prema studiji Adamsa i saradnika koja je obihvatila 1281 pacijenta sa AIMU, NIHSS skor veći od 17 je bio dugoročni prediktor teţe onesposobljenosti ili smrtnog ishoda dok je NIHSS manji od 7 bio povezan sa dobrim funkcionalnim oporavkom (215). I u švedskoj populacionoj studiji veći inicijalni NIHSS skor je bio nezavisan prediktor funkcionalne zavisnosti posle godinu dana od nastanka AIMU (163). Huybrechts i sar. su sistematskim pregledom literature, razmatrajući rezultate 89 studija, zaključili da je rana onesposobljenost izraţena kroz mRS i posebno kroz BI, značajan prediktor lošijeg dugoročnog funkcionalnog oporavka (67). U našoj studiji čak 36,7% pacijenata je imalo dijabetes melitus, a srednja vrednost glikemije pri prijemu bila je iznad normalne (7,3±3,6 mmol/l). U saglasnosti sa rezultatima nekoliko publikovanih studija (216, 217) pacijenti sa dijabetesom su imali lošiji funkcionalni oporavak, što se moţe objasniti većom zastupljenošću komorbiditetnih poremećaja, kao i nepovoljnim uticajem hiperglikemije na ishemijsko 87 oštećenje i oporavak penumbre. Nije bilo razlike u funkcionalnom ishodu naših pacijenata u odnosu na tip (insulin zavisan ili nezavisan) i duţinu trajanja dijabetesa. Na lošiji oporavak korisnika stacionarnih gerijatrijskih ustanova, pored godina starosti i udruţenih bolesti, utiče i nepotpuna rehabilitacija ili njen potpuni izostanak. Rana primena fizikalne terapije pokazala se kao značajan činilac u funkcionalnom oporavku naših pacijenata. Indradevik i sar. su utvrdili da postoji dugoročni funkcionalni efekat fizikalne terapije primenjene u jedinicama za moţdani udar, koji se odrţava i posle 5 i 10 godina od moţdanog udara. (218). Prema Vodiču Evropskog udruţenja za moţdani udar (European Stroke Organisation -ESO) o primeni rehabilitacije, rana fizikalna terapija se dobro toleriše, a njeno započinjanje već u JMU, duţe trajanje i veći intenzitet su prediktori povoljnijeg funkcionalnog ishoda (139). U našoj studiji 13,8% pacijenata je imalo recidiv AIMU u toku prvih godinu dana posle prvog AIMU, što je na gornjoj granici koja se navodi u literaturi (13%) (52, 176). Verovatnoća jednogodišnjeg preţivljavanja bez recidiva bila je 83,7± 5,4%. Najveća učestalost recidiva bila je u prva 3 meseca (9%), slično tromesečnom riziku u Oxfordshire Community Stroke projektu (8,3%) (176). Ovakvi nalazi u prvi plan ističu potrebu što ranijeg uvoĎenja sekundarne prevencije, koja postaje urgentna koliko i lečenje samog moţdanog udara. Značaj prevencije potencira i činjenica da ponovljeni moţdani udar ima znatno lošiju prognozu. Čak 65% naših pacijenata sa recidivom imalo je smrtni ishod u prvih godinu dana od nastanka inicijalnog AIMU. Prema rezultatima Copenhagen Stroke studije mortalitet od recidiva je dva puta veći nego od prvog moţdanog udara (178). Prema Kaplan-Meierovoj metodi najveću verovatnoću jednogodišnjeg preţivljavanja bez recidiva imali su pacijenti sa okluzijom malih krvnih sudova mozga, a najmanju bolesnici sa kardioembolizacijom i sa AIMU neutvrĎenog uzroka, ali razlika nije bila statički značajna (p=0.164). U pojedinim studijama se navodi da se rizik od recidiva značajno razlikuje u zavisnosti od tipa AIMU i da najveći rizik nose kardioembolijski moţdani udar i AIMU usled ateroskleroze velikih arterija (161, 181- 183, 219). Na osnovu univarijantne analize značajni prediktori recidiva u našoj studiji bili su: niţi stepen edukacije, boravak u stacionarnim gerijatrijskim ustanovama, kardiomiopatija, teţi stepen onesposobljenosti posle prvog AIMU, poremećaji svesti i 88 demencija, a prediktivan značaj teţine prvog AIMU i intrahospitalnih komplikacija potvrĎen je i multivarijantnom analizom. Teţi oblici AIMU koji često podrazumevaju i izvestan stepen poremećaja svesti, kao i teţi stepen onesposobljenosti, u našoj studiji su bili nepovoljni faktori udruţeni sa većim rizikom od recidiva. Rezultati African-American Antiplatelet Stroke Prevention studije pokazali su da su teţina moţdanog udara i inicijalna onesposobljenost značajno uticali na rizik od recidiva u crnoj populaciji, tokom dvogodišnjeg praćenja (220). Intrahospitalne komplikacije AIMU su brojne, neke su veoma ozbiljne i ţivotno ugroţavajuće, pa onemogućavaju primenu svih mera sekundarne prevencije, što moţe da utiče i na rizik od recidiva. Kao što je navedeno, niţi stepen edukacije i boravak u stacionarnim gerijatrijskim ustanovama često podrazumevaju niţi socioekonomski status, slabiju komplijansu i dostupnost mera sekundarne prevencije. Bolesnici sa kardiomiopatijom bili su takoĎe u većem riziku od recidiva. Pacijenti sa ovim kardiološkim poremećajem, posebno ako se radi o dilatativnoj kardiomiopatiji, često imaju oslabljenu sistolnu funkciju što dovodi do relativne staze u levoj komori, kao prokoagulantnog stanja koje povećava rizik od tromboembolijskih dogaĎaja (221). Svi teţi oblici kardiomiopatije dovode do srčane insuficijencije. Petogodišnjim praćenjem pacijenata sa kardiomiopatijom i srčanom insuficijencijom uočeno je da je kumulativna stopa recidiva čak 45% ( 222). Manji broj studija se bavio značajem demencije pre prvog moţdanog udara u predikciji recidiva. U studiji Appelrosa i saradnika (163), kao i u našoj, uočena je korelacija demencije sa većom učestalošću recidiva u prvih godinu dana. Sekundarna prevencija kod dementnih osoba je manje efikasna zbog slabe komplijanse. TakoĎe, demencija sama po sebi dovodi do globalnog slabljenja zdravstvenih potencijala tako da su obolele osobe u većem riziku od novog moţdanog udara i smrtnog ishoda. Appelros ističe i da se, na osnovu skorijih zapaţanja da su pacijenti sa demencijom u većem riziku od AIMU (apolipoprotein E4 kao zajednički faktor rizika), moţe očekivati i veći rizik od recidiva. Podaci u literaturi koji se odnose na predikciju recidiva su veoma različiti i onemogućavaju donošenje definitivnih zaključaka. Ipak vaţno je zapaţanje, na osnovu rezultata velikih studija (Oxfordshire Community Stroke Project, Perth Community 89 Stroke Study), da se faktori rizika za recidiv razlikuju u odnosu na faktore rizika za prvi AIMU, što je pokazano i u našoj studiji (52, 176, 184). Tako nije potvrĎen uticaj hipertenzije, prethodnog TIA i atrijalne fibrilacije, koji su dobro poznati faktori rizika za moţdani udar, što bi se moglo objasniti efikasnim merama sekundarne prevencije. Osmoro pacijenata (2,7%) je u prvoj godini posle AIMU doţivelo infarkt miokarda, što je pribliţno riziku koji se navodi u literaturi (oko 3%), a znatno češće nego u opštoj populaciji (185). Infarkt se završio smrtnim ishodom u 62,5% slučajeva, što je više od očekivanog mortaliteta mada je broj pacijenata suviše mali za precizniju analizu. 