UNIVERZITET U BEOGRADU MEDICINSKI FAKULTET Goran D. Stevanović Klinički značaj vanplućne tuberkuloze u diferencijalnoj dijagnozi nejasnog febrilnog stanja doktorska disertacija Beograd 2012 ii UNIVERSITY OF BELGRADE SCHOOL OF MEDICINE Goran D. Stevanović Clinical significance of extrapulmonary tuberculosis in the differential diagnosis of fever of unknown Doctoral Dissertation Belgrade 2012 iii Mentor: Prof. dr Mijomir Pelemiš, redovni profesor, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet Ĉlanovi komisije: Prof. dr Milorad Pavlović, redovni profesor, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet Prof. dr Svetlana Nikolić, redovni profesor, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet Prof. dr Jovan Vukadinov, redovni profesor, Univerzitet u Novom Sadu, Medicinski fakultet Datum odbrane: 2012 iv Posebnu zahvalnost dugujem svom mentoru Prof. dr Mijomiru Pelemišu, na velikoj i nesebiĉnoj pomoći pri odabiru teme, realizaciji rada i izradi same disertacije. Dugujem zahvalnost i Prof. dr Svetlani Nikolić i Prof. dr Miloradu Pavloviću, koji su mi svojim savetima i iskustvom pomogli u radu. Mojim prvim uĉiteljima infektologije Prof. dr Milici Vujošević, Prof. dr Mileni Boţić, Prof.dr Predragu Nikoliću i Prof. dr Milanu Šašiću koji su pomogli i usmerili moje prve infektološke korake. Osoblju odeljenja Kliniĉke farmakoterapije i Odeljenja za nejasna febrilna stanja i izolaciju koji su uĉestvovali u dijagnostici, leĉenju i praćenju svih ispitanika. Osoblju laboratorija Kliniĉkog Centra Srbije bez ĉije analitike ovaj rad ne bi bio moguć. Osoblju dijagnostiĉkih sluţbi Kliniĉkog Centra Srbije. Rad posvećujem mojoj majci, njenoj lubavi i podršci Goran Stevanović v Kliniĉki znaĉaj vanplućne tuberkuloze u diferencijalnoj dijagnozi nejasnog febrilnog stanja Tuberkuloza predstavlja infekciju humanim sojem mikobakterije Mycobacterium tuberculosis uz pojavu karakteristiĉnog imunološkog odgovora organizma. Najĉešća forma bolesti je plućna. Po procenama Svetske Zdravstvene Organizacije (SZO) vanplućna tuberkuloza (VPTB) ĉini oko 20-25% formi bolesti. Zbog uglavnom atipiĉne kliniĉke slike (izuzimajući tuberkulozni meningitis), produţenog toka u kome su uz progresivno pogoršanje opšteg stanja, prisutni još samo povišena temperatura i ĉesto pozitivan zapaljenski sindrom, najveći broj ovih bolesnika se razmatra u toku diferencijalne dijagnoze nejasnog febrilnog stanja (NFS). Poseban problem predstavlja teţa dijagnostika VPTB i potreba za ĉešćim korišćenjem invazivne dijagnostike. U periodu do pojave virusa humane imunodeficijencije (HIV) incidenca tuberkuloze u svetu je bila u opadanju, ali se od osamdesetih godina dvadesetog veka tuberkuloza ponovo nameće kao bolest od rastućeg interesa. Procenjuje se da je u svetu oko dve milijarde ljudi inficiranih bacilom M. tuberculosis od kojih je oko 8 miliona godišnje razvije aktivnu tuberkulozu, a oko 2 miliona umre. Incidenca oboljevanja od tuberkuloze i VPTB je u porastu svugde u svetu i u HIV negativnoj populaciji. U takvim okolnostima raste i znaĉaj informisanosti lekara dijagnostiĉara, da se u toku dijagnostiĉkog postupka febrilnog stanja mora razmatrati i tuberkulozna infekcija, kako pluća, tako i vanplućna. Tuberkuloza moţe zahvatiti bilo koji organ u organizmu, s’tim da je plućna lokalizacija najĉešća. Terminom VPTB se oznaĉava izolovana pojava tuberkuloze na bilo kom mestu u organizmu van pluća. Ako je uz vanplućnu lokalizaciju prisutna i zahvaćenost pluća takvi se pacijenti kategorizuju pod dijagnozom plućne tuberkuloze. Varijeteti kliniĉke slike VPTB su mnogobrojni što oteţava dijagnostiku. Uz retke lokalizacije koje daju karakteristiĉne simptome i znake (meningitis) ili bar mogu uputiti u pravcu dijagnoze (tuberkulozni limfadenitis), većina drugih, posebno dubokih lokalizacija se manifestuje samo povišenom temperaturom. Zbog ovakvih teškoća u dijagnostici, proporcionalno je veća zastupljenost VPTB u ukupnom broju otkrivenih bolesnika sa tuberkulozom u tercijarnim ustanovama, nego u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. vi Najĉešće lokalizacije VPTB su tuberkuloza limfnih ţlezda, genitourinarna tuberkuloza, abdominalna tuberkuloza, tuberkuloza pleure, tuberkulozni perikarditis, neurotuberkuloza, tuberkuloza kostiju i zglobova. Ostale forme VPTB se javljaju reĊe. Definitivna dijagnoza tuberkuloze ukljuĉuje demonstraciju prisustva M. tuberculosis mikrobiološki, cito ili histopatološki. Kako je kliniĉka prezentacija VPTB atipiĉna ĉesto se u inicijalnim razmatranjima diferencijalne dijagnoze ona i ne uzima u obzir. Za dijagnostiku su ĉesto potrebni i drugi invazivni postupci, ali se ĉesto dijagnoza VPTB ne postavlja kao definitivna, već ju je neophodno bazirati na kliniĉkom utisku. Cilj leĉenja tuberkuloze je eradikacija M. tuberculosis delovanjem na sve forme bacila. Dosadašnja iskustva u dijagnostikovanju pacijenata sa kliniĉkom prezentacijom NFS ukazuju da je VPTB znaĉajni etiološki faktor. Dijagnoza se ĉesto kasno postavlja nakon dugotrajnog dijagnostiĉkog postupka, koji ĉesto ni ne uzima u obzir VPTB. Ciljevi istraţivanja su bili da se prikaţu broj, demografske i uzrastne karakteristike pacijenata kod kojih je u toku ispitivanja NFS dijagnostikovana VPTB, te da se proceni njihova relativna uĉestalost u odnosu na ukupan broj bolesnika koji su ispitivani zbog NFS i da se prikaţe distribucija bolesnika u odnosu na pojedine lokalizacije VPTB, prethodno trajanje bolesti, te predominantnu kliniĉku prezentaciju. Da se prikaţu primenjeni dijagnostiĉki postupci i da procena njihove efikasnosti i upotrebljivosi u korelaciji sa našim rezultatima i podacima iz literature i da se prikaţe znaĉaj nekih parametara za dijagnozu (nivo ADA, kutani PPD test, nivo interferona gama), kao i da se prikaţu rezultati metoda direktnog dokazivanja M. tuberculosis i njihova ograniĉenja u toku dijagnostike VPTB. Da se utvrdi postojanje predisponirajućih faktora ili konkomitantnih bolesti, i njihov uticaj na tok bolesti i dijagnostiku. Kao i da se prikaţu rezultati leĉenja bolesnika sa VPTB. U ovoj retrospektivno-prospektivnoj studiji su obuhvaćeni svi bolesnici kod kojih je tokom ispitivanja etiologije NFS utvrĊeno prisustvo VPTB kao razloga febrilnosti u Klinici za infektivne i tropske bolesti u periodu 2000.-2010. Istraţivanjem je obuhvaćeno 2228 bolesnika sa NFS, a kod 117 je dokazano prisustvo VPTB. Obuhvaćeni su samo HIV negativni bolesnici, kao i oni kod kojih je prisustvo neurotuberkuloze dokazano tokom ispitivanja NFS, a nisu se prezentovali karakteristiĉnim znacima za tuberkulozni meningitis. vii Osim anamnestiĉkih podataka, fizikalnog pregleda uraĊene su sve dijagnostiĉke procedure koje su potrebne za dijagnostiku VPTB u zavisnosti od njene lokalizacije. Uz standardne preglede (RTG pluća, eho trbuha), te standardne biohemijske analize u zavisnosti od kliniĉkog interesa i prezentacije toka bolesti, raĊeni su IVP, CT trbuha, grudnog koša, male karlice, eho srca, CT i NMR kiĉme. TakoĊe su raĊene i histološke obrada tkiva suspektnog na mikobakterijalnu infekciju (biosija jetre, LGL). Od mikrobioloških analiza standardno je raĊena kultivacija uzoraka (urin i likvor), te PCR TBC iz urina i likvora kod suspektnih bolesnika. TakoĊe su praćeni nivoi adenozindeaminaze i interferona gama. Sve vreme praćenja i leĉenja bolesnika praćen je terapijski odgovor, pojava neţeljenih efekata i relapsa bolesti, s’tim da je praćenje svih bolesnika nastavljeno još 3 meseca po normalizaciji stanja. U analizi podataka korišćene su metode deskriptivne i analitiĉke statistike. U posmatranom vremenskom periodu primećen je godišnji porast broja bolesnika ispitivanih zbog NFS, kao i porast broja dokazanih VPTB. VPTB ĉine proseĉno oko 5% oboljenja dijagnostikovanih kod NFS. Ţene su ĉešće oboljevale od VPTB (1,785:1). Najĉešće su oboleli uzrasta od 41-60 godina starosti. Razlika u uĉestalosti oboljevanja prema prebivalištu i poreklu nije pokazala statistiĉki znaĉajnu razliku. Ţene koje ţive na selu su ĉešće oboljevale od muškaraca, dok u gradu ta razlika nije bila znaĉajna. Najĉešća lokalizacija je bila renalna tuberkuloza, a zatim tuberkuloza limfnih ţlezda. Patohistiološki je dijagnoza potvrĊivana kod hepatiĉne i limfoglandularne, kao i genitalne i peritonealne lokalizacije. Perikarditis je dijagnostikovan ehosonografski, dok su druge metode radiološke dijagnostike (CT i NMR) korišćene za neurotuberkulozu i spondilodiscitis, a intravenska pijelonefrografija za renalnu tuberkulozu. Iako je redovno korišćena za sve dostupne materijale kultivacija je bila nisko senzitivna. Multirezistentni sojevi su dokazani u samo 3 izolata. Tehnika PCR dijagnostiĉki je raĊena iz urina i likvora. Senzitivnost iz urina je bila niska, dok je iz likvora bila bolja. Biohemijski parametri kao para pokazatelji (aktivnost adenozin deaminaze i koncentracija IgG) pokazali su znaĉajno više vrednosti kod obolelih od VPTB. kao faktori dispozici su se izdvojili prisustvo tuberkuloze u porodici i ranije preleţana tuberkuloza, ali znaĉajni broj obolelih nije imao faktore rizika. U terapiji su korišćeni izonijazid, rimfampicin, pirazinamid, etambutol i streptomicin. U leĉenju su korišćena tri reţima leĉenja u trajanju 6, 9 i 12 meseci. viii Šestomeseĉni reţim leĉenja je imao najveću uĉestalost recidiva. Recidivi su se javili kod 14,5% obolelih. A neţeljeni efekti terapije u 18% leĉenih. Ovakvi rezultati su uporedivi sa podacima iz literature. Ovom studijom je utvrĊeno prisustvo konstanatnog broja obolelih sa VPTB, koji su uglavnom srednje ţivotne dobi i nešto ĉešće ţene. Broj obolelih iz grada i sela se bitno ne razlikuje, ali na selu ĉešće oboljevaju ţene. Najĉešće je dijagnostikovana renalna i tuberkuloza limfnih ţlezda, ali su bile prisutne lokalizacije na praktiĉno svim organima i/ili organskim sistemima. Nema karakteristiĉne simptomatologije i dokazivanje bolesti je teško. ne postoje apsolutno pouzdani i specifiĉni testovi za dokazivanje VPTB. Mikrobiološke metode su u sluĉaju pozitivnosti apsolutno indikativne, ali mogu biti i laţno negativne. Procenat dokazanih rezistentnih sojeva je mali. U dijagnostici VPTB se mora kombinovati više metoda, testova i postupaka i tek iz njihove korelacije izvući zakljuĉak o verovatnoći dijagnoze. Terapija se mora ponekad zapoĉeti na osnovu kliniĉke sumnje potkrepljene laboratorijskim nalazima. Terapijski protokoli korišćeni za plućnu tuberkulozu ne mogu se uvek koristiti za VPTB. Šestomeseĉni terapijski reţim najĉešće daje recidive. Neţeljeni efekti terapije su prisutni u manje od petine leĉenjih. Potrebno je redefinisati dijagnostiĉke i terapijske protokole za VPTB i odvojiti ih od protokola za plućnu tuberkulozu. Kljuĉne reĉi: nejasno febrilno stanje, vanplućna tuberkuloza, dijagnostika, koţni PPD test, adenozin deaminaza, faktori dispozicije, terapija Medicina Infektivne bolesti ix Clinical significance of extrapulmonary tuberculosis in the differential diagnosis of fever of unknown origin Tuberculosis is an infection with human mycobacteria strain of Mycobacterium tuberculosis, with the occurrence of the characteristic immune response of the organism. The most common form is lung disease. According to estimates by the World Health Organization (WHO), extrapulmonary tuberculosis (EPTB) accounts for 20-25% of the tuberculosis. Mainly due to atypical clinical features (except for tuberculous meningitis), the prolong course of the illness with progressive deterioration of general condition, present only with fever and often positive inflammatory syndrome, most of theses patients are considered in the differential diagnosis of fever of unknown origin (FUO). A particular problem is a difficult diagnosis of EPTB and the need for more frequent use of invasive diagnostic. Until the appearance of human immunodeficiency virus (HIV) incidence of tuberculosis in the world was in decline, but since the eighties of the twentieth century, tuberculosis re-imposed as a disease of growing interest. It is estimated that the world's two billion people infected with an M. tuberculosis, of which about 8 million develop active TB annually, and about 2 million die. The incidence of tuberculosis and EPTB is increasing everywhere in the world and in the HIV negative population too. In such circumstances, medical doctors must have growing awareness of the importance of tuberculosis infection, both lung and extrapulmonary during the diagnostic procedure in febrile conditions. Tuberculosis can affect any organ in the body; however, the most frequent localization is pulmonary. The term EPTB means an isolated occurrence of tuberculosis anywhere in the body outside the lungs. If present with extrapulmonary localization and involvement of the lungs such patients are categorized under the diagnosis of pulmonary tuberculosis. Varieties of clinical presentations of EPTB are numerous which makes diagnosis difficult. With rare localization which give the characteristic signs and symptoms (meningitis), or at least can make towards the diagnosis (tuberculous lymphadenitis), most of the others, especially the deep localization is only manifested with fever. Because of these difficulties in diagnosis, the greater proportion EPTB was detected in tertiary institutions, instead in primary care. The most common localization of EPTB is tuberculosis of the lymph nodes, genitourinary tuberculosis, abdominal tuberculosis, pleural tuberculosis, tuberculous pericarditis, neurotuberculosis, tuberculosis of bones and joints. Other forms of EPTB occur less x frequently. Definitive diagnoses of tuberculosis include demonstration of M. tuberculosis presents in specimen microbiologically, histopathologicly or cytologicaly. As EPTB atypical clinical presentation is often does not take into account in initial considerations of differential diagnosis. Diagnostics are often required invasive procedures, but often diagnosed of EPTB was not set as definitive, but it was necessary to based it on clinical impression. The goal of treatment of tuberculosis is the eradication of M. tuberculosis Previous experiences in the diagnosis of patients with clinical presentation FUO indicate the EPTB as a major etiologic factor. Diagnosis is often late made, after a lengthy process, which often do not take into account the EPTB. Research objectives were to show the number and demographic characteristics and age of patients in whom the course of testing FUO, EPTB were diagnosed, and to assess their relative frequency in the total number of patients who were examined for FUO and to show the distribution of patients in relation to some localization of EPTB, course of the illness, and predominant clinical presentation. To display the used diagnostic methods and to estimate their efficiency and usefulness in correlation with our results and literature data and to present the significance of some parameters for the diagnosis (ADA level, skin PPD test, the level of interferon-gamma), and to present results of direct microbiological test for tuberculosis and their limitations in the diagnosis of EPTB. To establish the existence of predisposing factors or concomitant diseases, and their impact on the disease and diagnosis. And to present the results of treatment of patients with EPTB. In this retrospective-prospective study we included all patients in whom during evaluation of FOU the EPT was confirmed as the reason of fever in the Clinic of Infectious and Tropical Diseases between 2000 and 2010. The study included 2228 patients with FOU, and in 117 EPTB was detected. It includes only HIV-negative patients, and those in which neurotubeculosis were proven during FOU diagnostics, and have not presented the characteristic signs of tuberculous meningitis. In addition to anamnesis and physical examination, all diagnostic procedures are required for diagnosis EPTB depending on its localization was conducted. In addition to standard examinations (X-ray of the lungs, abdomen echo), and standard biochemical tests, depending on interest and clinical presentation of illness, IVP, CT of the abdomen, chest, pelvis, heart echo, CT and NMR backbone were made. We also made the histological processing of tissue suspected of mycobacterium infection (liver and LGL biopsy). As standard microbiological analysis sample cultivation (urine and cerebro spinal fluid) was xi carried out, and TB PCR test in the urine, and cerebrospinal fluid of patients with clinical suspicion. We also monitored gamma interferon and adenosine deaminase levels. During treatment in all of patients treatment response, side effects and relapses occurrence were monitored, for the treatment period and 3 months after the condition normalization. In data analysis we used the methods of descriptive and analytical statistics. In the reporting period there has been a yearly increase in the number of patients examined for FUO, and increased the number of proven EPTB. EPTB make about 5% of diagnosed diseases in FOU. Women were more often suffered from the EPTB (1,785:1). The most frequently the patients were 41-60 years of age. The difference in the incidence of disease by residence and origin showed no statistically significant difference. Women living in rural areas were having EPTB more often than men, but this difference was not significant. The most common location was the renal tuberculosis, and tuberculosis of the lymph nodes. Patohistiologicly the diagnosis were made in liver and lymph nodes, genital and peritoneal localization. Pericarditis was diagnosed by ultrasound, while other methods of radiological diagnosis (CT and NMR) and used for neurotuberculosis and spondylodiscitis and intravenous pyelonephrografy for renal tuberculosis. Although we regularly used cultivation of all available materials, the sensitive were generally low. Resistant strains were detected in only 3 isolates. PCR technique of diagnostic was made from the urine and CSF. The sensitivity in the urine was low, while in the liquor was better. Biochemical parameters as surogat markers (adenosine deaminase activity and concentration of IgG) showed significantly higher values in patients with EPTB. As important disposition factors the presence of tuberculosis in the family and history of previous tuberculosis were detected, but a significant number of patients had no risk factors. In the therapy we used isoniazid, rimfampicin, pyrazinamide, ethambutol and streptomycin. We used three treatment regimens for 6, 9 and 12 months. The six-month regimen had the highest incidence of recurrence. Recurrences were reported in 14.5% of patients. A side effect of therapy in 18% of treated. These results are comparable with data from the literature. This study was found a constant number of patients with EPTB, who are mostly middle-aged and slightly more women. Number of affected from towns and villages are not that different, but from country women was more frequent. Renal tuberculosis and lymph node localization were most frequent, but localization was present in the virtually all organs and / or organ systems. No typical symptoms and the disease proving were difficult. There are no absolutely reliable and specific tests for the xii detection of EPTB. Microbiological methods in case of positivity were absolutely indicative, but can be false negative. The percentage of resistant strains is a proven low. For diagnosis of EPTB we must combine several methods, tests and procedures, and only from their correlation we can draw a conclusion on the likelihood of diagnosis. Therapy must be initiated sometimes on clinical suspicion basis supported by laboratory findings. Therapeutic protocols used for pulmonary tuberculosis may not always be used for EPTB. The six-month regimen most frequently gives recurrence. Side effects of therapy were present in less than a fifth of the treated. It is necessary to redefine the diagnostic and therapeutic protocols for EPTB and separate them from the protocol for pulmonary tuberculosis. Key words: fever of unknown origin, extrapulmonary tuberculosis, diagnostics, PPD skin test, adenosine deaminase, disposition factors, treatment. Medicine Infective diseases xiii SADRŢAJ: 1.UVOD-----------------------------------------------------------------------------------------------1 2. PREGLED LITERATURE----------------------------------------------------------------------2 2.1 TUBERKULOZA LIMFNIH ŢLEZDA------------------------------------------------------2 2.2 TUBERKULOZA PLEURE-------------------------------------------------------------------3 2.3 ABDOMINALNA TUBERKULOZA--------------------------------------------------------3 2.4 NEUROTUBERKULOZA---------------------------------------------------------------------4 2.5 TUBERKULOZA PERIKARDA-------------------------------------------------------------4 2.6 TUBERKULOZA KOSTIJU I ZGLOBOVA-----------------------------------------------5 2.7 GENITOURINARNA TUBERKULOZA---------------------------------------------------5 2.8 MILIJARNA TUBERKULOZA-------------------------------------------------------------5 2.9 OSTALE FORME TUBERKULOZE-------------------------------------------------------6 2.10 DIJAGNOZA TUBERKULOZE------------------------------------------------------------6 2.11 DOKAZIVANJE BACILA TUBERKULOZE---------------------------------------------6 2.12 DOPUNSKE DIJAGNOSTIĈKE PROCEDURE-----------------------------------------7 2.13 BIOLOŠKI (BIOHEMIJSKI) MARKERI TUBERKULOZNE INFEKCIJE----------7 2.14 KUTANI PPD TEST--------------------------------------------------------------------------7 2.15 LEĈENJE TUBERKULOZE-----------------------------------------------------------------8 3. HIPOTEZA----------------------------------------------------------------------------------------9 4. CILJEVI RADA-----------------------------------------------------------------------------------9 5. MATERIJAL I METODE-----------------------------------------------------------------------9 5.1 ISPITANICI-------------------------------------------------------------------------------------10 5.2 METODE ISPITIVANJA---------------------------------------------------------------------10 5.3 PRAĆENJE ISPITANIKA--------------------------------------------------------------------10 5.4 BIOHEMIJSKE ANALIZE-------------------------------------------------------------------10 5.5 KUTANI PPD TEST – IZVOĐENJE-------------------------------------------------------11 5.6 KULTIVACIJA--------------------------------------------------------------------------------11 5.7 ANALIZA PODATAKA---------------------------------------------------------------------11 6. REZULTATI RADA----------------------------------------------------------------------------12 6.1 UĈESTALOST BOLESNIKA SA NEJASNM FEBRILNIM STANJEM-------------12 6.2 UĈESTALOST OBOLELIH SA VPTB----------------------------------------------------12 6.3 VPTB I POL------------------------------------------------------------------------------------13 xiv 6.4 VPTB I UZRAST------------------------------------------------------------------------------14 6.5 MESTO STANOVANJA I POREKLO OBOLELIH OD VPTB------------------------14 6.6 UTICAJ ŢIVOTA NA SELU ILI U GRADU NA VPTB--------------------------------17 6.7 LOKALIZACIJA VPTB----------------------------------------------------------------------17 6.8 TBC LIMFNIH ŢLEZDA---------------------------------------------------------------------18 6.9 HISTOLOŠKI NALAZ GRANULOMA (LGL I JETRA)-------------------------------21 6.10 TBC PERITONITIS--------------------------------------------------------------------------24 6.11 TBC PERIKARDITIS-----------------------------------------------------------------------26 6.12 GINEKOLOŠKA TBC----------------------------------------------------------------------26 6.13 NEUROTUBERKULOZA------------------------------------------------------------------27 6.14 TBC SPONDILODISCITIS-----------------------------------------------------------------30 6.15 TBC URINARNOG TRAKTA-------------------------------------------------------------33 6.16 PATOHISTOLOŠKA POTVRDA---------------------------------------------------------34 6.17 IZOLACIJA BACILA TUBERKULOZE-------------------------------------------------35 6.18 PCR DIJAGNOSTIKA----------------------------------------------------------------------35 6.19 BIOHEMIJSKI (BIOLOŠKI) MARKERI------------------------------------------------35 6.20 KUTANI PPD TEST-------------------------------------------------------------------------36 6.21 OSTALE LABORATORIJSKE ANALIZE----------------------------------------------36 6.22 FAKTORI RIZIKA---------------------------------------------------------------------------37 6.23 LEĈENJE BOLESNIKA--------------------------------------------------------------------38 6.24 USPEH LEĈENJA---------------------------------------------------------------------------39 6.25 NEŢELJENI EFEKTI-----------------------------------------------------------------------39 7. DISKUSIJA--------------------------------------------------------------------------------------40 7.1 SPECIFIĈNOSTI POSMATRANE POPULACIJE---------------------------------------40 7.2 UDEO VPTB U NFS U POSMATANOJ POPULACIJI---------------------------------40 7.3 ZNAĈAJ POLA U VPTB---------------------------------------------------------------------40 7.4 ZNAĈAJ UZRASTA U VPTB---------------------------------------------------------------41 7.5 TERITORIJALNA POVEZANOST I VPTB----------------------------------------------41 7.6 ZNAĈAJ ŢIVOTA NA SELU ILI U GRADU ZA VPTB-------------------------------42 7.7 ZNAĈAJ RENALNE TUBERKULOZE---------------------------------------------------42 7.8 ZNAĈAJ TUBERKULOZE LIMFNIH-----------------------------------------------------43 7.9 ZNAĈAJ TUBERKULOZE JETRE---------------------------------------------------------43 7.10 ZNAĈAJ TUBERKULOZNOG PERITONITISA---------------------------------------44 xv 7.11 ZNAĈAJ TUBERKULOZNOG PERIKARDITISA------------------------------------44 7.12 ZNAĈAJ GENITALNE TUBERKULOZE-----------------------------------------------44 7.13 ZNAĈAJ NEUROTUBERKULOZE------------------------------------------------------45 7.14 ZNAĈAJ TUBERKULOZE KOSTIJU----------------------------------------------------45 7.15 ZNAĈAJ I OGRANIĈENJA MIKROBIOLOŠKE DIJAGNOSTIKE VPTB-------46 7.16 ZNAĈAJ I OGRANIĈENJA PCR DIJAGNOSTIKE VPTB--------------------------46 7.17 ZNAĈAJ I OGRANIĈENJA KUTANOG PPD TESTA U VPTB--------------------46 7.18 ZNAĈAJ I OGRANIĈENJA NIVOA ADENOZIN DEAMINAZE U VPTB-------47 7.19 MOGUĆI ZNAĈAJ NIVOA IgG U VPTB-----------------------------------------------47 7.20 ZNAĈAJ FAKTORA RIZIKA U VPTB--------------------------------------------------47 7.21 TERAPIJSKE I DILEME I PRISTUPI----------------------------------------------------48 7.22 NEŢELJENI EFEKTI TERAPIJE----------------------------------------------------------49 8. ZAKLJUĈCI-------------------------------------------------------------------------------------50 9.LITERATURA------------------------------------------------------------------------------------52 1 1.UVOD Tuberkuloza predstavlja infekciju humanim sojem mikobakterije Mycobacterium tuberculosis uz pojavu karakteristiĉnog imunološkog odgovora organizma. Najĉešća forma bolesti, koja je od najvećeg znaĉaja za širenje tuberkuloze je plućna. Epidemiološki znaĉaj vanplućne tuberkuloze je manji obzirom da oboleli od ove forme tuberkuloze praktiĉno nisu zarazni. Iako po procenama Svetske Zdravstvene Organizacije (SZO) koje se nalaze i u „Smernicama za nacionalne programe“ (1,2), vanplućna tuberkuloza (VPTB) ĉini oko 20-25% obolelih (2), ona „iz perspektive javnog zdravlja nije od velikog znaĉaja“ (2). Zbog uglavnom atipiĉne kliniĉke slike (izuzimajući tuberkulozni meningitis), produţenog toka u kome su uz progresivno pogoršanje opšteg stanja, prisutni još samo povišena temperatura i ĉesto pozitivan zapaljenski sindrom, najveći broj ovih bolesnika se razmatra u toku diferencijalne dijagnoze nejasnog febrilnog stanja (NFS) (3). Kako na VPTB dugi vremenski period nije obraćana adekvatna paţnja i danas se ĉesto luta u dijagnozi i ovi bolesnici bivaju ispitivani i leĉeni i više meseci pre dokazivanja bolesti. Poseban problem predstavlja teţa dijagnostika VPTB i potreba za ĉešćim korišćenjem invazivne dijagnostike (2). U ovom kontekstu, kao i nedostatku znaĉaja za javno zdravlje, informacije o VPTB su oskudne, te se dolazi do situacije da se o ovom obliku tuberkuloze ĉesto i ne misli, a dijagnoza se kasno postavlja. U periodu do pojave virusa humane imunodeficijencije (HIV) incidenca tuberkuloze u svetu je bila u opadanju, ali se od osamdesetih godina dvadesetog veka tuberkuloza ponovo nameće kao bolest od rastućeg interesa (4). U periodu 1985-1992. godine uoĉen je porast incidence oboljevanja od tuberkuloze kako u zemljama u razvoju tako i u razvijenim zemljama ukljuĉujući i Sjedinjene Ameriĉke Drţave i taj trend se nastavlja (3). Procenjuje se da je u svetu oko dve milijarde ljudi inficirano bacilom M. tuberculosis od kojih oko 8 miliona godišnje razvije aktivnu tuberkulozu, a oko 2 miliona umre (5). Tuberkuloza se na osnovu izveštaja Centra za kontrolu Bolesti, Atlanta /CDC/ iz 2005. godine smatra vodećim uzroĉnikom smrti meĊu infektivnim bolestima sa procenjenim brojem od 3 miliona umrlih godišnje (6). Posebno zabrinjavaju podaci da je incidenca oboljevanja od tuberkuloze i VPTB u porastu svugde u svetu i u HIV negativnoj populaciji (4,6). U takvim okolnostima raste i znaĉaj informisanosti lekara dijagnostiĉara, da se u toku dijagnostiĉkog postupka febrilnog stanja mora razmatrati i tuberkulozna infekcija i to ne samo plućna već i VPTB. 2 2. PREGLED LITERATURE Tuberkuloza moţe zahvatiti bilo koji organ u organizmu, s’tim da je plućna lokalizacija najĉešća. Terminom VPTB se oznaĉava izolovana pojava tuberkuloze na bilo kom mestu u organizmu van pluća. Ako je uz vanplućnu lokalizaciju prisutna i zahvaćenost pluća takvi se pacijenti kategorizuju pod dijagnozom plućne tuberkuloze, a na osnovu uputstva SZO. Kako tuberkuloza moţe zahvatiti praktiĉno svaki organ ili organski sistem u organizmu, varijeteti kliniĉke slike VPTB su mnogobrojni što oteţava dijagnostiku. Uz retke lokalizacije koje daju karakteristiĉne simptome i znake (meningitis) ili bar mogu uputiti u pravcu dijagnoze (tuberkulozni limfadenitis), većina drugih lokalizacija se manifestuje opštim simptomima kao što su povišena temperatura, anoreksija, gubitak telesne teţine, malaksalost i zamor (3,7). Kada je patološki proces lokalizovan na parenhimskim organima, povišena temperatura je ĉesto jedini kliniĉki znak i ovi pacijenti se otkrivaju tokom dijagnostiĉkog postupka NFS (3). Zbog ovakvih teškoća u dijagnostici, proporcionalno je veća zastupljenost VPTB u ukupnom broju otkrivenih bolesnika sa tuberkulozom u tercijernim ustanovama, nego u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. Prema podacima iz Indije u primarnoj zaštiti VPTB ĉini oko 15-20%, dok u tercijernim ustanovama ona ĉini ĉak i do 53% obolelih od tuberkuloze kod osoba koje su HIV negativne (7). Za našu zemlju nema relevantnih statistiĉkih podataka izuzimajući godišnji izveštaj o kretanju zaraznih bolesti, koji se zbog problema sa urednim prijavljivanjem bolesti ne moţe u potpunosti smatrati pouzdanim pokazateljem. 