90 6.0 Z A K LJ U Č C I 1. U ispitivanoj kohorti registrovana je visoka prevalencija vaskularnih faktora rizika, posebno hipertenzije, koja je bila zastupljena kod preko 80% bolesnika, a loše regulisana u više od trećine slučajeva. U visokom procentu (po oko 40%) bili su prisutni i dislipidemija, ishemijska bolest srca i dijabetes, a nešto više od četvrtine ispitanika imalo je atrijalnu fibrilaciju i kardiomiopatiju. 2. Pacijenti su pri prijemu imali relativno visok prosečan NIHSS skor (11,4) i teţi stepen funkcionalne zavisnosti i onesposobljenosti (mRS 3,9 , BI 43,9). 3. Zabeleţeno je odloţeno javljanje bolesnika sa prvim AIMU u bolnicu (prosečno vreme 17 sati), s tim da se manje od polovine pacijenata javi u prva 4,5 sata kada je potencijalno moguće primeniti trombolitičku terapiju. 4. Ustanovljeno je da je letalitet od prvog AIMU najveći u prvih 28 dana. 5. Jednomesečni i jednogodišnji letalitet naših pacijenata sa prvim AIMU je bio iznad očekivanog, a stope kratkoročnog i dugoročnog preţivljavanja su bile niţe. 6. Tip AIMU značajno utiče na jednomesečno preţivljavanje, pri čemu najveću verovatnoću preţivljavanja imaju pacijenti sa AIMU usled okluzije malih krvnih sudova mozga, a najmanju pacijenti sa kardioembolijskim moţdanim udarom. 7. Nezavisni prediktori 28-dnevnog mortaliteta su: hipertenzija, teţina moţdanog udara, izostanak rane fizikalne terapije i razvoj intrahospitalnih komplikacija. 91 8. Na kratkoročno (28-dnevno) preţivljavanje utiču i: godine starosti, boravak u stacionarnim gerijatrijskim ustanovama, atrijalna fibrilacija, kardiomiopatija, dislipidemija, nivo ukupnog holesterola i glikemije pri prijemu, sistolni i dijastolni arterijski pritisak pri prijemu, sniţen nivo svesti i afazija, teţi stepen funkcionalne onesposobljenosti i prethodni TIA. 9. Nezavisni prediktori jednogodišnjeg mortaliteta su: starija ţivotna dob, veća teţina moţdanog udara i razvoj intrahospitalnih komplikacija. 10. Nepovoljni faktori dugoročnog (1-godišnjeg) preţivljavanja su i: niţi nivo obrazovanja, boravak u stacionarnim gerijatrijskim ustanovama, kardiomiopatija, premorbidna demencija i teţi stepen inicijalne funkcionalne onesposobljenosti (mRS, BI). 11. Najčešći uzrok smrti u prvih 28 dana je doţivljeni AIMU. U prvih godinu dana 77% bolesnika umire od posledica prvog AIMU i recidiva, a 90% od posledica svih vaskularnih bolesti zajedno. 12. Rezultati naše studije su ukazali na lošiji funkcionalni oporavak od očekivanog. Nešto više od polovine bolesnika je funkcionalno zavisno od tuĎe pomoći posle godinu dana od nastanka prvog AIMU. 13. Nezavisni prediktori lošeg funkcionalnog ishoda su teţi stepen inicijalne onesposobljenosti posle prvog AIMU i dijabetes melitus, a na lošiji oporavak utiču i: teţi oblik AIMU, hiperglikemija pri prijemu u bolnicu, boravak u stacionarnoj gerijatrijskoj ustanovi i izostanak rane fizikalne terapije. 14. Učestalost recidiva od 13,8% u prvoj godini posle nastanka AIMU bila je na gornjoj granici očekivane. Najveći rizik od recidiva je u prva tri meseca posle inicijalnog AIMU. Mortalitet od recidiva je veći nego od prvog AIMU. 92 15. Nezavisni prediktori recidiva AIMU su teţi oblik prvog AIMU i razvoj intrahospitalnih komplikacija, a rizik od recidiva povećavaju i: niţi stepen edukacije, boravak u stacionarnim gerijatrijskim ustanovama, kardiomiopatija, teţi stepen onesposobljenosti posle prvog AIMU, poremećaji svesti i premorbidna demencija. 16. Pacijenti koji preţive AIMU imaju veći rizik od infarkta srca. 93 L I T E R A T U R A 1. Caplan LR. Caplan's Stroke - A Clinical approach. 4th Edition. Philadelphia, PA, Saunders/Elsevier, 2009. 2. Resende L, Weber S, Bertotti M, et al. Stroke in ancient times: a reinterpretation of Psalms 137:5, 6. Arq Neuropsiquiatr 2008;66(3-A):581-583. 3. Poirier J, Derouesné C. Apoplexy and stroke. In: Kiple FK (Ed). The Cambridge world history of human disease. Cambridge University Press, 1993. 4. Pound P, Bury1 M, Ebrahim S. From apoplexy to stroke. Age and Ageing 1997; 26: 331-337. 5. Karenberg A. Pioneers in neurology. Johann Jacob Webfer (1620-1695). J Neurol 2004; 251:501-502. 6. Warlow CP, Dennis MS, van Gijn, et al. Stroke: a practical guide to management. Oxford: Blackwell Science, 2001. 7. Leinhard JH. Giovanni Battista Morgagni. In: Nuland SB. Doctors, the biography of medicine. New York: Random House, Inc, 1989. 8. Storey C. Apoplexy: Changing concepts in the eighteenth century. In: Whitaker H, Smith CMU, Finger S. Brain (Eds). Mind and Medicine: Essays in Eighteenth-Century Neuroscience. New York: Springer, 2007. 9. Schiller F . Concepts of stroke before and after Virchow. Med Hist 1970;14(2): 115–31. 10. Quest DO. Stroke: a selective history. Neurosurgery 1990;27:440-45. 11. Mohr JP, Wolf PA, Grotta JC, et al. Stroke: Pathophysiology, diagnosis, and management. 5th edition. Philadelphia, PA, Saunders/Elsevier, 2011. 12. Ţivković M, Šternić N, Kostić V. Ishemička bolest mozga. Beograd: Zavod za udţbenike i nastavna sredstva, 2000. 13. Republička stručna komisija za izradu i implementaciju vodiča dobre kliničke prakse. Nacionalni vodič dobre kliničke prakse za dijagnostikovanje i lečenje ishemijskog moţdanog udara. Beograd: Agencija za akreditaciju zdravstvenih ustanova Srbije, 2011. 