2.1 TUBERKULOZA LIMFNIH ŢLEZDA Kada je tuberkulozna infekcija zahvatila limfne ţlezde (LGL), najĉešće je lokalizovana u perifernim (8), a od perifernih najĉešća je zahvaćenost vratnih limfnih ţlezda (9). U zemljama u razvoju ovakva lokalizacija je najĉešća i uglavnom je uzrokovana M. tuberculosis. Nasuprot tome u razvijenim zemljama u ţlezdama se ĉešće nalaze atipiĉne mikobakterije (9,10). Tuberkulozni limfadenitis se pre moţe smatrati odrazom hematogene i limfogene diseminacije M. tuberculosis nego u pravom smislu lokalnom infekcijom (10,11). Ulazno mesto M. tuberculosis je po pravilu respiratorni trakt, nakon ĉega dolazi do hematogenog i limfogenog širenja. Hilarne i medijastinalne LGL su inicajlno zahvaćene i to se moţe desiti tokom primoinfekcije ili kasnije tokom reinfekcije ili reaktivacije (9,10). Infekcija se zatim širi limfnim putem u regionalne LGL. Ponekad mesto ulaska mogu biti i tonzile odakle klica sistemom lokalne drenaţe dospeva 3 do limfnih ţlezda (12,13). Ĉešće oboljevaju deca i adolescenti (12,13), a po nekim studijama i osobe ţenskog pola (14,15,16). Kliniĉki nalaz se ĉesto prezentuje izolovanim otokom limfne ţlezde, ĉesto bez drugih simptoma (9,11). Mogu biti prisutni i lako povišena temperatura i povišeni pokazatelji zapaljenja (11,12). Multifokalna lokalizacija kod HIV negativnih nije tako ĉesta (do 39%) (11,14). Spontani tok tuberkuloze limfnih ţlezda klasiĉno prolazi kroz 5 faza (16). U prvoj fazi dolazi do diskretnog uvećanja nodusa zbog nespecifiĉne reaktivne hiperplazije. Nodusi su tada pokretni. U drugoj fazi dolazi do otvrdnjavanja nodusa, sa pojavom periadenitisa i tada su nodusi fiksirani za okolno tkivo. U trećoj fazi javlja se centralno razmekšanje zbog apscediranja, koje u ĉetvrtoj fazi prelazi u hladni absces sa kazeoznom nekrozom nodusa. U petoj fazi se formira fistulozni kanal koji moţe ostati prisutan godinama (9,11,16). Limfne ţlezde lokalizovane u medijastinumu, retroperitoneumu ili hilusima parenhimskih organa daju neuobiĉajene prezentacije bolesti i teško se dijagnostikuju (7,9,15) 2.2 TUBERKULOZA PLEURE Tuberkuloza pleure i empijem toraksa se i pored bliske anatomske povezanosti sa plućima svrstava u VPTB (3,17). Smatra se da ova forma tuberkuloze nastaje rupturom malih subpleuralnih fokusa, dok ruptura fokusa kazeozne nekroze i njihovo praţnjenje u pleuralni prostor dovode do empijema toraksa (3,7). Tuberkuloza pleure se obiĉno prezentuje kao akutno nastala bolest praćena pleuralnim bolom, neproduktivnim kašljem i osećajem nedostatka vazduha, dok većina bolesnika ima i povišenu temperaturu (18,19). Ponekad poĉetak moţe biti i subakutan sa bolom umerenog intenziteta, subfebrilnim temperaturama, kašljem, gubitkom apetita i telesne mase. (7,19) 2.3 ABDOMINALNA TUBERKULOZA Abdominalna tuberkuloza je termin koji obuhvata sve lokalizacije tuberkuloze u okviru gastrointestinalnog trakta ukljuĉujući i omentum, peritoneum, pripadajuće LGL, creva, ali i solidne organe (jetra slezina, pankreas) (3,7). Ovaj vid VPTB najĉešće se viĊa kod imunodeficijentnih osoba i uglavnom se sem nespecifiĉnih simptoma (malaksalost, temperatura, noćno znojenje, gubitak na teţini) retko manifestuju i tegobama od strane primarno zahvaćenog organa (razliĉite obstrukcije ili ehosonografske fokalne promene zahvaćenog organa) (20,21). Tuberkulozna infekcija peritoneuma se najĉešće kliniĉki manifestuje pojavom upornog ascitesa, praćenog opštom simptomatologijom uz ponekad prisutnu povišenu temperaturu i zapaljenski sindrom (20,21). Diferencijalnodijagnostiĉki se uvek razmatra i maligna diseminacija po peritoneumu. 4 2.4 NEUROTUBERKULOZA Neurotuberkuloza obuhvata tuberkulozni meningitis, tuberkulome mozga i arahnoiditis. U najvećem procentu se javlja tuberkulozni meningitis uĉešćem od 70-80% od svih neurotuberkuloza. Kako se ova forma manifestuje uglavnom karakteristiĉnim kliniĉkim nalazima (bazilarni i meningealni znaci) reĊe dolazi u obzir u dijagnostici nejasnog febrilnog stanja, dok se ostali oblici ĉešće prezentuju kao NFS (22,23). Tuberkulomi mozga su mase granulacionog tkiva formiranog od grupa mikroskopskih tuberkula. Većina njih je promera nekoliko milimetara do nekoliko centimetara. Uglavnom su pojedinaĉne, dok su multiple lokalizacije retke (22,23). Kod pacijenata mlaĊih od 20 godina su ĉešće infratentorijelne lokalizacije, dok su supratentorijalne ĉešće kod odraslih. Solitarne promene su znaĉajno ĉešće od multiplih. Iako uĉestalost tuberkuloma mozga stalno opada u zemljama u razvoju oni još uvek ĉine 5-10% intrakranijalnih ekspanzivnih procesa (7). Simptomatologija je uglavnom nespecifiĉna dok promene ne prerastu 2 cm, kada se zbog masivnog otoka oko njih uoĉavaju i neurološki deficiti (22). 2.5 TUBERKULOZA PERIKARDA Tuberkuloza perikarda se moţe manifestovati kao akutni perikarditis, hroniĉna perikardna efuzija, tamponada srca i konstriktivni perikarditis. U zemljama u razvoju tuberkuloza ĉini i do 80% etioloških uzroĉnika akutnog perikarditisa, dok je u razvijenim zemljama taj broj znaĉajno manji (oko 4%) (24). Zahvaćenost perikarda najĉešće nastaje širenjem iz susednih medijastinalnih LGL ili limfo-hematogenom diseminacijom. Kliniĉki protiĉe kroz ĉetiri faze. Prva predstavlja suvu, kada nema teĉnosti u perikardu, u fazi efuzije se dijagnostikuje najveći broj perikarditisa, jer je tada i kliniĉka slika i ehokardiografski nalaz najtipiĉniji. Treća faza je absorptivna faza kada se pod terapijom ili reĊe spontano smanjuje koliĉina teĉnosti u perikardu i poslednja faza je konstriktivna faza sa formiranjem brojnih priraslica i zadebljanja perikarda (24,25). Simptomi bolesti su nespecifiĉni: povišena temperatura, malaksalost, slabost, zamaranje. Najĉešće se javlja od treće do pete decenije ţivota. Poĉetak je najĉešće postepen sa laganom evolucijom bolesti. Kod oko 20% bolesnika poĉetak moţe biti akutan, a kod nekih se javlja i tamponada srca (25,26). U sluĉaju formiranja tamponade srca ili hroniĉnog konstriktivnog perikarditisa hemodinamski parametri srca mogu biti znaĉajno poremećeni (24,25,26). 5 2.6 TUBERKULOZA KOSTIJU I ZGLOBOVA Tuberkuloza kostiju i zglobova moţe zahvatiti praktiĉno svaku kost i zglob u organizmu i nastaje hematogenom diseminacijom. Kao najĉešće lokalizacije izdvajaju se tuberkuloza kiĉme i kuka (3,7). Spinalna tuberkuloza je ipak najĉešća forma bolesti sa predominantnom lokalizacijom u donjim torakalnim i lumbalnim pršljenovima (7,27). Obiĉno su zahvaćena dva susedna pršljena, ali istovremeno moţe biti zahvaćeno i više pršljenova. Kada tuberkulozna infekcija zahvati kost ona postaje meka i pritisak kiĉmenog stuba ĉesto dovodi do kompresije sa iskliznućem ili totalnim kolapsom pršljena (27,28). U sluĉaju formiranja kazeoznog sadrţaja, on moţe ostati lokalizovan, ali ako razori epifizalni korteks ili diskus moţe se putem ligamenata izdrenirati u formi hladnog abscesa u niţe partije kroz meka tkiva. Najteţa komplikacija spinalne tuberkuloze je paraplegija (Pott-ova paraplegija/bolest), koja se moţe razviti rano tokom aktivne faze infekcije ili mnogo godina kasnije kada se postavlja pitanje kasnog recidiva (27,28). 2.7 GENITOURINARNA TUBERKULOZA Genitourinarna tuberkuloza nastaje hematogenom diseminacijom iz aktivnog ognjišta infekcije, formiranjem inicijalnog metastaskog ognjišta u bubregu. Makroskopska progresija je ĉesto unilateralna. Ove lezije obiĉno zacele spontano ili pod dejstvom terapije. MeĊutim one mogu i da se uvećaju nakon dugogodišnje neaktivnosti i da se izdreniraju u kaliksni sistem praveći baciluriju (29,30). Obiĉno se aktivna genitourinarna tuberkuloza razvija 5 do 25 godina nakon primarne plućne infekcije. Najĉešće se prezentuje kao febrilno stanje sa sterilnim piurijama, ponavljanim infekcijama urinarnog trakta, kao i nejasno lokalizovanim blagim bolovima u bubreţnim loţama. Kao komplikacija ove lokalizacije javlja se i tuberkuloza ţenskih genitalija koja je znaĉajan uzrok neplodnosti u zonama sa visokom incidencom tuberkuloze (29,30). Kliniĉki tuberkuloza ţenskih genitalija nastaje hematogenom ili limfatiĉnom diseminacijom ili reĊe sa nekog intraabdominalnog mesta. Ĉesto protiĉe samo sa povišenom temperaturom, nejasno definisanim bolovima u donjem trbuhu i karlici, a kliniĉki nalaz je neupadljiv (31). 2.8 MILIJARNA TUBERKULOZA Milijarna tuberkuloza predstavlja diseminaciju tuberkuloze na dva ili više nesusednih lokaliteta tokom primarne infekcije ili nakon reaktivacije (32). 6 2.9 OSTALE FORME TUBERKULOZE Ostale forme VPTB se javljaju reĊe i opisane su još koţna tuberkuloza, otorinolaringološka tuberkuloza (tuberkuloza laringsa, farinksa, pljuvaĉnih ţlezda, tuberkuloza uha, tuberkuloza paranazalnih šupljina..), okularna tuberkuloza, tuberkuloza dojki (3,7). 2.10 DIJAGNOZA TUBERKULOZE Definitivna dijagnoza tuberkuloze ukljuĉuje dokazivanje prisustva M. tuberculosis mikrobiološki, citološki ili histopatološki. Kako je kliniĉka prezentacija VPTB atipiĉna ĉesto se u inicijalnim razmatranjima diferencijalne dijagnoze ona i ne uzima u obzir. Za dijagnostiku su ĉesto potrebni i drugi invazivni postupci, ali se i pored toga dijagnoza VPTB ne postavlja kao definitivna, već ju je neophodno bazirati na kliniĉkom utisku (33,34). Dokle god postoji mogućnost, svaki dostupni uzorak tkiva ili telesnih teĉnosti treba poslati na pregled u cilju postavljanja definitivne dijagnoze tuberkuloze. 2.11 DOKAZIVANJE BACILA TUBERKULOZE Najpouzdaniji dijagnostiĉki kriterijum je i dalje dokazivanje prisustva bacila u bolesniĉkom materijalu kultivacijom (33,34,35). Na taj naĉin se dobijaju i podaci o rezistenciji koji su vrlo bitni za dalje adekvatno voĊenje terapije. U nekim formama VPTB moguće je uzeti materijal za kultivaciju (renalna, meningealna, pleuralna, perikardna). I u tim sluĉajevima naţalost uspešnost kultivacije je vrlo varijabilna i za pleuralnu teĉnost se kreće od 12-70% (17,18,19), za perikardnu teĉnost uspešnost je 25- 60% (24,25,26), a u cerebrospinalnoj teĉnosti se kreće od 40-80% (22,23,36). Kako je oĉigledno da se dijagnostika ne moţe zasnivati samo na potvrdi kultivacijom ili direktnim pregledom bojenog preparata razvijene su i druge mikrobiološke tehnike detekcije. U upotrebi su testovi detekcije antitela na M. Tuberculosis ili njegovih antigena, ELISA metodom, koji i pored svoje visoke specifiĉnosti nisu pokazali pouzdanu senzitivnost. Za pleuralnu teĉnost senzitivnost je od 0,22-0,68 (37,38), a za cerebrospinalnu se kreće od 0,60-0,90 (39,40). Bitno je navesti da praktiĉno nema studija koje podrţavaju primenu ovih testova kao skrining testova za VPTB, već samo kao testove potvrde koji bi donekle mogli poboljšati uspeh kultivacije (7,36,38,40). takoĊe metoda koja je u upotrebi i koja je obećavala zbog svoje visoke specifiĉnosti je metoda lanĉane polimerizacije genetskog materijala M. tuberculosis (PCR DNK TBC). I opet kao i kod detekcije antitela/antigena ovaj metod je praćen samo kod telesnih teĉnosti gde se i kultivacijom moţe postaviti 7 dijagnoza tuberkuloze. Specifiĉnost je visoka skoro 1,00, ali je senzitivnost promenljiva i za pleuralnu teĉnost je od 0,22-0,81 (41,42), a za cerebrospinalnu 0,50-0,90 (43,44). Pojedinaĉni su izveštaji o upotrebi PCR metoda za dokazivanje renalne tuberkuloze (29,45). 2.12 DOPUNSKE DIJAGNOSTIĈKE PROCEDURE Zbog ĉeste nedostupnosti uzoraka za dokazivanje bacila, koriste se i druge metode dijagnostike koje obuhvataju imidţing tehnike (eho, RTG, IVP, CT, NMR). Ove metode se koriste ili rutinski kao skrining testovi (RTG pluća, eho trbuha) ili kao dopunske i potvrdne (IVP, CT, NMR) (18,22,23,28,29,33,34). 2.13 BIOLOŠKI (BIOHEMIJSKI) MARKERI TUBERKULOZNE INFEKCIJE U skorijoj upotrebi su i testovi odreĊivanja bioloških (biohemijskih) markera infekcije kao što su nivoi aktivnosti adenozin deaminaze (ADA) ili nivoa interferona gama. Adenozin deaminaza je enzim koji katalizuje konverziju adenozina i deoksiadenozina u inozin i deoksiinozin uz oslobaĊanje amonijuma. Ovo je vaţan enzim T-limfocita u kojima ga ima 10 puta više nego u eritrocitima. Njegova aktivnost raste tokom umnoţavanja i odgovora na antigensku stimulaciju limfocita (46). Stoga se njegova povećana koncentracija moţe naći u svim teĉnostima nastalim u zonama tuberkuloznog serozitisa (47,48), što se i koristi za dijagnozu. TakoĊe postoji i izvesno serumsko povišenje koncentracije koje se moţe iskoristiti kao skrining test (48). OdreĊivanje nivoa osloboĊenog gama interferona iz stimulisanih limfocita je noviji metod detekcije tuberkulozne infekcije i aktuelno se nalaze dva komercijalna testa koji su u upotrebi. Test koji je lakši za korišćenje i radi se iz cele krvi, bez potrebe izdvajanja limfocita je komercijalni Quantiferon-TB Gold. Postoji i modifikacija ovog testa Quantiferon-TB Gold in tube koji za inkubaciju koristi tri antigena M. tuberculosis, koji su već u pripremljenim epruvetama u koje se direktno vadi krv. U brojnim studijama ovi su testovi pokazali visoku specifiĉnost (0,92-1,00) i senzitivnost (0,64-0,93) (49,50). Ovaj test je odobren za korišćenje u dijagnostici tuberkuloze u celom svetu (51,52). Koristi se u kombinaciji sa drugim dijagnostiĉkim kriterijumima (49,53). 2.14 KUTANI PPD TEST Iako se dugo koristi, kutani PPD test i dalje ima veliki dijagnostiĉki znaĉaj (7, 45, 54, 55). Naţalost ograniĉenja testa su brojna. Potrebno je obuĉeno osoblje za oĉitavanje testa, neophodne su dve posete zdravstvenoj ustanovi (aplikacija probe i oĉitavanje 8 rezultata), pozitivan je i kod vakcinisanih osoba, a moţe biti pozitivan i kod osoba koje imaju infekciju atipiĉnim mikobakterijama (55,56,57). Ĉesto se kao dijagnostiĉki kriterijum, u nedostatku boljih, koristi i inicijalni povoljni odgovor na primenu antituberkulozne terapije (3,7,8,23,45). 2.15 LEĈENJE TUBERKULOZE Cilj leĉenja tuberkuloze je eradikacija M. tuberculosis delovanjem na sve forme bacila. Postiţe se primenom antituberkuloznih lekova. Leĉenje bi po preporukama Svetske Zdravstvene Organizacije (SZO) trebalo da se uvek zapoĉinje primenom 4 leka u prva dva meseca, a zatim bi terapija trebala da se nastavi sa dva leka (2). Ovo su standardizovani reţimi leĉenja za plućnu tuberkulozu koji po studijama daju dobre rezultate sa povoljnim ekonomskim efektima (58). Ipak novije studije pokazuju da je uspeh leĉenja kulturom potvrĊenih sluĉajeva plućne tuberkuloze ovim reţimom od 65- 79% (iako je postavljeni cilj SZO 85%) (59,60). Uspeh leĉenja VPTB se najĉešće u ovakvim studijama prijavljuje i iskazuje zajedno sa plućnom. Poseban problem predstavlja šarolikost kliniĉkih prezentacija VPTB i oteţana procena šta je to u stvari uspeh terapije (60). Po podacima sluţbi koje prate kretanje tuberkuloze u Evropi uspeh terapije kod VPTB je oko 81% (61). Podaci iz Venecuele pokazuju da kratkotrajni reţim leĉenja pokazuje podjednako dobre rezultate kao i devetomeseĉna terapija (62). MeĊutim u zemljama zapadne Evrope postoji i veći broj studija koje pokazuju da je uspeh ovakvim reţimom leĉenja VPTB znaĉajno niţi, i ispod 70% (63,64). I pored preporuka SZO i dalje je prisutan stav da šestomeseĉni reţimi terapije nisu dovoljni za uspešno leĉenje pacijenata sa većinom formi VPTB (29,54,63,65,66,67). TakoĊe postoje i podaci da se nakon sprovedene šestomeseĉne terapije zapaţa veći broja recidiva ili pojava prolongiranih formi bolesti (67,68). 9 3. HIPOTEZA Dosadašnja iskustva u dijagnostikovanju pacijenata sa kliniĉkom prezentacijom NFS ukazuju da je VPTB znaĉajni etiološki faktor. Dijagnoza se ĉesto kasno postavlja nakon dugotrajnog dijagnostiĉkog postupka, koji uglavnom ne razmatra tuberkulozu. Ne postoje standardizovani dijagnostiĉki protokoli u našim, ali i svetskim uslovima. Pojedini testovi (nivo ADA, nivo gama interferona, kutani PPD test) imaju veću upotrebnu vrednost u ranoj dijagnostici u odnosu na metode direktnog dokazivanja M. tuberculosis. Razliĉiti demografski, socijalni, psihofiziĉki (hroniĉni stres) faktori, kao i predisponirajuće bolesti imaju veliki znaĉaj u nastanku VPTB. 4. CILJEVI RADA Cilj istraţivanja je da se: 1. prikaţu broj, demografske i uzrastne karakteristike pacijenata kod kojih je u toku ispitivanja NFS dijagnostikovana VPTB, te da se proceni njihova relativna uĉestalost u odnosu na ukupan broj bolesnika koji su zbog NFS ispitivani u Klinici za Infektivne i tropske bolesti u periodu 2000.