14. World Health Organization. (1997). World Health Report 1997. Conquering suffering, enriching humanity. World Health Organization, Geneva. 94 15. Boden-Albala, Sacco RL. Stroke. In: Nelson LM, Tanner CM, Van Den Eeden SK (Eds). Neuroepidemiology. From principles to practice. Oxford University Press, Oxford, New York, 2004. 16. Giles MF, Rothwell PM. Risk of stroke after early transient ischaemic attack: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2007;6:1063–72. 17. Easton JD, Saver JL, Albers GW, et al. Definition and evaluation of transient ischemic attack: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2009; 40(6):2276-93. 18. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack. A Guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011;42(1):227–76. 19. Carpenter R, Keim S, Crossley J, et al. Best evidence in Emergency Medicine Investigator Group. Post-transient ischemic attack early stroke stratification: the ABCD prognostic aid. J Emerg Med 2009;36(2):194-200. 20. Ross MA, Compton S, Medado P, Fitzgerald M, Kilanowski P, O’Neil BJ. An emergency department diagnostic protocol for patients with transient ischemic attack: a randomized controlled trial. Ann Emerg Med 2007;50:109 –19. 21. Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, Eliasziw M, Demchuk AM, Buchan AM. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol 2007;6:961–9. 22. World Health Organization. Global burden of stroke. In: Atlas of Heart Disease and Stroke. World Health Organization, Geneva, 2004. 23. Olesen J, Leonardi M. The burden of brain disease in Europe. Eur J Epidemiol 2003;10:471-477. 24. Pekmezovic T, Vlajinac H, Sipetic-Grujicic S, Kocev N, Tepavcevic KD, Bumbasirevic BL. Burden of cerebrovascular diseases (stroke) in Serbia. In: Preedy RV, Watson RR (Eds). Handbook of Disease Burdens and Quality of Life Measures. New York: Springer, 2010. 95 25. Murray CJL, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global burden of disease study. Lancet 1997;349:1498-1504. 26. Atanackovic Markovic Z, Bjegovic V, Jankovic S, et al. The Burden of Disease and Injury in Serbia. Ministry of Health of Republic of Serbia, Belgrade, 2003. 27. Roman GC. Neurology and public health. In: Holland W et al (Eds). Oxford Textbook of public health, 3 rd ed. Oxford: Oxford University Press, 1999. 28. Wolf P. Cerebrovascular ischemic disease. In: Hofman A, Mayeux R, et al (Eds). Investigating neurological disease. Epidemiology for clinical neurology. Cambridge University Press, Cambridge, New York, 2001. 29. Thorvaldsen P, Kuulasmaa K, Rajakanagas AM, et al. Stroke trends in the WHO MONICA Project. Stroke 1997;28:500-506. 30. Truelsen T, Piechowski-Jozwiak B, Bonita R, et al. Stroke incidence and prevalence in Europe: a review of available data. Eur J Neurol 2006;13:581– 598. 31. World Health Organization. Neurological Disorders: Public Health Challenges. World Health Organization, Geneva, 2006. 32. Pekmezovic T, Beslac-Bumbaširevic Lj, Djokovic S. et al. Incidence of stroke in the population of Belgrade (Serbia): preliminary results. Cerebrovasc Dis 2010;29(Suppl.2):252. 33. Pekmezović T. Epidemiologija moţdanog udara. U: Ţivković M (ur). Niške sveske. Niš, Prosveta, 2005. 34. Tanaka H, Iso H, Yokoyama T, et al. Cerebrovascular disease. In: Detels R et al (Eds). Oxford Textbook of Public Health, 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2002. 35. Stegmayr B, Vinogradova T, Malyutina S, et al. Widening gap of stroke between east and west. Eight-year trends in occurrence and risk factors in Russia and Sweden. Stroke 2000;31(1):2-8. 36. Pekmezovic T, Tepavcevic DK, Jarebinski M, et al. Stroke mortality in Belgrade, Serbia: age, period, and cohort analyses. Cerebrovasc Dis 2007;24(2- 3):191-5. 37. Paulson OB, Strandgaard S, Edvinson L. Cerebral autoregulation. Cerebrovasc Brain Metab Rev 1990;2:161. 96 38. Iadecola C. Mechanisms of cerebral ischemic damage. In: Walz W (Ed). Cerebral Ischemia: Molecular and cellular pathophysiology. Totowa, Humana Press, 1999;3-32. 39. Hakim AM. Ischemic penumbra; the therapeutic window. Neurology, 1998;51 (suppl 3):44. 40. Mršulja BB, Kostić VS. Neurohemija u neurološkim bolestima. Medicinska knjiga, Beograd, 1994. 41. The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and The ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack. Cerebrovasc Dis. 2008;25:457–507 42. Šternić Čovičković N, Bumbaširević Beslać Lj, Jovanović D. Klasifikacija cerebrovaskularnih bolesti. U: Raičević R, Kostić V (ur.). Klasifikacije i kriterijumi u neurologiji. Vojnomedicinska Akademija Beograd, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, 2006; 38-52. 43. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, et al. Classification and natural history of clinically identifiable subtypes of cerebral infarction. Lancet, 1991; 337: 1521–6. 44. Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR, et al. Classification of stroke subtypes. Cerebrovasc Dis 2009;27:493–501. 45. Adams Jr HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of org 10172 in acute stroke treatment. Stroke, 1993;24:35–41. 46. Han SW, Kim SH, Lee JZ, et al. A new subtype claffification of ischemic stroke based on treatment and etiologic mechanism. Eur Neurol 2007;57:96-102. 47. Ay H, Furie KL, Singhal A, et al. An evidence-based causative classification system for acute ischemic stroke. Ann Neurol 2005;58(5):688-97. 48. Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR et al. New Approach to Stroke Subtyping: The A-S-C-O (Phenotypic) Classification of Stroke. Cerebrovasc Dis 2009;27:502–508. 49. Goldstein LB, Bertels C, Davis JN. Interrater reliability of the NIH stroke scale. Arch Neurol 1989;46:660–662. 97 50. European Stroke Executive Committee and the Eusi Writing Committee. European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management – Update 2003. Cerebrovasc Dis 2003;16:311–337. 51. Adams HP Jr, Adams RJ, Brott T, et al. Stroke Council of the American Stroke Association. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: A scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke 2003;34(4):1056-83. 52. Olsen TS. Stroke recurrence and prognosis after stroke. In: Fisher M (Ed). Handbook of Clinical Neurology. BV: Elsevier 2009;92:406-421. 53. Koton S, Tanne D, Green MS, Bornstein NM. Mortality and predictors of death 1 month and 3 years after first-ever ischemic stroke: data from the first National Acute Stroke Israeli Survey (NASIS 2004). Neuroepidemiology 2010;34:90-96. 54. Saposnik G, Hill MD, O’Donnell M, et al. Variables associated with 7-day, 30- day, and 1-year fatality after ischemic stroke. Stroke 2008;39:2318-2324. 55. Teasdale G, Jennett B. Assessment of coma and impaired consciousness. A practical scale. Lancet 1974;2(7872):81-4. 56. Matis G, Birbilis T. The Glasgow Coma Scale – a brief review: Past, present, future. Acta neurol Belg 2008;108:75-89. 57. Weir CJ, Bradford APJ, Lees KR. The prognostic value of the components of the Glasgow coma scale following acute stroke. QJ Med 2003;96:67-74. 58. Teasdale GM, Jennett B. Assessment and prognosis of coma after head injury. Acta Neurochir 1976;34:45-55. 59. Counsell C, Dennis M: Systematic review of prognostic models in patients with acute stroke. Cerebrovasc Dis 2001;12:159–170. 60. Weingarten S, Bolus R, Riedinger MS. The principle of parsimony: Glasgow Coma Scale score predicts mortality as well as the APACHE II score for stroke patients. Stroke 1990;21:1280-1282. 61. Tsao JW, Hemphill JC 3rd, Johnston SC, et al. Initial Glasgow Coma Scale score predicts outcome following thrombolysis for posterior circulation stroke. Arch Neurol 2005;62(7):1126-9. 62. Sulter G, Steen C, De Keyser J. Use of the Barthel index and modified Rankin scale in acute stroke trials. Stroke 1999;30(8):1538-41. 98 63. Van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, et al. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke 1988;19:604–607. 64. Pavlovic AM, Pekmezovic T, Zidverc-Trajkovic J, et al. What are the differences between younger and older patients with symptomatic small vessel disease? Clinic Neurolog Neurosurg 2011;113:762– 767. 65. Huybrechts KF, Caro JJ, Xenakis JJ, et al. The prognostic value of the modified Rankin Scale score for long-term survival after first-ever stroke. Results from the Athens Stroke Registry. Cerebrovasc Dis 2008;26(4):381-7. 66. Mahoney FI, Barthel DW. Functional evaluation: the Barthel Index. Md State Med J 1965;14:61-5. 67. Huybrechts KF, Caro JJ. The Barthel Index and modified Rankin Scale as prognostic tools for long-term outcomes after stroke: a qualitative review of the literature. Curr Med Res Opin 2007;23(7):1627-36. 68. Adams HP Jr, Del Zoppo G, Alberts MJ, et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association / American Stroke Association. Stroke 2007;38:1655–711. 69. Pexmana JHW, Barbera PA, Hill MD, et al. Use of the Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) for Assessing CT Scans in Patients with Acute Stroke. AJNR 2001;22:1534-1542. 70. Dzialowski I, Hill MD, Coutts SB, et al. Extent of early ischemic changes on computed tomography (CT) before thrombolysis: prognostic value of the Alberta Stroke Program Early CT (ASPECT) Score in ECASS II. Stroke 2006 Apr;37(4):973-8. 71. Von Kummer R. Effect of training in reading CT scans on patient selection for ECASS II. Neurology 1998;51:S50-S52. 72. Wardlaw JM, Farrall AJ, Perry D, et al. Factors influencing the detection of early CT signs of cerebral ischemia: an internet-based, international multiobserver study. Stroke 2007;38:1250-1256. 73. Chalela JA, Kidwell CS, Nentwich LM, et al. Magnetic resonance imaging and computed tomography in emergency assessment of patients with suspected acute stroke: a prospective comparison. Lancet 2007; 369(9558):293–298. 74. Warach S, Baron JC. Neuroimaging. Stroke, 2004;35:351-353. 99 75. Jager HR. Diagnosis of stroke with advanced CT and MR imaging. Br Med Bull 2000;56(2):318-333. 76. Jovanović Z i sar. U: Ultrazvučna dijagnostika cerebrovaskularnih oboljenja. YU marketing press, Beograd, 1999. 77. Ringelstein EB, Droste DW, Babikian VL, et al. Consensus on microembolus detection by TCD. International Consensus Group on Microembolus Detection. Stroke 1998;29:725-729. 78. Jaff MR, Goldmakher GV, Lev MH, et al. Imaging of the carotid arteries: the role of duplex ultrasonography, magnetic resonance arteriography, and computerized tomographic arteriography. Vasc Med 2008;13:281–292. 79. Wardlaw JM, Chappell FM, Best JJ, et al. Non-invasive imaging compared with intra-arterial angiography in the diagnosis of symptomatic carotid stenosis: a meta-analysis. Lancet 2006;367:1503-1512. 80. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST). Lancet 1998;351(9113):1379-87. 81. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trialists’ Collaborative Group. The final results of the NASCET trial. N Engl J Med 1998;339:1415–25. 82. Patel SG, Collie DA, Wardlaw JM, et al. Outcome, observer reliability, and patient preferences if CTA, MRA, or Doppler ultrasound were used, individually or together, instead of digital subtraction angiography before carotid endarterectomy. J Neurol Neurosurg Psych 2002;73:21-28. 83. Liao J, Khalid Z, Scallan C, et al. Noninvasive cardiac monitoring for detecting paroxysmal atrial fibrillation or flutter after acute ischemic stroke: a systematic review. Stroke 2007;38:2935–2940. 84. Lerakis S, Nicholson WJ. Part I: Use of echocardiography in the evaluation of patients with suspected cardioembolic stroke. Am J Med Sci 2005;329:310-316. 85. De Bruijn SF, Agema WR, Lammers GJ, vet al. Transesophageal echocardiography is superior to transthoracic echocardiography in management of patients of any age with transient ischemic attack or stroke. Stroke 2006;37:2531-2534. 100 86. Luitse MJA, Biessels G J, Rutten GEHM, Kappelle LJ. Diabetes, hyperglycaemia, and acute ischaemic stroke. Lancet Neurol 2012;11:261-271. 87. Bogousslavsky J, Caplan L (Eds). Uncommon causes of stroke. Cambridge Uneversity Press, 2001. 88. O'Donnell MJ, Xavier D, Liu L, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet 2010;376(9735):112-23. 89. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, et al. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke. A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011;42:517– 584. 90. Boden-Albala B, Cammack S, Chong J, et al. Diabetes, fasting glucose levels, and risk of ischemic stroke and vascular events: findings from the Northern Manhattan Study (NOMAS). Diabetes Care 2008;31:1132–1137. 91. Kissela BM, Khoury J, Kleindorfer D, et al. Epidemiology of ischemic stroke in patients with diabetes: the Greater Cincinnati/Northern Kentucky Stroke Study. Diabetes Care 2005;28:355–359. 92. Basta G, Schmidt AM, De Caterina R. Advances glycation end products and vascular inflammation: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes. Cardiovasc Res, 2004; 63(4): 582-592. 93. Zhang X, Patel A, Horibe H, et al. Cholesterol, coronary heart disease, and stroke in the Asia Pacific region. Int J Epidemiol 2003;32:563–572. 94. Kurth T, Everett BM, Buring JE, Kase CS, Ridker PM, Gaziano JM. Lipid levels and the risk of ischemic stroke in women. Neurology 2007;68:556–562. 95. Amarenco P, Labreuche J, Touboul PJ. High-density lipoprotein-cholesterol and risk of stroke and carotid atherosclerosis: a systematic review. Atherosclerosis 2008;196:489–496. 96. Freiberg JJ, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, et al. Nonfasting triglycerides and risk of ischemic stroke in the general population. JAMA 2008;300:2142–2152. 97. Rodriguez BL, D’Agostino R, Abbott RD, et al. Risk of hospitalized stroke in men enrolled in the Honolulu Heart Program and the Framingham Study: a comparison of incidence and risk factor effects. Stroke 2002;33:230–236. 101 98. Shinton R, Beevers G: Meta-analysis of relation between cigarette smoking and stroke. BMJ 1989;298:789-794. 99. Leys D, Kwiecinski H, Bogousslavsky J, et al. Prevention. Cerebrovasc Dis, 2004; 17 (suppl 2): 15-29. 100. Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH, Walker M: Smoking cessation and the risk of stroke in middle-aged men. JAMA 1995;274:155-160. 101. Qureshi AI, Suri MF, Kirmani JF, et al. Cigarette smoking among spouses: another risk factor for stroke in women. Stroke 2005;36:e74-76. 102. Kannel WB, Benjamin EJ. Status of the epidemiolog of atrial fibrillation. Med Clin North Am 2008;92:17– 40. 103. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology 2007;69:546 –554. 104. Stroke risk in atrial fibrillation Working group. Comparison of 12 risk stratification schemes to predict stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Stroke 2008;39:1901–1910. 105. Stern B, Pullicino P, Restrepo L. Risk factors. In: Continuum: Acute stroke management. American academy of Neurology, 2003. 106. Zidverc- Trajković J. Migrenski moţdani udar. Niške sveske, II jugoslovenski simpozijum o moţdanom udaru. Niš: Medicinski fakultet Univerziteta, 2001. 107. Radak Dj. Revaskularizacija mozga. Akademska misao, Beograd 2001. 108. European Carotid Surgery Trialists Collaborative Group. Risk of stroke in the distribution of an asymptomatic carotid artery. Lancet 1995;345:209–212. 109. Republička stručna komisija za izradu vodiča dobre kliničke prakse. Nacionalni vodič dobre kliničke prakse za dijagnostikovanje i lečenje arterijske hipertenzije. Beograd: Agencija za akreditaciju zdravstvenih ustanova Srbije, 2011. 110. Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, andother blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2000; 356: 1955–1964. 102 111. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta- analysis. JAMA 2003;289:2534–2544. 112. Turner RC, Cull CA, Frighi V, et al. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999; 281: 2005–2012. 113. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71–86. 114. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, et al. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke 2004;35:2902–2909. 115. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2002;360(9326):7-22. 116. Ridker PM, Cook NR, Lee I-M, Gordon D, Gaziano JM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293–1304. 117. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–867. 118. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 2009; 61:1139-51. 119. Baker WH, Howard VJ, Howard G, Toole JF: Effect of contralateral occlusion on long-term efficacy of endarterectomy in the asymptomatic carotid atherosclerosis study (ACAS). ACAS Investigators. Stroke 2000; 31: 2330–2334. 120. Chambers BR, Donnan GA: Carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis. Cochrane Database Syst Rev 2005: CD001923. 121. Mayo Asymptomatic Carotid Endarterectomy Study Group: Results of a randomized controlled trial of carotid endarterectomy for asymptomatic 103 carotid stenosis. Mayo Asymptomatic Carotid Endarterectomy Study Group. Mayo Clin Proc 1992; 67: 513–518. 122. Woo K, Garg J, Hye RJ, Dilley RB. Contemporary results of carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis. Stroke 2010;41:975–979. 123. Derdeyn C: Carotid stenting for asymptomatic carotid stenosis: Trial It. Stroke 2007; 38: 715–720. 124. Leys D, Ringelstein EB, Kaste M, Hacke W. The main components of stroke unit care: results of a European expert survey. Cerebrovasc Dis 2007;23:344–52. 125. Cavallini A, Micieli G, Marcheselli S, Quaglini S: Role of monitoring in management of acute ischemic stroke patients. Stroke 2003; 34: 2599–2603. 126. Castillo J, Leira R, Garcia MM, et al. Blood pressure decrease during the acute phase of ischemic stroke is associated with brain injury and poor stroke outcome. Stroke 2004; 35: 520–526. 127. COSSACS investigators: COSSACS (Continue or Stop post-Stroke Antihypertensives Collaborative Study): rationale and design. J Hypertens 2005; 23: 455–458. 