-2010 i da se prikaţe distribucija bolesnika u odnosu na pojedine lokalizacije VPTB i predominantnu kliniĉku prezentaciju 2. prikaţu primenjeni dijagnostiĉki postupci i da procena njihove efikasnosti i upotrebljivosti u korelaciji sa našim rezultatima i podacima iz literature i da se prikaţe znaĉaj nekih parametara za dijagnozu (nivo ADA, kutani PPD test, nivo interferona gama), kao i da se prikaţu rezultati metoda direktnog dokazivanja M. tuberculosis i njihova ograniĉenja u toku dijagnostike VPTB 3. utvrdi postojanje predisponirajućih faktora ili konkomitantnih bolesti, i njihov uticaj na tok bolesti i dijagnostiku 4. prikaţu rezultati leĉenja bolesnika sa VPTB 5. MATERIJAL I METODE U ovoj retrospektivno-prospektivnoj studiji obuhvaćeni su svi bolesnici kod kojih je tokom ispitivanja etiologije NFS utvrĊeno prisustvo VPTB kao razloga febrilnosti u Klinici za infektivne i tropske bolesti u periodu 2000.-2010. 10 5.1 ISPITANICI U posmatranom periodu u Klinici je ukupno ispitivano 2426 sa NFS, a od toga broja za 2228 je bila dostupna kompletna medicinska dokumentacija potrebna za ukljuĉenje u studiju. Kod 117 je dokazano prisustvo VPTB. Ispitivanjem su obuhvaćeni samo HIV negativni bolesnici, kao i oni kod kojih je prisustvo neurotuberkuloze dokazano tokom ispitivanja NFS, a nisu na prijemu imali karakteristiĉne znake tuberkuloznog meningitisa. 5.2 METODE ISPITIVANJA Osim anamnestiĉkih podataka, fizikalnog pregleda uraĊene su i sve dijagnostiĉke procedure koje su potrebne za dijagnostiku VPTB u zavisnosti od njene lokalizacije. Uz standardne preglede (RTG pluća, eho trbuha), te standardne biohemijske analize u zavisnosti od kliniĉkog interesa i prezentacije toka bolesti, raĊeni su intravenska pijelonefrografija (IVP), CT trbuha, grudnog koša, male karlice, eho srca, kompjuterizovana tomografija (CT) i nuklearna magnetna rezonanca (NMR) kiĉme. Korišćeni su aparati i usluge Sluţbe radiologije Kliniĉkog Centra Srbije (KCS). TakoĊe je raĊena i histološka obrada tkiva suspektnog na mikobakterijalnu infekciju (biosija jetre, LGL, peritoneuma, tankog creva, adneksa). Histološka obrada uzoraka tkiva jetre je raĊena u Institutu za patologiju Medicinskog fakulteta u Beogradu, a ostalih uzoraka u patohistološkim laboratorijama KCS. Od mikrobioloških analiza standardno je raĊena kultivacija uzoraka na Löw podlozi (urin i likvor), te od 2008 do juna 2010 i reakcija lanĉane polimerizacije nukleinskih kiselina mikobakterijuma tuberkuloze (PCR TBC) iz krvi, urina i likvora kod svih suspektnih bolesnika. TakoĊe su od 2007 rutinski praćen nivo adenozindeaminaze, kao i nivo interferona gama tokom 2009. i 2010. godine. 5.3 PRAĆENJE ISPITANIKA Sve vreme praćenja i leĉenja bolesnika praćen je terapijski odgovor, pojava neţeljenih efekata i relapsa bolesti, s’tim da je praćenje svih bolesnika nastavljeno još 3 meseca po normalizaciji stanja i obustavi terapije. 5.4 BIOHEMIJSKE ANALIZE Sve biohemijske analize raĊene su u Centru za medicinsku biohemiju KCS. Biohemijske analize su raĊene na biohemijskom analizatoru "Dimension X-pand plus" kompanije "Simens", dok su hematološke analize raĊene na hematološkom analizatoru "HMx" kompanije "Coulter". OdreĊivanje nivoa IgG raĊeno je turbidimetrijskom metodom na aparatu "Turbox - Orion". Za uzorkovanje krvi korišćene su standardne 11 analitiĉke epruvete koje se koriste u svakodnevnom radu (Vacutainer sistem). Nivo adenozin deaminaze je odreĊivan enzimskom metodom, testom "ADA tiazyme labs" na aparatu "Olympus AU 680 iz uzorka krvi prikupljenog u epruveti bez aditiva. Nivo referentnih vrednosti odreĊenih od strane laboratorije je 0-24 U/L. Nivo interferona gama odreĊivan je komercijalno dostupnim testom QuantiFERON®-TB Gold (in tube method) proizvoĊaĉa Cellestis, Carnegie, Australija. Uzorak krvi se uzima u komercijalne epruvete (3 epruvete, deo metoda) koje su hepanizirane, inkubira na 37ºC 16-24 sata, zatim se centrifugira 15 minuta. Uzima se plazma za dalji rad (stabilna je rashlaĊena i do 4 nedelje). Zatim se uz dodatak reagenasa vrši ELISA test iz koga se dobija (softverski preraĉunata) koncentracija interferona gama. (u epruveti sa prisutnim anigenima TB minus negativna kontrola) Za korišćeni komercijalni test, negativnim nalazom su smatrane vrednosti manje od 35 IU/mL. Pod uslovom da je vrednost negativne kontrole bila manja od 0,5 IU/mL. 5.5 KUTANI PPD TEST - IZVOĐENJE Kutani PPD test je sprovoĊen rutinski ubrizgavanjem 0,1 ml rastvora PPD-T tuberkulin, Torlak, Beograd subkutano u podlakticu pacijenta. Rezultat je ĉitan nakon 72 sata, stim da se pozitivnim nalazom smatrala zona induracije preko 1 cm ili eritem preko 4 cm. 5.6 KULTIVACIJA Kultivacija je vršena u mikrobiološkoj laboratoriji KCS pri Klinici za plućne bolesti koja radi kultivaciju rutinski za sve uzorke pacijenata KCS, na standardnoj Levenštajnovoj podlozi. Za dokazivanje genetskog materijala M. tuberculosis korišćeni su komercijalni PCR testovi, koji su raĊeni u više laboratorija u Beogradu (u zavisnosti od mogućnosti u datom trenutku) ukljuĉujući i virusološku laboratoriju Klinike za infektivne i tropske bolesti. 5.7 ANALIZA PODATAKA U analizi podataka korišćene su metode deskriptivne statistike (aritmetiĉka sredina, standardna devijacija, grupisanje, tabeliranje, grafikoni) i analitiĉke statistike (Hi kvadrat test, Fišerov test, analiza varijanse, Spirmanov test korelacije ranga, kao i drugi adekvatni statistiĉki testovi. Spirmanov test korelacije ranga upotrebljen je za procenu korelacije biohemijskih, i drugih parametara sa klinickom slikom i tokom bolesti te brzinom pojave pozitivnog terapijskog odgovora. 12 6. REZULTATI RADA 6.1 UĈESTALOST BOLESNIKA SA NEJASNIM FEBRILNIM STANJEM U radu su prikazani rezultati obrade podataka pacijenata primljenih u odeljenja nejasnih febrilnih stanja i izolacije i kliniĉke farmakoterapije (odeljenja V i VIII) Klinike za infektivne i tropske bolesti u periodu 01.01.2000. do 30.11.2010. godine, zbog nejasnog febrilnog stanja kod kojih je dokazana vanplućna tuberkuloza kao razlog povišene temperature. U posmatranom vremenskom periodu studijom je obuhvaćeno 2228 bolesnika sa nejasnim febrilnim stanjem, a kod 117 je postavljena dijagnoza vanplućne tuberkuloze. Uĉestalost bolesnika sa nejasnim febrilnim stanjem po godinama i polu prikazana je na grafikonu 1. Grafikon 1. Hospitalizovani zbog nejasnog febrilnog stanja po polu i godini 0 50 100 150 200 250 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 muški ženski Tokom posmatranog perioda primećuje se stalni porast broja hospitalizovanih zbog nejasnog febrilnog stanja, stim da je broj osoba ţenskog pola koje su hospitalizovane veći nego muškaraca. Ukupno je leĉeno 1237 ţena i 991 muškaraca. Razlika uĉestanosti po polu nije statistiĉki znaĉajna (p=0,35). 6.2 UĈESTALOST OBOLELIH SA VPTB Broj osoba kod kojih je dijagnostikavana VPTB je u laganom porastu, stim da je porast zabeleţen na poĉetku posmatranog desetogodišnjeg perioda dok se od 2006 do danas odrţava na pribliţno nepromenjenom nivou. Ovaj broj ĉini proseĉno nešto preko 5% od broja hospitalizovanih zbog nejasnog febrilnog stanja. Broj dijagnostikovanih 13 pacijanata sa VPTB u odnosu na ukupan broj pacijenata sa NFS prokazan je na grafikonu 2. Grafikon 2. Broj pacijenata sa VPTB u odnosu na pacijente sa NFS po godinama 0 50 100 150 200 250 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 VPTB NFS 6.3 VPTB I POL Vanplućna tuberkuloza je znaĉajno ĉešće utvrĊena kod ţena nego kod muškaraca (odnos je 1,785:1). Ova razlika je statistiĉki znaĉajna (p=0,029).Grafikon 3. Grafikon 3. Raspodela po polu obolelih od VPTB 36% 64% muškarci žene 14 6.4 VPTB I UZRAST Klinika ne hospitalizuje pacijente mlaĊe od 12 godina sa nejasnim febrilnim stanjem tako da su po uzrastu pacijenti grupisani u ĉetiri kategorije. Distribucija broja obolelih po uzrastu je prikazana na grafikonu 4. Najveći broj obolelih se zapaţa u uzrastnoj grupi od 41-60 godina ţivota i ta razlika je statistiĉki visoko znaĉajna (p<0,001). 1 3 8 15 23 36 10 21 0 10 20 30 40 50 60 manje od 21 21-40 41-60 više od 60 Grafikon 4. Raspodela pacijenata sa VPTB po polu i uzrast muškarci žene 6.5 MESTO STANOVANJA I POREKLO OBOLELIH OD VPTB Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana VPTB na kliniku su dolazili iz svih regona Srbije, a i iz drugih bivših Republika SFRJ. Kao najadekvatniju, u ovom trenutku, prihvatili smo podelu Srbije na 5 statistiĉkih regona koja je predloţena krajem 2010 i mapu ovakve podele smo preuzeli sa http://en.wikipedia.org/wiki/File:Statistiĉki_regioni_Republike_Srbije.svg. Grafiĉki prikaz broja obolelih po polu je dodat na navedeni osnovni grafikon statistiĉkih regiona. Smatrali smo da je od interesa porediti ovakvu raspodelu po mestu boravka u vreme razboljevanja i po poreklu osobe, obzirom na brojne migracije stanovništva. Grafikon 5 prikazuje raspodelu broja obolelih po statistiĉkim regionima u odnosu na pol, a u vreme razboljevanja. 15 Grafikon 5. Raspodela broja obolelih po statističkim regionima u odnosu na pol, a u vreme razboljevanja 2 7 4 7 13 24 2 4 20 31 Ostalo 1 2 muškarci žene 16 Grafikon 6. Raspodela broja obolelih po statističkim regionima u odnosu na pol, a po mestu rođenja i porekla 1 3 1 2 8 16 5 9 22 35 Ostalo 5 10 muškarci žene 17 Grafikon 6 ovu raspodelu daje u odnosu na poreklo obolelog. Grupacija ostalo se odnosi na osobe koje su van ovako prikazane teritorije Srbije. Iako se po iskustvu i na osnovu pregleda podataka ĉinilo, statistiĉka znaĉajnost razlike oboljevanja po regionima nije dokazana (p=0,095). 6.6 UTICAJ ŢIVOTA NA SELU ILI U GRADU NA VPTB U odnosu na pol obolelih i da li ţive u gradu ili u selu utvrĊena je statistiĉki znaĉajna razlike (p=0,015) . Grafikon 7. 11 37 31 38 0 10 20 30 40 selo grad Grafikon 7. Raspodela porekla obolelih (selo-grad) po polu muškarci žene Bolest je dokazana kod znaĉajno više ţena koje ţive na selu, dok je u gradu odnos obolelih muškaraca i ţena bio pribliţan. 6.7 LOKALIZACIJA VPTB Vanplućna tuberkuloza moţe zahvatiti bilo koji organ, pa je tako i u našem uzorku lokalizacija bolesti bila raznovrsna. Grafikon 8. 18 Grafikon 8. Lokalizacija VPTB 58 12 9 7 7 6 5 5 3 2 2 1 bubreg limfne žlezde bez potvrde centralni nervni sistem jajnici/jajovodi jetra kičmeni stub perikard milijarna testisi/epididimi peritoneum tanko crevo Ipak najĉešće je dokazivana renalna tuberkuloza, a zatim tuberkuloza limfnih ţlezda. Bio je i znaĉajan broj obolelih kod kojih je terapija zapoĉeta bez dokaza, ali sa jasnom indicijom i koji su normalizovali nalaze tokom terapije. Kod njih je za dijagnostiĉki kriterijum smatran povoljan terapijski odgovor. 6.8 TBC LIMFNIH ŢLEZDA Tokom pregleda bolesnika ĉesto se lokalizacija bolesti nametala sama po sebi. Periferna limfadenopatija je ukazivala na lokalizaciju procesa (slika 1), a ĉesto se javljala i supuracija iz zahvaćenih ţlezda (slika 2 i 3) što je omogućavalo i uzimanje uzoraka za kultivaciju. 19 Slika 1. Uvećane LGL na vratu 20 Slika 2. Limfne žlezde vrata sa vidljivim fistuloznim kanalom i krustoznim naslagama Slika 3. Limfne žlezde vrata sa supuracijom kolikviranog sadržaja (kultivacijom dokazan M. tuberculosis) 21 Ehosonografski nalazi (slika 4) su uvek prethodili ekstirpaciji limfne ţlezde, ako nije bilo supuracije. Slika 4. Ehosonografska slika limfne žlezde sa centralnom zonom izmenjene ehogenosti 6.9 HISTOLOŠKI NALAZ GRANULOMA (LGL I JETRA) Histološki nalaz je bio potvrda etiologije (slika 5). 22 Slika 5. Patohistološki nalaz granuloma u limfnoj žlezdi Razlozi za sumnju na specifiĉnu infekciju jetre uglavnom su bili dugotrajna febrilnost, pozitivan kutani PPD test, povišena aktivnost hepatotropnih enzima (alanin transaminaze, aspartat transaminaze, alkalne fosfataze, gama glutamil transferaze). Ako bi se drugi razlozi iskljuĉili postojala je indikacija za biopsiju jetre. Ehosonografski pregledi trbuha i CT abdomena kod naših pacijenata nisu pokazivali tipiĉnu sliku velikih granuloma, pa je dijagnoza postavljana patohistološkim pregledom, nakon slepe aspiracione biopsije jetre.(slika 6) 23 Slika 6. Nalaz granuloma u tkivu jetre Kod jednog pacijenta na Nativnom RTG trbuha viĊene su brojne kalcifikacije (slika 7) koje su uputile u pravcu dijagnoze VPTB. 24 Slika 7. Nativni RTG trbuha – brojne kružne kalcifikacije u projekciji slezine 6.10 TBC PERITONITIS Specifiĉni peritonitis se uglavnom manifestovao upornim ascitesom, gubitkom na telesnoj masi, pozitivnim markerima zapaljenja, kao i pozitivnim kutanim PPD testom i povišenim vrednostima ADA. PotvrĊen je u jednom sluĉaju laparoskopski, a kod drugog bolesnika intraoperativnim (slika 8) i kasnije patohistološkim nalazom (slika 9). 25 Slika 8. Intraoperativni nalaz mase tuberkuloma po peritoneumu Slika 9. Histološki nalaz mikrogranuloma na peritoneumu 26 6.11 TBC PERIKARDITIS Zamaranje, mukli tonovi, izmene u EKG nalazu su ukazivali na leziju srca. Perikarditis je uvek otkrivan ehokardiografski (slika 10) ali je dijagnoza potvrĊivana na osnovu laboratorijskih nalaza ili povoljnog terapijskog odgovora. Slika 10. Ehokardiografski nalaz perikardnog izliva Terapija je uvoĊena na osnovu kliniĉkog nalaza, ehokardiografske slike i laboratorijskih parametara, a kao konaĉna potvrda dijagnoze smatran je dobar terapijski odgovor. Ni kod jednog bolesnika sa labor. nalazima koji govore u prilog tuberkuloze nije se ĉekalo da se formira izliv dovoljne veliĉine da bi se radila perikardocenteza. 6.12 GINEKOLOŠKA TBC Dokazivanje ginekološke tuberkuloze je zahtevalo saradnju sa ginekolozima i podrazumevalo je ginekološku laparoskopiju ili hiruršku intervenciju (slika 11). 27 Slika 11. Intraoperativni nalaz tuberkuluma na adneksima. 6.13 NEUROTUBERKULOZA Tuberkuloza nervnog sistema je relativno retko dokazana, obzirom da su u studiju ukljuĉeni samo pacijenti koji nisu imala na poĉetku svoje bolesti jasnu kliniĉku sliku tuberkuloznog meningitisa, praćenu prisustvom karakteristiĉnih bazilarnih znaka. Kod naših pacijenta uglavnom se radilo o tuberkulomima mozga. Neurološki deficiti i laboratorijski nalazi su upućivali na specifiĉnu etiologiju, a NMR nalaz je povećavao verovatnoću dijagnoze, dok je povoljan terapijski odgovor znaĉio potvrdu tuberkuloze. (slike 12,13,14,15 i 16) 28 Slika 12. Tuberkulom baze mozga parijetalno levo Slika 13. Tuberkulom istog bolesnika aksijalni presek 29 Slika 14. Masivni tuberkulom centro temporalno (Dif. Dg. Tumorska masa) Slika 15. Tuberkulom iste pacijentkinje sa "nišanom" za magnetnu spektrometriju Magnetna spektroskopija je u ovom sluĉaju potvrdila sumnju na tuberkulozu. 30 Slika 16. Kontrolni NMR nalaz nakon mesec dana terapije ATL potvrđuje dijagnozu zbog značajne redukcije prethodne promene. 6.14 TBC SPONDILODISCITIS Sumnja na tuberkulozni spondilodiscitis je postavljana na osnovu febrilnog stanja, zapaljenskih i drugih laboratorijskih pokazatelja, pozitvnih testova na TBC i radioloških nalaza (slike 17, 18 i 19) 31 Slika 17. Spondilodiscitis – kompresivna fraktura pršljena Slika 18. TBC spondilodiscitis NMR nalaz 32 Slika 19. TBC Spondilodiscitis L5-S1 U toku dijagnostiĉkog postupka spondilodiscitisa uvek uz specifiĉnu etiološki u obzir dolazi i stafilokokna infekcija što je neophodno adekvatno izdiferencirati. Tuberkuloza tankog creva je bila potvrĊena patohistološki. Postojanje nalaza na plućima je u pojedinaĉnim sluĉajevima olakšavalo dijagnozu (slika 20). Iako je više organa bilo zahvaćeno tuberkulozom i zbog toga leĉeni u Klinici za infektivne bolesti, a ne od strane pulmologa klasifikovani su u plućnu tuberkulozu te nisu obuhvaćeni ovim radom. 