128. Baird TA, Parsons MW, Barber PA, et al. The influence of diabetes mellitus and hyperglycaemia on stroke incidence and outcome. J Clin Neurosci 2002; 9: 618–626. 129. Baird TA, Parsons MW, Phanh Tet al. Persistent poststroke hyperglycemia is independently associated with infarct expansion and worse clinical outcome. Stroke 2003; 34: 2208– 2214. 130. Parsons MW, Barber PA, Desmond PM, et al. Acute hyperglycemia adversely affects stroke outcome: a magnetic resonance imaging and spectroscopy study. Ann Neurol 2002; 52: 20–28. 131. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581-1588. 132. Ahmed N, Wahlgren N, Grond M, et al; SITS investigators. Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3–4.5 h after an acute stroke: an updated analysis from SITS-ISTR. Lancet Neurol. 2010;9:866–74. 104 133. Jovanovic DR, Beslac Bumbasirevic Lj, Budimkic T, et al. Do women benefit more from systemic thrombolysis in acute ischemic stroke? A Serbian Experience with Thrombolysis in Ischemic Stroke (SETIS) study. Clin Neurol Neurosurg 2009;111:729–732. 134. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al; ECASS Investigatots. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359(13):1317-29. 135. Kumar S, Selim MH, Caplan LR. Medical complications after atroke. The Lancet Neurology, 2010;9:105-118. 136. Langhorne P, Stott DJ, Robertson L, et al. Medical complications after stroke; a multicenter study. Stroke 2000;31:1223-1229. 137. Gerberding JL. Hospital-onset infections: a patient safety issue. Ann Int Med 2002;137:665–670. 138. Davenport RJ, Dennis MS, Wellwood I, et al.. Complications after acute stroke. Stroke 1996;27:415–420. 139. Quinn TJ, Paolucci S, Sunnerhagen KS, Sivenius J, et al. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Evidence- based stroke rehabilitation: an expanded guidance document from the European stroke organization (ESO) guidelines for management of ischemic stroke and transient ischemic attack 2008. J Rehabil Med 2009;41:99-111. 140. WHO: International Classification of Functioning Disability and Health. Geneva, World Health Organisation, 2001. 141. Dewey HM, Sherry LJ, Collier JM. Stroke rehabilitation 2007: what should it be? Int J Stroke. 2007 Aug;2(3):191-200. 142. Diserens K, Michel P, Bogousslavsky J: Early mobilisation after stroke: review of the literature. Cerebrovasc Dis 2006; 22: 183–190. 143. Legg L, Langhorne P. Rehabilitation therapy services for stroke patients living at home: systematic review of randomised trials. Lancet 2004; 363: 352–356. 144. International Stroke Trial Collaborative Group. International Stroke Trial (IST): A randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both or neither among 19 patients with acute ischemic stroke. Lancet 1997;349:1569–1581. 105 145. Diener HC, Cunha L, Forbes C, et al. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996 Nov;143(1-2):1-13. 146. CAPRIE Steering Committee. A Randomised Blinded Trial of Clopidogrel versus aspirin in Patients with Risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348:1329-1339. 147. Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W, et al; CHARISMA investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706–1717. 148. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364(9431):331-7. 149. Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, et al. Medium intensity oral anticoagulants versus aspirin after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2007;6:115–124. 150. Gubitz G, Sandercock P, Counsell C: Anticoagulants for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2004: CD000024. 151. TOAST Publication Committee. Low molecular weight heparinoid, ORG 10172 and outcome after acute ischemic stroke. JAMA 1998;279:1265–1272. 152. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high- grade carotid stenosis. N Engl J Med 1991;325:445–453. 153. European Carotid Surgery Trialists Collaborative Group. MCR European carotid surgery trial: interim results for symptomatic patients with severe (70– 99%) or with mild (0–29%) carotid stenosis. Lancet 1991;337:1235–1243. 154. Mayberg MR, Wilson SE, Yatsu F, et al; Veterans Affairs Cooperative Studies Program 309 Trialist Group. Carotid endarterectomy and prevention of cerebral ischemia in symptomatic carotid stenosis. JAMA. 1991;266:3289 –3294. 155. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, et al. Analysis of pooled data from the randomized controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet 2003;361:107–116. 106 156. Wholey MH, Wholey M, Mathias K, et al. Global experience in cervical carotid artery stent placement. Catheter Cardiovasc Interv 2000;50:160–167. 157. Olai L, Omne-Pontén M, Borgquist L, et al. Prognosis assessment in stroke patients at discharge from hospital. Age Ageing 2007;36(2):184-9. 158. Andersen KK, Andersen ZJ, Olsen TS. Predictors of early and late case-fatality in a nationwide Danish study of 26,818 patients with first-ever ischemic stroke. Stroke 2011;42:2806-12. 159. Kiyohara Y, Kubo M, Kato I, et al. Ten-year prognosis of stroke and risk factors for death in a Japanese community. Stroke 2003;34:2343-2347. 160. Hardie K, Hankey JG, Jamrozik K, et al. Ten-year survival after first-ever stroke in the Perth Community Stroke Study. Stroke 2003;34:1842-1846. 161. Kolominsky-Rabas PL, Weber M, Gefeller O, Neundoerfer B, Heuschmann PU. Epidemiology of ischemic stroke subtypes according to TOAST criteria: incidence, recurrence, and long-term survival in ischemic stroke subtypes: a population-based study. Stroke 2001;32:2735-2740. 162. De Jong G, van Raak L, Kessels F, et al. Stroke subtype and mortality: a follow- up study in 998 patients with first cerebral infarct. J Clin Epidemiol, 2003;56:262-268. 163. Appelros P, Nydevik I, Viitanen M. Poor outcome after first-ever stroke. Predictors for death, dependency, and recurrent stroke within the first year. Stroke 2003;34:122-126. 164. Hankey G, Jamrozik K, Forbes S, et al. Long-term disability after first-ever stroke and related prognostic factors in the Perth Community Stroke Study, 1989-1990. Stroke, 2002;33:1034. 165. Vemmos KN, Bots ML, Tsibouris PK, et al. Prognosis of stroke in the south of Greece: 1 year mortality, functional outcome and its determinants: the Arcadia. Stroke Registry. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69:595-600. 166. Sacco RL, Wolf PA, Kannel WB, et al. Survival and recurrence following stroke. The Framingham study. Stroke, 1982;13:290-295. 167. Warlow CP. Epidemiology of stroke. Lancet 1998;352(suppl 3):1. 107 168. Marini C, De Santis F, Sacco S, Russo T, et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischemic stroke. Results from a Population-Based Study. Stroke 2005;36:1115-1119. 169. Steger C, Pratter A, Martinek-Bregel M, et al. Stroke patients with atrial fibrillation have a worse prognosis than patients without: data from the Austrian Stroke Registry. Eur Heart J 2004;25:1734-1740. 170. Sharma JC, Fletcher S, Vassallo M et al. Cardiovascular disease and outcome of acute stroke: influence of pre-existing cardiac failure. Eur J Heart Fail 2000;2:145–50. 171. Yakota C, Minematsu K, Hasegawa Y, et al. Long-term prognosis, by stroke subtypes, after a first-ever stroke: a hospital-based study over a 20-year period. Cerebrovasc Dis, 2004;18:111-116. 172. Liu X, Xu G, Wu W, et al. Subtypes and one-year survival of first-ever stroke in Chinese patients: The Nanjing Stroke Registry. Cerebrovasc Dis, 2006;22:130- 136. 173. Kamalesh M, Shen J, Eckert GJ. Long term postischemic stroke mortality in diabetes: a veteran cohort analysis. Stroke 2008; 39: 2727–31. 174. Putaala J, Liebkind R, Gordin D, et al. Diabetes mellitus and ischemic stroke in the young: clinical features and long-term prognosis. Neurology 2011; 76: 1831–37. 175. Barba R, Morin M, Cemillian C, et al. Previous and incident dementia as risk factors for mortality in stroke patients. Stroke 2002;33:1993-1998. 176. Burn JP, Dennis MS, Bamford J, et al. Long-term risk of recurrent stroke after a first-ever stroke. The Oxfordshire Community Stroke Project. Stroke, 1994; 25:333-337. 177. Dennis MS, Burn JP, Sandercock PA, et al. Long-term survival after first-ever stroke: the Oxfordshire Community Stroke Project. Stroke, 1993;24:796-800. 178. Jorgensen HS, Nakayama H, Raaschou HO, et al. Outcome and time course of recovery in stroke. Part II: Time course of recovery. The Copenhagen Stroke Study. Arch Phys Med Rehabil 1995;76: 406–412. 108 179. Petty GW, Brown RD Jr, Whisnant JP, et al. Ischaemic stroke subtypes had different short term and long term functional outcomes, mortality, and recurrence rates. Evid Based Med 2001;6:26. 180. Hardie K, Jamrozik K, Hankey GJ, et al. Trends in five-year survival and risk of recurrent stroke after first-ever stroke in the Perth Community Stroke Study. Cerebrovasc Dis 2005;19(3):179-85. 181. Lovett JK, Coull AJ, Rothwell PM. Early risk of recurrence by subtype of ischemic stroke in population-based incidence studies. Neurology 2004; 62:569- 573. 182. Hillen T, Coshall C, Tilling K, et al. Cause of stroke recurrence is multifactorial: patterns, risk factors, and outcomes of stroke recurrence in the South London Stroke Register. Stroke. 2003;34(6):1457-63. 183. Hata J, Tanizaki Y, Kiyohara Y, et al. Ten year recurrence after first ever stroke in a Japanese community: the Hisayama study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76: 368–372. 184. Graeme JH, Jamrozik K, Broadhurst RJ, et al. Long-risk od first recurrent stroke in the Perth Community Stroke Study. Stroke 1998; 29:2491-1500. 185. Dhamoon MS, Tai W, Boden-Albala B, et al. Risk of myocardial infarction or vascular death after first ischemic stroke. The Northern Manhattan Study. Stroke 2007;38:1752-1758. 186. Sturm JW, Donnan GA, Dewey HM, et al. Quality of life after stroke: the North East Melbourne Stroke Incidence Study (NEMESIS). Stroke 2004;35(10):2340- 5. 187. Andrew JC, Rothwell PM. Underestimation of the early risk of recurrent stroke: evidence of the need for a standard definition. Stroke 2004;35:1925- 1929. 188. McGovern R, Hajat C, Rudd A, et al. Aetiological subtypes of strokes: the relationship between the index stroke subtype and recurrence stroke subtype. Cerebrovasc Dis 2003;16(suppl 4):14-18. 189. Ovary C, Suzuki K, Nagy Z. Regional differences in incidence rates, outcome predictors and survival of stroke. Neuroepidemiology 2004;23:240-246. 109 190. Kwan J, Hand P, Sandercock P. A systematic review of barriers to delivery of thrombolysis for acute stroke. Age Ageing 2004;33:116-121. 191. Katzenellenbogen JM, Vos T, Somerford P, Begg S, Semmens JB, Codde JP. Excess mortality rates for estimating the non-fatal burden of stroke in Western Australia: a data linkage study. Cerebrovasc Dis 2010;30:57-64. 192. Kimura K, Minematsu K, Kazui S, et al. Mortality and cause of death after hospital discharge in 10,981 patients with ischemic stroke and transient ischemic attack. Cerebrovasc Dis 2005;19: 171–178. 193. Norrving B. Long-term prognosis after lacunar infarction. Lancet Neurol 2003;2: 238–245. 194. Staaf G, Lindgren A, Norrving B. Pure motor stroke from presumed lacunar infarct: long-term prognosis for survival and risk of recurrent stroke. Stroke 2001;32: 2592–2596. 195. Dewey HM, Sturm J, Donnan GA, et al. Incidence and outcome of subtypes of ischaemic stroke: initial results from the North East Melbourne Stroke Study Incidence Study (NEMESIS). Cerebrovasc Dis 2003;15:133–139. 196. Bejot Y, Caillier M, Ben Salem D, et al. Ischemic stroke subtypes and associated risk factors: a French population based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:1344-1348. 197. Fonarow G, Saver J, Smith E et al. Relationship of National Institutes of Health stroke scale to 30-day mortality in Medicare beneficiaries with acute ischemic stroke. J Am Heart Assoc 2012;1:42-50. 