33 Slika 20. Masivna plućna tuberkuloza sa kavernama 6.15 TBC URINARNOG TRAKTA Kod sumnje na tuberkulozu urinarnog trakta sem kultivacije urina i testa lanĉane polimerizacije nukleinskih kiselina (PCR) kao vrlo koristan i ĉesto presudan metod dijagnostike pokazalo se kontrastno snimanje urotrakta venski datim jodnim kontrastom (intravenska pijelonefrografija). Specifiĉna oštećenja pijelokaliksnog sistema koja se mogu vizuelizovati ovom metodom (slika 21) ĉesto su bila kljuĉna za dijagnostiku. 34 Slika 21. Intravenska pijelonefrografija 6.16 PATOHISTOLOŠKA POTVRDA Patohistološki je bolest potvrĊena kod lokalizacije u limfnim ţlezdana, jetri, tankom crevu, peritoneumu i kod ginekoloških tuberkuloza. Grafikon 9. Grafikon 9. Lokalizacija potvrđena histološkim nalazom 9 5 5 1 2 1 limfne žlezde jetra jajnici/jajovodi tanko crevo peritoneum milijarna Kod jednog pacijenta milijarna tuberkuloza je dokazana nalazom granuloma u biopsiji jetre i biopsiji kosne srţi. 35 6.17 IZOLACIJA BACILA TUBERKULOZE Kao pouzdana metoda dokazivanja specifiĉne etiologije izolacija Mycobaceria ostaje zlatni standard. Ipak u ovom ispitivanju on se pokazao kao nisko senzitivan. Kod svih pacijenata kod kojih je dokazana renalna tuberkuloza (njih ukupno 58) uzimani su uzorci urina za kultivaciju na Löwenstain podloge i to minimalno 9-10 uzoraka. Ukupno je bilo pozitivnih samo 25 uzoraka kod 12 obolelih. Izolacija izazivaĉa iz kazeoznog punktata limfnih ţlezda je znaĉajno ĉešće davala pozitivne rezultate. Od ukupno 8 poslatih uzoraka od 4 obolela, 5 uzoraka je bilo pozitivno, kod tri obolela. Kod jednog pacijenta iako u sadrţaju nije dokazan Mycobacterium histološka slika je nedvosmisleno uputila na dijagnozu. Izolacija izazivaĉa iz cerebrospinalne teĉnosti takoĊe nije bila preterano uspešna. Od ukupno 9 uzoraka uzetih od 5 bolesnika samo je jedan bio pozitivan. Od ukupno 16 pacijenata kod kojih je kultivacijom dokazan M. tuberculosis, kod 3 je dokazani soj bio multirezistentan. Kako je kod bolesnika kod kojih nije izazivaĉ dokazan kultivacijom bio povoljan terapijski odgovor za pretpostaviti je da kod njih uzrokovaĉi nisu bili multirezistentni. Ovi dokazano multirezistentni sojevi na ukupan broj leĉenih bolesnika sa VPTB ĉine 2,56%. Sa ostalih lokalizacija praktiĉno nije bilo moguće dobiti materijal za kultivaciju, te je bioptiĉki materijal direktno bojen na dokazivanje prisustva Mycobacterijuma u histološkom materijalu. 6.18 PCR DIJAGNOSTIKA Kao metoda direktnog dokazivanja korišćen je i PCR. UraĊeno je ukupno 38 PCR pregleda urina i samo je 8 bilo pozitivno (raĊen je jedan pregled po bolesniku). Interesenatno je da je u urinu jednog pacijenta Löw kultivacija bila pozitivna, a PCR negativan. TakoĊe ukupno 3 uzorka cerebrospinalne teĉnosti su pregledana PCR metodom i dva su bila pozitivna. 6.19 BIOHEMIJSKI (BIOLOŠKI) MARKERI Kao metode biohemijskih dokazivanja markera specifiĉne infekcije korišćeni su odreĊivanje nivoa adenozin deaminaze i Quantiferon-gold in tube test. Adenozin deaminaza je odreĊivana kod ukupno 167 pacijenata. Kod 51 je dokazana specifiĉna infekcija, drugim metodama, a kod 116 nije. Koristeći grupu pacijenata sa nejasnim febrilnim stanjem (kod kojih nije dokazana specifiĉna infekcija ili infektivna mononukleoza) kao kontrolnu i njenim poreĊenjem sa rezultatima grupe 36 oboleleih od VPTB dobijena je statistiĉki visoko znaĉajna razlika (p<0,001) uĉestalosti povišenih koncentracija adenozin deaminaze. TakoĊe proseĉne vrednosti koncentracije adenozin deaminaze pokazuju statistiĉki znaĉajnu razliku (pad vrednosti) u funkciji vremena od poĉetka leĉenja. (tabela 1). Tabela 1. Prosek koncentracije adenozin deaminaze na početku, nakon jednog, dva, šest i dvanaest meseci od započinjanja lečenja Meseci od zapoĉinjanja terapije 0 I II VI XII Proseĉna koncentracija ± SD 31±7 20±7 11±5 8±3 6±2 Poĉetna koncentracija adenozin deaminaze nije pokazala stistiĉki znaĉajnu prediktivnu vrednost u uspehu leĉenja. Iz ovih podataka izraĉunata senzitivnost bila je 0,56, specifiĉnost 0,89, pozitivna prediktivna vrednost 0,80 a negativna prediktivna vrednost 0,72. Tokom izrade rada pokušano je praćenje nivoa interferona gama u krvi pacijenata sumnjivih na VPTB. Korišćen je ograniĉen broj setova komercijalnog testa QuantiFERON®-TB Gold (in tube method) proizvoĊaĉa Cellestis. Dobijene vrednosti produkcije interferona (34 uzorka) imale su suviše veliku varijansu, te nije bilo moguće dobiti bilo kakve validne statistiĉke zakljuĉke. U daljem praćenju se od njih odustalo. 6.20 KUTANI PPD TEST Kutani (intradermalni) PPD test je pokazao statistiĉki visoko znaĉajnu razliku uĉestanosti pozitivnog nalaza kod pacijenata sa potvrĊenom VPTB u odnosu na grupu drugih bolesnika sa NFS. Kutani PPD test je ukupno uraĊen kod 2081 bolesnika. Od toga kod 1764 kasnije nije dokazana VPTB, a kod 109 je potvrĊena VPTB drugim dijagnostiĉkim postupcima. Specifiĉnost testa u ovakvim okolnostima je bila 0,97, a senzitivnost 0,47, pozitivna prediktivna vrednost 0,65, dok je negativna prediktivna vrednost bila 0,95. 6.21 OSTALE LABORATORIJSKE ANALIZE Od ostalih laboratorijskih nalaza koji su rutinski bili praćeni uoĉena je povišena proseĉna vrednost koncentracije IgG u imunoelektroforezi koja je za grupu kod koje je dokazana VPTB iznosila 20,4±4,9, dok je u grupi ostalih bolesnika sa NFS iznosila 37 12,9±3,8. Statistiĉka znaĉajnost razlike ove dve proseĉne vrednosti bila je visoka (p<0,001). Razlika uĉestalosti povišenih vrednosti IgG u grupi bolesnika sa VPTB i u kontrolnoj grupi drugih bolesnika sa NFS takoĊe je bila statistiĉki visoko znaĉajna (p<0,001). Iz ovih podataka izraĉunata senzitivnost bila je 0,32, specifiĉnost 0,99, pozitivna prediktivna vrednost 0,93, a negativna prediktivna vrednost 0,86. Ostali laboratorijski parametri koji su rutinski bili praćeni nisu pokazivali ovakve tipove povezanosti. 6.22 FAKTORI RIZIKA TakoĊe u praćeni su i faktori rizika za nastanak/reaktivaciju specifiĉne infekcije. Kao faktori dispozicije praćeni su ranije i/ili aktuelne maligne bolesti, dijabetes, hroniĉna obstruktivna bolest pluća (HOBP), skorašnja upotreba kortikosteroida, ranije preleţana tuberkuloza ili skorašnje i/ili aktuelno prisustvo tuberkuloze u porodici. (grafikon 10) Grafikon 10. Učestalost faktora rizika kod obolelih od VPTB 5 2 4 12 17 8 69 kortikosteroidi maliginitet HOBP dijabetes ranija TB TB u porodici bez rizika Za svaki od ovih pojedinaĉnih faktora rizika X2 testom raĊeno je poreĊenje uĉestalosti javljanja kod obolelih od VPTB i kod ostalih bolesnika sa NFS. Dobijene su statistiĉki visoko znaĉajne razlike za prisustvo TB u porodici, ranije bolovanje TB i hroniĉnu opstruktivnu bolest pluća. Upotreba kortikosteroida i dijabetes su pokazali statistiĉki znaĉajnu razliku uĉestalosti, dok kod maligniteta nije bilo znaĉajno veće uĉestalosti u grupi obolelih od VPTB. Uĉestalost istih faktora rizika u kontrolnoj grupi osoba koje su ispitivane zbog NFS prikazan je na grafikonu 11. 38 Grafikon 11. Učestalost faktora rizika kod ispitivanih zbog NFS koji nisu imali VPTB 276 86 389 3857924 874 kortikosteroidi maliginitet HOBP dijabetes ranija TB TB u porodici bez rizika 6.23 LEĈENJE BOLESNIKA U leĉenju naših bolesnika smo koristili izonijazid, rimfampicin, etambutol, pirazinamid, a znaĉajno reĊe (samo kog CNS lokalizacije i spondilodiscitisa) streptomicin. Najĉešće smo terapiju poĉinjali sa kombinacijom 3 lek (od gore navedenih). Korišćena su tri reţima leĉenja. 1. Ĉetiri leka tokom 2 meseca, a zatim dva leka tokom 4 meseca 2. Tri leka tokom 3 meseca, a zatim 2 leka 6 tokom meseci 3. Tri leka tokom 6 meseci, a zatim dva leka tokom 6 meseci Prvi reţim leĉenja je korišćen od 2006, a na osnovu smernica za leĉenje tuberkuloze (2). Rezultati leĉenja su prikazani u tabeli 2. Tabela 2. Broj lečenih i uspešnost lečenja prema terapijskom režimu Duţina leĉenja Broj leĉenih Broj neuspeha u leĉenju 6 meseci 30 10 9 meseci 50 5 12 meseci 37 2 39 Dobijena je statistiĉki visoko znaĉajna razlika uĉestalosti uspeha leĉenja (p=0,003) meĊu ovim reţimima. Šestomeseĉni reţim leĉenja preporuĉen po smernicama (2) kod posmatranih bolesnika dao je najvišu uĉestalost recidiva. 6.24 USPEH LEĈENJA Svi pacijenti kod kojih je došlo do recidiva bolesti nakon šestomeseĉne terapije nastavili su leĉenje još 3-6 meseci sa tri leka i bili izleĉeni. U grupi leĉenih 9 meseci kod 2 bolesnika se radilo o multirezistentnoj tuberkulozi i oni su leĉeni dostupnim alternativnim lekovima, produţenom terapijom još 6 meseci, a ostala tri bolesnika kod kojih multirezistentnost nije dokazana leĉena su još 3 meseca sa tri leka. U grupi leĉenih 12 meseci bile su dve osobe sa recidivom od ĉega je jedna imala dokazano rezistentnu mikobakteriju i leĉena je ukupno 24 meseca kombinovanim terapijskim reţimom i antituberkuloticima druge linije. A jedan pacijent je i pored dokazane osetljive M. tuberculosis imao praktiĉno recidive nakon svake obustave terapije, stim što mu je prva terapijska kura (nakon kulturom dokazane tuberkuloze bubrega) obustavljena po nalogu lekara u mestu stanovanja nakon 4 meseca leĉenja. Od tada pacijent ima multisistemsku zahvaćenost (bubreg, tuberkulom mozga, perikard), a recidivi se javljaju od nekoliko nedelja do par meseci od obustave primene ATL. Sa prekidima je na terapiji oko 4 godine. Preţivljavanje naših bolesnika je bilo stoprocentno, dok su se recidivi nakon leĉenja javili kod 14,5% leĉenih. Produţenjem terapije svi su bili izleĉeni, sem pacijenta koji i dalje prima terapiju i ĉije leĉenje i posle 4 godine traje i dalje. 6.25 NEŢELJENI EFEKTI Neţeljeni efekti lekova su bili retki. Prikazani su grafikonom 12. Grafikon 12. Učestalost javljanja neželjenih efekata terapije 18 3 1 hepatitis alergija gubitak sluha Praktiĉno uĉestalost javljanja svih neţeljenih efekata je bila 18%. 40 7. DISKUSIJA 7.1 SPECIFIĈNOSTI POSMATRANE POPULACIJE Tokom posmatranog perioda u Klinici je prevashodno u dva odeljenja u kojima je sprovedena studija, ispitivana većina pacijenata koji su primljeni zbog NFS. Broj ispitivanih je znaĉajno veći nego što bi se oĉekivalo u odnosu na posmatrani broj hospitalizacija na godišnjem nivo, kao i na populaciju grada. Ovo se moţe objasnit nedovoljnom prehospitalnom dijagnostikom, u primarnoj zdravstvenoj zaštiti, kao i velikim prilivom bolesnika iz unutrašnjosti, tj. centara sekundarnog nivoa. U svetu se većina febrilnih bolesnika dijagnostiĉki reši pre nivoa tercijarnih zdravstvenih ustanova (69,70). TakoĊe deo bolesnika su u stvari imali febrilnu bolest produţenog toka, a ne NFS u uţem smislu, što je iskustvo i drugih autora (71,72) . 7.2 UDEO VPTB U NFS U POSMATANOJ POPULACIJI U posmatranoj grupi bolesnika bio je nešto veći broj osoba ţenskog pola, ali bez statistiĉki znaĉajne razlike. Znaĉajna razlika u uĉestalosti polova nije naĊena ni kod drugih autora (69,72). TakoĊe u svim studijama koje su pratile broj obolelih na godišnjem nivou primećen je blagi porast broja ispitivanih tokom poslednjih godina (72, 73). U većini studija uĉešće bolesnika sa VPTB u ukupnom broju NFS je od 4-7% (69, 71,72,73), a u našem uzorku 5,25%. Uoĉen je porast uĉestalost VPTB od nekih autora (45,74), stim da porast još uvek nije statistiĉki znaĉaja, što se slaţe i sa našim podacima. Za objašnjenje ove pojave za sada nisu sprovedene opseţnije studije. 7.3 ZNAĈAJ POLA U VPTB U posmatranom periodu VPTB je ĉešće dijagnostikovana kod ţena. Ova razlika je statistiĉki znaĉajna. Sliĉne razlike u polnoj distribuciji su opisane i kod drugih autora (70, 75,76,77,78). Ipak ove razlike se kreću od odnosa koji gotovo 3/1 u studijama iz zemalja sa preteţno muslimanskim stanovništvom (70,75), do odnosa koji je blizak 1/1 za zapadne zemlje ili bogate zemlje Bliskog istoka (79). Objašnjenja ove polne razlike su raznovrsna i obiĉno pored socioekonomskih uslova i još uvek prisutne izvesne polne diskriminacije, ukljuĉuju i nedostatak vitamina D koji je povezan sa ĉešćim oboljevanjem od tuberkuloze (80,81,82,83), što bi imalo opravdanja u kulturama gde se ţene manje izlaţu suncu. Ovakvo objašnjenje se ne moţe primeniti na zapadne kulture, tako da se smatra da i izvesni endokrini i konstitucionalni faktori utiĉu na ĉešću pojavu VPTB kod ţena (76,77,78). Mišljenja smo da u našim okolnostima uglavnom socioekonomski faktori utiĉu na ĉešće oboljevanje ţena, ali i donekle lošiji nutritivni status. 41 7.4 ZNAĈAJ UZRASTA U VPTB Uzrastna grupa koja je pokazala najveću uĉestalost obolelih je bila od 40-60 godina starosti. Od strane drugih autora naĊena je veća uĉestanost javljanja u mlaĊoj uzrastnoj dobi 20-29 godina starost (79,84,85). Ovo se objašnjava u slabije razvijenim zemljama većom mogućnošću diseminacije tuberkuloze iz primarnog ţarišta, a zbog slabijeg ili nepotpunog obuhvata vakcinacijom (70,79,86). U zapadnim zemljama znaĉajni faktor opterećenja predstavljaju emigranti iz nerazvijenih zemalja koji su uglavnom mlaĊe dobi i predstavljaju većinu populacije koja boluje od tuberkuloze (76,77,78). U našoj populaciji obuhvat vakcinacijom se smatra dobrim, tako da bi broj primarnih i diseminovanih primarnih tuberkuloza u mlaĊem uzrastu trebao da bude mali, takoĊe i pored velikog broja izbeglica odnosno masovnih migracija stanovništva, nije bilo velikog priliva ljudi spolja. Ove migracije su se uglavnom dešavale u okvirima granica bivše SFRJ, gde je obuhvat vakcinacijom takoĊe bio dobar. Iz tog razloga mislimo da su hroniĉni stres (86), socioepidemiološki faktori (7,79,85), i prisustvo drugih faktora dispozicije (87,88) bili odluĉujući za ovakvu uzrastnu raspodelu. 7.5 TERITORIJALNA POVEZANOST I VPTB Kako je teritorijalna podela Srbije još uvek nedovoljno jasno definisana, uzeli smo kao osnovu, podelu na statistiĉke regione, obzirom da su oni po objašnjenju autora ove podele pribliţno ujednaĉeni (89). Iskustveno je poznato da iz pojedinih krajeva Srbije dolazi više obolelih sa tuberkulozom. Statistiĉka analiza nije pokazala postojanje statistiĉki znaĉajne razlike u oboljevanju od VPTB i kada su uporeĊivani podaci o broju obolelih po aktuelnom prebivalištu (u vreme razboljevanja) bilo po poreklu odnosno migratornom kretanju. Iako postoje uoĉljive razlike u apsolutnim brojevima obolelih (po mestu boravka ĉak 51 oboleli je iz Šumadije i Zapadne Srbije), a po poreklu ĉak 57. Isto tako po poreklu van Srbije je 15 obolelih, a po mestu prebivališta samo 3, statistiĉkim metodama nije dokazana statistiĉki znaĉajna razlika, verovatno zbog još uvek relativno malog uzorka. metodom logiĉke regresije utvrĊeno je postojanje trenda pojave većeg broja obolelih u regionu Šumadija i zapadna Srbija. Verovatno bi se sa većim brojem obraĊenih obolelih mogla koristiti preciznija podela (po okruzima ili ĉak opštinama) gde bi se onda mogla zaista proceniti regionalna prevalenca i utvrditi postojanje krajeva sa većim rizikom razboljevanja od tuberkuloze. 42 7.6 ZNAĈAJ ŢIVOTA NA SELU ILI U GRADU ZA VPTB U odnosu na ţivot na selu i gradu nismo takoĊe utvrdili neku znaĉajniju razliku u uĉestalosti oboljevanja, dok se kod drugih autora nalazi znaĉajno veći broj obolelih u ruralnim sredinama (70,77,85). Objašnjenje ove razlike moţe biti dvojako. Ili se socioekonomski uslovi ţivota u našim selima i gradovima bitno ne razlikuju, ukljuĉujući i dostupnost zdravstvene sluţbe, što bi bilo pozitivno. Ili je obuhvat seoskog stanovništva zdravstvenom zaštitom toliko loš da je ovaj broj obolelih koji smo imali prilike da observiramo samo vrh ledenog brega (tj. velikog broja obolelih koji nisu obuhvaćeni lekarskim nadzorom). Za proveru ovih postavki bila bi neophodna sveobuhvatna epidemiološka, terenska studija, sa ciljem utvrĊivanja realne prevalence VPTB u opštoj populaciji, obzirom da statistiĉki podaci raĉunati na osnovu prijava oboljevanja najverovatnije ne pokazuju realnu sliku. Interesantna je statistiĉki znaĉajno veća uĉestalost ţena sa sela u odnosu na muškarce sa sela koji su leĉeni od VPTB. Ovakav tip podatka nismo našli u literaturi sa evropskog podruĉja, a podaci o ĉešćem oboljevanju mlade ţenske populacije u ruralnim podruĉjima sa podruĉja Indije, Pakistana, Avganistana ili Tajvana (7,70,86,87) nismo smatrali uporedljivim zbog jasnih kulturnih, socioekonomskih i drugih razlika. Delimiĉno uporedljivi podaci su prikazani u studiji iz Tenesija (SAD)(90) koja pokazuje znaĉajno veću uĉestalost javljanja vanplućne tuberkuloze u mlaĊoj ţenskoj polulaciji iz ruralnih sredina, stim što je u ovoj studiji kao nezavisni faktor rizika jasno izdvojena crna rasa. 7.7 ZNAĈAJ RENALNE TUBERKULOZE U literaturi se kao najĉešća lokalizacija VPTB navodi tuberkuloza limfnih ţlezda (3,8,91), dok su u našem uzorku najĉeće pacijenti leĉeni zbog renalne tuberkuloze. Ostale lokalizacije su se javljale reĊe i nisu bitnije po uĉestalostima odstupale od nalaza drugih autora (3,7,8,91,92). Najverovatniji uzrok ovog odstupanja je i to što smo kod pacijenata sa pozitivnim markerima zapaljenja, nalazom sterilne leukociturije, pozitivnim kutanim PPD testom, kao i povišenim vrednostima adenozin deaminaze, a u sluĉaju nalaza intravenske pijelonefrografije koji je upućivao na specifiĉnu infekciju zapoĉinjali terapiju i bez mikrobiološke potvrde. Ovakav pristup je bio opravdana, obzirom da pripadamo zemljama sa visokom incidencom tuberkuloze i da nam ĉesto savremena dijagnostika (PCR testovi iz urina) nisu dostupni. U sluĉaju indikativnih (već pomenutih) nalaza zapoĉinjana je terapija i u sluĉaju pozitivnog terapijskog odgovora (unutar 2-3 nedelje) ovo se smatralo dokazom specifiĉne infekcije (3,93,94). Kod izvesnog broja pacijenata 43 dijagnoza je potvrĊena i mikrobiološki, izolacijom ili pozitivnim PCR testom. Ipak od velikog znaĉaja u uslovima nedovoljno dostupne PCR dijagnostike se pokazala IVP koja se smatra nedovoljno senzitivnom, ali priliĉno specifiĉnom metodom (93,94). U našoj studiji se pokazala kao vrlo koristan i upotrebljiv test uz tumaĉenje od strane iskusnog radiologa i nefrologa. 7.8 ZNAĈAJ TUBERKULOZE LIMFNIH Tuberkulozu limfnih ţlezda je bilo relativno lako dokazati i skoro uvek je dokazivana patohistološki. Patohistologija se smatra standardom dijagnostike za ovu lokalizaciju (95,96,97). Od naših pacijenata bilo je i onih kod kojih su se spontano razvile fistule na koţi te je bilo moguće uzeti aspirat za direktan preparat i kultivaciju. Po pravilu nalazi su uvek bili pozitivni i omogućili su dobar uvid u rezistenciju. U literaturi ovakav pristup paralelne dijagnostike (i histologija i kultivacija) se vrlo retko nalazi (96) i većina autora se opredeljuje za patohistološki kriterijum. Ehosongrafski pregled je omogućavao taĉnu lokalizaciju i odabir najreprezentativnije LGL u sluĉaju da je bilo više zahvaćenih (45, 95) Po lokalizaciji skoro iskljuĉivo su bile zahvaćene vratne LGL što je u skladu sa navodima u literaturi (3,7,97). 7.9 ZNAĈAJ TUBERKULOZE JETRE Iako se u literaturi navode brojne morfološke promene koje se mogu uoĉiti kod zahvaćenosti jetre VPTB (98,99,100), kod naših pacijenata nije bilo fokalnih promena u jetri (niti ehosonografskih, niti na CT). Uglavnom je bilo moguće uoĉiti ehosonografsku nehomogenost, a pored laboratorijskih analiza specifiĉnih za tuberkulozu, bila je povišena aktivnost enzima jetre (aspartat aminotransferaza, alanin aminotransferaza, alkalna fosfataza, gama glutamil transferaza) (45,101,102). Kod većine naših pacijenata bolest je pre dijagnostiĉkog postupka trajala manje od šest meseci pa je to verovatno razlog da se još nisu formila promene dovoljno velike da bi ih aktuelne metode vizuelizacije prikazale. Kod jednog pacijenta uz prisutne laboratorijaske poremećaje bile su uoĉene i brojne kalcifikacije u projekciji slezine što je na osnovu literaturnih navoda uputilo u pravcu tuberkuloze parenhimskih organa trbuha (103), dijagnoza je potvrĊena histološkim nalazom biopsije jetre. Praktiĉno jedina metoda kojom smo dokazivali tuberkulozu jetre, bila je nakon osnovane sumnje kod bolesnika sa NFS, slepa aspiraciona biopsija. U patohistološkom nalazu pozitivnim je smatran nalaz specifiĉnog, granulomatoznog zapaljenja (101,104). 44 7.10 ZNAĈAJ TUBERKULOZNOG PERITONITISA Kao posebna intraabdominalna lokalizacija specifiĉni peritonitis se karakterisao opštim simptomima, pojavom upornog ascitesa uz laboratorijske nalaze sugestivne za tuberkulozu (102,103). Oboljenje je u našem uzorku potvrĊivano patohistološki (bez obzira da li je materijal uzet tokom laparotomije ili laparoskopije). Ovo i jeste najpouzdanija metoda dijagnostike, ali je moguće na osnovu povišene koncentracije adenozin deaminaze u ascitesu postaviti sumnju na tuberkulozni peritonitis (47,105). Kod naša dva pacijenta ovaj test nije raĊen jer se u tom trenutku analiza nije radila iz tehniĉkih razloga. 7.11 ZNAĈAJ TUBERKULOZNOG PERIKARDITISA Specifiĉni perikarditis se kliniĉki ne razlikuje od perikarditisa bilo koje druge etiologije. Ako se u laboratorijskim nalazima uoĉe povišeni parametri zapaljenja uz produţeno trajanje treba misliti i na tuberkuloznu infekciju (106). Ehosnografska potvrda perikardnog izliva uz pozitivne laboratorijske parametre tuberkulozne infekcije i pozitivan kutani PPD test je bila osnov uvoĊenja terapije (106,107). Kada je postavljena sumnja na tuberkuloznu infekciju perikarda, zbog ozbiljnosti stanja pacijenata i duţine trajanja bolesti, terapija je odmah poĉinjana i nije se ĉekalo da se nakupi dovoljno perikardnog izliva za perikardocintezu. To je verovatno i razlog odsustva znaĉajnih priraslica i konstriktivnog perikarditisa kod naših pacijenata za razliku od nekih drugih studija (107, 108). Kod naših pacijenata nije bilo potrebe za primenom kortikosteroida, ali je u dogovoru sa kardiolozima redovno primenjivan kolhicin kao inhibitor migracije neutrofila (25). Za razliku od drugih autora (86,108,109) imali smo potpuno izleĉenje kod svih obolelih, najverovatnije zbog rano zapoĉete terapije (106,108). 7.12 ZNAĈAJ GENITALNE TUBERKULOZE Genitalne lokalizacije tuberkuloze su zbog svojih anatomskih lokalizacija bile veći dijagnostiĉki problem kod ţena nego od muškaraca. Kod ţena je zahtevala znaĉajne dijagnostiĉke intervnecije pre svega laparoskopiju sa patohistološkom potvrdom (110,111), dok se kod muškaraca dijagnoza mogla postaviti i citološki korišćenjem punkcije testisa/epididima (112). Pozitivnih izolata kultivacijom menstrualne krvi nije bilo. Ova metoda se preporuĉuje kao definitivna etiološka dijagnostika ţenske genitalne tuberkuloze, ali samo ako je zahvaćen i endometrijum (113). Ove lokalizacije su bile reĊe i terapijski uspeh kao i dijagnostiĉki protokoli se nisu bitnije razlikovali od onoga što se navodi u literaturi (110,111,112). 45 7.13 ZNAĈAJ NEUROTUBERKULOZE Tuberkuloza CNS-a je u literaturi dosta ĉesta lokalizacija (22,23,70) VPTB. U našoj studiji ovakvih bolesnika je bilo malo pre svega zato što su svi oboleli koji su na prijemu imali meningealne znake ili bilo koji drugi znak koji bi upućivao u pravcu tuberkuloznog meningitisa (bazilarni znaci itd) hospitalizovani u odeljenje infekcija centralnog nervnog sistema ili intenzivnoj nezi. Studijom su obuhvaćeni samo pacijenti koji nisu imali primarne neurološke maifestacije te su praktiĉno svi oboleli imali nalaz tuberkuloma mozga. neki su kasnije razvili i sliku meningitisa, ali joj je prethodilo dugotrajno NFS. U dijagnostici tuberkuloznog meningitisa uglavnom se koristi nalaz cerebrospinalne teĉnosti koji je karakteristiĉan uz kultivaciju ili PCR (22,23,114). Kod naših obolelih osnovu dijagnostike su predstavljale metode neuroimidţinga (CT i NMR). One su uvek davale diferencijalno dijagnostiĉku dilemu koja je rešavana na osnovu ostalih labor. nalaza i terapijskog odgovora. Od 2009. godine poĉeli smo, da koristimo magnetnu spektroskopiju kao znaĉajnu dijagnostiĉku metodu u difernecijalno dijagnostiĉkom razmatranju tuberkuloma i ostalih ekspanzivnih lezija. Kod jedne pacijentkinje se pokazala presudnom za terapijski pristup. Sliĉna iskustva su i u svetu (115). Kod ovih pacijenata je obavezno raĊena i lumbalna punkcija, ali su rezultati kultivacije i PCR dijagnostike bili znaĉajno lošiji od onih koji se navode u literaturi (23,114). Najverovatnije zato što kod tuberkuloma nema znaĉajnog eksudata na meningeama i shodno tome znaĉajno manjeg prisustva Mycobacteria u CST. 7.14 ZNAĈAJ TUBERKULOZE KOSTIJU Tuberkuloza kostiju moţe po literaturi zahvatiti bilo koji zglob ili kost u organizmu (27,28), lokalizacija koju smo mi uoĉili je bila praktiĉno samo na kiĉemnom stubu. Tuberkulozni spondilitis nije bilo moguće u našim uslovima dokazati etiološki pa se dijagnoza i odluka o terapiji zasnivala na nalazu NMR (116,117), labor. nalazima i toku bolesti koji iskljuĉuje stafilokokni, a favorizuje tuberkulozni spondilodiscitis. Dobar terapijski odgovor je potvrĊivao dijagnozu. U literaturi se uz ovakav pristup ĉesto sreću i hirurški pristupi leĉenju (118), uglavnom za najteţe forme – Pott-ovu bolest. Kod naših bolesnika terapijski uspeh je postignut konzervativnim leĉenjem (119,120). Sva teţina dijagnostiĉkog postupka se nameće sama po sebi kada se vidi raznolikost lokalizacija na kojima smo utvrdili postojanje VPTB. Kao najpouzdaniji kriterijum sem mikrobioloških analiza pokazala se patohistološka analiza tkiva i detekcija 46 specifiĉnih granuloma (121,122). Dokazivanje prisustva bacila u patohistološkom nalazu je poţeljno, ali nije i presudno za dijagnostiku (123). 7.15 ZNAĈAJ I OGRANIĈENJA MIKROBIOLOŠKE DIJAGNOSTIKE VPTB Mikrobiološka dijagnostika koja je osnov dijagnoze i terapijske odluke za plućnu tuberkulozu (1,2), kod VPTB najĉešće nije moguća (45,124). Tokom studije smo pokušali da gde god je to bilo moguće uzorkujemo materijal i pošaljemo na kultivaciju. Kultivisani su uzorci urina, cerebrospinalne teĉnosti, kolikvata ţlezda i mestrualne krvi. Broj izolata je u odnosu na broj poslatih uzoraka bio najmanji kod urina, što je i za oĉekivati obzirom na intermitentno oslobaĊanje bacila u urin tokom renalne tuberkuloze (125). Nekada je potrebno uzeti i više od sto uzoraka od jednog pacijenta da bi se dobio izolat u urinu (124,125). Iz ostalih uzorkovanih materijala uspeh je bio znaĉajno bolji, što opet ima svoje objašnjenje u većoj koliĉini bacila u tim materijalima (124). Kod tako malog broja izolata je uraĊen i test rezistencije. Ako se predpostavi da su i sojevi koji su uzrokovali bolest kod osoba kod kojih nije postignuta izolacija, a povoljno su reagovali na terapiju, takoĊe osetljivi ukupan procenat rezistentnih sojeva je mali. Nije bilo dokazanih omnirezistentih sojeva. 7.16 ZNAĈAJ I OGRANIĈENJA PCR DIJAGNOSTIKE VPTB Novije metode mikrobiološke dijagnostike od kojih se dosta oĉekuje kao što je PCR i dokazivanje antigena bacila tuberkuloze u materijalima u svetu imaju dosta dobre rezultate (37,38,39,40,41,42,43,44). U našem ispitivanju PCR nije pokazao tako veliku niti senzitivnost niti specifiĉnost. Verovatni razlog je nekonzistentnost testiranja, obzirom da se tokom posmatranog perioda testiranje obavljalo u više laboratorija u gradu (kako drţavnih tako i privatnih), a praktiĉno jedino smo mogli da imamo uvid u poštovanje procedure tokom obrade materijala u Virusološkoj laboratoriji KCS. Ovi preanalitiĉki postupci znaĉajno utiĉu na pouzdanost krajnjih rezultata (126). To je jedini naĉin da se objasni i nalaz negativnog PCR iz urina, dok je u istom uzorku kultivacijom dokazan M. tuberculosis. Samim tim se postavlja pitanje upotrebljivost ovih testova u kliniĉkoj praksi u Srbiji, kada se oni rade neredovno i na razliĉitim mestima, a bez standardizacije. 7.17 ZNAĈAJ I OGRANIĈENJA KUTANOG PPD TESTA U VPTB Tokom studije smo kao standardni koristili kutani PPD test. Ovaj naĉin testiranja se pokazao kao izrazito upotrebljiv u našoj populaciji i pored svojih pojedinih ograniĉenja (55,56,57). Njegova senzitivnost je bila relativno niska, dok je specifiĉnost bila zadovoljavajuća. Ipak najveći znaĉaj je imala negativna prediktivna vrednost koju je 47 ovaj test pokazao u imunokompetentnoj populaciji sa naših prostora. Stoga se ovaj test, ali samo uz ostale markere mogao koristiti u dijagnozi VPTB. 7.18 ZNAĈAJ I OGRANIĈENJA NIVOA ADENOZIN DEAMINAZE U VPTB TakoĊe smo pratili nivo serumske koncentracije adenozindeaminaze. Ovaj enzim je u rutinskoj upotrebi za dokazivanje tuberkulozne infekcije seroznih prostora (pleure, peritoneuma, sinovijalnog prostora, cerebrospinalne teĉnosti) (48,127). Nivo serumske adenozin deaminaze većina autora nije pratila (IMAB). U našem uzorku proseĉna vrednost njene koncentracije je bila povišena, ali sa velikom standardnom devijaciojm iz toga i proistiĉe relativno mala senzitivnost, dok je specifiĉnost zadovoljavajuća. Pozitivna prediktivna vrednost ovog testa je visoka i tom daje mesto kao široko upotrebljivog skrening testa u dijagnostici VPTB. Naše rezultate nismo mogli da poredimo sa podacima iz literature obzirom da nismo našli podatke o senzitivnosti, specifiĉnosti kao ni o pozitivnoj ili negativnoj prediktivnoj vrednosti serumske adenozin deaminaze. Zbirne vrednosti (za cerebrospinalnu i sinovijalnu teĉnost, ascit i pleuralni eksudat) su bile preko 90% senzitivnosti i specifiĉnosti, dok je pozitivna prediktivna vrednost bila 89%, a negativna gotovo 96% (48,127). Posebno se istiĉe znaĉaj ovog enzima u dijagnostici pleuralnih efuzija (129). Za definitvno odreĊivanje referentnih vrednosti za serumsku adenozin deaminazu i za punu procenu njenog dijagnostiĉkog znaĉaja neophodan je znaĉajno veći uzorak od onoga koji smo mi mogli da upotrebimo. 7.19 MOGUĆI ZNAĈAJ NIVOA IgG U VPTB Prateći rutinski veliki broj biohemijskih parametara kod bolesnika sa VPTB prvo smo kliniĉki zapazili povišene vrednosti IgG u imunoelektroforezi proteina plazme. U statistiĉkoj obradi ova povišena vrednost je bila statistiĉki visoko znaĉajna, kada se poredi sa ostalim pacijentima koji su ispitivani zbog NFS. Ovo zapaţanje nismo mogli da poredimo sa podacima iz literature obzirom da su takvi navodi pojedinaĉni (ARCH). Ipak postoje podaci koji govore o povišenom nivou IgG na antigen 60 (131,132), što bi moglo da donekle objasni ovako povišen nivo ukupnog IgG. Ipak verovatno da u ovoj izmeni koncentracije doprinose i neki drugi faktori. Na našem uzorku izraĉunata pozitivna prediktivna vrednost ovog testa je bila ĉak 0,93. Samim tim ovakvi nalazi zahtevaju dalje ispitivanje. 7.20 ZNAĈAJ FAKTORA RIZIKA U VPTB Brojni faktori rizika su prepoznati kao doprinoseći u oboljevanju od tuberkuloze. Najĉešće se meĊutim podaci odnose na obolele od svih formi tuberkuloze. Tako se 48 najveći znaĉaj pridaje pušenju duvana, kortikosteroidnoj terapiji, renalnoj insuficijenciji... (133,134,135). U našem radu kao faktori rizika za oboljevanje od VPTB, sa statistiĉki najvećom znaĉajnošću izdvojili su se prisustvo tuberkuloze u porodici, ranije bolovana tuberkuloza i hroniĉna opstruktivna bolest pluća. Nešto manji statistiĉki znaĉaj imali su upotreba kortikosteroida i dijabetes. Ovi podaci se delimiĉno slaţu sa faktorima rizika prepoznatim od drugih autora, ali postoje i neslaganja (87,88,133). Taĉni mehanizmi kojima ovi faktori dovode do uĉestalijeg javljanja VPTB nisu u potpunosti jasni. Stoga ih je uz demografske faktore dispozicije (uzrast i donekle pol), potrebno prepoznati i pratiti, a samim tim i na dalje ponovo procenjivati njihov znaĉaj. 