198. Bae HJ, Yoon DS, Lee J, et al. In-hospital medical complications and long-term mortality after ischemic stroke. Stroke 2005;36:2441-2445. 199. Weimar C, Roth MP, Zillessen G, et al. German Stroke Date Bank Collaborators. Complications following acute ischemic stroke. Eur Neurol. 2002; 48: 133–140. 200. Heuschmann PU, Kolominsky-Rabas PL, Misselwitz B, et al. German Stroke Registers Study Group. Predictors of in-hospital mortality and attributable risks of death after ischemic stroke: the German Stroke Registers Study Group. Arch Intern Med. 2004; 164: 1761–1768. 110 201. National Centre for Health Outcomes development at the University of Oxford. Using case fatality rates as a health outcome indicator: Literature review. Report to the Department of Health, 2000. 202. Bernhardt J, Dewey H, Thrift A, et al. A very early rehabilitation trial for stroke (AVERT): phase II safety and feasibility. Stroke 2008;39:390-396. 203. Paolucci S, Antonucci G, Grasso MG, Morelli D, Troisi E, Coiro P, Bragoni M: Early versus delayed inpatient stroke rehabilitation: a matched comparison conducted in Italy. Arch Phys Med Rehabil 2000; 81: 695–700. 204. New Zealand Guidelines Group, Ministry of Health, Stroke Foundation. Life after Stroke: New Zealand Guideline for Management of Stroke. Wellington: Stroke Foundation New Zealand Inc., 2003. 205. Sorbello D, Dewey HM, Churilov L, et al. Very early mobilisation and complications in the first 3 months after stroke: further results from phase II of A Very Early rehabilitation Trial (AVERT). Cerebrovasc Dis 2009;28:378-383. 206. Kammersgaard LP, Jorgensen HS, Reith J, et al. Short- and long-term prognosis for very old stroke patients. The Copenhagen Stroke Study. Age and Ageing 2004;33:149–154. 207. Huybrechts KF, Caro JJ. The Barthel Index and modified Rankin Scale as prognostic tools for long-term outcomes after stroke: a qualitative review of the literature. Curr Med Res Opin 2007 Jul;23(7):1627-36. 208. Douglas DA, Heather S, Levine RL. Atrial fibrillation is associated with severe acute ischemic stroke. Neuroepidemiology 2003;22:118–123. 209. Lamassa M, Di Carlo A, Pracucci G, et al. Characteristics, outcome, and care of stroke associated with atrial fibrillation in Europe: Data from a multicenter multinational hospital–based registry (The European Community Stroke Project). Stroke 2001;32:392-398. 210. Sykora M, Diedler J, Poli S, et al. Association of non-diabetic hyperglycemia with autonomic shift in acute ischaemic stroke. European Journal of Neurology 2012, 19: 84–90. 211. Tsouli S, Kyritsis AP, et al. Significance of aphasia after first-ever acute stroke: impact on early and late outcomes. Neuroepidemiology, 2009; 33:96– 102. 111 212. Engelter S, Gostynski M, Papa S, et al. Epidemiology of aphasia attributable to first ischemic stroke: incidence, severity, fluency, etiology, and thrombolysis. Stroke 2006; 37: 1379–1384. 213. Lofmark U, Hammarstrom A. Education-related differences in case fatality among elderly with stroke. Neuroepidemiology 2008;31:21-27. 214. Terent A. Cerebrovascular mortality 10 years after stroke. A population-based study. Stroke 2004;35:e343–e345. 215. Adams HP, Davis PH, Leira EC, et al. Baseline NIH Stroke Scale score strongly predicts outcome after stroke. A report of the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST). Neurology 1999;53: 126–131. 216. Weimar C, Ziegler A, König I et al. Predicting functional outcome and survival after acute ischemic stroke. J Neurol 2002;249:888–895. 217. Johnston KC, Connors AF, Wagner DP, et al. A predictive risk model for outcomes of ischemic stroke. Stroke 2000;31(2):448–455 14. 218. Indradevik B, Slordahl SA, Bakke F, et al. Stroke unit treatment: long term effects. Stroke 1997;28:1861–1866. 219. Mohan KM, Crichton SL, Grieve AP, et al. Frequency and predictors for the risk of stroke recurrence up to 10 years after stroke: the South London Stroke Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80(9):1012-8. 220. Gorelick PB, Leurgans S, Richardson D. African American antiplatelet stroke prevention study: Clinical trial design. J Stroke Cerebrovasc Dis 1998;7(6):426- 34. 221. PullicinoPM, Halperin JL, Thompson JL. Stroke in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction. Neurology 2000;54/2):288-294. 222. Sacco RL, Adams R, Albers G, et al. Predictors of mortality and recurrence after hospitalized cerebral infarction in an urban community: the Northern Manhattan Stroke Study. Stroke, 2006; 37: 577-617. 112 BIOGRAFIJA AUTORA Sanja Medić je roĎena 10. novembra 1967. godine u Beogradu, gde je završila osnovnu i srednju školu. Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu je upisala 1986. godine, a završila 1992. godine sa prosečnom ocenom 8,93. Zvanje specijaliste neurologije stekla je 1998. godine posle četvorogodišnjeg specijalističkog staţa na Medicinskom fakultetu Univerziteta u Beogradu i poloţenog specijalističkog ispita iz neurologije (sa odličnim uspehom). Magistarsku tezu pod nazivom "Neurološka simptomatologija dolihoarteriopatija unutrašnje karotidne arterije'' odbranila je 2004. godine na Medicinskom fakultetu Univerziteta u Beogradu. Autor je i koautor oko 40 radova od kojih su 3 u celini objavljena u časopisima koji su uključeni u MEDLINE bazu podataka. Autor je poglavlja „Dijabetes melitus i akutni ishemijski moţdani udar“ u knjizi „Kardiovaskularne komplikacije u dijabetesu“ autora prof. Nade Kostić i prof. Zorice Čaparević, koja je namenjena za postdiplomsko usavršavanje lekara. Zaposlena je u Bolnici za neurologiju KBC „Dr Dragiša Mišović“ u Beogradu, od 1994. godine. Izrada doktorske disertacije sa temom „Prognostička studija akutnog ishemijskog moţdanog udara“ odobrena je 20. decembra 2007.godine. Mentor je Prof. Tatjana Pekmezović a komentor Prof. Ljiljana Beslać Bumbaširević. Rad iz teme doktorske disertacije pod nazivom “Short-term and long-term stroke survival: the Belgrade prognostic study" prihvaćen je za objavljivanje u časopisu Journal of Clinical Neurology. 113 114 115 116