7.21 TERAPIJSKE I DILEME I PRISTUPI U terapiji naših bolesnika uglavnom smo koristili ĉetiri standardna antituberkulotika prvog reda. Kod zahvaćenosti CNS-a i kod spondilodiscitsa korišćen je u inicijalnoj fazi kao ĉetvrti lek (umesto pirazinamida ili etambutola) streptomicin. Korišćena su tri terapijska protokola od kojih je jedan preporuĉen od strane SZO i Ministrastva zdravlja (1,2), a ostali su bili u rutinskoj upotrebi do donošenja ovih smernica. Sliĉne razlike u protokolima leĉenja nalazimo i kod drugih autora (59,60,64). Kako je svakim protokolom leĉen znaĉajan broj bolesnika dobili smo priliku da statistiĉki uporedimo uĉestalost javljanja recidiva nakon sprovedene terapije. Najĉešće su se recidivi javljali (i to na nivou statistiĉki znaĉajne razlike) kod bolesnika leĉenih šestomeseĉnim reţimom (2 meseca 4 leka, a zatim još 4 meseca 2 leka), paradoksalno u ovoj grupi je i bio zabeleţen najveći broj toksiĉnih hepatitisa (ali ova razlika nije bila statistiĉki znaĉajna). Sliĉne podaci o uspehu terapije su prikazani u nekim studijama uglavnom iz razvijenih zemalja Norveške, Finske (59,60). TakoĊe pojedine studije (opet iz razvijenih zemalja) ukazuju da šestomeseĉni tretman bez obzira na preporuku SZO nije dovoljan za uspešno leĉenje vanplućne tuberkuloze (136,137). TakoĊe stope izleĉenja su znaĉajno niţe nego one koje je projektovala SZO (138,139,140). Ipak postoje i podaci iz drugih regiona (Venecuela) da je šestomeseĉni reţim leĉena u potpunosti efikasan (141). U našoj studiji ukupan povoljan terapijski odgovor je bio za celu studiju 85,5% (projekcija SZO je 85%), ali je u grupi leĉenih šestomeseĉnim protokolom za koju je SZO i dala projekciju uspeh terapije bio 66,6%. Ovaj drugi podatak je uporedljiv sa podacima iz Finske gde je terapijski uspeh bio 57% (136). Na osnovu ovakvih nalaza naše studije i razliĉitih podataka iz literature ipak se nameće potreba za daljim praćenjem uspeha terapije, ali odvojeno za plućnu i vanplućnu tuberkulozu, kao i procena koje 49 forme VPTB moraju da se leĉe duţe. TakoĊe pojedini pacijenti se ne mogu leĉiti standardizovanim protokolima zbog ĉeste pojave recidiva i pored redovne terapije i osetljivog bacila. I u našoj studiji je observiran jedan takav bolesnik Za njih praktiĉno nema drugog rešenja sem nastavka terapije i duţe od predviĊenih protokola. 7.22 NEŢELJENI EFEKTI TERAPIJE Neţeljeni efekti su se javili kod 18% leĉenih i to uglavnom u formi oštećenja jetre, ali su bili blagi i sem povremenih prekida terapije nisu zahtevali druge mere. Teţe forme neţeljenih efekata su bile pojave alergija koje su zahtevale ili izmenu terapije (tj. primenu lekova druge linije) ili primenu terapije uz kortikosteroide. Ovakve manifestacije su i u svetskoj literaturi retke (142). 50 8. ZAKLJUĈCI 1. Tokom desetogodišnjeg perioda praćenja VPTB primećen je konstantan broj obolelih koji je ĉak i u laganom porastu. 2. Oboljevaju uglavnom osobe srednjeg uzrastnog doba i nešto više ţene. 3. Broj obolelih koji potiĉu iz seoskih i gradskih sredina se bitno ne razlikuje, ali je znaĉajno veći broj obolelih ţena na selu. 4. Po poreklu i mestu prebivališta nema statistiĉki znaĉajne razlike uĉestalosti oboljevanja. Najĉešće se dijagnostikuje renalna tuberkuloza, a zatim tuberkuloza limfnih ţlezda, dok su ostale lokalizacije reĊe, ali praktiĉno svaki organ ili organski sistem moţe biti zahvaćen. 5. Nema (izuzimajući tuberkulozni meningitis) karakteristiĉne simptomatologije koja bi usmerila dijagnostiĉki postupak. 6. Dokazivanje bolesti je teško, a ĉesto zbog nemogućnosti pribavljanja materijala od interesa i mikrobiološki nemoguće. 7. Ne postoje apsolutno pouzdani i specifiĉni testovi za dokazivanje VPTB. 8. Mikrobiološke tehnike (kultivacija, PCR, detekcija antigena bacila) su dragocene i u sluĉaju pozitivnog nalaza apsolutno indikativne, ali ĉesto i laţno negativne. 9. Procenat dokazanih rezistentnih sojeva u odnosu na broj uspešno leĉenih bolesnika je mali. 10. U dijagnostiĉkom postupku se uvek mora kombinovati više metoda i iz njihove korelacije izvući zakljuĉak o verovatnoći dijagnoze. 11. Kutani PPD test iako dugo prisutan i delimiĉno zastareo je i dalje koristan pomoćni dijagnostiĉki marker VPTB. 12. Biohemijski markeri kao što su nivo adenozin deaminaze ili IgG su zbog svoje povezanosti sa VPTB od velikog dijagnostiĉkog znaĉaja, ali samo u korelaciji sa drugim nalazima. 13. Kao faktori komorbiditeta ili predisponirajući faktori za nastanak VPTB izdvojili su se prisutvo tuberkuloze u porodici i ranije leĉena tuberkuloza kod pacijenta. 14. Terapija se ĉesto mora zapoĉeti na osnovu kliniĉke sumnje potkrepljene laboratorijskim nalazima. 15. Terapijski protokoli koji se primenjuju za plućnu tuberkulozu se ne mogu bez reevaluacije i redefinisanja primeniti i za VPTB. 51 16. Terapiju šestomeseĉnim reţimom (2 meseca 4 leka, 4 meseca 2 leka) prati jedna trećina recidiva. 17. Ostali terapijski protokoli (koje ne podrţavaju preporuke Ministarstva Zdravlja) daju bolje rezultate. 18. Potrebno je stalno praćenje oboljevanja od VPTB, kao i odvojeno prijavljivanje u izveštajima o uspehu leĉenja i faktorima dispozicije u odnosu na plućnu tuberkulozu. 19. Neţeljeni efekti lekova su retki. Naĉešće je zapaţen toksiĉni hepatitis. U najvećem broju sluĉajeva sem privremene obustave terapije ne zahteva druge intervencije. Alergijske reakcije su znaĉajno reĊe, ali komplikuju leĉenje zbog potrebe dugotrajne ili stalne obustave primene leka koji je alergiju izazvao. 20. Potrebno je redefinisati terapijske protokole za VPTB i odvojiti ih od protokola za leĉenje plućne tuberkuloze. 21. Potrebno je utvrditi smernice za dijagnostiĉke protokole VPTB i raditi na edukaciji lekara da je ovaj problem prisutan i da i do ĉetvrtine pacijenata obolelih od tuberkuloze imaju van plućnu lokalizaciju. 52 9.LITERATURA 1. Treatment of tuberculosis: Guidelines for national programmes. World Health Organisation 2003 2. Leĉenje tuberkuloze: Smernice za nacionalne programe. 3.izd., Beograd, Ministarstvo zdravlja Republike Srbije, 2005; 35 3. Golden PM, Vikram RH. Extrapulmonary tuberculosis: An overview. Am Fam Physician, 2005;72(9) 1761-8 4. Pelemiš M, Jevtović Đ, Brmbolić B, Pavlović M, Janković T, Ţerjav S, Šuvaković V. Sindrom steĉene imunodeficijencije (AIDS) i tuberkuloza. Srpski arhiv 1988; 116: 761 – 767 5. Dye C et al. Global burden of tuberculosis: estimated incidence, prevalence and mortality by country. J Am Med Ass, 1999; 282(7): 677-86 6. Centers for disease control and prevention. Trends in tuberculosis – United States, 1998-2003. Morb Mortal Wkly Rep, 2005; 53: 209-14 7. Sharma SK, Mohan A. Extrapulmonary tuberculosis. Indian J Med Res, 2004; 120:316-53 8. Ebdrup L, Storgaard M, Jensen-Fangel S, Obel N. Ten years of extrapulmonary tuberculosis in a Danish university clinic. Scand J Infect Dis 2003; 35: 244-6 9. Manolidis S, Frenkiel S, Yoskovitch A, Black M. Mycobacterial infections of the head and neck. Otolaryngol Head Neck Surg 1993; 109 : 427-33 10. Aggarwal P, Wali JP, Singh S, Handa R, Wig N, Biswas A. A clinico- bacteriological study of peripheral tuberculous lymphadenitis. J Assoc Physicians India 2001; 49: 808-12. 11. Jha BC, Dass A, Nagarkar NM, Gupta R, Singhal S. Cervical tuberculous lymphadenopathy: changing clinical pattern and concepts in management. Postgrad Med J 2001; 77: 185-7. 12. Mert A, Tabak F, Ozaris R, Tahan V, Ozturk A, Aktuglu Y. Tuberculous lymphadenopathy in adults: a review of 35 cases. Acta Chir Belg 2002; 102: 118- 21 13. Thompson MM, Underwood MJ, Sayers RD, Dookeran KA, Bell PRF. Peripheral tuberculous lymphadenopathy: a review of 67 cases. Br J Surg 1992; 79: 763-4 53 14. Chen YM, Lee PY, Su WJ, Perng RP. Lymph node tuberculosis: 7-year experience in Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan. Tuber Lung Dis 1992; 73: 368-71 15. Fain O, Lortholary O, Djouab M, Amoura I, Bainet P, Beaudreuil J, et al. Lymph node tuberculosis in the suburbs of Paris: 59 cases in adults not infected by the human immunodeficiency virus. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 162-5 16. Jones PG, Campbell PE. Tuberculous lymphadenitis in childhood: The significance of anonymous mycobacteria. Br J Surg 1962; 50: 302-14. 17. Valdes L, Pose A, San Jose E, Martinez Vazquez JM. Tuberculous pleural effusions. Eur J Intern Med 2003; 14: 77-88. 18. Light RW. Management of pleural effusions. J Formos Med Assoc 2000; 99: 523- 31. 19. Ferrer J. Pleural tuberculosis. Eur Respir J 1997; 10: 942-7 20. Ibrarullah M, Mohan A, Sarkari A, Srinivas M, Mishra A, Sundar TS. Abdominal tuberculosis: diagnosis by laparoscopy and colonoscopy. Trop Gastroenterol 2002; 23: 150-3 21. Sharma MP, Bhatia V. Abdominal tuberculosis. Indian J Med Res 2004; 120: 354-76 22. Thwaites GE, Chau TT, Stepniewska K, Phu NH, Chuong LV, Sinh DX, et al. Diagnosis of adult tuberculous meningitis by use of clinical and laboratory features. Lancet 2002; 360: 1287-92 23. Nikolić S. Tuberkulozni meningitis u: Infektivne bolesti udţbenik za studente medicine, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, CIBID, 2007: 89-93 24. Fowler NO. Tuberculous pericarditis. JAMA 1991; 266: 199-203 25. Trautner BW, Darouiche RO. Tuberculous pericarditis: optimal diagnosis and management. Clin Infect Dis 2001; 33: 954-61 26. Strang JIG, Kakaza HHS, Gibson DG, Girling DJ, Nunn AJ, Fox W. Controlled trial of prednisolone as adjuvant in treatment of tuberculous constrictive pericarditis in Transkei. Lancet 1987; 2: 1418-22 27. Malaviya AN, Kotwal PP. Arthritis associated with tuberculosis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003; 17: 319-43 28. Watts HG, Lifeso RM. Tuberculosis of bones and joints. J Bone Joint Surg Am 1996; 78: 288-98 54 29. Goel A Seth A . Genitourinary Tuberculosis .Hosp Today 2002; 7(2): 75-8 30. Wang LJ, Wu CF, Wong YC, Chuang CK, Chu SH, Chen CJ. Imaging findings of urinary tuberculosis on excretory urography and computerized tomography. J Urol. 2003; 169(2): 524-8 31. Kumar S. Female genital tuberculosis. In: Sharma SK, Monah A, ed. Tuberculosis. New Delhi: Jaypee Brothers Medical Publishers; 2001: 267-71 32. Kim JY, Park YB, Kim YS, Kang SB, Shin JW, Park IW, et al. Miliary tuberculosis and acute respiratory distress syndrome. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7: 359-64 33. Pelemis M, Pavlovic M, Lavadinovic L, Stevanovic G, Milosevic B, Sasić M, Canic T. Extrapulmonary tuberculosis – problem in differential diagnosis in patients with fever of unknown origin. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 21 st Interntional Congress of Chemotherapy, Birmingham, UK, 4-7 july, 1999, Supplement A to Vol 44; 121 34. Agadi S. Diagnosis of tuberculosis. Lancet 2003 14; 361(9374): 2082 35. Radford AJ, Rothel JS. Diagnosis of tuberculosis. Lancet 2003; 14; 361(9374) :2083 36. Hosoglu S, Geyik MF, Balik I, Aygen B, Erol S, Aygencel TG, et al. Predictors of outcome in patients with tuberculous meningitis. Int Tuberc Lung Dis. 2002; 6: 64-70 37. Caminero JA, Rodriguez de Castro F, Carrillo T, cabrera P. Antimycobacterial antibodies in tuberculous pleural effusions: reliability of antigen 60. Chest 1991; 99: 1315-6. 38. Baig MM, Pettengell Ke, Simjee AE, Sathar MA, Vorster BJ. Diagnosis of tuberculosis by detection of mycobacterial antigen in pleural effusions and ascites. S Afr Med J 1986; 69: 101-2 39. Chandramuki A, Bothamley GH, Brennan PJ, Ivanyi J. Levels of antibody to defined antigenes of Mycobacterium tuberculosis in tuberculous meningitis. J Clin Microbiol 1989; 27: 821-5. 40. Kadival GV, Mazarelo TB, Chaparas SD. Sensitivity and specificity of enzime- linked immunosorbent assay in the detection of antigen in tuberculous meningitis cerebrospinal fluids. J Clin Microbiol 1986; 23: 901-4. 55 41. de Wit D, Maartens G, Steyn L. A comparative study of the polymerase chain reasction and convetnional procedures for the diagnosis of tuberculous pleural effusion. Tuber Lung Dis 1992; 73: 262-7. 42. Querol JM, Minguez J, Garcia-Sanchez E, Farga MA, Gimeno C, Garcia-de- LomasJ. Rapid diagnosis of pleural tuberculosis by polymerase chain reaction. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1977-81. 43. Kaneko K, Onodera O, Miyatake T, Tsuji S. Rapid diagnosis of tuberculous meningitis by polimerase chain reaction (PCR). Neurology 1990; 40: 1617-8 44. Kox LF, Kuijper S, Kolk AH. Early diagnosis of tuberculous meningitis by polimerase chain reaction. Neurology 1995; 45: 2228-32 45. Pelemis M, Stevanovic G, Pavlovic M, Nikolic S, Lavadinovic L, Milosevic B, Poluga J, Milosevic I, Nikolic J, Divac N, Prostran M. Importance of extrapulmonary tuberculosis during evaluation of patients with fever of unknown origin. Oral presentation; 26th International congress of chemotherapy and infection, june, 2009, Toronto, Canada 46. Sharma SK, Suresh V, Mohan A, Kaur P, Saha P, Kumar A, et al. A prospective study of sensitivity and specificity of adenosine deaminase estimation in the diagnosis of tuberculosis pleural effusion. Indian J Chest Dis Allied Sci 2001; 43 : 149-55 47. Mathur PC, Tiwari KK, Sushima T, Tiwari D. Diagnostic value of adenosine deaminase (ADA) activity in tubercular serositis. Indian J Tuberc 2006; 53: 92-95 48. Gupta BK, Bharat V, Bandyopadhyay D. Sensitivity, specificity, negative and positive predictive values of adenosine deaminase in patients of tubercular and non-tubercular serosal effusion in India. J Clin Med Res 2010; 2(3): 121-6 49. Mazurek GH, LoBue PA, Daley CL, Bernardo J, Lardizabal AA, Iademarco MF. Detection of Mycobacterium tuberculosis infection by whole-blood interferon- gamma release assay. Clin Infect Dis. 2003; 36(9): 1207-8 50. Aoe K, Hiraki A, Murakami T, Eda R, Maeda T, Sugi K, Takeyama H. Diagnostic significance of interferon-gamma in tuberculous pleural effusions. Chest. 2003;123(3): 740-4 51. Committee of TB Prevention. Japanese society for tuberculosis. recommendations for use of Quantiferon Gold in diagnosis of tuberculosis infections. Kekkaku 2006; 81: 393-7 56 52. Mazurek G, Jerb J, LoBue P et al. Guidelines for using the Quantiferon-TB Gold test for detecting Mycobacterium tuberculous infection: United States. MMWR Recomm Rep 2005; 54: 49-55 53. Mori T. Usefulness of interferon-gamma release assays for diagnosing TB infection and problems with these assays. J Infect Chemother 2009; 15: 143-55 54. Pelemis M, Milica S, Prostran M, Pavlovic M, Mihajlovic J, Milosevic B. Therapy of tuberculosis in HIV infected patients. Oral presentation 19th International congress of chemotherapy, july, 1995, Quebec, Canada 55. Regatieri A, Abdelwahed Y, Perez MT, Buch ML. Testing for tuberculosis: The role of tuberculin skin test and interferon gamma release assays. Labor Med 2011; 42(1): 11-16 56. Farhat M, Greenaway C, pal M, Menzies D. False-positive tuberculin scin test: what is the absolute effect of BCG and non tuberculous mycobacteria? Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 1192-204 57. von Reyn CF, Horsburgh CR, Olivier KN et al. Skin test reactions to Mycobacterium tuberculosis purified derivative and Mycobacterium avium sensitin among health care workers and medical students in the United States. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5(12): 1122-8 58. Veen J, Raviglione M, Rieder HL, Migliori GD, Graf P, Grzemska M et al. Standardized tuberculosis treatment outcome monitoring in Europe. recommendations of Working group of the World Health organisation (WHO) and the European Region of the International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD) from uniform reporting by cohort analysis of treatment outcome in tuberculosis patients. Eur Respir J 1998; 12: 505-10 59. Farah M, Tverdal A, Steen T, Heldall E, Brantsaeter A, Bjune G. Treatment outcome of new culture positive pulmonary tuberculosis in Norway. BMC Public Health 2005; 5: 14 60. Vasankari T, Kokki M, Holmström P, Liippo K, Sarena S, Ruutu P. Great diversity of tuberculosis treatment in Finland. Euro Surveill 2007; 12: 17-21 61. EuroTB and the national coordinators for tuberculosis surveillance in the WHO European region. Surveillance of tuberculosis in Europe. Report on tuberculosis cases notified in 2006. Institut de veille sanitaire, Saint-Maurice, France 2008. 57 62. Fuentes ZM, Caminero JA. Controversis in the treatment of extrapulmonary tuberculosis. Arch Bronchopneumol 2006; 42(4): 194-201 63. Ditah IC, Reacher M, Palmer C, Watson JM, Innes J, Kruijshaar ME, Luma HN, Abubakar I. Monitoring tuberculosis treatment outcome: analysis of national surveillance data from a clinical perspective. Thorax 2008; 63: 440-6 64. Lillebeak T, Poulsen S, Kok-Jensen A. Tuberculosis treatment in Denmark: treatment outcome for all Danish patients in 1992. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3(7): 603-12 65. Blumberg HM, Leonard MK Jr, Jasmer RM. Update on the treatment of tuberculosis and latent tuberculosis infection. JAMA 2005; 293: 2776-84 66. Mohapatra PR, Janmeja AK, Saini V, Das SK, Deb A.Second-line treatment for chronic tuberculosis.Lancet. 2002; 360(9343): 1430 67. Stevanovic G, Pelemis M, Lavadinovic L, Pavlovic M, Poluga J, Vidojevic V. Renal tuberculosis – A risk factor of dissemination in spite of therapy – A case report. ECC8/CONVIR4- october 2006, Budapest, Hungary 68. Byrd RP Jr, Mehta JB, Roy TM. Delay in diagnosis among hospitalized patients with active tuberculosis--predictors and outcomes. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167(2): 278 69. Mansueto P, Di Lorenzo G, Rizzo M, Di Rosa S, Vitale G, Rini GB, Mansueto S, Affronti M. Fever of unknown origin in a Mediterranean survey from a division of internal medicine: report of 91 cases during a 12-year-period (1991-2002). Intern Energ Med 2008; 3: 219-25 70. Chandir S, Hussain H, Salahudin N, Amir M, Ali F, Lotia I, Khan AJ. Extrapulmonary tuberculosis: A retrospective review of 194 cases at a tertiary care hospital in Karachi, Pakistan. J Pak Med Assoc 2010; 60: 105-9 71. Vanderschueren S, Knockaert D, Adriaenssens T et al. From prolonged febrile illness to fever of unknown origin: the challenge continues. Arch Intern Med 2003; 163: 1033-41 72. Gaeta GB, Fusco FM, Nardiello S. Fever of unknown origin: a systematic review of the literature for 1995-2004. Nucl Med Commun 2006; 27: 205-11 73. Iikuni Y, Okada J, KondoH, Kashiwazaki S. Current fever of unknown origin 1982-1992. Inter Med 1994; 33: 67-73 58 74. Barbado FJ, Vazquez JJ, Pena JM, Arnalich F, Ortiz-Vazquez J. Pyrexia of unknown origin: changing spectrum of diseases in two consecutive series. Postgrad Med J 1992; 69: 933-4 75. Sreeramareddy CT, Panduru KV, Verma SC, Joshi HS, Bates MN. Comparasion of pulmonary and extrapulmonary tuberculosis in Nepal- a hospital-based retrospective study. BMC Infect Dis 2008; 8: 8 76. Frossbohm M, Zwahler M, Lodden Kempe R, Rieder HL. demografic characteristics of patients with extrapulmonary tuberculosis in Germany. Eur Respir J 2008; 31: 99-105 77. Rieder , Cauthen GM, Kelly GD, Bloch AB, Snider DE jr. Tuberculosis in United States. JAMA 1989; 262: 385-9 78. Chan-Yeunng M, Noertjojo K, Chan SL, Tam CM. Sex differences in tuberculosis in Hongkong. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6: 11-8 79. Al-Otaibi F, El Hazmi MM. Extra-pulmonary tuberculosis in Saudi Arabia. Indian J pathol Microbiol 2010; 53: 227-31 80. Daves PD. A possibile link between vitamin D deficiency and impaired host defence to Mycobacterium tuberculosis. Tubercle 1985; 66: 301-6 81. Rashid A, Mohammed T, Stephens WP, Warrington S, Berry JL, Mawer EB. Vitamin D state of Asians living in pakistan. Br Med J 1983; 286: 182-4 82. Atiq M, Suria A, Nizami SQ, Ahmed I Maternal vitamin-D deficiency in pakistan. Acta Obstet Gynecol Scand 1998; 77: 970-3 83. Liu P, Stenger S, Tang D, Modlin R. Cutting edge: vitamin-D-mediated human antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis is dependent on the induction of cathelicidin. J Immunol 2007; 179: 2060-3 84. Gonzales OY, Adams G, Teeter LD, Bui TT, Mussser JM, Graviss EA. Extra- pulmonary manifestations in large metropolitan area with a low incidence of tuberculosis. Int j Tuberc Lung Dis 2003; 7: 1178-85 85. Cailhol J Decludt B, Che D. Sociodemographic factors that contribute to the development of the extrapulmonary tuberculosis were identified. J Clin Epidemiol 2005; 58: 1066-71 86. Fader T, Parks J, Khan NU, Manning R, Stokes S, Nasir NA. Extrapulmonary tuberculosis in kabul; Afganistan: A hospital-based retrospective review. Int J Infect Dis 2010; 14: 102-10 59 87. Lin JN, Lai CH, Chen YH, Lee SSJ, Tsai SS, Huang CK, Chung HC, Liang SH. Risk factor for extra-pulmonary tuberculosis compered to pulmonary tuberculosis. Int J tuberc Lung Dis 2009; 13(5): 620-25 88. Musellim B, Erturan S, Sonmez Duman E, Ongen G. Comparation of extra- pulmonary and pulmonary tuberculosis cases: factors influencing the site of reactivation. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 1220-3 89. Vlada Republike Srbije. Uredba o nomenklaturi statistiĉkih teritorijalnih jedinica. Sluţbeni glasnik RS, br. 109/09 i 46/10 90. Fiske CT, Griffin MR, Holt E, Warkentin J, Kaltenbach L, Arbogast PG, Sterling TR. Black race, sex, and extrapulmonary tuberculosis risk: an observation study. BMC Infectious Diseases 2010; 10: 16 91. Ilgazli A, Boyaci H, Basyigit I Yildiz F. Extrapulmonary tuberculosis: clinical and epidemiologic spectrum of 636 cases. Arch Med Res 2004; 35: 435-41 92. Ozvaran MK, Baran T, Tor M, Dilek I, Demiryontar D et al. Extrapulmonary tuberculosis in non-human immunodeficiency virus-infected adults in endemic region. Ann Thorac Med 2007; 2: 118-21 93. Christensen WI. Genitourinary tuberculosis: review of 102 cases. Medicine (Baltimore) 1974; 53: 377-90 94. Simon HB, Weinstein AJ, Pasternak MS, Swartz MN, Kunz LJ. Genito-urinary tuberculosis. Clinical features in general hospital population. Am J Med 1977; 63: 410-20 95. Artenstein A, Kim J, Williams W, Chung R. Isolated peripheral tuberculous lymphadenitis in adults: current clinical and diagnostic issues. Clin Infect dis 1995; 20: 876-82 96. Geldmacher H, Taube C, Kroeger C, Magnussen H, Kirsten DK. Assessment of lymphe node tuberculosis in northern Germany: a clinical review. Chest 2002; 121: 1177-82 97. Powel DA. Tubercululous lymphadenitis. In Schlossberg D, ed. Tuberculous and nontuberculous mycobacterial infection. Philadelphia: W.B. Saunders Co; 1999: 186-94 98. Denton T, Hossain J. A radiological study of abdominal tuberculosis in a Saudi population, with specicial reference to ultrasound and computed tomography. Clin Radiol 1993; 47: 409-14 60 99. JainR, Sawhney S, Bhargava DK, Berry M. Diagnosis of abdominal tuberculosis: sonografic findings in patients with early disease. Am J Roentgenol 1995; 165: 1391-5 100. Sinan T, Shah PP, Shivde RS, Malde HM. Sonographic findings in gastrointestinal and peritoneal tuberculosis. Clim Radiol 1994; 49: 24-9 101. Das P, Shukla HS. Clinical diagnosis of abdominal tuberculosis. Br J Surg 1976; 63: 941-6 102. Marshall JB. Tuberculosis of gastrointestinal tract and peritoneum. Am J gastroenterol 1993; 88: 989-99 103. Soriano V, Tor J, Gabarre E, Gros T, Muga R. Multifocal splenic abscesses caused by Mycobacterium tuberculosis in HIV-infected drug users. AIDS 1991; 5: 901-2 104. Brodie D, Schluger NW. The diagnosis of tuberculosis. Clin Chast Med 2005; 26: 247-71 105. Voight MD, Kalvaria L, Trey S et al. Diagnostic value of ascites adenosine deaminase activity in tuberculous peritonitis. Lancet 1989; 1: 751-4 106. Fowler NO. Tuberculous pericarditis. JAMA 1991; 266: 199-203 107. Larrieu AJ, Tyers GF, Williams EH, Derrick JR. Recent expirience with tuberculous pericarditis. Am Thorac Surg 1980; 29: 464-8 108. Bakshi VV, John S, Ravikumar E, Sunder KS, Krishnaswamy S. Early and late resultats of pericardiectomy in 118 cases of constrictive pericarditis. Thorax 1988; 43: 637-41 109. Bukharie HA, Al-Rubaish AM, Mulhim AF, Qutub HO. Characteristics of pulmonary tuberculosis and extrapulmonary tuberculosis in immunocompetent adults. Trop Med Healt 2009; 37(1): 7-11 110. Aggarwal J, Gupta J. Female genital tuberculosis – a retrospective clinico- pathologic study of 501 cases. Indian J Pathol Microbiol 1993; 36: 389-97 111. Oosthuizen A, Wessels P, Hefer J. Tuberculosis of the female genital tract in patients attending an ifertility clinic. S Afr Med J 1990; 77: 562-4 112. Sah S, Bhadani P, Regmi R, Tewari A, Raj G. Fine needle aspiration cytology of tubercular epididymitis and epididymo-orchitis. Acta Cytol 2006; 34: 698-700 113. Bazaz-Malik G, Maheshwari B, Lal N. Tuberculous endometritis: a clinicopathological study of 1000 cases. Br J Obstet Gynecol 1983; 90: 84-6 61 114. Thwaites GE, Chau TT, Stepniewska K, Phu NH, Chuong LV et al. Diagnosis of adult tuberculous meningitis by use of clinical and laboratory features. Lancet 2002; 360: 1287-92 115. Saini KS, Patel AL, Shaikh WA, Magar LN, Pungaonkar SA. Magnetic resonance spectroscopy in pituitary tuberculoma. Singapore Med J 2007; 48(8): 783 116. Cormican L, Hammal R, Messenger J, et al. Current difficulties in the diagnosis and management of spinal tuberculosis. Postgrad Med J 2006; 82(963): 46-51 117. Sharif HS, Morgan JL, al Shahed MS, et al. Role of CT and MR imaging in the management of tuberculous spondylitis. Radiol Clin North Am 1995; 33(4): 787- 804 118. Turgut M. Spinal tuberculosis (Pott's disease): its clinical presentation, surgical management, and outcome. A survey study on 694 patients. Neurosurg Rev 2001; 24(1): 8-13 119. Le Page L, Feydy A, Rillardon L, et al. Spinal tuberculosis: a longitudinal study with clinical, laboratory, and imaging outcomes. Semin Arthritis Rheum 2006; 36(2): 124-9 120. Lifeso RM, Weaver P, Harder EH. Tuberculous spondylitis in adults. J Bone Joint Surg Am 1985; 67(9): 1405-13 121. Pecarrére J, Raharisolo C, Dromigny JA, Auregan G, Peghini M et al. 660 cases of histologic extra-pulmonary tuberculosis at the Pasteur Institute in Madagascar. Arch Inst Pasteur Madagascar 1995; 62(1): 83-9 122. Mustafa T, Wiker HG, Mfinanga SG, Morkve O, Sviland L. Immunohistochemistry using a Mycobacterium tuberculosis complex specific antibody for improved diagnosis of tuberculous lymphadenitis. Mod Pathol 2006; 19(12): 1606-1614 123. Fukunaga, H., T. Murakami, T. Gondo, K. Sugi, and T. Ishihara. Sensitivity of acid-fast staining for Mycobacterium tuberculosis in formalin-fixed tissue. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 994-997 124. Soumitesh C, Manas KS, Jaya ST. Diagnosis of Extrapulmonary Tuberculosis by Smear, Culture, and PCR Using Universal Sample Processing Technology. J Clin Microbiol 2005; 43(9): 4357–4362 62 125. Weiss SG 2nd, Kryger JV, Nakada SY, et al. Genitourinary tuberculosis. Urology 1998; 51(6): 1033-4 126. Honore-Bouakline S, Vincensini JP, Giacuzzo V, Lagrange PH, Herrmann JL. Rapid diagnosis of extrapulmonary tuberculosis by PCR: impact of sample preparation and DNA extraction. J. Clin. Microbiol 2003; 41: 2323-2329 127. Blake J, Berman P. the use of adenosine demaninase assays in the diagnosis of tuberculosis. S Afr Med J 1982; 62(1): 19-21 128. Stevanovic G, Pelemis M, Pavlovic M, Lavadinovic L, dakic Z, Milosevic I, Milosevic B. Significance of adenosine deaminase serum concentrations in the diagnosis of extra-pulmonary tuberculosis. Journal of IMAB 2011; 17(1):130- 134. 129. Goto M, Noguchi Y, Koyama H, Hira K, Shimbo T, Fukui T. Diagnostic value of adenosine deaminase in tuberculous pleural effusion: a meta-analysis. Ann Clin Biochem 2003; 40(Pt 4): 374-81 130. Stevanovic G, Pelemis M, Pelemis S, Pavlovic M. Non specific biological markers as screening test for diagnosis of extra-pulmonary tuberculosis. Arch Biol Sci, Belgrade 2012; 64 (2) 131. Gupta S, Kumari S, Banwalikar JN, Gupta SK. Diagnostic utility of the estimation of mycobacterial Antigen A60 specific immunoglobulins IgM, IgA and IgG in the sera of cases of adult human tuberculosis. Tuber Lung Dis 1995; 76(5): 418-24. 132. Ben-Selma W, Harizi H, Marzouk M, Ben Kahla I, Ben Lazreg F, Ferjeni A, Boukadida J. Evaluation of the diagnostic value of measuring IgG, IgM, and IgA antibodies to mycobacterial A60 antigen in active tuberculosis. Diagn Microbiol Infect Dis 2010; 68(1): 55-9 133. Škodrić V. Tuberkuloza pluća u imunodeficijentnim stanjima. Doktorska disertacija; Beograd. 1996 134. Jick S, Lieberman E, Rahman M, Choi H. Glicocorticoid use, other associated factor, and risk of tuberculosis. Arthritis Rheum 2006; 55: 19-26 135. Hussein MM, Mooij JM, Roujouleh H. Tuberculosis and chronic renal disease. Sem Dial 2003; 16: 38-44 63 136. Vasankri T, Holsmstorm P, Ollgren J, Liippo K, Ruutu P. Treatment outcome of extra-pulnonary tuberculosis in Finland: a cohort study. BMC Public Health 2010; 10: 399 137. Falzon D, Le Strat Y, Belghiti F, Infuso A, EuroTB Correspondents: Exploring the determinants of treatment success for tuberculosis cases in Europe. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 1224-1229 138. Zellweger JP, Coulon P: Outcome of patients treated for tuberculosis in Vaud County, Switzerland. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2(5): 372-377 139. Chin DP, Cummings KC, Sciortino S, Snyder DC, Johnson LF, Westenhouse JL, Royce SE: Progress and problems in achieving the United States national target for completion of antituberculosis treatment. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4(8): 744-751 140. Faustini A, Hall AJ, Perucci CA: Tuberculosis treatment outcomes in Europe: a systematic review. Eur Respir J 2005; 26: 503-510 141. Caminero JA, Fuentes ZM, Martín TY, España M, Istúriz GJ, Millán EA, Alfonzo E, Castillo OY, Cabrera P, Guilarte A. A 6-month regimen for EPTB with intermittent treatment in the continuation phase: a study of 679 cases. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9(8): 890-5 142. Yee D, Valiquette C, Pelletier M, Parisien I, Rocher I, Menzies D. Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1472–1477 64 Biografija autora Zaposlen je u Institutu za infektivne i tropske bolesti Kliniĉkog Centra Srbije od 24.08.2000. godine, gde i sada radi. Trenutno je rasporeĊen na odeljenju kliniĉke farmakoterapije. RoĊen je u Beogradu 30.03.1972. godine. Osnovnu i srednju školu završio je u Beogradu sa odliĉnim uspehom. Medicinski fakultet u Beogradu upisao je školske 1990/91. i diplomirao 01.07.1996. godine sa proseĉnom ocenom 9,42. Tokom studija objavio je nekoliko struĉnih radova na studenskim kongresima i ĉasopisu Medicinski Podmladak. Poslediplomske studije iz oblasti Imunologije upisao je školske 1996/97. godine i sa uspehom odbranio magistarsku tezu pod nazivom “Neadekvatna sekrecija antidiuretskog hormona kod obolelih od gnojnog bakterijskog meningoencefalitisa”, 20.06.2002. godine. Prvu godinu specijalistiĉkih studija na Medicinskom fakultetu u Beogradu iz oblasti Infektologije upisao je školske 1997/98. godine i specijalistiĉki ispit poloţio sa odliĉnim uspehom 30.10.2001. godine. Objavio je više struĉno nauĉnih radova kao autor ili koautor u ĉasopisima sa recenzijom i na meĊunarodnim i domaćim kongresima. Odrţao je više predavanja u okviru raznih programa kontinuirane edukacije za lekare i farmaceute, kao i predavanje po pozivu na "1st South East European Conference of Chemotherapy and Infection" u Varni, Bugarska. Sekretar je Srpskog Udruţenja za Antimikrobnu Hemoterapiju. Od 2003. godine radi kao asistent na predmetu Infektivne bolesti. Bio je mentor više studentskih radova koji su objavljeni na domaćim i meĊunarodnim kongresima studenata medicine i stomatologije. 65 66 67